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DE69406853T2 - Alpha Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Alpha Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

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Publication number
DE69406853T2
DE69406853T2 DE69406853T DE69406853T DE69406853T2 DE 69406853 T2 DE69406853 T2 DE 69406853T2 DE 69406853 T DE69406853 T DE 69406853T DE 69406853 T DE69406853 T DE 69406853T DE 69406853 T2 DE69406853 T2 DE 69406853T2
Authority
DE
Germany
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group
formula
substituted
alkyl
derivative
Prior art date
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DE69406853T
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Gerard Adam
Daniel-Henri Caignard
Muriel Duflos
Baut Guillaume Le
Pierre Renard
Piessard Robert
Lucien Welin
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ADIR SARL
Original Assignee
ADIR SARL
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue α-Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
  • Es sind bereits sehr viele Aminosäurederivate bekannt.
  • Die Anmelderin hat nunmehr gefunden, daß Derivate, die sich durch die Kupplung einer gegebenenfalls geschützten α-Aminosäure mit 2-Amino-4,6-dimethylpyridin ergeben, die vollständig atoxisch sind und antiinflammatorische und/oder hypolipämische Wirkungen auf hohem Niveau entfalten.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere die Derivate der allgemeinen Formel (I):
  • in der:
  • m 0 oder 1,
  • X und Y, die gleichartig oder verschieden sein können, Jeweils eine Alkylgruppe, A:
  • 1) - eine Gruppe
  • in der R&sub1;:
  • - ein Wasserstoffatom,
  • - eine Alkylgruppe,
  • - eine Alkylgruppe, die durch eine Amingruppe substituiert ist,
  • - eine Alkylthioalkylgruppe,
  • - eine Alkylgruppe, die durch eine Amingruppe substituiert ist, die ihrerseits an der Aminogruppe durch eine tert.-Butoxycarbonylgruppe, Benzyloxycarbonylgruppe oder Fluorenylmethyloxycarbonylgruppe substituiert ist,
  • - eine Phenylgruppe oder Phenylalkylgruppe,
  • - eine Phenylgruppe oder Phenylalkylgruppe, die am aromatischen Kern durch eine Alkylgruppe, Hydroxylgruppe, Alkoxygruppe, Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom substituiert ist.
  • und in diesem Fall, wenn A eine Gruppe -CH(R&sub1;)- bedeutet:
  • R&sub2; ein Wasserstoffatom darstellt oder R&sub2; zusammen mit R&sub1; und der sie tragenden CH-N-Kette ein mono- oder bicyclisches Kohlenstoffsystem bildet, welches die Kette -CH-N- aufweist, wobei Jeder Ring 5 oder 6 Ringglieder aufweist und gesättigt oder ungesättigt sein kann,
  • und in diesem Fall
  • R&sub3;:
  • - ein Wasserstoffatom,
  • - eine tert.-Butoxycarbonylgruppe, Benzyloxycarbonylgruppe oder Fluorenylmethyloxycarbonylgruppe.
  • - eine Benzoylgruppe,
  • - eine Benzoylgruppe, die durch eine Alkylgruppe, Alkoxygruppe, Hydroxylgruppe, Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom substituiert ist,
  • - eine Gruppe
  • worin RA, RB und RC, die gleichartig oder
  • verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellen oder zwei der Gruppen RA, RB, RC mit dem sie tragenden Stickst offatom ein heterocyclisches System bilden ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin, Azepin oder Morpholin, wobei die dritte Gruppe der Reste RA, RB und RC dann ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellt,
  • - eine Grupper
  • in der R&sub8; ein Wasserstoffatom, eine tert.-Butoxycarbonylgruppe, eine Benzyloxycarbonylgruppe, eine Fluorenylmethyloxycarbonylgruppe, eine Glycylgruppe, eine Glycylgruppe, die durch eine tert.-Butoxycarbonylgruppe, Benzyloxycarbonylgruppe oder Fluorenylmethyloxycarbonylgruppe substituiert ist, und R&sub1;&sub0; ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkylgruppe, die durch eine Aminogruppe substituiert ist, eine Alkylgruppe, die durch eine Aminogruppe substituiert ist, die ihrerseits durch eine tert.-Butoxycarbonylgruppe, Benzyloxycarbonylgruppe oder Fluorenylmethyloxycarbonylgruppe substituiert ist, eine Phenylgruppe oder eine Phenylalkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Phenylalkylgruppe, die am Phenylkern durch eine Alkylgruppe, Hydroxylgruppe, Alkoxygruppe, Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom substituiert ist, darstellen,
  • 2) - eine Gruppe wobei die Gruppe
  • des Rests A an die Gruppe des Derivats der Formel (I) gebunden ist, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 6 einschließlich darstellt,
  • und in diesem Fall R&sub3; eine Gruppe
  • darstellt, in der R&sub1; und R&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R&sub5; eine Gruppe B(OH)&sub2;, eine Carboxylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe oder
  • darstellt,
  • worin R&sub6; und R&sub1;, die gleichartig oder verschieden sein können, Jeweils die oben angegebenen Bedeutungen von R&sub1; besitzen, R&sub7; die oben angegebenen Bedeutungen von R&sub2; aufweist und mit R&sub2; identisch oder davon verschieden ist, bedeuten, deren Isomere, Epimere, Enantiomere, Diastereolsomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base,
  • wobei es sich versteht, daß es sich bei denalkyl- oder Alkoxgruppen um geradkettige oder verzweigte Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen handelt.
  • Als pharmazeutisch annehmbare Säuren, die man zur Bildung der Salze zu den Verbindungen der Formel (I) zugeben kann, kann man in nicht einschränkender Weise nennen Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Weinsäure Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure, Camphersäure etc...
  • Als pharmazeutisch annehmbare Basen, die man zur Bildung eines Salzes zu Verbindungen der Formel (I) zugeben kann, die eine Säuregruppe enthalten, kann man in nicht einschränkender Weise nennen Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Alkalimetallcarbonate, Erdalkalimetallcarbonate und organische Basen, wie Triethylamin, Benzylamin, Diethanolamin, tert.-Butylamin, Dicyclohexylamin, Arginin, Lysin etc...
  • Besondere Ausführungsformen der Erfindung betreffen:
  • * die Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
  • in der:
  • m 0 oder 1, X und Y, die gleichartig oder verschieden sein können, Jeweils eine Alkylgruppe darstellen und
  • A - eine Gruppe - CH - bedeutet,
  • in der R&sub1;:
  • - ein Wasserstoffatom,
  • - eine Alkylgruppe,
  • - eine Alkylgruppe, die durch eine Amingruppe substituiert ist,
  • - eine Alkylthioalkylgruppe,
  • - eine Alkylgruppe, die durch eine Amingruppe substituiert ist, die ihrerseits an der Aminogruppe durch eine tert.-Butoxycarbonylgruppe, Benzyloxycarbonylgruppe oder Fluorenylmethyloxycarbonylgruppe substituiert ist,
  • - eine Phenyl- oder Phenylalkylgruppe,
  • - eine Phenyl- oder Phenylalkylgruppe, die am aromatischen Kern durch eine Alkylgruppe, Hydroxylgruppe, Alkoxygruppe, Triiluormethylgruppe oder ein Halogenatom substituiert ist,
  • R&sub2; ein Wasserstoffatom oder R&sub2; zusammen mit R&sub1; und der sie tragenden Kette CH-N- ein mono- oder bicyclisches Kohlenstoffsystem bildet, welches die Kette -CH-N- aufweist, wobeijeder Ring 5 oder 6 Ringglieder aufweist und gesättigt oder ungesättigt sein kann, und R&sub3;:
  • - ein Wasserstoffatom,
  • - eine tert.-Butoxycarbonylgruppe, Benzyloxycarbonylgruppe oder Fluorenylmethyloxycarbonylgruppe,
  • - eine Benzoylgruppe,
  • - eine Benzoylgruppe, die durch eine Alkylgruppe, Alkoxygruppe, Hydroxylgruppe, Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom substituiert ist,
  • - eine Gruppe
  • worin RA, RB und RC, die gleichartig oder
  • verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Aikylgruppe darstellen oder zwei der Gruppen RA, RB, RC mit dem sie tragenden Stickstoffatom ein heterocyclisches System ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin, Azepin oder Morpholin bilden, wobei die dritte Gruppe der Reste RA, RB und RC dann ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellt, bedeuten,
  • deren Isomere, Epimere, Enantiomere, Diastereolsomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base,
  • wobei unter Alkyl- oder Alkoxygruppen geradkettige oder verzweigte Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen sind:
  • * die Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
  • in der:
  • m 0 oder 1,
  • X und Y, die gleichartig oder verschieden sein können, Jeweils eine Alkylgruppe und A eine Gruppe
  • wobei die Gruppe
  • des Rests A an die Gruppe
  • des Derivats der Formel (I) gebunden ist, wobei n eine ganze Zahl von 1
  • bis 6 einschließlich darstellt,
  • R&sub3; eine Gruppe
  • darstellt,
  • - ein Wasserstoffatom,
  • - eine Alkylgruppe,
  • - eine Alkylgruppe, die durch eine Amingruppe substituiert ist,
  • - eine Alkylthioalkylgruppe,
  • - eine Alkylgruppe, die durch eine Amingruppe substituiert ist, die ihrerseits an der Aminogruppe durch eine tert.-Butoxycarbonylgruppe, Benzyloxycarbonylgruppe oder Fluorenylmethyloxycarbonylgruppe substituiert ist,
  • - eine Phenyl- oder Phenylalkylgruppe,
  • - eine Phenyl- oder Phenylalkylgruppe, die am aromatischen Kern durch eine Alkylgruppe, Hydroxylgruppe, Alkoxygruppe, Trifluormethylgruppe oder durch ein Halogenatom substituiert ist,
  • R&sub2; ein Wasserstoffatom oder R&sub2; zusammen mit R&sub1; und der sie tragenden Kette CH-NR&sub3; ein mono- oder bicyclisches Kohlenstoffsystem bildet, welches die Kette -CH-N(R&sub3;) einschließt, wobei jeder Zyklus 5 oder 6 Ringglieder aufweist und gesättigt oder ungesättigt sein kann,
  • und R&sub5; eine Gruppe B(OH)&sub2;, eine Carboxylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe oder
  • worin R&sub6; und R&sub1;, die gleichartig oder verschieden sein können, Jeweils die oben angegebenen Bedeutungen von R&sub1; besitzen und R&sub7; die oben angegebenen Bedeutungen von R&sub2; aufweist und mit R&sub2; identisch oder davon verschieden sein kann, bedeuten,
  • deren Isomere, Epimere, Enantiomere, Diastereolsomere sowie derenadditionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base;
  • * die Verbindungen der allgemeinen Formel I:
  • in der m 0 oder 1, X und Y, die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils eine Alkylgruppe und A eine Gruppe
  • R&sub1;:
  • - ein Wasserstoffatom
  • - eine Alkylgruppe, die durch eine Amingruppe substituiert ist,
  • - eine Alkylthioalkylgruppe,
  • 1 - eine Alkylgruppe, die durch eine Amingruppe substituiert ist, die ihrerseits an der Aminogruppe durch eine tert.-Butoxycarbonylgruppe Benzyloxycarbonylgruppe oder Fluorenylmethyloxycarbonylgruppe substituiert ist,
  • - eine Phenyl- oder Phenylalkylgruppe,
  • - eine Phenyl- oder Phenylalkylgruppe, die am aromatischen Kern durch eine Alkylgruppe, Hydroxylgruppe, Alkoxygruppe, Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom substituiert ist,
  • und R&sub3;:
  • - eine Grupper
  • in der R&sub8; ein Wasserstoffatom, eine tert.-Butoxycarbonylgruppe, eine Benzyloxycarbonylgruppe oder eine Fluorenylmethyloxycarbonylgruppe und R&sub1;&sub0; ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkylgruppe, die durch eine Aminogruppe substituiert ist, eine Alkylgruppe, die durch eine Aminogruppe substituiert ist, die ihrerseits durch eine tert.-Butoxycarbonylgruppe, Benzyloxycarbonylgruppe oder Fluorenylmethyloxycarbonylgruppe substituiert ist, eine Phenyl- oder Phenylalkylgruppe, eine Phenyl- oder Phenylalkylgruppe, die am Phenylkern durch eine Alkylgruppe, Hydroxylgruppe, Alkoxygruppe, Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom substituiert ist, darstellen, bedeuten,
  • deren Isomere, Epimere, Enantiomere, Diastereolsomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base;
  • * die Verbindungen der Formel (I/A):
  • in der m 0 oder 1, A eine Gruppe und R&sub1; aus Wasserstoff, Alkyl und
  • Benzyl ausgewählt ist, R&sub2; ein Wasserstoffatom, eine Benzyloxycarbonylgruppe oder eine tert.-Butoxycarbonylgruppe und R&sub3;:
  • in der R&sub8; ein Wasserstoffatom, eine tert. -Butoxycarbonylgruppe, eine Benzyloxy- Carbonylgruppe, eine Fluorenylmethyloxycarbonylgruppe, eine Glycylgruppe, eine Glycylgruppe, die durch eine tert.-Butoxycarbonylgruppe, Benzyloxycarbonylgruppe oder Fluorenylmethyloxycarbonylgruppe substituiert ist, und R&sub1;&sub0; ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkylgruppe, die durch eine Aminogruppe substituiert ist, eine Alkylgruppe, die durch eine Aminogruppe substituiert ist, die ihrerseits durch eine tert.-Butoxycarbonylgruppe, Benzyloxycarbonylgruppe oder Fluorenylmethyloxycarbonylgruppe substituiert ist, eine Phenyl- oder Phenylalkylgruppe, eine Phenyl- oder Phenylalkylgruppe, die am Phenylkern durch eine Alkylgruppe, Hydroxylgruppe, Alkoxygruppe, Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom substituiert ist, darstellen, bedeuten,
  • deren Isomere, Epimere, Enantiomere, Diastereolsomere sowie deren Additionssalze mit einer phannazeutisch annehmbaren Säure oder Base;
  • * die Verbindungen der Formel (I/A):
  • in der m 0 oder 1, A eine Gruppe
  • R&sub1; ausgewählt aus Wasserstoff, Alkyl
  • oder Benzyl, R&sub2; Wasserstoff und R&sub3; eine Gruppe
  • in der R&sub8; Wasserstoff, tert.-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Fluorenylmethy loxycarbonyl, Glycyl, Glycyl substituiert durch eine tert.-Butoxycarbonylgruppe, Benzyloxycarbonylgruppe oder Fluorenylmethyloxycarbonylgruppe und R&sub1;&sub0; Wasserstoff, Alkyl, Alkyl substituiert durch eine Aminogruppe, Alkyl substituiert durch eine Aminogruppe, die ihrerseits durch eine tert.-Butoxycarbonylgruppe, Benzyloxycarbonylgruppe oder Fluorenylmethyloxycarbonylgruppe substituiert ist, eine Phenyl- oder Phenylalkylgruppe, eine Phenyl- oder Phenylalkylgruppe, die am Phenylkern durch eine Alkylgruppe, Hydroxylgruppe, Alkoxygruppe, Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom substituiert ist, darstellen, bedeuten, deren Isomere, Epimere, Enantiomere, Diastereolsomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base:
  • * N-2-Benzyloxycarbonyl-N-(4,6-dimethylpyridin-2-yl)-prolinamid, dessen Isomere, dessen N-Oxid und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base:
  • * N-2-Benzyloxycarbonyl-N-(4,6-dimethylpyridin-2-yl)-glycinamid, dessen N- Oxid und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base:
  • * N-2-(3-Fluorbenzoyl)-N-(4,6-dimethylpyridin-2-yl)-glycinamid, dessen N-Oxid und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base;
  • * die Verbindungen, worin A eine Gruppe: und R&sub3; eine Gruppe darstellen, worin RA, RB und RC,
  • die gleichartig oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellen oder zwei der Gruppen RA, RB und RC zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom ein heterocyclisches System bilden ausgewählt aus Pyrrolldin, Piperidin, Azepin oder Morpholin, wobei der dritte Rest RA, RB oder RC dann ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet, deren Isomere sowie deren N-Oxide und deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base:
  • * N-{[1,4-Dioxo-4-(4,6-dimethylpyrldin-2-yl)-aminol-butyl)-glycinsäureethylester sowie dessen N-Oxid und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base:
  • * {[N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-2-leucinamido]-carbonyl}-trimethylamino-bordihydrid sowie dessen N-Oxid und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base:
  • * N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-glycyl-glycinamid sowie dessen N-Oxid und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base:
  • * N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-glycyclglycylglycinamid sowie dessen N-Oxid und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base:
  • * N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-2-methioninamidol-carbonyl}-trimethylaminobordihydrid, dessen N-Oxid, dessen Isomere sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base; und
  • * N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl) glycinamid sowie dessen N-Oxid und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin das Verfahren zur Herstellung
  • der Verbindungen der Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Ausgangsmaterial ein Derivat der Formel (II) verwendet:
  • in der X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welches man: entweder mit dem Derivat der Formel (III) kondensiert:
  • in der R&sub1; und R&sub2; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und R&sub3;&sub0; eine tert. -Butoxycarbonylgruppe, Benzyloxycarbonylgruppe oder Fluorenylmethyloxycarbonylgruppe oder
  • darstellt, worin R&sub1;&sub0; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und R&sub1;&sub8; eine tert.- Butoxycarbonylgruppe, Benzyloxycarbonylgruppe oder Fluorenylmethyloxycarbonylgruppe darstellt,
  • zur Bildung eines Derivats der Formel (IV):
  • einem Sonderfall der Derivate der Formel (I), in der A eine Gruppe
  • und
  • R&sub3; eine Gruppe R&sub3;&sub0; der oben definierten Art darstellen,
  • von welchem Derivat der Formel (IV) man anschließend die Schutzgruppe abspalten kann zur Bildung eines Derivats der Formel (V):
  • in der R&sub1;, R&sub2;, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R30' entweder ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe
  • darstellt, in der R&sub1;&sub0; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, einem Sonderfall der Derivate der Formel (I), in der R&sub3; eine Gruppe R30' und A eine Gruppe
  • bedeuten,
  • worin R&sub1; und R30' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welches Derivat der Formel (V) man, wenn R&sub3;&sub0;i ein Wasserstoffatom darstellt, mit einem Derivat der Formel (VI) kondensieren kann:
  • R&sub9;COOH (VI)
  • in der R&sub9;:
  • - eine Phenylgruppe,
  • - eine Phenylgruppe, die durch eine Alkylgruppe, Alkoxygruppe, Hydroxylgruppe, Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom substituiert ist,
  • - eine Gruppe
  • in der RA, RB und RC die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • - eine Gruppe
  • in der R&sub1;&sub8; eine tert.-Butoxycarbonylgruppe, Benzyloxycarbonylgruppe, Fluorenylmethyloxycarbonylgruppe, Glycylgruppe, Glycylgruppe, die durch eine tert.-Butoxycarbonylgruppe, Benzyloxycarbonylgruppe oder Fluorenylmethyloxycarbonylgruppe substituiert ist, darstellt, und R&sub1;&sub0; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, bedeutet, zur Bildung eines Derivats der Formel (VII):
  • in der R, R&sub2;, R&sub9;, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, einem Sonderfall der Derivate der Formel (I), in der A eine Gruppe
  • und R&sub3; eine Gruppe-CO-R&sub9; darstellen, worin R&sub1; und R&sub9; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • welche man, wenn R&sub9; eine Gruppe
  • darstellt, gewünschtenfalls einer Behandlung zur Abspaltung der Schutzgruppen unterwerfen kann, zur Bildung eines Derivats der Formel (XVII):
  • in der R18' ein Wasserstoffatom oder eine Glycylgruppe darstellt und R&sub1;, R&sub2;, R&sub1;&sub0;, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • einem Sonderfall der Derivate der Formel (I), in der A eine Gruppe
  • und
  • und R&sub3; eine Gruppe
  • darstellen,
  • worin R&sub1;, R18' und R&sub1;&sub0; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen;
  • * oder mit einem Derivat der Formel (VIII) kondensiert:
  • in der n die oben angegebene Bedeutung besitzt, Hal ein Halogenatom darstellt und E eine Alkoxygruppe bedeutet, zur Bildung eines Derivats der Formel (IX):
  • in der n, X, Y und E die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welches bei der Behandlung mit einem alkalischen Mittel ein Derivat der Formel (X) ergibt:
  • in der n, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welches man:
  • - entweder mit einem Derivat der Formel (XI) behandelt:
  • in der R&sub1; und R&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Alk für eine Alkylgruppe steht,
  • zur Bildung eines Derivats der Formel (XII):
  • einem Sonderfall der Derivate der Formel (I), in der A eine Gruppe (CH&sub2;)nCO und R&sub3; eine Gruppe
  • bedeuten, worin R&sub5; eine Alkoxycarbonylgruppe darstellt und n, R&sub1; und R&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • welches Derivat der Formel (XII) durch Abspaltung der Schutzgruppe zu einem Derivat der Formel (XIII) führt:
  • einem Sonderfall der Derivate der Formel (I), in der A eine Gruppe (CH&sub2;)nCO und R&sub3; eine Gruppe bedeuten, worin R&sub5; hier eine Carboxylgruppe darstellt
  • und n, R&sub1; und R&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • welches Derivat der Formel (XIII) man mit einem gegebenenfalls geschützten Derivat der Formel (XW) behandeln kann:
  • in der R&sub6; und R&sub7; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, so daß man nach einer eventuellen Abspaltung der Schutzgruppen ein Derivat der Formel (XV) erhält:
  • einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), in der A eine Gruppe -(CH&sub2;)nCO und R&sub3; eine Gruppe bedeuten, worin R&sub5; eine Gruppe
  • darstellt,
  • worin n, R&sub5;, R&sub1;, R&sub6; und R&sub7; die bezüglich der Formel (1) angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • - oder direkt mit einem gegebenenfalls geschützten Derivat der Formel (XIV) umsetzt, so daß man nach der eventuellen Abspaltung der Schutzgruppe ein Derivat der Formel (XVI) erhält:
  • einem Sonderfall der Derivate der Formel (I), in der A eine Gruppe
  • und R&sub3; eine Gruppe
  • bedeuten, worin R&sub5; hier die Gruppe B(OH)&sub2; darstellt und R&sub6; die oben angegebenen Bedeutungen von R&sub1; aufweist und R&sub7; die oben für die Gruppe R&sub2; angegebenen Bedeutungen besitzt,
  • welche Derivate der Formeln (IV), (V), (VII), (XII), (XIII), (XV) und (XVII) man gewünschtenfalls durch Einwirkung von Wasserstoffperoxid in das N-Oxid umwandeln kann,
  • welche Derivate der Formeln (IV), (V), (VII), (XII), (XIII), (XV), (XVI) und (XVII) und deren N-Oxide man gegebenenfalls in ihre Isomeren auftrennt und gewünschtenfalls mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in die Salze überführt.
  • Die Verbindungen der Formel (I) besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften.
  • Die Untersuchung dieser Eigenschaften hat in der Tat gezeigt, daß die Derivate der Formel (I) nicht toxisch sind und antiinflammatorische, hypolipämische und diuretische Wirkungen besitzen.
  • Das Wirkungsspektrum macht somit die erfindungsgemäßen Verbindungen für eine bestimmte Anzahl von Indikationen interessant, wie entzündliche Rheumatismen, rheumatoide Polyarthritis, Spondylarthritis ankylosans, Arthrosen, Gelenkrheumatismen. Lumbalgien, Hyperlipidämien, Hypertriglyceridämien und Hypercholesterinämien und Atherosklerose. Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen auch bei topischer Anwendung wirksam, was sie für eine bestimmte Anzahl von Hautindikationen, wie Psoriasis, interessant macht. Schließlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen aufgrund ihrer diuretischen Wirkung nützlich bei der Behandlung von Nierenentzündungserkrankungen, Nephritis, Glomerulonephritis, Pyelonephritis, etc...
  • Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch pharmazeutische Zubereitungen, die eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base allein oder in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien enthalten. Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesondere in nicht einschränkender Weise als Beispiele Jene nennen, die zur Verabreichung auf oralem, parenteralem, nasalem, rektalem, perlingualem, okularem, kutanem, perkutanem, dermischem, transdermischen oder pulmonarem Wege verab reicht werden können und insbesondere injizierbare Präparate, Aerosole, Augenoder Nasentropfen, einfache, umhüllte oder dragierte Tabletten, Gelkapseln, Kapseln, Cremes, Salben und Hautgele.
  • Die nützliche Dosierung variiert in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten, dem Verabreichungsweg, der Art der Erkrankung und even tueller Begleitbehandlungen und liegt zwischen 1 mg und 5 g pro 24 Stunden.
  • Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne sie Jedoch einzuschränken.
  • Die Ausgangsmaterialien sind in der Literatur beschrieben oder für den Fachmann leicht zugänglich.
  • Die Infrarotspektren wurden anhand von Kaliumbromidpreßlingen aufgezeichnet, welche etwa 1 % des zu analysierenden Produkts enthalten.
    • STUFE A:
  • Man gibt zu einer gerührten Lösung der ausgewählten α-Aminosäure, die durch eine Benzyloxycarbonylgruppe oder eine tert.-Butoxycarbonylgruppe geschützt ist (10 mMol) und Carbonyldiimidazol (10 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur 10 mMol 6-Amino-2,4-lutidin. Man setzt das Rühren bei Raumtemperatur während 10 Stunden fort, verdampft dann das Lösungsmittel im Vakuum und reinigt den Rückstand chromatographisch über Kieselgel unter Verwendung von Ether als Elutionsmittel.
  • Man erhält in dieser Weise die Verbindungen der Beispiele 1 bis 10. Es kann von Interesse sein, Carbonyldiimidazol durch ein aus Triphenylphosphin oder Tri-n-butylphosphin oder Triethylphosphin ausgewähltes Phosphin zu ersetzen und in einem chlorierten Lösungsmittel, wie BrCCl&sub3; zu arbeiten.
    • BEISPIEL 1:
  • N-2-Benzyloxycarbonyl-N-(4,6-dimethylpyridin-2-yl)-glycinamid (A = CH&sub2;: R&sub2; = H)
  • Ausbeute: 77 %
  • Schmelzpunkt (Ether): 103ºC
  • Spektraleigenschaften: Infrarotspektrum: 3220, 1710 und 1670 cm&supmin;¹
    • BEISPIEL 2:
  • N-2-tert.-Butoxycarbonyl-N-(4,6-dimethylpyridin-2-yl)-glycinamid (A = CH&sub2;; R&sub2;=H)
  • Ausbeute: 65 %
  • Schmelzpunkt (Ether): 120ºC
  • Spektraleigenschaften:
  • Infrarotspektrum: 3300, 1715 und 1660 cm&supmin;¹
    • BEISPIEL 3:
  • N-2-Benzyloxycarbonyl-N-(4,6-dimethylpyridin-2-yl)-alaninamid
  • Ausbeute: 70 %
  • Schmelzpunkt (Ether): 121ºC
  • Spektraleigenschaften:
  • Infrarotspektrum: 3200, 1715 und 1665 cm&supmin;¹
    • BEISPIEL 4:
  • N-2-Benzyloxycarbonyl-N-(4,6-dimethylpyridin-2-yl)-pH enylalaninamid
  • Ausbeute: 60 %
  • Schmelzpunkt (Ether): 139ºC
  • Spektraleigenschaften:
  • Infrarotspektrum: 3260, 1705 und 1660 cm&supmin;¹
    • BEISPIEL 5:
  • N-2 Benzyloxycarbonyl-N-(4,6-dimethylpyridin-2 yl)-valinamid
  • Ausbeute: 73 %
  • Schmelzpunkt (Ether): 134ºC
  • Spektraleigenschaften:
  • Infrarotspektrum: 3260, 1710 und 1660 cm&supmin;¹
    • BEISPIEL 6
  • N-2Benzyloxycarbonyl-N-(4,6-dimethylpyridin-2-yl)-leucinamid
  • Ausbeute: 68 %
  • Spektraleigenschaften:
  • Infrarotspektrum: 1720 und 1670 cm&supmin;¹
    • BEISPIEL 7:
  • N-2-Benzyloxycarbonyl-N-(4,6-dimethylpyridin-2-yl)-isoleucinamid
  • Ausbeute: 84 %
  • Schmelzpunkt (Ether): 67ºC
  • Spektraleigenschaften:
  • Infrarotspektrum: 3260, 1710 und 1665 cm&supmin;¹
    • BEISPIEL 8:
  • N-2-Benzyloxycarbonyl-N-(4,6-dimethylpyridin-2-yl)-methioninamid
  • Ausbeute: 87 %
  • Schmelzpunkt (Ether): 70ºC
  • Spektraleigenschaften:
  • Infrarotspektrum: 3320, 3200,1730 und 1660 cm&supmin;¹
    • BEISPIEL 9:
  • N-2-tert.-Butoxycarbonyl-N-(4,6-dimethylpyridin-2-yl)-methioninamid
  • Ausbeute: 60 %
  • Schmelzpunkt (Ether): 84ºC
  • Spektraleigenschaften:
  • Infrarotspektrum: 3330, 1720 und 1660 cm&supmin;¹
    • BEISPIEL 10:
  • N-2-Benzyloxycarbonyl-N-(4,6-dimethylpyridin-2-yl)-prolinamid
  • Ausbeute: 73 %
  • Schmelzpunkt (Ether): 149ºC
  • Spektraleigenschaften:
  • Infrarotspektrum: 3240, 1705 und 1681 cm&supmin;¹
    • STUFE B:
  • Man löst die in den Beispielen 1, 3, 4, 6, 7 erhaltenen N-2-Benzyloxycarbonylcarboxamid-Verbindungen (100 mmol) in Methanol und gibt 0,1 mMol Palladiumauf-Kohlenstoff als Katalysator (5 %) zu und rührt die Mischung bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre bis zur Beendigung der Gasaufnahme. Man entfernt den Katalysator durch Filtration und engt das Filtrat im Vakuum ein, wobei man die Verbindungen der Beispiele 11 bis 15 erhält.
    • BEISPIEL 11:
  • N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-glycinamid
  • Ausbeute: 75 %
  • Schmelzpunkt: 105ºC
  • Spektraleigenschaften:
  • Infrarotspektrum: 3060, 3140 und 1690 cm&supmin;¹
    • BEISPIEL 12:
  • N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-alaninamid
  • Ausbeute: 56 %
  • Spektraleigenschaften:
  • Infrarotspektrum: 3300, 1670 cm&supmin;¹
    • BEISPIEL 13:
  • N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-phenylalaninamid
  • Ausbeute: 60 %
  • Schmelzpunkt: 97ºC (Diethylether)
  • Spektraleigenschaften:
  • Infrarotspektrum: 3240, 1660 cm&supmin;¹
    • BEISPIEL 14:
  • N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-leucinamid
  • Ausbeute: 55 %
  • Schmelzpunkt: 78ºC (Diethylether)
  • Spektraleigenschaften:
  • Infrarotspektrum: 3360, 1665 cm-¹
    • BEISPIEL 15:
  • N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-isoleucinamid
  • Ausbeute: 58 %
  • Spektraleigenschaften:
  • Infrarotspektrum: 3300, 1655 cm&supmin;¹
    • BEISPIEL 16:
  • N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-methioninamid Man rührt 10 mMol des in Beispiel 9 erhaltenen Produkts während einer Stunde bei Raumtemperatur in Trifluoressigsäure. Dann verdampft man die überschüssige Trifluoressigsäure im Vakuum und erhält das Trifluoracetat, das mit Triethylamin aus Methylenchlorid ausgefällt wird.
  • Ausbeute: 60 %
  • Spektraleigenschaften:
  • Infrarotspektrum: 3240, 1650 cm&supmin;¹
    • BEISPIEL 17:
  • 2-(3-Fluor)-benzoyl-N'-(4,6-dimethylpyridin-2-yl)-glycinamid
  • Man erhitzt 3-Fluor-benzoesäure in Thionylchlorid und in Gegenwart von Dimethylformamid während einer Stunde zum Sieden am Rückfluß Dann entfernt man das Thionylchlorid im Vakuum und erhält 3-Fluor-benzoylchlorid. Man löst dieses Derivat in Ether und gibt zu der in dieser Weise erhaltenen Lösung in Gegenwart von Triethylamin eine Lösung des nach Beispiel 11 erhaltenen N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-glycinamids in Ether zu. Man rührt während drei Stunden bei Raumtemperatur, entfernt das Triethylaminsalz durch Filtration und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man reinigt den Rückstand chromatographisch über Siliciumdioxid unter Verwendung von Ether als Elutionsmittel.
  • Ausbeute: 53 %
  • Schmelzpunkt: 161ºC
  • Spektraleigenschaften:
  • Infrarotspektrum: 3260, 1680 cm&supmin;¹
    • BEISPIEL 18:
  • {[N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-2-glycinamido]-carbonyl}-trimethylaminobordihydrid
  • Durch Einwirkenlassen der Kombination P(Ph)&sub3;/CCl&sub4; in Gegenwart von Carboxytrimethylaminobordihydrid auf die Verbindung des Beispiels 11 erhält man nach SPIELVOGEL et coll. (J. Am. Chem. Soc., 100(1976), 5702-5703) dietitelverbindung der Formel:
  • Ausbeute: 48 %
  • Schmelzpunkt: 106ºC
  • Spektraleigenschaften:
  • In identischer Weise erhält man ausgehend von den Verbindungen 13, 14 und 16:
    • BEISPIEL 19:
  • {[N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-2-phenylalaninamido]-carbonyl}-trimethyl- amino-bordihydrid (R = Benzyl)
  • Ausbeute: 51 %
  • Schmelzpunkt: 82ºC
    • BEISPIEL 20:
  • Ausbeute: 45 %, Öl
    • BEISPIEL 21:
  • {(N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-2-methioninamido)-carbonyl}-trimethylamino-bordihydrid (R = -CH&sub2;CH&sub2;-S-CH&sub3;)
  • Ausbeute: 46 %
  • Schmelzpunkt: 120ºC
    • BEISPIEL 22:
  • {[N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-2-glycinamido]-carbonyl}-N-methylpiperidino-bordihydrid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 18,Jedoch unter Ersatz des Carboxytrimethylaminobordihydrids durch Carboxy-N-methylpiperidino-bordihydrid erhält man die Titelverbindung.
  • Ausbeute: 58 %
  • Schmelzpunkt: 140ºC
    • BEISPIEL 23:
  • N-{4-([(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-amino]-1,4-dioxo}-butyl}-glycinsäureethylester
    • STUFE A:
  • Man setzt 100 mMol 6-Amino-2,4-lutidin in Methylenchlorid und in Gegenwart von Triethylamin mit 100 mMol 4-Chlor-4-oxo-butansäureethylester um. Man filtriert das gebildete Salz ab, dampft das Reaktionsmedium ein und reinigt den 4- (4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-amino-4-oxo-butansäureethylester über Kieselgel.
    • STUFE B:
  • Man rührt 10 mmol des in der Stufe A erhaltenen Produkts während einer Stunde in 0,1N Natriumhydroxidlösung Durch langsame Zugabe einer schwachen Säure fällt man die 4-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-amino-4-oxo-butansäure aus.
    • STUFE C:
  • Man kondensiert die 4-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-amino-4-oxo-butansäure in Gegenwart von Triphenylphosphin in einer Mischung aus Trichlorbrommethan und Tetrahydrofuran mit Glycinsäureethylester unter Erhalt der Titelverbindung.
    • BEISPIEL 24:
  • Benzyloxycarbonyl-N-(4,6-dimethylpyridin-2-yl)-glycylglycinamid Man löst 2 g Benzyloxycarbonylglycin in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran. Dann gibt man Carbonyldiimidazol (1,62 g 10 mMol) zu, rührt während 1 Stunde bei Raumtemperatur, bevor man die Verbindung des Beispiels 11 (1,80 g, 10 mMol) zugibt. Nach 6-stündigem Rühren bei Raumtemperatur filtriert man die Titelverbindung ab und wäscht sie mit THF.
    • BEISPIEL 25:
  • N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-glycylglycinamid
  • Man löst 1 g (2,6 mMol) des Produkts des Beispiels 24 in 60 ml Methanol. Man gibt Palladium-auf-Kohlenstoff zu und rührt unter einer Wasserstoffatmosphäre. Man filtriert, verdampft das Methanol und gewinnt die Titelverbindung.
  • Schmelzpunkt: Zersetzung oberhalb 180ºC
  • Spektraleigenschaften:
  • ¹H-NMR-Spektrum: 3,99 ppm, Singulett 2H (CH&sub2; NH)
    • BEISPIEL 26:
  • N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-glycylglycylglycinamid
  • Man gibt zu einer gerührten Lösung von Benzyloxycarbonylglycylglycin (10 mMol) und Carbonyldiimidazol (10 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur 10 mMol des gemäß Beispiel 11 erhaltenen N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-glycinamids. Man rührt während weiterer 10 Stunden bei Raumtemperatur, verdampft das Lösungsmittel im Vakuum und reinigt den Rückstand chromatographisch über Kieselgel unter Verwendung von Ether als Elutionsmittel.
    • BEISPIEL 27:
  • N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-glycinamid-N-oxid
  • Man gibt 1 g der in Beispiel 11 erhaltenen Verbindung unter Rühren zu einer Lösung von 10 ml Eisessig und 0,7 ml Wasserstoffperoxid (35 %). Man erhitzt das Reaktionsmedium während 7 Stunden auf 70ºC, engt dann unter vermindertem Druck bei niedriger Temperatur ein, filtriert, wäscht mit eisgekühltem Wasser, trocknet, reinigt durch Chromatographie über Kieselgel und kristallisiert um.
    • PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG DER ERFINDUNGSGEMÄSSEN DERIVATE BEISPIEL 28:
  • Untersuchung der akuten Toxizität
  • Man bewertet die akute Toxizität nach der oralen Verabreichung an Gruppen von 8 Mäusen (26± 2 g) in einer Dosis von 650 mg/kg. Man beobachtet die Tiere in regelmäßigen Intervallen im Verlaufe des ersten Tages und täglich während der beiden der Behandlung folgenden Wochen.
  • Es erscheint, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen völlig atoxisch sind. Man beobachtet nach der Verabreichung einer Dosis von 650 mg/kg keinerlei Todesfall und nach der Verabreichung dieser Dosis sind auch keine Störungen zu beobachten.
    • BEISPIEL 29:
  • Untersuchung der antiinflammatorischen Wirkung
  • Die angewandte Methode ist die des durch Carragheenin in der Pfote verursachten Ödems. Die Methodik ist die folgende: Man verabreicht an männliche Mäuse (CFI) mit einem Durchschnittsgewicht von 25 g die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Dosis von 100 mg/kg in Form einer 0,05 %-igen Suspension in einer Tween 80/Wasser-Mischung auf intraperitonealem Wege. Diese Verabreichung erfolgt in die rechte Fußsohle, und zwar 3 Stunden und dann erneut 30 Minuten vor der Injektion von 0,2 ml einer 1 %-igen Lösung von Carragheenin in 9 %-iger Salzlösung. Diese Salzlösung wird ebenfalls in die Sohle der linken Pfote injiziert, welche als Kontrolle dient. Drei Stunden später schneidet man die beiden Pfoten im Bereich des Schienbein/Fußgelenks nach der modifizierten Winter-Methode ab (J. Pharma col. Exp. Ther., 175 (1970), 435-442 und Clin. Chim. Acta 10, 229-237). Das Gewicht der linken Pfote nimmt um 78 ± 3 mg zu.
  • Das Gewicht der rechten Pfote nimmt wegen der vollständigen Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Produkte nicht zu.
    • BEISPIEL 30:
  • Hypolipämische Wirkung
  • Man behandelt männliche Mäuse (CFI) mit einem Durchschnittsgewicht von 28 g mit den erfindungsgemäßen Produkten (in Form einer 1 %-igen Suspension in Carboxymethylcellulose), und zwar in einer Menge von 20 mg/kg täglich durch intraperitoneale Verabreichung während 16 Tagen. An den Tagen 9 und 16 bewirkt man bei den Tieren eine Blutentnahme. Man erhält das Plasma durch Zentrifugieren (3 min x 3000 g). Man bestimmt das Gesamtcholesterin mit Hilfe der Liebermann- Buchard-Reaktion (Clin. Chim. Acta, 10 (1964), 229-237) und die Triglyceride mit Hilfe eines handelsüblichen Analysenkits (Bio Dyanamics, bmc Triglyceride Kit).
  • Die auf intraperitonealem Wege in einer Dosis von 20 mg/kg täglich verabreichten erfindungsgemäßen Verbindungen ermöglichen eine Absenkung des Cholesterinspiegeis und der Plasmatriglyceride um etwa 70 %.
    • BEISPIEL 31:
  • Untersuchung der diuretischen Wirkung
  • Man verwendet Gruppen von 3 nüchternen Ratten. Jede Gruppe behandelt man auf oralem Wege mit destilliertem Wasser, welches die erfindungsgemäßen Produkte enthält (30 mg/kg). Man mißt das Urinvolumen während der der Verabreichung folgenden 6 Stunden. Die diuretische Wirkung der erfindungsgemäßen Ver bindungen ist vergleichbar mit der von Furosemid, welches als Vergleichssubstanz eingesetzt wird.
    • BEISPIEL 32:
  • Pharmazeutische Zubereitungen
  • Tabletten für die Behandlung von Entzündungserkrankungen Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 10 mg N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)- glycyclglycinamid
  • Bestandteile für die Herstellung von 1.000 Tabletten:
  • N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-glycyclgylcinamid 10 g
  • Getreidestärke 35 g
  • Maisstärke 65 g
  • Lactose 65 g
  • Magneslumstearat 2g
  • Siliciumdioxid 1g Hydroxypropylcellulose 29
  • Tabletten für die Behandlung von Hypercholesterinämien und Hypertriglyceridämien mit einem Wirkstoffgehalt von 15 mg {[4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-2- (phenylalaninamido)-carbonyl]}-trimethylamino-bordihydrid
  • Bestandteile für die Herstellung von 1.000 Tabletten:
  • {[4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-2-(phenylalaninamido)-carbonyl]}-dimethylamino-bordihydrid 15g
  • Getreidestärke 35 g
  • Maisstärke 65 g
  • Lactose 65 g
  • Magnesiumstearat 2 g
  • Siliciumdioxid 1 g
  • Hydroxypropylcellulose 2 g
  • Salbe für die Behandlung von Psoriasis mit einem Wirkstoffgehalt von 1 % N- (4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-glycylglycinamid
  • Bestandteile für die Herstellung von 1.000 kg:
  • N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-glycylglycinamid 1 kg
  • Salbengrundlage ad 1000 kg (Cetylalkohol, Stearylalkohol, Isopropylalkohol, Lanolin, Polyethylenglykol monostearat, destilliertes Kirschlorbeerwasser).

Claims (20)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
In der:
m 0 oder 1,
X und Y, die gleichartig oder verschieden sein können, Jeweils eine Alkylgruppe, A:
1) -eine Gruppe-
in der R&sub1;:
- ein Wasserstoffatom,
- eine Alkylgruppe,
- eine Alkylgruppe, die durch eine Amingruppe substituiert ist,
- eine Alkylthioalkylgruppe,
- eine Alkylgruppe, die durch eine Amingruppe substitulert Ist, die ihrerseits an der Aminogruppe durch eine tert.-Butoxycarbonylgruppe, Benzyloxycarbonylgruppe oder Fluorenylmethyloxycarbonylgruppe substituiert ist,
- eine Phenylgruppe oder Phenylalkylgruppe,
- eine Phenylgruppe oder Phenylalkylgruppe, die am aromatischen Kern durch eine Alkylgruppe, Hydroxylgruppe, Alkoxygruppe, Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom substituiert ist.
und in diesem Fall, wenn A eine Gruppe -CH(R&sub1;)- bedeutet:
R&sub2; ein Wasserstoffatom darstellt oder R&sub2; zusammen mit R&sub1; und der sie tragenden CH-N-Kette ein mono- oder bicyclisches Kohlenstoffsystem bildet, welches die Kette -CH-N- aufweist. wobeij eder Ring 5 oder 6 Ringglieder aufweist und gesättigt oder ungesättigt sein kann. und In diesem Fall
R&sub3;:
- ein Wasserstoffatom,
- eine tert.-Butoxcycarbonylgruppe, Benzyloxycarbonylgruppe oder Fluorenylmethyloxycarbonylgruppe,
- eine Benzoylgruppe,
- eine Benzoylgruppe die durch eine Alkylgruppe, Alkoxygruppe, Hydroxylgruppe, Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom substituiert ist,
- eine Gruppe
worin RA, RB und RC, die gleichartig oder
verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellen oder zwei der Gruppen RA RB RC mit dem sie tragenden Stickstoffatom ein heterocyclisches System bilden ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin, Azepin oder Morpholin, wobei die dritte Gruppe der Reste RA, RB und RC dann ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellt,
- eine Gruppe
in der R&sub8; ein Wasserstoffatom, eine tert.-Butoxycarbonylgruppe, eine Denzyloxycarbonylgruppe, eine Fluorenylmethyloxycarbonylgruppe, eine Glycylgruppe, eine Glycylgruppe, die durch eine tert.-Butoxycarbonylgruppe, Benzyloxycarbonylgruppe oder Fluorenylmethyloxycarbonylgruppe substituiert ist, und R&sub1;&sub0; ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkylgruppe, die durch eine Aminogruppe substituiert ist, eine Alkylgruppe, die durch eine Aminogruppe substituiert ist, die ihrerseits durch eine tert.-Butoxycarbonylgruppe, Benzyloxycarbonylgruppe oder Fluorenylmethyloxycarbonylgruppe substituiert ist, eine Phenylgruppe oder eine Phenylalkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Phenylalkylgruppe, die am Phenylkern durch eine Alkylgruppe. Hydroxylgruppe, Alkoxy gruppe, Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom substituiert ist, darstellen,
2) - eine Gruppe
wobei die Gruppe
des Rests A an die Gruppe des Derivats der Formel (I) gebunden ist, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 6 einschließlich darstellt.
und in diesem Fall R&sub3; eine Gruppe
darstellt, in der R&sub1; und R&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R&sub5; eine Gruppe B(OH)&sub2;, eine Carboxylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe oder
darstellt,
worin R&sub6; und R&sub1;, die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils die oben angegebenen Bedeutungen von R&sub1; besitzen, R&sub7; die oben angegebenen Bedeutungen von R&sub2; aufweist und mit R&sub2; identisch oder davon verschieden ist. bedeuten, deren Isomere, Epimere, Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base, wobei es sich versteht, daß es sich bei denalkyl- oder Alkoxgruppen um geradkettige oder verzweigte Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen handelt.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (I):
in der:
m ooder 1,
X und Y, die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils eine Alkylgruppe darstellen und
A - eine Gruppe
bedeutet,
in der R&sub1;:
- ein Wasserstoffatom,
- eine Alkylgruppe,
- eine Alkylgruppe, die durch eine Amingruppe substituiert ist,
- eine Alkylthloalkylgruppe,
- eine Alkylgruppe, die durch eine Amingruppe substitulert ist, die ihrerseits an der Aminogruppe durch eine tert.-Butoxycarbonylgruppe, Benzyloxycarbonylgruppe oder Fluorenylmethyloxycarbonylgruppe substituiert ist,
- eine Phenyl- oder Phenylalkylgruppe,
- eine Phenyl- oder Phenylalkylgruppe. die am aromatischen Kern durch eine Alkylgruppe, Hydroxylgruppe, Alkoxygruppe, Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom substituiert ist,
R&sub2; ein Wasserstoffatom oder R&sub2; zusammen mit R&sub1; und der sie tragenden Kette CH-N- ein mono- oder bicyclisches Kohlenstoffsystem bildet, welches die Kette -CH-N- aufweist, wobei Jeder Ring 5 oder 6 Ringglieder aufweist und gesättigt oder ungesättigt sein kann, und
R&sub3;:
- ein Wasserstoffatom,
- eine tert.-Butoxycarbonylgruppe, Benzyloxycarbonyigruppe oder Fluorenylmethyloxycarbonylgruppe,
- eine Benzoylgruppe,
- eine Benzoylgruppe, die durch eine Alkylgruppe, Alkoxygruppe, Hydroxylgruppe, Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom substituiert ist,
- eine Gruppe
worin RA, RD und RC, die gleichartig oder
verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellen oder zwei der Gruppen RA, RD, RC mit dem sie tragenden Stickstoffatom ein heterocyclisches System ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin, Azepin oder Morpholin bilden, wobei die dritte Gruppe der Reste RA, RD und RC dann ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellt, bedeuten,
deren Isomere, Epimere, Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Dase, wobei unter Alkyl- oder Alkoxygruppen geradkettige oder verzweigte Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen sind.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1:
in der:
m 0 oder 1,
X und Y, die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils eine Alkylgruppe und A eine Gruppe
wobei die Gruppe
des Rests A an die Gruppe
des Derivats der Formel (I) gebunden ist, wobei n eine ganze Zahl von 1
bis 6 einschließlich darstellt,
R&sub3; eine Gruppe
darstellt,
R&sub1;:
- ein Wasserstoffatom,
- eine Alkylgruppe,
- eine Alkylgruppe, die durch eine Amingruppe substituiert ist,
- eine Alkylthioalkylgruppe,
- eine Alkylgruppe, die durch eine Amingruppe substituiert ist. die Ihrerseits an der Aminogruppe durch eine tert.-Butoxycarbonylgruppe, Benzyloxycarbonylgruppe oder Fluorenylmethyloxycarbonylgruppe substituiert ist,
- eine Phenyl- oder Phenylalkylgruppe,
- eine Phenyl- oder Phenylalkylgruppe, die am aromatischen Kern durch eine Alkylgruppe Hydroxylgruppe Alkoxygruppe, Trifluormethylgruppe oder durch ein Halogenatom substituiert ist,
R&sub2; ein Wasserstoffatom oder R&sub2; zusammen mit R&sub1; und der sie tragenden Kette CH-NR&sub3; ein mono- oder bicyclisches Kohlenstoffsystem bildet, welches die Kette -CH-N(R&sub3;) einschließt, wobei jeder Zyklüs 5 oder 6 Ringglleder aufweist und gesättigt oder ungesättigt sein kann,
und R&sub5; eine Gruppe B(OH)&sub2;, eine Carboxylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe oder
worin R&sub6; und R&sub1;, die gleichartig oder verschieden sein können. Jeweils die oben angegebenen Bedeutungen von R&sub1; besitzen und R&sub7; die oben angegebenen Bedeutungen von R&sub2; aufweist und mit R&sub2; identisch oder davon verschieden sein kann, bedeuten,
deren Isomere, Epimere, Enantiomere, Diastereolsomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I/A) nach Anspruch 1:
in der m 0 oder 1, X und Y, die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils eine Alkylgruppe und A eine Gruppe
R&sub1;:
- ein Wasserstoffatom
- eine Alkylgruppe, die durch eine Amingruppe substituiert ist,
- eine Alkylthioalkylgruppe,
- eine Alkylgruppe, die durch eine Amingruppe substituiert ist, die ihrerseits an der Aminogruppe durch eine tert.-Butoxycarbonylgruppe, Benzyloxycarbonylgruppe oder Fluorenylmethyloxycarbonylgruppe substituiert ist,
- eine Phenyl- oder Phenylalkylgruppe,
- eine Phenyl- oder Phenylalkylgruppe, die am aromatischen Kern durch eine Alkylgruppe, Hydroxylgruppe, Alkoxygruppe, Triflu ormethylgruppe oder ein Halogenatom substituiert ist, und R&sub3;:
- eine Grupper
in der R&sub8; ein Wasserstoffatom, eine tert.-Butoxycarbonylgruppe, eine Benzyloxycarbonylgruppe oder eine Fluorenylmethyloxycarbonylgruppe und R&sub1;&sub0; ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkylgruppe, die durch eine Aminogruppe substituiert ist, eine Alkylgruppe, die durch eine Aminogruppe substituiert ist. die ihrerseits durch eine tert.-Butoxycarbonylgruppe, Benzyloxycarbonylgruppe oder Fiu orenylmethyloxycarbonylgruppe substituiert ist, eine Phenyl- oder Phenylalkylgruppe, eine Phenyl- oder Phenylalkylgruppe, die am Phenylkern durch eine Alkylgruppe, Hydroxylgruppe, Alkoxygruppe, Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom substituiert ist. darstellen, bedeuten,
deren Isomere, Epimere, Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
5. Verbindungen der Formel (I/A) nach Anspruch 1:
in der m 0 oder 1, A eine Gruppe
und R&sub1; aus Wasserstoff, Alkyl und
Benzyl ausgewählt ist, R&sub2; ein Wasserstoffatom, eine Benzyloxycarbonylgruppe oder eine tert.-Butoxycarbonylgruppe und R&sub3;:
in der R&sub8; ein Wasserstoffatom, eine tert.-Butoxycarbonylgruppe, eine Benzyloxycarbonylgruppe, eine Fluorenylmethyloxycarbonylgruppe, eine Glycylgruppe, eine Glycylgruppe, die durch eine tert.-Butoxycarbonylgruppe, Benzyloxycarbonylgruppe oder Fluorenylmethyloxycarbonylgruppe substituiert ist, und R&sub1;&sub0; ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkylgruppe, die durch eine Aminogruppe substituiert ist, eine Alkylgruppe, die durch eine Aminogruppe substituiert ist, die ihrerseits durch eine tert.-Butoxycarbonylgruppe, Benzyloxycarbonyl gruppe oder Fluorenylmethyloxycarbonylgruppe substituiert ist, eine Phenyl- oder Phenylalkylgruppe, eine Phenyl- oder Phenylalkylgruppe, die am Phenylkern durch eine Alkylgruppe, Hydroxylgruppe, Alkoxygruppe, Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom substituiert ist. darstellen, bedeuten, deren Isomere, Epimere, Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
6. Verbindungen der Formel (I/A) nach Anspruch 1:
in der m 0 odeer 1, A eine Gruppe
ausgewählt aus Wasserstoff, Alkyl
oder Benzyl R&sub2; Wasserstoff und R&sub3; eine Gruppe
in der R&sub8; Wasserstoff, tert.-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Fluorenylmethyloxycarbonyl, Glycyl, Glycyl substituiert durch eine tert.-Butoxycarbonyl gruppe, Benzyloxycarbonylgruppe oder Fluorenylmethyloxycarbonylgruppe und R&sub1;&sub0; Wasserstoff, Alkyl, Alkyl substitulert durch eine Aminogruppe, Alkyl substituiert durch eine Aminogruppe, die ihrerseits durch eine tert.-Butoxycarbonylgruppe, Benzyloxycarbonylgruppe oder Fluorenylmethyloxycarbonylgruppe substitulert ist, eine Phenyl- oder Phenylalkylgruppe, eine Phenyl- oder Phenylalkylgruppe, die am Phenylkern durch eine Alkylgruppe, Hydroxylgruppe, Alkoxygruppe, Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom substituiert ist, darstellen, bedeuten,
deren Isomere, Epimere, Enantiomere, Diastereolsomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
7. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-2-Benzyloxycarbonyl-N-(4,6-dimethylpyridin-2-yl)-prolinamid, dessen N-Oxid, dessen Isomere sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
8. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-2-Benzyloxycarbonyl-N-(4,6-dimethylpyridin-2-yl)-glycinamid, dessen N-Oxid sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
9. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-2-(3-Fluor)-benzoyl-N-(4,6-dimethylpyrldin-2-yl)-glycinamid, dessen N-Oxid sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
10. Verbindung der Formel I nach Anspruch, worin A eine Gruppe:
und R&sub3; eine Gruppe
darstellen, worin RA, RB und RC. die gleichartig oder verschieden sein können. ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellen oder zwei der Gruppen RA, RB und RC zusammen mit dem sie tragenden Stlckstoffatom ein heterocyclisches System bilden ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin, Azepin oder Morpholin, wobei der dritte Rest RA, RB oder RC dann ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet. deren Isomere sowie deren N-Oxide und deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
11. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-([1,4-Dioxo-4-(4,6-dimethylpyridin-2-yl)-aminol-butyl}-glycinsäureethylester, sowie dessen N-Oxid und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
12. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich {[N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-2- leucinamido]-carbonyl}-trimethylamino-bordihydrid, sowie dessen N-Oxid und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
13. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich {[N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-2- methioninamido]-carbonyl}-trimethylamino-bordihydrid, dessen N-Oxid, dessen Isomere sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
14. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-(4,6-Dimethylpyridln-2-yl)-glycinamid sowie dessen N-Oxid und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
15. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-(4,6-Dimethyipyridin-2-yl)-glycyl-glycinamid sowie dessen N-Oxid und dessen Additlonssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
16. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-glycyclglycylglycinamid sowie dessen N-Oxid und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
17. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, In der:
A eine Gruppe
darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial ein Derivat
der Formel (II) verwendet:
in der X und Y, die gleichartig oder verschieden sein können, eine Alkylgruppe darstellen,
welches man mit dem Derivat der Formel (III) kondensiert:
in der R&sub1; und R&sub2; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und R&sub3;&sub0; eine tert.-Butoxycarbonylgruppe, Benzyloxycarbonylgruppe oder Fluorenylmethyloxycarbonylgruppe oder
darstellt, worin R&sub1;&sub0; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und R&sub1;&sub8; eine tert.-Butoxycarbonylgruppe, Benzyloxycarbonylgruppe oder Fluorenylmethyloxycarbonylgruppe darstellt,
zur Bildung eines Derlvats der Formel (IV):
einem Sonderfall der Derivate der Formel (I), in der A eine Gruppe
und R&sub3; eine Gruppe R&sub3;&sub0; der oben definierten Art darstellen, von welchem Derivat der Formel (IV) man anschließend die Schutzgruppe abspalten kann zur Bildung eines Derivats der Formel (V):
in der R&sub1;, R&sub2;, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R30' entweder ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe
darstellt, In der R&sub1;&sub0; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, einem Sonderfall der Derivate der Formel (I), In der R&sub3; eine Gruppe R30' und A eine Gruppe
bedeuten,
worin R&sub1; und R&sub3;&sub0; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welches Derivat der Formel (V) man, wenn R30' ein Wasserstoffatom darstellt, mit einem Derivat der Formel (VI) kondensieren kann:
RgCOOH (VI)
in der R&sub9;:
- eine Phenylgruppe.
- eine Phenylgruppe, die durch eine Alkylgruppe, Alkoxygruppe, Hydroxylgruppe, Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom substitulert ist,
- eine Gruppe
in der RA, RB und RC die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
- eine Gruppe
in der R&sub1;&sub8; eine tert.-Butoxycarbonylgruppe, Benzyloxycarbonylgruppe, Fluorenylmethyloxycarbonylgruppe, Glycylgruppe, Glycylgruppe, die durch eine tert.- Butoxycarbonylgruppe, Benzyloxycarbonylgruppe oder Fluorenylmethyloxycarbonylgruppe substituiert ist, darstellt, und R&sub1;&sub0; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, bedeutet, zur Bildung eines Derivats der Formel (VII):
In der R, R&sub2;, R&sub9;, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, einem
Sonderfall der Derivate der Formel (I), In der A eine Gruppe
und R&sub3; eine
Gruppe -CO-R&sub9; darstellen, worin R&sub1; und R&sub9; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche man, wenn R&sub9; eine Gruppe
darstellt, gewünschtenfalls einer Behandlung zur Abspaltung der Schutzgruppen unterwerfen kann, zur Bildung eines Derivats der Formel (XVII):
in der R18' ein Wasserstoffatom oder eine Glycylgruppe darstellt und R&sub1;, R&sub2;, R&sub1;&sub0;, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, einem Sonderfall der Derivate der Formel (I), in der A eine Gruppe
und
und R&sub3; eine Gruppe R18'
darstellen,
worin R&sub1;, R18' und R&sub1;&sub0; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Derivate der Formeln (IV), (V), (VII) und (XVII) man durch Behandeln mit Wasserstoffperoxid in die N-Oxide umwandelt und/oder man gegebenenfalls in die Isomeren auftrennt und gewünschtenfalls mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in die Salze überführt.
18. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin A eine Gruppe (CH&sub2;)nCO darstellt, In der n einen Wert zwischen 1 und 6 einschließlich aufweist, dadurch gekennzeichnet. daß man als Ausgangsmaterial ein Derivat der Formel (II) verwendet:
in der X und Y, die gleichartig oder verschieden sein können, Jeweils eine Alkylgruppe darstellen,
welches man mit einem Derivat der Formel (VIII) kondensiert:
in der n die oben angegebene Bedeutung besitzt, Hal ein Halogenatom darstellt und E eine Alkoxygruppe bedeutet, zur Bildung eines Derivats der Formel (IX):
in der n, X, Y und E die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welches bei der Behandlung mit einem alkalischen Mittel ein Derivat der Formel (X) ergibt:
In der n, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welches man:
- entweder mit einem Derivat der Formel (XI) behandelt:
in der R&sub1; und R&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Alk für eine Alkylgruppe steht,
zur Bildung eines Derivats der Formel (XII):
einem Sonderfall der Derivate der Formel (I), in der A eine Gruppe (CH&sub2;)nCO und R&sub3; eine Gruppe
bedeuten, worin R&sub5; eine Alkoxycarbonylgruppe darstellt
und n, R&sub1; und R&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
1 welches Derivat der Formel (XII) durch Abspaltung der Schutzgruppe zu einem Derivat der Formel (XIII) führt:
einem Sonderfall der Derivate der Formel (I), In dera eine Gruppe (CH&sub2;)nCO und R&sub3; eine Gruppe
bedeuten, worin R&sub5; hier eine Carboxylgruppe darstellt und n, R&sub1; und R&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welches Derivat der Formel (XIII) man mit einem gegebenenfalls geschützten Derivat der Formel (XIV) behandeln kann:
in der R&sub6; und R&sub7; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, so daß man nach einer eventuellen Abspaltung der Schutzgruppen ein Derivat der Formel (XV) erhält:
einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (1), in der A eine Gruppe (CH&sub2;)nCO und R&sub3; eine Gruppe
bedeuten, worin R&sub5; eine Gruppe
darstellt.
worin n, R&sub5;, R&sub1;, R&sub6; und R&sub7; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
- oder direkt mit einem gegebenenfalls geschützten Derivat der Formel (XIV) umsetzt, so daß man nach der eventuellen Abspaltung der Schutzgruppe ein Derivat der Formel (XVI) erhält:
einem Sonderfall der Derivate der Formel (I), In der A eine Gruppe
und R&sub3; eine Gruppe
bedeuten, worin R&sub5; hier die Gruppe B(OH)&sub2; dar- stellt und R&sub6; die oben angegebenen Bedeutungen von R&sub1; aufweist und R&sub7; die oben für die Gruppe R&sub2; angegebenen Bedeutungen besitzt,
welche Derivate der Formeln (XII), (XIII), (XV) und (XVI) man durch Behandeln mit Wasserstoffperoxld in das N-Oxid umwandelt und/oder man gegebenenfalls in die Isomeren auftrennt und gewünschtenfalls mit Hilfe einer pharmazeutisch annehbmaren Säure oder Base in die Salze überführt.
19. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 in Kombination mit einem oder mehreren Inerten, nichttoxischen, pharmazeu tisch annehmbaren Trägermaten allen oder Bindemitteln.
20. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 19 enthaltend mindestens einen Wirkstoff nach einem deransprüche 1 bis 16 zur Behandlung von Entzündungszuständen, der Psoriasis bei Hypercholesterinämien und Hypertriglycerid ämien sowie der Psoriasis.
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