DE3533331A1

DE3533331A1 - Pyridothiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE3533331A1
Application number: DE19853533331
Authority: DE
Inventors: Peter Dipl Chem Dr Moersdorf; Helmut Dipl Chem Schickaneder; Heidrun Dr Engler; Kurt Henning Dr Ahrens
Original assignee: Heumann Ludwig and Co GmbH
Current assignee: Heumann Ludwig and Co GmbH
Priority date: 1985-09-18
Filing date: 1985-09-18
Publication date: 1987-03-26

Description

Die Erfindung betrifft neue Pyridothiazolderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere ihre Verwendung als Lipoxygenase- bzw. Cyclooxygenasehemmer, diese enthaltende Arzneimittel und deren Herstellung.

Man weiß heute, daß an der Entstehung von entzündlichen und allergischen Prozessen Arachidonsäuremetaboliten, wie cyclische Endoperoxide, Slow Reacting Substances of Anaphylaxis (SRS-A, Leucotriene), Prostaglandine und Thromboxane, beteiligt sind. Diese Metaboliten werden durch Enzyme Lipoxygenase und Cyclooxygenase gebildet. Es sind daher bereits Arzneimittel bekannt, die Wirkstoffe mit antiphlogistischer Wirkung enthalten. Bis heute sind aber relativ wenige Verbindungen bekannt, die entweder selektiv die Lipoxygenase oder gleichzeitig Lipoxygenase und Cyclooxygenase hemmen. Bekannte Hemmer dieser Art werden zum Beispiel in der EPA 00 22 578 beschrieben.

Überraschenderweise hemmen die erfindungsgemäß verwendbaren Pyridothiazolderivate in einem sehr starken Maß zum Teil selektiv das Enzym Lipoxygenase, und zwar sehr spezifisch bereits in solchen Konzentrationen, bei denen die Cyclooxygenase nicht beeinflußt wird, während einige Pyridothiazolderivate beide Enzyme, Lipoxygenase und Cyclooxygenase, inhibieren. Die erfindungsgemäßen cyclooxygenase- und/oder lipoxygenasehemmenden Pyridothiazolderivate sind somit als Arzneimittel bei der Behandlung von entzündlichen und allergischen Erkrankungen einsetzbar.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Hemmstoffe für die Enzyme Cyclooxygenase und/oder Lipoxygenase mit verbesserter Wirksamkeit zur Verfügung zu stellen.

Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.

Gegenstand der Erfindung sind Pyridothiazolderivate der allgemeinen Formel I in der R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine lineare C₁-C₃-Alkylgruppe oder eine lineare C₁-C₃-Alkoxygruppe oder R¹ und R² zusammen einen ankondensierten Benzolring bedeuten, wobei das Stickstoffatom in den Positionen 1 bis 4 des Pyridothiazolrings stehen kann, R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander ein freies Elektronenpaar, ein Wasserstoffatom, eine lineare C₁-C₃-Alkylgruppe oder den Rest bedeuten, wobei Z für eine lineare C₁-C₃-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch lineare C₁-C₃-Alkyl- oder Vinylgruppen oder Halogenatome einfach oder mehrfach substituierte Phenyl- oder Heteroarylgruppe steht, R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander jeweils für ein Wasserstoffatom, eine lineare C₁-C₃-Alkylgruppe, eine lineare C₁-C₄-Alkoxycarbonylgruppe oder eine Formylgruppe stehen oder R⁵ und R⁶ zusammen die Gruppierung bilden, wobei R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander jeweils für ein Wasserstoffatom oder lineare C₁-C₃-Alkylgruppe stehen, oder R⁵ und R⁶ die Gruppierung bilden, wobei R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander eine lineare C₁-C₃-Alkylgruppe oder eine lineare C₁-C₃-Alkoxygruppe bedeuten, oder R⁵ und R⁶ für die Gruppierung stehen, wobei R¹¹ eine lineare C₁-C₃-Alkylgruppe bedeutet, sowie die physiologisch annehmbaren Salze davon.

In der allgemeinen Formel I bedeuten R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, wie zum Beispiel ein Fluor-, Brom- oder Chloratom, vorzugsweise ein Chloratom, eine lineare C₁-C₃-Alkylgruppe, wie zum Beispiel eine Methyl-, Ethyl- oder n-Propylgruppe, vorzugsweise eine Methylgruppe, oder eine lineare C₁-C₃-Alkoxygruppe, wie zum Beispiel eine Methoxy-, Ethoxy- oder n-Propoxygruppe, wobei die Methoxygruppe bevorzugt wird. R¹ und R² können miteinander auch einen ankondensierten Benzolring bedeuten. In diesem Fall ist das Grundskelett der erfindungsgemäßen Verbindungen ein Benzopyridothiazolring.

Das Stickstoffatom im Pyridothiazolring kann in den Positionen 1 bis 4 des Pyridinrings stehen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen daher folgende 4 Stellungsisomere:

Vorzugsweise steht das Stickstoffatom in Position 1 (Formel A) des Pyridothiazolrings. R³ und R⁴ stehen jeweils unabhängig voneinander für ein freies Elektronenpaar, ein Wasserstoffatom oder eine lineare C₁-C₃- Alkylgruppe, wie oben definiert, vorzugsweise eine Methylgruppe. Weiterhin können R³ und R⁴ auch den Rest bedeuten.

Z steht für eine lineare C₁-C₃-Alkylgruppe, wie oben definiert, vorzugsweise eine Methylgruppe, oder eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Heteroarylgruppe. Wenn Z eine gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe bedeutet, handelt es sich vorzugsweise um einen Furan-, Thiophen- oder Pyridinring. Die Phenylgruppe und die Heteroarylgruppe können unsubstituiert sein oder einfach oder mehrfach, zum Beispiel zweifach, substituiert sein. Als Substituenten kommen insbesondere C₁-C₃-Alkylgruppen, wie oben definiert, vorzugsweise Methylgruppen, Vinylgruppen oder Halogenatome, vorzugsweise Chloratome, in Betracht. R⁵ und R⁶ stehen unabhängig voneinander jeweils für ein Wasserstoffatom, eine lineare C₁-C₃-Alkylgruppe, wie oben definiert, vorzugsweisse eine Methylgruppe, eine lineare C₁-C₄-Alkoxycarbonylgruppe, vorzugsweise eine Methoxycarbonylgruppe, oder eine Formylgruppe. R⁵ und R⁶ können miteinander auch die Gruppierung bilden, wobei R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine lineare C₁-C₆-Alkylgruppe, vorzugsweise eine lineare C₁-C₃-Alkylgruppe, besonders bevorzugt eine Methylgruppe, stehen. Weiterhin können R⁵ und R⁶ miteinander die Gruppierung bilden, wobei R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander eine lineare C₁-C₃-Alkylgruppe, wie oben definiert, insbesondere eine Methylgruppe, oder eine lineare C₁-C₃- Alkoxygruppe, wie oben definiert, insbesondere eine Methoxygruppe, bedeuten. Schließlich können R⁵ und R⁶ miteinander auch die Gruppierung bilden, wobei R¹¹ eine lineare C₁-C₃-Alkylgruppe, wie oben definiert, vorzugsweise eine Methylgruppe, bedeutet.

Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß R¹, R² und R⁴ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, R³ ein freies Elektronenpaar bedeutet und R⁵ und R⁶ für die Gruppierung stehen, wobei R¹¹ für eine lineare C₁-C₃-Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methylgruppe steht.

Bei einer weiteren bevorzugten Gruppe stehen R¹, R² und R⁴ für ein Wasserstoffatom, R³ bedeutet ein freies Elektronenpaar, und R⁵ und R⁶ bedeuten die Gruppierung wobei R⁷ für ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₃-Alkylgruppe, vorzugsweise Methylgruppe, steht und R⁸ eine C₁-C₃-Alkylgruppe, insbesondere eine Methylgruppe darstellt.

Eine weitere bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß R¹ und R² jeweils für ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, eine Hydroxy- oder Methoxygruppe, vorzugsweise für ein Wasserstoffatom, stehen, R³ ein freies Elektronenpaar bedeutet, R⁴ für einen Rest der allgemeinen Formel steht, wobei Z die obige Bedeutung besitzt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden wie folgt hergestellt:

Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen R¹ und R² die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, R³ für ein freies Elektronenpaar steht, R⁴ für ein Wasserstoffatom oder eine lineare C₁-C₃-Alkylgruppe steht, R⁵ ein Wasserstoffatom und R⁶ eine Formylgruppe bedeuten, werden dadurch hergestellt, daß man ein Pyridothiazolderivat der allgemeinen Formel II in der R¹, R² und R⁴ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Ameisensäure umsetzt.

Vorzugsweise wird wäßrige Ameisensäure, vorzugsweise im Molverhältnis 1 : 4, verwendet. Die Umsetzung wird vorzugsweise eine halbe bis eine Stunde bei 80 bis 100°C durchgeführt.

Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II erfolgt zum Beispiel nach N. P. Beduyagina et al., Khim. Geterosikl. Soedin. 1975, 925; A. Petric, B. Stanovnik u. M. Tisler, J. Heterocycl. Chem. 14, 1045 (1977); I. Tanasescu et al., Chem. Ber. 92, 869 (1959); C. E. Hall et al., Can. J. Chem. 44, 2465 (1966); G. B. Barlin, Aust. J. Chem. 36, 983 (1983); J. Hayakawa et al., Heterocycles 22, 1697 (1984); oder nach entsprechenden Analogverfahren, die im experimentellen Teil beschrieben sind. Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II erfolgt nach bekannten Literaturmethoden. Die Herstellung der einzelnen Ausgangsverbindungen wird in den Beispielen beschrieben.

Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen R¹ und R² wie oben definiert sind, R³ für ein freies Elektronenpaar steht, R⁴ wie oben definiert ist, R⁵ eine lineare C₂-C₃-Alkylgruppe bedeutet und R⁶ eine Formylgruppe bedeutet, werden dadurch hergestellt, daß man ein Pyridothiazolderivat der allgemeinen Formel Ia in der R¹, R² und R⁴ die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Natriumhydrid und einem linearen C₁-C₃-Alkylhalogenid umsetzt. Das Natriumhydrid wird vorzugsweise in äquimolarer Menge verwendet. Das lineare C₁-C₃-Alkylhalogenid wird vorzugsweise in überschüssiger Menge, zum Beispiel in einer Menge von 1,5 Mol-Äquivalenten, eingesetzt. Es wird bevorzugt, die Umsetzung in einem aprotischen polaren Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, vorzugsweise Dimethylformamid, durchzuführen. Die Reaktionszeit beträgt bis zu 12 Stunden bei Raumtemperatur oder geringfügig erhöhter Temperatur.

Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen R¹ und R² wie oben definiert sind, R³ für ein freies Elektronenpaar steht, R⁴ und R⁵ wie oben definiert sind und R⁶ für ein Wasserstoffatom steht, werden dadurch hergestellt, daß man ein Pyridothiazolderivat der allgemeinen Formel Ib in der R¹, R², R⁴ und R⁵ wie oben definiert sind, mit einer Mineralsäure umsetzt. Als Mineralsäuren sind alle üblichen Mineralsäuren, wie zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure geeignet. Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung mit konzentrierter Salzsäure und in einem alkoholischen Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol. Die Reaktionszeit beträgt bis zu 8 Stunden bei Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels.

Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen R¹ und R² wie oben definiert sind, R³ für ein freies Elektronenpaar steht, R⁴ wie oben definiert ist, R⁵ und R⁶ zusammen die Gruppierung bilden, wobei R⁷ und R⁸ wie oben definiert sind, werden dadurch hergestellt, daß man ein Pyridothiazolderivat der allgemeinen Formel II in der R¹, R² und R⁴ wie oben definiert sind, mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel III in der R⁷ und R⁸ wie oben definiert sind, umsetzt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Essigsäure als Lösungsmittel und mit dem zwei- bis dreifachen molaren Überschuß der Carbonylverbindung durchgeführt. Die Reaktionszeit beträgt bis zu 5 Stunden bei Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels.

Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen R¹ und R² wie oben definiert sind, R³ für ein freies Elektronenpaar steht, R⁴ für ein Wasserstoffatom oder eine lineare C₁-C₃-Alkylgruppe steht, R⁵ und R⁶ für die Gruppierung stehen, wobei R¹¹ wie oben definiert ist, werden dadurch hergestellt, daß man ein Pyridothiazolderivat der allgemeinen Formel II in der R¹ und R² wie oben definiert sind und R⁴ für ein Wasserstoffatom oder eine lineare C₁-C₃-Alkylgruppe steht, mit einem Dialkylformamiddiethylacetal der allgemeinen Formel IV in der R¹¹ wie oben definiert ist, umsetzt. Als Dialkylformamiddiethylacetal wird vorzugsweise Dimethylformamiddiethylacetal, und zwar im fünf- bis achtfachen molaren Überschuß, verwendet. Die Umsetzung erfolgt 6 bis 10 Stunden, vorzugsweise 6 Stunden, bei Temperaturen von 20-120°C, vorzugsweise 110°C, wobei das Dimethylformamiddiethylacetal als Lösungsmittel wirkt.

Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen R¹ und R² wie oben definiert sind, R³ für ein freies Elektronenpaar steht, R⁴ den Rest bedeutet, R⁵ und R⁶ für die Gruppierung stehen, wobei R¹¹ wie oben definiert ist, werden dadurch hergestellt, daß man ein Pyridothiazolderivat der allgemeinen Formel Ic in der R¹, R² und R¹¹ wie oben definiert sind, mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel V in der Z wie oben definiert ist, umsetzt. Die Umsetzung stellt eine basenkatalysierte Reaktion dar, die vorzugsweise unter Verwendung von äquimolaren Mengen Triethylamin durchgeführt wird. Diese Verbindung dient dazu, den bei der Reaktion entstehenden Halogenwasserstoff abzufangen. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem halogenierten Lösungsmittel, insbesondere Methylenchlorid, und bis zu 20 Stunden bei 20 bis 40°C, vorzugsweise Raumtemperatur, durchgeführt. Das Säurechlorid wird vorzugsweise in äquimolarer Menge eingesetzt.

Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen R¹ und R² wie oben definiert sind, R³ eine lineare C₁-C₃-Alkylgruppe bedeutet, R⁴ wie oben definiert ist und R⁵ und R⁶ für die Gruppierung stehen, wobei R¹¹ wie oben definiert ist, werden dadurch hergestellt, daß man ein Pyridothiazolderivat der allgemeinen Formel Ic in der R¹, R² und R¹¹ wie oben definiert sind, mit Natriumhydrid und einem linearen C₁-C₃-Alkylhalogenid umsetzt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, insbesondere Dimethylformamid, als Lösungsmittel durchgeführt. Es werden bevorzugt äquimolare Mengen an Natriumhydrid und linearem C₁-C₃-Alkylhalogenid verwendet. Als Alkylhalogenid wird das Alkyljodid bevorzugt. Die Umsetzung verläuft 6 bis 8 Stunden bei Raumtemperatur.

Die jeweils erhaltene Verbindung wird in an sich bekannter Weise, zum Beispiel durch Kristallisation oder säulenchromatographische Reinigung, isoliert und gegebenenfalls in ihr physiologisch annehmbares Salz umgewandelt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit geeigneten Säuren in ihre physiologisch annehmbaren Salze überführt werden. Diese Umsetzung verläuft in bekannter Weise. Geeignete Säuren sind anorganische und organische Säuren. Beispiele für anorganische Säuren sind Salzsäure und Bromwasserstoffsäure. Beispiele für geeignete organische Säuren sind Oxalsäure, Apfelsäure und Bernsteinsäure. Grundsätzlich sind alle in der Pharmazie geeigneten anorganischen und organischen Säuren für die Umwandlung in das physiologisch annehmbare Salz einsetzbar.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, vorzugsweise in der Form eines Salzes, können zur Verabreichung in jeder beliebigen Weise formuliert werden. Die Erfindung umfaßt daher auch Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung zur Verwendung der Human- oder Veterinärmedizin enthalten. Solche Arzneimittel können herkömmlicherweise unter Verwendung eines oder mehrerer pharmazeutisch annehmbarer Träger oder Verdünnungsmittel hergestellt werden.

Die erfindungsgemäß verwendete Verbindung wird vorzugsweise oral verabreicht. Gewöhnlich beträgt die orale Tagesdosis etwa 0,05 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg, Körpergewicht. Im Einzelfall kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom individuellen Verhalten gegenüber dem Wirkstoff bzw. der Art seiner Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verarbreichung erfolgt. So gibt es zum Beispiel Fälle, wo mit weniger als der oben genannten Mindestmenge ausgekommen werden kann, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Für die orale Verabreichung kann der Wirkstoff beispielsweise in Form von Kapseln formuliert werden, die durch herkömmliche Maßnahmen mit pharmazeutisch annehmbaren Exzipientien, zum Beispiel Bindemitteln (wie vorgelatinisierter Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose), Füllstoffen (wie Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumphosphat), Schmiermitteln (wie Magnesiumstearat, Talk oder Kieselsäure), Sprengmitteln (zum Beispiel Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykolat) oder Befeuchtungsmitteln (zum Beispiel Natriumlaurylsulfat) hergestellt werden.

Flüssige Zubereitungen für die orale Verabereichung oder für ein direktes Einträufeln können beispielsweise in Form von Lösungen, Sirups oder Suspensionen haben, oder sie können als Trockenprodukt zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor dem Gebrauch präsentiert werden. Solche flüssigen Zubereitungen können durch herkömmliche Maßnahmen mit pharmazeutisch annehmbaren Additiven, zum Beispiel Suspendierungsmitteln, wie Sorbitsirup, Methylcellulose, oder hydrierten eßbaren Fetten, Emulgierungsmitteln, zum Beispiel Lecithin oder Acacia, nichtwäßrigen Trägern, zum Beispiel Mandelöl, ölige Ester oder Ethylalkohol, und Konservierungsmitteln, zum Beispiel Methyl- oder Propylparahydroxybenzoaten oder Sorbinsäure, hergestellt werden.

Für die bukkale Verabereichung können die Zubereitungen in Form von Tabletten oder Lutschpastillen, die auf herkömmliche Weise formuliert werden, vorliegen.

Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen können für die parenterale Verabereichung durch Injektion oder für die Infusion formuliert werden. Zubereitungen für die Injektion können in Dosiseinheitsform, zum Beispiel in Ampullen, oder in Mehrfachdosenbehältern mit einem zugegebenen Konservierungsstoff vorliegen.

Die Zubereitungen können auch solche Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern einnehmen, sie können Formulierungshilfsmittel, wie Suspendierungs-, Stabilisierungs- und/oder Dispergierungsmittel, enthalten.

Alternativ kann der Wirkstoff auch in Pulverform zur Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, zum Beispiel sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor dem Gebrauch vorliegen.

Die folgenden pharmakologischen Untersuchungen der erfindungsgemäßen Verbindungen geben Aufschluß über ihre überraschende antiphlogistische Wirksamkeit.

1. Rattenpfoten-Ödem-Test 1.1. Methode

Bei männlichen Ratten (100-120 g) wurde durch subplantare Injektion von 0,1 ml 2% Carrageenin (in wäßriger 0,9% NaCl-Lösung gelöst) ein akutes entzündliches Pfotenödem hervorgerufen. Das Pfotenvolumen wurde 1 und 4 Stundennach der Carrageenin-Injektion mittels eines Pfotenvolumenmeßgerätes gemessen. Es wurden die Differenzen in den Pfotenvolumina zwischen den zwei Meßungen berechnet. Die Prüfsubstanzen wurden in 1%-iger Tylose suspendiert, eine Stunde nach der Carrageenin-Injektion intragastral mittels einer Magenschlundsonde verabreicht. Die Kontrolltiere erhielten nur den Trägerstoff (1% Tylose). Die prozentuale Hemmung der Volumenzunahme bei den behandelten Tieren ergab sich durch Vergleich mit den unbehandelten Kontrolltieren. Die mittleren Hemmdosen (ED₅₀) wurden mite Hilfe der Regressionskurven berechnet.

1.2. ED₅₀-Werte

Tabelle 1

2. Leukozyten-Migrationstest 2.1. Methode

Bei männlichen Ratten (140-150 g) wurde ein mit 2%-iger Carrageenin- Lösung getränktes Polyester-Schwämmchen im Nackenbereich subcutan implantiert. (vgl. Higgs, G. A. et al. Eur. J. Pharmacol. 66, 81 (1980), Ford-Hutchinson, A. W. et al. J. Pharmacol. Methods 1, 3 (1978)). 24 Stunden später wurden die Schwämmchen entfernt. Das Auswaschen der eingewanderten Leukozyten erfolgte in einer PBS-Lösung (pH 7.4, 0,5% Trypsin, 10 Einheiten/ml Heparin) bei 37°C 30 Minuten lang. Anschließend wurden die Schwämmchen vorsichtig ausgedrückt und zentrifugiert (15 Minuten, 500 rpm). Die Leukozyten in der Waschflüssigkeit wurden dann ausgezählt. Die Prüfsubstanzen, die in 1%-iger Tylose aufgenommen wurden, und das Vehikel (1%-ige Tylose) wurden unmittelbar nach der Implantation des Schwämmchens, nach 5 und nach 21 Stunden später intragastral mittels einer Schlundsonde appliziert. Die prozentuale Hemmung der Leukozyten-Migration nach Gabe der Prüfsubstanzen wurde im Vergleich zur Kontrolle ermittelt. Die mittleren Hemmdosen (ED₅₀) wurden anhand der Regressionsgeraden berechnet.

2.2. Hemmwirkung

Tabelle 2

Die übrigen Beispiele zeigen ähnliche pharmakologische Wirkungen.

Beispiel 1

Herstellung von N²-(Thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)-formhydrazid 1.65 g (10 mmol) 2-Hydrazino-thiazolo[5,4-b]pyridin, (hergestellt analog Literatur: N. P. Beduyagina et al.,) 1,45 ml Ameisensäure und 6.30 ml Wasser werden 1 h zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 1.44 g (74%)
Schmelzpunkt: 218,5-221,3°C
C₇H₆N₄OS (194,21)
Rf: 0,49 (CHCl₃/C₂H₅OH 80 : 20)
¹H-NMR-Daten: (DMSO-d₆, TMS als interner Standard)
δ = 7.27-7.48 (m) 1 H, 7.82 (dd) 1 H, 8.19-8.35 (s+dd) 2 H, 10.4 (breit) 2 H, austauschbar mit D₂O, ppm.

Beispiel 2

Herstellung von N²-(Thiazolo[4,5-c]pyridin-2-yl)formhydrazid 1.65 g (10 mmol) 2-Hydrazino-thiazolo[4,5-c]pyridin (hergestellt analog Literatur: A. Petric et al.), 1.45 ml Ameisensäure und 6.30 ml Wasser werden 1 h gekocht. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der erhaltene Feststoff in 100 ml Ethanol unter Zusatz von Aktivkohle in der Siedehitze gelöst. Nach Filtrieren kristallisieren beim Abkühlen 1.02 g (53%) der Titelverbindung in farblosen, verfilzten Nadeln.
Schmelzpunkt: 225,2-227,0°C
C₇H₆N₄OS (194, 21)
Rf: 0,2 (CH₂Cl₂/CH₃OH 9 : 1)
¹H-NMR-Daten: (DMSO-d₆, TMS als interner Standard)
δ = 7.89 (d) 1 H, 8.29 (s+d) 2 H, 8.79 (s) 1 H, 10.45 (breit) 2 H, austauschbar mit D₂O, ppm.

Beispiel 3

Herstellung von N²-Methyl-N²-(thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)- formhydrazid

a) 2-(N¹-Methylhydrazino)-thiazolo[5,4-b]pyridin
20,05 g (0.11 mol) 2-Methylthio-thiazolo[5,4b]pyridin in 25 ml Ethanol werden mit 50,7 g (1.1 mol) Methylhydrazin versetzt und 45 Minuten bei 60°C gerührt. Nach Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand mit 100 ml Wasser verrieben. Der erhaltene Feststoff wird im Vakuum getrocknet und aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 18,35 g (95%)
Schmelzpunkt: 140,6-141,0°C
C₇H₈N₄S (180,24)
Rf: 0,50 (CH₂Cl₂/CH₃OH 95 : 5)
¹H-NMR-Daten: (DMSO-d₆, TMS als interner Standard)
δ = 3.37 (s) 3 H, 5.66 (breit) 2 H, austauschbar mit D₂O, 7.18-7.39 (m) 1 H, 7.70 (dd) 1 H, 8.16 (dd) 1 H, ppm.

b) N²-Methyl-N²-(thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)-formhydrazid
10,0 g (55 mmol) 2-(N¹-Methylhydrazino)-thiazolo[5,4-b]pyridin, 10,0 g (217 mmol) Ameisensäure und 3,5 ml Wasser werden 1 h bei 100°C gerührt. Die nach Abkühlen im Eisbad erhaltenen Kristalle werden abgesaugt und aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute 9.73 g (85%)).
Farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 181,1-181,7°C.
C₈H₈N₄OS (208.23)
Rf: 0.34 (CH₂Cl₂/CH₃OH 90 : 10)
¹H-NMR-Daten: (d₆-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 3.39 (s) 3 H, 7.33-7.57 (m) 1 H, 7.96 (dd) 1 H, 8.27-8.53 (s+dd) 2 H, 10.90 (breit) 1 H, austauschbar mit D₂O, ppm.

Beispiel 4

Herstellung von N¹-Propyl-N²-methyl-N²-(thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)- formhydrazid Zu einer Suspension von 1,25 g (42 mmol) Natriumhydrid (80% auf Paraffinöl) in 120 ml Dimethylformamid werden unter Stickstoff 8,7 g (42 mmol) N²-Methyl-N²-(thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)-formhydrazid (Beispiel 3) in 20 ml Dimethylformamid getropft. Nach beendeter Gasentwicklung werden 5.0 ml (51 mmol) Propyljodid zugetropft und das Gemisch über Nacht weitergerührt. Die Lösung wird auf 200 ml Eiswasser gegossen und mit 2 × 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und einrotiert. Das erhaltene Öl wird mit Methylenchlorid/Methanol (95 : 5) an Kieselgel chromatographiert. Die Hauptfraktion ergibt nach Einrotieren 9,2 g (87%) der Titelverbindung als blaßgelbes Öl.
C₁₁H₁₄N₄OS (250.32)
Rf: 0.40 (CH₂Cl₂/CH₃OH 95 : 5)
¹H-NMR-Daten: (DMSO-d₆, TMS als interner Standard)
δ = 0.85-1.13 (m) 3 H, 1.52-1.99 (m) 2 H, 3.45-3.76 (m) 2 H, 3.58 (s) 3 H, 7.23-7.46 (m) 1 H, 7.92 (dd) 1 H 8.35 (dd) 1 H, 8.46 (s) 1 H, ppm.

Beispiel 5

Herstellung von N²-Methyl-N²-(thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)-propylhydrazin- hydrochlorid 3.75 g (15 mmol) N¹-Propyl-N²-methyl-N²-(thiazolo[5,4-b]pyridin- 2-yl)-formhydrazid (Beispiel 4) werden in einer Mischung aus 1.9 ml konz. Salzsäure und 20 ml Methanol 8 h unter Rückfluß gekocht. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der erhaltene Rückstand aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 3.45 g (89%) der Titelverbindung.
Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 131.5-133.6°C
C₁₀H₁₅ClN₄S (258.77)
Rf: 0.41 (CH₂Cl₂/CH₃OH 95 : 5)
¹H-NMR-Daten: (DMSO-d₆, TMS als interner Standard)
δ = 0.95 (t) 3 H, 1.22-1.69 (m) 2 H, 2.88 (t) 2 H, 340 (s) 3 H, 7.50-7.72 (m) 1 H, 8.07 (dd) 1 H, 8.41 (dd) 1 H, ppm.

Beispiel 6

Herstellung von N²-(Thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)-acetaldehydhydrazon 2.5 g (15 mmol) 2-Hydrazino-thiazolo [5,4-b]-pyridin und 1.0@g(22.5 mmol, 1.3 ml) Acetaldehyd werden in 40 ml Eisessig 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand mit Diethylether verrieben. Die erhaltenen Kristalle werden aus Essigester umkristallisiert.
Ausbeute: 1.06 g (37%)
Schmelzpunkt: 211-213°C (Zers.)
C₈H₈N₄S (192.24)
Rf: 0.39 (CH₂Cl₂/CH₃OH 95 : 5)
¹H-NMR-Daten: (DMSO-d₆, TMS als interner Standard)
δ = 1.96 (d) 3 H, 7.28-7.91 (m) 3 H, 8.28 (dd) 1 H, 12.02 (breit) 1 H, austauschbar mit D₂O, ppm.

Beispiel 7

Herstellung von N²-Methyl-N²-(thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)acetaldehydhydrazon 2.70 g (15 mmol) 2-(N¹-Methylhydrazino)-thiazolo[5,4-b]pyridin (Herstellung siehe Beispiel 3a) in 40 ml Eisessig werden mit 1.3 ml (22.5 mmol) Acetaldehyd 2 h gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und aus i-Propanol/Ethanol (1 : 1) umkristallisiert. Man erhält 1.52 g (49%) farblose Kristalle der Titelverbindung.
Schmelzpunkt: 130.8-132.8°C
C₉H₁₀N₄S (206.27)
Rf: 0.72 (CH₂Cl₂/CH₃OH 95 : 5)
¹H-NMR-Daten: (CDCl₃, TMS als interner Standard)
δ = 2.04 (d) 3 H, 3.52 (s) 3 H, 6.94-7.30 (m) 2 H, 7.78 (dd) 1 H, 8.21-8.34 (m) 1 H, ppm.

Beispiel 8

Herstellung von N²-(Thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)acetonhydrazon 2.5 g (15 mmol) 2-Hydrazino-thiazolo[5,4-b]pyridin werden in 25 ml Aceton 3 h gekocht. Beim Abkühlen kristallisiert die Titelverbindung in farblosen Kristallen DC-rein aus.
Ausbeute: 2.82 g (91%)
Schmelzpunkt: 244.2-245.2°C
C₉H₁₀N₄S (206.27)
Rf: 0.43 (CH₂Cl₂/CH₃OH 95 : 5)
¹H-NMR-Daten: (DMSO-d₆, TMS als interner Standard)
δ = 2.06 (d) 6 H, 7.14-7.33 (m) 1 H, 7.67 (dd) 1 H, 8.19 (dd) 1 H, 11.6 (breit) 1 H, austauschbar mit D₂O, ppm.

Beispiel 9

Herstellung von N²-(Thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)-butan-2-on-hydrazon 1.65 g (10 mmol) 2-Hydrazino-thiazolo[5,4-b]pyridin werden in 20 ml Ethylmethylketon 3 h gekocht. Die nach Abkühlen der Lösung erhaltenen Kristalle werden aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 1.54 g (70%)
Schmelzpunkt: 168,8-170,5°C
C₁₀H₁₂N₄S (220.29)
Rf: 0.45 (CH₂Cl₂/CH₃OH 95 : 5)
¹H-NMR-Daten: (DMSO-d₆, TMS als interner Standard)
δ = 1.1 (t) 3 H, 2.00 (s) 3 H, 2.31 (q) 2 H, 7.22-7.43 (m) 1 H, 7.63 (dd) 1 H, 8.23 (dd) 1 H, 11.38 (breit) 1 H, austauschbar mit D₂O, ppm.

Beispiel 10

Herstellung von N²-(Thiazolo[4,5-c]pyridin-2-yl)-acetaldehydhydrazon 1.65 g (10 mmol) 2-Hydrazino-thiazolo[4,5-c]pyridin (hergestellt analog Literatur: A. Petric et al.) und 5.0 ml (87.5 mmol) Acetaldehyd werden in 20 ml Eisessig 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 40 ml i-Propanol aufgenommen. Nach Zusatz von Aktivkohle wird kurz aufgekocht und filtriert. Zum Filtrat werden 20 ml Essigester gegeben. Beim Abkühlen kristallisieren 0.60 g (31%) der Titelverbindung in feinen, farblosen Nadeln.
Schmelzpunkt: 240.3-242.4°C
C₈H₈N₄S (192.24)
Rf: 0.25 (CH₂Cl₂/CH₃OH 95 : 5)
¹H-NMR-Daten: (DMSO-d₆, TMS als interner Standard)
δ = 1.95 (d) 3 H, 7.51 (q) 1 H, 7.87 (d) 1 H, 8.27 (d) 1 H, 8.73 (s) 1 H, 12.05 (breit) 1 H, austauschbar mit D₂O, ppm.

Beispiel 11

Herstellung von N³,N³-Dimethyl-N¹-(thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)-formamidrazon 2.5 g (15 mmol) 2-Hydrazino-thiazolo[5,4-b]pyridin (hergestellt analog Literatur) und 7.7 ml (45 mmol) Dimethylformamiddiethylacetal werden unter Stickstoff 2 h bei 110°C gerührt. Die nach Abkühlen ausfallenden Kristalle werden unter Stickstoff abgesaugt und aus absolutem Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 2,62 g (79%)
Schmelzpunkt: 214,0-215,9°C
C₉H₁₁N₅S (221.29)
Rf: 0.42 (CH₂Cl₂/CH₃OH 95 : 5)
¹H-NMR-Daten: (DMSO-d₆, TMS als interner Standard)
δ = 2.88 (s) 6 H, 7.22-7.49 (m) 1 H, 7.55 (dd) 1 H, 7.92 (s) 1 H, 8.17 (dd) 1 H, 10.95 (breit) 1 H, austauschbar mit D₂O, ppm.

Beispiel 12

Herstellung von N¹,N³,N³-Trimethyl-N¹-(thiazolo[5,4-b]-pyridin-2-yl)- formamidrazon Analog zu Beispiel 11 werden aus 2.7 g (15 mmol) 2-(N¹-Methylhydrazino)- thiazolo[5,4-b]pyridin (Beispiel 3a) und 7.7 ml (45 mmol) Dimethylformamiddiethylacetal 3.16 g (89%) der Titelverbindung als blaßgelbe Kristalle erhalten.
Schmelzpunkt: 112.8-115.8°C
C₁₀H₁₃N₅S (235.31)
Rf: 0.44 (CH₂Cl₂/CH₃OH 95 : 5)
¹H-NMR-Daten: (CDCl₃, TMS als interner Standard)
δ = 2.90 (s) 6 H, 3.46 (s) 3 H, 7.02-7.20 (m) 1 H, 7.46 (s) 1 H, 7.64 (dd) 1 H, 8.09 (dd) 1 H, ppm.

Beispiel 13

Herstellung von N¹,N³,N³-Trimethyl-N¹-(thiazolo[4,5-c]pyridin-2-yl) formamidrazon Analog zu Beispiel 11 erhält man aus 1.80 g (10 mmol) 2-(N¹-Methylhydrazino)-thiazolo[4,5-c]pyridin und 7.7 ml (45 mmol) Dimethylformamiddiethylacetal 1.20 g (51%) der Titelverbindung in Form gelber Würfel.
Schmelzpunkt: 119.3-121.2°C
C₁₀H₁₃N₅S (235.31)
Rf: 0.25 (CH₂Cl₂/CH₃OH 95 : 5)
¹H-NMR-Daten: (DMSO-d₆, TMS als interner Standard)
δ = 2.92 (s) 6 H, 3.57 (s) 3 H, 7.80 (d) 1 H, 7.94 (s) 1 H, 8.19 (d) 1 H, 8.72 (s) 1 H, ppm.

Beispiel 14

Herstellung von N³,N³-Dimethyl-N¹-(thiazolo[5,4-b]chinolin-2-yl)-formamidrazon

a) 2-Methylthio-thiazolo[5,4-b]chinolin
8.4 g (38 mmol) 2-Mercapto-thiazolo[5,4-b]chinolin (hergestellt analog Literatur I. Tanasescu et al.) werden zu einer Lösung von 2.6 g Kaliumhydroxid in 20 ml Wasser gegeben. Zur erhaltenen Suspension werden 2.60 ml (41.5 mmol) Methyljodid in 130 ml Methanol getropft und die Mischung wird 15 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der ausgefallene Feststoff abgesaugt. Eine zweite Fraktion wird nach Zugabe von 50 ml Wasser erhalten.
Ausbeute: 8.04 g (91%)
Schmelzpunkt: 136,5-137,1°C
C₁₁H₈N₂S₂ (232.33)
Rf: 0.73 (CH₂Cl₂/CH₃OH 95 : 5)
¹H-NMR-Daten: (CDCl₃, TMS als interner Standard)
δ = 2.81 (s) 3 H, 7.18-8.13 (m) 4 H, 8.39 (s) 1 H ppm.

b) Hydrazino-thiazolo[5,4-b]chinolin
3.00 g (12.9 mmol) 2-Methylthio-thiazolo[5,4-b]chinolin werden mit 10 ml Ethanol und 40 ml 80%-igem Hydrazinhydrat 5 h bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen im Eisbad werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt, in 30 ml wäßrigem Methanol suspendiert und abermals abgesaugt. Man erhält 1.36 g (85%) der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung umgesetzt werden.
Schmelzpunkt: 216-220°C
C₁₀H₈N₄S (216.26)
Rf: 0.67 (CH₂Cl₂/CH₃OH 80 : 20)
¹H-NMR-Daten: (DMSO-d₆, TMS als interner Standard)
δ = 5.25 (breit) 2 H, austauschbar mit D₂O, 7.33-7.68 (m) 2 H, 7.80-8.06 (m) 3 H, 9.6 (breit) 1 H, austauschbar mit D₂O, ppm.

c) N³,N³-Dimethyl-N¹-(thiazolo[5,4-b]chinolin-2-yl) formamidrazon
2.16 g (10 mmol) 2-Hydrazino-thiazolo[5,4-b]chinolin und 15 ml (88 mmol) Dimethylformamiddiethylacetal werden unter Stickstoff 6 h bei 110°C gerührt. Dabei fällt bereits in der Hitze ein gelber Niederschlag, der nach Abkühlen auf Raumtemperatur abgesaugt wird. Das Rohprodukt wird aus abs. Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 2.25 g (83%)
Schmelzpunkt: 232-233°C
C₁₃H₁₃N₅S (271.34)
Rf: 0.78 (CH₂Cl₂/CH₃OH 80 : 20)
¹H-NMR-Daten: (DMSO-d₆, TMS als interner Standard)
δ = 2.90 (s) 6 H, 7.42-7.70 (m) 3 H, 7.81-8.03 (m) 3 H, 11.2 (breit) 1 H, austauschbar mit D₂O, ppm.

Beispiel 15

Herstellung von N³,N³-Dimethyl-N¹-(thiazolo[4,5-c]isochinolin-2-yl)- formamidrazon Eine Mischung aus 0.77 g (3.6 mmol) (hergestellt analog Literatur C. E. Hall et al. und anschließender Substitution mit Hydrazin) 2-Hydrazino- thiazolo[4,5-c] isochinolin und 7.0 ml (40 mmol) Dimethylformamiddiethylacetal wird unter Stickstoff 4 h bei 110°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der ausgefallene Feststoff abgesaugt, in 5 ml Abs. Ethanol aufgekocht und nochmals abgesaugt. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man 0.29 g (30%) der Titelverbindung.
Gelbe Nädelchen vom Schmelzpunkt 283,2-284,2°C
C₁₃H₁₃N₅S (271.34)
Rf: 0.45 (CH₂Cl₂/CH₃OH) 90 : 10)
¹H-NMR-Daten: (d₆-DMSO + 2 Tr. CF₃COOD, TMS als interner Standard)
δ = 3.19 (s) 6 H, 7.60-8.46 (m) 4 H, 8.56 (s) 1 H, 9.41 (s) 1 H, ppm.

Beispiel 16

Herstellung von N³,N³-Dimethyl-N¹-(7-hydroxy-thiazolo[4,5-b]pyridin-2-yl)- formamidrazon

a) 6-Carboxy-7-hydroxy-2-methylthio-thiazolo[4,5-b]pyridin 143,5 g (0.56 mol) 6-Methoxycarbonyl-7-hydroxy-2-methylthio-thiazolo [4,5-b]pyridin (I, Hayakawa u. Y. Tanaka, Heterocycles 22, 1697 (1984)) werden in einer Mischung aus 350 ml Bromwasserstoff in Eisessig (33%) und 700 ml Eisessig 4 h unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 200 ml Wasser zugegeben. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit jeweils 150 ml Wasser, Methanol und tert.-Butylmethylether gewaschen und bei 60°C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 112 g (83%)
Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 268,5-269,5°C (Decarb.)
C₈H₆N₂O₃S₂ (242.31)
¹H-NMR-Daten: (d₆-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 2.88 (s) 3 H, 8.71 (s) 1 H, 13.8 (breit) 1 H, austauschbar mit D₂O, ppm.

b) 7-Hydroxy-2-methylthio-thiazolo[4,5-b]pyridin 111,5 g (0.46 mol) 6-Carboxy-7-hydroxy-2-methylthio-thiazolo[4,5-b]pyridin werden in 400 ml Sulfolan unter Stickstoffatmosphäre auf 270°C erhitzt und bis zur beendeten Gasentwicklung gerührt. Nach Abkühlen auf 100°C werden 200 ml Ethanol, dann 100 ml Wasser zugegeben und auf 10°C gekühlt. Der abgesaugte Niederschlag wird mit 100 ml Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 86,7 g (95%)
Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 228-233°C
C₇H₆N₂OS₂ (198.25)
Rf: 0.40 (CH₂Cl₂/CH₃OH 90 : 10)
¹-NMR-Daten: (d₆-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 2.80 (s) 3 H, 6.17 (d) 1 H, 7.80 (d) 1 H, ppm.

c) 2-Hydrazino-7-hydroxy-thiazolo[4,5-b]pyridin 10.0 g (50 mmol) 7-Hydroxy-2-methylthio-thiazolo[4,5-b]pyridin werden mit 5 ml Ethanol und 35 ml (577 mmol) 80%-igem Hydrazinhydrat versetzt und 3 h bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen wird der ausgefallene Feststoff abgesaugt und mit Ethanol gewaschen.
Ausbeute: 6.20 g (68%)
Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt ≦λτ300°C
C₆H₆N₄OS (182.20)
Rf: 0.19 (CH₂Cl₂/C₂H₅OH 80 : 20)
¹HNMR-Daten: (d₆-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 5.94 (d) 1 H, 6.0 (breit) 3 H, austauschbar mit D₂O, 7.51 (d) 1 H, ppm.

d) N³,N³-Dimethyl-N¹-(7-hydroxy-thiazolo[4,5-b]pyridin-2-yl)- formamidrazon
1.82 g (10 mmol) 2-Hydrazino-7-hydroxy-thiazolo[4,5-b]pyridin und 10 ml (58 mmol) Dimethylformamiddiethylacetal werden unter Stickstoff zusammengegeben und 30 Minuten bei 110°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird abgesaugt, der erhaltene Feststoff wird mit Ethanol gewaschen und dann unter Stickstoff mit abs. Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 0.80 g (34%)
Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 260°C (Zers.)
C₉H₁₁N₅OS (237.27)
Rf: 0.47 (CH₂Cl₂/CH₃OH 80 : 20)
¹H-NMR-Daten: (d₆-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 2.85 (s) 6 H, 5.97 (d) 1 H, 7.54 (d) 1 H, 7.82 (s) 1 H, 11.68 (breit) 2 H, austauschbar mit D₂O, ppm.

Beispiel 17

Herstellung von N³,N³-Dimethyl-N¹-(7-methoxy-thiazolo[4,5-b]pyridin-2-yl)- formamidrazon

a) 7-Methoxy-2-methylthio-thiazolo[4,5-b]pyridin Zu einer Suspension von 0.90 g (30 mmol) Natriumhydrid (80% auf Paraffinöl) in 30 mol Dimethylsulfoxid unter Stickstoff werden 6.0 g (30 mmol) 7-Hydroxy-2-methylthio-thiazolo[4,5-b]pyridin gegeben. Nach beendeter Wasserstoffentwicklung werden 1.86 ml (30 mmol) Methyljodid in 15 ml Dimethylsulfoxid langsam zugetropft. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch auf 100 ml Wasser gegossen und mit 3 × 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase ergibt nach Trocknen, Filtrieren und Eindampfen im Vakuum einen beigen Feststoff, der aus Essigester umkristallisiert wird.
Ausbeute: 5.58 g (87%)
Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 181-182°C
C₈H₈N₂OS₂ (212.28)
Rf: 0.52 (CH₂Cl₂/CH₃OH 9 : 1)
¹H-NMR-Daten: (CDCl₃, TMS als interner Standard)
δ = 2.79 (s) 3 H, 3.96 (s) 3 H, 6.26 (d) 1 H, 7.46 (d) 1 H, ppm.

b) 2-Hydrazino-7-methoxy-thiazolo[4,5-b]pyridin 5.4 g (25.5 mmol) 7-Methoxy-2-methylthio-thiazolo[4,5-b]pyridin werden mit 5 ml Ethanol und 15.6 ml (255 mmol) 80%-igem Hydrazinhydrat 30 Minuten bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen wird der ausgefallene Feststoff abgesaugt, mit 15 ml Ethanol gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 4.2 g (84%)
Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 250-252°C
C₇H₈N₄OS (196.22)
Rf: 0.36 (CH₂Cl₂/CH₃OH 80 : 20)
¹H-NMR-Daten: (d₆-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 3.72 (s) 3 H, 5.30 (breit) 2 H, austauschbar mit D₂, 6.00 (d) 1 H, 7.63 (d) 1 H, 9.8 (breit) 1 H, austauschbar mit D₂O, ppm.

c) N³,N³-Dimethyl-N¹-(7-methoxy-thiazolo[4,5-b]pyridin-2-yl)- formamidrazon
2.00 g (10.2 mmol) 2-Hydrazino-7-methoxy-thiazol[4,5-b]pyridin und 7.50 g (50.9 mmol) Dimethylformamiddiethylacetal werden in 5 ml abs. Ethanol 7 h beim Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 2.75 g (78%)
Beige Kristalle vom Schmelzpunkt 273.1-274.6°C
C₁₀H₁₃N₅OS (251.31)
Rf: 0.71 (CH₂Cl₂/CH₃OH 80 : 20)
¹H-NMR-Daten: (d₆-DMSO + 2 Tr. CF₃COOD, TMS als interner Standard)
δ = 3.11 (s) 6 H, 4.09 (s) 3 H, 6.91 (d) 1 H, 8.19 (d) 1 H, 8.25 (s) 1 H, ppm.

Beispiel 18

Herstellung von N³,N³-Dimethyl-N¹-(7-chlor-thiazolo[4,5-b]pyridin-2-yl) formamidrazon

a) 7-Chlor-2-methylthio-thiazolo[4,5-b]pyridin 9.9 g (50 mmol) 7-Hydroxy-2-methylthio-thiazolo[4,5-b]pyridin und 10 ml (109 mmol) Phosphoroxychlorid werden 1 h bei 120°C gerührt. Dann wird die dunkelbraune Mischung vorsichtig unter heftigem Rühren in 250 ml Eiswasser eingetragen. Das Gemisch wird mit 3 × 50 ml Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird an Kieselgel mit Methylenchlorid / Methanol (95 : 4) als Eluent chromatographiert. Nach Einengen der Hauptfraktion im Vakuum wird aus Essigester umkristallisiert.
Ausbeute: 8.75 g (81%)
Gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 103-104°C
C₇H₅ClN₂S₂ (216.70)
Rf: 0.5 (CH₂Cl₂)
¹H-NMR-Daten: (CDCl₃, TMS als interner Standard)
δ = 2.88 (s) 3 H, 7.27 (d) 1 H, 8.58 (d) 1 H, ppm.

b) 7-Chlor-2-hydrazino-thiazolo[4,5-b]pyridin 3.0 g (14 mmol) 7-Chlor-2-methylthio-thiazolo[4,5-b]pyridin werden mit 9 ml Ethanol und 8.4 ml (140 mmol) 80%-igem Hydrazinhydrat 1 h bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Niederschlag abgesaugt, mit 5 ml Ethanol gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 2.22 g (79%)
Beige Kristalle vom Schmelpunkt ≦λτ270°C (Zers.)
C₆H₅ClN₄S (200.64)
Rf: 0.26 (CH₂Cl₂/CH₃OH 90 : 10)
¹H-NMR-Daten: (d₆-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 4.25 (breit) 3 H, austauschbar mit D₂O 7.19 (d) 1 H, 8.31 (d) 1 H, ppm.

c) N³,N³-Dimethyl-N¹-(7-chlor-thiazolo[4,5-b]pyridin-2-yl)- formamidrazon

Analog zu Beispiel 17 c werden aus 2.10 g (10.5 mmol) 7-Chlor-2-hydrazinothiazolo[4,5- b]pyridin und 7,70 g (52,3 mmol) Dimethylformamiddiethylacetal 1,81 g (68%) der Titelverbindung erhalten.
Beige Kristalle vom Schmelzpunkt 250-252°C
C₉H₁₀ClN₅S (255.73)
Rf: 0.49 (CH₂Cl₂/CH₃OH 90 : 10)
¹H-NMR-Daten: (d₆-DMSO + 2 Tr. CF₃COOD, TMS als interner Standard)
δ = 3.03 (s) 6 H, 7.21 (d) 1 H, 8.08 (s) 1 H, 8.12 (d) 1 H, ppm.

Beispiel 19

Herstellung von N³,N³-Dimethyl-N¹-(thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)-formamidrazon

a) 2-Amino-6-ethoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydro-thiazolo[5,4-c]pyridin Zu einer Lösung von 69.0 g (276 mmol) 3-Brom-1-ethoxycarbonyl-4-piperidon in 500 ml abs. Ethanol werden 23.13 g (304 mmol) Thioharnstoff gegeben. Nach einstündigem Kochen unter Rückfluß wird die Lösung im Vakuum eingeengt, der Rückstand in 300 ml Methylenchlorid aufgenommen und mit 3 × 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Umkristallisation des Rückstands aus Essigester/tert. Butylmethylether (80 : 20) werden 17.0 g (27%) der Titelverbindung erhalten.
Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 179-182°C
C₉H₁₃N₃O₂S (227.28)
Rf: 0.47 (CH₂Cl₂/CH₃OH 90 : 10)
¹H-NMR-Daten: (d₆-DMO, TMS als interner Standard)
δ = 1.21 (t) 3 H, 2.32-2.61 (m) 2 H, 3.65 (t) 2 H, 4.11 (q) 2 H, 4.39 (s, breit) 2 H, 6.86 (breit) 2 H, austauschbar mit D₂O, ppm.

b) 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-thiazolo[5,4-b]pyridin 17.0 g (75 mmol) 2-Amino-6-ethoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydro-thiazolo [5,4-c]pyridin werden in einer Mischung aus 130 ml konz. Bromwaserstoffsäure und 70 ml Essigsäure 2 Stunden gekocht. Nach Abkühlen werden die erhaltenen Kristalle abgesaugt, in 100 ml Chloroform suspendiert und mit 17,5 ml Triethylamin versetzt. Nach 15-minütigem Rühren wird abermals abgesaugt, der Feststoff mit etwas Chloroform gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 9.25 g (80%)
Farblose Kristalle vom Schmnelzpunkt 214-217°C
C₆H₉N₃S (155.22)
Rf: 0.1 (CH₂Cl₂/CH₃OH) 90 : 10)
¹H-NMR-Daten: (d₆-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 2.55-2.82 (m) 2 H, 3.37 (t) 2 H, 4.12 (s) 2 H, 7.0 (breit) 3 H, austauschbar mit mit D₂O, ppm.

c) 2-Amino-thiazolo[5,4-c]pyridin 9.25 g (60 mmol) 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-thiazolo[5,4-c]pyridin und 30 g Palladium/Aktivkohle (10%) werden in 250 ml Mesitylen 29 h gekocht. Der Katalysator wird abfiltriert und zweimal mit je 400 ml wäßrigem Ethanol (70%) aufgekocht. Nach Filtrieren und Einengen im Vakuum wird das Rohprodukt aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 4.93 g (54%)
Beige Kristalle vom Schmelzpunkt ≦λτ300°C
C₆H₅N₃S (151.19)
Rf: 0.47 (CH₂Cl₂/CH₃OH 80 : 20)
¹H-NMR-Daten: (d₆-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 7.72 (d) 1 H, 8.63 (d) 1 H, 9.35 (s) 1 H, 9.50 (breit) 2 H, austauschbar mit D₂O, ppm.

d) 2-Hydrazino-thiazolo[5,4-c]pyridin 3.5 g (23 mmol) 2-Amino-thiazolo[4,5-c]pyridin, 4,2 ml (69 mmol) Hydrazinhydrat und 2 ml Eisessig werden in 25 ml Methoxyethanol unter Stickstoffatmosphäre 12 h gekocht. Nach Abkühlen wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der erhaltene Rückstand mit 10 ml Wasser digeriert. Nach Kühlen im Eisbad wird abgesaugt.
Ausbeute: 0.95 g (25%)
Gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt ≦λτ300°C
C₆H₆N₄S (166.20)
Rf: 0.42 (CH₂Cl₂/CH₃OH 80 : 20)
¹H-NMR-Daten: (d₆-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 7.4 (sehr breit) 3 H, austauschbar mit D₂O 7.46 (d) 1 H, 8.44 (d) 1 H, 9.02 (s) 1 H, ppm.

e) N³,N³,-Dimethyl-N¹-(thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)-formamidrazon
Zu einer Suspension von 0.95 g (5,7 mmol) 2-Hydrazino-thiazolo[5,4-c] pyridin in 2 ml abs. Ethanol werden unter Stickstoffatmosphäre 2.94 ml (17.1 mmol) Dimethylformamiddiethylacetal gegeben und die Mischung 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit 5 ml Ethanol gewaschen und aus abs. Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 0.24 g (20%)
Gelbliche Kristalle vom Schmelzpunkt 211-212°C
C₉H₁₁N₅S (221.29)
Rf: 0.38 (CH₂Cl₂/CH₃OH 90 : 10)
¹H-NMR-Daten: (d₆-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 2.84 (s) 6 H, 7.07 (d) 1 H, 7.81 (s) 1 H, 8.23 (d) 1 H, 8.61 (s) 1 H, 11.45 (breit) 1 H, austauschbar mit D₂O, ppm.

Beispiel 20

Herstellung von N¹-Acetyl-N³,N³-dimethyl-N¹(thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)- formamidrazon Zu einer Lösung von 0.80 g (3.6 mmol) N³,N³-Dimethyl-N¹-(thiazolo [5,4-b]pyridin-2-yl)-formamidrazon (Beispiel 11) und 0.50 ml (3.6 mmol) Triethylamin in 20 ml Methylenchlorid werden 0.34 ml (0.37 g, 3.6 mmol) Acetanhydrid gegeben. Nach sechsstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung zweimal mit 10 ml Wasser ausgeschüttelt und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittel im Vakuum wird das erhaltene Rohprodukt mit Methylenchlorid/Methanol (95 : 5) als Laufmittel an Kieselgel gereinigt. Die Hauptfraktion gibt nach Eindampfen 0.65 g (69%) der Titelverbindung.
Schmelzpunkt: 170.8-172.7
C₁₁H₁₃N₅OS (263.32)
Rf: 0.33 (CH₂Cl₂/CH₃OH 95 : 5)
¹H-NMR-Daten: (CDCl₃, TMS als interner Standard)
δ = 2.38 (s) 3 H, 3.07 (s) 6 H, 7.12-7.33 (m) 1 H, 7.69 (s) 1 H, 7.92 (dd) 1 H, 8.35 (dd) 1 H, ppm.

Beispiel 21

Herstellung von N¹-(4-Chlorbenzoyl)-N³,N³-dimethyl-N¹(thiazolo [5,4-b]pyridin-2-yl)formamidrazon In eine Lösung von 3.32 g (15 mmol) N³,N³-Dimethyl-N¹-(thiazolo [5,4-b]pyridin-2-yl)-formamidrazon (Beispiel 11) und 2.10 ml (15 mmol) Triethylamin in 40 ml Methylenchlorid werden 2.63 g (15 mmol) 4-Chlorbenzoylchlorid in 10 ml Methylenchlorid getropft. Nach sechsstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung mit 3 × 20 ml Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und einrotiert. Der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 3.94 g (73%)
Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 176,5-177,5°C
C₁₆H₁₄ClN₅OS (359.85)
Rf: 0.51 (CH₂Cl₂/CH₃OH 95 : 5)
¹H-NMR-Daten: (CDCl₃, TMS als interner Standard)
δ = 3.02 (s) 6 H, 7.32-8.07 (m) 5 H, 7.71 (s) 1 H, 8.15 (dd) 1 H, 8.58 (dd) 1 H, ppm.

Beispiel 22

Herstellung von N³,N³-Dimethyl-N¹-(2-furoyl)-N¹- (thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)-formamidrazon Analog zu Beispiel 21 werden aus 3.32 g (15 mmol) N³,N³-Dimethyl-N¹- (thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)-formamidrazon (Beispiel 11) und 1.96 g (15 mmol) Furan-2-carbonsäurechlorid 3.01 g (64%) der Titelverbindung erhalten.
Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 186.4-187.6°C
C₁₄H₁₃N₅O₂S (315.36)
Rf: 0.48 (CH₂Cl₂/CH₃OH 95 : 5)
¹H-NMR-Daten: (d₆-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 3.07 (s) 3 H, 3.13 (s) 3 H, 6.70-6.87 (m) 1 H, 7.35-7.64 (m) 2 H, 8.10-8.32 (m) 3 H, 8.55 (dd) 1 H, ppm.

Beispiel 23

Herstellung von N³,N³-Dimethyl-N¹-(4-methylbenzoyl)-N¹-(thiazolo[5,4-b] pyridin-2-yl)-formamidrazon Analog zu Beispiel 21 erhält man aus 3.32 g (15 mmol) N³,N³-Dimethyl- N¹(thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)-formamidrazon (Beispiel 11) und 2.32 g (15 mmol) 4-Methylbenzoylchlorid 2.07 g (41%) N³,N³-Dimethyl-N¹- (4-methylbenzoyl)-N¹-(thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)-formamidrazon.
Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 192,7-193,7°C
C₁₇H₁₇N₅OS (339.39)
Rf: 0.40 (CH₂Cl₂/CH₃OH 95 : 5)
¹H-NMR-Daten: (CDCl₃, TMS als interner Standard)
δ = 2.39 (s) 3 H, 3.01 (s) 6 H, 7.16-8.01 (m) 5 H, 7.69 (s) 1 H, 8.13 (dd) 1 H, 8.56 (dd) 1 H, ppm.

Beispiel 24

Herstellung von N³,N³-Dimethyl-N¹-(4-vinylbenzoyl)-N¹-(thiazolo[5,4-b] pyridin-2-yl)-formamidrazon Analog zu Beispiel 21 werden aus 2.21 g (10 mmol) N³,N³-Dimethyl-N¹- (thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)-formamidrazon (Beispiel 11) und 1.67 g (10 mmol) 4-Vinylbenzoylchlorid 2.24 g (64%) der Titelverbindung erhalten.
Farblose Nadeln vom Schmelzpunkt: 170.5-171.1°C
C₁₈H₁₇N₅OS (351.43)
Rf: 0.48 (CH₂Cl₂/CH₃OH 95 : 5)
¹H-NMR-Daten: (CDCl₃, TMS als interner Standard)
δ = 2.95 (s) 6 H, 5.38 (d) 1 H, 5.83 (d) 1 H, 6.57-6.95 (2 d) 1 H, 7.23-8.00 (m) 5 H, 7.63 (s) 1 H, 8.08 (dd) 1 H, 8.50 (dd) 1 H, ppm.

Beispiel 25

Herstellung von N³,N³-Dimethyl-N¹(3-nicotinoyl)-N¹-(thiazolo[5,4-b]pyridin- 2-yl)-formamidrazon Aus 2.21 g (10 mmol) N³,N³-Dimethyl-N¹-(thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)- formamidrazon (Beispiel 11) und 1.41 g (10 mmol) Nicotinsäurechlorid werden analog zu Beispiel 21 1.20 g (37%) der Titelverbindung erhalten.
Schwachgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 167.8-169.0°C
C₁₅H₁₄N₆OS (326.38)
Rf: 0.40 (CH₂Cl₂/CH₃OH 95 : 5)
¹H-NMR-Daten: (CDCl₃, TMS als interner Standard)
δ = 3.09 (s) 6 H, 7.36-7.61 (m) 2 H, 7.98 (s) 1 H, 8.11-8.48 (m) 2 H, 8.64 (dd) 1 H, 8.84 (dd) 1 H, 9.29 (d) 1 H, ppm.

Beispiel 26

Herstellung von N³,N³-Dimethyl-N¹-(3-methyl-thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)- formamidrazon Zu einer Suspension von 0.30 g (10 mmol) Natriumhydrid (80% auf Paraffinöl) in 10 ml Dimethylformamid unter Stickstoff werden 2.21 g (10 mmol) N³,N³-Dimethyl-N¹(thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)-formamidrazon (Beispiel 11) gegeben. Nach beendeter Wasserstoffentwicklung werden 0.62 ml (10 mmol) Methyljodid zugesetzt und die Mischung 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird auf 100 ml Eiswasser gegossen und mit 3 × 30 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen, Filtrieren und Einrotieren der organischen Phase werden 2.07 g Rohprodukt erhalten, die an Kieselgel mit Essigester/Ethanol (97 : 3) als Laufmittel chromatographiert werden. Dabei werden als 1. Fraktion 0.47 g (20%) der Titelverbindung erhalten. Die polarere Hauptfraktion ergibt 1.45 g des isomeren N¹,N³,N³- Trimethyl-N¹-(thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)-formamidrazons (Beispiel 12).
Hellgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt: 162.5-163.3°C
C₁₀H₁₃N₅S (235.31)
Rf: 0.40 (CH₃COOC₂H₅/C₂H₅OH)
¹H-NMR-Daten: (CDCl₃, TMS als interner Standard)
δ = 2.95 (s) 6 H, 3.42 (s) 3 H, 6.90-7.22 (m) 2 H, 7.93 (s) 1 H, 8.08 (dd) 1 H, ppm.

Beispiel 27

Herstellung von N³,N³-Dimethyl-N¹-(6-chlor-thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)- formamidrazon

a) 6-Chlor-2-mercapto-thiazolo[5,4-b]pyridin 5.20 g (32 mmol) 3-Amino-6-chlor-2-mercapto-pyridin (erhalten analog C. Okafor, H. Org. Chem. 38, 4383 (1973)) und 20.75 g (128 mmol) Kalium- O-ethylxanthogenat werden in 100 ml Pyridin 21 h unter Rückfluß gekocht. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in 30 ml Wasser aufgenommen und die Lösung mit konz. Salzsäure auf pH 2,5 eingestellt. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 5.40 g (83%) gelbbrauner Feststoff
C₆H₃ClN₂S₂ (202.67)
Rf: 0.44 (CH₂Cl₂/CH₃OH 95 : 5)
¹H-NMR-Daten: (d₆-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 7.53 (d) 1 H, 7.70 (d) 1 H, 13.8 (breit) 1 H, austauschbar mit D₂O, ppm.

b) 6-Chlor-2-methylthio-thiazolo[5,4-b]pyridin Zu einer Lösung von 5,40 g (26.6 mmol) 6-Chlor-2-mercapto-thiazolo[5,4-b] pyridin und 1.76 g (31 mmol) Kaliumhydroxid in 20 ml Wasser werden 1.80 ml (28.9 mmol) Methyljodid in 10 ml Methanol gegeben und das Gemisch 15 Min. zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen kristallisieren 5.80 g eines gelben Feststoffs, der mit Methylenchlorid als Laufmittel an Kieselgel chromatographiert wird. Die Hauptfraktion ergibt nach Eindampfen 3.71 g (64%) eines farblosen Feststoffs.
Schmelzpunkt: 111,4-111,9°C
C₇H₅ClN₂S₂ (216.70)
Rf: 0.55 (CH₂Cl₂)
¹H-NMR-Daten: (CDCl₃, TMS als interner Standard)
δ = 2.85 (s) 3 H, 7.41 (d) 1 H, 8.10 (d) 1 H, ppm.

c) 6-Chlor-2-hydrazino-thiazolo[5,4-b]pyridin 1.55 g (7.2 mmol) 6-Chlor-2-methylthio-thiazolo[5,4-b]pyridin und 4.3 ml (71 mmol) Hydrazinhydrat (80%) werden in 5 ml Ethanol 5 h bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der ausgefallene Feststoff abgesaugt, getrocknet und aus Methoxyethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 1.20 g (83%)
Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt: 252.0-252.3°C
C₆H₅ClN₄S (200.64)
Rf: 0.37 (CH₂Cl₂/CH₃OH 95 : 5)
¹H-NMR-Daten: (d₆-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 5.21 (breit) 2 H, austauschbar mit D₂O 7.31 (d) 1 H, 7.70 (d) 1 H, 9.58 (breit) 1 H, austauschbar mit mit D₂O, ppm.

d) N³,N³-Dimethyl-N¹-(6-chlor-thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)- formamidrazon
1.20 g (6.0 mmol) 6-Chlor-2-hydrazino-thiazolo[5,4-b]pyridin in 3 ml Ethanol werden mit 7.0 ml (40.8 mmol) Dimethylformamiddiethylacetal 3 h bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Die erhaltene, zähe Suspension wird mit 10 ml Ethanol verdünnt und abgesaugt. Nach Umkristallisieren des Feststoffs aus Methoxyethanol erhält man 1.12 g (73%) der Titelverbindung in Form gelber Kristalle vom Schmelzpunkt 207.0- 207.3°C.
C₉H₁₀ClN₅S (255.72)
Rf: 0.57 (CH₂Cl₂/CH₃CN 1 : 1)
¹H-NMR-Daten: (d₆-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 2.86 (s) 6 H, 7.30 (d) 1 H, 7.57 (d) 1 H, 7.83 (s) 1 H, 11.26 (breit) 1 H, austauschbar mit D₂O, ppm.

Beispiel 28

Herstellung von N³,N³-Dimethyl-N¹-(6-methoxy-thiazolo[5,4-b]pyridin- 2-yl)formamidrazon

a) 6-Methoxy-2-mercapto-thiazolo[5,4-b]pyridin
Analog zu Beispiel 27 a) werden aus 30 g (192 mmol) 3-Amino-6-methoxy- 2-mercapto-pyridin (erhalten analog C. Okafor, J. Org. Chem. 38, 4383 (1973)) und 123 g (770 mmol) Kalium-O-ethylxanthogenat in 750 ml Pyridin 25,2 g (66%) 6-Methoxy-2-mercapto-thiazolo[5,4-b]pyridin erhalten.
Schmelzpunkt: 196-198°C
C₇H₆N₂OS₂ (198,26)
Rf: 0.54 (CH₂Cl₂/CH₃OH 95 : 5)
¹H-NMR-Daten: (d₆-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 3.89 (s) 3 H, 6.88 (d) 1 H, 7.66 (d) 1 H, 13.9 (breit) 1 H, austauschbar mit D₂O, ppm.

b) 6-Methoxy-2-methylthio-thiazolo[5,4-b]pyridin
Zu einer Lösung von 7.60 g (135 mmol) Kaliumhydroxid und 23.0 g (116 mmol) 6-Methoxy-2-mercapto-thiazolo[5,4-b]pyridin in 150 ml Wasser werden 7.80 ml (125 mmol) Methyljodid in 30 ml Methanol gegeben und das Gemisch 15 Min. zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird der ausgefallene Feststoff abgesaugt und aus 60 ml Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 20.5 g (83%)
Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt: 100,7-101,7°C
C₈H₈N₂OS₂ (212,28)
Rf: 0.82 (CH₂Cl₂/CH₃OH 98 : 2)
¹H-NMR-Daten: (CDCl₃, TMS als interner Standard)
δ = 2.75 (s) 3 H, 4.00 (s) 3 H, 6.79 (d) 1 H, 7.99 (d) 1 H, ppm.

c) 2-Hydrazino-6-methoxy-thiazolo[5,4-b]pyridin
16.0 g (75 mmol) 6-Methoxy-2-methylthio-thiazolo[5,4-b]pyridin und 36.6 ml (750 mmol) Hydrazinhydrat (99%) werden in 35 ml Methoxyethanol 10 h bei 100°C gerührt. Die nach Abkühlen auf Raumtemperatur erhaltenen Kristalle werden abgesaugt, mit Methanol gewaschen und in 20 ml Methylenchlorid 10 Min. gerührt. Nach nochmaligem Absaugen wird aus Methoxyethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 7.5 g (51%)
Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt: 209,0-210,5°C
C₇H₈N₄OS (196.23)
Rf: 0.34 (CH₂Cl₂/CH₃OH 95 : 5)
¹H-NMR-Daten: (d₆-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 3.89 (s) 3 H, 5.10 (breit) 2 H, austauschbar mit D₂O, 6.87 (d) 1 H, 7.84 (d) 1 H, 9.21 (breit) 1 H, austauschbar mit D₂O, ppm.

d) N³,N³-Dimethyl-N¹-(6-methoxy-thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)- formamidrazon
1.96 g (10 mmol) 2-Hydrazino-6-methoxy-thiazolo[5,4-b]pyridin, 5,1 ml (30 mmol) Dimethylformamiddiethylacetal und 5 ml abs. Ethanol werden unter Stickstoff 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt, mit Ether gewaschen und aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 3.4 g (90%)
Farblose Kristalle - Schmelzpunkt: 206.8-207.1°C
C₁₀H₁₃N₅OS (251,31)
Rf: 0.50 (CH₂Cl₂/CH₃OH 90 : 10)
¹H-NMR-Daten: (d₆-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 2.83 (s) 6 H, 3.87 (s) 1 H, 6.65 (d) 1 H, 7.51 (d) 1 H, 7.73 (s) 1 H, 11.38 (breit) 1 H, austauschbar mit D₂O, ppm.

Claims

1. Pyridothiazolderivate der allgemeinen Formel I in der R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine lineare C₁-C₃-Alkylgruppe oder eine lineare C₁-C₃-Alkoxygruppe oder R¹ und R² zusammen einen ankondensierten Benzolring bedeuten, wobei das Stickstoffatom in den Positionen 1 bis 4 des Pyridothiazolrings stehen kann, R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander ein freies Elektronenpaar, ein Wasserstoffatom, eine lineare C₁-C₃-Alkylgruppe oder den Rest bedeuten, wobei Z für eine lineare C₁-C₃-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch lineare C₁-C₃-Alkyl- oder Vinylgruppen oder Halogenatome einfach oder mehrfach substituierte Phenyl- oder Heteroarylgruppe steht, R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander jeweils für ein Wasserstoffatom, eine lineare C₁-C₃-Alkylgruppe, eine lineare C₁-C₄-Alkoxycarbonylgruppe oder eine Formylgruppe stehen oder R⁵ und R⁶ zusammen die Gruppierung bilden, wobei R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander jeweils für ein Wasserstoffatom oder lineare C₁-C₃-Alkylgruppe stehen, oder R⁵ und R⁶ die Gruppierung bilden, wobei R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander eine lineare C₁-C₃-Alkylgruppe oder eine lineare C₁-C₃-Alkoxygruppe bedeuten, oder R⁵ und R⁶ für die Gruppierung stehen, wobei R¹¹ eine lineare C₁-C₃-Alkylgruppe bedeutet, sowie die physiologisch annehmbaren Salze davon.

2. Pyridothiazolderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ und R² jeweils für ein Wasserstoffatom stehen.

3. Pyridonthiazolderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ und R² jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, R³ für ein freies Elektronenpaar steht, R⁴ für ein Wasserstoffatom steht und R⁵ und R⁶ zusammen für die Gruppierung stehen, wobei R¹¹ eine lineare C₁-C₃-Alkylgruppe bedeutet.

4. Pyridonthiazolderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ und R² jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, R³ für ein freies Elektronenpaar steht, R⁴ den Rest bedeutet, wobei Z die in Anspruch 1 angegebene Definition hat, und R⁵ und R⁶ für die Gruppierung stehen, wobei R¹¹ eine lineare C₁-C₃-Alkylgruppe bedeutet.

5. Pyridonthiaderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ und R² jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, R³ für ein freies Elektronenpaar steht, R⁴ eine lineare C₁-C₃-Alkylgruppe bedeutet und R⁵ und R⁶ für die Gruppierung stehen, wobei R¹¹ eine lineare C₁-C₃-Alkylgruppe bedeutet.

6. Verfahren zur Herstellung von Pyridothiazolderivaten der allgemeinen Formel I in der R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine lineare C₁-C₃-Alkylgruppe oder eine lineare C₁-C₃-Alkoxygruppe oder R¹ und R² zusammen einen ankondensierten Benzolring bedeuten, wobei das Stickstoffatom in den Positionen 1 bis 4 des Pyridothiazolrings stehen kann, R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander ein freies Elektronenpaar, ein Wasserstoffatom, eine lineare C₁-C₃-Alkylgruppe oder den Rest bedeuten, wobei Z für eine lineare C₁-C₃-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch lineare C₁-C₃-Alkyl- oder Vinylgruppen oder Halogenatome einfach oder mehrfach substituierte Phenyl- oder Heteroarylgruppe steht, R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander jeweils für ein Wasserstoffatom, eine lineare C₁-C₃-Alkylgruppe, eine lineare C₁-C₄-Alkoxycarbonylgruppe oder eine Formylgruppe stehen oder R⁵ und R⁶ zusammen die Gruppierung bilden, wobei R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander jeweils für ein Wasserstoffatom oder lineare C₁-C₃-Alkylgruppen stehen, oder R⁵ und R⁶ die Gruppierung bilden, wobei R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander eine lineare C₁-C₃-Alkylgruppe oder eine lineare C₁-C₃-Alkoxygruppe bedeuten, oder R⁵ und R⁶ für die Gruppierung stehen, wobei R¹¹ eine lineare C₁-C₃-Alkylgruppe bedeutet, sowie der physiologisch annehmbaren Salze davon, dadurch gekennzeicnet, daß man
a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R¹ und R² die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, R³ für ein freies Elektronenpaar steht, R⁴ für ein Wasserstoffatom oder eine lineare C₁-C₃-Alkylgruppe steht, R⁵ ein Wasserstoffatom und R⁶ eine Formylgruppe bedeuten, ein Pyridothiazolderivat der allgemeinen Formel II in der R¹, R² und R⁴ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Ameisensäure umsetzt oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R¹ und R² wie oben definiert sind, R³ für ein freies Elektronenpaar steht, R⁴ wie oben definiert ist, R⁵ eine lineare C₁-C₃-Alkylgruppe bedeutet und R⁶ für eine Formylgruppe steht, ein Pyridothiazolderivat der allgemeinen Formel Ia in der R¹, R² und R⁴ die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Natriumhydrid und einem linearen C₁-C₃-Alkylhalogenid umsetzt oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R¹ und R² wie oben definiert sind, R³ für ein freies Elektronenpaar steht, R⁴ und R⁵ wie oben definiert sind und R⁶ für ein Wasserstoffatom steht, ein Pyridothiazolderivat der allgemeinen Formel Ib in der R¹, R², R⁴ wie oben definiert sind, mit einer Mineralsäure umsetzt oder
d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R¹ und R² wie oben definiert sind, R³ für ein freies Elektronenpaar steht, R⁴ wie oben definiert ist, R⁵ und R⁶ zusammen die Gruppierung bilden, wobei R⁷ und R⁸ wie oben definiert sind, ein Pyridothiazolderivat der allgemeinen Formel II in der R¹, R² und R⁴ wie oben definiert sind, mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel III in der R⁷ und R⁸ wie oben definiert sind, umsetzt oder
e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R¹ und R² wie oben definiert sind, R³ für ein freies Elektronenpaar steht, R⁴ für ein Wasserstoffatom oder eine lineare C₁-C₃-Alkylgruppe steht, R⁵ und R⁶ für die Gruppierung stehen, wobei R¹¹ wie oben definiert ist, ein Pyridothiazolderivat der allgemeinen Formel II in der R¹ und R² wie oben definiert sind und R⁴ für ein Wasserstoffatom oder eine lineare C₁-C₃-Alkylgruppe steht, mit einem Dialkylformamiddiethylacetal der allgemeinen Formel IV in der R¹¹ wie oben definiert ist, umsetzt oder
f) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R¹ und R² wie oben definiert sind, R³ für ein freies Elektronenpaar steht, R⁴ den Rest bedeutet, R⁵ und R⁶ für die Gruppierung stehen, wobei R¹¹ wie oben definiert ist, ein Pyridothiazolderivat der allgemeinen Formel Ic in der R¹, R² und R¹¹ wie oben definiert sind, mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel V in der Z wie oben definiert ist, umsetzt oder
g) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R¹ und R² wie oben definiert sind, R³ eine lineare C₁-C₃- Alkylgruppe bedeutet, R⁴ wie oben definiert ist, R⁵ und R⁶ für die Gruppierung stehen, wobei R¹¹ wie oben definiert ist, ein Pyridothiazolderivat der allgemeinen Formel Ic in der R¹, R² und R¹¹ wie oben definiert sind, mit Natriumhydrid und einem linearen C₁-C₃-Alkylhalogenid umsetzt
und die in a) bis g) erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ihr physiologisch annehmbares Salz umwandelt.

7. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zusammen mit mindestens einem inerten, pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthält.