DE69401583T2

DE69401583T2 - [1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]CHINOXALINVERBINDUNGEN DEREN HERSTELLUNG UND VERWENDUNG

Info

Publication number: DE69401583T2
Application number: DE69401583T
Authority: DE
Inventors: Poul Jacobsen; Lone Jeppesen; Flemming Nielsen
Original assignee: Novo Nordisk AS
Current assignee: Novo Nordisk AS
Priority date: 1993-05-06
Filing date: 1994-04-28
Publication date: 1997-06-12
Anticipated expiration: 2014-04-29
Also published as: NO954402L; FI955304A7; DK0698024T3; IL109530A; NO305516B1; EP0698024B1; KR960701877A; TW377354B; ES2097652T3; DE69401583D1; AU683062B2; HU9503157D0; KR100304177B1; CN1125446A; EP0698024A1; HUT73983A; GR3023001T3; FI955304L; WO1994026746A1; JPH08509747A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft therapeutisch aktive heterocyclische Verbindungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend die Verbindungen und ein Verfahren zur Behandlung damit.
Insbesondere betrifft die Erfindung neue [1,2,4]Triazolo[4,3-a]chinoxalinderivate, die nützlich bei der Behandlung einer jeglichen, durch Überaktivität erregender Aminosäuren hervorgerufenen Indikation sind.
L-Glutaminsäure, L-Aspartinsäure und eine Reihe anderer eng verwandter Aminosäuren haben die Fähigkeit gemeinsam, Neuronen im zentralen Nervensystem (ZNS) zu aktivieren. Biochemische, elektrophysiologische und pharmakologische Studien haben dies untermauert und gezeigt, daß saure Aminosäuren Transmitter für die überwältigende Mehrheit erregender Neuronen im Säugetier-ZNS sind.
Die Wechselwirkung mit durch Glutaminsäure vermittelter Neurotransmission wird als nützlicher Ansatz bei der Behandlung neurologischer und psychiatrischer Krankheiten in Betracht gezogen. Daher haben bekannte Antagonisten erregender Aminosäuren starke angstlösende (Stephens et al., Psychopharmacology 90, 143-147, 1985), krampflösende (Croucher et al., Science 216, 899-901, 1982) und muskelrelaxierende Eigenschaften (Turski et al., Neurosci. Lett. 53, 321-326, 1985) gezeigt.
Es wurde vorgeschlagen, daß Akkumulierung extrazellulärer erregender Aminosäuren, gefolgt von Neuronenüberreizung, die neuronale Degeneration, wie sie in neurologischen Störungen wie amyotrophischer lateraler Sklerose, Parkinsonismus, Alzheimer-Krankheit, Huntington-Krankheit, Epilepsie und mangelhafter mentaler und motorischer Funktionstüchtigkeit, wie sie nach Zuständen der Gehirnischämie, Anoxie und Hypoglykämie oder Kopf- und Wirbelsäulenverletzungen beobachtet werden (McGeer et al., Nature 263, 517-519, 1976; Simon et al., Science 226, 850-852, 1984; Wieloch, Science 230, 681-683, 1985; Faden et al., Science 244, 798-800, 1989; Turski et al., Nature 349, 414-418, 1991) erklären könnten. Andere mögliche Indikationen sind Psychose, Muskelstarre, Erbrechen und Gefühllosigkeit.
Erregende Aminosäuren üben ihre Wirkungen über spezifische post- oder presynaptisch angelegte Rezeptoren aus. Solche Rezeptoren werden derzeit zweckmäßigerweise in drei Gruppen unterteilt, basierend auf elektrophysiologischen und neurochemischen Anhaltspunkten: 1 Die NMDA (N-Methyl-D- aspartat)-Rezeptoren, 2 die AMPA-Rezeptoren, und 3 die Kainat-Rezeptoren. L-Glutaminsäure und L-Aspartamsäure aktivieren wahrscheinlich alle o.g. Arten von erregenden Aminosäure-Rezeptoren und wahrscheinlich ebenfalls noch andere Typen.
Die US-A 4,400,382 und die WO-A 9306103 offenbaren Triazolochinoxalin- 1,4-dione zum Behandeln von Allergie bzw. von durch Hyperaktivität der erregenden Neurotransmitter hervorgerufenen Indikationen.
Die o.g. Klassifizierung erregender Aminosäure-Rezeptoren in NMDA-, AMPA- und Kainatrezeptoren basiert in erster Line auf den folgenden elektrophysiologischen und neurochemischen Erkenntnissen.
1) N-Methyl-D-aspartat (NMDA)-Rezeptoren zeigen hohe Selektivität für das erregende NMDA. Ibotensäure, L-Homocysteinsäure, D-Glutaminsäure und trans-2,3-Piperidindicarbonsäure (trans-2,3-PDA) üben eine starke bis moderate Agonistenaktivität auf diese Rezeptoren aus. Die stärksten und selektivsten Antagonisten sind die D-Isomere der 2-Amino-5-phosphonocarbonsäuren, z.B. 2-Amino-5-phosphono-valeriansäure (D-APV) und 3-[(±)-2-Carboxy-piperazin- 5-yl]-propyl-1-phosphonsäure (CPP), während die D-Isomere langkettiger 2- Amino-dicarbonsäuren (z.B. D-2-Amino-adipinsäure) und langkettige Diaminodicarbonsäuren (z.B. Diaminopimelinsäure) eine moderate Antagonistenaktivität zeigen. Die NMDA-induzierten synaptischen Antworten wurden ausführlich im Säugetier-ZNS, insbesondere in der Wirbelsäule (J. Davies et al., J. Physiol. 297, 621-635, 1979), untersucht und es wurde gezeigt, daß die Reizbeantwortungen stark durch Mg²&spplus; gehemmt werden.
2) AMPA-Rezeptoren werden selektiv durch AMPA (2-Amino-3-hydroxy-5- methyl-4-isoxazolpropionsäure) aktiviert, andere starke Agonisten sind Quisqualsäure und L-Glutaminsäure. Glutaminsäurediethylester (GDEE) ist ein selektiver, aber sehr schwacher Antagonist dieser Stelle. AMPA-Rezeptoren sind relativ unempfindlich gegenüber Mg²&spplus;.
Von der Glutamatfreisetzung wurde lange gedacht, daß sie eine Hauptrolle im Absterben von Neuronen aufgrund zerebraler Ischämie spielen (Benveniste, H. et al., J. Neurochem. 43, 1369-1374, 1984). Es ist wohl bekannt, daß durch NMDA-Rezeptoren hervorgerufenes Einströmen von Ca²&spplus; ein wichtiger Mechanismus in durch Ischämie hervorgerufenem neuralem Zellenverlust ist. Das nicht mit dem NMDA-Rezeptor gekoppelte Ionophor ist für Calcium nicht durchlässig. Die Anregung durch die Scaffer-Axonverzweigungen ("Scaffer Collaterals") in der CA1-Region wird durch Nicht-NMDA- Rezeptoren ausgeübt, und diese Tatsache ist wichtig für die Ereignisse in der nach-ischämischen Periode. Neuere Studien haben gezeigt, daß selektive AMPA-Antagonisten neuronenschützende Effekte bei globaler Ischämie im Gerbil haben, sogar wenn sie mehrere Stunden nach der Wiederdurchblutung verabreicht werden (Sheardown et al., Science 247, 571-574, 1990).
AMPA-Antagonisten sind daher nützlich bei der Behandlung zerebraler Ischämie.
3) Kainat-Rezeptoren. Erregende Antworten auf Kainitsäure sind relativ unempfindlich in bezug auf Antagonismus durch NMDA-Antagonisten und durch GDEE, und es wurde vorgeschlagen, daß Kainitsäure eine dritte Unterklasse von sauren Aminosäurerezeptoren aktiviert. Bestimmte laktonisierte Derivate von Kainitsäure sind selektive Antagonisten (O. Goldberg et al., Neurosci. Lett. 23, 187-191, 1981) und das Dipeptide 3-Glutamyl-glycin zeigt ebenfalls eine gewisse Selektivität für Kainatrezeptoren. Ca²&spplus;, aber nicht Mg²&spplus; ist ein starker Inhibitor für die Bindung von Kainitsäure. Überraschenderweise wurde jetzt gefunden, daß die neuen [1,2,4]Triazolo[4,3-a]chinoxalinderivate der allgemeinen Formel I
wobei
entweder R¹ oder R² ein 5- oder 6-gliedriger, Stickstoff enthaltender, heterocyclischer Ring ist, ggf. mono-, di- oder trisubstituiert mit einem oder mehreren der Reste Phenyl- und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder R¹ oder R² ein kondensiertes Ringsystem, umfassend einen 5- oder 6-gliedrigen, stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring und einen oder zwei monocyclische Ringe, wie Benzol, Pyridin, Pyrimidin oder Pyrazin ist, ggf. substituiert mit Phenyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl; und der andere der Reste R¹ oder R² Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Halogen, NO&sub2;, NH&sub2;, CN, CF&sub3;, COC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder SO&sub2;NR'R" ist, worin R' und R" unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind; und
X O oder S ist;
und pharmazeutisch verträgliche Salze davon eine Affinität für die AMPA- Rezeptoren zeigen und in Verbindung mit diesem Rezeptortyp Antagonisten sind, was sie nützlich bei der Behandlung jeglicher, durch Überaktivität erregender Aminosäuren hervorgerufenen Indikationen macht.
Der Begriff "C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl" wie hierin benutzt, bezieht sich auf eine lineare oder verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 1-6 C-Atomen wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 2-Butyl, tert.-Butyl, 3-Pentyl, Neopentyl oder n-Hexyl.
Der Begriff "C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy" wie hierin benutzt, bezieht sich auf einen einwertigen Substituenten, umfassend eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, die durch einen Ether-Sauerstoff verbunden ist, der seine freie Valenzbindung vom Ether- Sauerstoff bezieht, z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentoxy.
Der Begriff "5- oder 6-gliedriger Stickstoff-enthaltender heterocyclischer Ring" wie hierin benutzt, bezieht sich auf einen monocyclischen, ungesättigten oder gesättigten Ring, der 5 oder 6 Glieder aufweist und ein oder mehr Stickstoffatome enthält, z.B. Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Piperidino, Piperidyl, Piperazinyl, Pyrrolyl, 2H- Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Morpholino, Thiomorpholino, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Thiazolyl.
Der Begriff "kondensiertes Ringsystem" wie hierin benutzt, bezieht sich auf ein Mehr-Ring-System, das vorzugsweise 2 oder 3 kondensierte Ringe in linearer oder verzweigter Anordnung aufweist.
Bevorzugte kondensierte Ringsysteme, die einen 5- oder 6-gliedrigen, stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring umfassen, sind Indolinyl, Isoindolinyl, Benzimidazolyl, Indolizinyl, Isoindolyl, 3H-Indolyl, Indolyl, Indazolyl, Purinyl, 4H-Chinolizinyl, Isochinolyl, Chinolyl, Phthalazinyl, Naphthyridinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Carbolinyl, Acridinyl, Phenazinyl.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist entweder R¹ oder R² Imidazolyl, Triazolyl, Piperidino, Piperazinyl, Morpholino, Thiomorpholino, Benzimidazolyl, Imidazolyl, substituiert mit einem oder mehreren der Reste Phenyl und/oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl; und der verbleibende Rest von R¹ oder R² steht für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Halogen, vorzugsweise Cl oder Br, NO&sub2;, CN oder CF&sub3;.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind:
7-(1H-Imidazol-1-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-1,4(2H,5H)-dion;
7-(1H-Imidazol-1-yl)-8-trifluormethyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-1,4(2H,5H)- dion;
8-Bromo-7-(1H-imidazol-1-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-1,4(2H,5H)-dion;
8-(2-Methyl-1H-imidazol-1-yl)-7-trifluormethyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin- 1,4(2H,5H)-dion;
8-(4-Methyl-1H-imidazol-1-yl)-7-trifluormethyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin- 1,4(2H,5H)-dion;
8-(1H-Imidazol-1-yl)-7-trifluormethyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-1,4(2H,5H)- dion;
8-Morpholino-7-trifluormethyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-1,4(2H,5H)-dion;
8-Piperidino-7-trifluormethyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-1,4(2H,5H)-dion;
8-(4-Methylpiperazin-1-yl)-7-trifluormethyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin- 1,4(2H,5H)-dion;
8-(2,4)-Dimethyl-1H-Imidazol-1-yl)-7-trifluormethyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-1,4(2H,5H)-dion, Hydrochlorid;
8-(2,4)-Dimethyl-1H-Imidazol-1-yl)-7-trifluormethyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-1,4(2H,5H)-dion;
8-(1H-Imidazol-1-yl)-7-nitro[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-1,4(2H,5H)-dion;
7-Nitro-8-thiomorpholino[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-1,4(2H,5H)-dion;
8-(4-Phenyl-1H-imidazol-1-yl)7-nitro[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-1,4(2H,5H)- dion;
8-Morpholino-7-nitro[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-1,4(2H,5H)-dion;
8-(2-Isopropyl-1H-Imidazol-1-yl)-7-nitro[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin- 1,4(2H,5H)-dion;
8-(2-n-Propyl-1H-Imidazol-1-yl)-7-nitro[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin- 1,4(2H,5H)-dion;
8-(1H-Benzimidazol-1-yl)-7-nitro[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-1,4(2H,5H)- dion;
8-(2-Ethyl-4-methyl-1H-imidazol-1-yl)-7-trifluormethyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-1,4(2H,5H)-dion, Hydrochlorid;
8-(2-n-Propyl-1H-imidazol-1-yl)-7-trifluormethyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin- 1,4(2H,5H)-dion, Hydrochlorid;
8-(2-Isopropyl-1H-imidazol-1-yl)-7-trifluormethyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin- 1,4(2H,5H)-dion;
8-(4-Methyl-2-phenyl-1H-imidazol-1-yl)-7-trifluormethyl[1,2,4]triazolo[4,3- a]chinoxalin-1,4(2H,5H)-dion, Hydrochlorid;
7-Chloro-8-(2-ethyl-4-methyl-1H-imidazol-1-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin- 1,4(2H,5H)-dion;
7-Cyano-8-(1H-imidazol-1-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-1,4(2H,5H)-dion;
7-Cyano-8-(2-ethyl-4-methyl-1H-imidazol-1-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin- 1,4(2H,5H)-dion, Hydrochlorid;
8-(1H-imidazol-1-yl)-1-thioxo-7-trifluormethyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin- 4(5H)-on.
Weitere erfindungsgemäß bevorzugte Verbindungen sind:
8-(5-Methyl-1H-imidazol-1-yl)-7-trifluormethyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin- 1,4(2H,5H)-dion;
8-Chloro-7-(1H-imidazol-1-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-1,4(2H,5H)-dion;
8-Cyano-7-(1H-imidazol-1-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-1,4(2H ,5H)-dion;
7-(1H-Imidazol-1-yl)-8-nitro[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-1,4(2H,5H)-dion;
8-(1H-Imidazol-1-yl)-6-nitro[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-1,4(2H,5H)-dion;
7-Chloro-8-(1H-imidazol-1-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-1,4(2H,5H)-dion;
6-Bromo-8-(1H-imidazol-1-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-1,4(2H,5H)-dion;
8-(1H-Imidazol-1-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-1,4(2H,5H)-dion;
8-(4-Methyl-1H-imidazol-1-yl)-7-trifluormethyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin- 1,4(2H,5H)-dion;
8-(4-Phenyl-1H-imidazol-1-yl)-7-trifluormethyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin- 1,4(2H,5H)-dion;
8-(1H-Triazol-1-yl)-7-trifluormethyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-1,4(2H,5H)- dion.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in verschiedenen tautomeren Formen vorhanden sein. Aus diesem Grunde schließt die Erfindung alle solche tautomeren Formen ein.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung sind pharmazeutisch verträgliche Salze von [1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalinderivaten der Formel I. Solche Salze beinhalten diejenigen, die von anorganischen und organischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Salpetersäure, Oxalsäure, Fumarsäure, Weinsäure, usw. abgeleitet werden.
Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung der o.g. Verbindungen. Die vorliegenden Verbindungen der Formel I werden hergestellt durch
a) Substitution einer Verbindung mit der Formel II,
wobei einer der Reste R&sup6; und R&sup7; Halogen oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy ist; und der andere der Reste R&sup6; und R&sup7; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Halogen, NO&sub2;, NH&sub2;, CN, CF&sub3;, COC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder SO&sub2;NR'R" ist, wobei R' und R" unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind,
mit einem 5- oder 6-gliedrigen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring, ggf. mono-, di- oder trisubstituiert mit einem oder mehreren der Reste Phenyl und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder mit einem kondensierten Ringsystem, umfassend einen 5- oder 6-gliedrigen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring, ggf. substituiert mit Phenyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, unter Bildung einer Verbindung der Formel III,
wobei R¹ und R² die oben für Formel I angegebene Bedeutung haben, und Hydrierung oder Reduktion der Verbindung unter Bildung einer Verbindung der Formel IV,
wobei R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, und Umsetzen der Verbindung mit einem Alkyl-oxalylhalogenid unter Bildung einer Verbindung der Formel V,
wobei R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben und R&sup8; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht, und Nitrieren der Verbindung unter Bildung einer Verbindung der Formel VI,
wobei R¹, R² und R&sup8; die oben angegebene Bedeutung haben, und Cyclisieren der Verbindung unter Bildung einer Verbindung der Formel VII,
wobei R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, und Umsetzen der Verbindung mit Benzylhalogenid unter Bildung einer Verbindung der Formel VIII,
wobei R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, und Halogenieren der Verbindung unter Bildung einer Verbindung der Formel IX,
wobei R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben und Q für Br, Cl oder J steht, und Umsetzen der Verbindung mit Alkylcarbazat unter Bildung einer Verbindung der Formel X,
wobei R¹, R² und R&sup8; die oben angegebene Bedeutung haben, und Hydrogenolyse der Verbindung unter Bildung einer Verbindung der Formel XI,
wobei R¹, R² und R&sup8; die oben angegebene Bedeutung haben, und anschließend entweder thermische Cyclisierung und simultane Abspaltung von Sauerstoff oder basische Cyclisierung unter wäßrigen basischen Bedingungen und nachfolgende Abspaltung von Sauerstoff, unter Bildung einer Verbindung der Formel I, oder
b) Halogenieren einer Verbindung der Formel XII,
wobei R&sup9; ein 5- oder 6-gliedriger, stickstoffhaltiger heterocyclischer Ring ist, ggf. mono-, di- oder trisubstituiert mit einem oder mehreren der Reste Phenyl und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, oder ein kondensiertes Ringsystem, umfassend einen 5- oder 6-gliedrigen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring ist, ggf. substituiert mit Phenyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, unter Bildung einer Verbindung der Formel I, oder
c) Nitrieren einer Verbindung mit der Formel XII, wobei R&sup9; die oben angegebene Bedeutung hat unter Bildung einer Verbindung der Formel I, oder
d) Substituieren einer Verbindung mit der Formel XIII,
wobei R¹&sup0; Halogen oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy ist mit einem 5- oder 6-gliedrigen, stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring, ggf. mono-, di- oder trisubstituiert mit einem oder mehreren der Reste Phenyl und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder einem kondensierten Ringsystem, umfassend einen 5- oder 6-gliedrigen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring, ggf. substituiert mit Phenyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, unter Bildung einer Verbindung der Formel I, oder
e) Substituieren einer Verbindung mit der Formel XIV,
wobei
einer der Reste R&sup6; und R&sup7; ein Halogen oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy bedeutet und der andere Rest von R&sup6; und R&sup7; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Halogen, NO&sub2;, NH&sub2;, CN, CF&sub3;, COC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder SO&sub2;NR'R" ist, wobei R' und R" unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind, mit einem 5- oder 6-gliedrigen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring, ggf. mono-, di- oder trisubstituiert mit einem oder mehreren der Reste Phenyl- und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder mit einem kondensierten Ringsystem, umfassend einen 5- oder 6-gliedrigen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring, ggf. substituiert mit Phenyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, unter Bildung einer Verbindung der Formel XV,
wobei R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, und Umsetzen der Verbindung mit einem Alkyloxalylhalogenid unter Bildung einer Verbindung der Formel XVI,
wobei R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben und R&sup8; C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl bedeutet, und Cyclisieren der Verbindung unter Bildung einer Verbindung der Formel XVII,
wobei R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, und Umsetzen der Verbindung mit Benzylhalogenid unter Bildung einer Verbindung der Formel XVIII,
wobei R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, und Halogenieren der Verbindung unter Bildung einer Verbindung der Formel XIX,
wobei R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben und Q für Br, Cl oder J steht, und Umsetzen der Verbindung mit Alkylcarbazat unter Bildung einer Verbindung der Formel XX,
wobei R¹, R² und R&sup8; die oben angegebene Bedeutung haben, und Hydrogenolyse der Verbindung unter Bildung einer Verbindung der Formel XXI,
wobei R¹, R² und R&sup8; die oben angegebene Bedeutung haben, und anschließend entweder thermische Cyclisierung und simultane Abspaltung von Sauerstoff oder basische Cyclisierung unter wäßrigen basischen Bedingungen und nachfolgende Abspaltung von Sauerstoff, unter Bildung einer Verbindung der Formel I,
f) Umsetzen einer Verbindung der Formel XIX mit Hydrazinhydrat unter Bildung einer Verbindung der Formel XXII,
wobei R¹, R² und R&sup8; die oben angegebene Bedeutung haben, und Umsetzen der Verbindung mit Phosgen oder Thiophosgen oder einem reaktiven Äquivalent davon unter Bildung einer Verbindung der Formel XXIII,
wobei R¹, R² und X die oben angegebene Bedeutung haben, und Hydrolyse oder Hydrogenolyse der Verbindung unter Bildung einer Verbindung der Formel XXIV,
wobei R¹, R² und X die oben angegebene Bedeutung haben, und Abspalten von Sauerstoff unter Bildung einer Verbindung der Formel I.
Pharmazeutisch verträgliche Salze können nach Standardverfahren hergestellt werden durch Behandlung einer Verbindung der Formel I mit den geeigneten Säuren.
Die Ausgangsmaterialien, deren Herstellung hier nicht beschrieben ist, sind entweder bekannte Verbindungen oder Verbindungen, die in Analogie zur Herstellung bekannter Verbindungen oder in Analogie zu bekannten Verfahren hergestellt werden können.
Die Affinität einer Substanz für einen oder mehrere der unterschiedlichen Typen von erregenden Aminosäurerezeptoren kann in einfachen Bindungsexperimenten untersucht werden. Im wesentlichen betrifft das Verfahren die Inkubation eines besonders ausgewählten, radioaktiv markierten Liganden und der besonderen spezifischen, zu untersuchenden Substanz mit Gehirnhomogenisat, das den Rezeptor enthält. Die Messung der Rezeptorbelegung wird durch Bestimmung der an das Homogenisat gebundenen Radioaktivität und Subtraktion unspezifischer Bindung durchgeführt.
Die AMPA-Rezeptor-Bindung kann untersucht werden, indem ³H-AMPA als radioaktiver Ligand benutzt wird.
Der Einfluß von Glutaminsäure-Analogen auf Sekundäreffekte von Glutamatrezeptorwechselwirkungen kann in vitro untersucht werden, indem das Phänomen der "Spreading Depression" in Hühnernetzhaut benutzt wird. Solche Ergebnisse sorgen für Informationen bezüglich der Wirksamkeit (Agonist/Antagonist) der Testsubstanzen. Dies ist im Gegensatz zu Bindungsstudien, die lediglich Information zu den Affinitäten der Verbindungen zum Rezeptor zur Verfügung stellen.
Die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen können beschrieben werden durch die Bestimmung ihrer Fähigkeit zur Verdrängung radioaktiv markierter 2-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsäure (AMPA) von den Rezeptoren des AMPA-Typs. Die antagonistischen Eigenschaften der Verbindungen werden durch ihre Fähigkeit zur Bekämpfung von Quisqualsäure stimulierter "Spreading Depression" in Hühnernetzhaut demonstriert.
Die Verdrängungsaktivität der Verbindungen kann gezeigt werden, indem der IC&sub5;&sub0;-Wert, der die Konzentration (µM) repräsentiert, die eine Verdrängung von 50% der spezifischen Bindung von ³H-AMPA verursacht, bestimmt wird.
Der Antagonismus wird gemessen, indem der IC&sub5;&sub0;-Wert bestimmt wird, der die Konzentration repräsentiert, die eine 50%-ige, maximale Hemmung der quisqualsäurestimulierten "Spreading Depression" in Hühnernetzhaut verursacht.

³H-AMPA-Bindung (Test 1)

500 µl eines aufgetauten Homogenisats der Hirnrindenmembran einer Ratte in Tris-HCl (30 mM), CaCl&sub2; (2,5 mM) und KSCN (100 mM) mit pH 7,1 wurden bei 0ºC für 30 Min. mit 25 µl ³H-AMPA (5 nM Endkonzentration) inkubiert und mit der Testverbindung und einem Puffer. Unspezifische Bindung wurde durch Inkubation mit L-Glutaminsäure (600 µM Endkonzentration) bestimmt. Die Bindungsreaktion wurde durch Zugabe von 5 ml eiskaltem Puffer abgebrochen, gefolgt von Filtration durch Whatman GF/C- Glasfaserfilter und Waschen mit 2x5 ml eiskaltem Puffer. Die gebundene Radioaktivität wurde durch Szintillationszählung gemessen. IC&sub5;&sub0; wurde durch Hill-Analyse von wenigstens vier Konzentrationen der Testverbindung bestimmt.

"Spreading Depression" (Test 2)

Küken (3 bis 10 Tage alt) wurden enthauptet, die Augen ausgeschält und entlang der äquatorialen Ebene aufgeschnitten. Nach Entfernen der vorderen Kammer und des Glaskörpers wurde die hintere Kammer jeden Auges in eine kleine Petrischale plaziert, die eine physiologische Kochsalzlösung (P.S.S.) der folgenden Zusammensetzung enthielt (mM): NaCl (100), KCl (6,0), CaCl&sub2; (1,0), MgSO&sub4; (1,0), NaHCO&sub3; (30), NaH&sub2;PO&sub4; (1,0), Glukose (20).
Die Lösung wurde mit 100% O&sub2; gesättigt und bei einer Temperatur von 26ºC gehalten.
Die Augen wurden anfangs in normaler P.S.S. für 15-30 Min. inkubiert und dann in P.S.S. enthaltend Quisqualat (1 µg/ml) transferiert. In dieser "stimulierenden Lösung" beginnen die "Spreading Depressions" spontan, üblicherweise vom Rand der Netzhaut, und können leicht mit dem Auge beobachtet werden. Die verstrichene Zeit bis zum Start der "Spreading Depression" in jedem Auge wurde gemessen.
Nach weiteren 15 Min. Inkubation in normaler P.S.S. wurden die Augen in normale P.S.S. transferiert, welche die Testverbindung enthielt, und für 15 Min. inkubiert. Danach wurden die Augen in eine "stimulierende Lösung" transferiert, die die gleiche Konzentration der Testverbindungen enthielt. Die verstrichene Zeit bis zum Start der "Spreading Depression" in jedem Auge wurde wieder gemessen. Die Augen wurden dann zurück in normale P.S.S. plaziert, und nach 15 Min. wurde die verstrichene Zeit bis zum Start der "Spreading Depression" wieder gemessen, um den Grad der Erholung von jeglichen Medikamenteneffekten zu messen.
Ein Anstieg in der verstrichenen Zeit bis zum Start der "Spreading Depression" von 30 Sekunden mehr als der Kontrollzeit wird als 100%-ige Hemmung der "Spreading Depression" betrachtet. Die Medikamenteneffekte werden daher als prozentuale maximale Antwort, die für eine bestimmte Dosis erhalten wird, ausgedrückt. Der Testwert kann daher als die Konzentration (µM) der Testsubstanz angegeben werden, die 50% der maximalen Hemmung erzeugt (IC&sub5;&sub0;).
Die Resultate, die durch das Testen einiger Verbindungen der vorliegenden Erfindung erhalten werden, werden in der folgenden Tabelle 1 gezeigt. TABELLE 1
Die pharmazeutischen Zubereitungen von Zusammensetzungen, enthaltend die erfindungsgemäßen Verbindungen, können Menschen oder Tieren über den oralen, rektalen oder parenteralen Weg verabreicht werden.
Eine wirksame Menge der aktiven Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon kann entsprechend mit den üblichen Faktoren wie Art und Schwere der Beschwerden und Gewicht des zu behandelnden Säugetiers bestimmt werden.
Konventionelle Arzneimittelträger sind solche pharmazeutisch verträgliche organische oder anorganische Trägersubstanzen, die für die parenterale oder enterale Applikation geeignet sind und nicht nachteilig mit den aktiven Verbindungen reagieren.
Beispiele für solche Träger sind Wasser, Salzlösungen, Alkohole, Polyethylenglykole, polyhydroxyethoxyliertes Ricinusöl, Gelatine, Lactose, Amylose, Magnesiumstearat, Talkum, Kieselsäure, Fettsäuremonoglyzeride und -diglyzeride, Pentaerythrit-Fettsäureester, Hydroxymethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon.
Die pharmazeutischen Zubereitungen können sterilisiert und gewünschtenfalls mit Hilfsmitteln wie Befeuchtungsmittel, Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netzmittel, Emulgatoren, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Drucks, Puffern und/oder färbenden Substanzen und dergleichen gemischt werden, die nicht nachteilig mit den aktiven Verbindungen reagieren.
Injizierbare Lösungen oder Suspensionen, vorzugsweise wäßrige Lösungen, worin die aktive Verbindung in polyhydroxyliertem Riciniusöl gelöst ist, sind insbesondere brauchbar zur parenteralen Verabreichung.
Ampullen sind zweckmäßige Einheitsdosisformen.
Tabletten, Dragees oder Kapseln, enthaltend Talkum und/oder einen Träger oder ein Bindemittel oder dergleichen, sind insbesondere brauchbar für die orale Verabreichung. Der Träger ist vorzugsweise Lactose und/oder Maisstärke und/oder Kartoffelstärke.
Ein Sirup, Elixier oder dergleichen kann in solchen Fällen benutzt werden, wo eine gesüßte Trägersubstanz eingesetzt werden kann oder gewünscht wird.
Grundsätzlich werden die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung in einer Einheitsdosis abgegeben, die 10-200 mg aktiven Inhaltsstoff in oder zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger pro Einheitsdosis enthält.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen beträgt 1-500 mg/Tag, z.B. etwa 100 mg pro Dosis, wenn sie Patienten, z.B. Menschen, als Medikament verabreicht werden. Eine typische Tablette, die durch konventionelle Tablettierungstechniken hergestellt werden kann, enthält:

Kern:

aktive Verbindung (als freie Verbindung oder deren Salz) 100 mg
kolloidales Siliciumdioxid (Aerosil ) 1,5 mg
Cellulose, Mikrokristallin (Avicel ) 70 mg
modifizierter Cellulosegummi (Ac-Di-Sol ) 7,5 mg
Magnesiumstearat 1 mg

Überzug:

HPMC etwa 9 mg
*Mywacett 9-40T etwa 0,9 mg
* acyliertes Monoglyzerid, als Weichmacher für die Film-Beschichtung verwendet.
Die freien Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze bilden, können in einer solchen Salzform eingesetzt werden. Solche Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze werden gewöhnlich durch Umsetzung der Verbindung mit einer äquivalenten Menge oder einem Überschuß des ausgewählten Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls als Hydroxid gebildet, häufig und zweckmäßigerweise durch Vermischen in der Gegenwart eines neutralen Lösungsmittels, aus dem das Salz ausgefällt oder in einer anderen, konventionellen Weise, z.B. durch Verdampfen, zurückgewonnen werden kann. Die Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung wird oft in der Form eines pharmazeutisch verträglichen, wasserlöslichen Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalzes davon und oral, rektal oder parenteral in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, in der es zusammen mit einer pharmazeutisch verträglichen Flüssigkeit oder einem festen Träger oder Verdünner vorliegt, bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zusammen mit üblichen Hilfsmitteln, Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln zu pharmazeutischen Zubereitungen bzw. Arzneiformen verarbeitet werden und z.B. als Feststoffe, wie Tabletten oder gefüllte Kapseln, oder Flüssigkeiten, wie Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere oder damit gefüllte Kapseln, alle zum oralen Gebrauch, in der Form von Suppositorien zur rektalen Verabreichung; oder in der Form von sterilen injizierbaren Lösungen zur parenteralen (einschließlich subkutanen) Anwendung eingesetzt werden. Solche pharmazeutischen Zubereitungen und Einheitsdosisformen davon können übliche Inhaltsstoffe in üblichen Mengen, mit oder ohne zusätzliche aktive Komponenten oder Wirkstoffe umfassen, und solche Einheitsdosisformen können jegliche effektive AMPA-antagonistische Menge des aktiven Inhaltsstoffs enthalten, entsprechend dem beabsichtigten anzuwendenden täglichen Dosisbereich. Tabletten, enthaltend 10 bis 200 mg aktiven Inhaltsstoff oder spezieller 50 mg pro Tablette, sind entsprechend brauchbare, repräsentative Einheitsdosisformen.
Aufgrund ihrer hohen AMPA-antagonistischen Aktivität und ihrer niedrigen Toxizität, was zusammen einen äußerst vorteilhaften therapeutischen Index bietet, können die erfindungsgemäßen Verbindungen einem Subjekt, z.B. einem lebenden Tierkörper, der eine solche Behandlung zur Eliminierung, Linderung oder Besserung einer Indikation, die auf Veränderungen im Zustand des AMPA-Rezeptors anspricht, z.B. Sklerose, Parkinsonismus, Alzheimer-Krankheit, Huntington-Krankheit, Epilepsie; Mängeln, wie sie nach Ischämie, Anoxie, Hypoglykämie, Verletzungen des Kopfs und der Wirbelsäule, Psychose, Muskelstarre, Erbrechen und Gefühllosigkeit beobachtet werden, häufig bevorzugt in der Form eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalzes davon gleichzeitig, simultan oder zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünner, insbesondere und vorzugsweise in der Form einer pharmazeutischen Zubereitung davon, entweder über den oralen, rektalen oder parenteralen (einschließlich subkutanen) Weg in einer wirksamen Menge verabreicht werden.
Geeignete Dosisbereiche sind 10-200 Milligramm pro Tag, bevorzugt 50-100 Milligramm pro Tag und insbesondere 70-100 Milligramm pro Tag, wie üblich abhängig von der exakten Verabreichungsart, von der Verabreichungsform, von der Indikation, gegen die die Verabreichung sich wendet, dem beteiligten Subjekt und dem Körpergewicht des beteiligten Subjekts sowie der Vorliebe und Erfahrung des verantwortlichen Arztes oder Tierarztes.
Eine solche Behandlungsmethode kann als Behandlung einer durch Hyperaktivität der erregenden Neurotransmitter und speziell der AMPA-Rezeptoren verursachten oder damit in Zusammenhang stehenden Indikation an einem eine solche Behandlung benötigenden Subjekt beschrieben werden, die den Schritt umfaßt, dem genannten Subjekt eine neurologisch wirksame Menge einer AMPA-antagonistischen, erfindungsgemäßen Verbindung oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon zu verabreichen.
Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Indikation, die durch Hyperaktivität der erregenden Neurotransmitter und insbesondere der AMPA-Rezeptoren verursacht wird oder damit in Zusammenhang steht, an einem eine solche Behandlung benötigenden Subjekt.
Die Erfindung wird nun in weiteren Details unter Verweis auf die folgenden Beispiele beschrieben:

BEISPIEL 1

a. 4-(1H-Imidazol-1-yl)-nitrobenzol

Zu einer Lösung von 4-Fluornitrobenzol (25 g; 0,18 mol) in 250 ml N,N-Dimethylformamid wurde Imidazol (50 g; 0,74 mol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 140ºC für 2 h gerührt und dann in Eiswasser gegossen unter Bildung der Titelverbindung als Niederschlag. Ausbeute: 32 g ( 94%). F.p. 199-202ºC.

b. 4-(1H-Imidazol-1-yl)-anilin

Eine Lösung von 4-(1H-Imidazol-1-yl)-nitrobenzol (20 g; 0,11 mol) in einer Mischung von 500 ml Ethylacetat und 500 ml Ethanol wurde in einer Parr-Hydriervorrichtung bei 28,12 kPa (40 psi) und 25ºC unter Verwendung von 0,5 g 5 % Pd-C als Katalysator hydriert. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und im Vakuum verdampft unter Bildung der Titelverbindung (14 g) als Kristalle. F.p. 142-144ºC.

c. 1-Ethoxalylamino-4-(1H-imidazol-1-yl)-benzol

Zu einer Lösung von 4-(1H-imidazol-1-yl)-anilin (14 g; 88,2 mmol) in 400 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde trockenes Triethylamin (14,0 ml; 102 mmol) zugegeben. Ethoxalylchlorid (11,2 ml; 100 mmol) wurde tropfenweise zugegeben und die Reaktionsmischung für 2 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, der Rückstand wurde mit Wasser gerührt unter Bildung der Titelverbindung (19,2 g; 85%). F.p. 177-180ºC.

d. 2-Ethoxalylamino-5-(1H-imidazol-1-yl)-nitrobenzol

1-Ethoxalylamino-4-(1H-imidazol-1-yl)-benzol (16 g; 61,8 mmol) wurde nach und nach zu 100 ml Salpetersäure (d = 1,52) bei 0ºC zugegeben. Das Rühren wurde für 1 h bei 0ºC fortgeführt und anschließend wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser geschüttet unter Bildung der Titelverbindung als Salz der Salpetersäure (18 g; 80%). F.p. 180ºC (Zersetzung).

e. 6-(1H-Imidazol-1-yl)-4-hydroxychinoxalin-2,3(1H,4H)-dion

Eine Lösung von 2-Ethoxalylamino-5-(1H-imidazol-1-yl)-nitrobenzol (18 g; 49 mmol) (als Salz der Salpetersäure) in 500 ml Ethylacetat und 500 ml Ethanol wurde in einer Parr-Hydriervorrichtung bei 28,12 kPa (40 psi) unter Verwendung von 1 g 5% Pd-C als Katalysator hydriert.
Das ausgefallene Produkt und der Katalysator wurden abfiltriert und mit Ethylacetat gewaschen. Der Filterkuchen wurde mehrere Male mit 5 %-igem wäßrigen Kaliumhydroxid gewaschen. Neutralisation (pH 6) des Filtrats mit 4N Salzsäure ergab die Titelverbindung (11 g; 92%). F.p. 300ºC (Zersetzung).

f. 4-Benzyloxy-6-(1H-imidazol-1-yl)-chinoxalin-2,3(1H,4H)-dion

Zu einer Lösung von 6-(1H-Imidazo-1-yl)-4-hydroxychinoxalin-2,3(1H,4H)- dion (10,4 g; 42,6 mmol) in 500 ml 1M Kaliumdihydrogenphosphatpuffer, pH 7,4, wurden 500 ml Ethanol und dann 15,0 ml ( 126 mmol) Benzylbromid zugegeben. Es wurde über Nacht bei 25ºC gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Ethanol gewaschen unter Bildung der Titelverbindung (9,8 g; 69%). F.p. 230ºC (Zersetzung).

g. 4-Benzyloxy-2-chlor-6-(1H-imidazol-1-yl)-chinoxalin-3(4H)-on

Eine Lösung von 20% Phosgen in Toluol (57 ml; 118 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von 4-Benzyloxy-6-(1H-imidazol-1-yl)-chinoxalin- 2,3(1H,4H)-dion (9,2 g; 27,5 mmol) in 200 ml trockenem N,N-Dimethylformamid bei 0ºC zugegeben. Die Mischung wurde bei 25ºC über Nacht gerührt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in eiskaltem Wasser gerührt und 4N Natriumhydroxid wurde zugegeben, bis der pH bei etwa 6 lag, was die Titelverbindung (9,5 g; 98%) als Niederschlag ergab. F.p. 140ºC (Zersetzung).

h. 4-Benzyloxy-2-(2-ethoxycarbonylhydrazino)-6-(1H-imidazol-1-yl)-chinoxalin- 3(4H)-on

Zu einer Lösung von 4-Benzyloxy-2-chlor-6-(1H-imidazol-1-yl)-chinoxalin- 3(4H)-on (9,5 g; 27,6 mmol) in 500 ml Acetonitril wurde Ethylcarbazat (28 g; 270 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht am Rückfluß gekocht. Abkühlen auf Raumtemperatur ergab die Titelverbindung (11,1 g; 99%) als Niederschlag. F.p. 197-199ºC.

i. 2-(2-Ethoxycarbonylhydrazino)-4-hydroxy-6-(1H-imidazol-1-yl)-chinoxalin- 3(4H)-on

Eine Lösung von 4-Benzyloxy-2-(2-ethoxycarbonylhydrazino)-6-(1H-imidazol-1- yl)-chinoxalin-3(4H)-on (10,9 g; 25,9 mmol) in einer Mischung von 200 ml N,N-Dimethylformamid und 100 ml Wasser wurde bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur unter Einsatz von 1 g 5% Pd-C als Katalysator hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und der Rückstand wurde mit Aceton gerührt unter Bildung der Titelverbindung (7,9 g; 92%). F.p. 216-218ºC (Zersetzung).

j. 7-(1H-Imidazol-1-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-1,4(2H,5H)-dion

Zu einer Lösung von 2-(2-Ethoxycarbonylhydrazino)-4-hydroxy-6-(1H-imidazol-1-yl)-chinoxalin-3(4H)-on (7,8 g; 23,6 mmol) in 250 ml trockenem N,N-Dimethylformamid wurde Triphenylphosphin (18,5 g; 70,6 mmol) zugegeben. Das Rühren der Mischung wurde über Nacht bei 140ºC fortgesetzt, gefolgt von Eindampfen im Vakuum. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan gerührt unter Bildung der Titelverbindung (5,7 g; 90%). F.p. > 300ºC.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 12,5 (2H, breit s), 8,6 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,15 (1H, s), 7,65 (1H, s), 7,5 (1H, dd, J = 9,2 Hz und 2,5 Hz), 7,35 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,15 (1H, s).

BEISPIEL 2

7-(1H-Imidazol-1-yl)-8-trifluormethyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-1,4(2H,5H)- dion

Die Titelverbindung wurde aus 2-Fluor-5-nitrobenzotrifluorid und Imidazol nach einem Verfahren analog zu dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. F.p. > 300ºC (Zersetzung).
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 12,8 (2H, breit s), 8,95 (1H, s), 7,85 (1H, s), 7,45 (1H, s), 7,25 (1H, s), 7,10 (1H, s).

BEISPIEL 3

8-Bromo-7-(1H-imidazol-1-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-1,4(2H,5H)-dion

Zu einer Lösung von 0,94 g ( 3,5 mmol) von 7-(1H-Imidazol-1- yl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-1,4(2H,5H)-dion in 7,5 ml konzentrierter (95-97%) Schwefelsäure wurden zuerst 1,22 g ( 3,9 mmol) Silbersulfat und dann 0,2 ml ( 3,9 mmol) Brom gegeben. Das Rühren wurde bei 24ºC für 48 Stunden fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde durch Filtration vom Silberbromid befreit und anschließend in 40 ml Eiswasser gegossen. Das Rohprodukt wurde als Niederschlag abfiltriert. Zu einer Lösung des Rohprodukts in Wasser wurde 4 N Natriumhydroxid bis zu pH = 6 zugegeben unter Bildung der Titelverbindung als Niederschlag (0,42 g; 35%). F.p. > 300ºC (Zersetzung).
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 13,0 (1H, breit s), 12,0 (1H, breit s), 8,75 (1H, s), 7,90 (1H, s), 7,45 (1H, s), 7,15 (1 H, s), 7,10 (1H, s).

BEISPIEL 4

a. 4-Amino-2-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)-5-nitrobenzotrifluorid

Zu einer Lösung von 20 g ( 83 mmol) 4-Amino-2-chlor-5-nitrobenzotrifluorid in 50 ml trockenem N,N-Dimethylformamid wurden 30 g ( 370 mmol) 2-Methylimidazol gegeben und fortgesetzt bei 180ºC für 30 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 400 ml Wasser gegossen unter Bildung der Titelverbindung (14,7 g; 62%). F.p. 222-225ºC.

b. 4-Ethoxalylamino-2-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)-5-nitrobenzotrifluorid

Zu einer Lösung von 14,5 g ( 50,7 mmol) von 4-Amino-2-(2-methyl-1H- imidazol-1-yl)-5-nitrobenzotrifluorid in 200 ml trockenem Pyridin wurden tropfenweise 11,3 ml ( 102 mmol) Ethoxalylchlorid zugegeben und fortgesetzt über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat wurde eingedampft unter Bildung der Titelverbindung als rohes Öl (19 g).

c. 1-Hydroxy-6-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)-7-trifluormethylchinoxalin- 2,3(1H,4H)-dion

Eine Lösung von 19 g rohem 4-Ethoxalylamino-2-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)- 5-nitrobenzotrifluorid in 500 ml 96% Ethanol wurde in einer Parr-Hydrierapparatur bei 28,12 kPa (40 psi) unter Verwendung von 2 g 5% Pd-C als Katalysator hydriert. Der Katalysator und das ausgefallene Produkt wurden abfiltriert und mit Ethanol gewaschen. Der Filterkuchen wurde mehrere Male mit 1N wäßrigem Kaliumhydroxid gewaschen. Zu den vereinigten wäßrigen Filtraten wurde unter Bildung der Titelverbindung 4N Salzsäure bis zu einem pH von 4 zugegeben (9,5 g; 58%). F.p. > 300ºC.

d. 1-Benzyloxy-6-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)-7-trifluormethylchinoxalin- 2,3(1H,4H)-dion

Zu einer Lösung von 5,3 g ( 16,3 mmol) von 1-Hydroxy-6-(2-methyl-1H- imidazol-1-yl)-7-trifluormethylchinoxalin-2,3(1H,4H)-dion in einer Mischung von 80 ml Ethanol und 80 ml 1M Kaliumdihydrogenphosphatpuffer, mit pH 7,4, wurden 2,1 ml (17,7 mmol) Benzylbromid gegeben. Das Rühren wurde bei 25ºC für 1 h fortgesetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser und wenig eisgekühltem Ethanol gewaschen unter Bildung der Titelverbindung (5,2 g; 78%). F.p. 156ºC (Zersetzung).

e. 1-Benzyloxyl-3-(2-ethoxycarbonylhydrazino)-6-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)- 7-trifluormethylchinoxalin-2(1H)-on

Eine Lösung von 20% Phosgen in Toluol (18,5 ml; 35,7 mmol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 4,85 g ( 11,7 mmol) 1- Benzyloxy-6-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)-7-trifluormethylchinoxalin-2,3(1H,4H)- dion in 75 ml trockenem N,N-Dimethylformamid bei 25ºC zugegeben. Die Mischung wurde bei 25ºC über Nacht gerührt und dann im Vakuum eingedampft, um das 3-Chlor-Derivat als Öl zu erhalten. Zu einer Lösung dieses Rohprodukts in 75 ml Acetonitril wurden 14,5 g ( 140 mmol) Ethylcarbazat zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 3 h am Rückfluß gekocht. Abkühlen in einem Eisbad ergab die Titelverbindung (2,0 g; 35 %) als Niederschlag. F.p. 232ºC (Zersetzung).

f. 3-(2-Ethoxycarbonylhydrazino)-1-hydroxy-6-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl-7- trifluormethylchinoxalin-2(1H)-on

Eine Lösung von 1,4 g ( 2,8 mmol) 1-Benzyloxy-3-(2-Ethoxycarbonylhydrazino)-6-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)-7-trifluormethylchinoxalin-2(1H)-on in einer Mischung von 100 ml Ethanol und 50 ml N,N-Dimethylformamid wurde unter Atmosphärendruck unter Verwendung von 0,15 g 5% Pd-C als Katalysator hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat im Vakuum eingedampft unter Bildung der Titelverbindung als Rohprodukt (1 g).

g. 8-(2-Methyl-1H-imidazol-1-yl)-7-trifluormethyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-1,4(2H,5H)-dion

Zu einer Lösung von 1 g rohen 3-(2-Ethoxycarbonylhydrazino)-1-hydroxy-6- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl)-7-trifluormethylchinoxalin-2(1H)-on in 50 ml trockenem N,N-Dimethylformamid wurden 1,05 g ( 4,0 mmol) Triphenylphosphin gegeben. Das Rühren wurde bei 130ºC für 17 h fortgeführt, gefolgt von Eindampfen im Vakuum. Säulenchromatografie (Kieselgel; Laufmittel: Dichlormethan, enthaltend 10% Methanol) ergab die Titelverbindung (0,7 g; 75%). F.p. 375ºC (Zersetzung).
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 13,0 (2H, breit s), 8,45 (1H, s), 7,70 (1H, s), 7,20 (1H, s), 6,95 (1H, s), 2,05 (3H, s). MS (m/e): 350 (M&spplus;, 100%).

BEISPIEL 5

8-(4-Methyl-1H-imidazol-1-yl)-7-trifluormethyl[1,2,4]triazolo-[4,3-a]chinoxalin- 1,4(2H,5H)-dion

Die Titelverbindung wurde aus 4-Amino-2-chlor-5-nitrobenzotrifluorid und 4- Methylimidazol nach einem Verfahren analog zu dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren hergestellt. F.p. 320ºC (Zersetzung).
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 12,5 (2H, breit s), 8,50 (1H, s), 7,70 (1H, s), 7,65 (1H, s), 7,10 (1H, s), 2,20 (3H, s). MS (m/e): 350 (M&spplus;, 100%).

BEISPIEL 6

8-(1H-Imidazol-1-yl)-7-trifluormethyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-1,4(2H,5H)- dion

Die Titelverbindung wurde aus 4-Amino-2-chlor-5-nitrobenzotrifluorid und Imidazol nach einem Verfahren analog zu dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren hergestellt. F.p. 350ºC (Zersetzung).
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 13,1 (1H, breit s), 12,1 (1H, breit s), 8,50 (1H, s), 7,85 (1H, s), 7,70 (1H, s), 7,40 (1H, s), 7,10 (1H, s). MS (m/e): 336 (M&spplus;, 100%).

BEISPIEL 7

8-Morpholino-7-trifluormethyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-1,4(2H,5H)-dion

Die Titelverbindung wurde aus 4-Amino-2-chlor-5-nitrobenzotrifluorid und Morpholin nach einer Methode analog zu der in Beispiel 4 beschriebenen Methode hergestellt. F.p. > 300ºC.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 13,0 (1H, breit s), 12,0 (breit s), 8,75 (1H, s), 7,50 (1H, s), 3,70 (4H, m), 2,80 (4H, m). MS (m/e): 355 (M&spplus;, 70%).

BEISPIEL 8

8-Piperidino-7-trifluormethyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-1,4(2H,5H)-dion

Die Titelverbindung wurde aus 4-Amino-2-chlor-5-nitrobenzotrifluorid und Piperidin nach einer Methode analog zur in Beispiel 4 beschriebenen Methode hergestellt. F.p. > 300ºC (Zersetzung).
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 13,0 (2H, breit s), 8,75 (1H, s), 7,50 (1H, s), 2,80 (4H, m), 1,65 (4H, m), 1,55 (2H, m).

BEISPIEL 9

8-(4-Methylpiperazin-1-yl)-7-trifluormethyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin- 1,4(2H,5H)-dion

Die Titelverbindung wurde aus 4-Amino-2-chlor-5-nitrobenzotrifluorid und 1- Methylpiperazin nach einem Verfahren analog zu dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren hergestellt. F.p. > 300ºC.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 13,0 (2H, breit s), 8,65 (1H, s), 7,50 (1H, s), 2,70 (4H, m), 2,45 (4H, m), 2,20 (3H, s).

BEISPIEL 10

a. 8-(2,4-Dimethyl-1H-imidazol-1-yl)-7-trifluormethyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-1,4(2H,5H)-dion

Die Titelverbindung wurde aus 4-Amino-2-chlor-5-nitrobenzotrifluorid und 2,4-Dimethylimidazol nach einem Verfahren analog zu dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren hergestellt. F.p. > 330ºC.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 2,02 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 6,91 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 12,15 (br. s, 1H), 13,15 (br. s, 1H). MS (m/e): 364 (M&spplus;, 100%).

b. 8-(2,4-Dimethyl-1H-imidazol-1-yl)-7-trifluormethyl[1,2,4]triazolo-[4,3- a]chinoxalin-1,4(2H,5H)-dion, Hydrochlorid

Die im oben angegebenen Beispiel 10a. hergestellte freie Base wurde mit 37%-iger Salzsäure für 1 h bei 0ºC gerührt. Das ausgefallene Hydrochlorid wurde durch Filtration isoliert und mit Aceton gewaschen. Umkristallisation aus Wasser ergab die reine Titelverbindung. F.p. > 275ºC Zersetzung.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 2,30 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 7,59 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 12,42 (s, 1H), 13,3 (s, 1H).

BEISPIEL 11

a. 8-Fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-1,4(2H,5H)-dion

Die Titelverbindung wurde aus 5-Fluor-2-nitroanilin nach einer Methode analog zur in Beispiel 1 beschriebenen Methode hergestellt, mit der Ausnahme, daß Fluor nicht durch einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring ersetzt wurde.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 13,0 (1H, s), 11,9 (1h, s), 8,3 (1H, dd), 7,2 (2H, m).

b. 8-Fluoro-7-nitro[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-1,4(2H,5H)-dion

Zu einer Lösung von 2,51 g ( 11,4 mmol) von 8-Fluoro[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-1,4(2H,5H)-dion in 15 ml konzentrierter (95-97%) Schwefelsäure wurden 1,27 g (12,6 mmol) Kaliumnitrat gegeben. Das Rühren wurde bei 25ºC für 30 Min. fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen, um die Titelverbindung als Niederschlag zu erhalten (2,0 g; 66%).
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 13,2 (1H, s), 12,0 (1H, s), 8,5 (1H, d), 8,0 (1H, d).

c. 8-(1H-Imidazol-1-yl)-7-nitro[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-1,4(2H,5H)-dion

Zu einer Lösung von 0,5 g ( 1,89 mmol) 8-Fluoro-7-nitro[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-1,4(2H,5H)-dion in 10 ml trockenem N,N-Dimethylformamid wurden 0,4 g ( 5,9 mmol) Imidazol gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 120ºC für 2 h gerührt. Eindampfen im Vakuum ergab die Titelverbindung als Öl, das durch Rühren mit Wasser verfestigt wurde. Ausbeute: 0,34 g (58%). F.p. > 300ºC Zersetzung.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6; + D&sub2;O): δ 8,60 (1H, s), 7,97 (1H, s), 7,93 (1H, s), 7,45 (1H, s), 7,15 (1H, s).

BEISPIEL 12

7-Nitro-8-thiomorpholino[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-1,4(2H,5H)-dion

Die Titelverbindung wurde aus 8-Fluoro-7-nitro[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin- 1,4(2H,5H)-dion und Thiomorpholin nach einem Verfahren analog zu dem in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren hergestellt. F.p. 230ºC Zersetzung.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 12,9 (1H, breit s), 12,0 (1H, breit s), 8,45 (1H, s), 7,75 (1H, s), 3,25 (4H, t), 2,80 (4H, t).

BEISPIEL 13

8-(4-Phenyl-1H-imidazol-1-yl)-7-nitro[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-1,4(2H,5H)- dion

Die Titelverbindung wurde aus 8-Fluoro-7-nitro[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin- 1,4(2H,5H)-dion und 4-Phenylimidazol nach einem Verfahren analog zu dem in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren hergestellt. F.p. 365ºC (Zersetzung).
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 12,8 (2H, breit s), 8,70 (1H, s), 8,05 (1H, s), 8,0 (1H, s), 7,95 (2H, d), 7,8 (2H, d), 7,4 (2H, t), 7,3 (1H, t).

BEISPIEL 14

8-Morpholino-7-nitro[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-1,4(2H,5H)-dion

Die Titelverbindung wurde aus 8-Fluoro-7-nitro[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin- 1,4(2H,5H)-dion und Morpholin nach einem Verfahren analog zu dem in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren hergestellt. F.p. 250ºC Zersetzung.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 12,4 (2H, breit s), 8,45 (1H, s), 7,75 (1H, s), 3,7 (4H, t), 2,95 (4H, t).

BEISPIEL 15

8-(2-Isopropyl-1H-imidazol-1-yl)-7-nitro[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin- 1,4(2H,5H)-dion

Die Titelverbindung wurde aus 8-Fluoro-7-nitro[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin- 1,4(2H,5H)-dion und 2-Isopropylimidazol nach einem Verfahren analog zum in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren hergestellt. F.p. 240ºC Zersetzung.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 12,75 (2H, breit s), 8,55 (1H, s), 8,05 (1H, s), 7,20 (1H, d), 6,95 (1H, d), 2,65 (1H, m), 1,10 (6H, d).

BEISPIEL 16

8-(2-n-Propyl-1H-imidazol-1-yl)-7-nitro[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-1,4(2H,5H)-dion

Die Titelverbindung wurde aus 8-Fluoro-7-nitro[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin- 1,4(2H,5H)-dion und 2-n-Propylimidazol nach einem Verfahren analog zu dem in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren hergestellt. F.p. 260ºC Zersetzung.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 13,3 (1H, s), 12,3 (1H, s), 8,50 (1H, s), 8,05 (1H, s), 7,25 (1H, d), 7,00 (1H, d), 2,35 (2H, t), 1,55 (2H, q), 0,85 (3H, t).

BEISPIEL 17

8-(1H-Benzimidazol-1-yl)-7-nitro[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-1,4(2H,5H)-dion

Die Titelverbindung wurde aus 8-Fluoro-7-nitro[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin- 1,4(2H,5H)-dion und Benzimidazol nach einem Verfahren analog zum in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren hergestellt. F.p. > 300ºC Zersetzung.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 12,7 (2H, breit s), 8,70 (1H, s), 8,55 (1H, s), 8,15 (1H, s), 7,80 (1H, m), 7,30 (4H, m).

BEISPIEL 18

a. 2,4-Difluoro-5-nitrobenzotrifluorid

Eine Mischung aus 100 g 2,4-Dichloro-5-nitrobenzotrifluorid und 89,5 g Kaliumfluorid wurden durch azeotrope Destillation mit Toluol auf dem Verdampfer getrocknet. Anschließend wurden 200 ml trockenes N,N-Dimethylformamid zugegeben und die Mischung für etwa 12 h unter Stickstoff bei 150ºC erhitzt. Zu der gekühlten Mischung wurden 300 ml Wasser und 200 ml Ethylacetat zugegeben. Die Lösung wurde vom anorganischen Rückstand dekantiert, der anschließend mit Ethylacetat gewaschen wurde. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 3 x 100 ml gesättigter Kochsalzlösung und 100 ml Wasser gewaschen und schließlich mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die filtrierte Lösung wurde zur Trockene eingedampft. Destillation des rohen Öls ergab 62 g (70%) der Titelverbindung.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,25 (t, 1H), 8,49 (t, 1H).

b. 4-Amino-2-fluoro-5-nitrobenzotrifluorid

61 g (269 mmol) 2,4-Difluoro-5-nitrobenzotrifluorid wurden tropfenweise zu 500 ml 25% Ammoniumhydroxid unter Rühren auf einem Eisbad zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und filtriert. Der Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 55,5 g (92%) der Titelverbindung zu ergeben. F.p. 139-141ºC.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 6,97 (d, 1H), 8,1 (br. s, 2H), 8,30 (d, 1H).

c. 8-(2-Ethyl-4-methyl-1H-imidazol-1-yl)-7-trifluormethyl[1,2,4]triazolo[4,3- a]chinoxalin-1,4(2H,5H)-dion, Hydrochlorid

Die Titelverbindung wurde aus 4-Amino-2-fluoro-5-nitrobenzotrifluorid und 2- Ethyl-4-methylimidazol nach einem Verfahren analog zum in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren hergestellt. F.p. 281-283ºC.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,22 (t, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,55-2,72 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 12,48 (s, 1H), 13,28 (s, 1H).

BEISPIEL 19

8-(2-n-Propyl-1H-imidazol-1-yl)-7-trifluormethyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin- 1,4(2H,5H)-dion, Hydrochlorid

Die Titelverbindung wurde aus 4-Amino-2-fluoro-5-nitrobenzotrifluorid und 2- n-Propylimidazol nach einem Verfahren analog zu dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren hergestellt. F.p. > 300ºC.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,86 (t, 3H), 1,55-1,79 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 7,83 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,91 (br. s, 1H), 8,82 (s, 1H), 12,44 (s, 1H), 13,30 (s, 1H).

BEISPIEL 20

8-(2-Isopropyl-1H-imidazol-1-yl)-7-trifluormethyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin- 1,4(2H,5H)-dion

Die Titelverbindung wurde aus 4-Amino-2-fluoro-5-nitrobenzotrifluorid und 2- Isopropylimidazol nach einem Verfahren analog zu dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren hergestellt. F.p. 340ºC Zersetzung.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 12,70 (2H, breit s), 8,50 (1H, s), 7,70 (1H, s), 7,15 (1H, d), 6,95 (1H, d), 2,55 (1H, m), 1,15 (3H, d), 1,10 (3H, d).

BEISPIEL 21

8-(4-Methyl-2-phenyl-1H-imidazol-1-yl)-7-trifluormethyl[1,2,4]triazolo[4,3- a]chinoxalin-1,4(2H,5H)-dion, Hydrochlorid

Die Titelverbindung wurde aus 4-Amino-2-fluoro-5-nitrobenzotrifluorid und 4- Methyl-2-phenyl-imidazol nach einem Verfahren analog zu dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren hergestellt. F.p. 296ºC Zersetzung.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 2,43 (s, 3H), 7,4-7,6 (m, 5H), 7,77 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 12,41 (s, 1H), 13,28 (s, 1H).

BEISPIEL 22

7-Chloro-8-(2-ethyl-4-methyl-1H-imidazol-1-yl[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin- 1,4(2H,5H)-dion

Die Titelverbindung wurde aus 1,2,4-Trichloro-5-nitrobenzol und 2-Ethyl-4- methylimidazol nach einem Verfahren analog zu dem in Beispiel 18 beschriebenen Verfahren hergestellt, außer daß das Produkt als freie Base isoliert wurde. F.p. 273-275ºC.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,09 (t, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,36 (q, 2H), 6,87 (br. s, 1H), 7,44 (s, 1H), 8,49 (s, 1H).

BEISPIEL 23

a. 4-Amino-2-fluoro-5-nitrobenzonitril

20 g (108 mmol) 2,4-Difluoro-5-nitrobenzonitril wurden zu 200 ml von 25% Ammoniumhydroxid zugegeben und die Mischung wurde für 90 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Der gelbe Niederschlag wurde durch Filtration isoliert und mit Wasser und einer geringen Menge kalten Ethanols gewaschen, um 18,8 g (96%) der Titelverbindung zu ergeben. F.p. 197-199ºC.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 6,90 (d, 1H), 8,27 (br. s, 2H), 8,62 (d, 1H).

b. 7-Cyano-8-(1H-imidazol-1-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-1,4-(2H,5H)- dion

Die Titelverbindung wurde aus 4-Amino-2-fluoro-5-nitrobenzonitril und Imidazol nach einem Verfahren analog zu dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren hergestellt. F.p. > 300ºC.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 7,18 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 12,25 (br. s, 1H), 13,20 (br. s, 1H). IR (KBr): 2233 cm&supmin;¹ (CN).

BEISPIEL 24

7-Cyano-8-(2-ethyl-4-methyl-1H-imidazol-1-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin- 1,4(2H,5H)-dion, Hydrochlorid

Die Titelverbindung wurde aus 4-Amino-2-fluoro-5-nitrobenzonitril und 2- Ethyl-4-methylimidazol nach einem Verfahren analog zu dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren hergestellt. F.p. > 270ºC Zersetzung.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,25 (t, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,77 (q, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 12,50 (s, 1H), 13,3 (s, 1H).

BEISPIEL 25

a. 1-Benzyloxy-3-chloro-6-(1H-imidazol-1-yl)-7-trifluormethylchinoxalin-2(1H)- on

Eine Lösung von 20% Phosgen in Toluol (50 ml, 96 mmol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 12,1 g (30 mmol) von 1-Benzyl-6- (1H-imidazol-1-yl)-7-trifluormethylchinoxalin-2,3(1H,4H)-dion in 100 ml trockenem N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und durch vorsichtige Zugabe von 16 g (190 mmol) Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Nach 10 Min. wurde die Mischung in 500 ml Wasser gegossen. Petrolether (200 ml) wurde unter heftigem Rühren zugegeben und der gebildete Feststoff wurde durch Filtration isoliert. Das Produkt wurde mit Wasser und Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 11,0 g (87%) der rohen Titelverbindung zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 5,37 (s, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,4-7,65 (m, 5H), 7,70 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,15 (s, 1H).

b. 1-Benzyloxy-3-hydrazino-6-(1H-imidazol-1-yl)-7-trifluormethylchinoxalin- 2(1H)-on

Hydrazinhydrat (2,7 ml, 55 mmol) wurde zu einer Lösung von 5,9 g (14 mmol) von 1-Benzyloxy-3-chlor-6-(1H-imidazol-1-yl)-7-trifluormethylchinoxalin- 2-(1H)-on in 100 ml Dichlormethan unter Rühren bei 0ºC zugegeben. Nach einer Stunde wurde die Mischung zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Wasser pulverisiert und getrocknet, um 5,3 g (9%) der rohen Titelverbindung zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 5,32 (s, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,3-7,6 (m, 8H), 7,79 (s, 1H).

c. 5-Benzyloxy-8-(1H-imidazol-1-yl)-1-thioxo-7-trifluormethyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-on

Eine Lösung von Thiophosgen (1,1 ml, 14 mmol) in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 2,91 g (7 mmol) von 1-Benzyloxy-3-hydrazino-6-(1H-imidazol-1-yl)-7-trifluormethylchinoxalin-2-(1H)-on in einer Mischung von 100 ml trockenem Tetrahydrofuran und 25 ml trockenem N,N-Dimethylformamid bei 0ºC zugegeben. Die Mischung wurde für 2 h bei 0ºC gerührt und zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wurde in 100 ml Wasser suspendiert, mit festem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und filtriert. Umkristallisieren aus Ethanol ergab 1,64 g (51%) der Titelverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 5,32 (s, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,4-7,6 (m, 5H), 7,72 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 10,44 (s, 1H).

d. 5-Hydroxy-8-(1H-imidazol-1-yl)-1-thioxo-7-trifluormethyl[1,2,4]triazolo[4,3- alchinoxalin-4(5H)-on

Eine Lösung von 1,38 g (3 mmol) von 5-Benzyloxy-8-(1H-imidazol-1-yl)-1- thioxo-7-trifluormethyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-on in 20 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde 20 Min. bei Raumtemperatur gerührt und in 200 ml Eiswasser gegossen. Die gerührte Mischung wurde auf pH 5-6 durch vorsichtige Zugabe von festem Natriumhydroxid bei 0ºC eingestellt. Extraktion mit Ethylacetat (5 x 100 ml) ergaben 270 mg (25 %) der Titelverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 7,16 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 10,44 (s, 1H).

e. 8-(1H-imidazol-1-yl)-1-thioxo-7-trifluormethyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-on

Eine Lösung von 250 mg (0,67 mmol) von 5-Hydroxy-8-(1H-imidazol-1-yl)- 1-thioxo-7-trifluormethyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-on und 360 mg (1,37 mmol) Triphenylphosphin wurden bei 140ºC für 20 h gerührt. Die Lösung wurde zur Trockene eingedampft und der feste Rückstand wurde mit kleinen Portionen von kaltem Dichlormethan pulverisiert, um das Rohprodukt zu erhalten. Umkristallisierung aus Ethanol ergab 90 mg (40%) der reinen Titelverbindung. F.p. > 300ºC.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 7,14 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 12,4 (br. s, 1H), ca. 15,5 (sehr br. s, 1H).

Claims

1. Chinoxalinverbindungen der allgemeinen Formel I

wobei

einer der Reste R¹ und R² ein 5- oder 6-gliedriger stickstoffhaltiger heterocyclischer Ring ist, gegebenenfalls mono-, di- oder trisubstituiert mit einem oder mehreren der Reste Phenyl und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, oder einer der Reste R¹ und R² ein kondensiertes Ringsystem, umfassend einen 5- oder 6-gliedrigen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring und einen Benzol-, Pyridin-, Pyrimidin- oder Pyrazinring ist, wobei das Ringsystem gegebenenfalls mit Phenyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert ist; und der andere der Reste R¹ und R² Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Halogen, NO&sub2;, NH&sub2;, CN, CF&sub3;, COC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder SO&sub2;NR'R" ist, wobei R' und R" unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind; und

X O oder S ist;

und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei der 5- oder 6-gliedrige stickstoffhaltige heterocyclische Ring ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Triazolyl, Imidazolyl, Piperidino, Piperidyl, Piperazinyl, Morpholino, Thiomorpholino, Pyrrolidinyl, Pyrazolyl und Pyrazinyl.

3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei das kondensierte Ringsystem ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Indolinyl, Isoindolinyl, Benzimidazolyl, Isoindolyl, Indolyl, Indazolyl und Purinyl.

4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3:

7-(1H-Imidazol-1-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-1,4(2H,5H)-dion;

7-(1H-Imidazol-1-yl)-8-trifluormethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin- 1,4(2H,5H)-dion;

8-Bromo-7-(1H-imidazol-1-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-1,4(2H,5H)- dion;

8-(2-Methyl-1H-imidazol-1-yl)-7-trifluormethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-1,4(2H,5H)-dion;

8-(4-Methyl-1H-imidazol-1-yl)-7-trifluormethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-1,4(2H,5H)-dion;

8-(1H-Imidazol-1-yl)-7-trifluormethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin- 1,4(2H,5H)-dion;

8-Morpholino-7-trifluormethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-1,4(2H,5H)- dion;

8-Piperidino-7-trifluormethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-1,4(2H,5H)- dion;

8-(4-Methylpiperazin-1-yl)-7-trifluormethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin- 1,4(2H,5H)-dion;

8-(2,4-Dimethyl-1H-Imidazol-1-yl)-7-trifluormethyl-[1,2,4]triazolo[4,3- a]chinoxalin-1,4(2H,5H)-dion, Hydrochlorid;

8-(1H-Imidazol-1-yl)-7-nitro[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-1,4(2H,5H)- dion;

7-Nitro-8-thiomorpholino[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-1,4(2H,5H)-dion;

8-(4-Phenyl-1H-imidazol-1-yl)-7-nitro[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin- 1,4(2H,5H)-dion;

8-Morpholino-7-nitro[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-1,4(2H,5H)-dion;

8-(2-Isopropyl-1H-Imidazol-1-yl)-7-nitro[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin- 1,4(2H,5H)-dion;

8-(2-n-Propyl-1H-Imidazol-1-yl)-7-nitro[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin- 1,4(2H,5H)-dion;

8-(1H-Benzimidazol-1-yl)-7-nitro[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin- 1,4(2H,5H)-dion;

8-(2-Ethyl-4-methyl-1H-imidazol-1-yl)-7-trifluormethyl[1,2,4]triazolo[4,3- a]chinoxalin-1,4(2H,5H)-dion, Hydrochlorid;

8-(2-n-Propyl-1H-imidazol-1-yl)-7-trifluormethyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-1,4(2H,5H)-dion, Hydrochlorid;

8-(2-Isopropyl-1H-imidazol-1-yl)-7-trifluormethyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-1,4(2H,5H)-dion;

8-(4-Methyl-2-phenyl-1H-imidazol-1-yl)-7-trifluormethyl[1,2,4]triazolo[4,3- a]chinoxalin-1,4(2H,5H)-dion, Hydrochlorid;

7-Chloro-8-(2-ethyl-4-methyl-1H-imidazol-1-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-1,4(2H,5H)-dion;

7-Cyano-8-(1H-imidazol-1-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-1,4(2H,5H)- dion;

7-Cyano-8-(2-ethyl-4-methyl-1H-imidazol-1-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-1,4(2H,5H)-dion, Hydrochlorid;

8-(1H-imidazol-1-yl)-1-thioxo-7-trifluormethyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-on.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als aktive Komponente eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und pharmazeutisch verträgliche Trägerstoffe oder Verdünnungsmittel.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5 in Form einer Dosiseinheit, enthaltend etwa 10-200 mg der aktiven Verbindung.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung, geeignet zur Verwendung bei der Behandlung einer mit Überaktivität der erregenden Neurotransmitter in Zusammenhang stehenden Indikation, die als aktive Komponente eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünner enthält.

8. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer mit Überaktivität der erregenden Neurotransmitter zusammenhängenden Indikation.

9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, umfassend

a) Substitution einer Verbindung der Formel II,

wobei einer der Reste R&sup6; und R&sup7; Halogen oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alk-oxy ist; und der andere der Reste R&sup6; und R&sup7; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Halogen, NO&sub2;, NH&sub2;, CN, CF&sub3;, COC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder SO&sub2;NR'R" ist, wobei R' und R" unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind,

mit einem 5- oder 6-gliedrigen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring, gegebenenfalls mono-, di- oder trisubstituiert mit einem oder mehreren der Reste Phenyl und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, oder mit einem kondensierten Ringsystem, umfassend einen 5- oder 6-gliedrigen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring, gegebenenfalls substituiert mit Phenyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, unter Bildung einer Verbindung der Formel III,

wobei R¹ und R² die für Formel I angegebene Bedeutung haben, und Hydrierung oder Reduktion der Verbindung unter Bildung einer Verbindung der Formel IV,

wobei R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, und Umsetzen der Verbindung mit einem Alkyl-oxalylhalogenid unter Bildung einer Verbindung der Formel V,

wobei R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben und R&sup8; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht, und Nitrieren der Verbindung unter Bildung einer Verbindung der Formel VI,

wobei R¹, R² und R&sup8; die oben angegebene Bedeutung haben, und Cyclisieren der Verbindung unter Bildung einer Verbindung der Formel VII,

wobei R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, und Umsetzen der Verbindung mit Benzylhalogenid unter Bildung einer Verbindung der Formel VIII,

wobei R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, und Halogenieren der Verbindung unter Bildung einer Verbindung der Formel IX,

wobei R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben und Q Br, Cl oder J ist, und Umsetzen der Verbindung mit Alkylcarbazat unter Bildung einer Verbindung der Formel X,

wobei R¹, R² und R&sup8; die oben angegebene Bedeutung haben, und Hydrogenolyse der Verbindung unter Bildung einer Verbindung der Formel XI,

wobei R¹, R² und R&sup8; die oben angegebene Bedeutung haben, und anschließend entweder thermische Cyclisierung und simultane Abspaltung von Sauerstoff oder basische Cyclisierung unter wäßrigen basischen Bedingungen und nachfolgende Abspaltung von Sauerstoff, unter Bildung einer Verbindung der Formel I, oder

b) Halogenieren einer Verbindung der Formel XII,

wobei R&sup9; ein 5- oder 6-gliedriger, stickstoffhaltiger heterocyclischer Ring ist, ggf. mono-, di- oder trisubstituiert mit einem oder mehreren der Reste Phenyl und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, oder ein kondensiertes Ringsystem ist, umfassend einen 5- oder 6-gliedrigen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring ist, ggf. substituiert mit Phenyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, unter Bildung einer Verbindung der Formel I, oder

c) Nitrieren einer Verbindung mit der Formel XII, wobei R&sup9; die oben angegebene Bedeutung hat, unter Bildung einer Verbindung der Formel I, oder

d) Substituieren einer Verbindung mit der Formel XIII,

wobei R¹&sup0; Halogen oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy ist, mit einem 5- oder 6- gliedrigen, stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring, ggf. mono-, di- oder trisubstituiert mit einem oder mehreren der Reste Phenyl und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, oder einem kondensierten Ringsystem, umfassend einen 5- oder 6-gliedrigen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring, ggf. substituiert mit Phenyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, unter Bildung einer Verbindung der Formel I, oder

e) Substituieren einer Verbindung der Formel XIV,

wobei einer der Reste R&sup6; und R&sup7; ein Halogen oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy ist und der andere Rest von R&sup6; und R&sup7; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Halogen, NO&sub2;, NH&sub2;, CN, CF&sub3;, COC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder SO&sub2;NR'R" ist, wobei R' und R" unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind, mit einem 5- oder 6-gliedrigen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring, ggf. mono-, di- oder trisubstituiert mit einem oder mehreren der Reste Phenyl und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, oder mit einem kondensierten Ringsystem, umfassend einen 5- oder 6-gliedrigen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring, ggf. substituiert mit Phenyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, unter Bildung einer Verbindung der Formel XV,

wobei R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, und Umsetzen der Verbindung mit einem Alkyloxalylhalogenid unter Bildung einer Verbindung der Formel XVI,

wobei R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben und R&sup8; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist, und Cyclisieren der Verbindung unter Bildung einer Verbindung der Formel XVII,

wobei R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, und Umsetzen der Verbindung mit Benzylhalogenid unter Bildung einer Verbindung der Formel XVIII,

wobei R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, und Halogenieren der Verbindung unter Bildung einer Verbindung der Formel XIX,

wobei R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben und Q Br, Cl oder J ist, und Umsetzen der Verbindung mit Alkylcarbazat unter Bildung einer Verbindung der Formel XX,

wobei R¹, R² und R&sup8; die oben angegebene Bedeutung haben, und Hydrogenolyse der Verbindung unter Bildung einer Verbindung der Formel XXI,

wobei R¹, R² und R&sup8; die oben angegebene Bedeutung haben, und anschließend entweder thermische Cyclisierung und simultane Abspaltung von Sauerstoff oder basische Cyclisierung unter wäßrigen basischen Bedingungen und nachfolgende Sauerstoffabspaltung, unter Bildung einer Verbindung der Formel I, oder

f) Umsetzen einer Verbindung der Formel XIX mit Hydrazinhydrat unter Bildung einer Verbindung der Formel XXII,

wobei R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, und Umsetzen der Verbindung mit Phosgen oder Thiophosgen oder einem reaktiven Äquivalent davon unter Bildung einer Verbindung der Formel XXIII,

wobei R¹, R² und X die oben angegebene Bedeutung haben, und Hydrolyse oder Hydrogenolyse der Verbindung unter Bildung einer Verbindung der Formel XXIV,

wobei R¹, R² und X die oben angegebene Bedeutung haben, und Abspalten von Sauerstoff unter Bildung einer Verbindung der Formel I.

10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei das Alkyloxalylhalogenid Ethyl-oxalylchlorid ist.

11. Verfahren nach Anspruch 9, wobei das Alkylcarbazat Ethylcarbazat ist.

12. Verbindung, dargestellt durch Formel I, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung einer mit Hyperaktivität der erregenden Neurotransmitter in Zusammenhang stehenden Indikation bei einem betroffenen Subjekt, das die Verabreichung einer neurologisch effektiven, AMPA-antagonistischen Menge einer Verbindung der Formel I an das Subjekt beinhaltet,

wobei einer der Reste R¹ und R² ein 5- oder 6-gliedriger stickstoffhaltiger heterocyclischer Ring ist, gegebenenfalls mono-, di- oder trisubstituiert mit einem oder mehreren der Reste Phenyl und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, oder einer der Reste R¹ und R² ein kondensiertes Ringsystem ist, umfassend einen 5- oder 6-gliedrigen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring und einen Benzol-, Pyridin-, Pyrimidin- oder Pyrazinring, wobei das Ringsystem gegebenenfalls mit Phenyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert ist; und

der andere der Reste R¹ und R² Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Halogen, NO&sub2;, NH&sub2;, CN, CF&sub3;, COC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder SO&sub2;NR'R" ist, wobei R' und R" unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind; und X O oder S ist;

und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

13. Verbindung der Formel I zur Verwendung in einem Verfahren nach Anspruch 12, wobei die Indikation mit zerebraler Ischämie in Zusammenhang steht.

14. Verbindung der Formel I zur Verwendung in einem Verfahren nach Anspruch 12, wobei die Indikation mit Parkinsonismus in Zusammenhang steht.