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DE69500597T2 - N-pyridyl Carboxamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutischen Zusammensetzungen - Google Patents

N-pyridyl Carboxamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutischen Zusammensetzungen

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Publication number
DE69500597T2
DE69500597T2 DE69500597T DE69500597T DE69500597T2 DE 69500597 T2 DE69500597 T2 DE 69500597T2 DE 69500597 T DE69500597 T DE 69500597T DE 69500597 T DE69500597 T DE 69500597T DE 69500597 T2 DE69500597 T2 DE 69500597T2
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DE
Germany
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substituted
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alkyl
het
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DE69500597T
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Gerard Adam
Daniel-Henri Caignard
Jacqueline Courant
Baut Guillaume Le
Pierre Renard
Odile Rideau
Jean-Michel Robert
Sylvie Robert-Piessard
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Les Laboratoires Servier SAS
Original Assignee
ADIR SARL
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Publication date
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue N-Pyridylcarboxamide und deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
  • Es sind bereits N-Pyridylcarboxamid-Strukturen beschrieben worden. So offenbart die WO-A-93 04580 als Pestizide geeignete N-(4-Pyridyl)-arylacetamide.
  • Man kann auch das Europäische Patent 465 913 nennen, welches (2,3)-Diamino-(5)-trifluormethylpyridine mit einer inhibierenden Wirkung auf Phospholipase A&sub2; betrifft, welche der Anwesenheit der CF&sub3;-Gruppe in der 5-Stellung inhärent ist.
  • Die Anmelderin hat nunmehr neue N-Pyridylcarboxamid-Derivate gefunden, welche atoxische Derivate sind mit starker antiinflammatorischer und/oder diuretischer Wirkung. Die antiinflammatorische Wirkung der erfindungsgemäßen Derivate besitzt die besonders vorteilhafte Eigenschaft, sich nach der Verabreichung auf systemischem Wege zu manifestieren, jedoch auch bei der topischen Anwendung, was die erfindungsgemäßen Verbindungen im Gegensatz zu den klassischen Indikationen der antiinflammatorischen Mittel besonders interessant macht bei der Behandlung von Hauterkrankungen, insbesondere der Psoriasis. Darüber hinaus macht die diuretische Wirkung bestimmter erfindungsgemäßer Produkte sie sehr interessant bei der Behandlung bestimmter Entzündungserkrankungen der Nieren.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere die Derivate der Formel (I):
  • in der
  • m 0 oder 1,
  • das Symbol , wenn m 0 bedeutet, den Pyridinkern und wenn m 1 bedeutet, das N-Oxid des Pyridins, wobei das Pyridinsystem an der es tragenden Gruppe in der 2- Stellung oder in der 3-Stellung des Pyridins gebunden ist;
  • R&sub1; und R&sub2;, die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Nitro und Halogen ausgewählt sind,
  • R&sub3; und R&sub4;, die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils unabhängig voneinander aus Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Nitro und Halogen ausgewählt sind,
  • R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
  • A eine Einfachbindung: und in diesem Fall Het eine aus Pyrazin, substituiertem Pyrazin (mit Ausnahme von N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-(5-methylpyrazin-2-yl)-carboxamid), Benzothiophen, substituiertem Benzothiophen, 4-Oxo-[4H]-benzopyran, substituiertem 4-Oxo-[4H]-benzopyran, Pyrrol, substituiertem Pyrrol, Pyrrolin, substituiertem Pyrrolin, Pyrrolidin, substituiertem Pyrrolidin, Piperidin, substituiertem Piperidin, Pyridin, substituiertem Pyridin, Benzopyran, durch eine oder mehrere Alkylgruppen substituiertem Benzopyran, Chroman, durch eine oder mehrere Alkylgruppen substituiertem Chroman, 3-Carboxy-5-alkyl-isoxazol, 3-Alkoxycarbonyl-5-alkyl-isoxazol, Phthalimido und substituiertem Phthalimido ausgewählte Gruppe darstellt,
  • oder a eine Alkylengruppe, die nicht substituiert oder durch eine oder mehrere Alkylgruppen substituiert ist, eine Alkenylengruppe, die nicht substituiert oder durch eine oder mehrere Alkylgruppen substituiert ist; wobei in diesem Fall Het eine aus Thiophen, substituiertem Thiophen, Pyrazin, substituiertem Pyrazin, Benzothiophen, substituiertem Benzothiophen, 4-Oxo-[4H]-benzopyran, substituiertem 4- Oxo-[4H]-benzopyran, Pyrrol, substituiertem Pyrrol, Pyrrolin, substituiertem Pyrrolin, Pyrrolidin, substituiertem Pyrrolidin, Piperidin, substituiertem Piperidin, Pyridin, substituiertem Pyridin, Benzopyran, durch eine oder mehrere Alkylgruppen substituiertem Benzopyran, Chroman, durch eine oder merhere Alkylgruppen substituiertem Chroman, 3-Carboxy-5-alkyl-isoxazol,3-Alkoxycarbonyl-5-alkyl-isoxazol, Phthalimido und substituiertem Phthalimido ausgewählte Gruppe darstellt und
  • X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Iminogruppe oder eine durch eine aus Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Amino, Arylalkoxy und Aryloxy ausgewählte Gruppe substituierte Iminogruppe bedeuten,
  • deren Enantiomere und Diastereolsomere und deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base,
  • wobei, wenn nichts Genaueres angegeben ist:
  • - der bezüglich der Thiophen-, Pyrazin-, Benzothiophen-, 4-Oxo-[4H]-benzopyran-, Pyrrol-, Pyrrolin-, Pyrrolidin- Piperidin-, Pyridin- und Phthalimido-Systeme verwendete Begriff "substituiert" bedeutet, daß diese Systeme durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Alkyl, Alkoxy, Trifluormethyl, Hydroxy, Halogen, Thiol und Alkylthio substituiert sind,
  • - die Begriffe "Alkyl", "Alkoxy" und "Alkylen" für geradkettige oder verzweigte Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen,
  • - der Begriff "Aryl" für eine Phenyl- oder Naphthylgruppe steht und
  • - der Begriff "Alkenylen" für eine geradkettige oder verzweigte ungesättigte Kette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht.
  • Als pharmazeutisch annehmbare Säuren, die man zur Bildung eines Salzes zu den Verbindungen der Formel (I) zusetzen kann man in nicht einschränkender Weise nennen: Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure und Camphersäure.
  • Als pharmazeutisch annehmbare Basen, welche man für die Salzbildung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwenden kann, kann man in nicht einschränkender Weise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triethylamin, Diethylamin, Ethanolamin oder Diethanolamin, Arginin und Lysin nennen.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel (I), in denen gemeinsam oder getrennt betrachtet:
  • - das Symbol
  • eine Pyridin-2-yl-gruppe darstellt,
  • - das Symbol
  • eine Pyridin-3-yl-gruppe darstellt,
  • - zwei der Substituenten R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; eine Methylgruppe bedeuten,
  • - R ein Wasserstoffatom darstellt,
  • - X ein Schwefelatom darstellt,
  • - X eine Iminogruppe darstellt,
  • - X eine Iminogruppe darstellt, die durch eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Methylgruppe oder eine Aminogruppe substituiert ist,
  • - A eine Methylengruppe darstellt,
  • - Het eine Thiophengruppe oder eine substituierte Thiophengruppe darstellt,
  • - Het eine Pyrazingruppe oder eine substituierte Pyrazingruppe darstellt,
  • - Het eine Benzothiophengruppe oder eine substituierte Benzothiophengruppe darstellt,
  • - Het eine 4- Oxo-[4H]-benzopyrangruppe oder eine substituierte 4-Oxo-[4H]-benzopyrangruppe darstellt,
  • - Het eine Pyrrolgruppe oder eine substituierte Pyrrolgruppe darstellt,
  • - Het eine Pyrrolidingruppe oder eine substituierte Pyrrolidingruppe darstellt,
  • - Het eine Pyridingruppe oder eine substituierte Pyridingruppe darstellt,
  • - Het eine Phthalimidogruppe oder eine substituierte Phthalimidogruppe darstellt,
  • - Het eine 3-Carboxy-5-methyl-isoxazolgruppe darstellt und
  • - Het eine 3-Ethoxycarbonyl-5-methyl-isoxazolgruppe darstellt.
  • Besonders bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung betreffen beispielsweise:
  • die Verbindungen der Formel (IA):
  • in der m 0 oder 1 und
  • - entweder Het eine Thiophengruppe und A eine Methylengruppe,
  • - oder Het die Pyrazingruppe oder eine durch eine Alkylgruppe substituierte Pyrazingruppe und A eine Einfachbindung
  • und X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Iminogruppe oder eine durch eine Hydroxylgruppe, eine Methoxygruppe, eine Methylgruppe, eine Aminogruppe oder eine Benzyloxygruppe substituierte Iminogruppe bedeuten,
  • deren Enantiomere und Diastereoisomere und deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure,
  • N-(4,6-Dimethyl-pyridin-2-yl)-(thien-2-yl)-acetamid, dessen N-Oxid und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure,
  • N-(4,6-Dimethyl-pyridin-2-yl)-(thien-3-yl)-acetamid, dessen N-Oxid und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure,
  • N-(4,6-Dimethyl-pyridin-2-yl)-(pyrazin-2-yl)-carbamidoxim der Formel
  • dessen N-Oxid und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure,
  • N-(4,6-Dimethyl-pyridin-2-yl)-O-methyl-(pyrazin-2-yl)-carbamidoxim der Formel
  • dessen N-Oxid und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure,
  • N-(4,6-Dimethyl-pyridin-2-yl)-(5-methyl-pyrazin-2-yl)-thiocarboxamid, dessen N-Oxid und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure,
  • N-(4,6-Dimethyl-pyridin-2-yl)-(pyrazin-2-yl)-carboxamidin, dessen N-Oxid und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure,
  • N-Methyl-N'-(4,6-dimethyl-pyridin-2-yl)-(pyrazin-2-yl)-carboxamidin
  • dessen N-Oxid und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Ausgangsmaterial ein Derivat der Formel (I) verwendet:
  • in der R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und der Ring die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • welches man entweder mit einem Derivat der Formel (2):
  • Het - A - COOH (2)
  • in der Het und A die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, kondensiert zur Bildung eines Derivats der Formel (I/a):
  • in der Het, A, R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; und der Ring die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • welches Derivat der Formel (I/a) man der Einwirkung eines Thionierungsmittels unterwirft zur Bildung eines Derivats der Formel (I/b):
  • in der Het, A, R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; und der Ring die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • welches Derivat der Formel (I/b) man mit einem Derivat der Formel (3):
  • NH&sub2;-Z (3)
  • in der Z ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Aminogruppe, eine Arylalkyloxygruppe oder eine Aryloxygruppe bedeutet, kondensiert zur Bildung eines Derivats der Formel (I/c):
  • in der Het, A, R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und Z und der Ring die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • oder mit einer Verbindung der Formel (4):
  • in der r eine Alkylgruppe darstellt, umsetzt,
  • zur Bildung der Verbindungen der Formel (5):
  • in der r, R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man mit einer Verbindung der Formel Het-H, in der Het die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt,
  • zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/d):
  • in der Het, r, R, R&sub1;, R&sub2; R&sub3; und R&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (I/d) gewünschtenfalls reduziert werden können, beispielsweise mit Natriumborhydrid, zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/e):
  • in der Het, r, R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die oben angegebenen Bedeintungen besitzen, oder welche dann, wenn Het eine Pyrrolidingruppe darstellt, mit Chloroximidoessigsäurealkylester der Formel (6):
  • in der r' eine Alkylgruppe darstellt, umgesetzt werden können, zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/f):
  • in der r, r', R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (I/f) man gewünschtenfalls mit Lithiumhydroxid umsetzen kann zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/g):
  • in der r, R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Derivate der Formeln (I/a), (I/b), (I/c), (I/d), (I/e), (I/f) und (I/g) man gewünschtenfalls durch Einwirkung von Wasserstoffperoxid in die N-Oxide des Pyridins umwandeln kann,
  • welche Derivate der Formeln (I/a), (I/b), (I/c), (I/d), (I/e), (I/f) und (I/g) sowie deren N-Oxide gemeinsam die Derivate der Formel (I) bilden, welche Derivate der Formel (I) man in die Enantiomeren und Diastereoisomeren auftrennen und mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in ihre Salze überführen kann.
  • Die Verbindungen der Formel (I) besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften.
  • Die Untersuchung dieser Eigenschaften hat in der Tat gezeigt, daß die Derivate der Formel (I) nichttoxisch sind, eine antiinflammatorische Wirkung ausüben, welche sich sowohl bei topischer als auch bei systemischer Anwendung manifestiert, sowie eine diuretische Wirkung entfalten.
  • Dieses Wirkungsspektrum macht die erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich bei der Behandlung von chronischer oder akuter Arthritis und für eine bestimmte Anzahl von Indikationen, wie entzündliche Rheumatismen, rheumatoide Polyarthritis, Spondylarthritis ankylopoetica, Arthrosen, Gelenkrheumatismen und Lendenschmerzen. Aufgrund ihrer Wirkung bei topischer Anwendung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich bei der Behandlung bestimmter Haut erkrankungen, wie der Psoriasis und von Ekzemen. Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen aufgrund ihrer diuretischen Wirkung bei der Behandlung von Nierenentzündungserkrankungen, Nephritis, Glomerulonephritis und Pyelonephritis geeignet.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, die eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien enthalten.
  • Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesondere in nicht einschränkender Weise als Beispiele jene nennen, die für die Verabreichung auf oralem, parenteralem, nasalem, rektalem, perlingualem, okularem, kutanem, transkutanem, perkutanem oder pulmonarem Wege geeignet sind und insbesondere injizierbare Präparate, Aerosole, Augen- und Nasentropfen, Suppositorien, einfache, umhüllte oder dragierte Tabletten, Gelkapseln, Cremes, Salben und Hautgele.
  • Die nützliche Dosierung variiert in Abhängigkeit von dem Alter, dem Geschlecht und dem Gewicht des Patienten, dem Verabreichungsweg, der Art der Erkrankung und eventullen Begleitbehandlungen und erstreckt sich zwischen 1 mg und 5 g im Verlaufe von 24 Stunden, vorzugsweise zwischen 10 mg und 100 mg während 24 Stunden und insbesondere zwischen 1 und 10 mg während 24 Stunden und beträgt beispielsweise 10 mg.
  • Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken.
  • Die Infrarotspektren wurden anhand von Kaliumbromidpreßlingen, welche etwa 1 % des zu analysierenden Produkts enthielten, aufgezeichnet.
  • Die verwendeten Ausgangsmaterialien sind entweder im Handel erhältlich oder für den Fachmann anhand der Literatur zugänglich und nach den folgenden Herstellungsbeispieien zugänglich, die nicht Gegenstand der Erflndung sind, aber für die Herstellung bestimmter erfindungsgemäßer Produkte nützlich.
    • HERSTELLUNG: 5-Brom-2,3-diamino-4,6-dimethylpyridin Stufe A: 2-Amino-5-brom-4,6-dimethylpyridin
  • Man löst 6,1 g (50 mMol) 2-Amino-4,6-dimethylpyridin in 50 ml Essigsäure. Dann gibt man mit Hilfe eines Tropftrichters tropfenweise eine Lösung von 8 g (50 mMol) Brom in 50 ml Essigsäure zu, läßt das Reaktionsmedium auf Raumtemperatur abkühlen und setzt das Rühren während 3 Stunden fort. Dann kühlt man in einem Eisbad ab und gibt 40 %-ige Natriumhydroxidlösung bis zu einem basischen pH-Wert zu, Man filtriert, trocknet, nimmt mit Isopropylether auf und chromatographiert über Kieselgel, wobei man mit dem gleichen Lösungsmittel eluiert. Man gewinnt das erwartete Produkt in Form von weißen Kristallen, welche man aus absolutem Ethanol umkristallisiert.
  • Ausbeute: 69 %
    • Stufe B: 2-Amino-5-brom-4,6-dimethyl-3-nitropyridin
  • Man löst unter Rühren und unter Kühlen in Eis 4 g (20 mMol) des in der Stufe A erhaltenen Produkts in 16 ml konzentrierter Schwefelsäure. Dann erhitzt man die Lösung auf 55ºC und gibt tropfenweise 1,3 ml konzentrierter Salpetersäure zu, wobei man die Temperatur zwischen 55 und 60ºC hält. Man setzt das Rühren während 20 Minuten fort und gießt die Mischung dann auf zerstoßenes Eis. Man fällt das Produkt durch Zugabe von 40 %-iger Natriumhydroxidlösung aus, filtriert, wäscht mit Wasser und trocknet. Man gewinnt in dieser Weise 3,7 g des Produkts, welches man aus Ethanol (950) umkristallisiert.
  • Ausbeute: 75 %
  • Schmelzpunkt: 169ºC
    • Stufe C: 5-Brom-2,3-diamino-4,6-dimethylpyridin
  • Man kühlt eine Lösung von 4,1 g (21,6 mMol) SnCl&sub2; in 20 ml konzentrierter HCl in einem Eisbad und gibt dann nach und nach 1,32 g (5,4 mMol) des in der Stufe B erhaltenen Produkts zu. Man erhitzt während 30 Minuten auf 80ºC, läßt abkühlen und gießt auf zerstoßenes Eis. Dann stellt man durch Zugabe von Natronlauge alkalisch, filtriert den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn. Man gewinnt in dieser Weise 1,06 g eines weißen Pulvers, welches man aus Toluol umkristallisiert.
  • Ausbeute: 90 %
  • Schmelzpunkt: 183ºC
    • BEISPIEL 1: N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-(thien-2-yl)-acetamid
  • Man lösts 0,22 g Triphenylphosphin, 6,93 ml Trichlorbromethan, 5 g (Thien- 2-yl)-essigsäure und 8,50 g 2-Amino-4,6-dimethylpyridin in 120 ml Tetrahydrofuran, erhitzt zum Sieden am Rückfluß, filtriert und engt das Filtrat ein. Man chromatographiert über Kieselgel unter Elution mit Dichlormethan und kristallisiert das erhaltene Produkt aus Isopropylether um.
  • Ausbeute: 78 %
  • Schmelzpunkt: 124 - 125ºC Elementaranalyse:
  • Spektraleigenschaften
  • Infrarotspektrum: 3265 cm-¹ ν NH
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;)
  • Pyridinkern:
  • 4-CH&sub3;: 2,29 ppm Singulett
  • 6-CH&sub3;: 2,36 ppm Singulett
  • H&sub3;: 7,88 ppm Singulett
  • H&sub5;: 6,72 ppm Singulett
  • CH&sub2;-CO: 3,91 ppm Singulett
    • BEISPIEL 2: N-Ethyl-N-(4,6-dimethylpyridin-2-yl)-(thien-2-yl)-acetamid
  • Man löst 3,4 g 2-Chlor-1-methyl-pyridiniumiodid in Methylenchlorid und gibt dann 1,89 g (Thien-2-yl)-essigsäure, 2 g 2-Ethylamino-4,6-dimethylpyridin und 4,6 ml Triethylamin zu und erhitzt zum Sieden am Rückfluß. Nach beendeter Reaktion filtriert man, dampft zur Trockne ein, extrahiert den Rückstand, vereinigt die organischen Phasen und trocknet sie. Man dampft ein und chromatographiert den Rückstand unter Anwendung einer Dichlormethan/Ethanol-Mischung. Man erhält das Produkt in Form eines Öls.
  • Ausbeute: 88 %
  • Brechnungsindex: 1,561
  • Spektraleigenschaften
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;)
  • CH&sub2;-CH&sub3;: Triplett, CH&sub3;, 3H, δ1: 1,12 ppm
  • CH&sub2;-CH&sub3;: Quadruplett, CH&sub2;, 2H, δ: 3,80 ppm
    • BEISPIEL 3: N-Hexyl-N-(4,6-dimethylpyridin-2-yl)-(thien-2-yl)-acetamid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 2, jedoch unter Ersatz des 2-Ethylamino-4,6-dimethylpyridins durch 2-Hexylamino-4,6-dimethylpyridin erhält man die Titelverbindung.
  • Ausbeute: 60 %
  • Brechnungsindex: 1,547
  • Spektraleigenschaften
  • ¹H kernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;)
  • CH&sub3;-CH&sub2;: Triplett 3H: 0,83 ppm
  • CH&sub3;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-N: Multiplett 6H: 1,26 ppm
  • CH&sub3;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-N: Multiplett 2H: 1,51 ppm
  • CH&sub2;-N: Triplett 2H: 3,78 ppm
    • BEISPIEL 4: N-(5-Brom-4,6-dimethylpyridin-2-yl)-(thien-2-yl)-acetamid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 2, jedoch unter Ersatz des 2-Ethylamino-4,6-dimethylpyridins durch 2-Amino-5-brom-4,6-dimethylpyridin, welches man in der Stufe A des Herstellungsbeispiels erhalten hat, erhält man die Titelverbindung.
  • Umkristallisationslösungsmittel: Aceton
  • Ausbeute: 86 %
  • Schmelzpunkt: 192ºC
  • Spektraleigenschaften
  • ¹H kernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;)
  • CH&sub2;: Singulett 2H: 3,94 ppm
    • BEISPIEL 5: N-(3,5-Dibrom-4,6-dimethylpyridin-2-yl)-(thlen-2-yl)-acetamid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 2, jedoch unter Ersatz des 2-Ethylamino-4,6-dimethylpyridins durch 2-Amino-3,5-dibrom-4,6-dimethylpyridin erhält man die Titelverbindung.
  • Schmelzpunkt: 154ºC
    • BEISPIEL 6: N-(3,5-Dichlorpyridin-2-yl)-(thien-2-yl)-acetamid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des 2-Amino- 4,6-dimethylpyridins durch 2-Amino-3,5-dichlorpyridin erhält man die Titelver- bindung.
  • Umkristallisation: Isopropylether
  • Ausbeute: 33 %
  • Schmelzpunkt: 144 - 145ºC
  • Spektraleigenschaften
  • Infrarotspektrum: 3240 cm&supmin;¹: ν NH
  • 1680 cm&supmin;¹: ν CO
  • ¹H kernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;)
  • CH&sub2;: Singulett 2H: 4,17 ppm
    • BEISPIEL 7: N-(2-Amino-5-brom-4,6-dimethylpyridin-3-yl)-(thien-2-yl)- acetamid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des 2-Amino- 4,6-dimethylpyridins durch 5-Brom-2,3-diamino-4,6-dimethylpyridin (Herstellungsbeispiel) erhält man die Titelverbindung.
  • Umkristallisationslösungsmittel: Aceton
  • Ausbeute: 49 %
  • Schmelzpunkt: 202ºC
  • Spektraleigenschaften
  • ¹H kernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;)
  • CH&sub2;: Singulett 2H: 4,01 ppm
    • BEISPIEL 8: N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-(5-bromthien-2-yl)-acetamid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz der (Thien-2- yl)-essigsäure durch (5-Brom)-(thien-2-yl)-essigsäure erhält man die Titelverbindung.
  • Schmelzpunkt: 87ºC
  • Spektraleigenschaften
  • ¹H kernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;)
  • CH&sub2;: Singulett 2H: 3,83 ppm
    • BEISPIEL 9: N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-(thien-3-yl)-acetamid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz der (Thien-2- yl)-essigsäure durch (Thien-3-yl)-essigsäure erhält man die Titelverbindung.
  • Umkristallisation: Isopropylether
  • Ausbeute: 65 %
  • Schmelzpunkt: 123 - 124ºC
  • Spektraleigenschaften
  • Infrarotspektrum: 1660 cm&supmin;¹: ν CO
  • ¹H kernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;)
  • Pyridinkern:
  • CH&sub2;-CO: Singulett 2H: 3,74 ppm
    • BEISPIEL 10: N-(5-Brom-4,6-dimethylpyridin-2-yl)-(thien-3-yl)-acetamid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 4, jedoch unter Ersatz der (Thien-2- yl)-essigsäure durch (Thien-3-yl)-essigsäure erhält man die Titelverbindung.
  • Umkristallisation: Aceton
  • Ausbeute: 55 %
  • Schmelzpunkt: 21 1ºC
  • Spektraleigenschaften
  • Infrarotspektrum: 1650 cm&supmin;¹: ν CO
  • ¹H kernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;)
  • CH&sub2;-CO: Singulett 2H; 3,76 ppm
    • BEISPIEL 11: N-(5-Brompyridin-2-yl)-(thien-3-yl)-acetamid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 9, jedoch unter Ersatz des 2-Amino- 4,6-dimethylpyridins durch 2-Amino-5-brompyridin erhält man die Titelverbindung.
  • Umkristallisationslösungsmittel: Isopropylether
  • Ausbeute: 50 %
  • Schmelzpunkt: 11 7ºC
  • Spektraleigenschaften
  • Infrarotspektrum: 1665 cm&supmin;¹: ν CO
  • ¹H kernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;)
  • CH&sub2;: Singulett 2H; 3,72 ppm
    • BEISPIEL 12: N-(3,5-Dichlorpyridin-2-yl)-(thien-3-yl)-acetamid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 9, jedoch unter Ersatz des 2-Amino- 4,6-dimethylpyridins durch 2-Amino-3,5-dichlorpyridin erhält man die Titelverbindung.
  • Umkristallisation: Isopropylether
  • Ausbeute: 30 %
  • Schmelzpunkt: 159 - 160ºC
  • Spektraleigenschaften
  • Infrarotspektrum: 1680 cm&supmin;¹: ν CO
  • ¹H kernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;)
  • CH&sub2;: Singulett; 2H; 3,97 ppm
    • BEISPIEL 13: N-(3,5-Dibrom-4,6-dimethylpyridin-2-yl)-(thien-3-yl)-acetamid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 9, jedoch unter Ersatz des 2-Amino- 4,6-dimethylpyridins durch 2-Amino-3,5-dibrom-4,6-dimethylpyridin erhält man die Titelverbindung.
  • Schmelzpunkt: 157ºC
    • BEISPIEL 14: N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-(2-brom-thlen-3-yl)-acetamid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz der (5-Brom- thien-2-yl)-essigsäure durch (2 -Brom-thien-3-yl)-essigsäure erhält man die Titelverbindung.
  • Schmelzpunkt: 72ºC
  • Spektraleigenschaften
  • ¹H kernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;)
  • CH&sub2;: Singulett; 2H; 3,70 ppm
    • BEISPIEL 15: N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-2,5-dibrom-thien-3-yl)-acetamid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz der (Thien-2- yl)-essigsäure durch (2,5-Dibrom-thien-3-yl)-essigsäure erhält man die Titelverbindung.
  • Schmelzpunkt: 109ºC
  • Spektraleigenschaften
  • ¹H kernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;)
  • CH&sub2;: Singulett; 2H; 3,64 ppm
    • BEISPIEL 16: N-Ethyl-N-(4,6-dimethylpyridin-2-yl)-(thien-3-yl)-acetamid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 2, jedoch unter Ersatz der (Thien-2- yl)-essigsäure durch (Thien-3-yl)-essigsäure erhält man die Titelverbindung in Form eines Öls.
  • Ausbeute: 75 %
  • Brechungsindex: 1,571
  • Spektraleigenschaften
  • Infrarotspektrum: 1650 cm-¹: ν CO
  • ¹H kernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;)
  • CH&sub3;-CH&sub2;: Triplett 3H; δ: 1,12 ppm
  • CH&sub3;-CH&sub2;: Quadruplett 2H; 8: 3,33 ppm
  • CH&sub2;-CO: Singulett 2H; 8: 3,55 ppm
    • BEISPIEL 17: N-(2-Amino-5-brom-4,6-dimethylpyridin-3-yl)-(thien-3-yl)- acetamid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 7, jedoch unter Ersatz der (Thien-2- yl)-essigsäure durch (Thien-3-yl)-essigsäure erhält man die Titelverbindung.
  • Umkristallisation: Aceton
  • Ausbeute: 50 %
  • Schmelzpunkt: 194ºC
  • Spektraleigenschaften
  • Infrarotspektrum: 1635 cm&supmin;¹: ν CO
  • ¹H kernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;)
  • CH&sub2;: Singulett 2H: 3,84 ppm BEISPIEL 18: N-Hezyl-N-(4,6-dimethylpyridin-2-yl)-(thien-3-yl)-acetamid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 3, jedoch unter Ersatz der (Thien-2- yl)-essigsäure durch (Thien-3-yl)-essigsäure erhält man die Titelverbindung.
    • BEISPIEL 19: N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-(2-chlor-benzollbjthien-3-yl)- acetamid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz der (Thien-2- yl)-essigsäure durch (2-Chlor-benzo[b]thien-3-yl)-essigsäure erhält man die Titelverbindung.
  • Umkristallisation: Isopropylether
  • Ausbeute: 55 %
  • Schmelzpunkt: 123 - 124ºC
  • Spektraleigenschaften
  • Infrarotspektrum: 1660 cm&supmin;¹: ν CO
  • ¹H Kernmagnetisches Resonanzspektrum
  • CH&sub2;: Singulett; 2H; 3,91 ppm
  • 4-CH&sub3;: Singulett: 3H; 2,22 ppm
  • 6-CH&sub3;: Singulett: 3H: 3,30 ppm BEISPIEL 20: N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-(4-oxo-[4H]-benzopyran-2-yl)- carboxamid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz der (Thien-2- yl)-essigsäure durch 4-Oxo-[4H]-(benzopyran-2-yl)-carbonsäure erhält man die Titelverbindung.
  • Umkristallisation: Isopropylether
  • Ausbeute: 60 %
  • Schmelzpunkt: 195ºC
  • Spektraleigenschaften
  • ¹H kernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;)
  • Hβ: Singulett 1H; 6,85 ppm
  • Hβ: Singulett 1H; 8,02 ppm
    • BEISPIEL 21: N-(4,6-Dimthyl-pyridin-2-yl)-(pyrazin-2-yl)-carboxamid
  • Man löst 3 g (Pyrazin-2-yl)-carbonsäure in 20 ml Thionylchlorid, läßt während 30 Minuten bei etwa 60ºC stehen und verdampft dann das überschüssige Thionylchlorid und wäscht das erhaltene Säurechlorid mehrfach.
  • Das in dieser Weise erhaltene Säurechlorid wird mit 20 ml Dichlorethan aufgenommen. Gleichzeitig löst man 3 g 2-Amino-4,6-dimethylpyridin in 30 ml Dichlorethan. Dann gibt man 3 ml Triethylamin und dann die zuvor hergestellte Lösung des Säurechlorids zu, läßt während 60 Minuten stehen, filtriert und dampft den Rückstand ein. Man chromatographiert über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule unter Elution mit Dichlormethan.
  • Umkristallisation: Isopropylether
  • Ausbeute: 75 %
  • Schmelzpunkt: 123 - 125ºC
  • Spektraleigenschaften
  • Infrarotspektrum: 1690 cm&supmin;¹: ν CO
  • ¹H kernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;)
  • CH&sub3;(4): Singulett 3H; 2,37 ppm
  • CH&sub3;(6): Singulett 3H; 2,46 ppm
    • BEISPIEL 22: N-(5-Brom-4,6-dimethylpyridin-2-yl)-(pyrazin-2-yl)-carboxamid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 4, jedoch unter Ersatz der (Thien-2- yl)-essigsäure durch (Pyrazin-2-yl)-carbonsäure erhält man die Titelverbindung.
  • Umkristallisation: Aceton
  • Ausbeute: 60 %
  • Schmelzpunkt: 206ºC
  • Spektraleigenschaften
  • Infrarotspektrum: 1680 cm&supmin;¹: ν CO
  • ¹H kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;)
  • H (Pyridin): Singulett; 8,17 ppm
  • H&sub6; (Pyrazin): in Dupletts aufgespaltenes Duplett: 1H; 8,62 ppm
  • H&sub5; (Pyrazin: Duplett: 1H; 8,83 ppm, J5,6; 2,40 Hz
    • BEISPIEL 23: N-(3,5-Dibrom-4,6-dimethylpyridin-2-yl)-(pyrazin-2-yl)-carboxamid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 5, jedoch unter Ersatz der (Thien-2- yl)-essigsäure durch (Pyrazin-2-yl)-carbonsäure erhält man die Titelverbindung.
  • Schmelzpunkt: 166ºC
    • BEISPIEL 24: N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-(pyrazin-2-yl)-thiocarboxamid
  • Man löst 2,5 g des in Beispiel 21 erhaltenen Produkts und 5,31 g Lawesson- Reagens in 50 ml Toluol und erhitzt während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann filtriert man, verdampft das Lösungsmittel und reinigt durch Chromatographie über Kieselgel unter Elution mit Dichlormethan.
  • Man gewinnt das Produkt und kristallisiert es aus Isopropylether um.
  • Ausbeute: 45 %
  • Schmelzpunkt: 123ºC
  • Spektraleigenschaften
  • Infrarotspektrum: 1665 cm&supmin;¹: ν C = N
  • ¹H kernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel DMSOD&sub6;)
  • CH&sub3;(4): Singulett 3H; 2,43 ppm
  • CH&sub3;(6): Singulett 3H; 2,52 ppm BEISPIEL 25: N-(4,8-Dimethylpyridin-2-yl)-pyrazin-2-yl)-carboxamidhydrazon
  • Man gibt zu 1 g des Derivats von Beispiel 24 in Lösung in 30 ml Ethanol 0,6 ml Hydrazin-Monohydrat und läßt während 30 Minuten bei Raumtemperatur unter Rühren reagieren. Dann gießt man das Reaktionsmedium in eisgekühltes Wasser, rührt während 20 Minuten heftig, flltriert, trocknet und kristallisiert den Rückstand aus Isopropylether um.
  • Ausbeute: 73 %
  • Schmelzpunkt: 156ºC
  • Spektraleigenschaften
  • Infrarotspektrum: 3350 cm-¹: ν NH
  • ¹H kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;)
  • CH&sub3;(4): Singulett 3H; 2,25 ppm
  • CH&sub3;(6): Singulett 4H; 2,40 ppm BEISPIEL 26: N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-(pyrazin-2-yl)-carbamidoxim
  • Man beschickt einen Kolben mit 1,65 g des in Beispiel 24 erhaltenen Derivats und 45 ml Ethanol. Man löst in der Wärme, gibt 2,34 g Hydroxylamin-Hydrochlorid und dann 1,79 g Natriumcarbonat, gelöst in 20 ml Wasser, zu. Man erhitzt während 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß verdünnt das Reaktionsmedium mit Wasser, filtriert und trocknet. Man gewinnt das Produkt und kritsallisiert es aus einer Methanol/Chloroform-Mischung um.
  • Ausbeute: 80 %
  • Schmelzpunkt: 191ºC
  • Spektraleigenschaften
  • Infrarotspektrum: 3270 cm&supmin;¹: ν (HN)
  • 2500 - 2900 ν (OH)
  • ¹H kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSOD&sub6;)
  • CH&sub3;(4): Singulett 3H; 1,80 ppm
  • CH&sub3;(6): Singulett 3H; 2,17 ppm BEISPIEL 27: N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-O-methyl-(pyrazin-2-yl)-carbamidoxim
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 26, jedoch unter Ersatz des Hydroxylamin-Hydrochlorids durch Methoxylamin-Hydrochlorid erhält man die Titelverbindung.
  • Umkristallisation: Methanol
  • Ausbeute: 88 %
  • Schmelzpunkt: 133ºC
  • Spektraleigenschaften
  • Infrarotspektrum: 1610 - 1560 cm&supmin;¹: ν CN
  • ¹H kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;)
  • CH&sub3;(4): Singulett 3H; 2,10 ppm
  • CH&sub3;(6): Singulett 3H; 2,15 ppm
  • OCH&sub3;: Singulett 3H; 4,02 ppm BEISPIEL 28: N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-O-benzyl-(pyrazin-2-yl)-carbamidoxim
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 26, jedoch unter Ersatz des Hydroxylamin-Hydrochlorids durch Benzyloxylamin-Hydrochlorid erhält man die Titelverbindung.
  • Schmelzpunkt: 84ºC BEISPIEL 29: N'Methyl-N'-(4,6-dimethylpyridin-2-yl)-(pyrazin-2-yl)-carbozamidin
  • Man beschickt einen Ethanol enthaltenden Kolben mit 1,23 g der in Beispiel 24 erhaltenen Verbindung und 1,95 g einer 40 %-igen wäßrigen Methylamin-Lösung. Man läßt bei Raumtemperatur reagieren, filtriert und dampft ein. Man kristallisiert das erhaltene Öl aus Diethylether und kristallisiert aus Isopropylether um.
  • Ausbeute: 64 %
  • Schmelzpunkt: 103 - 104ºC
  • Spektraleigenschaften
  • Infrarotspektrum: 1625, 1610 cm&supmin;¹
  • ¹H kernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel DMSO D&sub6;)
  • CH&sub3;(4): Singulett 3H; 2,03 ppm
  • CH&sub3;(6): Singulett 3H; 2,18 ppm
  • N-CH&sub3;: Singulett 3H; 2,91 ppm BEISPIEL 30: N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-pyrazin-2-yl-carboxamidin
  • Man beschickt einen Zweihalskolben mit 1,2 g (4,91 mMol) des in Beispiel 24 erhaltenen Produkts und 40 ml Ethanol. Dann leitet man einen Ammoniakstrom ein, flltriert die unlöslichen Anteile ab und dampft ein. Man kristallisiert den Rückstand aus Isopropylether um.
  • Ausbeute: 95 %
  • Schmelzpunkt: 148ºC
  • Spektraleigenschaften
  • Infrarotspektrum: 1625, 1600 cm&supmin;¹: ν CN
  • ¹H kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;
  • CH&sub3;(4): Singulett 3H; 2,31 ppm
  • CH&sub3;(6): Singulett 3H; 2,49 ppm BEISPIEL 31: N-(2-Amino-5-brom-4,6-dimethylpyridin-3-yl)-(pyrazin-2-yl)- carboxamid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 7, jedoch unter Ersatz der (Thien-2- yl)-essigsäure durch (Pyrazin-2-yl)-carbonsäure erhält man die Titelverbindung.
  • Ausbeute: 52 %
  • Schmelzpunkt: 224ºC
  • Spektraleigenschaften
  • ¹H kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;)
  • CH&sub3;(4): Singulett (3H); 2,35 ppm
  • CH&sub3;(6): Singulett (3H); 2,56 ppm BEISPIEL 32: N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-pyrazin-2-yl-carboxamid-N-oxid
  • Man gibt zu 1 g der in Beispiel 21 erhaltenen Verbindung unter Rühren eine Lösung von 10 ml Eisessig und 0,7 ml Wasserstoffperoxid (35 %). Man erhitzt das Reaktionsmedium während 7 Stunden auf 70ºC und engt dann unter vermindertem Druck und bei niedriger Temperatur ein.
  • Man kühlt die zurückbleibende Lösung ab, filtriert den erhaltenen weißen Feststoff ab, wäscht mit eisgekühltem Wasser, trocknet, reinigt durch Chromatographie über Kieselgel und kristallisiert den Rückstand aus einer Methylenchlorid/Isoproylether-Mischung um.
  • Ausbeute: 66 %
  • Schmelzpunkt: 210ºC
  • Spektraleigenschaften
  • Infrarotspektrum: 1225 cm&supmin;¹: ν NO
  • ¹H kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;)
  • H&sub6;: in Dupletts aufgespaltenes Duplett 1H H&sub6;
    • BEISPIEL 33: N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-(thien-2-yl)-acetamid-N'oxid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 32, jedoch unter Ersatz des N-(4,6- Dimethylpyridin-2-yl)-(pyrazin-2-yl)-carboxamids (erhalten nach Beispiel 21) durch N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-(thien-2-yl)-acetamid (erhalten nach Beispiel 1) erhält man die Titelverbindung.
  • Schmelzpunkt: 154 - 155ºC
    • BEISPIEL 34: N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-(thien-3-yl)-acetamid-N'oxid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 32, jedoch unter Ersatz der in Beispiel 9 erhaltenen Verbindung, erhält man die Titelverbindung.
  • Schmelzpunkt: 154ºC
    • BEISPIELE 35 bis 41:
  • Nach der Verfahrensweise der Beispiele 24 bis 30, jedoch unter Verwendung von N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-(thien-2-yl)-acetamid als Ausgangsmaterial erhält man:
    • BEISPIEL 35: N-(4, &sup6;-Dimethylpyridin-2-yl)-(thien-2-yl)-thioacetamid
  • Schmelzpunkt: 64ºC BEISPIEL 36: N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-(thien-2-yl)-acetamid-hydrazon BEISPIEL 37: N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-(thien-2-yl)-acetamidoxim BEISPIEL 38: N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-O-methyl-(thien-2-yl)-acetamidoxim BEISPIEL 39: N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-O-benzyl-(thienyl-2-yl)-acetamidoxim
  • Schmelzpunkt: 87ºC BEISPIEL 40: N-Methyl-N'-(4,6-dimethylpyridin-2-yl)-(thien-2-yl)-acetamidin
  • bzw. BEISPIEL 41: N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-(thien-2-yl)-acetamidin
    • BEISPIELE 42 bis 48:
  • Nach der Verfahrensweise der Beispiele 24 bis 30, jedoch unter Einsatz von N- (4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-(thien-3-yl)-acetamid als Ausgangsmaterial erhält man:
    • BEISPIEL 42: N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-(thien-3-yl)-thioacetamid
  • Schmelzpunkt: 69ºC BEISPIEL 43: N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-(thien-3-yl)-acetamid-hydrazon
    • BEISPIEL 44: N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-(thien-3-yl)-acetamidoxim
  • Schmelzpunkt: 131ºC BEISPIEL 45: N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-(thien-3-yl)-O-methyl-acetamidoxim BEISPIEL 46: N-(4,6-Dimthylpyridin-2-yl)-(thien-3-yl)-O-benzyl-acetamidoxim BEISPIEL 47: N'Methyl-N'-(4,6-dimethylpyridin-2-yl)-(thien-3-yl)-acetamidin
  • bzw. BEISPIEL 48: N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-(thien-3-yl)-acetamidin
    • BEISPIEL 49: N-(4,6-Dimethyl-5-nitro-pyridin-2-yl)-(pyrazin-2-yl)-carboxamid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 22, jedoch unter Verwendung von 2- Amino-5-nitro-4,6-dimethylpyridin als Ausgangsmaterial erhält man die Titelverbindung.
  • Schmelzpunkt: 158ºC BEISPIEL 50: N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-phthalimido-acetamid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz der (Thien-2- yl)-essigsäure durch (Phthalamido)-essigsäure erhält man die Titelverbindung.
  • Schmelzpunkt: 212 - 213ºC
  • Spektraleigenschaften
  • ¹H kernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;)
  • CH&sub2;: Singulett; 2H; 4,54 ppm
    • BEISPIEL 51: N-(4,8-Dimethylpyridin-2-yl)-(pyridin-4-yl)-carboxamid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz der (Thien-2- yl)-essigsäure durch (Pyridin-4-yl)-carbonsäure erhält man die Titelverbindung.
  • Schmelzpunkt: 142ºC
    • BEISPIEL 52: N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-(2-methylthio-pyridin-3-yl)- acetamid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz der (Thien-2- yl)-essigsäure durch (2-Methylthio-pyridin-3-yl)-carbonsäure erhält man die Titelverbindung.
  • Schmelzpunkt: 164ºC
    • BEISPIEL 53: N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-(2-hydrozy-pyridin-3-yl)- carboxamid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz der (Thien-2- yl)-essigsäure durch (2-Hydroxy-pyridin-3-yl)-carbonsäure erhält man die Titelverbindung.
  • Schmelzpunkt: 245ºC
    • BEISPIEL 54: N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-(2-chlor-pyridin-3-yl)-carboxamid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz der (Thien-2- yl)-essigsäure durch (2-Chlor-pyridin-3-yl)-carbonsäure erhält man die Titelverbindung.
  • Schmelzpunkt: 91 ºC
    • BEISPIEL 55: N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-(2-chlorbenzo[b]thien-3-yl)- carboxamid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz der (Thien-2- yl)-essigsäure durch (2-Chlorbenzo[b]thien-3-yl)-carbonsäure erhält man die Titelverbindung.
    • BEISPIELE 56 bis 62:
  • Nach der Verfahrensweise der Beispiele 24 bis 30, jedoch unter Einsatz von N- (4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-(2-chlorbenzo[b]thien-3-yl)-acetamid (Verbindung des Beispiels 19) als Ausgangsmaterial erhält:
    • BEISPIEL 56: N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-(2-chlorbenzo[b]thien-3-yl)- thioacetamid BEISPIEL 57: N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-(2-chlorbenzolblthien-3-yl)- acetamid-hydrazon BEISPIEL 58: N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-(2-chlorbenzo[b]thien-3-yl)- acetamidoxim BEISPIEL 59: N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-O-methyl-(2-chlorbenzo[b]thien- 3-yl)-acetamidoxim BEISPIEL 60: N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-O-benzyl-(2-chlorbenzo[b]-thien- 3-yl)-acetamidoxim BEISPIEL 61: N'-Methyl-N-(4,6-dimethylpyridin-2-yl)-(2-chlorbenzo[b]thien- 3-yl)-acetamidin
  • bzw.
    • BEISPIEL 62: N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-(2-chlorbenzo[b]thien-3-yl)- acetamidin BEISPIEL 63: N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-4-oxo-[4H]-benzopyran-2-yl- acetamid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz der (Thien-2- yl)-essigsäure durch (4-oxo-[4H]-benzopyran-2-yl)-essigsäure erhält man die Titelverbindung.
    • BEISPIELE 64 bis 70:
  • Nach der Verfahrensweise der Beispiele 24 bis 30, jedoch unter Einsatz von N- (4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-(4-oxo-[4H]-benzopyran-2-yl)-carboxamid (Verbindung von Beispiel 20) als Ausgangsmaterial erhält man:
    • BEISPIEL 64: N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-(4-ozo-[4H]-benzopyran-2-yl)- thiocarboxamid BEISPIEL 65: N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-(4-ozo-[4H]-benzopyran-2-yl)- carboxamid-hydrazon BEISPIEL 66: N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-(4-oxo-[4H]-benzopyran-2-yl)- carbamidoxim BEISPIEL 67: N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-O-methyl-(4-ozo-[4H]-benzopyran-2-yl)-carbamidoxim BEISPIEL 68: N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-O-benzyl-(4-ozo-[4H]-benzopyran-2-yl)-carbamidoxim BEISPIEL 69: N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl-N'-methyl)-(4-ozo-[4H]-benzopyran-2-yl)-carboxamidin
  • bzw.
    • BEISPIEL 70: N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-(4-ozo-I4Hi-benzopyran-2-yl)- carboxamidin BEISPIELE 71 bis 77
  • Nach der Verfahrensweise der Beispiele 24 bis 30, jedoch unter Verwendung von N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-(pyridin-4-yl)-carboxamid (Verbindung von Beispiel 51) als Ausgangsmaterial erhält man:
    • BEISPIEL 71: N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-(pyridin-4-yl)-thiocarboxamid BEISPIEL 72: N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-(pyridin-4-yl)-carboxamid hydrazon BEISPIEL 73: N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-(pyridin-4-yl)-carbamidoxim BEISPIEL 74: N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-(pyridin-4-yl)-O-methyl-carbamidoxim BEISPIEL 75: N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-(pyridin-4-yl)-O-benzyl-carbamidoxim BEISPIEL 76: N-Methyl-N'-(4,6-dimethylpyridin-2-yl)-(pyridin-4-yl)-carboxamidin
  • bzw.
    • BEISPIEL 77: N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-(pyridin-4-yl)-carboxamidin BEISPIEL 78: N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-(pyridin-4-yl)-acetamid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz der (Thien-2- yl)-essigsäure durch (Pyridin-4-yl)-essigsäure erhält man die Titelverbindung.
    • BEISPIEL 79: N-(4,8-Dimethylpyridin-2-yl)-(thien-3-yl)-propionamid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Verwendung von (Thien-3-yl)-propionsäure als Ausgangsmaterial erhält man die Titelverbindung.
    • BEISPIEL 80: N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-(thien-3-yl)-butanamid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Verwendung von (Thien-3-yl)-butansäure als Ausgangsmaterial erhält man die Titelverbindung.
    • BEISPIEL 81: N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-(thien-3-yl)-propenamid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Verwendung von (Thien-3-yl)-propensäure als Ausgangsmaterial erhält man die Titelverbindung.
    • BEISPIEL 82: N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-(benzopyran-3-yl)-carboxamid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Verwendung der (Benzopyran-3-yl) carbonsäure als Ausgangsmaterial erhält man die Titelverbindung.
    • BEISPIEL 83: N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-(benzopyran-3-yl)-acetamid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Verwendung der (Benzopyran-3-yl)-essigsäure als Ausgangsmaterial erhält man die Titelverbindung. BEISPIEL 84: N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-(chroman-3-yl)-carboxamid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Verwendung von (Chroman-3-yl)-carbonsäure als Ausgangsmaterial erhält man die Titelverbindung.
    • BEISPIEL 85: N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-(chroman-3-yl)-acetamid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Verwendung der Chroman-3-yl-essigsäure als Ausgangsmaterial erhält man die Titelverbindung.
    • BEISPIEL 86: N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-(5-methylpyrazin-2-yl)-carbozamid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 2, jedoch unter Ersatz der (Thien-2- yl)-essigsäure durch (5-Methylpyrazin-2-yl)-carbonsäure und des 2-Ethylamino- 4,6-dimethylpyridins durch 2-Amino-4,6-dimethylpyridin erhält man die Titelverbindung in Form eines weißen Pulvers, welches man aus einer Ethylacetat/Chloroform-Mischung (7/3) umkristallisiert.
  • Schmelzpunkt: 169ºC
    • BEISPIELE 87 bis 93:
  • Nach der Verfahrensweise der Beispiele 24 bis 30, jedoch unter Verwendung von N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-(5-methylpyrazin-2-yl)-carboxamid (Verbindung von Beispiel 86) als Ausgangsmaterial erhält man:
    • BEISPIEL 87: N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-(5-methylpyrazin-2-yl)-thiocarboxamid
  • Umkristallisation: Isopropylether/Petrolether (9/1)
  • Ausbeute: 43 %
  • Schmelzpunkt: 129ºC
  • Spektraleigenschaften
  • Infrarotspektrum: 3260 cm&supmin;¹: ν NH
  • ¹H kernmagnetisches Resonanzspektrum (CD Cl&sub3;)
  • CH&sub3;(5 des Pyrazins): Singulett, 3H, 2,67 ppm
    • BEISPIEL 88: N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-(5-methylpyrazin-2-yl)-carboxamid-hydrazon BEISPIEL 89: N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-(5-methylpyrazin-2-yl)-carboxamidoxim
  • Schmelzpunkt: 173ºC
    • BEISPIEL 90: N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-(5-methylpyrazin-2-yl)-O-methylcarboxamidoxim
  • Schmelzpunkt: 137ºC
    • BEISPIEL 91: N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-(5-methylpyrazin-2-yl)-O-benzylcarboxamidoxim BEISPIEL 92: N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-(5-methylpyrazin-2-yl)- carboxamidin
  • bzw.
    • BEISPIEL 93: N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-(5-methylpyrazin-2-yl)-carboxamidin BEISPIEL 94: N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-3-(pyrrolidin-1-yl)-but-2-enamid
  • Man beschickt einen 250 ml-Kolben, der mit einer Dean-Stark-Einrichtung ausgerüstet ist, mit 4,52 g (23,6 mMol) des durch die Kondensation eines Pyridins und Acetylessigsäureethylester erhaltenen N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-2-acetoacetamids, 2,02 g (28,6 mMol) Pyrrolidin und 55 ml Benzol. Man erhitzt während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß, verdampft dann das Lösungsmittel, wäscht die Kristalle mit Isopropylether und gewinnt die bräunliche Titelverbindung.
  • Schmelzpunkt: 132ºC BEISPIEL 95: N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-3-(pyrrolidin-1-yl)-butanamind
  • Man beschickt einen 250 ml-Kolben mit 1,37 g (5,3 mMol) der in Beispiel 94 erhaltenen Verbindung und 60 ml Methanol. Dann gibt man langsam 1 g (27 mMol) Natriumborhydrid zu und rührt während 1 Stunde und 30 Minuten bei Raumtemperatur. Dann verdampft man das Lösungsmittel, nimmt mit Wasser auf, extrahiert mit Dichlormethan, dampft ein und reinigt das rohe Produkt durch Überführen über einer mit Kieselgel beschickten Säule unter Elution mit einer Dichlormethan/Ethanol-Mischung (90/10). Das erhaltene Produkt ist viskos und kristallisiert langsam. BEISPIEL 96: N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-(3-ethozycarbonyl-5-methylisozazol-4-yl)-carboxamid
  • Man kühlt eine Lösung von 3,5 g (13,51 mMol) der in Beispiel 94 erhaltenen Verbindung in 30 ml Dichlormethan auf 0ºC. Dann gibt man in einer Portion 2,62 g Chloroximidoessigsäureethylester zu und setzt das Rühren während 3 Stunden bei 0ºC fort. Dann gießt man das Reaktionsmedium in Wasser, extrahiert mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit einer 5 %-igen Chlorwasserstoffsäurelösung und dann mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung. Man trocknet und verdampft das Lösungsmittel, reinigt durch Überführen über einer mit Kieselgel beschickten Säule unter Elution mit Isopropylether, wobei man das Produkt in Form von weißen Kristalle erhält.
  • Schmelzpunkt: 108ºC
  • Spektraleigenschaften
  • ¹H kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;)
  • CH&sub2;: Quadruplett 2H: 4,60 ppm BEISPIEL 97: N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-(3-carboxy-5-methyl-isozazol-4- yl)-carboxamid
  • Man kühlt eine Lösung von 0,27 g (11,5 mMol) Lithiumhydroxid in 3 ml Wasser und 15 ml Methanol auf -15ºC ab und gibt dann langsam und unter Rühren 1,5 g (5,19 mMol) des in Beispiel 96 erhaltenen Produkts zu. Man setzt das Rühren während einer Stunde fort, säuert mit einer verdünnten Chlorwasserstoffsäurelösung an, läßt die Temperatur auf 0ºC ansteigen und rührt während 30 Minuten. Man filtriert, gewinnt die Titelverbindung in Form eines weißen Pulvers und wäscht mit tert.-Butylmethyloxid.
  • Schmelzpunkt: 183ºC
    • BEISPIEL 98: N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-3-(piperidin 1-yl)-but-2-enamid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 94, jedoch unter Ersatz des Pyrrolidins durch Piperidin, erhält man die Titelverbindung.
    • BEISPIEL 99: N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-3-(pyrrolin 1-yl)-but-2-enamid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 94, jedoch unter Ersatz des Pyrrolidins durch Pyrrolin, erhält man die Titelverbindung. BEISPIEL 100: N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-(1-methyl-pyrrol-2-yl)-acetamid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz der (Thien-2- yl)-essigsäure durch (1-Methyl-pyrrol-2-yl)-essigsäure erhält man die Titelverbindung.
  • Schmelzpunkt: 85ºC
    • PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG DER ERFINDUNGSGEMÄSSEN DERIVATE BEISPIEL A: Untersuchung der akuten Tozizität
  • Die akute Toxizität wird nach der oralen Verabreichung der Verbindungen an Gruppen von 8 Mäusen (26 ± 2 g) in einer Dosis von 650 mg/kg bewertet. Die Tiere werden in regelmäßigen Intervallen im Verlaufe des ersten Tages und täglich während der folgenden 2 Wochen nach der Behandlung beobachtet.
  • Es scheint, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen vollständig atoxisch sind. Es konnte nach der Verabreichung einer Dosis von 650 mg/kg keinerlei Todesfall beobachtet werden. Bei dieser Dosis wurden auch keine Störungen nach der Verabreichung bemerkt.
    • BEISPIEL B: Untersuchung der antiinflammatorischen Wirkung
  • Die angewandte Methode ist jene des durch Carragheenin verursachten Pfotenödems. Die angewandte Methode besteht darin, daß man eine 1 %-ige Lösung von Carragheenin in 0,2 ml einer 9 %-igen Salzlösung in die Sohlenhaut der rechten Pfote von Sprague-Dawley-Ratten mit einem durchschnittlichen Gewicht von 250 g verabreicht. Dann bestimmt man eine Stunde und zwei Stunden später das Volumen der Pfote mit Hilfe eines Plethysmographen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden 30 Minuten vor der Verabreichung von Carragheenin auf oralem Wege in einer Dosis von 10 mg/kg gegeben. Die Kontrolle wird dadurch bewirkt, daß man eine Salzlösung in die Sohle der linken Pfote injiziert.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen ermöglichen die Verringerung der Zunahme des Volumens der rechten Pfote im Vergleich zu jenem der linken Pfote in stark signifikanter Weise (Tabelle 1). TABELLE 1
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren in starkern Maße bereits nach 1 Stunde die durch Carragheenin induzierte Entzündung und sind wirksamer als das als Vergleichsprodukt verwendet Indometacin, das unter den gleichen Bedingungen verabreicht worden ist.
    • BEISPIEL C: Untersuchung der diuretischen Wirkung
  • Man verwendet Gruppen von 3 nüchternen Ratten. Man gibt jeder Gruppe auf oralem Wege (p.o.) 25 mg/kg Wasser zusammen mit den erfindungsgemäßen Produkten in einer Dosis von 3 mg/kg.
  • Man mißt das Urinvolumen während 6 Stunden nach der Verabreichung.
  • In dieser Weise zeigt sich, daß die Verbindung des Beispiels 25 das Urinvolumen um den Faktor 2,8 im Vergleich zu einer nicht behandelten Ratte erhöht.
  • Bei einer Dosis von 5 mg/kg bewirkt das ebenfalls per p.o. verabreichte Vergleichsprodukt Furosemid eine Steigerung des Urinvolumens um den Faktor 3.
  • Somit ist die diuretische Wirkung der erfindungsgemäßen Produkte mit derjenigen von Fuosemid vergleichbar.
    • BEISPIEL D: Nachweis der topischen Wirkung gegen akute Entzündungszustände der Haut
  • Man trägt Phorbolester (Phorbo-12-myristat-13-acetat) (5 µg) 30 Minuten nach der Verabreichung des Trägermaterials (95 %-iges Ethanol) oder des Wirkstoffs (1 mg) topisch auf die vorderen und hinteren Oberflächen des rechten Ohrs von Mäusen auf. Dann mißt man den Unterschied der Dicke zwischen dem rechten und dem linken Ohr (Ödem) 6 Stunden nach der Anwendung.
  • Man berechnet den Prozentsatz der Inhibierung der Hautentzündung im Vergleich zu einer Gruppe von Tieren, die auf topischem Wege mit 95 %-igem Ethanol behandelt worden ist. Die Verbindung des Beispiels 1 ermöglicht bei einer Dosis von 1 mg/Ohr eine Verminderung der Entzündung um 63 %. Das Vergleichsprodukt Indometacin ermöglicht bei einer Dosis von 2,5 mg/Ohr eine Verminderung der Entzündung um 67 %.
    • BEISPIEL E: Heilwirkung nach der wlederholten topischen Anwendung bei dem Modell der chronischen Entzündung des Ohrs durch eine wiederholte Anwendung von Phorbolester (PMA) während 15 Tagen ("andauerndes" Psoriasis-Modell)
  • Man trägt Phorbolester (1 µg) topisch auf die vorderen und hinteren Oberflächen des rechten Ohrs von Mäusen an den Tagen 0, 2, 4, 7, 9, 11 und 14 auf. Das Trägermaterial bzw. der Wirkstoff werden topisch 2-mal täglich an den Tagen 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 und 14 und einmal am 15. Tag angewandt. An den Tagen7, 9, 11 und 14 trägt man das Trägermaterial oder den Wirkstoff 30 Minuten vor und nach dem Phorbolester auf.
  • Dann mißt man die folgenden Parameter:
  • 1. Differenz der Dicke zwischen dem rechten und dem linken Ohr an sämtlichen Tagen und an den Tagen 0, 2, 4, 7, 9, 11 und 14 6 Stunden nach der wiederholten Anwendung des Phorbolesters.
  • Nach der wiederholten Anwendung des Phorbolesters und nach 15 Tagen verdeutlicht die Dicke nicht nur die Anwesenheit eines Ödems und einer Infiltration von Zellen des Typs neutrophile Monocyten-Makrophagen und Lymphocyten in das Hautgewebe (Entzündung), sondern auch eine Erhöhung der Dicke der Epidermis (sekundäre Hauthyperplasie als Folge einer Proliferation von Keratinocyten). Diese beiden Prozesse stellen die physiopathologische Grundlage der Psoriasis dar.
  • 2. Die Gewichtsdifferenz ("ear punches") zwischen dem rechten und dem linken Ohr am 10. Tag.
  • Bei diesem chronischen Modell sind 15 Tage nach der wiederholten Anwendung des Phorbolesters die klassischen inflammatorischen Mittel, welche Inhibitoren der Cycloxygenase darstellen (Indometacin, Piroxicam) bei topischer Anwendung inaktiv, während die derzeit für die Behandlung der Psoriasis verwendeten Arzneimittel (Cyclosporin A, Corticoide) bei topischer Anwendung wirksam sind. Auch Cyclosporin A und Hydrocortison wurden als Vergleichssubstanzen verwendet. Eine Kontrollgruppe wurde lediglich mit Ethanol behandelt.
  • Die erfindungsgemäßen Produkte inhibieren bei topischer Anwendung in heilender und wiederholter Weise die durch eine wiederholte Anwendung von Phorbolester an Mäusen verursachte chronische Entzündung des rechten Ohrs zwischen dem 8. und dem 10. Tag (gemessen einerseits durch die Dickendifferenz zwischen dem rechten und dem linken Ohr und andererseits durch die Gewichtsdifferenz der beiden Ohren nach dem Töten des Tieres am 15. Tag).
  • Beispielsweise ermöglicht die Verbindung des Beispiels 17 bei einer Dosis von 0,5 mg/Ohr die Verringerung der Dickendifferenz zwischen den beiden Ohren um 60 % und eine Verringerung der Gewichtsdifferenz um 38 %.
    • BEISPIEL F: Untersuchung einer Wirkung des Antiarthritis-Typs bei Ratten
  • Man verwendet Gruppen von 5 männlichen oder weiblichen Lewis-Ratten mit einem Gewicht von 130 bis 150g. Man verabreicht am Tag 1 eine Suspension von 0,3 mg abgetötetem Mycobacterium tuberculosis in 0,1 cm³ Mineralöl (vollständiges Freundsches Adjuvans, CFA) in den Untersohlenbereich der rechten hinteren Pfote. Man mißt die Volumen der Hinterpfoten durch Verdrängung von Wasser an den Tagen 0, 1, 5, 14 und 18. Man wiegt die Ratten an den Tagen 0 und 18. Die zu untersuchenden Produkte werden in Suspension in Carboxymethylcellulose oral während 5 aufeinanderfolgenden Tagen an den Tagen 1 bis 5 verabreicht.
  • Parallel wird eine Kontrollgruppe eingesetzt zur Eliminierung von Artefakten, die durch eine Manipulation der Tiere erzeugt werden könnten. Eine weitere Gruppe wird mit einem Vergleichsprodukt (Hydrocortison) behandelt zur Bewertung des Tests.
  • Am Tag 18 ermöglicht die Verbindung des Beispiels 1 in dieser Weise eine Verringerung des Volumens der rechten Hinterpfote um 47 %.
  • Die erfindungsgemäßen Produkte bewirken bei diesem Modell eine starke inhibierende Wirkung, was sie zu sehr interessanten Kandidaten für die Behandlung der Arthritis macht.
    • PHARMAZEUTISCHE ZUBEREITUNGEN BEISPIEL A: Tabletten für die Behandlung von Entzündungserkrankungen und Nierenerkrankungen
  • Tabletten mit einer Dosis von 10 mg N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-(thien-3yl)-acetamid
  • Bestandteile für die Herstellung von 1.000 Tabletten
  • N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-(thien-3-yl)-acetamid 10 g
  • Weizenstärke 35 g
  • Maisstärke 65 g
  • Lactose 65 g
  • Magneslumstearat 2 g
  • Siliciumdioxid 1 g
  • Hydroxypropylcellulose 2 g
    • BEISPIEL B: Salbe für die Behandlung der Psoriasis mit einer Dosis von 1 % N-(4,6-Dimethyipyridin-2-yl)-(thien-2-yl)-acetamid
  • Bestandteile für die Herstellung von 100 kg
  • N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-(thien-2-yl)-acetamid 1000 g
  • Grundlage in einer Menge für die Bildung von 100 kg (Cetylalkohol, Stearylalkohol, Isopropylalkohol; Lanolin, Polyethylenglykolmonostearat, destilliertes Kirschlorbeerwasser).

Claims (12)

1. Derivate der allgemeinen Formel (I):
in der
m 0 oder 1,
das Symbol, , wenn m 0 bedeutet, den Pyridinkern und wenn m 1 bedeutet, das N-Oxid des Pyridins, wobei
das Pyridinsystem an der es tragenden Gruppe in der 2- Stellung oder in der 3-Stellung des Pyridins gebunden ist:
R&sub1; und R&sub2;, die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Nitro und Halogen ausgewählt sind,
R&sub3; und R&sub4;, die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils unabhängig voneinander aus Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Nitro und Halogen ausgewählt sind,
R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
A eine Einfachbindung; und in diesem Fall Het eine aus Pyrazin, substituiertem Pyrazin (mit Ausnahme von N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-(5-methylpyrazin-2-yl)-carboxamid), Benzothiophen, substituiertem Benzothiophen, 4-Oxo-[4H]-benzopyran, substituiertem 4-Oxo-[4H]-benzopyran, Pyrrol, substituiertem Pyrrol, Pyrrolin, substituiertem Pyrrolin, Pyrrolidin, substituiertem Pyrrolidin, Piperidin, substituiertem Piperidin, Pyridin, substituiertem Pyridin, Benzopyran, durch eine oder mehrere Alkylgruppen substituiertem Benzopyran, Chroman, durch eine oder mehrere Alkylgruppen substituiertem Chroman, 3-Carboxy-5-alkyl-isoxazol, 3-Alkoxycarbonyl-5-alkyl-isoxazol, Phthalimido und substituiertem Phthalimido ausgewählte Gruppe darstellt,
oder A eine Alkylengruppe, die nicht substituiert oder durch eine oder mehrere Alkylgruppen substituiert ist, eine Alkenylengruppe, die nicht substituiert oder durch eine oder mehrere Alkylgruppen substituiert ist; wobei in diesem Fall Het eine aus Thiophen, substituiertem Thiophen Pyrazin, substituiertem Pyrazin, Benzothiophen, substituiertem Benzothiophen, 4-Oxo-[4H]-benzopyran, substituiertem 4- Oxo-[4H]-benzopyran, Pyrrol, substituiertem Pyrrol, Pyrrolin. substituiertem Pyrrolin, Pyrrolidin, substituiertem Pyrrolidin, Piperidin, substituiertem Piperidin, Pyridin, substituiertem Pyridin, Benzopyran, durch eine oder mehrere Alkylgruppen substituiertem Benzopyran, Chroman, durch eine oder merhere Alkylgruppen substituiertem Chroman, 3-Carboxy-5-alkyl-isoxazol, 3-Alkoxycarbonyl-5-alkyl-isoxazol, Phthalimido und substituiertem Phthalimido ausgewählte Gruppe darstellt und
X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Iminogruppe oder eine durch eine aus Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Amino, Arylalkoxy und Aryloxy ausgewählte Gruppe substituierte Iminogruppe bedeuten,
deren Enantiomere und Diastereoisomere und deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base,
wobei, wenn nichts Genaueres angegeben ist:
- der bezüglich der Thiophen-, Pyrazin-, Benzothiophen-, 4-Oxo-[4H]-benzopyran-, Pyrrol-, Pyrrolin-. Pyrrolidin-, Piperidin-, Pyridin- und Phthalimido-Systeme verwendete Begriff "substituiert" bedeutet, daß diese Systeme durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Alkyl, Alkoxy, Trifluormethyl, Hydroxy, Halogen, Thiol und Alkylthio substituiert sind,
- die Begriffe "Alkyl", "Alkoxy" und "Alkylen" für geradkettige oder verzweigte Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen,
- der Begriff "Aryl" für eine Phenyl- oder Naphthylgruppe steht und
- der Begriff "Alkenylen" für eine geradkettige oder verzweigte ungesättigte Kette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel (IA):
in der m 0 oder 1 und
- entweder Het die Thiophengruppe und A eine Methylengruppe,
- oder Het die Pyrazingruppe oder die durch eine Alkylgruppe substituierte Pyrazingruppe und A eine Einfachbindung
und X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Iminogruppe oder eine Iminogruppe, die durch eine Hydroxylgruppe, eine Methoxygruppe, eine Methylgruppe, eine Aminogruppe oder eine Benzyloxygruppe substituiert ist, bedeuten, deren Enantiomere und Diastereolsomere und deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
3. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-(4,6-Dimethyl-pyridin-2-yl)-(thien- 2-yl)-acetamid, dessen N-Oxid und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
4. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-(4,6-Dimethyl-pyridin-2-yl)-(thien- 3-yl)-acetamid, dessen N-Oxid und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
5. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-(4,6-Dimethyl-pyridin-2-yl)-(pyrazin-2-yl)-carbamidoxim der Formel:
dessen N-Oxid und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
6. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-(4,6-Dimethyl-pyridin-2-yl)-O-methyl-(pyrazin-2-yl)-carbamidoxim der Formel:
dessen N-Oxid, dessen Enantiomere und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
7. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-(4,6-Dimethyl-pyridin-2-yl)-(5-methylpyrazin-2-yl)-thiocarboxamid, dessen N-Oxid und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
8. Verbindung nach Anspruch 1- nämlich N-(4,6-Dimethyl-pyridin-2-yl)-(pyrazin-2-yl)-carboxamidin dessen N-Oxid und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
9. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-Methyl-N'-(4,6-dimethyl-pyridin-2- yl)-(2-pyrazin-2-yl)-carboxamidin dessen N-Oxid und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial ein Derivat der Formel (1) verwendet:
in der R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und der Ring die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,
welches man entweder mit einem Derivat der Formel (2):
Het - A - COOH (2)
in der Het und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, kondensiert zur Bildung eines Derivats der Formel (I/a):
in der Het, A, R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; und der Ring die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
welches Derivat der Formel (I/a) man der Einwirkung eines Thionierungsmittels un terwirft zur Bildung eines Derivats der Formel (I/b):
in der Het, A, R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; und der Ring die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
welches Derivat der Formel (I/b) man mit einem Derivat der Formel (3):
NH&sub2;-Z (3)
in der Z ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Aminogruppe, eine Arylalkyloxygruppe oder eine Aryloxygruppe bedeutet, kondensiert zur Bildung eines Derivats der Formel (I/c):
in der Het, A, R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und Z und der Ring die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
oder mit einer Verbindung der Formel (4):
in der r eine Alkylgruppe darstellt, umsetzt,
zur Bildung der Verbindungen der Formel (5):
in der r, R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man mit einer Verbindung der Formel Het-H, in der Het die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt, zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/d):
in der Het, r, R, R&sub1;, R&sub2; R&sub3; und R&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (I/d) gewünschtenfalls reduziert werden können, beispielsweise mit Natriumborhydrid, zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/e):
in der Het, r, R, R&sub1;. R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder welche dann, wenn Het eine Pyrrolidingruppe darstellt, mit Chloroximidoessigsäurealkylester der Formel (6):
in der r' eine Alkylgruppe darstellt, umgesetzt werden können, zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/f):
in der r, r', R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (I/f) man gewünschtenfalls mit Lithiumhydroxid umsetzen kann zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/g):
in der r, R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Derivate der Formeln (I/a), (I/b), (I/c), (I/d), (I/e), (I/f) und (I/g) man gewünschtenfalls durch Einwirkung von Wasserstoffperoxid in die N-Oxide des Pyndins umwandeln kann,
welche Derivate der Formeln (I/a), (I/b), (I/c), (I/d), (I/e), (I/f) und (I/g) sowie deren N-Oxide gemeinsam die Derivate der Formel (I) nach Anspruch 1 bilden, welche Derivate der Formel (I) man in die Enantiomeren und Diastereolsomeren auftrennen und mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in ihre Salze überführen kann.
11. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Bindemitteln.
12. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 11 enthaltend mindestens einen Wirkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung bei der Behandlung von Entzündungszuständen, Entzündungserkrankungen der Nieren, Arthritis, Psoriasis und Ekzemen.
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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6316479B1 (en) * 1997-05-19 2001-11-13 Sugen, Inc. Isoxazole-4-carboxamide compounds active against protein tryosine kinase related disorders
JP5278983B2 (ja) * 1999-11-17 2013-09-04 塩野義製薬株式会社 アミド化合物の新規用途
US7429593B2 (en) * 2001-09-14 2008-09-30 Shionogi & Co., Ltd. Utilities of amide compounds
FR2833494B1 (fr) * 2001-12-19 2006-12-15 Univ Nantes Utilisation de composes de la famille des benzamides comme agent immunosuppresseur
US20080262031A1 (en) * 2005-02-04 2008-10-23 Ctg Pharma S.R.L. 4-Aminoquinoline Derivatives as Antimalarials
BR122020016659B8 (pt) * 2005-05-10 2021-07-27 Incyte Holdings Corp moduladores de 2,3-dioxigenase de indolamina e métodos de modulação de atividade de inibição e de imunossupressão
TWI382974B (zh) * 2005-12-20 2013-01-21 英塞特公司 作為吲哚胺２，３-二氧化酶調節劑之ｎ-羥基甲脒基雜環化物
WO2007095050A2 (en) * 2006-02-09 2007-08-23 Incyte Corporation N-hydroxyguanidines as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
US20080146624A1 (en) * 2006-09-19 2008-06-19 Incyte Corporation Amidines as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
CL2007002650A1 (es) 2006-09-19 2008-02-08 Incyte Corp Compuestos derivados de heterociclo n-hidroxiamino; composicion farmaceutica, util para tratar cancer, infecciones virales y desordenes neurodegenerativos entre otras.
CA2663057C (en) * 2006-09-19 2015-12-08 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
US20080182882A1 (en) * 2006-11-08 2008-07-31 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
KR20080042290A (ko) * 2006-11-09 2008-05-15 주식회사 엘지생명과학 피리돈 구조를 포함하는 캐스파제 저해제
AU2008221263B2 (en) * 2007-03-01 2012-02-23 Novartis Ag Pim kinase inhibitors and methods of their use
AU2012202993B2 (en) * 2007-03-01 2015-06-25 Novartis Ag Pim kinase inhibitors and methods of their use
BR122019015876B8 (pt) * 2008-07-08 2021-07-27 Incyte Holdings Corp compostos derivados de 1,2,5-oxadiazóis, composição, bem como seus usos
WO2010077734A2 (en) * 2008-12-09 2010-07-08 Cytokine Pharmasciences, Inc. Novel antiviral compounds, compositions, and methods of use
WO2011125568A1 (ja) 2010-04-06 2011-10-13 日本曹達株式会社 含窒素複素環化合物及びその製造方法
AU2014201037B9 (en) * 2010-04-06 2015-11-19 Nippon Soda Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compound and method for producing same
CN104341330B (zh) * 2013-08-09 2016-09-07 四川摩尔生物制药有限公司 一种n-甲基-n-(3-甲基苯基)硫代甲酰胺及其用途
DK3066085T3 (da) 2013-11-08 2020-06-02 Incyte Holdings Corp Fremgangsmåde til syntesen af en indolamin-2,3-dioxygenaseinhibitor
RU2016149812A (ru) 2014-06-06 2018-07-17 Флексус Байосайенсиз, Инк. Иммунорегулирующие средства
JP7399589B2 (ja) * 2018-09-12 2023-12-18 日本化薬株式会社 有害生物防除剤

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2876235A (en) * 1956-12-03 1959-03-03 Searle & Co Basic amides of 3-thianaphthene carboxylic acid
US4203988A (en) 1975-11-12 1980-05-20 Merck & Co., Inc. Pyridinyl ureas and pharmaceutical use
ES2107434T3 (es) * 1990-07-10 1997-12-01 Ishihara Sangyo Kaisha Derivados de diaminotrifluorometilpirimidina, su procedimiento de produccion e inhibidores de a2 fosfolipasa que los contiene.
US5260320A (en) * 1990-07-10 1993-11-09 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. Diaminotrifluoromethylpyridine compounds and phospholipase A2 inhibitor containing them
US5399564A (en) 1991-09-03 1995-03-21 Dowelanco N-(4-pyridyl or 4-quinolinyl) arylacetamide and 4-(aralkoxy or aralkylamino) pyridine pesticides

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Publication number Publication date
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