DE68909513T2

DE68909513T2 - Kondensierte Dihydroxychinoxaline und ihre Verwendung als Glutamatantagonisten.

Info

Publication number: DE68909513T2
Application number: DE89111622T
Authority: DE
Inventors: Jorgen Drejer; Tage Honore; Poul Jacobsen; Flemming Elmelund Nielsen
Original assignee: Novo Nordisk AS
Current assignee: Novo Nordisk AS
Priority date: 1988-06-28
Filing date: 1989-06-26
Publication date: 1994-01-20
Anticipated expiration: 2009-06-27
Also published as: FI91259B; NZ229730A; FI91259C; ES2059636T3; DK160941B; DK356788A; AU3707789A; EP0348872B1; PH27565A; FI893170L; IE892008L; EP0348872A1; ATE95181T1; NO892680L; IL90733A0; US5079250A; DK356788D0; JPH0248578A; NO892680D0; FI893170A0

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft therapeutisch aktive heterocyclische Verbindungen, ein Verfahren zur Herstellung derselben, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, und ihre Verwendung.
C.A. 91, 123705v beschreibt die Herstellung und NMR-Spektren von substituierten 1,4,5,8-Tetraazaphenanthrenen.
C.A. 100, 6450b, C.A. 74, 111838b und EP-A-0090360 beschreiben substituierte Chinoxaline.
Die erfindungsgemäßen heterocyclischen Verbindungen haben die allgemeine Formel I
worin R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff, NO&sub2;, NH&sub2;, CN, Halogen, SO&sub2;NH&sub2; bedeuten;
-X-Y-Z- gewählt wird aus
-N=N-NR³-, -NR³-N=N-, =N-NR³-N=, -S-CH=N-, -N=CH-S-,
-CH=C(C0&sub2;R³)-S-, -S-C(CO&sub2;R³)=CH-, =N-Se-N=, -N=CR³-NR³-,
-NR³-CR³=N-, =N-O-N=, -N=CR³-CR³=N-, -NH-CR³=CR³-CR³=N-,
-N=CR³-CR³=CR³-NH, =N-S-N=;
worin R³ Wasserstoff, Methyl, CF&sub3; ist, mit der Maßgabe, daß die Verbindung
nicht eingeschlossen ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach im Stand der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch:
(a) Umsetzen einer Verbindung der Formel II
worin -X-Y-Z-, R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, mit Oxalat oder einem reaktiven Derivat davon, um eine Verbindung der Formel I herzustellen, oder
b) Refluxieren einer Verbindung der Formel III
worin -X-Y-Z-, R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, und worin R&sup4; niedriges Alkyl bedeutet, in einer Mineralsäure, um eine Verbindung der Formel I zu bilden.
L-Glutaminsäure, L-Asparaginsäure und eine Zahl anderer eng verwandter Aminosäuren haben die Fähigkeit gemeinsam, Neuronen im zentralen Nervensystem (ZNS) zu aktivieren. Biochemische, elektrophysiologische und pharmakologische Studien haben dies belegt und gezeigt, daß saure Aminosäuren Transmitter für die große Mehrheit von erregenden Neuronen im Säugetier-ZNS sind.
Es wird angenommen, daß die Wechselwirkung mit durch Glutaminsäure herbeigeführter Neurotransmission ein nützlicher Versuch bei der Behandlung von neurologischen und psychiatrischen Krankheiten ist. So haben bekannte Antagonisten von erregenden Aminosäuren überzeugende antiepileptische und muskelentspannende Eigenschaften gezeigt (A. Jones et al., Neurosci. Lett. 45, 157-61 (1984) und L. Turski et al., Neurosci. Lett. 53, 321-6 (1985)).
Es wird angenommen, daß die Anhäufung von extrazellulären erregenden und neurotoxischen Aminosäuren, gefolgt von der Hyperstimulation von Neuronen die neuronalen Degenerationen erklären kann, die bei neurologischen Erkrankungen, wie Huntington-Chorea, Parkinson, Epilepsie, Altersschwachsinn und Mangel an mentaler und motorischer Leistung nach Gehirn- Ischämie, Anoxie und Hypoglykämie beobachtet werden (E.G. McGeer et al., Nature, 263, 517-19 (1976) und R. Simon et al., Science, 226, 850-2 (1984)).
Erregende Aminosäuren üben ihre Wirkung über spezielle Rezeptoren aus, die postsynaptisch oder präsynaptisch lokalisiert sind. Solche Rezeptoren werden derzeit üblicherweise in drei Gruppen unterteilt, basierend auf elektrophysiologischen und neurochemischen Nachweisen: 1 die NMDA (N-Methyl- D-aspartat)-Rezeptoren, 2 die Quisqualat-Rezeptoren, und 3 die Kainat-Rezeptoren. G-Glutaminsäure und L-Asparaginsäure aktivieren möglicherweise alle obengenannten Typen von erregenden Aminosäurerezeptoren und möglicherweise auch andere Typen.
Die Konsequenz der Wechselwirkung von anregenden Aminosäuren mit postsynaptischen Rezeptoren ist ein Ansteigen des intrazellulären cGMP-Niveaus (G.A. Foster et al, Life Sci. 27, 215-21 (1980)) und ein Öffnen des Na+-Kanals (A. Luini et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 78, 3250-54 (1981)). Der Na+- Einfluß in die Neuronen depolarisiert die neuronalen Membranen, initiiert ein Aktionspotential und führt letzlich zur Freisetzung einer Transmittersubstanz vom Nervenende. Die Wirkung von Testverbindungen auf die oben erwähnten Sekundärantworten auf die Rezeptorwechselwirkung kann einfach in in vitro-Systemen getestet werden.
Die oben erwähnte Klassifikation von erregenden Aminosäurerezeptoren in NMDA-, Quisqualat- und Kainat-Rezeptoren basiert primär auf den folgenden elektrophysiologischen und neurochemischen Ergebnissen.
1) N-Methyl-D-aspartat (NMDA)-Rezeptoren weisen eine hohe Selektivität für das Reizmittel NMDA auf. Ibotensäure, L-Homocysteinsäure, D-Glutaminsäure und trans-2,3-Piperidindicarbonsäure (trans-2,3-PDA) üben eine starke bis mäßige Antagonistenaktivität auf diese Rezeptoren aus. Die stärksten und selektivsten Antagonisten sind die D-Isomere der 2-Amino-5-phosphoncarbonsäuren, z.B. 2-Amino-5-phosphonvaleriansäure (D-APV) und 2-Amino-7-phosphonheptansäure (D-APH), während eine mäßige Antagonistenaktivität durch die D-Isomere von langkettigen 2-Aminodicarbonsäuren (z.B. D-2-Aminoadipinsäure) und langkettigen Diaminodicarbonsäuren (z.B. Diaminopimelinsäure) gezeigt werden. Die NMDA- induzierten synaptischen Antworten wurden umfassend am Säugetier-ZNS untersucht, insbesondere im Rückenmark (J. Davies et al., J. Physiol. 297, 621-35 (1979)), und es wurde gezeigt, daß die Antworten stark durch Mg²&spplus; inhibiert werden.
Es ist bekannt, daß NMDA-Antagonisten eine krampflösende Aktivität gegenüber Anfällen verschiedenen Ursprungs haben (Jones et al., Neurosci. Lett, 45 157-61 (1984)), und daß die Wirksamkeit der Substanzen in Anfall-Tests gut mit der Fähigkeit der Verbindungen, NMDA-Antworten in elektrophysiologischen Experimenten in vivo und in vitro zu blockieren, korreliert (Watkins et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 21, 165-204 (1981)).
NMDA-Antagonisten sind demzufolge als Krampfmittel, insbesondere als Antiepileptika brauchbar.
2) Quisqualat-Rezeptoren werden selektiv von Quisqualinsäure aktiviert, wobei andere starke Agonisten AMPA (2-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsäure) und L-Glutaminsäure sind. Glutaminsäurediethylester (GDEE) ist ein selektiver aber sehr schwacher Antagonist dieser aktiven Stelle. Quisqualat-Rezeptoren sind relativ unempfindlich gegenüber Mg²&spplus;.
Es ist bekannt, daß eine erregende Aminosäure-Projektion vom präfrontalen Cortex zum Kern-Accumbens (ein spezieller Teil des Vorderhirns mit Dopamin-Neuronen) existiert (Christie et al., J. Neurochem. 45, 477-82 (1985)). Weiter ist es bekannt, daß Glutamat sowohl die dopaminerge Transmission im Striatum (Rudolph et al., Neurochem.int. 5, 479-86 (1983)) als auch die mit der präsynaptischen Stimulation des Dopaminsystems verbundene Hyperaktivität mit AMPA im Kern-Accumbens moduliert (Arnt. Life Sci. 28, 1597-1603 (1981)).
Quisqualat-Antagonisten sind deshalb als neuer Typ von Neuroleptika brauchbar.
3) Kainat-Rezeptoren. Erregende Antworten auf Kainsäure sind relativ unempfindlich gegenüber Antagonismus durch NMDA-Antagonisten und durch GDEE, und es wurde angenommen, daß Kainsäure eine dritte Unterklasse von sauren Aminosäurerezeptoren aktiviert. Bestimmte laktonisierte Derivate von Kainsäure sind selektive Antagonisten (O. Goldberg et al., Neurosci. Lett. 23, 187-91 (1981)), und das Dipeptid 3-Glutamyl-glycin zeigt ebenfalls eine gewisse Selektivität für Kainat-Rezeptoren. Ca²&spplus;, nicht aber Mg²&spplus;, ist ein starker Inhibitor der Kainsäurebindung.
Die Affinität einer Substanz gegenüber einem oder mehreren der verschiedenen Typen von erregenden Aminosäurerezeptoren kann in einfachen Bindungsexperimenten untersucht werden. Im wesentlichen umfaßt das Verfahren die Inkubation eines speziell ausgewählten radioaktiv markierten Liganden und der speziellen zu untersuchenden Substanz mit Gehirn-Homogenat, das den Rezeptor enthält. Die Messung der Rezeptorbelegung wird durch die Bestimmung der an das Homogenat gebundenen Radioaktivität und die Subtraktion der nicht spezifischen Bindung durchgeführt.
Der Einfluß von Glutaminsäureanalogen auf sekundäre Wirkungen der Glutamatrezeptorwechselwirkungen, wie auf die c-GMP- Bildung und den Na+-Ausfluß, kann in vitro unter Verwendung von Gehirnschnitten untersucht werden. Solche Experimente liefern Informationen betreffend die Wirksamkeit (Agonist/Antagonist) der Testsubstanzen. Dies steht im Gegensatz zu Bindungsstudien, die nur Informationen bezüglich der Affinität der Verbindungen gegenüber dem Rezeptor liefern.
Es wurde jetzt herausgefunden, daß die erfindungsgemäßen heterocyclischen Verbindungen eine Affinität gegenüber den Glutamatrezeptoren aufweisen und in Verbindung mit diesen Typen von Rezeptoren Antagonisten sind, was diese brauchbar macht bei der Behandlung der vielen Indikationen, die durch die Hyperaktivität von erregenden Aminosäuren verursacht werden.
Die Quisqualat-Rezeptorbindungsaktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann deutlich gemacht werden durch die Bestimmung ihrer Fähigkeit, radioaktiv markierte 2-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsäure (AMPA) von den Rezeptoren vom Quisqualat-Typ zu verdrängen.
Die Quisqualat-antagonistischen Eigenschaften der Verbindungen wird demonstriert durch ihre Fähigkeit, den durch Quisqualinsäure stimulierten Na+-Ausfluß aus Ratten-Striatumschnitten zu antagonieren.
Die NMDA-antagonistischen Eigenschaften der Verbindungen wird deutlich gemacht durch die Bestimmung ihrer Fähigkeit, die durch NMDA stimulierte ³H-GABA-Abgabe aus kultivierten Mäusecortexneuronen zu antagonieren.
Die Verdrängungsaktivität der Verbindungen kann gezeigt werden durch die Bestimmung des IC&sub5;&sub0;-Wertes, der die Konzentration (µg/ml) darstellt, die eine Verdrängung von 50% der spezifischen Bindung von ³H-AMPA bewirkt.
Der Quisqualat-Antagonismus wird gemessen durch die Bestimmung des EC&sub5;&sub0;-Wertes, der die Konzentration darstellt, die die Rate des Quisqualinsäure-stimulierten Natriumausflusses um 50% verringert.
Die NMDA-antagonistische Aktivität der Verbindungen kann gezeigt werden durch Bestimmung des IC&sub5;&sub0;-Wertes, der die Konzentration (µg/ml) darstellt, die 50% der durch NMDA induzierten ³H-GABA-Abgabe inhibiert.

³H-AMPA-Bindung (Test 1)

500 µl aufgetautes cerebrales Rattencorticalmembranhomogenat in Tris-HCl (30 mM), CaCl&sub2; (2,5 mM) und KSCN (100 mM), pH 7,1, wurden bei 0ºC über 30 min mit 25 µl ³H-AMPA (5 nM Endkonzentration) und der Testverbindung und einem Puffer inkubiert. Die nichtspezifische Bindung wurde bestimmt durch Inkubation mit L-Glutaminsäure (600 µM Endkonzentration). Die Bindungsreaktion wurde durch Zugabe von 5 ml eiskalten Puffers abgebrochen, gefolgt von einer Filtration durch Whatman-GF/C-Glasfaserfilter und einer Wäsche mit 2x5 ml eiskaltem Puffer. Die gebundene Radioaktivität wurde durch Scintillationszählung gemessen. Der IC&sub5;&sub0; wurde durch Hill-Analyse von mindestens vier Konzentrationen der Testverbindung bestimmt.

Antagonismus der Quisqualinsäure-induzierten ²²Na+-Abgabe (Test 2)

Schnitte von Rattenstriatum wurden mit ²²Na&spplus; über 30 min präinkubiert. Nach dem Aufladungszeitraum für ²²Na&spplus; wurden die Schnitte nacheinander und jede Minute durch eine Serie von Rohren, die jeweils 1,5 ml einer mit O&sub2; gesättigten nicht radioaktiven physiologischen Lösung enthielten, mit Hilfe eines korbförmigen Siebes transportiert. In den letzten 5 Rohren war Quisqualinsäure (2 µg/ml) vorhanden, und die zu testende Verbindung war in denselben 5 Rohren zuzüglich der drei vorangehenden Rohre vorhanden. Die Menge an Radioaktivität in jedem Auswaschrohr sowie die in den Schnitten am Ende des Experiments zurückgebliebene Radioaktivität wurde durch Scintillationszählung gemessen. Die EC&sub5;&sub0;-Werte wurden durch Hill-Analyse von mindestens drei verschiedenen Konzentrationen der Testverbindung als Konzentration der Testverbindung, die die Ausflußrate von ²²Na&spplus;- Ionen auf 50% der Ausflußrate in Abwesenheit der Testverbindung reduziert, berechnet.

Inhibierung der NMDA-stimulierten ³H-GABA-Abgabe aus kultivierten cerebralen Mäusecortexinterneuronen (Test 3)

Die Abgabeexperimente werden unter Verwendung des Modells durchgeführt, das von Drejer et al. (Life Sci. 38, 2077 (1986)) beschrieben wird. Zu zerebralen Cortexinterneuronen, die in Petrischalen (30 mm) kultiviert wurden, werden eine Stunde vor dem Experiment 100 µg/ml 3-Vinyl-GABA gegeben, um den Abbau von GABA in den Neuronen zu verhindern. 30 min vor dem Experiment werden 5 µCi ³H-GABA zu jeder Kultur gegeben, und nach diesem Vorladungszeitraum werden die Zellen zweimal mit HEPES-(N-2-Hydroxyethylpiperazin-N'-2-ethansulfonsäure)gepufferter Salzlösung (HBS), enthaltend 10 mM HEPES, 135 mM NaCl, 5 mM KCl, 0,6 mM MgSO&sub4;, 1,0 mM CaCl&sub2; und 6 mM D-Glucose, pH 7, gewaschen und in einem Superfusionssystem angeordnet. Dieses System besteht aus einer Peristaltikpumpe, die kontinuierlich ein thermostatisiertes 37ºC-Superfusionsmedium aus einem Reservoir auf den oberen Teil einer leicht geneigten Petrischale abgibt. Die Zellmonoschicht am Boden der Schale wird durch ein Stück Nylonnetz abgedeckt, um die Verteilung des Mediums über die Zellschicht zu erleichtern. Das Medium wird kontinuierlich am unteren Teil der Schale gesammelt und zu einem Fraktionensammler geleitet. Am Anfang werden die Zellen mit HBS über 15 min (Flußrate 2 ml/min) superfusioniert. Anschließend werden die Zellen über 30 s jede 4 min stimuliert durch Änderung des Superfusionsmediums von HBS in ein korrespondierendes Medium, das NMDA und Antagonisten gemäß dem folgenden Schema enthält:
Stimulation Nr. 1: 3 µg/ml NMDA
Stimulation Nr. 2: 3 µg/ml NMDA + 0,3 µg/ml Antagonist
Stimulation Nr. 3: 3 µg/ml NMDA + 3 µg/ml Antagonist
Die Testsubstanzen werden in Wasser oder 48%igem Ethanol gelöst. Die Endkonzentration an Ethanol in der Probe darf 0,1% nicht überschreiten.
Die Abgabe von ³H-GABA in Anwesenheit von NMDA (stimulierte Abgabe in cpm) wird korrigiert durch die mittlere Grundabgabe (cpm) vor und nach der Stimulation.
Die stimulierte Abgabe in Anwesenheit des Antagonisten wird ausgedrückt relativ zu der stimulierten Abgabe durch NMDA allein, und der IC&sub5;&sub0;-Wert für den Antagonisten (die Konzentration (µg/ml) der Testsubstanz, die 50% der NMDA-induzierten ³H-GABA-Abgabe inhibiert) wird entweder aus einer Dosis- Antwort-Kurve oder aus der folgenden Formel berechnet:
ID&sub5;&sub0; =
(verwendete Testsubstanz-Konzentration) x
worin C&sub0; die stimulierte Abgabe in Kontrollproben und Cx die stimulierte Abgabe in der Testprobe ist (die Berechnung geht von einer normalen Massenwirkungs-Wechselwirkung aus). Eine 25-75%ige Inhibierung der NMDA-Stimulation muß vor der Berechnung von IC&sub5;&sub0; erhalten werden.
Die durch die Untersuchung einiger in der vorliegenden Erfindung verwendeter Verbindungen erhaltenen Testergebnisse werden aus der folgenden Tabelle 1 deutlich. TABELLE 1 Verbindung aus Beispiel Test
Die Erfindung wird nun detaillierter mit Bezug auf die folgenden Beispiele beschrieben.

BEISPIEL 1

7,8 Dihydroxy-1H-1,2,3-triazolo[4,5-f]chinoxalin

Eine Suspension von 4-Amino-5-nitrobenzotriazol (0,72 g, 4 mmol) in 100 ml Ethanol und 1 ml konzentrierter Salzsäure wurde bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur 6 h in Anwesenheit von 100 mg von 5% Palladium auf synthetischer Kohle hydriert. Die Mischung wurde filtriert und der Katalysator mit etwa 50 ml Wasser ausgewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden zur Trockene eingedampft, wonach 0,70 g 4,5-Diaminobenzotriazol als Hydrochlorid erhalten wurden. Eine Lösung der rohen Diaminoverbindung in 40 ml 4M Salzsäure wurde mit Oxalsäuredihydrat (0,50 g, 4 mmol) 3 h refluxiert. Die Mischung wurde auf Eis gekühlt und der pH-Wert mit 2N Natriumhydroxid auf 5-6 eingestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser und Ethanol gewaschen. Er wurde dann in 10 ml 2N Natriumhydroxid gelöst, mit Bleichkohle behandelt und filtriert. Nach Einstellung des pH-Wertes auf 6-7 mit 4M Salzsäure wurde das wiederausgefällte Produkt isoliert, mit Wasser und Ethanol gewaschen und bei 100ºC getrocknet, wonach man 0,12 g (15%) der reinen Titelverbindung erhielt; m.p. > 300ºC; IR (KBr) : 3200-2000, 1670 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 6.9 (breites s, 3H, NH + 20H); 7.03 (d,J = 8Hz, 1H, ArH); 7.43 (d,J = 8 Hz, 1H, ArH).

BEISPIEL 2

7,8-Dihydroxy-4-nitro-1H-1,2,3-triazolo[4,5-f]chinoxalin

Fein gepulvertes Kaliumnitrat (3,1 g, 30,7 mmol) wurde bei 0ºC (Eisbad) zu einer gerührten Lösung von 7,8-Dihydroxy-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-f]chinoxalin (6,1 g, 30 mmol) in 50 ml konzentrierter Schwefelsäure gegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde eine weitere Menge Kaliumnitrat (3 g) unter Kühlung auf einem Eisbad zugegeben, und das Rühren 5 h bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die Mischung wurde auf 700 ml einer Eis/Wasser-Mischung gegossen und der gelbe Niederschlag isoliert, mit Wasser gewaschen und aus Ethanol umkristallisiert, wonach man 5,2 g (70%) der Titelverbindung erhielt; m.p. > 300ºC; IR (KBr) : 3300-2200, 1700 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) : 8.13 (s, 1H, ArH), 11-16 (breit, 3H, NH + 20H).

BEISPIEL 3

4-Amino-7,8-dihydroxy-1H-1,2,3-triazolo[4,5-f]chinoxalin

Eine Lösung von Zinndichlorid-Dihydrat (6,0 g, 26,6 mmol) in 27 ml konzentrierter Salzsäure wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 7,8-Dihydroxy-4-nitro-1H-1,2,3- triazolo[4,5-f]chinoxalin (2,0 g, 8,1 mmol) in 13 ml konzentrierter Salzsäure gegeben. Die Mischung wurde bei 60ºC 2 h gerührt und dann auf einem Eisbad gekühlt. Der Niederschlag wurde durch Filtration isoliert und mit kalter konzentrierter Salzsäure gewaschen. Das Rohprodukt wurde in 40 ml heißer 2N Natriumhydroxidlösung gelöst, heiß filtriert und der pH-Wert auf 5-6 mit 4M Salzsäure eingestellt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wonach man 1,63 g (93%) der Aminoverbindung erhielt; m.p. > 300ºC; IR (KBr): 3450, 3350, 3230-2200, 1700- 1600 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 5.8 (breites s, 2H, NH&sub2;), 6.28 (s, 1H, ArH).

BEISPIEL 4

4-Cyano-7,8-dihydroxy-1H-1,2,3-triazolo[4,5-f]chinoxalin

4-Amino-7,8-dihydroxy-1H-1,2,3-triazolo[4,5-f]chinoxalin (0,44 g, 2 mmol) wurde in 20 ml 2M Schwefelsäure suspendiert und mit Natriumnitrit (0,18 g, 2,6 mmol) bei 0ºC in 4 ml Wasser diazotiert. Nach dreißigminütigem Rühren bei 0ºC wurde die Diazosuspension mit festem Natriumhydrogencarbonat auf einen pH-Wert von 7 eingestellt, und eine Lösung von Kaliumtetracyanonickelat (1,3 g) in 20 ml Wasser in einem Guß zugegeben. Das Rühren wurde 1 h bei 0ºC fortgesetzt und die Mischung dann auf einem Dampfbad 30 min aufgeheizt. Nach dem Abkühlen auf Eis wurde die Mischung auf einen pH-Wert von 5 eingestellt und filtriert. Der isolierte dunkle Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und aus Ethanol mit Bleichkohle umkristallisiert, wonach man 20 mg (4,3%) der reinen Titelverbindung erhielt; m.p. > 300ºC; IR (KBr): 3300-2300, 2240, 1690 cm&supmin;¹.

BEISPIEL 5

7,8-Dihydroxy-1-methyl-1H-1,2,3-triazolo[4,5-f]chinoxalin

Eine Lösung von 6,7-Diamino-1-methylbenzotriazol (1,63 g, 10 mmol) und Oxalsäuredihydrat (2,0 g, 16 mmol) in 50 ml 4 M Salzsäure wurde auf einem Ölbad 2 h refluxiert. Die Mischung wurde auf Eis gekühlt und der Niederschlag durch Filtration gesammelt, mit Wasser und Ethanol gewaschen, wonach man 1,94 g (89%) der Titelverbindung erhielt; m.p. > 300ºC; IR (KBr) : 3520-2400, 1700 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) : 4.63 (s, 3H, CH&sub3;), 6.70 (d, J = 9 Hz, 1H; ArH), 7,60 (d, J = 9 HZ, 1H, ArH), 11.3 (sehr breites s, 1H, OH), 12.1 (breites s, 1H, OH).

BEISPIEL 6

7,8-Dihydroxy-1-methyl-4-nitro-1H-1,2,3-triazolo[4,5-f]chinoxalin

Fein gepulvertes Kaliumnitrat (0,71 g, 7 mmol) wurde bei 0ºC portionsweise zu einer gerührten Lösung von 7,8-Dihydroxy-1- methyl-1H-1,2,3-triazolo[4,5-f]chinoxalin (1,52 g, 7 mmol) in 28 ml konzentrierter Schwefelsäure gegeben. Nach etwa 1 h wurde das Eisbad entfernt und das Rühren über Nacht bei Raumtemperatur fortgesetzt. Dann wurde eine weitere Menge Kaliumnitrat (0,7 g) zugegeben und die Mischung 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Nun wurde die Lösung in 150 ml Eis/Wasser-Mischung gegossen und der ausgefallene gelbe Feststoff durch Filtration isoliert und mit Wasser gewaschen. Das Umkristallisieren aus Wasser/Ethanol (1:1) ergab 1,2 g (65%) der reinen Nitroverbindung; m.p. > 300ºC; IR (KBr) : 3600-2500, 1720 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) : 4.62 (s, 3H, CH&sub3;), 8.07 (s, 1H, ArH), 12.4 (breites s, 1H, OH, es konnte nur ein austauschbares Proton beobachtet werden).

BEISPIEL 7

4-Amino-7,8-dihydroxy-1-methyl-1H-1,2,3-triazolo[4,5-f]chinoxalin

Eine Lösung von Zinndichlorid-Dihydrat (2,26 g, 10 mmol) in 10 ml konzentrierter Salzsäure wurde tropfenweise unter Rühren auf einem Ölbad bei 60-70ºC zu einer Suspension von 7,8- Dihydroxy-1-methyl-4-nitro-1H-1,2,3-triazolo[4,5-f]chinoxalin (0,79 g, 3 mmol) in 5 ml konzentrierter Salzsäure gegeben. Das Rühren wurde bei dieser Temperatur für 90 min fortgesetzt. Dann wurde die Mischung auf einem Eisbad gekühlt und filtriert. Der Niederschlag wurde mit 1 ml konzentrierter Salzsäure gewaschen, in 150 ml heißem Wasser suspendiert und mit festem Natriumhydrogencarbonat auf einen pH-Wert von 6-7 eingestellt. Nach einstündigem Refluxieren wurde die Mischung auf Eis gekühlt und das Rohprodukt durch Filtration isoliert, in 40 ml heißem 2N Natriumhydroxid aufgelöst und mit 4M Essigsäure wieder ausgefällt, wonach man 0,16 g (23%) der reinen Aminoverbindung erhielt;
m.p. > 300ºC; IR (KBr) : 3435, 3350, 3240, 3100-2400, 1690, 1640 cm&supmin;¹.

BEISPIEL 8

7,8-Dihydroxy-1H-pyrazolo[3,4-f]chinoxalin

Eine Lösung von 5,7-Diaminoindazol-Hydrochlorid (1,0 g, 5,4 mmol) in 10 ml 4M Salzsäure wurde auf einem Ölbad 1 1/2 h refluxiert. Die abgekühlte Mischung wurde filtriert und das isolierte Produkt mit Wasser und Ethanol gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet, wonach man 1,0 g (91%) der reinen Titelverbindung erhielt;
m.p. > 300ºC; IR (KBr) : 3300-2000, 1700 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 6.3 (sehr breites s, 2H, NH und OH), 6.93 (d, J = 9 Hz, 1H, ArH), 7.43 (d, J = 9 Hz, 1H, ArH), 8.00 (s, 1H, H-3), 12.1 (breites s, 1H, OH).

BEISPIEL 9

7,8-Dihydroxy-4-nitro-1H-pyrazolo[3,4-f]chinoxalin

Fein gepulvertes Kaliumnitrat (0,11 g, 1 mmol) wurde bei Raumtemperatur zu einer gerührten Lösung von 7,8-Dihydroxy- 1H-pyrazolo[3,4-f]chinoxalin (0,2 g, 1 mmol) in 2 ml konzentrierter Schwefelsäure gegeben. Die Lösung wurde 1 h bei dieser Temperatur gerührt und dann in 50 ml einer Eis/Wasser-Mischung gegossen. Nach 30 min wurde der ausgefallene Feststoff durch Filtration isoliert und mit Wasser gewaschen. Nach der Umkristallisation aus N,N-Dimethylformamid/Wasser erhielt man 0,13 g (53%) der Nitroverbindung; m.p. > 300ºC; IR (KBr): 3300-2500, 1705 cm&supmin;¹, 1H-NMR (DMSO-d&sub6;): 7.83 (s, 1H, ArH), 8,37 (s, 1H, ArH), 12.2 (breites s, 2H, 20H).

BEISPIEL 10

7,8-Dihydroxy-2-methyl-2H-1,2,3-triazolo[4,5-f]chinoxalin

Eine Lösung von 4,5-Diamino-2-methylbenzotriazol (2,5 g, 15,3 mmol) und Oxalsäuredihydrat (2,5 g, 19,8 mmol) in 80 ml 4M Salzsäure wurde auf einem Ölbad 1 h refluxiert. Die abgekühlte Mischung wurde filtriert und der Niederschlag mit Wasser und Ethanol gewaschen. Das Umkristallisieren aus Ethanol mit Bleichkohle ergab 1,0 g (30%) der Titelverbindung; m.p. > 300ºC; IR (KBr) : 3500-2200, 1690 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) : 4,48 (s, 3H, CH&sub3;), 7,25 (d, J = 9 Hz, 1H, ArH), 7.60 (d, J = 9 Hz, 1 H, ArH), 12.03 (breites s, 1H, OH), 12.47 (breites s, 1H, OH).

BEISPIEL 11

7,8-Dihydroxy-2-methyl-4-nitro-2H-1,2,3-triazolo[4,5-f]chinoxalin

Fein gepulvertes Kaliumnitrat (0,47 g, 4,6 mmol) wurde zu einer eisgekühlten Lösung von 7,8-Dihydroxy-2-methyl-2H- 1,2,3-triazolo[4,5-f]chinoxalin (1,0 g, 4,6 mmol) gegeben. Die Mischung wurde 1 1/2 h bei 0ºC, dann bei Raumtemperatur 4 h gerührt und anschließend in Eis/Wasser gegossen. Die erhaltene Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene konzentriert, wobei man 0,27 g (22%) der Nitroverbindung erhielt; m.p. > 300ºC; IR (KBr): 1700 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 4.63 (s, 3H, CH&sub3;), 8.15 (s, 1H, ArH), 12.1 (breites s, 1H, OH), 13.0 (breites s, 1H, OH).

BEISPIEL 12

7,8-Dihydroxy-3-methyl-3H-1,2,3-triazolo[4,5-f]chinoxalin

Eine Lösung von 4,5-Diamino-1-methylbenzotriazol (1,2 g, 7,4 mmol) und Oxalsäuredihydrat (1,2 g, 9,6 mmol) in 40 ml 4M Salzsäure wurde auf einem Ölbad 2 h refluxiert und abkühlen gelassen. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser und Ethanol gewaschen, wobei man 1,46 g (91%) der Titelverbindung erhielt;
m.p. > 300ºC; IR (KBr): 1700 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 4.32 (s, 3H, CH&sub3;), 7.33 (d, J = 9 Hz, 1H, ArH), 7.55 (d, J = 9 Hz, 1H, ArH), 12.03 (breites s, 1 H, OH), 12.67 (breites s, 1H, OH).

BEISPIEL 13

7,8-Dihydroxy-3-methyl-4-nitro-3H-1,2,3-triazolo[4,5-f]chinoxalin

Fein gepulvertes Kaliumnitrat (0,47 g, 4,6 mmol) wurde bei 0ºC portionsweise zu einer gerührten Lösung von 7,8-Dihydroxy-3-methyl-3H-1,2,3-triazolo[4,5-f]chinoxalin (1,0 g, 4,6 mmol) in 20 ml konzentrierter Schwefelsäure gegeben. Nach 1 h wurde das Eisbad entfernt und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde eine weitere Menge an Kaliumnitrat (0,47 g) zugegeben und das Rühren über Nacht bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die Lösung wurde in Eis/Wasser gegossen und der ausgefallene Feststoff gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 1,0 g (83%) der reinen Nitroverbindung erhielt; m.p. > 300ºC; IR (KBr): 1710 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 4.50 (s, 3H, CH&sub3;), 8.18 (s, 1H, ArH), 12.13 (breites s, 1H, OH), 13.17 (breites s, 1H, OH).

BEISPIEL 14

4-Amino-7,8-dihydroxy-3-methyl-3H-1,2,3-triazolo[4,5-f]chinoxalin

Eine Lösung von 7,8-Dihydroxy-3-methyl-4-nitro-3H-1,2,3- triazolo[4,5-f]chinoxalin (0,78 g, 3 mmol) in Ethanol wurde bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur in Anwesenheit von 5% Palladium auf synthetischer Kohle hydriert. Der Katalysator und der Feststoff wurde durch Filtration entfernt und mit Ethanol und N,N-Dimethylformamid gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden zur Trockene aufkonzentriert, wobei man 30 mg (4%) der reinen Aminoverbindung erhielt;
m.p. > 360ºC; IR (KBr): 1680, 1620 cm&supmin;¹. Der feste Rückstand, der den Katalysator enthielt, wurde anschließend mit heißem 2N Natriumhydroxid behandelt, noch heiß gefiltert und mit 4 M Essigsäure wieder ausgefällt, wobei man die Aminoverbindung als gelatineartiges Produkt erhielt, das in der anschließenden Sandmeyer-Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

BEISPTEL 15

4-Cyano-7,8-dihydroxy-3-methyl-3H-1,2,3-triazolo[4,5-f]chinoxalin

Das oben isolierte 4-Amino-7,8-dihydroxy-3-methyl-3H-1,2,3- triazolo[4,5-f]chinoxalin wurde in 3 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und auf einem Eisbad gekühlt. Wasser (10 ml) wurde vorsichtig zugegeben und die erhaltene Suspension mit Natriumnitrit (0,24 g, 3,4 mmol) in 5 ml Wasser diazotiert. Nach 30-minütigem Rühren bei 0ºC wurde die Diazo-Suspension mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf einen pH-Wert von 7 eingestellt und eine Lösung von Kaliumtetracyanonickelat (1,7 g) in 20 ml Wasser in einem Guß zugegeben. Das Rühren wurde 1 h bei 0ºC fortgesetzt und die Mischung dann auf einem Dampfbad 30 min erhitzt und anschließend abgekühlt. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Die Extraktion des Feststoffes mit Methanol in einer Soxhlet-Apparatur ergab 0,16 g der Cyanoverbindung;
m.p. 370ºC, Zers. ; IR (KBr) : 2210, 1670 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 4.33 (s, 3H, CH&sub3;), 7.57 (s, 1H, ArH), bedingt durch die schlechte Löslichkeit der Verbindung konnten keine austauschbaren Protonen beobachtet werden; MS (m/z):
M+ = 242.

BEISPIEL 16

7,8-Dihydroxythiazolo[5,4-f]chinoxalin

Eine Lösung von 6,7-Diaminobenzothiazol (1,3 g, 7,9 mmol) und Oxalsäuredihydrat (1,3 g, 10,3 mmol) in 40 ml 4M Salzsäure wurde auf einem Ölbad 1 1/2 h refluxiert und abkühlen gelassen. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und nacheinander mit Wasser und Ethanol gewaschen, wobei man 1,52 g (88%) der Titelverbindung erhielt;
m.p. > 360ºC; IR (KBr): 1700 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): ca. 6.3 (sehr breites s, 1H, OH), 7.40 (d, J = 9 Hz, 1H, ArH), 7.87 (d, J = 9 Hz, 1H, ArH), 9.33 (s, 1H, H-2), 12.07 (breites s, 1H, OH).

BEISPIEL 17

7,8-Dihydroxy-4-nitrothiazolo[5,4-f]chinoxalin

Fein gepulvertes Kaliumnitrat (92 mg, 0,9 mmol) wurde zu einer gerührten und eisgekühlten Lösung von 7,8-Dihydroxythiazolot[5,4-f]chinoxalin (0,20 g, 0,9 mmol) in 5 ml konzentrierter Schwefelsäure gegeben. Die Mischung wurde 30 min bei 0ºC und anschließend bei Raumtemperatur 4 h gerührt, und anschließend in Eis/Wasser gegossen. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 0,15 g (62%) der Nitroverbindung erhielt; m.p. > 360ºC; IR (KBr): 1680 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 8.06 (s, 1H, ArH), 9.53 (s, 1H, ArH), 12.23 (breites s, 1H, OH), 12.76 (breites s, 1H, OH).

BEISPIEL 18

a. 5-Amino-2-ethoxycarbonylbenzo[b]thiophen

Eine Suspension von 2-Ethoxycarbonyl-5-nitrobenzo[b]thiophen (5,0 g, 20 mmol) in 500 ml Ethanol wurde in Anwesenheit von 1,8 g von 5% Palladium auf synthetischer Kohle bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert, bis das erforderliche Volumen an Wasserstoff (ca. 1,4 l) aufgenommen worden war. Der Katalysator wurde durch Filtration abgetrennt und mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wurde zur Trockene aufkonzentriert, und man erhielt 4,2 g (95%) der Aminoverbindung;
m.p. 75-78ºC; ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 1.32 (t, J = 7 Hz, 3H, CH&sub3;), 4.30 (q, J = 7 Hz, 2H, CH&sub2;), 5.22 (breites s, 2H, NH&sub2;), 6.87 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H, H-6), 7.05 (d, J = 2 Hz, 1H, H-4), 7.62 (d, J = 9 Hz, 1H, H-7), 7.87 (s, 1H, H-3).

b. 5-Ethoxalylamino-2-ethoxycarbonyl-4-nitrobenzo [b]thiophen

Zu einer gerührten Lösung von 5-Amino-2-ethoxycarbonylbenzo[b]thiophen (1,0 g, 4,5 mmol) und trockenem Triethylamin (0,63 ml, 4,5 mmol) in 7 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise unter Eiskühlung eine Lösung von Ethyloxalylchlorid (0,50 ml, 4,5 mmol) in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei 0ºC gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockene aufkonzentriert, wobei man 1,46 g (quantitativ) der Ethoxalylaminoverbindung erhielt. Das rohe Produkt wurde ohne weitere Reinigung durch portionsweise Zugabe von 0,96 g (3 mmol) zu 10 ml eisgekühlter 80%iger Salpetersäure und Rühren der Mischung bei 0ºC über 30 min nitriert. Anschließend wurde die Mischung in Eiswasser gegossen und der erhaltene gelbe Niederschlag durch Filtration isoliert und mit Wasser gewaschen, wobei man 0,94 g (86%) der Titelverbindung erhielt;
m.p. 140-145ºC; ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 1.35 (t, J = 7 Hz, 6H, 2CH&sub3;), 4.35 (q, J = 7 Hz, 2H, CH&sub2;), 4.37 (q, J = 7 Hz, 2H, CH&sub2;), 7.92 (d, J = 9 Hz, 1H, ArH), 8.17 (s, 1H, H-3), 8.43 (d, J = 9 Hz, 1H, ArH), 11.42 (breites s, 1H, NH).

c. 8-Ethoxycarbonyl-2,3-dihydroxythieno[3,2-f]chinoxalin

Eine Lösung von 5-Ethoxalylamino-2-ethoxycarbonyl-4-nitrobenzo[b]thiophen (0,84 g, 2,3 mmol) in Ethanol wurde bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur in Anwesenheit von 0,55 g von 5% Palladium auf synthetischer Kohle hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration abgetrennt und mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wurde für 1 1/2 h zum Rückfluß erhitzt und abgekühlt. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Ethanol gewaschen, wobei man 0,42 g (63%) der Titelverbindung erhielt; m.p. 357-361ºC; IR (KBr) : 1680 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 1.36 (t, J = 7 Hz, 3H, CH&sub3;), 4.37 (q, J = 7 Hz, 2H, CH&sub2;), 7.33 (d, J = 9 Hz, 1H, ArH), 7.73 (d, J = 9 Hz, 1H, ArH), 8.83 (s, 1H, H-9), 12.06 und 12.30 (2 breite s, 2H, 20H).

BEISPIEL 19

8-Carboxy-2,3-dihydroxythieno[3,2-f]chinoxalin

8-Ethoxycarbonyl-2,3-dihydroxythieno[3,2-f]chinoxalin (2,0 g, 6,9 mmol) wurde in 30 ml 2N Natriumhydroxid bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Die Lösung wurde filtriert, und nach dem Ansäuern des Filtrats mit 4M Salzsäure wurde der erhaltene Niederschlag durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Das Rohprodukt wurde in 2N Natriumhydroxid gelöst und mit 4M Salzsäure wieder ausgefällt, wobei man 0,94 g (52%) der Carbonsäure erhielt; m.p. > 350ºC, Zers.; IR (KBr): 3300-2200, 1690 cm&supmin;¹.

BEISPIEL 20

4-Chlor-7,8-dihydroxy-1,2,5-selendiazolo[3,4-f]chinoxalin

Eine Lösung von Selendioxid (0,22 g, 2 mmol) in 20 ml Wasser wurde zu einer Suspension von 5,6-Diamino-7-chlor-2,3-dihydroxychinoxalin (0,45 g, 2 mmol) in 20 ml Ethanol gegeben und die Mischung auf einem Ölbad 1 1/2 h refluxiert. Nach dem Abkühlen wurde der abgesetzte Feststoff durch Filtration gesammelt und mit Wasser und Ethanol gewaschen. Das Rohprodukt wurde in 200 ml 2N Natriumhydroxid gekocht, noch heiß filtriert und mit 4M Salzsäure wieder ausgefällt, wobei man 0,46 g (76%) der gelben Titelverbindung erhielt;
m.p. > 300ºC; ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 7.90 (s, 1H, H-5), 11.93 und 12.10 (2 breite s, 2H, 20H).

BEISPIEL 21

7,8-Dihydroxy-4-sulfamoylthiazolo[5,4-f]chinoxalin

7,8-Dihydroxythiazolo[5,4-f]chinoxalin (0,44 g, 2 mmol) wurde unter Rühren bei Raumtemperatur portionsweise zu 2 ml Chlorsulfonsäure gegeben. Anschließend wurde die Mischung bei 150ºC 5 h gerührt und über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Die Lösung wurde tropfenweise unter Rühren zu 50 g gestoßenem Eis gegeben. Der erhaltene Feststoff wurde nach 1 h durch Filtration gesammelt und mit Eiswasser und einer geringen Menge Ethanol und Ether gewaschen, wonach man 0,30 g (47%) von rohem 4-Chlorsulfonyl-7,8-dihydroxythiazolo[5,4-f]chinoxalin erhielt. Das Rohprodukt wurde mit 25 ml wässerigem Ammoniumhydroxid (25%) 20 min bei Raumtemperatur und 10 min bei 100ºC gerührt. Durch die heiße Lösung wurde 5-10 min Stickstoff geblasen und die Lösung nach dem Abkühlen auf 0ºC mit 4M Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration isoliert und in 150 ml heißem N,N-Dimethylformamid gelöst. Eine feste Verunreinigung wurde aus der heißen Lösung durch Filtration entfernt, und nach der Behandlung mit synthetischer Kohle wurde die Lösung abgekühlt und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit 15 ml heißer 2N Natriumhydroxidlösung aufgenommen, die erhaltene Lösung mit synthetischer Kohle behandelt, auf 0ºC abgekühlt und mit 4M Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Zentrifugation isoliert und mit Wasser und Ethanol gewaschen, wonach man 60 mg (21%) der Titelverbindung erhielt; m.p. > 400ºC; IR (KBr) : 1710, 1690 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 7.28 (breites s, 2H, NH&sub2;), 7.90 (s, 1H, ArH) , 9.53 (s, 1H, ArH), 12.17 (breites s, 1H, OH), 12.60 (breites s, 1H, OH).

BEISPIEL 22

a. 6-Chlor-7-ethoxycarbonylamino-2,3-dihydroxychinoxalin

Eine Lösung von 10 g (47,3 mmol) 6-Amino-7-chlor-2,3-dihydroxychinoxalin in 200 ml 0,5N Natriumhydroxid wurde eisgekühlt, und anschließend wurden 30 ml (0,36 mmol) Ethylchlorformiat zugegeben. Das Rühren wurde 1 h bei 0ºC und 1 h bei 25ºC fortgesetzt. Zu der Reaktionsmischung wurde 1N Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 2-3 zugegeben und das ausgefallene Produkt abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wobei man 12 g eines verunreinigten Produktes erhielt. Die Umkristallisation (Dimethylsulfoxid/0,5N Salzsäure) ergab 10 g (75 %) 6-Chlor-7-ethoxycarbonylamino-2,3-dihydroxychinoxalin; m.p. > 300ºC; NMR (DMSO-d&sub6;): 11.9 (2H, breites s), 8.9 (1H, breites s, 7.37 (1H,s), 7.17 (1H,s), 4.1 (2H,q), 1.28 (3H,t).

b. 7-Chlor-6-ethoxycarbonylamino-5-nitro-2,3-dihydroxychinoxalin

Zu einer eisgekühlten Mischung von 50 ml 100%iger Salpetersäure und 100 ml Eisessig wurden allmählich 10 g 6-Chlor-7- ethoxycarbonylamino-2,3-dihydroxychinoxalin gegeben. Das Rühren wurde 90 min bei 0ºC fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde in 500 ml Eiswasser gegossen, wobei man 10 g (86%) 7-Chlor-6-ethoxycarbonylamino-5-nitro-2,3-dihydroxychinoxalin als gelbe Kristalle erhielt; m.p. > 300ºC; NMR (DMSO-d&sub6;): 12.2 (1H, breites s), 11.7 (1H, breites m), 9.3 (1H, breites s), 7.33 (1H,s), 4.0 (2H,q), 1.2 (3H,t).

c. 6-Amino-7-chlor-5-nitro-2,3-dihydroxychinoxalin

Eine Mischung von 5 g (15,4 mmol) 7-Chlor-6-ethoxycarbonylamino-5-nitro-2,3-dihydroxychinoxalin und 10 g Kaliumhydroxid in 60 ml 2-Methoxyethanol wurde 15 min refluxiert. Nach dem Abkühlen auf 25ºC wurden zu der Reaktionsmischung 20 ml 2-Methoxyethanol und 40 ml Ether gegeben. Das ausgefallene schwarze Produkt wurde abfiltriert und mit Ether gewaschen. Das Rohprodukt wurde in 100 ml Wasser gelöst. Nach der Zugabe von 4N Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 5-6 erhielt man 3,4 g (87%) 6-Amino-7-chlor-5-nitro-2,3-dihydroxychinoxalin als rote Kristalle; m.p. > 300ºC; NMR (DMSO-d&sub6;): 12.3 (2H, breites m), 7.40 (1H,s), 6.8 (2H, breites s).

d. 5,6-Diamino-7-chlor-2,3-dihydroxychinoxalin

Eine Lösung von 3 g (11,9 mmol) 6-Amino-7-chlor-5-nitro-2,3- dihydroxychinoxalin in einer Mischung von 80 ml Dimethylformamid und 7,5 ml Triethylamin wurde bei Atmosphärendruck unter Verwendung von 5% Pd-C (0,5 g) als Katalysator hydriert. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit 100 ml Wasser gerührt, es wurde 4N Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 5-6 zugegeben und der Niederschlag abfiltriert, wobei man 2,1 g eines rohen Produktes erhielt. Durch Umkristallisation (Dimethylformamid/Methanol) erhielt man 1,95 g (74%) 5,6-Diamino-7- chlor-2,3-dihydroxychinoxalin; m.p. > 300ºC; NMR (DMSO-d&sub6;): 11.6 (1H, breites s), 11.0 (1H, breites m), 6.47 (1H,s), 5.1 (2H, breites s), 4.6 (2H, breites s).

e. 4-Chlor-7,8-dihydroxy-2H-imidazo[4,5-f]chinoxalin

Eine Mischung von 0,3 g (1,35 mmol) 5,6-Diamino-7-chlor-2,3- dihydroxychinoxalin und und 8 ml Ameisensäure wurde 2 h refluxiert. Nach dem Abkühlen auf 25ºC wurde die Reaktionsmischung in 30 ml Wasser gegossen, wobei man 0,21 g (67%) 4-Chlor-7,8-dihydroxy-1H-imidazo[4,5-f]chinoxalin erhielt; m.p. > 300ºC; NMR (DMSO-d&sub6;): 7.37 (1H,s), 6.70 (1H,s).

BEISPIEL 23

a. 4,5-Diethoxalylaminobenzofurazan

Zu einer Lösung von 3,6 g (24,0 mmol) 4,5-Diaminobenzofurazan in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 6,8 ml (48,8 mmol) trockenes Triethylamin gegeben. Eine Lösung von 5,4 ml (48,0 mmol) Ethoxalylchlorid in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zugegeben und die Reaktion unter Rühren bei 20ºC 3 h stehen gelassen. Die Mischung wurde filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch man ein Öl erhielt. Das Rohprodukt wurde mit Methanol gerührt, wobei man 3,4 g (81%) 4,5-Diethoxalylaminobenzofurazan erhielt; m.p. 175,0ºC.

b. 7,8-Dihydroxy-1,2,5-oxadiazol[3,4-f]chinoxalin

Eine Mischung von 2,5 g (7,1 mmol) 4,5-Diethoxalylaminobenzofurazan und 20 ml 1N Salzsäure wurde 3 h refluxiert. Nach dem Abkühlen auf 0ºC wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wonach man 1,4 g (97%) 7,8-Dihydroxy-1,2,5-oxadiazol[3,4-f]chinoxalin erhielt; m.p. > 300ºC; NMR (DMSO-d&sub6;): 12,8 (1H, breites s), 12.3 (1H, breites s), 7.70 (1H,d), 7.37 (1H,d).

BEISPIEL 24

7,8-Dihydroxy-4-nitro-1,2,5-oxadiazol[3,4-f]chinoxalin

Eine Lösung von 0,4 g (2 mmol) 7,8-Dihydroxy-1,2,5-oxadiazol[3,4-f]chinoxalin in 20 ml konzentrierter Schwefelsäure (95-97%) wurde eisgekühlt und anschließend 0,2 g (2 mmol) Kaliumnitrat zugegeben. Das Rühren wurde 30 min bei 0ºC und anschließend 3 h bei 25ºC fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde in 100 ml Eis/Wasser gegossen. Die Zugabe von 10N Natriumhydroxid bis zu einem pH-Wert von 2-3 ergab einen Niederschlag (0,44 g). Das Rohprodukt wurde umkristallisiert (Methanol/Aceton/Wasser), und man erhielt 0,38 g (78%) 7,8-Dihydroxy-4-nitro-1,2,5-oxadiazol[3,4-f]chinoxalin; m.p. > 300ºC; NMR (DMSO-d&sub6;): 12.4 (2H, breites s), 8.47 (1H,s).

BEISPIEL 25

a. 6-Azido-7-chlor-2,3-dihydroxychinoxalin

Zu einer Lösung von 2 g (9,6 mmol) 6-Amino-7-chlor-2,3-dihydroxychinoxalin in 40 ml 50%iger Fluorborsäure wurden 100 ml Wasser gegeben, filtriert und dann eisgekühlt. Eine Lösung von 0,68 g (9,9 mmol) Natriumnitrit in 20 ml Wasser wurde zugegeben, und nach 15-minütigem Rühren bei 0ºC wurden 0,68 g (1,0 mmol) Natriumazid, gelöst in 20 ml Wasser, zugegeben. Das Rühren wurde 2 h bei 25ºC fortgesetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wobei man 1,8 g (80%) 6-Azido-7-chlor-2,3-dihydroxychinoxalin erhielt; IR (KBr): 2100 cm&supmin;¹ (N&sub3;); NMR (DMSO-d&sub6;): 11.7 (2H, breites s), 7.03 (1H,s), 6.93 (1H,s).

b. 6-Azido-7-chlor-2.3-dihydroxy-5-nitrochinoxalin

15 ml 89%ige Salpetersäure wurden eisgekühlt und dann allmählich 1 g (4,2 mmol) 6-Azido-7-chlor-2,3-dihydroxychinoxalin zugegeben. Nach 15-minütigem Rühren bei 0ºC wurde die Reaktionsmischung in 100 ml Eiswasser gegossen. Das Rohprodukt wurde umkristallisiert (Aceton/Methanol/Wasser), wobei man 0,95 g (80%) 6-Azido-7-chlor-2,3-dihydroxy-5-nitrochinoxalin erhielt; IR (KBr): 2450 cm&supmin;¹ (N&sub3;); NMR (DMSO-d&sub6;): 12.3 (2H, breites s), 7.07 (1H,s).

c. 4-Chlor-7,8-dihydroxy-1,2,5-oxadiazol[3,4-f]chinoxalin-1- oxid

Eine Mischung von 1 g (3,5 mmol) 6-Azido-7-chlor-2,3-dihydroxy-5-nitrochinoxalin und 15 ml Xylol wurde 3 h refluxiert. Nach dem Abkühlen auf 25ºC wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Toluol und Ether gewaschen, wobei man 0,86 g (96%) 4-Chlor-7,8-dihydroxy-1,2,5-oxadiazol[3,4-f]chinoxalin-1-oxid erhielt; m.p. > 300ºC; NMR (DMSO- d&sub6;): 12.6 (1H, breites s), 12.0 (1H, breites s), 7.10 (1H,s).

BEISPIEL 26

4-Chlor-7,8-dihydroxy-2-trifluormethyl-1H-imidazo[4,5-f]chinoxalin

Eine Mischung von 0,3 g (1,35 mmol) 5,6-Diamino-7-chlor-2,3- dihydroxychinoxalin und 8 ml Trifluoressigsäure wurde 3 h refluxiert. Nach dem Abkühlen auf 0ºC wurde das ausgefallene Produkt abfiltriert und mit eisgekühlter Trifluoressigsäure und Ether gewaschen, wobei man 0,28 g (68%) 4-Chlor-7,8- dihydroxy-2-trifluormethyl-1H-imidazo[4,5-f]chinoxalin erhielt; m.p. > 300ºC; NMR (DMSO-d&sub6;): 7.10 (1H,s).

BEISPIEL 27

a. 4-Chlor-7,8-dihydroxy-1,2,5-oxadiazol[3,4-f]chinoxalin

Zu einer Lösung von 0,6 g (2,4 mmol) 4-Chlor-7,8-dihydroxy- 1,2,5-oxadiazol[3,4-f]chinoxalin-1-oxid in einer Mischung von 14 ml Ethanol und 3 ml Dimethylformamid wurden 0,9 ml (5,3 mmol) Triethylphosphit gegeben. Die Mischung wurde 4 h refluxiert und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser und anschließend mit Ether/Ethylacetat (5:1) gerührt, und man erhielt 0,4 g (71%) 4-Chlor-7,8-dihydroxy-1,2,5-oxadiazol[3,4-f]chinoxalin; m.p. > 300ºC; NMR (DMSO-d&sub6; + D&sub2;0) : 7.40 (1H,s).

BEISPIEL 28

6-Chlor-2,3-dihydroxy-8,9-dimethylpyrazino[2,3-f]chinoxalin

Zu einer Mischung von 0,5 g (2,24 mmol) 5,6-Diamino-7-chlor- 2,3-dihydroxychinoxalin in 10 ml Wasser wurde bei 50ºC eine Lösung von 0,4 g (4,6 mmol) 2,3-Butandion in 5 ml Wasser gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 50ºC 24 h gerührt. Nach dem Abkühlen auf 25ºC wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser und Ethanol gewaschen, wobei man 0,3 g (50%) 6-Chlor-2,3-dihydroxy-8,9-dimethylpyrazino[2,3-f]chinoxalin erhielt; m.p. > 300ºC; NMR (DMSO-d&sub6;): 8.47 (1H,s), 2.60 (3H,s), 2.53 (3H,s).

BEISPIEL 29

6-Chlor-2,3-dihydroxypyrazino[2,3-f]chinoxalin

Zu einer Mischung von 0,5 g (2,24 mmol) 5,6-Diamino-7-chlor- 1,2-dihydroxychinoxalin in 20 ml Wasser wurden 0,5 ml (3,36 mmol) von 40%igem wässerigen Glyoxal und 0,35 g (3,36 mmol) Natriumcarbonat gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 50ºC 3 h gerührt. Nach dem Abkühlen auf 25ºC wurde der Niederschlag abfiltriert. Das Rohprodukt wurde mit Wasser gerührt und 1N Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 2-3 zugegeben, wobei man 0,56 g (100%) 6-Chlor-2,3-dihydroxypyrazino[2,3-f]chinoxalin erhielt; m.p. > 300ºC; NMR (DMSO-d&sub6;) : 9.0 (2H,s), 7.73 (1H,s).

BEISPIEL 30

4-Chlor-7,8-dihydroxy-2-methyl-1H-imidazo[2,3-f]chinoxalin

Eine Mischung von 0,5 g (2,24 mmol) 5,6-Diamino-7-chlor-2,3- dihydroxychinoxalin und 0,33 g (3,3 mmol) 2,4-Pentandion in 20 ml Eisessig wurde bei 100ºC 30 min gerührt. Nach dem Abkühlen auf 25ºC wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Eisessig und Ether gewaschen, wobei man 0,53 g (100%) 4- Chlor-7,8-dihydroxy-2-methyl-1H-imidazo[2,3-f]chinoxalin erhielt; m.p. > 300ºC; NMR (DMSO-d&sub6;): 7.0 (1H,s), 2.53 (3H,s).

BEISPIEL 31

2,3-Dihydroxy-8,10-dimethyl-7H-pyrazino[2,3-g] (1,5)benzodiazepin

Eine Mischung von 0,5 g (2,24 mmol) 5,6-Diamino-7-chlor-2,3- dihydroxychinoxalin und 1,0 g (10 mmol) 1,4-Pentandion in 15 ml Eisessig wurde bei 25ºC 20 h gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Ethanol und Ether gewaschen, wobei man 0,43 g (67%) 2,3-Dihydroxy-8,10-dimethyl-7H-pyrazino[2,3-g](1,5)benzodiazepin erhielt; m.p. > 300ºC; NMR (DMSO-d&sub6;): 7.07 (2H,s), 2.33 (3H,s), 2.27 (3H,s).

BEISPIEL 32

a. 5,6-Diamino-2,3-dihydroxychinoxalin

Eine Lösung von 5,0 g (24,5 mmol) 7,8-Dihydroxy-1,2,5-oxadiazol[3,4-f]chinoxalin und 6,8 ml (49 mmol) Triethylamin in 500 ml Dimethylformamid wurde bei Atmosphärendruck unter Verwendung von 5% Pd-C (0,5 g) als Katalysator hydriert. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser gerührt und der Niederschlag abfiltriert, wobei man 4,5 g (96%) 5,6-Diamino-2,3-dihydroxychinoxalin erhielt; m.p. > 300ºC; NMR (DMSO-d&sub6;) 11.0 (2H, breites m), 6.43 (1H,d), 6.23 (1H,d), 4.5 (4H, breites m).

b. 2.3-Dihydroxy-8,9-dimethylpyrazino[2,3-f]chinoxalin

Zu einer Mischung von 0,5 g (2,6 mmol) 5,6-Diamino-2,3-dihydroxychinoxalin und 10 ml Wasser wurde bei 50ºC eine Lösung von 0,45 g (5,2 mmol) 2,3-Butandion in 5 ml Wasser gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 50ºC 4 h gerührt. Nach dem Abkühlen auf 25ºC wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Rohprodukt wurde in 2N Natriumhydroxid aufgelöst und mit 2N Salzsäure bei einem pH-Wert von 6-7 wieder ausgefällt, wobei man 0,4 g (64%) 2,3-Dihydroxy-8,9- dimethylpyrazino[2,3-f]chinoxalin erhielt; m.p. > 300ºC; NMR (DMSO-d&sub6;): 7.27 (1H,d), 6.93 (1H,d), 2.07 (6H,s).

BEISPIEL 33

7,8-Dihydroxy-2-methyl-1H-imidazo[2,3-f]chinoxalin

Eine Mischung von 0,5 g (2,56 mmol) 5,6-Diamino-2,3-dihydroxychinoxalin und 0,52 g (5,2 mmol) 2,4-Pentandion in 20 ml Eisessig wurde bei 100ºC 1 1/2 h gerührt. Nach dem Abkühlen auf 25ºC wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser und Ethanol gewaschen, wobei man 0,56 g (100%) 7,8- Dihydroxy-2-methyl-1H-imidazo[2,3-f]chinoxalin erhielt; m.p. > 300ºC; NMR (DMSO-d&sub6;): 7,17 (1H,d), 6.93 (1H,d), 2,53 (3H,s).

BEISPIEL 34

2,3-Dihydroxypyrazino[2,3-f]chinoxalin

Zu einer Mischung von 0,5 g (2,6 mmol) 5,6-Diamino-2,3-dihydroxychinoxalin und 20 ml Wasser wurden 0,6 ml (3,9 mmol) von 40%igem wässerigen Glyoxal und 0,41 g (3,9 mmol) Natriumcarbonat gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 50ºC 1,5 h gerührt. Nach dem Abkühlen auf 25ºC wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wobei man 0,49 g erhielt. Das Rohprodukt wurde in 2N Natriumhydroxid gelöst und mit 2N Salzsäure bei einem pH-Wert von 6-7 wieder ausgefällt, und man erhielt 0,2 g (36%) 2,3-Dihydroxypyrazino[2,3-f]chinoxalin; m.p. > 300ºC; NMR (DMSO-d&sub6;): 8.30 (1H,d), 8.20 (1H,d), 7.27 (1H,d), 7.0 (1H,d).

BEISPIEL 35

2,3-Dihydroxy-6-nitropyrazino[2,3-f]chinoxalin

Zu einer Lösung von 0,38 g (1,4 mmol) 2,3-Dihydroxy-pyrazino[2,3-f]chinoxalin in 25 ml konzentrierter Schwefelsäure wurden bei 0ºC 0,28 g (2,8 mmol) Kaliumnitrat gegeben. Das Rühren wurde 30 min bei 0ºC und 24 h bei 25ºC fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde in 100 ml Eiswasser gegossen. Zu der Lösung wurde 10N Natriumhydroxid bis zu einem pH-Wert von 7 gegeben und anschließend mit Ethylacetat (5 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten und getrockneten Ethylacetatphasen wurden im Vakuum eingedampft, und man erhielt 0,17 g (47%) 2,3-Dihydroxy-6-nitropyrazino[2,3-f]chinoxalin; m.p. > 300ºC; NMR (DMSO-d&sub6;): 9.10 (2H,s), 8.23 (1H,s).

BEISPIEL 36

2,3-Dihydroxy-8,9-dimethyl-6-nitropyrazino[2,3-f]chinoxalin

Zu einer Lösung von 0,45 g (1,9 mmol) 2,3-Dihydroxy-8,9-dimethylpyrazino[2,3-f]chinoxalin in 30 ml konzentrierter Schwefelsäure wurden bei 0ºC 384 mg (3,8 mmol) Kaliumnitrat gegeben. Das Rühren wurde 30 min bei 0ºC und 24 h bei 25ºC fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde in 150 ml Eiswasser gegossen. Zu der Lösung wurde 10N Natriumhydroxid bis zu einem pH-Wert von 7 gegeben und anschließend mit Ethylacetat (5 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten und getrockneten Ethylacetatphasen wurden im Vakuum eingedampft, und man erhielt 0,18 g (33%) 2,3-Dihydroxy-8,9-dimethyl-6-nitropyrazino[2,3-f]chinoxalin; m.p. > 300ºC; NMR (DMSO-d&sub6;): 8.07 (1H,s), 2.77 (3H,s), 2.73 (3H,s).

BEISPIEL 37

a. 4,5-Diethoxalylamino-1,2,5-benzothiadiazol

Zu einer Mischung von 2,0 g (12,0 mmol) 4,5-Diamino-1,2,5- benzothiadiazol und 5,0 ml (32 mmol) trockenem Triethylamin in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise eine Lösung von 3,0 ml (27 mmol) Ethoxalylchlorid in 35 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Das Rühren wurde 2 h bei 25ºC fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser gerührt und die Mischung mit Ethylacetat (2 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten und getrockneten Ethylacetatphasen wurden im Vakuum eingedampft und man erhielt 3,0 g (68%) 4,5-Diethoxalylamino-1,2,5-benzothiadiazol; m.p. 168,5ºC; NMR (DMSO-d&sub6;): 10.8 (1H, breites s), 10.6 (1H, breites s), 8.03 (2H,s), 4.3 (4H,q), 1.33 (6H,t).

b. 7,8-Dihydroxy-1,2,5-thiadiazolo[3,4-f]chinoxalin

Eine Mischung von 1,0 g (2,73 mmol) 4,5-Diethoxalylamino- 1,2,5-benzothiadiazol und 5 ml Ethanol und 10 ml 1N Salzsäure wurde 2 h refluxiert. Zu der Reaktionsmischung wurden 10 ml Wasser gegeben, auf 25ºC gekühlt und filtriert, und man erhielt 0,57 g (95%) 7,8-Dihydroxy-1,2,5-thiadiazolo[3,4-f]chinoxalin; m.p. > 300ºC; NMR (DMSO-d&sub6;): 12.5 (1H, breites s), 12.2 (1H, breites s), 7.73 (1H,d), 7.47 (1H,d).

BEISPIEL 38

7,8-Dihydroxy-4-nitro-1,2,5-thiadiazolo[3,4-f]chinoxalin

Zu einer Lösung von 0,4 g (1,8 mmol) 7,8-Dihydroxy-1,2,5- thiadiazolo[3,4-f]chinoxalin in 20 ml konzentrierter Schwefelsäure wurden bei 0ºC 0,19 g (1,9 mmol) Kaliumnitrat gegeben. Das Rühren wurde 30 min bei 0ºC und 24 h bei 25ºC fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde in 100 ml Eiswasser gegossen, und man erhielt 0,34 g (71%) 7,8-Dihydroxy-4-nitro- 1,2,5-thiadiazolo[3,4-f]chinoxalin als Niederschlag;
m.p. > 300ºC; NMR (DMSO-d&sub6;): 12,3 (1H, breites s), 11.6 (1H, breites s), 8.43 (1H,s).

BEISPIEL 39

2,3-Dihydroxythieno[3,2-f]chinoxalin

Eine Lösung von 5-Amino-4-nitrobenzo[b]thioiphen (0,50 g, 2,6 mmol) in 50 ml 96%igem Ethanol wurde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Anwesenheit von 5% Palladium auf Kohle hydriert, bis die theoretische Menge an Wasserstoff absorbiert war. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat mit 1N Salzsäure angesäuert und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Oxalsäuredihydrat (0,40 g, 3,1 mmol) in 25 ml 4M Salzsäure 2 h refluxiert. Die Mischung wurde abgekühlt und der ausgefallene Feststoff durch Filtration isoliert, mit Wasser, Ethanol und Ether gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wurde in einer minimalen Menge 2N Natriumhydroxid aufgelöst, mit Bleichkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde mit 4M Salzsäure angesäuert und der erhaltene Niederschlag durch Filtration gesammelt, mit Wasser, Ethanol und Ether gewaschen, und man erhielt 0,22 g (39%) des Thienochinoxalins; m.p. 186,6ºC; IR (KBr) : 1680 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) : 7.13 (d,J = 9 Hz, 1H, ArH), 7.62 (d,J = 9 Hz, 1H, ArH), 7.72 (d,J = 5 Hz, 1H, ArH), 7.95 (d,J = 5 Hz, 1H, ArH); MS m/z: 218 (M+, 100%)
Die pharmazeutischen Zubereitungen oder Zusammensetzungen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, können Menschen oder Tieren auf oralem oder parenteralem Weg verabreicht werden.
Die wirksame Menge der aktiven Verbindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon kann übereinstimmend mit den üblichen Faktoren, wie der Natur und der Schwere des Zustands und des Gewichts des Säugetiers, das einer Behandlung bedarf, bestimmt werden.
Übliche Arzneimittelträger sind solche pharmazeutisch akzeptablen organischen oder anorganischen Trägersubstanzen, die für parenterale oder enterale Verabreichung geeignet sind, und die nicht in schädlicher Weise mit den aktiven Verbindungen reagieren.
Beispiele für solche Träger sind Wasser, Salzlösungen, Alkohole, Polyethylenglykole, polyhydroxyethoxyliertes Castoröl, Gelatine, Lactose, Amylose, Magnesiumstearat, Talk, Kieselsäure, Fettsäuremonoglyceride und -diglyceride, Pentaerythritolfettsäureester, Hydroxymethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon.
Die pharmazeutischen Zubereitungen können sterilisiert werden und gewünschtenfalls mit Hilfsmitteln, wie Gleitmitteln, Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Benetzungsmitteln, Emulgatoren, Salz zur Beeinflussung des osmotischen Drucks, Puffern und/oder färbenden Substanzen und ähnlichen gemischt werden, die nicht in schädlicher Weise mit den aktiven Verbindungen reagieren.
Injizierbare Lösungen oder Suspensionen, vorzugsweise wässerige Lösungen mit der in polyhydroxyliertem Castoröl gelösten aktiven Verbindung, sind insbesondere für die parenterale Verabreichung geeignet.
Ampullen sind übliche Dosierungseinheiten.
Tabletten, Dragees oder Kapseln, die Talk und/oder einen Träger oder ein Bindemittel oder ähnliches enthalten, sind insbesondere geeignet für die orale Verabreichung. Der Träger ist vorzugsweise Lactose und/oder Maisstärke und/oder Kartoffelstärke.
Ein Sirup, Elixier oder ähnliches kann in den Fällen verwendet werden, wo ein gesüßter Träger eingesetzt werden kann oder gewünscht ist.
Üblicherweise werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von Dosierungseinheiten, umfassend 10-200 mg aktiven Inhaltsstoff in oder zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger pro Dosierungseinheit, zubereitet.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt bei 1-500 mg/Tag, wenn diese Patienten, z.B. Menschen, als Medikament verabreicht werden.
Eine typische Tablette, die nach herkömmlichen Tablettiertechniken hergestellt werden kann, enthält:

Kern:

Aktive Verbindung (als freie Verbindung oder Salz davon) 100 mg
Kolloidales Siliziumdioxid (Aerosil ) 1,5 mg
Cellulose, mikrokrist. (Avicel ) 70 mg
Modifiziertes Celluloseharz (Ac-Di-Sol ) 7,5 mg
Magnesiumstearat 1 mg

Überzug:

HPMC etwa 9 mg
*Mywacett 9-40 T etwa 0,9 mg * Acyliertes Monoglycerid, das als Weichmacher für Filmüberzüge verwendet wird
Die freien Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze bilden, können in einer solchen Salzform eingesetzt werden. Derartige Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze werden einfach gebildet durch Umsetzen der Dihydroxychinoxalinverbindung mit einer äquivalenten Menge oder einem Überschuß des gewählten Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls als Hydroxid, häufig und in geeigneter Weise durch Mischung in Anwesenheit eines neutralen Lösungsmittels, aus dem das Salz ausgefällt oder auf andere übliche Weise, z.B. durch Abdampfen im Vakuum, zurückgewonnen werden kann. Die Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung geschieht oft vorzugsweise in Form eines pharmazeutisch akzeptablen wasserlöslichen Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalzes davon, und oral, rektal oder parenteral in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, worin es zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen flüssigen oder festen Träger oder Verdünnungsmittel vorhanden ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zusammen mit einem üblichen Hilfsstoff, Träger oder Verdünnungsmittel in die Form von pharmazeutischen Zubereitungen und Dosierungseinheiten davon gebracht werden, und in solcher Form eingesetzt werden als Feststoffe, wie Tabletten oder gefüllte Kapseln, oder Flüssigkeiten, wie Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere, oder damit gefüllten Kapseln, dies alles für die orale Anwendung; in Form von Suppositorien für rektale Verabreichung; oder in Form von sterilien injizierbaren Lösungen für parenterale (einschließlich subkutaner) Anwendung. Solche Formen von pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosierungseinheiten davon können übliche Inhaltsstoffe in üblichen Anteilen enthalten, mit oder ohne zusätzliche aktive Verbindungen oder Grundbestandteile, und solche Formen von Dosierungseinheiten können beliebige geeignete wirksame glutamatantagonistische Mengen des aktiven Inhaltsstoffs enthalten, entsprechend dem gewünschten einzusetzenden täglichen Dosierungsbereich. Tabletten, die fünfzig (50) Milligramm des aktiven Inhaltsstoffes, oder, breiter, zehn (10) bis zweihundert (200) Milligramm pro Tablette enthalten, sind folglich geeignete repräsentative Formen von Dosierungseinheiten.
Bedingt durch ihren hohen Grad an glutamatantagonistischer Aktivität und ihre geringe Toxizität, was zusammen einen äußerst günstigen therapeutischen Index darstellt, können die erfindungsgemäßen Verbindungen einem Subjekt, z.B. einem lebenden Tier, verabreicht werden, das eine solche Glutamatantagonistenbehandlung, die Beseitigung, Linderung oder die Verbesserung einer Indikation benötigt, die empfindlich ist auf eine Änderung der Glutamatrezeptorbedingungen, beispielsweise Epilepsie, Psychose, Wahnsinn, Krämpfe oder Muskelstarre; die Verabreichung geschieht oft vorzugsweise in der Form eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalzes davon, gemeinsam, gleichzeitig oder zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel, insbesondere und vorzugsweise in Form einer pharmazeutischen Zubereitung davon, entweder auf dem oralen, rektalen oder parenteralen (einschließlich subkutanen) Weg in einer wirksamen Menge. Geeignete Dosierungsbereiche sind 1-500 Milligramm täglich, vorzugsweise 10-200 Milligramm täglich, und insbesondere 50-100 Milligramm täglich, wie üblich in Abhängigkeit von der genauen Art der Verabreichung, der Form, in der verabreicht wird und der Indikation, auf die die Verabreichung gerichtet ist, den zu behandelnden Patienten und das Körpergewicht des zu behandelnden Patienten, und die Vorliebe und Erfahrung des behandelnden Arztes oder Tierarztes. Eine solche Behandlungsmethode kann beschrieben werden als die Behandlung einer Indikation, die hervorgerufen wird oder verbunden ist mit einer Hyperaktivität des erregenden Neurotransmitters, bei einem Subjekt, das diese benötigt, umfassend den Schritt der Verabreichung einer neurologisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen glutamatantagonistischen heterocyclischen Verbindung an dieses Subjekt.
Zusammenfassend wird aus dem Vorstehenden deutlich, daß die vorliegende Erfindung neue neurologisch wirksame glutamatantagonistische heterocyclische Verbindungen und Salze davon, die Vorteile und nicht vorhersehbare Eigenschaften aufweisen, sowie neue pharmazeutische Zusammensetzungen davon und Verfahren zur Behandlung damit, die alle die vorher genannten und spezieller aufgezählten Charakteristika und Vorteile aufweisen, zur Verfügung stellt.

Claims

1. Heterocyclische Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

worin R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff, NO&sub2;, NH&sub2;, CN, Halogen, SO&sub2;NH&sub2; sind;

-x-y-z- ausgewählt wird aus

-N=N-NR³-,-NR³-N=N-, =N-NR³-N=,-S-CH=N-,-N=CH-S-,

-CH=C(CO&sub2;R³)-S-,-S-C(CO&sub2;R³)=CH-,=N-Se-N=,

-N=CR³-NR³-,-NR³-CR³=N-,=N-O-N=,

-N=CR³-CR³=N-,-NH-CR³=CR³-CR³=N-,-N=CR³-CR³=CR³-NH,

=N-S-N=;

worin R³ Wasserstoff, Methyl, CF&sub3; ist, mit der Maßgabe, daß die Verbindung

nicht eingeschlossen ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, welche 7,8-Dihydroxy-1-methyl- 4-nitro-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-f]chinoxalin ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1, welche 7,8-Dihydroxy-3-methyl- 4-nitro-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-f]chinoxalin ist.

4. Verbindung nach Anspruch 1, welche 8-Carboxy-2,3-dihydroxythieno[3,2-f]chinoxalin ist.

5. Verbindung nach Anspruch 1, welche 7,8-Dihydroxy-4-nitro- 1,2,5-thiadiazolo-[3,4-f]chinoxalin ist.

6. 7,8-Dihydroxy-1H-pyrazolo[3,4-f]chinoxalin, 7,8-Dihydroxy-4-nitro-1H-pyrazolo[3,4-f]chinoxalin und 2,3-Dihydroxythieno[3,2-f]chinoxalin.

7. Verfahren zum Herstellen der heterocyclischen Verbindungen nach Anspruch 1, umfassend den Schritt des Umsetzens einer Verbindung der Formel (II)

worin -X-Y-Z-, R¹, R² und R³ wie in Anspruch 1 definiert sind,

mit Oxalat oder einem reaktiven Derivat davon, um eine Verbindung der Formel (I) zu bilden.

8. Verfahren zum Herstellen der heterocyclischen Verbindungen nach Anspruch 1 einschließlich der Verbindung

umfassend den Schritt des Refluxierens einer Verbindung der Formel (III)

worin -X-Y-Z, R¹, R² und R³ wie in Anspruch 1 definiert sind und R&sup4; niederes Alkyl ist,

in einer Mineralsäure, um eine Verbindung der Formel (I) zu bilden.

9. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als aktive Komponente eine heterocyclische Verbindung nach Anspruch 1 oder 6, einschließlich der Verbindung

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.

10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, welche in Form einer oralen Dosiereinheit vorliegt, die 10 bis 200 mg der aktiven Verbindung enthält.

11. Verwendung einer heterocyclischen Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 6 einschließlich der Verbindung

zum Herstellen eines Medikaments zur Behandlung einer Indikation, die mit der Überaktivität der erregenden Neurotransmitter zusammenhängt.