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DE69402463T2 - (7S)-7-(2R)-2-(3-Chlorophenyl)-2-Hydoxyethylamino-5,6,7,8-Tetrahydronaphtalen-2-yloxy Essigsäure, ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze, mit Beta-3-adrenergischer agonistischer Aktivität und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

(7S)-7-(2R)-2-(3-Chlorophenyl)-2-Hydoxyethylamino-5,6,7,8-Tetrahydronaphtalen-2-yloxy Essigsäure, ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze, mit Beta-3-adrenergischer agonistischer Aktivität und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

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DE69402463T2 DE69402463T DE69402463T DE69402463T2 DE 69402463 T2 DE69402463 T2 DE 69402463T2 DE 69402463 T DE69402463 T DE 69402463T DE 69402463 T DE69402463 T DE 69402463T DE 69402463 T2 DE69402463 T2 DE 69402463T2
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Derivat von Phenylethanolaminen und seine pharmazeutisch annehmbaren Salze mit β&sub3;-adrenerger Agonisten-Wirkung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
  • Die Patente EP-211 721 und EP-255 415 beschreiben Phenylethanolamine mit lipolytischer und spasmolytischer Wirksamkeit. Diese beiden Wirksamkeiten ergeben sich aus einem bestimmten Wirkungsmechanismus, der erst vor kurzem nachgewiesen wurde, und der β&sub3;-adrenerge Rezeptoren impliziert.
  • Unter den in diesen oben angegebenen EP-Patenten beschriebenen Verbindungen hat sich {(7S)-7-[(2R)-2-(3-Chlorphenyl)-2- hydroxyethylamino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy}-ethylacetat bei der Stimulation β&sub3;-adrenerger Rezeptoren als sehr wirksam erwiesen, und es wurde für klinische Versuche bei Menschen verwendet.
  • Nun wurde gefunden, daß diese Verbindung durch metabolische Enzyme, insbesondere Hydrolasen, Biomodifikationen eingeht und zu einem Metaboliten, ihrer entsprechenden Säure, transformiert wird, die ebenso wirksam ist, jedoch selektiver als das Ausgangsprodukt.
  • Es ist bekannt, daß im allgemeinen die Verabreichung des Metaboliten anstelle seines analogen "Prodrugs" eine vorteilhafte Therapie darstellt, da dieser Metabolit nicht mehr für biochemische Transformationen im Organismus empfindlich ist, sondern im Gegensatz dazu bereits bereit ist, seine Wirkung auf der Ebene des Wirkungsortes auszuüben.
  • Ferner ist der metabolische Weg, für den die "Prodrug"-Verbindung bestimmt ist, kein einzelner Weg, und das verabreichte Medikament kann metabolisch in verschiedene Derivate, die manchmal weniger effizient und manchmal unwirksam sind, transformiert werden.
  • Im vorliegenden Fall wurde überraschenderweise gefunden, daß der Hauptmetabolit der obigen Verbindung die entsprechende Säure ist, daß diese selektiver ist als die "Prodrug"-Verbindung, und daher der gewünschte therapeutische Effekt selektiver erhalten wird, wobei die sekundären Effekte abgeschwächt werden.
  • Weiters wird die obige Verbindung durch die bedeutende Selektivität zur Markierung β&sub3;-adrenerger Rezeptoren besonders geeignet.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft als neue Verbindung {(75)-7-[(2R)-2-(3-Chlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]-5,6,7,8- tetrahydronaphthalin-2-yloxy}-essigsäure der Formel (I) mit β&sub3;-adrenerger Agonisten-Wirkung.
  • {(75)-7-[(2R)-2-(3-Chlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]- 5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy}-essigsäure (I) weist zwei asymmetrische Kohlenstoffatome auf, deren Stereochemie festgelegt ist. Sie enthaltende Mischungen von Isomeren sind auch ein Teil der Erfindung.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindung der Formel (I).
  • Der amphotere Charakter der Verbindung der Formel (I) ermöglicht die Herstellung pharmazeutisch annehmbarer Salze entweder mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren oder mit pharmazeutisch annehmbaren Basen.
  • Die Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Basen sind beispielsweise jene mit Alkali- oder Erdalkalimetallen, wie Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, und jene mit organischen Basen, wie Ammen, basischen Aminosäuren (wie Lysin, Arginin, Histidin), Trometamol, etc.
  • Die Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren sind beispielsweise jene mit Mineralsäuren, wie Chlorhydrat, Bromhydrat, Borat, Phosphat, Sulfat, Hydrogensulfat, Hydrogenphosphat, und jene mit organischen Säuren, wie Citrat, Benzoat, Ascorbat, Methylsulfat, Naphthalin-2-sulfonat, Pikrat, Fumarat, Maleat, Malonat, Oxalat, Succinat, Acetat, Tartrat, Mesylat, Tosylat, α-Cetoglutarat, α-Glycerophosphat, Glucose-1-phosphat, etc.
  • Die Versalzung wird durch die Behandlung mit der ausgewählten Säure oder Base in einem organischen Lösungsmittel gemäß Fachleuten wohlbekannten Verfahren bewirkt.
  • Die Verbindung der Formel (I) wird leicht durch Hydrolyse des entsprechenden Ethylesters hergestellt, dessen Syntheseverfahren im EP-303 546 beschrieben ist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung der Säure der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze bei der Herstellung von Medikamenten zur Behandlung und/oder Prophylaxe von pathologischen Zuständen, die mit Hilfe einer durch Rezeptoren vom β&sub3;-adrenergen Typ vermittelten Agonisten-Wirkung gebessert werden können, wie beispielsweise Obesitas, Augenkrankheiten, gastrointestinalen Zuständen, die auf eine Kontraktion glatter Muskeln zurückzuführen sind, insbesondere Reizkolon.
  • Die Säure der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze können auch bei der Herstellung von Medikamenten zur Bekämpfung von Depressionen, anxio-depressiven Störungen und bestimmten Streßfolgen, wie Anxietas, verwendet werden.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verbindung der obigen Formel (I) oder eines ihrer Salze, die bzw. das an einem ihrer bzw. seiner Atome markiert ist. Insbesondere betrifft die Erfindung die Verbindung der Formel (I), worin eines der Wasserstoffatome durch ein Tritiumatom substituiert ist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Labor-Reagens, welches als aktives Produkt die Verbindung der Formel (I), als solche oder markiert, oder eines ihrer Salze enthält.
  • Die vorliegende Erfindung wird nun durch das nachstehende Beispiel erläutert:
    • Beispiel 1: {(7S)-7-[(2R)-2-(3-Chlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy}-essigsäure
  • 4,4 g (0,108 mol) ((7S)-7-[(2R)-2-(3-Chlorphenyl)-2- hydroxyethylamino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy}-ethylacetat werden in 15 ml Ethylalkohol gelöst, und 10,5 ml 1N NaOH werden dieser Lösung zugesetzt. Sie wird 30 min lang bei Umgebungstemperatur und 30 min lang bei 40 bis 50ºC gerührt. Sie wird unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wird in 50 ml Wasser gelöst. Er wird mit Ethylether gewaschen, die beiden Phasen werden getrennt, und der wässerigen Phase werden 10,5 ml 1N Salzsäure zugesetzt. Es wird ein Niederschlag erhalten, der zerrieben, filtriert und mit Wasser gewaschen wird, wobei 2,5 g des Titelprodukts erhalten werden. Fp. 215ºC Zers. [α]&sub2;&sub0; = -98,4º (0,5 % MeOH/HCl 1N).
  • Die Verbindung der Formel (I) sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze sind wirkungsstarke und selektive β&sub3;-adrenerge Agonisten; ihre Wirksamkeit wurde mit Hilfe von in vitro- und in vivo-Tests untersucht.
  • Zur Untersuchung des selektiven β&sub3;-adrenergen Agonismus wurde die Verbindung der Formel (I) den im Patent EP-436 435 beschriebenen Versuchen unterzogen.
  • Die Verbindung der Formel (I) erwies sich im in vitro-Test am proximalen Ratten-Kolon als äußerst wirksam, jedoch in den Versuchen am Ratten-Uterus und am rechten Vorhof bei Meerschweinchen als völlig unwirksam.
  • Außerdem wurden in vivo-Versuche über die intestinale Motilität bei narkotisierten Ratten gemäß dem im EP-255 415 beschriebenen Verfahren durchgeführt; die Verbindung der Formel (I) zeigte sich auch in diesem Test als sehr effizient.
  • Die Agonisten-Wirksamkeit der Verbindung der Formel (I) sowie jene ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze gegenüber β&sub3;-adrenergen Rezeptoren manifestiert sich durch einen die Lipolyse stimulierenden, die intestinale Motilität modulierenden Effekt sowie durch einen antidepressiven und anxiolytischen Effekt.
  • Die Verbindung der Formel (I) sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze können aufgrund ihrer schwachen Toxizitätdaher in der Therapie bei der Behandlung und/oder Prophylaxe gastrointestinaler Störungen bei Säugern verwendet werden, wie jener, die auf Kontraktionen glatter Muskeln zurückzuführen sind, insbesondere bei Reizkolon und Spasmen, die peptische Geschwüre begleiten.
  • Die Verbindung der Formel (I) kann aufgrund ihrer die Lipolyse stimulierenden Wirkung auch im Fall von Obesitasverwendet werden.
  • Die Säure der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze können auch bei depressiven, anxio-depressiven Zuständen und bei durch Streß verursachter Anxietas verwendet werden.
  • Es kann auch die Verwendung der Verbindung der Formel (I) bei der Behandlung von Augenkrankheiten vorgesehen werden, insbesondere zur Steuerung des Augeninnendrucks und bei der Behandlung von okularer Hypertension und von Glaukom.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als aktiven Bestandteil die Verbindung der Formel (I) sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze umfassen.
  • Für seine therapeutische Verwendung kann das Produkt der Formel (I), entweder in reiner Form oder vereinigt mit einer beliebigen anderen pharmazeutisch kompatiblen Substanz, in zweckmäßigen pharmazeutischen Formen zur Verabreichung auf oralem und parenteralem, sublingualen, rektalen, transdermalen und topischem Weg dargereicht werden.
  • Zur oralen Verabreichung können beispielsweise Tabletten, Dragees, Granula oder flüssige Zusammensetzungen, wie Sirupe, Elixiere, Emulsionen, Lösungen, verwendet werden.
  • Zur parenteralen Verabreichung können sterile injizierbare, gegebenenfalls wässerige Zusammensetzungen verwendet werden, zur rektalen Verabreichung Suppositorien, zur transdermalen Verabreichung Pflaster; gegebenenfalls können Retard-Formen oder Formen hergestellt werden, in denen der aktive Bestandteil der Formel (I) in Liposomen oder in Cyclodextrinen eingeschlossen ist.
  • Diese pharmazeutischen Formen werden gemäß herkömmlichen Verfahren hergestellt, indem der aktive Bestandteil der Formel (I) mit Exzipienten und Additiven gemischt wird, die üblicherweise in der pharmazeutischen Technik verwendet werden, wie Amidon, Lactose, Talkum, Magnesiumstearat, Saccharose, Paraffinöl, Netzprodukte, Geschmacksstoffe, Stabilisatoren, etc.
  • Vorteilhaft enthalten die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen als aktiven Bestandteil 0,01 bis 500 mg der Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze.
  • Die geeignete Dosis bei der therapeutischen Verwendung dieser Zusammensetzungen ist im Einzelfall unter Berücksichtigung der Charakteristika des zu behandelnden Patienten, des Alters, des Körpergewichts und des Schweregrads der zu behandelnden Erkrankungen zu bestimmen. Allgemein sieht die therapeutische Verwendung der Verbindung der Formel (I) die Verabreichung einer Dosierung zwischen 0,01 und 100 mg/kg pro Tag, vorzugsweise zwischen 0,1 und 50 mg, gegebenenfalls unterteilt in mehrmals täglich zu verabreichende Dosen, vor, wobei die bevorzugte Dosierung ein- bis dreimal täglich ist.
  • Wenn die Verbindung der Formel (I) bei der Behandlung von Augenkrankheiten verwendet wird, werden pharmazeutische Zusammensetzungen zur topischen Verabreichung an das Auge verwendet, wie beispielsweise Suspensionen, Lösungen, Salben, Gele, die gemäß bekannten Verfahren auf für diese spezifische Anwendung geeignete Weise hergestellt werden.
  • Die ophthalmischen Formulierungen können 0,00001 bis 1 Masse-% der Verbindung der Formel (I), insbesondere 0,0001 bis 0,2 %, enthalten.
  • Die empfohlene Dosierung bei dieser topischen Therapie liegt zwischen 10 ng und 1 mg aktiver Bestandteil pro Tag, vorzugsweise unterteilt in mehrmals täglich zu verabreichende Dosen, wobei die bevorzugte Dosierung ein- bis dreimal täglich ist.

Claims (11)

1. {(7S)-7-[(2R)-2-(3-Chlorphenyl)-2-hydroxyethylamino]- 5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy}-essigsäure der Formel (I)
sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.
2. Natriumsalz der Verbindung nach Anspruch 1.
3. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und Prophylaxe pathologischer Zustände, die mit Hilfe einer durch Rezeptoren vom β&sub3;-adrenergen Typ vermittelten Agonisten-Wirkung gebessert werden können.
4. Verwendung nach Anspruch 3 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe gastrointestinaler Störungen, die auf eine Kontraktion glatter Muskeln zurückzuführen sind.
5. Verwendung nach Anspruch 4 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Reizkolon.
6. Verwendung nach Anspruch 3 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Obesitas.
7. Verwendung nach Anspruch 3 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe depressiver, anxiodepressiver Zustände und durch Streß verursachter Anxietas.
8. Verwendung nach Anspruch 3 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Augenkrankheiten.
9. Pharmazeutische Zusammensetzungen, welche als aktiven Bestandteil die Verbindung nach Anspruch 1 umfassen.
10. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 9, welche 0,01 bis 500 mg aktiven Bestandteil umfassen.
11. Labor-Reagens, welches als aktiven Bestandteil eine Verbindung nach Anspruch 1, als solche oder markiert, enthält.
DE69402463T 1993-05-28 1994-05-26 (7S)-7-(2R)-2-(3-Chlorophenyl)-2-Hydoxyethylamino-5,6,7,8-Tetrahydronaphtalen-2-yloxy Essigsäure, ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze, mit Beta-3-adrenergischer agonistischer Aktivität und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen Expired - Lifetime DE69402463T2 (de)

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Publications (2)

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DE69402463D1 DE69402463D1 (de) 1997-05-15
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