CN102952055A - 一种依泽替米贝和其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种如式II所示的依泽替米贝的中间体化合物的制备方法，其包含下列步骤：有机溶剂中，无水无氧条件下，在不对称氢化催化剂和有机碱的作用下，将化合物I和氢气进行如下所示的不对称催化氢化反应，即可；其中，R为本领域常规的可保护酚羟基且在碱性条件下稳定的保护基，所述的不对称氢化催化剂为诺贝尔奖得主日本科学家野依良治发明的一类钌-双膦-双胺催化剂。本发明的制备方法反应条件温和，产物的光学纯度、收率及纯度均很高，后处理操作方便，易实现工业化生产。
Description
技术领域
本发明具体的涉及一种依泽替米贝和其中间体的制备方法。
背景技术
依泽替米贝(Ezetimibe，式III)，化学名为(3R，4S)-1-4-(4-氟苯基)-3-(3S)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟苯基丙基]-4-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮，是先灵葆雅公司与默克公司合作，共同研制开发的一种新型的降血脂药，于2002年底经美国FDA批准上市，商品名为Zetia。
专利US5631365和US6627757报道，依泽替米贝可由化合物I-a，在催化量的Corey试剂存在下，用硼烷还原后，再经钯碳脱苄得到(路线1)。此方法中，还原后得到的产物中含有8-10％的异构体如式II-b所示。其中，II-a是需要的依泽替米贝中间体，而II-b是不需要的中间体构型，且这种构型的中间体很难除去。如果要得到纯度很高的依泽替米贝原料药，后处理就很困难。
路线1
专利US6133001报道了利用微生物的立体选择性来直接还原依泽替米贝-酮为依泽替米贝。这种方法得到的依泽替米贝光学纯度很高，但是收率不到70％(路线2)。
路线2
专利WO200815132A1采用的是酶催化的方法，由式I经酶催化得到依泽替米贝的中间体II。该方法虽然可得到高光学纯度的II，但是由于此方法收率偏低，以及酶本身生产的限制，不适合工业放大生产(路线4)。
路线3
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的依泽替米贝的中间体化合物II的制备方法中，反应条件苛刻，光学纯度低，产率低或不适合工业化生产等缺陷，而提供了一种依泽替米贝及其中间体化合物的制备方法。本发明的制备方法反应条件温和，产物的光学纯度、收率及纯度均很高，后处理操作方便，易实现工业化生产。
因此，本发明涉及一种如式II所示的依泽替米贝的中间体化合物的制备方法，其包含下列步骤：有机溶剂中，无水无氧条件下，在不对称氢化催化剂和有机碱的作用下，将化合物I和氢气进行如下所示的不对称催化氢化反应，即可；
其中，R为本领域常规的可保护酚羟基且在碱性条件下稳定的保护基，所述的不对称氢化催化剂为诺贝尔奖得主日本科学家野依良治发明的一类钌-双膦-双胺催化剂。
其中双膦配体可为BINAP，TangPhos，SEHGPHOS、DuPhos或它们的衍生物；其中优选BINAP或其衍生物。双胺化合物以1，2-二胺类化合物为主，其可为手性，亦可为非手性，如(R，R)-1，2-二苯基乙二胺，(S，S)-1，2-二苯基乙二胺等。
本发明中，所述的不对称氢化催化剂特别优选RuCl2[(R)-xylbinap]((R)-daipen)，其结构如下所示：
其中，Ar为3，5-二甲基苯基。
本发明中，所述的R较佳的为常规的可用于保护酚羟基的硅基保护基、烷基保护基、芳烷基保护基或酰基保护基等。其中，所述的硅基保护基较佳的为叔丁基二甲基硅基或三甲基硅基。所述的芳烷基保护基较佳的为C6～C10芳基取代的C1～C3烷基(如苄基)。所述的烷基保护基较佳的为C1～C3烷基，如甲基。所述的酰基保护基较佳的为C1～C3烷基-酰基，如乙酰基。
本发明中，所述的有机溶剂可为本领域常规的用于不对称催化反应的有机溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇和四氢呋喃等中的一种或多种，较佳的为乙醇、甲醇和异丙醇中的一种或多种，更佳的为乙醇。有机溶剂的用量可为常规反应所需用量，较佳的，其与化合物I的体积质量比较佳的为5毫升∶1克～20毫升∶1克，更佳的为10毫升∶1克～15毫升∶1克。
本发明中，所述的有机碱可为本领域常用的有机碱，如甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾等中的一种或多种，较佳的为叔丁醇钾。有机碱的用量可为常规不对称催化反应中所用的催化量，有机碱(如叔丁醇钾)与化合物I的摩尔比较佳的为1∶5～1∶50，更佳的为1∶10～1∶20。
本发明中，所述的不对称氢化催化剂的用量可为不对称氢化反应中的常规用量，其与化合物I的摩尔比较佳的为1∶100～1∶10000，更佳的为1∶500～1∶3000。
本发明中，所述的不对称催化氢化反应时的氢气的压力可为本领域催化氢化反应常规压力，较佳的为10～40atm，更佳的为20～30atm。
本发明中，所述的不对称催化氢化反应的温度可为本领域催化氢化反应常规温度，较佳的为20～50℃，更佳的为30～40℃。
本发明中，所述的不对称催化氢化反应的反应时间可通过本领域常规方法监控确定，较佳的是以HPLC监测原料反应完为止，一般为5～12小时，优选为8～10小时。
本发明中，在所述的不对称催化氢化反应结束后，得到的氢化产物无需后处理，即可直接进行后续反应，如脱去化合物II中的R基团，进行常规的后处理，即可高产率，高纯度的得到依泽替米贝。
因此，本发明还涉及一种如式III所示的依泽替米贝的制备方法，其包含下列步骤：
(1)按照上述制备化合物II的制备方法制备化合物II：
(2)将步骤(I)得到的化合物II进行脱去酚羟基的保护基R的反应，即可。
步骤(2)中，所述的脱去酚羟基的保护基R的反应的方法和条件可为本领域此类反应的常规方法和条件，如专利WO2009150038A1中的方法。本发明优选下述方法和条件：当R为苄基时，将步骤(1)得到的物质不经后处理，将化合物II在钯碳的作用下和氢气反应脱苄即可。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明中涉及到的催化剂可以从Aldrich或Strem公司购买。原料化合物I可以从南京欧信公司购买。
除特殊说明外，本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明中，在不对称催化氢化反应中，反应条件温和、催化剂的催化效率高、氢化产物的d.e.值和收率均较高，副产物少，是一条对环境友好的合成路线。因此，本发明的制备方法适于工业上大规模生产，具有广阔的应用前景。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
由于依泽替米贝有三个手性中心，现对非对映体过量(d.e.)做如下定义：
S，R，S-非对映异构体 R，R，S-非对映异构体
实施例1式II化合物的合成(其中R＝CH2Ph)
将0.5g(1×10-3mol)式I化合物，5mg(4.4×10-5mol)叔丁醇钾，13mg(1.1×10-5mol)RuCl2[(R)-xylbinap]((R)-daipen)和10mL脱气异丙醇于手套箱中加至50mL的氢化反应釜中。然后加氢至30atm，加热至30℃，反应10小时。浓缩反应液得到产品0.47g，收率94％。用液相色谱分析反应液，d.e.值为99.3％。纯度为99.1％。
其中，液相条件如下：
HPLC(ee及de测试条件)：AD-H，65％正己烷+35％异丙醇；210nm，30℃，0.7毫升/分钟，样品用乙醇溶解。
HPLC(纯度测试条件)：Max-Rp，乙腈/水(0.1％HClO4)：0分钟(40％∶60％)；10分钟(80％∶20％)；20分钟(90％∶10％)；30分钟(40％∶60％)，210nm，25℃，1.0毫升/分钟。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.42-7.20(m，11H)，7.02-6.89(m，6H)，5.04(s，2H)，4.72-4.69(m，1H)，4.56(d，J＝4.0，1H)，3.08-3.04(m，1H)，2.0-1.85(m，4H)。
实施例2～9式II化合物(R为苄基)的合成
考察不对称催化氢化反应的S/C(底物与催化剂的摩尔比)值、催化剂、溶剂对产物式II的ee值的影响。
按照实施例1的操作过程，反应条件除表1中所列条件外，其余反应条件和分析条件均同实施例1。实验结果见表1：
表1溶剂、S/C值、温度和压力对产物ee值的影响
其中，转化率为化合物I转化为化合物II的比例。d.e.值和HPLC纯度均为检测反应结束后的反应液的检测结果。
表1的结果表明，从S/C值、反应时间、压力等方面综合考虑，实施例6的反应条件最优，在相对短的时间内可以得到较高d.e.值的产物，而且产物纯度很高。
实施例9～16式II化合物(R为苄基)的合成
按照实施例1的操作过程，反应条件除表2中所列条件外，其余反应条件和分析条件均同实施例1。实验结果见表2：
表2
其中，转化率为化合物I转化为化合物II的比例。d.e.值和HPLC纯度均为检测反应结束后的反应液的检测结果。
实施例17依泽替米贝的合成
将实施例8得到的反应液加入钯炭3g(10％Pd/C)，室温下加氢5psi，搅拌5～8小时，然后过滤，浓缩，得到固体粗品，再用叔丁醇及水重结晶，即可得到纯的依泽替米贝3.8g，纯度99％，两步收率92％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.82(s，1H)，9.16(s，1H)，7.57-7.55(m，2H)，7.31-7.29(m，2H)，7.14-7.10(m，4H)，7.0-6.95(m，2H)，6.66-6.63(m，2H)，5.22(d，J＝4.4，1H)，4.50-4.49(m，1H)，2.80-2.75(m，1H)，1.64-1.52(m，4H)。
Claims (23)
1.一种如式II所示的依泽替米贝的中间体化合物的制备方法，其特征在于包含下列步骤：有机溶剂中，无水无氧条件下，在不对称氢化催化剂和有机碱的作用下，将化合物I和氢气进行如下所示的不对称催化氢化反应，即可；
其中，R为本领域常规的可保护酚羟基且在碱性条件下稳定的保护基，所述的不对称氢化催化剂为诺贝尔奖得主日本科学家野依良治发明的一类钌-双膦-双胺催化剂。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的钌-双膦-双胺催化剂中，所述的双膦配体为BINAP，TangPhos，SEHGPHOS，DuPhos或它们的衍生物；所述的双胺化合物为1，2-二胺类化合物，其为手性或非手性。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的双胺化合物为(R，R)-1，2-二苯基乙二胺或者(S，S)-1，2-二苯基乙二胺。
4.如权利要求1～3任一项所述的制备方法，其特征在于：所述的不对称氢化催化剂为RuCl2[(R)-xylbinap]((R)-daipen)，其结构如下所示：
其中，Ar为3，5-二甲基苯基。
5.如权利要求1～3任一项所述的制备方法，其特征在于：所述的R为保护酚羟基的硅基保护基、烷基保护基、芳烷基保护基或酰基保护基。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的硅基保护基为叔丁基二甲基硅基或三甲基硅基。
7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的芳烷基保护基为苄基。
8.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的烷基保护基为C1～C3烷基。
9.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的酰基保护基为C1～C3烷基-酰基。
10.如权利要求1～3任一项所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇和四氢呋喃中的一种或多种。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为乙醇、甲醇和异丙醇中的一种或多种。
12.如权利要求1～3任一项所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂与化合物I的体积质量比为5毫升∶1克～20毫升∶1克。
13.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂与化合物I的质量比为10毫升∶1克～15毫升∶1克。
14.如权利要求1～3任一项所述的制备方法，其特征在于：所述的有机碱为甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾中的一种或多种。
15.如权利要求1～3任一项所述的制备方法，其特征在于：所述的有机碱与化合物I的摩尔比为1∶5～1∶50。
16.如权利要求15所述的制备方法，其特征在于：所述的有机碱与化合物I的摩尔比为1∶10～1∶20。
17.如权利要求1～3任一项所述的制备方法，其特征在于：所述的不对称氢化催化剂与化合物I的摩尔比为1∶100～1∶10000。
18.如权利要求17所述的制备方法，其特征在于：所述的不对称氢化催化剂与化合物I的摩尔比为1∶500～1∶3000。
19.如权利要求1～3任一项所述的制备方法，其特征在于：所述的不对称催化氢化反应时的氢气的压力为10～40atm。
20.如权利要求19所述的制备方法，其特征在于：所述的不对称催化氢化反应时的氢气的压力为20～30atm。
21.如权利要求1～3任一项所述的制备方法，其特征在于：所述的不对称催化氢化反应的温度为20～50℃；所述的不对称催化氢化反应的反应时间以HPLC监测原料反应完为止。
22.如权利要求21所述的制备方法，其特征在于：所述的不对称催化氢化反应的温度为30～40℃。
23.一种如式III所示的依泽替米贝的制备方法，其特征在于包含下列步骤：
(1)按照权利要求1～22任一项所述的制备方法制备化合物II：
(2)将步骤(I)得到的化合物II进行脱去酚羟基的保护基R的反应，即可；
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|---|---|
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Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104059009A (zh) * | 2013-03-21 | 2014-09-24 | 四川金辉药业有限公司 | 一种依折麦布重要中间体的合成方法 |
| CN104356041A (zh) * | 2014-11-06 | 2015-02-18 | 成都森科制药有限公司 | 依折麦布的制备方法 |
| CN104447473A (zh) * | 2014-11-06 | 2015-03-25 | 成都森科制药有限公司 | 依折麦布中间体的制备方法 |
| CN104860862A (zh) * | 2015-04-09 | 2015-08-26 | 浙江普洛得邦制药有限公司 | 一种依折麦布及其中间体的合成方法 |
| WO2015133405A1 (ja) * | 2014-03-06 | 2015-09-11 | 日産化学工業株式会社 | 光学活性アゼチジノン化合物の製造方法 |
| CN105272852A (zh) * | 2014-07-16 | 2016-01-27 | 浙江九洲药物科技有限公司 | 一种依泽替米贝中间体及其制备方法 |
| CN107991410A (zh) * | 2017-11-24 | 2018-05-04 | 中山奕安泰医药科技有限公司 | 一种依替米贝中间体的检测方法 |
| CN109809967A (zh) * | 2019-03-04 | 2019-05-28 | 陕西师范大学 | 一种合成手性醇的方法 |
| CN111518046A (zh) * | 2020-06-04 | 2020-08-11 | 中山奕安泰医药科技有限公司 | 依泽替米贝中间体及依泽替米贝的制备方法 |
| CN112390738A (zh) * | 2019-08-16 | 2021-02-23 | 凯特立斯（深圳）科技有限公司 | 依折麦布中间体化合物及依折麦布的合成方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5631365A (en) * | 1993-09-21 | 1997-05-20 | Schering Corporation | Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| US6133001A (en) * | 1998-02-23 | 2000-10-17 | Schering Corporation | Stereoselective microbial reduction for the preparation of 1-(4-fluorophenyl)-3(R)-[3(S)-Hydroxy-3-(4-fluorophenyl)propyl)]-4(S)-(4 -hydroxyphenyl)-2-azetidinone |
| WO2007072088A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-06-28 | Richter Gedeon Nyrt. | Process for the production of ezetimibe and intermediates used in this proces |
| CN101208350A (zh) * | 2005-07-01 | 2008-06-25 | 陶氏环球技术公司 | 制备二膦-钌-二胺配合物的方法 |
| WO2008089984A2 (en) * | 2007-01-24 | 2008-07-31 | Krka | Process for the preparation of ezetimibe and derivatives thereof |
| CN102112430A (zh) * | 2008-07-30 | 2011-06-29 | 力奇制药公司 | 合成依泽替米贝的方法和用于该方法的中间体 |
-
2011
- 2011-08-16 CN CN2011102348824A patent/CN102952055A/zh active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5631365A (en) * | 1993-09-21 | 1997-05-20 | Schering Corporation | Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| US6133001A (en) * | 1998-02-23 | 2000-10-17 | Schering Corporation | Stereoselective microbial reduction for the preparation of 1-(4-fluorophenyl)-3(R)-[3(S)-Hydroxy-3-(4-fluorophenyl)propyl)]-4(S)-(4 -hydroxyphenyl)-2-azetidinone |
| CN101208350A (zh) * | 2005-07-01 | 2008-06-25 | 陶氏环球技术公司 | 制备二膦-钌-二胺配合物的方法 |
| WO2007072088A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-06-28 | Richter Gedeon Nyrt. | Process for the production of ezetimibe and intermediates used in this proces |
| WO2008089984A2 (en) * | 2007-01-24 | 2008-07-31 | Krka | Process for the preparation of ezetimibe and derivatives thereof |
| CN102112430A (zh) * | 2008-07-30 | 2011-06-29 | 力奇制药公司 | 合成依泽替米贝的方法和用于该方法的中间体 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| CHENG-YI CHEN，等: "Highly Enantioselective Hydrogenation of Aromatic-Heteroaromatic Ketones", 《ORGANIC LETTERS》, vol. 5, no. 26, 27 November 2003 (2003-11-27), pages 5039 - 5042 * |
| TAKESHI OHKUMA,等: "Asymmetric Hydrogenation of 2-Arylated Cycloalkanones through Dynamic Kinetic Resolution", 《SYNLETT》, vol. 8, 22 June 2004 (2004-06-22), pages 1385 - 11 * |
Cited By (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104059009A (zh) * | 2013-03-21 | 2014-09-24 | 四川金辉药业有限公司 | 一种依折麦布重要中间体的合成方法 |
| WO2015133405A1 (ja) * | 2014-03-06 | 2015-09-11 | 日産化学工業株式会社 | 光学活性アゼチジノン化合物の製造方法 |
| JPWO2015133405A1 (ja) * | 2014-03-06 | 2017-04-06 | 日産化学工業株式会社 | 光学活性アゼチジノン化合物の製造方法 |
| CN105272852B (zh) * | 2014-07-16 | 2019-04-23 | 浙江九洲药物科技有限公司 | 一种依泽替米贝中间体及其制备方法 |
| CN105272852A (zh) * | 2014-07-16 | 2016-01-27 | 浙江九洲药物科技有限公司 | 一种依泽替米贝中间体及其制备方法 |
| CN104356041A (zh) * | 2014-11-06 | 2015-02-18 | 成都森科制药有限公司 | 依折麦布的制备方法 |
| CN104447473A (zh) * | 2014-11-06 | 2015-03-25 | 成都森科制药有限公司 | 依折麦布中间体的制备方法 |
| CN104860862A (zh) * | 2015-04-09 | 2015-08-26 | 浙江普洛得邦制药有限公司 | 一种依折麦布及其中间体的合成方法 |
| CN107991410A (zh) * | 2017-11-24 | 2018-05-04 | 中山奕安泰医药科技有限公司 | 一种依替米贝中间体的检测方法 |
| CN109809967A (zh) * | 2019-03-04 | 2019-05-28 | 陕西师范大学 | 一种合成手性醇的方法 |
| CN109809967B (zh) * | 2019-03-04 | 2022-03-18 | 陕西师范大学 | 一种合成手性醇的方法 |
| CN112390738A (zh) * | 2019-08-16 | 2021-02-23 | 凯特立斯（深圳）科技有限公司 | 依折麦布中间体化合物及依折麦布的合成方法 |
| CN112390738B (zh) * | 2019-08-16 | 2023-03-31 | 凯特立斯（深圳）科技有限公司 | 依折麦布中间体化合物及依折麦布的合成方法 |
| CN111518046A (zh) * | 2020-06-04 | 2020-08-11 | 中山奕安泰医药科技有限公司 | 依泽替米贝中间体及依泽替米贝的制备方法 |
| CN111518046B (zh) * | 2020-06-04 | 2022-04-15 | 中山奕安泰医药科技有限公司 | 依泽替米贝中间体及依泽替米贝的制备方法 |
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