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Die Erfindung betrifft die Modifikation II der pharmazeutischen
lipidreduzierenden Zubereitung Lifibrol(INN), 4-(4'-tert-Butylphenyl)-1-
(4'-carboxyphenoxy)-2-butanol. Lifibrol ist ein neuer Cholesterin-
Syntheseinhibitor, der wirksam Cholesterin und LDL-Cholesterin vermindert.
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Das in EP-0133935 beschriebene Lifibrol ist geruchlos und hat einen
unangenehmen Geschmack. Zunächst wurde Lifibrol in der Modifikation der
Formel I erhalten, in der die aktive Substanz aus Aceton/Chloroform,
Tetrachlorkohlenstoff oder Xylol kristallisiert. Die Modifikation 1 bildet
sich auch durch Präzipitation aus alkalischen Lösungen mit Hilfe von Säuren
oder durch Präzipitation mit einem vermischbaren, nicht-löslichen Medium,
wie z.B. Petrolether aus einer benzolischen Lösung.
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Das Produktionsverfahren von Lifibrol sollte auch in industriellem
Maßstab durchführbar sein. Zu diesem Zweck muß das Produkt in einer Form
existieren, in der es filtriert und einfach ohne Schwierigkeit getrocknet
werden kann. Aufgrund der starken Klebrigkeit der Modifikation I läßt sich
das feuchte Kristallisat nur mit äußerster Schwierigkeit filtrieren. Ein
einzelner Filtrationsschritt dauert mehrere Tage, was im Hinblick auf eine
rationelle Lifibrol-Synthese schwierig zu tolerieren ist.
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Im Hinblick auf die Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung
besteht ein bestimmtes Bedürfnis nach der Entwicklung einer
Überzugstablette. Die notwendigen Einzeldosen für die klinische Potenz
sollten im Hinblick auf Dosis-Bestimmungsuntersuchungen bis zu 800 mg
Lifibrol getestet werden. Dieses obere Limit ergibt sich aus vorklinischen
Untersuchungen. Diese 800 mg-Dosierung sollte durch eine Dosierung in einer
einzelnen Überzugstablette realisiert werden. In dieser Hinsicht orientiert
man sich u.a. am Gehalt der Wirksubstanz pro Arzneimittel von
lipidsenkenden Pharmazeutika, die bereits auf dem Markt gefunden werden,
was aus Tabelle 1 entnommen werden kann.
Tabelle 1
Gehalt an Wirksubstanz in ausgewählten lipidsenkenden
fertigen pharmazeutischen Zubereitungen
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Die folgenden Abbildungen dienen zur Erläuterung der Erfindung:
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Abbildung 1: In vitro-Freisetzung von Lifibrol aus überzogenen
Tabletten der Modifikation I
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Abbildung 2: Schmelzdiagramme der Modifikation I und
Modifikation II von Lifibrol
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Abbildung 3: IR-Spektrum der Modifikation I und Modifikation II
von Lifibrol
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Abbildung 4: Röntgenstrahldiffraktion der Modifikation I und
Modifikation II von Lifibrol
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Abbildung 5: Minimalkostenplan (ohne Wirksubstanz-Kosten) von
Lifibrol
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Abbildung 6: Vergleich der mittleren Lifibrol-Konzentration im
Plasma aus 18 Probanden nach einer Dosierung von 400 mg Lifibrol in Form
der Modifikation I oder Modifikation II
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Abbildung 7: Härtepreßdruckprofil
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Aufgrund der intensiven Klebrigkeit der Modifikation I war eine
relativ große Menge an Hilfsmaterial (70%) notwendig. Trotz dieser großen
Menge an Hilfsmaterial war es äußerst schwierig, einen Tablettenkern mit
genügender Kompressionsfestigkeit für eine spätere Filmbeschichtung zu
erhalten. Ferner ist die Produktion auf rasch laufenden, Hochkapazität-
Tablettenpreßmaschinen äußerst schwierig aufgrund der verkürzten Druckzeit
im Vergleich zu einer Exzenter-Tablettenkompressionsmaschine hinischtlich
der Kompressionsfestigkeit der Tablettenkerne. Abgesehen von diesen
technischen Schwierigkeiten hinsichtlich der Filtration der Kristallisate
und der schwierigen Kompressibilität zeigen auf diese Weise hergestellte
Tabletten ein ungenügendes Stabilitätsverhalten, weil z.B. im primären
Verpackungsmaterial Alu-PVC/PVDC unter Lagerungsbedingungen von 30ºC/70 %
relative Feuchtigkeit (Umgebungsfeuchtigkeit) die Lifibrol-Freisetzungsrate
im Vergleich zum Ausgangswert signifikant vermindert ist. Man nimmt an, daß
eine Veränderung in der Kristallform die Ursache dafür ist, da die
charakteristischen Wert für die Desintegration der überzogenen Tabletten
sich über den Lagerungszeitraum nicht veränderten.
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Abgesehen von diesen technischen Problemen wurde das Ziel einer
Formulierung aus einer überzogenen Tablette mit einer akzeptablen Größe
(z.B. Oblong-Tabletten 20,0 x 9,2 mm) in diesem Fall nicht erreicht. Dies
hatte zur Folge, daß in klinischen Studien die 800 mg-Dosierung durch die
Dosis von zwei Überzugstabletten erzielt wurde, die jeweils 300 mg Lifibrol
und eine überzogene Tablette mit 200 mg Lifibrol enthielten. Für spätere
Dosierungen bis zu 800 mg ist hinsichtlich der Patienten-Compliance eine
derartig aufgeteilte Dosis nicht zu tolerieren.
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Die Aufabe gemäß der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens
zur industriellen Herstellung von Lifibrol-Wirksubstanz auf akzeptierbare
Weise, und beschichtete Tabletten mit akzeptabler Größe herzustellen
(maximal 20,0 x 9,2 mm) mit einem hohen Gehalt an Wirksubstanz (minimal
70 %) und sichergestelltem Stabilitätsverhalten auch bei Lagerung unter
Beanspruchungsbedingungen. Ferner sollte auf Grundlage der zuvor gewonnenen
klinischen Testergebnisse die Lifibrol-Überzugstabletten von verschiedenen
Kristallstrukturen und Formulierungen in ihrem Ausmaß bio-äquivalent
miteinander sein.
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Überraschenderweise werden solche Lifibrol-Kristalle, die eine
Formulierung aus Überzugstabletten mit einem hohen Gehalt an Wirkstoff
erlauben, z.B. durch Rühren (Magnetrührer, Raumtemperatur) von
suspendiertem Lifibrol der Modifikation 1 in Wasser oder Wasser-Ethanol
oder Wasser-Ethanol-Mischungen oder auch durch Kristallisation aus
Methanol, Ethanol oder Ethylacetat oder durch Präzipitation aus
alkoholischen Lösungen mit Wasser erhalten. Mikroskopisch erkennt man
rhombohedrische Kristallkerne (ca. 10-25 µm Größe), die niedrige
Interferenzfarben in polarisiertem Licht zeigen. Nach Erhitzen in einem
thermischen Mikroskop bei 125ºC oder höher kann man eine
Transformationsbedingte Farbänderung oder vielmehr einen Farbverlust im optisch
polarisierten Dunkelfeld erkennen. Das Schmelzen folgt nicht-homogen bei
135ºC und bei 139ºC bis 141ºC. Die letzere Region entspricht dem
Schmelzpunkt der Modifikation I. Hierzu siehe Abbildung 2.
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Unter Verwendung von IR-Spektroskopie unterscheidet sich die
Modifikation I klar von der Modifikation von Lifibrol gemäß der Erfindung,
die im folgenden als Modifikation II bezeichnet wird. Der Primärweg der
Modifikation II erscheint zunächst bei 3.300 cm&supmin;¹, der Carboxyl-Peak bei
1.700 cm&supmin;¹ und die Hydroxylbande bei 1.250 cm&supmin;¹ ist klar im Vergleich zu
Form I verschoben. Weitere Unterschiede liegen bei 1.060, 960, 630 und
540 cm&supmin;¹. Hierzu siehe die IR-Spektren in Abbildung 3.
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Unter Verwendung des Röntgenstrahl-Diffraktionsverfahrens zeigt die
Modifikation II die schärfsten Reflexionsbanden, wogegen wenige scharfe
Banden bei Modifikation I identifiziert werden, welche einen geringen
Ortnungsgrad vermuten lassen. Der charakteristische interpianare Abstand
und die relativen Intensitäten sind zum Vergleich in der folgenden Tabelle
2 aufgelistet, wogegen die charakteristischen Röntgenstrahl-
Diffraktogramme aus der Abbildung 4 folgen.
Tabelle 2
Interplanarer Abstand d (A) und relative Intensitäten (I) von
charakteristischen Röntgenstrahl-Interferenzen von Lifibrol
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Weitere charakteristische Werte für beide Modifikationen, wie z.B. zum
Vergleich die wahren Dichten, sind in der folgenden Tabelle 3 gezeigt.
Tabelle 3
Charakteristische Werte der Modifikation I und Modifikation II von
Lifibrol
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Auf Grundlage der in der Literatur beschriebenen Prinzipien
(Thermomicroscopy of Organics Compounds, Kuhnert-Brandstätter, Elsevier, S.
422 ff) , ist diejenige bei einem Vergleich zweier Modifikationen, welche
stabiler ist, eine höhere Dichte hat und eine Primärbande im IR-Spektrum
bei einer niedrigeren Frequenz (niedrigere Wellenzahl) hat, auf alle Fälle
Modifikation II, was ebenfalls aus Tabelle 3 entnommen werden kann.
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Modifikation I und Modifikation II von Lifibrol unterscheiden sich in
ihren pH-Löslichkeitsprofilen. Dies wird klar in der folgenden Tabelle 4
gezeigt.
Tabelle 4
pH-Löslichkeitsprofil verschiedener Lifibrol-Modifikationen
bei 37ºC nach 3 Stunden in ausgewählten schwachen Puffersystemen
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Aufgrund der zuvor erwähnten charakteristischen Klebeneigung war ein
viel höherer Anteil an Hilfsmaterial erforderlich für die
Gesamtformulierung zur Produktion von Überzugstabletten gemäß
Formulierungsbeispiel A im Vergleich zur Produktion
von Überzugstabletten
der Modifikation II nach Formulierungsbeispiel B. Das letztere hat auch
klar eine Wirkung auf die Herstellung von Überzugstabletten (hier bezogen
auf Überzugstablette mit einer Dosis von 200 mg Lifibrol). Die
entsprechenden Druckparameter für die verschiedenen Lifibrol-Modifikationen
sind in Tabelle 5 aufgeführt. Die folgenden Dimensionen beruhen auf
Überzugstabletten der verschiedenen Modifikationen:
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Modifikation I - 23 x 9,5 x 6,5 mm oder 17 mm rund verkuppelt,
Tablettengewicht 1.430 mg;
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Modifikation II - 17 x 8 x 5,5 mm oder 12 mm rund verkuppelt,
Tablettengewicht 580 mg.
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Wie aus Abbildung 7 hervorgeht, zeigt das Härtungs-Preßdruckprofil
bei der Herstellung von Tablettenkernen gemäß dem Formulierungsbeispiel B
einen viel vorteilhafteren Trend als diejenige der Produktion von
Tablettenkernen gemäß Formulierungsbeispiel A.
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Die folgende Tabelle 5 zeigt, daß die Druckparameter für die
Herstellung von Tablettenkernen gemäß dem Formulierungsbeispiel B
vorteilhafter sind als die für die Herstellung der Tablettenkerne gemäß
Formulierungsbeispiel A, welches von entscheidender Bedeutung hinsichtlich
des unproblematischen Beschichtens der Tablettenkerne in einer großen
Fabrik ist.
Tabelle 5
Druckparameter für die Lifibrol-Modifikationen aus
Formulierungsbeispielen A und B
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Die Abhängigkeit der Kurve der Kompressionsfestigkeit der
Tablettenkerne hinsichtlich des Preßdruckes ist in Abbildung 7
wiedergegeben.
In vitro-Freisetzung von Lifibrol
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In den folgenden Tabellen 6 und 7 wird die in vitro-Freisetzung der
Modifikation I oder Modifikation II von Lifibrol bei verschiedenen pH-
Werten (pH 7,5 und 6,8) angegeben.
Tabelle 6
In vitro-Freisetzung von Lifibrol bei pH 7,5 (0,05 M KH&sub2;PO&sub4;)
1 Tablette in 1000 ml Puffer - Paddle - 100 U/m - 37ºC
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Bei Vergleich der obigen Werte zeigt die in vitro-Freisetzung von
Modifikation I und Modifikation II von Lifibrol ein äquivalentes
Verhalten.
Tabelle 7
In vitro-Freisetzung von Lifibrol bei pH 6,8 (0,05 M KH&sub2;PO&sub4;)
1 Tablette in 1000 ml Puffer - Paddle - 100 U/m - 37ºC
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x = Mittelwert, N= 3
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Aus den obigen pH-Werten wird eine äquivalente in vitro-
Freisetzungsrate für beide Modifikationen von Lifibrol beobachtet.
Vergleich der Bioverfügbarkeit
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18 Probanden wurden 2 Überzugstabletten jeweils nach entweder den
Modelformulierungen der Beispiele A oder B in einem Bioverfügbarkeits-
Bereich verabreicht.
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Kein Unterschied zwischen den beiden Formulierungen wird bei einem
Vergleich der mittleren Plasma-Lifibrolwerte hinsichtlich ihres Ausmaßes,
wie in Abbildung 6 gezeigt, beobachtet.
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Offensichtlich ist das Hilfsmaterial, welches für die Herstellung der
Arzneimittel gemäß der Erfindung notwendig ist, nicht auf die in den
Formulierungsbeispielen genannten Füllmaterialien geschränkt.
Herstellung von Lifibrol-Modifikation II aus der Ester-Vorstufe 4-[4-
(4'-tert-Butylphenyl)-2-hydroxybutoxy]-methylbenzoat
Beispiel 1
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35 Teile 4-[4-(4'-tert-Butylphenyl)-2-hydroxybutoxy]-methylbenzoat
(hergestellt nach EP 0133935) werden durch Rückflußkochen mit einer Lösung
aus 7 Teilen Natriumhydroxid in 120 - 130 Teilen Methanol für mehrere
Stunden erhitzt. Die Lösung wird mit ca. 22 Teilen konzentrierter HCl
angesäuert. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird 4-(4'-tert-Butylphenyl)-
1-(4'-carboxyphenoxy)-2-butanol-(roh) abgetrennt. 23 Teile 4-(4'-tert-
Butylphenyl)-1-(4'-carboxyphenoxy)-2-butanol-(roh) werden bei
Rückflußtemperatur in 90 Teilen Methanol und 10 Teilen Wasser gelöst. Die
Kristallisation der Modifikation II folgt nach Abkühlen auf Raumtemperatur.
Das Präzipitat wird im Vakuum filtriert und mit einer Mischung von 9 Teilen
Methanol und 1 Teil Wasser gewaschen und in einem Vakuum getrocknet.
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Farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt vpm 135ºC werden erhalten.
Die Ausbeute betrug 20,3 g (59,4 %).
Analysewerte:
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C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;O&sub4; (342,4)
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Molekulargewicht 342 (Massen-spektrometrisch bestimmt mittels
Elektron-Stoßionisierung (70 ev)
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IR-Sektrum (KBr) v(OH) 3.300 cm&supmin;¹
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v(C=O) 1.690 cm&supmin;¹
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¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;):
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1,30 s(9) (CH&sub3;)&sub3;C
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1,73 bis 2,17 m(2) ArCH&sub2;CH&sub2;
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2,63 bis 3,03 m(2) ArCH&sub2;CH&sub2;
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3,80 bis 4,27 m(3) CHCH&sub2;O
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6,67 bis 8,20 m(10) aromatisch
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OH
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COOH
Herstellung von Lifibrol-Modifikation II durch Umwandlung von
Lifibrol-Modifikation I
Beispiel 2
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15 Teile Lifibrol-Modifikation I werden in 30 Teilen Methanol
suspendiert und bei Raumtemperatur 60 Stunden gerührt. Anschließend wird
das Präzipitat filtriert, und nach Vakuumtrocknung bei 40ºC werden 11,8
Teile farbloser Kristalle aus Lifibrol-Modifikation II mit einem
Schmelzpunkt von 135ºC erhalten.
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IR-Spektrum (KBr) v(OH) 3300 cm&supmin;¹,
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v(C-O) 1690 cm&supmin;¹.
Beispiel 3
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5 Teile Lifibrol-Modifikation I werden in 30 Teilen Methanol
suspendiert und bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Das Präzipitat wird
anschließend filtriert, und nach Vakuumtrocknung bei 40ºC werden 1,9 Teile
farbloser Kristalle der Lifibrol-Modifikation II mit einem Schmelzpunkt
von 135ºC erhalten.
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IR-Spektrum (KBr) v(OH) 3300 cm&supmin;¹,
-
v(C=O) 1690 cm&supmin;¹.
Beispiel 4
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5 Teile Lifibrol-Modifikation I werden in 15 Teilen siedendem
Methanol gelöst und nach Abkühlen auf Raumtemperatur erfolgt
Kristallisation während 16 Stunden bei 0ºC. Das Präzipitat wird filtriert,
und nach Vakuumtrocknung bei 40ºC werden 4,3 Teile farbloser Kristalle der
Lifibrol-Modifikation II mit einem Schmelzpunkt von 135ºC erhalten.
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IR-Spektrum (KBr) v(OH) 3300 cm&supmin;¹,
-
v(C=O) 1690 cm&supmin;¹.
Beispiel 5
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26 Teile Lifibrol-Modifikation I werden in 117 Teilen Methanol und 13
Teilen Wasser durch Erhitzen auf Rückflußtemperatur solubilisiert. Die
Kristallisation erfolgt durch Abkühlen auf Raumtemperatur. Die Lifibrol-
Modifikation II wird zentrifugiert und mit einer Mischung von 9 Teilen
Methanol und 1 Teil Wasser gewaschen. Nach Vakuumtrocknung werden 21 Teile
Lifibrol-Modifikation II mit einem Schmelzpunkt von 135ºC erhalten.
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IR-Spektrum (KBr) v(OH) 3300 cm&supmin;¹,
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v(C=O) 1690 cm&supmin;¹.
Beispiel 6
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5 Teile Lifibrol-Modifikation I werden in 20 Teilen Ethanol
suspendiert und 16 Stunden bei 25ºC gerührt. Das Präzipitat wird
anschließend filtriert, und nach Vakuumtrocknung bei 40ºC werden 3,4 Teile
farbloser Kristalle der Lifibrol-Modifikation II mit einem Schmelzpunkt
von 135ºC erhalten.
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IR-Spektrum (KBr) v(OH) 3300 cm&supmin;¹,
-
v(C=O) 1690 cm&supmin;¹.
Beispiel 7
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5 Teile Lifibrol-Modifikation I werden in 10 Teilen Ethanol
suspendiert und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Präzipitat wird
filtriert, und nach Vakuumtrocknung bei 40ºC werden 4,3 Teile farbloser
Kristalle der Lifibrol-Modifikation II mit einem Schmelzpunkt von 135ºC
erhalten.
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IR-Spektrum (KBr) v(OH) 3300 cm&supmin;¹,
-
v(C=O) 1690 cm&supmin;¹.
Beispiel 8
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5 Teile Lifibrol-Modifikation I werden in 15 Teilen Ethanol bei
Rückflußtemperatur gelöst. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur erfolgt
Kristallisation während 36 Stunden bei 0ºC. Das Präzipitat wird filtriert,
und nach Vakuumtrocknung bei 40ºC werden 2,8 Teile farbloser Kristalle der
Lifibrol-Modifikation II mit einem Schmelzpunkt von 135ºC erhalten.
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IR-Spektrum (KBr) v(OH) 3300 cm&supmin;¹,
-
v(C=O) 1690 cm&supmin;¹.
Beispiel 9
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10 Teile Lifibrol-Modifikation I werden in 10 Teilen einer Mischung
von 3,33 Teilen Ethanol und 6,66 Teilen Wasser suspendiert. Die viskose
Suspension wird 20 - 30 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Präzipitat
wird filtriert. Nach Vakuumtrocknung bei 40ºC werden farblose Kristalle der
Lifibrol-Modifikation II mit einem Schmelzpunkt von 135º erhalten.
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IR-Spektrum (KBr) v(OH) 3300 cm&supmin;¹,
-
v(C=O) 1690 cm&supmin;¹.
Beispiel 10
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6 Teile Lifibrol-Modifikation I werden bei Rückflußtemperatur in
einer Mischung aus 15,6 Teilen Ethanol und 10,4 Teilen Wasser gelöst. Die
Kristallisation erfolgt nach Abkühlen auf Raumtemperatur. Das Präzipitat
wird filtriert und mit 10 Teilen einer Mischung aus 6 Teilen Ethanol und 4
Teilen Wasser gewaschen. Nach Vakuumtrocknung bei 40ºC werden 5,6 Teile
farbloser Kristalle der Lifibrol-Modifikation II mit einem Schmelzpunkt
von 135ºC erhalten.
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IR-Spektrum (KBr) v(OH) 3300 cm&supmin;¹,
-
v(C=O) 1690 cm&supmin;¹.
Beispiel 11
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6 Teile Lifibrol-Modifikation I werden in 18,2 Teilen Ethanol gelöst,
und es werden 7,8 Teile Wasser bei ca. 70ºC zugegeben. Nach Abkühlen auf
Raumtemperatur wird das Präzipitat filtriert und mit 10 Teilen einer
Mischung aus 7 Teilen Ethanol und 3 Teilen Wasser gewaschen. Nach
Vakuumtrocknung bei 40ºC werden 5,2 Teile farbloser Kristalle der
Lifibrol-Modifikation II mit einem Schmelzpunkt von 135ºC erhalten.
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IR-Spektrum (KBr) v(OH) 3300 cm&supmin;¹,
-
v(C=O) 1690 cm&supmin;¹.
Beispiel 12
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6 Teile Lifibrol-Modifikation I werden in 23,4 Teilen Ethanol gelöst,
und es werden 2,6 Teile Wasser bei ca. 70ºC eingemischt. Nach Abkühlen auf
Raumtemperatur wird das Präzipitat filtriert und mit 10 Teilen einer
Mischung aus 9 Teilen Ethanol und 1 Teil Wasser gewaschen. Nach
Vakuumtrocknung bei 40ºC werden 4,3 Teile farbloser Kristalle der
Lifibrol-Modifikation II mit einem Schmelzpunkt von 135ºC erhalten.
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IR-Spektrum (KBr) v(OH) 3300 cm&supmin;¹&sub1;
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v(C=O) 1690 cm&supmin;¹.
Beispiel 13
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0,5 Teile Lifibrol-Modifikation 1 werden in 500 Teilen Wasser
suspendiert. Die Suspension wird intensiv bei Raumtemperatur 20 bis 30
Stunden gerührt, und anschließend wird das Präzipitat filtriert. Nach
Vakuumtrocknung bei 40ºC werden 0,3 Teile farbloser Kristalle der Lifibrol-
Modifikation II mit einem Schmelzpunkt von 135ºC erhalten.
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IR-Spektrum (KBr) v(OH) 3300 cm&supmin;¹,
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v(C=O) 1690 cm&supmin;¹.
Beispiel 14
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10 Teile Lifibrol-Modifikation I werden in 100 Teilen Wasser
suspendiert. Die Suspension wird intensiv bei Raumtemperatur 22 bis 30
Stunden vermischt, und anschließend wird das Präzipitat filtriert. Nach
Vakuumtrocknung bei 40ºC werden 9,8 Teile farbloser Kristalle der Lifibrol-
Modifikation II mit einem Schmelzpunkt von 135ºC erhalten.
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IR-Spektrum (KBr) v(OH) 3300 cm&supmin;¹,
-
v(C=O) 1690 cm&supmin;¹.
Beispiel 15
-
5 Teile Lifibrol-Modifikation I werden in 20 Teilen siedendem
Essigsäureethylester gelöst. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur erfolgt
Kristallisation während 36 Stunden bei Raumtemperatur. Das Präzipitat wird
filtriert, und nach Vakuumtrocknung bei 40ºC werden 3,8 Teile farbloser
Kristalle der Lifibrol-Modifikation II mit einem Schmelzpunkt von 135ºC
erhalten.
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IR-Spektrum (KBr) v(OH) 3300 cm&supmin;¹,
-
v(C=O) 1690 cm&supmin;¹.
Beispiel 16
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10 Teile Lifibrol-Modifikation I werden in 40 Teilen n-Propanol
suspendiert und bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Anschließend wird
das Präzipitat filtriert, und nach Vakuumtrocknung bei 40ºC werden 6,8
Teile farbloser Kristalle der Lifibrol-Modifikation II mit einem
Schmelzpunkt von 135ºC erhalten.
-
IR-Spektrum (KBr) v(OH) 3300 cm&supmin;¹,
-
v(C=O) 1690 cm&supmin;¹.
Beispiel 17
-
5 Teile Lifibrol-Modifikation I werden in 40 Teilen i-Propanol
suspendiert und bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Anschließend wird
das Präzipitat filtriert, und nach Vakuumtrocknung bei 40ºC werden 3,2
Teile farbloser Kristalle der Lifibrol-Modifikation II mit einem
Schmelzpunkt von 135ºC erhalten.
-
IR-Spektrum (KBr) v(OH) 3300 cm&supmin;¹,
-
v(C=O) 1690 cm&supmin;¹.
Beispiel 18
-
5 Teile Lifibrol-Modifikation I werden in 50 Teilen Toluol
suspendiert und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird
das Präzipitat filtriert, und nach Vakuumtrocknung bei 40ºC werden 4,2
Teile farbloser Kristalle der Lifibrol-Modifikation II mit einem
Schmelzpunkt von 135ºC erhalten.
-
IR-Spektrum (KBr) v(OH) 3300 cm&supmin;¹&sub1;
-
v(C=O) 1690 cm&supmin;¹.
Herstellung von Lifibrol-Überzugstabletten der Modifikation I
Zu I (Tablettenkern):
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Die Modifikation I von Lifibrol, Lactose und Maisstärke werden
vermischt und mit einer Lösung von Poly(1-vinyl-2-pyrrolidon) in
gereinigtem Wasser granuliert. Anschließend wird die Mischung getrocknet
und gesiebt und intensiv mit Cellulosepulver, Maisstärke, Magnesiumstearat
und Siliciumdioxid (entsprechend den Komponenten 5-8) vermischt, und das
Kompressionsformmaterial wird in Tabletten mit einer Rotationspelletier-
Maschine geformt.
Zu II (Filmüberzug):
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Methylhydroxypropylcellulose, Talk, Macrogol 6000 und Titan(IV)oxid
werden in gereinigtem Wasser suspendiert oder gelöst. Die
Überzugssuspension wird dann auf die Tablettenkerne mit einer geeigneten
Überzugsmaschine aufgesprüht.
Formulierungsbeispiel B
Herstellung von Lifibrol-Überzugstabletten der Modifikation II
Formulierung:
Zu I (Tablettenkern) :
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Modifikation II von Lifibrol, Lactose und Maisstärke werden vermischt
und mit einer Lösung von Poly(1-vinyl-2-pyrrolidon) in gereinigtem Wasser
granuliert. Dann werden Modifikation II von Lifibrol, Lactose und
Maisstärke vermischt und mit einer Lösung von Poly(1-vinyl-2-pyrrolidon) in
gereinigtem Wasser granuliert. Dann wird die Mischung getrocknet und
gesiebt und heftig mit Magnesiumstearat und Siliciumdioxid vermischt, und
das Kompressionsformmaterial wird in Tabletten durch eine
Rotationspelletier-Maschine geformt.
Zu II (Filmüberzug) :
-
Methylhydroxypropylcellulose, Talk, Macrogol 6000 und Titan(IV)oxid
werden in gereinigtem Wasser suspendiert oder gelöst. Die
Überzugssuspension wird dann auf die Tablettenkerne mit einer geeigneten
Überzugsmaschine aufgesprüht.