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DE69428903T2 - Substituierte 2-aminotetraline - Google Patents

Substituierte 2-aminotetraline

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Publication number
DE69428903T2
DE69428903T2 DE69428903T DE69428903T DE69428903T2 DE 69428903 T2 DE69428903 T2 DE 69428903T2 DE 69428903 T DE69428903 T DE 69428903T DE 69428903 T DE69428903 T DE 69428903T DE 69428903 T2 DE69428903 T2 DE 69428903T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
tetrahydro
carbon atoms
compounds according
compounds
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
DE69428903T
Other languages
English (en)
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DE69428903D1 (de
Inventor
Gevork Minaskanian
Meredith Moses
C. Sleevi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aderis Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Discovery Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Discovery Therapeutics Inc filed Critical Discovery Therapeutics Inc
Publication of DE69428903D1 publication Critical patent/DE69428903D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69428903T2 publication Critical patent/DE69428903T2/de
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Description

    Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft im Allgemeinen substituierte 2-Aminotetraline, Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen und die Herstellung von Medikamenten zur Verabreichung von Zusammensetzungen solcher Verbindungen in wirksamen Mengen, um eine gewünschte physiologische Antwort bei Säugetieren hervorzurufen. Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen zum therapeutischen Gebrauch, ganz besonders bevorzugt die Behandlung von Zentralnerven-, endokrinen und Augenstörungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Linderung von Parkinson, von grünem Star, Hyperprolaktinämie und zum Hervorrufen von Gewichtsverslust bei Säugetieren vorteilhaft.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Es ist bekannt, daß verschiedene hydroxylierte 2-Aminotetraline der allgemeinen Formel
  • bei der R&sub1; und R&sub2; gesättigte Alkylgruppen sind und n 1 oder 2 ist, Dopaminrezeptor- Anatagonisten sind [McDermed et al., J. Med. Chem. 18, 362 (1975); McDermed et al., J. Med. Chem. 19, 547 (1976); Hacksell et al., J. Med. Chem. 22, 1469 (1979)].
  • Es ist ebenfalls bekannt, daß bei Verbindungen, bei denen n 1 ist, R&sub1; eine gesättigte Alkylgruppe ist, und R&sub2; verschiedene funktionalisierte Alkylgruppen ist, gezeigt worden ist, daß sie Dopaminrezeptor-Antagonisten sind [Seiler et al. U.S. Patent Nr. 4,410,519; Seiler et al., J. Med. Chem. 29, 912 (1986)].
  • Horn hat, in U.S. Patent Nr. 4, 564,628, offenbart, daß verschiedene hydroxylierte 2- Aminotetraline mit Arylalkylsubstituenten als Dopamin- und D-2-rezeptor-Antagonisten zur Behandlung des zentralen Nervensystems wie der Parkinsons'schen Krankheit und ähnlichen Störungen, wie Bluthochdruck und Hyperprolaktinämie vorteilhaft sind.
  • U.S. Patent Nr. 4,722,933 offenbart weiter, daß bestimmte arylalkyl-substituierte 2- Aminotetraline zum Senken des intraokulären Druckes bei Säugetieren nützlich sind und vorteilhaft zur Linderung von Glaukomsymptomen sein können.
  • Santangelo beschreibt in der Europäischen Patent Anmeldung Nr. 0321968 bestimmte Aminotetraline mit aryloxyalkyl-Substituenten, die Herz-Kreislauf-Aktivität haben. Es besteht ein Bedürfnis an mehr und besseren Medikamenten, die bei der Behandlung von Zentralnerven-, endokrinen und Augenstörungen beim Menschen und anderen Tieren nützlich sind. Vor allem besteht das Bedürfnis an Medikamenten, die ein Minimum an unerwünschten Nebeneffekten bei therapeutischen Dosen hervorrufen und an Medikamenten, die keine Toleranz in Bezug auf eine hinausgezögerte Verabreichung zeigen, aber fähig sind, in vorteilhafter Weise die Dopaminrezeptorstellen zu beeinflussen, ohne eine unerwünschte physiologische Antwort zu verursachen.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Es wurden nun einige neue Verbindungen entdeckt, die dopaminerge Aktivität und die Strukturformel haben
  • bei der R&sub2; OA ist und R&sub3; ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H und OA; bei der A H ist oder ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrocarbylradikalen, die zwischen 1 und 3 Kohlenstoffatomen enthalten, sowie
  • und
  • unter der Bedingung, daß wenn R&sub2; und R&sub3; beide OA sind, R&sub2; und R&sub3; miteinander verbunden sein können, um die Gruppe -O-CH&sub2;-O- oder
  • zu bilden.
  • R&sub4; ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl- und aromatischen Resten, die 1 bis 20, vorzugsweise 1 bis 12, Kohlenstoffatome haben, zum Beispiel, Alkyl-, wahlweise substituiert mit aromatischen Resten, und aromatischen Resten, wahlweise substituiert mit Alkylradikalen; n ist eine ganze Zahl von 1 bis 4; R&sub5; ist eine unverzweigte Alkylkette, die 1 bis 3 Kohlenstoffatome hat, oder ein Cyclopropylmethylradikal; und R&sub1; ist ein Alkoxy, Cycloalkoxy und ein cyclischer Ether der Formel
  • bei der m eine ganze Zahl von 3 bis 5 ist; unter der Vorraussetzung, daß wenn R&sub1; ein Alkoxy ist, R&sub3; kein H sein kann.
  • Es ist notwendig, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine optisch aktive Verbindung oder eine racemische Mischung davon sind, die eine substanzbedingte Affinität und Selektivität zur Bindung an den Dopamin-D-2-rezeptor, i. A. bei einem Menschen, haben.
    • Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen
  • Alkyl bedeutet gerades oder verzweigtes Kohlenwasserstoffalkyl, das 1 bis 20 Kohlenstoffatome hat, und das, zum Beispiel, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sekundär Butyl, tertiär Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, 2-Ethylhexyl, 1, 1, 3, 3, - Tetramethylbutyl, Nonyl, Decyl, Dodecy, Tetradecy, Hexadecyl, Octadecyl, und Eicosyl enthält; Alkoxy bedeutet gerad-kettiges oder verzweigtes Kohlenwasserstoffalkoxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, und, zum Beispiel, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sekundär Butoxy, tertiär Butoxy, Pentyloxy, und Isopentyloxy enthält;
  • Cycloalkoxy bedeutet, daß die Cycloalkyleinheit eine cyclische Alkylgruppe, die 3 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ist;
  • Aromatische Reste bedeutet Phenyl- oder Naphthyl- oder substituierte Phenyle oder substituierte Naphthyle, die phenyl- oder naphthyl-substituiert sind mit mindestens einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen (Chlor, Brom, Fluor oder Iod), Amino-, Nitro-, Hydroxy-, und Alkyl-.
  • Es muß angemerkt werden, daß der Ausdruck "Hydrocarbyl" die oben-definierten Alkyl- und aromatischen Reste einschließt.
  • Weiterhin schließt die Gruppe -(CH&sub2;)n, wie in der Strukturformel der Verbindungen der vorliegenden Erfindung gezeigt ist, gestreckte und verzweigte Einheiten ein.
  • Die in der vorliegenden Erfindung benutzten Verbindungen wurden aus der Gruppe von Stereoisomeren oder Mischungen davon aus Verbindungen ausgewählt, die dopaminerge Aktivität haben, dargestellt durch die Formel
  • bei der R&sub2; OA ist und R&sub3; ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H und OA; bei der A H ist oder ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrocarbylradikalen, die 1 bis 3 Kohlenstoffatome haben, sowie
  • und
  • unter der Bedingung, daß wenn R&sub3; OA ist, R&sub2; und R&sub3; miteinander verbunden sein können, um die Gruppe -O-CH&sub2;-O- oder
  • zu bilden.
  • R&sub4; ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl- und aromatischen Resten, die 1 bis 20, vorzugsweise 1 bis 12, Kohlenstoffatome haben, zum Beispiel, Alkyl, wahlweise substituiert mit aromatischen Resten, und aromatischen Resten, wahlweise substituiert mit Alkylradikalen; n ist eine ganze Zahl von 1 bis 4; R&sub5; ist eine unverzweigte Alkylkette, die 1 bis 3 Kohlenstoffatome oder ein Cyclopropylmethylradikal enthält; und R&sub1; ist ein Alkoxy, Cycloalkoxy und ein cyclischer Ether der Formel
  • bei der m eine ganze Zahl von 3 bis 5 ist; unter der Vorraussetzung, daß wenn R&sub1; ein Alkoxy ist, R&sub3; kein H sein kann; und pharmazeutisch-brauchbare Salze davon.
  • R&sub3; ist vorzugsweise OA und A ist H, und vorzugsweise ist R&sub4; ein Alkyl- oder Arylradikal, zum Beispiel, Methyl, t-Butyl, Pentyl, Nonyl, Undecyl, oder Phenyl.
  • Die am meisten bevorzugten durch R&sub1; dargestellten Gruppen sind Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, s-Butoxy, iso-Butoxy, und t-Butoxy.
  • Bei den am meisten in der vorliegenden Erfindung bevorzugten benutzten Verbindungen, ist n 2 oder 3 und R&sub3; ist OA; und vorzugsweise, A ist H, R&sub5; ist Propyl, und die stereochemische Konfiguration des Kohlenstoffatoms im Tetralinring am Stickstoff ist S.
  • Es ist notwendig, daß die Verbindungen hierbei eine optisch aktive oder eine racemische Mischung davon sind, die in der Lage sind, selektiv an den Dopamin-D-2-rezeptor zu binden, z. B. bei einem Menschen. Insbesonders (S)-6-[[2-(1,1-Dimethylethoxy)ethyl]propylamino]- 5,6,7,8-tetrahydro-1,2-naphthalindiol ist aufgrund seiner hohen Affinität, Selektivität und Spezifität und funktionellen Wirksamkeit am Dopamin-D-2-rezeptor, sowie aufgrund seiner hohen Funktionswirksamkeit in vivo, eine besonders bevorzugte Verbindung. Aufgrund ihrer pharmakologischen Profile, ist es überzeugend, daß die hier gezeigten Verbindungen bei der Behandlung von Zentralnerven-, Augen- und endokrinen Störungen nützlich sind. Besonders überzeugend ist, daß die hier gezeigten Verbindungen bei der Behandlung von Zuständen beim Menschen wie Parkinson, erhöhter Augeninnendruck, und zum Hervorrufen von Gewichtsverlust bei Menschen oder anderen Säugetieren, nützlich sind.
  • Besonders bevorzugt sind folgende Verbindungen: (S)-5,5,7,8-Tetrahydro-6-[[2-(1-methylethoxy)ethyl]propylamino] -1,2-naphthalindiol, (S)-6-[[2-(Ethoxy)ethyl]propylamino]-5,6,7,8- tetrahydro-1,2-naphthalindiol, (S)-5,6,7,8-Tetrahydro-6-[[2-(propoxy)ethyl]propylamino]-1,2- naphthalindiol, (S)-6-[[2-(Butoxy)ethyl]propylamino]-5,6,7,8-tetrahydro-1,2-naphthalindiol, (S)- 6-[[2-(1,1-Dimethylethoxy)ethyl]propylamino]-5,6,7,8-tetrahydro-1,2-naphthalindiol; (6S)-5, 6,7, 8-Tetrahydro-6-[[(tetrahydro-3-furanyl)methyl]propylamino]-1-naphthalinol, (S)-6,7,8,9-Tetrahydro-N-[2-(1-methylethoxy)ethyl]-N-propylnaphtho[1,2,d]- 1,3-dioxol-7-amin, (S)-5,6,7,8-Tetrahydro-6-[[2-(1-methylethoxy)ethyl]propylamino]-1,2-naphthalindioldiacetatat, (S)-5,6,7,8-Tetrahydro-6-[[2-(1-methylethoxy)ethyl]propylamino]-1,2-naphthalindioldihexanoat, (S)-5,6,7,8- Tetrahydro-6-[[2-(1-methylethoxy)ethyl]propylamino]-1,2-naphthalindiolringcarbonat, und (S)- 6-[[2-(1,1-Dimethylethoxy)ethyl]propylamino]-5,6,7,8-tetrahydro-1,2-naphthalindioldiacetat. Verfahren zur Herstellung der S-Enantiomeren der Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwenden S-5-Methoxy-2-n-propylaminotetralin, das im U.S. Patent Nr. 4,968,837 offenbart ist, oder S-5-Methoxy-2-aminotetralin, das in McDermed et al., J. Med. Chem. 19(4), 547-9 (1976) offenbart ist, wobei diese hiermit unter Bezugnahme einbezogen sind.
  • Zu den Zwecken dieser Erfindung, soll die Bezeichnung der S-Enantiomere heißen, daß das S- Enantiomer im Überschuß zu dem R-Enantiomer vorliegt. Die Mischung ist vorzugsweise größer als 90 Mol-Prozent des S-Enantiomers. Dem vorzuziehen ist, daß das S-Enantiomer in Substanz rein ist, d. h., größer als 99 Mol-Prozent.
  • Die Erfindung offenbart ein Behandlungsverfahren, das das Hervorrufen einer Antwort bei den D-2-Rezeptoren durch Verabreichung einer therapeutisch-wirksamen Menge von einer der vorgehenden Verbindungen an einen Patienten, enthält. Im allgemeinen kann eine pharmazeutisch-wirksame Tagesdosis von 0,001 mg/kg bis 100 mg/kg pro Tag, vorzugsweise etwa 0,005 mg/kg bis 10 mg/kg pro Tag sein, im Gedächtnis behaltend, daß sicherlich bei der Auswahl der geeigneten Dosis, in jedem einzelnen Fall, Überlegungen in Bezug auf das Patientengewicht, auf den allgemeinen Gesundheitszustand, auf den Metabolismus, auf das Alter und auf andere Faktoren, die die Reaktion des Medikamentes beeinflussen, gemacht werden müssen. Eine besonders bevorzugte Dosis ist 0,005 mg/kg (subkutan) pro Tag.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist die Bereitstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen in Dosiseinheiten, die etwa 0,05 bis 500 mg einer Verbindung der oberen Formel enthalten.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung kann in einer geeigneten Form zur oralen Einnahme, zum Beispiel als Tablette, als wäßrige oder ölige Suspension, als disperses Pulver oder Granulat, als Emulsionen, als harte oder weiche Kapseln, oder als Sirup oder als Elixieren sein. Zur oralen Einnahme beabsichtigte Zusammensetzungen können gemäß jedem beliebigen Verfahren, das bei der Herstellungsweise von pharmazeutischen Zusammensetzungen bekannt ist, hergestellt werden, und solche Zusammensetzungen können ein oder mehrere Stoffe, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Süßstoffen, Aromastoffen, Färbemitteln, Antioxidantien, und Konservierungsstoffen, enthalten, um ein pharmazeutisch elegantes und angenehmes Präparat zu schaffen. Die Tabletten enthalten den Wirkstoff mit einem Zuschlag von ungiftigen pharmazeutisch-brauchbaren Hüllen, die für die Herstellung von Tabletten geeignet sind. Die Hüllen können, zum Beispiel, wirkungslose Streckmittel, zum Beispiel, Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat, oder Natriumphosphat, körnige und auflösbare Stoffe, zum Beispiel, Stärke, Gelatine, oder Acacia; und Schmiermittel, zum Beispiel, Magnesiumstearat, Stearatsäure, oder Talk sein. Die Tabletten können unbeschichtet oder mit bekannten Techniken beschichtet sein, um Auflösung und Adsorption im Margen-Darm-Trakt zu verzögern, und damit eine anhaltende Wirkungsweise über einen längeren Zeitraum schaffen.
  • Formulierungen zur oralen Einnahme können als harte Gelatinekapseln vorliegen, wobei der Wirkstoff mit einem wirkungslosen, festen Streckmittel gemischt wird, zum Beispiel, Calciumcarbonat, Calciumphosphat, oder Kaolin, oder weiche Gelatinekapseln, wobei der Wirkstoff mit einem öligen Träger gemischt wird, zum Beispiel, Erdnußöl, flüssiges Paraffin, oder Olivenöl.
  • Wäßrige Suspensionen enthalten den Wirkstoff mit Zusatz von zur Herstellung von wäßrigen Suspensionen geeigneten Arzneimittelstoffträgern. Solche Arzneimittelstoffträger sind suspendierende Stoffe, zum Beispiel, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragant, Acacia; Dispersions- und Feuchtmittel können natürlich-vorkommende Phospholipide, zum Beispiel, Lecithin, oder Kondensationsprodukte eines Alkylenoxids mit Fettsäuren, zum Beispiel, Polyoxyethylenstearat, oder Kondensationsprodukte eines Ethylenoxids mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, zum Beispiel, Heptadecethylenoxcycethanol, oder Kondensationsprodukte eines Ethylenoxids mit Teilestern, abgeleitet von Fettsäuren und einem Hexitol, zum Beispiel, Polyoxyethylensorbitolmonooleat, oder Kondensationsprodukte eines Ethylenoxids mit Teilestern, abgeleitet von Fettsäuren und Hexitolanhydriden, zum Beispiel, Polyoxyethylensorbitanmonooleat, sein. Die wäßrigen Suspensionen können ebenso ein oder mehrere Konservierungsmittel, zum Beispiel, Ethyl, n-Propyl, oder p-Hydroxy-Benzoat, ein oder mehrere Färbemittel, ein oder mehrere Aromastoffe und ein oder mehrere Süßstoffe, wie Saccharose, Saccharin, oder Natrium- oder Calciumcyclamat, enthalten.
  • Dispersionspulver und -körner, die durch die Zugabe von Wasser zur Herstellung einer wäßrigen Suspension geeignet sind, statten die Wirkstoffe mit Zusätzen wie einem Dispersions- oder Feuchtmittel, Suspensionsmittel und ein oder mehr Konservierungsmittel aus. Geeignete Dispersions- oder Feuchtmittel und Suspensionsmittel sind durch die oben bereits genannten Beispiele erläutert. Zusätzliche Arneimittelstoffträger, zum Beispiel, Süß-, Aroma- und Färbestoffe können ebenfalls enthalten sein.
  • Syrupe und Elixiere können mit Süßstoffen, zum Beispiel, Glyzerin, Sorbit oder Saccharose gemischt sein. Solche Beimischungen können auch reizlindernde, konservierende, geschmacksverstärkende Mittel oder Färbemittel enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können eine sterilen, spritzbaren wäßrigen Suspension Form sein. Die Suspension kann unter Verwendung der oben genannten geeigneten Dispersions- oder Feuchtmittel und Suspensionsmitteln gemäß bekannten Verfahren hergestellt werden. Das sterile, spritzbare Präparat kann auch eine sterile, spritzbare Lösung oder Suspension in einem ungiftigen parenteral-geeignetem Streckmittel oder Lösungsmittel, zum Beispiel, eine Lösung in 1,3- Butandiol, sein.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können tablettiert oder andersweitig formuliert sein, daß für jeden 100ten Gewichtsanteil der Zusammensetzung, 5 bis 95 Gewichtsanteile des Wirkstoffes vorliegen. Die Dosiereinheit soll im Allgemeinen zwischen ungefähr 0,05 mg und ungefähr 100 mg von dem in der obengenannten Formel Wirkstoff enthalten.
  • Es ist, ausgehend von dem vorhergehenden Diskussionsansatz offensichtlich, daß die Zusammensetzungen der Erfindung oral oder parenteral verabreicht werden können. Der hier benutzte Ausdruck parenteral schließt subkutanes Spritzen, intravenöses, intramuskuläres, oder intrasternales Spritzen oder Infusionen ein. Die Zusammensetzungen können auch durch den wahlweisen Gebrauch von transdermalen Penetrationsverstärkern wie Azone® (wie in U.S. Patent Nr. 4,405,616 beschrieben) in einer Vielzahl von Weisen wie Pflaster, lokale Creme, oder Lösungen, wie in der Wissenschaft bekannt, transdermal verabreicht werden.
  • Um die Art, auf die die Erfindung verwirklicht wird, zu veranschaulichen, werden folgende Beispiele angegeben. Es ist so zu verstehen, daß die Beispiele nur den Zweck haben, zu veranschaulichen, die Erfindung soll nicht zu irgendeiner der spezifischen Materialien oder Bedingungen darin als begrenzt angesehen werden.
    • Beispiele
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung, bei der R&sub2; und R&sub3; beide OH sind (allgemeine Formel 1), können, wie unten gezeigt (Methode A), hergestellt werden. Das Verfahren wird detailliert für Beispiel #1 beschrieben. Für alle folgenden Verfahren, werden die erforderlichen Triflate [R&sub6;OSO&sub2;CF&sub3;, wobei R&sub6; als R&sub1;-(CH&sub2;)n- definiert ist], in situ aus den Alkoholen, die kommerziell oder durch bereits in der Literatur beschriebenen Verfahren erhältlich sind, hergestellt. Methode A
    • Methode A - Detailliertes Beispiel Herstellung von (S)-5,6,7,8-Tetrahydro-6-[[2-(1- methylethoxy)ethyl]propylamino]-1,2- naphthalindiol, Hydrochlorid (Beispiel 1)
  • A. (S)-5,6,7,8-Tetrahydro-6-propylamino-1-naphthalinol, Hydrobromit. Ein Gemisch aus (S)- 1,2,3,4-Tetrahydro-5-methoxy-N-propyl-2-naphthalinamin (10,0 g, 0,0391 Mol), als HCl- Salz, oder seine entsprechende freie Base, wurde in 48% Bromwasserstoffsäure (150 ml) für einen Zeitraum von zwei bis drei Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und der entstandene Feststoff wurde durch Filtration abgenommen. Nach dem Trocknen unter Hochvakuum bei 60ºC wurden 10,7 g Produkt (96 % Ausbeute) erhalten.
  • B. (S)-N-(1,2,3,4-Tetrahydro-5-hydroxy-2-naphthalinyl)-N-propylcarbamatsäure, Phenylmethylester. Eine gerührte Suspension von (S)-6-Propylamino-5,6,7,8-tetrahydro-1- naphthalinol (7,34 g, 0,0257 Mol) in Wasser (100 ml) wurde mit einem Eisbad gekühlt und mit Natriumcarbonat (8,49 g, 0,101 Mol) versetzt. Die Suspension wurde fünfzehn Minuten lang gerührt, und dann wurde Benzylchloroformiat (4,50 g, 0,0264 Mol) zugetropft. Das Gemisch wurde fünfzehn Minuten lang gerührt, und dann auf Raumtemperatur aufgewärmt. Ether (100 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit gesättigter, wäßriger Natriumcarbonat-Lösung, einmal mit Wasser, zweimal mit verdünnter Salzsäure, einmal mit Wasser und einmal mit gesättigter wäßriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck konzentriert, um 7,09 g (81% Ausbeute) Produkt als gelben Feststoff zu ergeben.
  • C. (S)-N-(6-Formyl-1,2,3,4-tetrahydro-5-hydroxy-2-naphthalinyl)-N-propylcarbamatsäure, Phenylmethylester. Zu einer Lösung von (S)-N-(1,2,3,4-Tetrahydro-5-hydroxy-2- naphthalinyl)-N-propylcarbamatsäure, Phenylmethylester (7,09 g, 0,0209 Mol) in trockenem Toluol (400 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur Ethylmagnesiumbromid (7,3 ml einer Etherlösung, 0,0219 Mol) zugegeben. Die Suspension wurde fünfzehn Minuten lang gerührt und dann wurde ein Teil des Lösungsmittels (50 ml) durch Destillation entfernt. Nachdem die Suspension auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde Paraformaldehyd (1,57 g, 0,0523 Mol) zugegeben, gefolgt von Hexamethylphosphoramid (3,75 g, 0,0209 Mol). Die Lösung wurde für drei Stunden am Rückfluß erhitzt und unter Rühren in wäßrige 1 N Salzsäure (800 ml) geschüttet. Ether wurde zugegeben und die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde nochmals mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden dreimal mit Wasser, einmal mit gesättigter wäßriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck konzentriert. Säulenchromatographie des öligen Rückstandes an Kieselgel, eluiert mit Ethylacetat-leichten Petrolether (1 : 4) ergab 6,96 g Produkt (91% Ausbeute).
  • D. (S)-N-(1,2,3,4-Tetrahydro-5,6-dihydroxy-2-naphthalinyl)-N-propylcarbamatsäure, Phenylmethylester. Eine Lösung von (S)-N-(6-Formyl-1,2,3,4-tetrahydro-5-hydroxy-2- naphthalinyl)-N-propylcarbamatsäure, Phenylmethylester (6,96 g, 0,0190 Mol) in Methanol (25 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt, dann wurden Natriumhydroxid (19,0 ml einer 1 N wäßrigen Lösung, 0,0190 Mol) und Wasser (25 ml) zugegeben. Ein Stickstoffstrom wurde durch die Lösung für dreißig Minuten durchgeblasen. Wasserstoffperoxid (2,12 ml einer 30 %igen wäßrigen Lösung, 0,0206 Mol) wurden zugetropft und das Gemisch wurde neunzig Minuten unter Stickstoff gerührt. Wäßrige 1 N Salzsäure (16 ml) und Ether wurden zugegeben. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit Wasser, einmal mit gesättigter wäßriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck konzentriert. Umkristallisation des Rückstandes mit Ethylether-leichten Petrolether ergab 5,29 g (78% Ausbeute) Produkt als weißer Feststoff.
  • E. Gemisch aus (S)-N-(Dimethylethyl)silyloxy]-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalinyl]- N-propylcarbamatsäure und (S)-N-[6-[Dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyloxy]-5-hydroxy- 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalinyl]N-propylcarbamatsäure, Phenylmethylester. Eine Lösung von (S)-N-(5,6-Dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalinyl)-N-propylcarbamatsäure, Pheriylmethylester (1,5 g, 0,00422 Mol) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) wurde unter Stickstoff gerührt und mit tert-Butyldimethylsilylchlorid (1,40 g, 0,00929 Mol) versetzt, gefolgt von Imidazol (1,44 g, 0,0212 Mol). Die Suspension wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wasser und Ether wurden zugegeben und die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit Ether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit Wasser und einmal mit gesättigter wäßriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und konzentriert. Säulenchromatographie des öligen Rückstandes an Kieselgel, eluiert mit Ethylacetat-leichten Petrolether (1 : 9) ergab 1,54 g (78% Ausbeute) Produkt-Gemisch als farbloses Öl.
  • F. Gemisch von (S)-2-[Dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyloxy]-6 propylamino-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthalinol und (S)-1-[Dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyloxy]-6 propylamino-5,6,7, 8-tetrahydro-2-naphthalinol. Das Gemisch aus (S)-N-[Dimethylethyl)silyloxy]-6-hydroxy- 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalinyl]-N-propylcarbamatsäure und (S)-N-[6-[Dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyloxy]-5-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalinyl]N-propylcarbamatsäure, Phenylmethylester (1,54 g, 0,00328 Mol) wurde in Tetrahydrofuran (50 ml) zwei Stunden über 5% Palladium auf Aktivkohle hydriert (40 psi). Der Katalysator wurde durch Filtration durch ein Celitekissen entfernt. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck entfernt, um eine öliges Produktgemisch zu ergeben, das ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurde.
  • G. Gemisch aus (S)-2-[Dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyloxy]-6-[[2-(1-methylethoxy)ethyl]propylamino]-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthalinol und (S)-1-[Dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyloxy]-6-[82-(1-methylethoxy)ethyl]propylamino]-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthalinol. Eine Lösung von 2-(1-Methylethoxy)ethanol (0,49 g, 0,00471 Mol) in Dichlormethan (10 ml) wurde mit Rühren unter Stickstoff in einem Trockeneis-Aceton-Bad gekühlt. Diisopropylethylamin (1,2 g, 0,00928 Mol) wurden zugegeben, gefolgt von Trifluormethansulfonsäureanhydrid (1,33 g, 0,00472 Mol) und die Lösung wurde für zehn Minuten gerührt. Eine Lösung des Gemisches von (S)-2-[Dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyloxy]-6- propylamino-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthalinol und (S)-1-[Dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyloxy]-6-propylamino-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthalinol in Dichlormethan (15 ml) wurde zugetropft. Der Lösung wurde ermöglicht, auf Raumtemperatur zu kommen, und es wurde über Nacht gerührt. Wasser und Ether wurden zugegeben und die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Ether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit Wasser und einmal mit gesättigter wäßriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und konzentriert. Säulenchromatographie des Rückstandes an Kieselgel, eluiert mit Ethylacetat-leichten Petrolether (1 : 9) ergab 0,56 g (40 % Ausbeute) Produkt-Gemisch als farbloses Öl.
  • H. (S)-5,6,7,8-Tetrahydro-6-[[2-(1-methylethoxy)ethyl]-propylamino]-1,2-naphthalindiol, Hydrochlorid. Das ölige Gemisch von (S)-2-[Dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyloxy]-6-[[2-(1- methylethoxy)ethyl]propylamino]-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthalinol und (S)-1-[Dirriethyl ((1,1-dimethylethyl)silyloxy]-6-(82-(1-methylethoxy)ethyl]propylamino]-5,6,7,8-tetrahydro- 2-naphthalinol (0,56 g, 0,00133 Mol) wurden in trockenen Tetrahydrofuran (50 ml) gelöst und ein Stickstoffstrom wurde durch die gerührte Lösung für zwanzig Minuten durchgeblasen. Tetrabutylammoniumfluorid (3,92 ml einer 1,0 M Lösung in Tetrahydrofuran, 0,00392 Mol) wurden zugegeben und die Lösung (während immer noch Stickstoff durchgeblasen wurde) wurde bei Raumtemperatur für fünfundvierzig Minuten gerührt. Wasser und Ether wurden zugegeben und die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Ether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter wäßriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und konzentriert. Säulenchromatographie des Rückstandes an Kieselgel, eluiert mit Ethylacetat-leichten Petrolether (1 : 1) ergab die ölige freie Base des Produktes. Das Material wurde in Ether gelöst und mit etherischer Salzsäure behandelt. Die Mutterlauge wurde von dem amorphen Feststoff, der sich abtrennte, dekantiert, und der Feststoff wurde zweimal mit zusätzlichem Ether gewaschen. Nach dem Trocknen unter Hochvakuum bei 40ºC wurden 0,2163 g (47% Ausbeute) Produkt erhalten.
  • Tabelle I faßt die Verbindungen, die Beispiele der vorliegenden Erfindung sind und durch Methode A hergestellt wurden, und bei denen R&sub2; und R&sub3; beide OH sind und R&sub5; CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3; ist, zusammen: Tabelle I
  • Ein ähnliches Verfahren kann zur Herstellung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung benutzt werden, wobei R&sub3; H ist und R&sub2; OH ist (allgemeine Formel 2). Dieses Verfahren wird schematisch unten (Methode B), und detailliert für Beispiel #21 beschrieben.
    • Methode B - Ausführliches Beispiel Herstellung von (6S)-5,6,7,8-Tetrahydro-6-[[(tetrahydro-3- furanyl)methyl]]propylamino]-1- naphthalinol, Hydrochlorid (Beispiel 21)
  • A. (S)-5,6,7,8-Tetrahydro-6 propylamino-1-naphthalinol. (S)-6-Propylamino-5,6,7,8- tetrahydro-1-naphthalinol, Hydrobromid (3,5 g, 0,00122 Mol, hergestellt wie in Beispiel 1, Teil A) wurde zwischen konzentrierter Ammoniumhydroxid-Lösung und Ether verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase mit Ether extrahiert. Wasser und Ether wurden zugegeben und die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter wäßriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und konzentriert, um 2,10 g der freien Base (84% Ausbeute) als weißen Feststoff zu ergeben.
  • B. (6S)-5,6,7,8-Tetrahydro-6-[[(tetrahydro-3 furanyl)methyl]propylamino]-1-naphthalinol, Hydrochlorid. Eine Lösung von Tetrahydro-3-furanmethanol (0,37 g, 0,00362 Mol) in Dichlormethan (10 ml) wurde unter Rühren und unter Stickstoff mit einem Aceton-Trockeneis- Bad gekühlt. Diisopropylethylamin (0,94 g, 0,00727 Mol) wurden zugegeben, gefolgt von Trifluormethansulfonsäureanhydrid (1,03 g, 0,00365 Mol). Das Gemisch wurde für zehn Minuten gerührt, dann wurde eine Lösung von (S)-5,6,7,8-Tetrahydro-6-propylamino-1- naphthalinol (0,75 g, 0,00366 Mol) in Dichlormethan (15 ml) zugetropft. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wasser und Ether wurden zugegeben, die Phasen wurden getrennt. Die Ether-Phase wurde zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter wäßriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und konzentriert. Säulenchromatographie des Rückstands an Kieselgel, eluiert mit Ethylacetat-leichten Petrolether (1 : 4) ergab die ölige freie Base des Produktes. Das Öl wurde in Ether gelöst und mit etherischer Salzsäure behandelt. Die Mutterlauge wurde von dem amorphen Feststoff, der sich abtrennte, dekantiert (alternativ kann der Feststoff durch Filtration abgenommen werden), und der Feststoff wurde unter Hochvakuum bei 50ºC getrocknet, um 0,43 g (36% Ausbeute) Produkt zu ergeben. Tabelle 11 faßt die Verbindungen, die Beispiele der vorliegenden Erfindung sind und durch Methode B hergestellt wurden, und bei denen R&sub2; OH ist und R&sub3; H ist zusammen: Tabelle II
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung, bei denen R&sub2; und R&sub3; miteinander verbunden sind, um die allgemeine Formel (3) zu bilden, können, wie unten gezeigt (Methode C), hergestellt werden. Das Verfahren ist ausführlich für Beispiel #26 beschrieben. Methode C
    • Methode C - Ausführliches Beispiel Herstellung von (S)-6,7,8,9-Tetrahydro-N[2-(1-methylethoxy)ethyl]-N propylnaphtho[1,2-d]- 1,3-dioxol-7-amin, hydrochlorid (Beispiel 26)
  • A. (S)-N-(6,7,8,9-Tetrahydronaphtho[1,2-d]-1,3-dioxol-7-yl)-N-propylcarbamatsäure, Phenylmethylester. Zu einer gerührten Suspension von Kaliumhydroxid (0,68 g, 0,0121 Mol) in Dimethylsulfoxid (30 ml) unter Stickstoff wurde eine Lösung von (S)-N-(1,2,3,4- Tetrahydro-5,6-dihydroxy-2-naphthalinyl)-N- propylcarbamatsäure, Phenylmethylester (1,5 g, 0,00422 Mol, hergestellt wie in Beispiel 1, Teil D) in Dimethylsulfoxid (30 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde auf 80ºC erwärmt und Dibromethan (0,74 g, 0,00426 Mol) wurde zugegeben. Das Erhitzen bei 80ºC wurde über Nacht fortgeführt, dann wurde das Gemisch in verdünnte wäßrige Salzsäure (600 ml) geschüttet. Die entstandene Suspension wurde mit zwei Portionen Ether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen wurden zweimal mit Wasser, zweimal mit wäßriger 5% Natriumhydroxid-Lösung, noch zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter wäßriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), und konzentriert. Säulenchromatographie des Rückstandes an Kieselgel mit Ethylacetat-leichten Petrolether (1 : 9) ergab 1,14 g (74% Ausbeute) Produkt als weißen Feststoff.
  • B. (S)-6,7,8,9-Tetrahydro-N-propylnaphtho[1,2-d]-1,3-dioxol-7-amin. Eine Lösung von (S)-N- (6,7,8,9-Tetrahydronaphtho[1,2-d]-1,3-dioxol-7-yl)-N-propylcarbamatsäure, Phenylmethylester (1,14 g, 0,003311 Mol) in Tetrahydrofuran wurde für eine Stunde über 5 % PalladiumlAktivkohle mit einem Initialdruck von 40 psi Wasserstoff geschüttelt. Das Gemisch wurde filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und das Filtrat wurde konzentriert. Der ölige Rückstand wurde ohne weitere Reinigung weiterverwendet.
  • C. (S)-6,7,8,9-Tetrahydro-N-[2-(1-methylethoxy)ethyl]-N-propylnaphto[1,2-d]-1,3-dioxo-7- amin, Hydrochlorit. Eine Lösung von 2-(1-Methylethoxy)ethanol (0,32 g, 0,00307 Mol) in Dichlormethan (10ml) wurde unter Rühren in Stickstoffatmosphäre mit einem Trockeneis- Aceton-Bad gekühlt. Diisopropylethylamin (0,80 g, 0,00619 Mol), gefolgt von Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,88 g, 0,00312 Mol), wurden zugegeben und die Lösung wurde für fünf Minuten gerührt. Eine Lösung von (S)-6,7,8,9-Tetrahydro-Npropylnaphtho[1,2-d]-1,3-dioxol-7-amin (0,00311 Mol) in Dichlormethan (20 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wasser und Ether wurden zugegeben und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter wäßriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und konzentriert. Säulenchromatographie des Rückstandes an Kieselgel, eluiert mit Ethylacetat-leichten Petrolether (1 : 4) ergab die ölige freie Base des Produktes als ein farbloses Öl. Das Öl wurde in Ether gelöst und mit etherischer Salzsäure behandelt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck durch Destillation (wahlweise Dekantieren, oder Filtration) entfernt. Der Rückstand wurde unter Hochvakuum bei 40ºC getrocknet, um 0,29 g (26% Ausbeute) Produkt zu ergeben.
  • Tabelle III faßt die Verbindungen, die Beispiele der vorliegenden Erfindung sind und durch Methode C hergestellt wurden, und bei denen R&sub2; und R&sub3; miteinander verbunden sind, um folgende Struktur zu bilden, zusammen: Tabelle III
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung, bei denen A ist:
  • (allgemeine Formeln 4 und 5) können mit Acetylchlorid beim Vorliegen einer Base, wie unten gezeigt (Methode D), hergestellt werden. Das Verfahren ist ausführlich für Beispiel #30 (R&sub2; und R&sub3;=OA) und #37 (R&sub2;=OA, R&sub3;=H) beschrieben. Methode D
    • Methode D - Ausführliches Beispiel Herstellung von (S)-5,6,7,8-Tetrahydro-6-[[2-(1- methylethoxy)ethyl]propylamino]-1,2- naphtalindiol, Diacetat (Beispiel 30)
  • (S)-5,6,7,8-Tetrahydro-6-[[2-(1-methylethoxy)ethyl]propylamino]-1,2-naphthalindiol (0,38 g, 0,00122 Mol, freie Base wie in Beispiel 1 hergestellt) wurde unter Rühren in einer Stickstoff- Atmosphäre in Dichlormethan (20 ml) unter Eisbadkühlung gelöst. Triethylamin (0,28 g, 0,00277 Mol) und Acetylchlorid (0,20 g, 0,00255 Mol) wurden aufeinanderfolgend zugegeben. Das Gemisch wurde für drei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Wasser und Ether wurden zugegeben und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde einmal mit Wasser, einmal mit wäßriger gesättigter Natriumcarbonat-Lösung und einmal mit gesättigter wäßriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, dann getrocknet (Magnesiumsulfat) und konzentriert. Säulenchromatographie des Rückstandes an Kieselgel, eluiert mit Ethylacetat-leichten Petrolether (2 : 3) ergab 0,17 g (35% Ausbeute) Produkt.
  • Tabelle IV faßt die Verbindungen, die Beispiele der vorliegenden Erfindung und durch Methode D hergestellt sind, bei denen R&sub2; und R&sub3; OA sind, wobei A:
  • ist, zusammen. Tabelle IV
    • Methode D - Ausführliches Beispiel Herstellung von (6S)-5,6,7,8-Tetrahydro-6-[[2-(tetrahydro-2 furanyl)ethyl]propylamino]-1- naphthalinol, Decanoat (Beispiel 37)
  • Eine Lösung von (6S)-5,6,7,8-Tetrahydro-6-[[2-(tetrahydro-2-furanyl)ethyl]propylamino]-1- naphthalinol (0,4 g, 0,00132 Mol, freie Base wie in Beispiel 30 hergestellt) und Triethylamin (0,15 g, 0,00148 Mol) in Dichlormethan wurde unter Stickstoff gerührt. Decanoylchlorid (0,28 g, 0,00147 Mol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wasser und Ether wurden zugegeben und die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde dreimal mit Ether extrahiert, und die vereinigten Phasen wurden mit wäßriger gesättigter Natriumcarbonat-Lösung und mit gesättigter wäßriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und konzentriert. Säulenchromatographie des Rückstandes an Kieselgel, eluiert mit Ethylacetat-leichten Petrolether (3 : 7) ergab 0,180 g (30% Ausbeute) Produkt.
  • Tabelle V faßt ein Beispiel der vorliegenden Erfindung, daß durch Methode D hergestellt wurde, bei dem R&sub2; OA ist und R&sub3; H ist, wobei A:
  • ist, zusammen. Tabelle V
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung, bei denen R&sub2; und R&sub3; miteinander verbunden sind, um die allgemeine Struktur (6) zu bilden, können, wie unten gezeigt (Methode E), hergestellt werden. Das Verfahren wird detailliert für Beispiel #38 beschrieben. Methode E
    • Methode E - Ausführliches Beispiel Herstellung von (S)-5,6,7,8-Tetrahydro-6-[[2-(1-methylethoxy)-ethyl]propylamino]-1,2- naphthalindiol, Ringcarbonat, Hydrochlorid (Beispiel #38)
  • A. (S)-N-(6,7,8,9-Tetrahydro-2-oxonaphtho[1,2-d]-1,3-dioxol-7-yl)-Npropylcarbamatsäure, Phenylmethylester. Eine Lösung von (S)-N-(1,2,3,4-Tetrahydro- 5,6-dihydroxy-2-naphthalinyl)-N-propylcarbamatsäure, Phenylmethylester (2,0 g, 0,00563 Mol), Phosgen (2,79 g einer 20% Lösung in Toluol, 0,00563 Mol) und Triethylamin (1,70 g, 0,0168 Mol) in Dichlormethan (100 ml) wurde über Nacht unter Stickstoff gerührt. Das Gemisch wurde für eine Stunde am Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, dann wurden Wasser und Ether zugeben. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde zweimal mit Wasser, einmal mit gesättigter, wäßriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), mit Aktivkohle behandelt, und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert. Säulenchromatographie des Rückstandes an Kieselgel, eluiert mit Ethylacetat-leichten Petrolether (1 : 4) ergab 1,04 g (49%) Produkt.
  • B. (S)-5,6,7,8-Tetrahydro-6-propylamino-1,2-naphthalindiol, Ringcarbonat. Eine Lösung von (S)-N-(6,7,8,9-Tetrahydro-2-oxonaphtho[1,2-d]-1,3-dioxol-7-yl)-N-propylcarbamatsäure, Phenylmethylester (1,14 g, 0,00311 Mol) in Tetrahydrofuran wurde für drei Stunden über 5 % Palladium/Aktivkohle unter einem Initaldruck von 40 psi Wasserstoff geschüttelt. Das Gemisch wurde filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und das Filtrat wurde konzentriert. Das ölige Produkt wurde ohne weitere Reinigung weiterverwendet.
  • C. (S)-5,6,7,8-Tetrahydro-6-[[2-(1-methylethoxy)ethyl]-propylamino]-1,2-naphthalindiol, Ringcarbonat, Hydrochlorid. Eine Lösung von 2-(1-Methylethoxy)ethanol (0,27 g, 0,00259 Mol) in Dichlormethan (10 ml) wurde unter Stickstoff in einem Aceton-Trockeneis-Bad gerührt und mit Diisopropylethylamin (0,68 g, 0,00526 Mol), gefolgt von Trifluonnethansulfonsäureanhydrid (0,74 g, 0,00262 Mol) versetzt. Die Lösung wurde für zehn Minuten gerührt und eine Lösung von (S)-5,6,7,8-Tetrahydro-6-propylamino-1,2- naphthalindiol, Ringcarbonat (0,00262 Mol) in Dichlormethan (10 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wasser und Ether wurden zugegeben und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde einmal mit Wasser und einmal mit gesättigter wäßriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und konzentriert. Säulenchromatographie des Rückstandes an Kieselgel, eluiert mit Ethylacetat-leichten Petrolether (1 : 4) ergab die ölige freie Base des Produktes. Das Öl wurde in Ether gelöst und mit etherischer Salzsäure behandelt und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde zweimal mit Ether gewaschen und die Waschlösungen wurden abdekantiert. Nach dem Trocknen unter Hochvakuum bei 50ºC über Nacht, wurden 0,23 g (24% Ausbeute) Produkt erhalten.
  • Tabelle VI faßt ein Beispiel der vorliegenden Erfindung, daß durch Methode E hergestellt wurde, bei dem R&sub2; und R&sub3; miteinander verbunden sind, um folgende Struktur zu bilden, zusammen: Tabelle VI
    • Pharmakologische Untersuchung der exemplarischen Verbindungen
  • Pharmakologische Testverfahren sind weiter unten beschrieben. Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden auf dopaminergische Aktivität getestet, die Resultate sind in den begleitenden Tabellen zusammengefaßt. Diese Daten wurden erzeugt, um Messungen der Selektivität (D&sub2;/D&sub1;) der Verbindungen zu den Dopaminrezeptoren, der funktionellen Dopamin-D&sub2;-rezeptor-in vito- Wirksamkeit und der spezifischen Wirksamkeit (D&sub2;/α&sub2;), ebenso wie der funktionellen Dopamin- D&sub2;-rezeptor-in vivo- Wirksamkeit, zu schaffen. Testergebnisse für Vergleichsbeispiele aus dem Stand der Technik [siehe McDermed et al. J. Med. Chem., 19, 547 (1976); McDermed, et al. J. Med. Chem., 18, 362 (1975); Seiler, et al. J. Med. Chem., 29, 912 (1986)] sind zum Vergleichszweck eingefügt [Beispiel 39 : 5-Hydroxy-2-(di-n-propyl)aminotetralin, Beispiel 40: (S)-5,6-Dihydroxy-2-(di-n-propyl)aminotetralin, Beispiel 41: (S)-5,6,7,8-Tetrahydro-6-[(3- methoxypropyl)propylamino]-1-naphthalinol].
    • 1. Rezeptor Affinitäts-Experimente (Radioligand Bindung)
  • Membrane wurden unter Verwendung eines Brinckmann Polytron hergestellt und durch Zentrifugierung aufgesammelt. Membranquellen waren Rinderschwanz (D&sub2;, D&sub1;) oder Rattencortex (α&sub2;).
  • Die Membranen wurden gewaschen, resuspendiert, und bei 37ºC für 30 Min. entweder In Gegenwart (Rattenkortex) von 1 U/ml Adenosin-Deaminase oder in der Abwesenheit (Rinderschwanz) von 0,1 U/ml Adenosin-Deaminase inkubiert. Die Membranen wurden zentrifugiert, einmal gewaschen und bei -70ºC bis zur Benutzung eingefroren. Kurz vor der Benutzung wurden die Membranen aufgetaut, einmal gewaschen, und mit einer Endkonzentration von 0,5-2 mg/ml resuspendiert. Die Untersuchung wurde durch die Zugabe der Membranen gestartet. Bei D&sub2;- und D&sub1;-Untersuchungen,waren die verwendeten Radioliganden und Bedingungen ³H-Spiperon (RT, 75 Min.) beziehungsweise ³H-SCH23390 (37ºC, 15 Min.). Bei α&sub2;-Untersuchungen wurde ³H-PAC (RT, 30 Min.) verwendet. Die Untersuchungen wurden durch Filtration unter Verwendung einer Brandell-Zell-Emtemaschine über Whatman GF/B- Filtern, die mit 0,1% Polyethylenimin vorbehandelt waren, beendet. Die Filter wurden entweder mit einem Beckman LS 3801 oder mit einem TD 5000 Szintillationszähler gezählt. Die Daten wurden durch Verwendung eines Liganden-Programmes [Munson, P. und Rodbard, D., Analytical Biochemistry, 107, 220-239 (1980)] analysiert. Die Ergebnisse sind unten in Tabelle VII aufgeführt: Tabelle VII Dopamin D&sub2; und D&sub1; Rezeptor Affinität und das resultierende Selektivitätsverhältnis
  • Diese Daten zeigen die hohen Werte der Dopamin-D&sub2;-Rezeptor-Affinität und der Selektivität, die mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung erreicht wurden.
    • 2. Dopamin-D&sub2; In Vitro Funktionstest
  • Samengefäße von einer männlichen BALB/C Maus, die ungefähr 30 g wiegt, wurden entnommen und in ein isoliertes Organ-Bad, das eine Magnesium-freie modifizierte Krebs-Henseleit-Lösung, die mit 95% O&sub2; und 5% CO&sub2; begast und bei 37ºC gehalten wurde, getan. An das Gewebe wurde eine Ruhespannung von 0.5 g angelegt und mit 60 Volt, 0,1 Hz und 1 msec-Dauer elektrisch stimuliert, um eine Reihe von Zuckungs-Antworten herzustellen. Die Gewebe wurden mit Propanolol (1uM) zum Blockieren der β-Adrenozeptoren, mit Idazoxan (3uM) zum Blockieren der α&sub2;-Adrenozeptorenrezeptoren, und mit Ascorbinsäure (100uM) 60 Min. vor der Zugabe der Testverbindung vorbehandelt. Die Wirksamkeit der Testverbindung wird als die Konzentration, die 50% der maximalen Zuckungsinhibitation ausgedrückt. Die Ergebnisse sind unten in Tabelle VIII zusammengefaßt.
    • 3. Adrenerischer-α&sub2; In Vitro Funktionaltest
  • Samengefäße von der männlichen Sprague-Dawley-Ratte, die zwischen 150-250g wiegt, wurden entnommen und in ein Organ-Bad, das Krebs-Henseleit-Lösung mit einer Ruhespannung von 1 g enthält, gelegt. Alle anderen Durchführungsbedingungen waren identisch mit denen, die bei dem Samengefäß aus der Maus benutzt wurden. Die Gewebe wurden mit Propanolol (1 uM), Ascorbinsäure (100 uM) und α&sub1;-adrenergem-Antagonist-Prazosin (0,3 oder 1uM) 60 Min. vor der Zugabe der Testverbindung vorbehandelt. Die Wirksamkeit der Testverbindung wird als die Konzentration, die 50% der maximalen Zuckungsinhibitation ausgedrückt. Die Ergebnisse sind unten in Tabelle VIII zusammengefaßt. Tabelle VIII Funktionswirksamkeit bei D&sub2;, α&sub2;-Rezeptoren und das resultierende spezifische Wirksamkeitsverhältnis
  • Diese Daten zeigen die hohen Werte der Dopamin-D&sub2;-Rezeptor-in Vitro-Funktionsaktivität und spezifischen Wirksamkeit (D&sub2; gegen α&sub2;). Siehe U.S. Patent Nr. 5,068,325, das die Wichtigkeit der hohen D&sub2; gegen α&sub2;-spezifizischen Wirksamkeitswerte erklärt.
    • 4. In Vivo Funktionstest
  • Dopaminagonisten verursachen kontralaterales Drehverhalten bei Ratten, bei denen halbseitige Schädigung der Substantia nigra durch vorheriges Spritzen von 6-Hydroxydopamin geschaffen wurden. Es wird vermutet, daß das Drehen durch Stimulation der denervierten, hochempfindlichen, postsynaptischen Dopaminrezeptoren vermittelt wird (Marshall und Ungerstedt, 1977, Eur. J. Pharmacol., 41: 361-367). Das Verfahren von Van der Wert, et al. (Eur. J. Pharmacol., 102: 387-399) wurde benutzt, und die Ergebnisse sind in Tabelle IX zusammengefaßt.
    • Tabelle IX In Vivo Funktionswirkungen Beispiel ED&sub5;&sub0; (umol/kg)
  • 1 1,004
  • 2 0,004
  • 3 0,007
  • 4 0,006
  • 5 0,006
  • 6 0,008
  • 7 0,002
  • 8 0,004
  • 9 0,004
  • 10 0,030
  • 11 0,010
  • 12 0,030
  • 13 0,006
  • 14 0,030
  • 15 0,009
  • 16 0,090
  • 17 0,009
  • 18 0,020
  • 19 0,020
  • 20 0,030
  • 21 0,009
  • 22 0,030
  • 23 0,010
  • 24 0,020
  • 25 N/A
  • 26 0,030
  • 27 0,100
  • 28 0,100
  • 29 0,040
  • 38 0,005
  • 39 0,010
  • 40 0,009
  • 41 0,020
  • Diese Daten zeigen die hohen Werte der Dopamin-D&sub2;-rezeptorfunktionswirksamkeiten, die mit Verbindungen der vorliegenden Erfindung erreicht wurden.

Claims (27)

1. Optisch aktive oder racemische Verbindungen, dargestellt durch die Formel:
worin R&sub1; ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkoxy, Cycloalkoxy und einem zyklischen Äther der Formel
worin m eine ganze Zahl zwischen 3 und 5 ist;
R&sub2; OA ist; R&sub3; ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H und OA; worin A H ist oder ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrocarbyl-Resten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
und
mit der Maßgabe, dass, wenn R&sub1; Alkoxy ist, dann R&sub3; nicht H sein kann, und mit der weiteren Maßgabe, dass, wenn sowohl R&sub2; und R&sub3; OA sind, dann R&sub2; und R&sub3; miteinander verbunden sind, um die Gruppe
oder
zu ergeben;
R&sub4; ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydrocarbyl-Resten mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen; n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; und R&sub5; eine unverzweigte Alkylkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Cyclopropylmethyl-Rest ist.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, bei denen A H ist.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, bei denen A ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrocarbyl-Resten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
4. Verbindungen gemäß Anspruch 1, bei denen A ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
und
5. Verbindungen gemäß Anspruch 4, worin R&sub4; ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl-Resten:
6. Verbindung gemäß Anspruch 1, bei der R&sub3; OA ist, und A ausgewählt ist aus H und
7. Verbindung gemäß Anspruch 6, bei der R&sub4; ausgewählt ist aus Alkyl-Resten.
8. Verbindungen gemäß Anspruch 2, worin R&sub1; ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, t-Butoxy, s-Butoxy, Isobutoxy, Terahydro-3- furanyl.
9. Verbindungen gemäß Anspruch 2, worin R&sub3; H ist.
10. Verbindungen gemäß Anspruch 2, worin R&sub3; OA ist.
11. Verbindungen gemäß Anspruch 10, worin A ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H,
und
12. Verbindungen gemäß Anspruch 10, worin R&sub2; und R&sub3; zusammen genommen werden, um die Gruppe
oder
zu bilden.
13. Verbindungen gemäß Anspruch 8, worin n 2 ist.
14. Verbindungen gemäß Anspruch 13, worin R&sub3; OA ist.
15. Verbindungen gemäß Anspruch 14, worin R&sub1; ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Isopropoxy und t-Butoxy.
16. Verbindungen gemäß Anspruch 15, worin die optisch aktive Verbindung das S-Enantiomer ist.
17. (S)-64[2-(1,1,Dimethylethoxy)ethyl]-propylamino]-5,6,7,8-tetrahydro-1,2-naphthalindiol.
18. Verwendung einer Verbindung der Formel R
worin R&sub1; ausgewählt ist aus Alkoxy, Cycloalkoxy und einem zyklischen Äther der Formel
worin m eine ganze Zahl zwischen 3 und 5;
R&sub2; OA ist; und R&sub3; ausgewählt ist aus H und OA; worin A H ist oder ausgewählt ist aus Hydrocarbyl-Resten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
und
mit der Maßgabe, dass, wenn R&sub1; Alkoxy, dann R&sub3; nicht H ist, und mit der weiteren Maßgabe, dass, wenn sowohl R&sub2; und R&sub3; OA sind, dann R&sub2; und R&sub3; miteinander verbunden sind, um die Gruppe
oder
zu bilden.
R&sub4; ausgewählt ist aus Hydrokarbyl-Resten mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen; n eine ganze Zahl von 1 bis 4; und R&sub5; eine unverzweigte Alkylkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder, ein Cyclopropylmethyl-Rest ist; zur Herstellung eines Medikaments für die Induzierung einer dopaminergetischen Antwort in einem Säugetier.
19. Verwendung gemäß Anspruch 18, worin R&sub3; H ist.
20. Verwendung gemäß Anspruch 18, worin R&sub3; OA ist, und A ausgewählt ist aus H und
21. Verwendung gemäß Anspruch 20, worin R&sub4; ausgewählt ist aus Alkyl-Resten.
22. Verwendung gemäß Anspruch 20, worin R ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkoxy, Zycloalkoxy und einem zyklischen Äther der Formel
worin m eine ganze Zahl von 3 bis 5 ist.
23. Verwendung gemäß Anspruch 22, worin n 2 ist.
24. Verwendung gemäß Anspruch 23, worin R&sub1; ausgewählt ist aus Isopropoxy und t-Butoxy.
25. Verwendung gemäß Anspruch 24, worin die optisch aktive Verbindung das S-Enantiomer ist.
26. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung gemäß irgend einem der Ansprüche 1 bis 16.
27. Verwendung gemäß Anspruch 18, worin die Verbindung (S)-6-[[2-(1,1-Dimethylethoxy)ethyl]-propylamino]-5,6,7,8-tetrahydro-1,2-naphthalindiol ist.
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