DE69511993T2

DE69511993T2 - Antineoplastische Cyclolignan-Derivate

Info

Publication number: DE69511993T2
Application number: DE69511993T
Authority: DE
Inventors: Maria Angeles Castro; Jose Maria Miguel Del Corral; Marina Gordaliza; Dolores G. C/O Pharma Mar S.A. Gravalos; Maria Luisa Lopez; Arturo San Feliciano
Original assignee: Universidad de Salamanca
Current assignee: Universidad de Salamanca
Priority date: 1994-11-14
Filing date: 1995-11-13
Publication date: 2000-05-04
Anticipated expiration: 2015-11-14
Also published as: BR9505177A; EP0711767A1; DE69511993D1; IL115981A; CA2162761C; AR001768A1; NZ280456A; CA2162761A1; GB9422946D0; JPH08269041A; ZA959662B; EP0711767B1; IL115981A0; US5747529A; ES2139850T3; AU3784595A; US5834507A

Description

Diese Erfindung betrifft antineoplastische Cyclolignan-Derivate, die Herstellung derartiger Derivate und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
Über die biologische Prüfung und die antimitotische Wirksamkeit synthetischer Derivate von Podophyllotoxin wird in Current Science, 5. August 1986, Bd. 55, Nr. 15, S. 701-706, berichtet. Für b-Apopicropodophyllyldialdehyd sind Werte angegeben. Methyl-9-desoxy-9-oxo-α-apopicropodophyllat ist eine Verbindung, die aus Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1993, 2541-2548, bekannt ist, obwohl keine Nützlichkeit angezeigt ist. Die US-Patentschrift 3524844 beschreibt Epipodophyllotoxinglucosid-Derivate mit zytostatischer Wirksamkeit.
Es wurde jetzt gemäß der vorliegenden Erfindung gefunden, daß bestimmte neue Cyclolignan- Derivate, wie sie nachstehend definiert sind, im Vergleich mit anderen Lignanen gute Selektivität als zytotoxische Mittel gegenüber in vitro kultivierten festen Tumor-Zellinien besitzen.
Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) bereit:
in der
Ar ein 3,4,5-Trialkoxyphenyl oder ein 4-Hydroxy-3,5-dialkoxyphenyl ist; und
X ein Stickstoffatom ist;
Y ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Monoalkylamino-, Dialkylamino-, (Poly)halogenalkyl-, Arylamino-, Acyl- oder Acetamidogruppe ist;
Z eine Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Acyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl- oder Aryloxycarbonylgruppe ist;
und
die punktierten Linien eine Doppelbindung zeigen, die sich in Position Δ&sup7;&supmin;&sup8; oder Δ8-8' befindet.
Die vorliegende Erfindung stellt außerdem eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine Verbindung der Formel (I):
in der
Ar ein 3,4,5-Trialkoxyphenyl oder ein 4-Hydroxy-3,5-dialkoxyphenyl ist; und
X ein Stickstoffatom ist;
Y ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Monoalkylamino-, Dialkylamino-, (Poly)halogenalkyl-, Arylamino-, Acyl- oder Acetamidogruppe ist;
Z eine Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Acyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl- oder Aryloxycarbonylgruppe ist;
und
die punktierten Linien eine Doppelbindung zeigen, die sich in Position Δ&sup7;&supmin;&sup8; oder Δ8-8' befindet,
zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
Die Alkylgruppen haben vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome, stärker bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispiele sind die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, t-Butyl- und andere Alkylgruppen.
Die Arylgruppe ist vorzugsweise eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe. Geeignete Substituenten sind die für Y angegebenen Gruppen.
Die Alkoxycarbonylgruppen haben vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome im Alkoxyteil, stärker bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispiele sind die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, t-Butoxycarbonyl- und andere Alkoxycarbonylgruppen.
Die Alkenylgruppen haben vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatome, stärker bevorzugt 3 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispiele sind die Allyl- oder Crotonylgruppe.
Die (Poly)halogenalkylgruppen haben vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome, stärker bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome, und haben vorzugsweise ein oder mehrere Fluor-, Chlor- oder Bromatome. Die (Poly)halogenalkylgruppen sind geeigneterweise Monohalogen- oder Perhalogengruppen. Beispiele sind die Chlorethyl- oder Trifluorethylgruppe.
Die Alkoxygruppen haben vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome, stärker bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispiele sind die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, t-Butoxy- und andere Alkoxygruppen.
Die Substituentengruppen in den substituierten Aminogruppen sind geeigneterweise wie vorstehend beschrieben.
Die Acylgruppen haben vorzugsweise 1 bis 20 Kohlenstoffatome und sind stärker bevorzugt entweder kurzkettige Acylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder langkettige Acylgruppen mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen. Die langkettigen Acylgruppen können gesättigt oder ungesättigt, vorzugsweise von der Art, die in natürlichen Fettsäuren vorkommt, sein. Beispiele von Acylgruppen sind die Formyl-, Acetyl- oder Stearylgruppe.
Die Arylgruppe der Arylaminogruppe ist geeigneterweise wie vorstehend beschrieben.
Die Hydroxyalkylgruppen sind vorzugsweise 1-Hydroxyalkylgruppen, haben 1 bis 6 Kohlenstoffatome, stärker bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome.
Beispiele sind die Hydroxymethyl-, 1-Hydroxyethyl, 1-Hydroxypropyl- und andere Hydroxyalkylgruppen.
Die Aryloxycarbonylgruppen haben vorzugsweise eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe.
Die vorliegenden Verbindungen können als optische Isomere existieren, und die Erfindung umfaßt die einzelnen Isomere und deren Gemische, einschließlich der diastereomeren oder racemischen Mischung. Die Stereochemie der Substituenten kann wie gewünscht ausgewählt werden, und zum Beispiel kann die Gruppe Z α oder β sein.
Allgemeiner gesprochen gehören zu den bevorzugten Verbindungen dieser Erfindung Verbindungen der Formel (I), wobei eine Doppelbindung sich in Position 7-8 befindet und die Funktion in Position 9 ein Hydrazon ist.
Zu einzelnen bevorzugten Verbindungen dieser Erfindung gehört LL-16, das das Phenylhydrazon von Methyl-9-desoxy-9-oxo-α-apopicropodophyllat ist.
Die Verbindungen der Formel I haben, wie vorstehend bemerkt, zytotoxische Wirksamkeit, und demgemäß stellt die Erfindung auch zytotoxische pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend eine Verbindung der Formel I in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel bereit. Derartige Zusammensetzungen können zum Beispiel in Verbindung mit geeigneten zweckentsprechenden Hilfsstoffen für orale, parenterale oder rektale Verabreichung vorgesehen werden. Die Erfindung stellt auch ein Verfahren für die Herstellung einer zytotoxischen Zusammensetzung bereit, welches die Verwendung einer Verbindung der Formel I als zytotoxischen Bestandteil umfaßt.
Die antineoplastische Wirksamkeit von Verbindungen gemäß dieser Erfindung wird durch die folgende Tabelle veranschaulicht, welche die IC&sub5;&sub0;(ug/ml)-Werte für verschiedene Cyclolignan-Derivate gegenüber verschiedenen Tumor-Zellinien zeigt.
Verbindungen der Erfindung können aus Podophyllotoxin und verwandten Verbindungen der Formel (A) hergestellt werden:
Siehe zum Beispiel Hartwell und Schrecker, Fortschritte Chem. Org. Naturstoffe 15, 83 (1953), die Podophyllotoxin beschreiben, wobei R Hydroxy ist und 8'-H β ist; Desoxypodophyllotoxin, wobei R Wasserstoff ist und 8'-H β ist; und Desoxypicropodophyllin, wobei R Wasserstoff ist und 8'-H α ist. Siehe auch J. Med. Chem. 29, 1547-1550 (1986) und Chem. Pharm. Bull. 40, 2720-2727 (1992).
Das folgende Reaktionsschema veranschaulicht die Herstellung typischer Verbindungen:
a) KOH/MeOH; b) CH&sub2;N&sub2;; c) BCl&sub3;/C&sub6;H&sub6;, Erhitzen; d) Swern-Oxidation; e) Y-NH&sub2;.
Andere äquivalente Reaktionsbedingungen können verwendet werden, und gegebenenfalls können andere bekannte Ausgangsverbindungen verwendet werden.

BEISPIELE DER ERFINDUNG

Damit die Erfindung weiterhin verständlich ist, werden die folgenden Referenzbeispiele und Beispiele, lediglich als Veranschaulichung, angegeben. BEISPIEL 1 (REFERENZ) Herstellung von LL-15
400 mg Podophyllotoxin wurden in 30 ml KOH/MeOH 10% gelöst und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Methanols wurde Wasser hinzugefügt, und die Lösung wurde mit 2 N HCl neutralisiert, bis der pH-Wert 7 betrug, und dann mit EtOAc extrahiert. Das Reaktionsprodukt wurde mit einer etherischen Lösung von CH&sub2;N&sub2; behandelt, wobei 430 mg Methylpicropodophyllat geliefert wurden.
Zu einer vorgekühlten (-60ºC) und gerührten Lösung von Oxalylchlorid (0,24 ml) in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (5 ml) wurden tropfenweise 0,4 ml DMSO in CH&sub2;Cl&sub2; (2 ml) hinzugegeben. Nach 5 Minuten bei - 60ºC wurde eine Lösung von 430 mg Methylpicropodophyllat in 3 ml CH&sub2;Cl&sub2; langsam hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei der gleichen Temperatur gehalten, dann wurde Triethylamin (1,27 ml) hinzugegeben. Das Gemisch wurde im Verlauf einer Stunde auf 0ºC erwärmt, mit Wasser abgeschreckt und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Das Reaktionsprodukt ergab nach der Flash-Chromatographie 220 mg LL-15.
Fp.: 72-74ºC
[α]D(CHCl&sub3;): -160,9º
UVλmax(EtOH)(&epsi;): 215 (34500), 250 (30000), 358 (26300)
IR (CHCl&sub3;) cm&supmin;¹: 3020, 2840, 1740, 1680, 1510, 1240, 1140, 1050 BEISPIEL 2 Herstellung von LL-16
0,1 ml Phenylhydrazin wurden zu einer Lösung von 180 mg LL-15 (erhalten in Beispiel 1) in 5 ml Eisessig hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 7 Tage lang gerührt. Dann wurde Wasser hinzugegeben und es wurden 150 mg LL-16 eingesammelt.
[M&spplus;]: 515
Fp.: 172-174ºC
[α]D(CHCl&sub3;): -309,1º
UVλmax(EtOH)(&epsi;): 209 (28600), 377 (24100)
IR (CHCl&sub3;) cm&supmin;¹: 3020, 2950, 1740, 1610, 1510, 1260, 1140, 1050

BEISPIEL 3 (REFERENZ)

Herstellung von LL-34, LL-35 und LL-36

0,15 ml 1,2-Ethandithiol und 3 ml SiMe&sub3;Cl wurden zu 100 mg LL-15 in 3 ml CH&sub2;Cl&sub2; hinzugegeben. Nach 20 Stunden bei Raumtemperatur mit Rühren unter N2 und Waschen mit verdünnter aq. NaOH wurden 112 mg LL-34 erhalten.
Zu 40 mg LL-34 in 3 ml trockenem Ether wurde eine Suspension von 50 mg LiAlH&sub4; in trockenem Ether hinzugegeben. Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur und der üblichen Aufarbeitung wurden 37 mg LL-35 erhalten.
Zu einer Lösung von 40 mg HgO und 0,25 ml BF&sub3;Et&sub2;O in 5 ml THF/H&sub2;O (85-15) wurden 40 mg LL-35 hinzugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter N&sub2; gerührt. Dann wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt und der Niederschlag verworfen. Die Lösung ergab nach dem Eindunsten 30 mg LL-36.
[α]D(CHCl&sub3;): -85,1º
UVλmax(EtOH)(&epsi;): 215 (16500), 245 (14300), 356 (8200)
IR (CHCl&sub3;) cm&supmin;¹: 3600-3100, 2940, 2860, 1670, 1600, 1510, 1240, 1135, 1045

Claims

1. Verbindung der Formel (I):

in der

Ar ein 3,4,5-Trialkoxyphenyl oder ein 4-Hydroxy-3,5-dialkoxyphenyl ist; und

X ein Stickstoffatom ist;

Y ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Monoalkylamino-, Dialkylamino-, (Poly)halogenalkyl-, Arylamino-, Acyl- oder Acetamidogruppe ist;

Z eine Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Acyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl- oder Aryloxycarbonylgruppe ist;

und

die punktierten Linien eine Doppelbindung zeigen, die sich in Position D7-8 oder D8-8' befindet.

2. Verbindung LL-16, die das Phenylhydrazon von Methyl-9-desoxy-9-oxo-a-apopicropodophyllat ist.

3. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I):

in der

Ar ein 3,4,5-Trialkoxyphenyl oder ein 4-Hydroxy-3,5-dialkoxyphenyl ist; und

X ein Stickstoffatom ist;

und

die punktierten Linien eine Doppelbindung zeigen, die sich in Position Δ&sup7;&supmin;&sup8; oder Δ8-8' befindet, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 3, wobei die Verbindung der Formel (I) die Verbindung LL-16, die das Phenylhydrazon von Methyl-9-desoxy-9-oxo-α-apopicropodophyllat ist, ist.