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DE68920125T2 - Pyrimidindion-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende antiarrythmische Mittel. - Google Patents

Pyrimidindion-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende antiarrythmische Mittel.

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Publication number
DE68920125T2
DE68920125T2 DE68920125T DE68920125T DE68920125T2 DE 68920125 T2 DE68920125 T2 DE 68920125T2 DE 68920125 T DE68920125 T DE 68920125T DE 68920125 T DE68920125 T DE 68920125T DE 68920125 T2 DE68920125 T2 DE 68920125T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
pyrimidinedione
dimethyl
compound
group
piperazin
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
DE68920125T
Other languages
English (en)
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DE68920125D1 (de
Inventor
Masaaki Ishii
Joji Kamiya
Tsutomu Katakami
Nobuya Kawauchi
Michihiko Miyamoto
Haruki H- Mori
Tadahito Nobori
Kunio Sannohe
Tatsuro Yokoyama
Kanji Yoshihara
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Mitsui Toatsu Chemicals Inc
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Filing date
Publication date
Application filed by Mitsui Toatsu Chemicals Inc filed Critical Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Publication of DE68920125D1 publication Critical patent/DE68920125D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE68920125T2 publication Critical patent/DE68920125T2/de
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Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neuartige Pyrimidindion-Derivate und deren Säure-Additionssalze, auf Verfahren zu deren Herstellung sowie auf diese enthaltende pharmazeutische Mittel, die zur Behandlung von Herzfunktionsstörungen wie Arrhythmie und Herzinsuffizienz wirksam sind.
  • Der Mechanismus des Auftretens von Arrhythmie ist kompliziert. Anomalien bei der Anregung der Produktion und Unregelmäßigkeiten im Leitungssystem oder Kombinationen davon werden als dafür verantwortlich betrachtet.
  • Hinsichtlich der Unregelmäßigkeiten in der Anregung der Leitung, ist die Re-entry-Theorie repräsentativ.
  • Eine der Ursachen für das Auftreten der Arrhythmie ist Unregelmäßigkeit in der refraktären Periode in verschiedenen Teilen des Herzens. Außerdem sind unidirektionale Sperre, verkürzte refraktäre Periode, Verzögerung in der Leitung, das Vorhandensein einer Kreisbewegung komplizierend beteiligt.
  • Üblicherweise werden verschiedene antiarrhythmische Mittel zur Behandlung der Arrhythmie verwendet.
  • Antiarrhythmische Mittel werden entsprechend ihrer Wirkungsweise in vier Gruppen eingeteilt.
  • E. M. Vaughan Williams (Vaughan William E. M.; Advances in drug research, Ed. 9", Herausgeber Harper N. J., Simmonds A. B., Academic Press, London, 1974; S. 69 - 101) unterteilte die antiarrhythmischen Mittel in die folgenden vier Gruppen entsprechend ihrer Wirkungsweise gegenüber dem Aktionspotential des Herzrnuskels oder gegenüber dem Ionenstrom, der das Aktionspotential erzeugt.
    • Klasse I: Natriumkanaldepressoren
  • Diese Mittel bewirken die Repression eines Natriumstroms. Jedoch haben diese Mittel keine oder nur sehr geringe Wirkungen auf die Retentionszeit des normalen Aktionspotentials und setzen die maximale Anstiegsgeschwindigkeit (Vmax) des Natriumstrons herab. Die zu dieser Klasse zählenden antiarrhythmischen Mittel zeigen hohe antiarrhythmische Aktivität, unterdrücken jedoch gleichzeitig stark die Herzfunktionen. Sorgfalt bei der Abgabe an Herzfehler- oder Hypotonie-Patienten ist erforderlich.
    • Klasse II: Beta-Blocker
  • Die Mittel dieser Klasse, die durch Propranolol repräsentiert werden, bewirken die Betablockerwirkung und sind zweckmäßig zur Behandlung von Arrhythmie-Patienten, bei denen der sympathische Nerv involviert ist. Sorgfalt ist jedoch bei der Anwendung erforderlich, da diese Mittel durch Betablockerwirkung verursachte Nebeneffekte, wie beispielsweise Herabsetzung der Herzfunktionen, Herbeiführung bronchialasthmatischer Attacken oder von Hypoglykämie-Anfällen, zeigen.
    • Klasse III. Pharmazeutische Mittel zur Verlängerung der Retentionszeit des Aktionsstroms.
  • Diese Mittel bewirken eine bemerkenswerte Verlängerung der Retentionszeit des Aktionsstroms des Herzmuskels und eine Verlängerung der effektiven refraktären Periode. Reentry-Arrhythmie gilt durch die Wirkung der pharmazeutischen Mittel der Klasse III als unterdrückt. Zu den Medikamenten dieser Klasse gehören auch Amiodaron und Bretylium. Alle diese Mittel zeigen jedoch schwerwiegende Nebenwirkungen; Sorgfalt bei der Anwendung ist daher erforderlich.
    • Klasse IV: Calciumantagonisten
  • Diese Mittel steuern einen Calciumkanal und supprimieren Arrhythmie auf Grund der automatischen Sthenie sinoatrialer Knoten und ventrikulärer Tachykardie, bei denen atriale Knoten im Re-entry-Zyklus enthalten sind.
  • Von diesen antiarrhythmischen Mitteln werden die pharmazeutischen Mittel der Klasse III als besonders bedeutend und am wirksamsten betrachtet; bekannt sind sie als wirksam bei ventrikulärer Arrhythmie, dem gefährlichsten aller Symptome.
  • Verschiedene medizinische Mittel wurden als antiarrhythmische Mittel entwickelt und verwendet.
  • Die Suche nach idealen antiarrhythmischen Mitteln wurde zur Behandlung der Arrhythmie durchgeführt, die einen komplizierten Generationsmechanismus zeigt und die Verabreichung solcher Mittel über einen langen Zeitraum erforderlich macht. Zufriedenstellende Ergebnisse wurden jedoch nicht erzielt.
  • Die vorliegende Erfindung wurde im Hinblick auf die vorliegende Situation hinsichtlich antiarrhythmischer Mittel durchgeführt. Eine bevorzugte Ausführungsform eines Aspekts der vorliegenden Erfindung stellt eine neuartige Verbindung dar, die als antiarrhythmisches Mittel der Klasse III einsetzbar ist; eine Ausführungsform eines zweiten Aspekts kann ein Verfahren zu seiner Herstellung darstellen.
  • Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind eine neuartige Verbindung, die eine Besserung bei Herzfunktionsstörungen, beispielsweise Herzinsuffizienz, bewirken, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.
  • Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung können ein die neuartige Verbindung als effektive Komponente enthaltendes pharmazeutisches Mittel zur Behandlung von Herzfunktionsstörungen, wie beispielsweise Arrhythmie und Herzinsuffizienz, darstellen.
  • Im Laufe der intensiven Untersuchung zur Lösung des oben aufgezeigten Problems entdeckten die Erfinder Verbindungen der unten aufgeführten allgemeinen Formel (1) sowie deren Säure-Additionssalze und untersuchten dann die pharmakologischen Eigenschaften dieser Verbindungen. Als Ergebnis stellten die Erfinder fest, daß diese Verbindungen pharmakologische Kennlinien aufweisen könnten, die die Retentionszeit des Aktionspotentials der Herzmuskelzellen deutlich heraufsetzen und die ventrikuläre Refraktärperiode deutlich verlängern und kamen so zu der vorliegenden Erfindung.
  • Die Erfinder stellten weiterhin fest, daß bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung positive inotrope Wirkung haben und als therapeutische Mittel für Herzinsuffizienz von Nutzen sind.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind die der unten dargestellten allgemeinen Formel (I) sowie deren Säure-Additionssalze. Die Verbindungen werden im folgenden an Hand von Beispielen als bevorzugte Ausführungsformen beschrieben.
  • A stellt in der Formel (CH&sub2;)m-, -B-(CH&sub2;)k- dar.
  • B stellt ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom,
  • D stellt
  • dar:
  • R¹ und R² stellen jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyloxycarbonyl(C&sub1;&submin;&sub5;alkyl)gruppe, eine ungesättigte niedere (C&sub2; oder C&sub3;)-Alkylgruppe oder eine niedere (C&sub1;&submin;&sub5;)-Alkylgruppe dar; jedes der Wasserstoffatome der Alkylgruppen kann durch eine Gruppe ersetzt werden, die aus einer Gruppe gewählt wird, bestehend aus einer Hydroxygruppe, einer niederen Monoalkylamino(C&sub1; oder C&sub2;)gruppe, einer niederen Dialkylamino (C&sub1; oder C&sub2;)gruppe, einer niederen Alkyloxygruppe, einer niederen Alkanoyloxygruppe, einer Benzoyloxy(C&sub1; - C&sub5;)gruppe, einer durch ein Halogenatom oder eine niedere (C&sub1; - C&sub5;)-Alkyloxygruppe ersetzten Benzoyloxygruppe; einer Phenylgruppe; einer durch ein Halogenatom oder eine niedere (C&sub1;&submin;&sub5;)Alkyloxygruppe ersetzten Phenylgruppe; und einer niederen Alkyloxycarbonylgruppe (mit C&sub1;&submin;&sub5; Alkyl), oder R¹ und R² können so gebunden werden, daß sie eine Ethylen- oder Propylenkette bilden und so eine heterozyklische Struktur bilden;
  • R³ und R&sup4; stellen jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine niedere (C&sub1;&submin;&sub5;)Alkylgruppe dar;
  • X¹ und X² stellen jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, -CO-R&sup6;, ein Halogenatom, eine niedere (C&sub1;&submin;&sub5;) Alkylgruppe, eine halogensubstituierte niedere (C&sub1;&submin;&sub5;) Alkylgruppe, eine Hydroxgruppe, eine niedere (C&sub1;&submin;&sub5;) Alkyloxygruppe, eine niedere (C&sub1;&submin;&sub5;) Alkylthiogruppe, eine niedere Alkyloxycarbonylgruppe (in welcher Alkyl C&sub1;&submin;&sub5; ist), eine Carboxylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Aminogruppe, eine niedere (C&sub2;&submin;&sub5;) Alkanoyloxygruppe, eine niedere (C&sub2; oder C&sub3;) Alkanoylamingruppe, eine niedere (C&sub1; oder C&sub2;) Alkylsulfonamidgruppe, eine niedere (C&sub1; oder C&sub2;) Mono- oder Dialkylamingruppe, eine phenylsubstituierte niedere (C&sub1; oder C&sub2;) Alkylamingruppe oder eine ungesättigte niedere (C&sub1;&submin;&sub3;) Alkyloxygruppe dar;
  • X³ stellt ein Wasserstoffatom, eine Nitrogruppe, eine Methylgruppe oder eine Cyanogruppe dar; R&sup5; stellt ein Wasserstoffatom, eine niedere (C&sub1;&submin;&sub5;) Alkanoylgruppe, eine niedere (C&sub1; oder C&sub2;) Alkylsulfonylgruppe oder eine niedere (C&sub1;&submin;&sub5;) Alkylgruppe dar, oder R¹ oder R&sup5; können so gebunden werden, daß sie eine Ethylen- oder Propylenkette bilden und so eine heterozyklische Struktur bilden;
  • R&sup6; stellt eine niedere (C&sub1;&submin;&sub5;) Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe oder eine Phenylgruppe dar, wobei die Phenylgruppe durch eine oder zwei Gruppen ersetzt werden kann, die unabhängig von einem Halogenatom, einer niederen (C&sub1;&submin;&sub5;) Alkylgruppe, einer Hydroxygruppe und einer niederen (C&sub1;&submin;&sub5;) Alkyloxygruppe oder einem heterozyklischen Ring gewählt werden können; n stellt eine ganze Zahl, 2 oder 3, in stellt eine ganze Zahl, 0, 1, 2, 3 oder 4 dar; k stellt eine ganze Zahl, 2, 3 oder 4 dar; und l stellt eine ganze Zahl, 0, 1, 2, 3 oder 4 dar.
  • In der oben aufgeführten Formel (1) enthalten Beispiele der ungesättigten niederen Alkylgruppen Vinyl-, Allyl-und Propargylgruppen.
  • Beispiele für die niederen Alkylgruppen enthalten lineare oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, Tertiärbutyl- und Sekundärbutylgruppen.
  • Beispiele für die durch eine Hydroxylgruppe substituierte niedere Alkylgruppe enthalten 2-Hydroxyethyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2-Hydroxypropyl- und 4-Hydroxy-Butyl-Gruppen.
  • Beispiele für die durch eine niedere Monoalkylaminogruppe substituierte niedere Alkylgruppe enthalten 2-(Methylamin)ethyl-, 3-(Methylamin)propyl- und 2-Ethylamin)ethylgruppen.
  • Beispiele für die durch eine niedere Dialkylaminogruppe substituierte niedere Alkylgruppe umfassen 2-(Dimethylamin)ethyl-, 2-(Diethylamin)ethyl- und 3-(Dimethylamin)propylgruppen.
  • Ein Beispiel für die niedere Alkyloxygruppe ist ein Sauerstoffatom, das durch eine oben beschriebene niedere Alkylgruppe substituiert ist.
  • Beispiele für die niedere Alkanoyloxygruppe enthalten Acetyloxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Isobutyryloxy- und Pivaloyloxygruppen.
  • Beispiele für die durch eine Benzoyloxygruppe substituierte niedere Alkylgruppe enthalten 2-Benzoyloxyethyl-, 3-Benzoyloxypropyl-, 2-Benzoyloxypropyl- und 2-Benzoyloxy-1-methylethylgruppen.
  • Beispiele für die durch eine Phenylgruppe substituierte niedere Alkylgruppe enthalten Benzyl-, 2-Phenylethyl- und 3-Phenylpropylgruppen.
  • Ein Beispiel für die niedere Alkylgruppe in der niederen Alkyloxycarbonylgruppe ist mit der oben beschriebenen niederen Alkylgruppe identisch.
  • Beispiele für das Halogenatom enthalten Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome.
  • Keine Beschränkung ist erforderlich für die Substitutionsstellen in der halogensubstituierten niederen Alkylgruppe; der niederen Alkylgruppe, substituiert durch einen Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt wurde bestehend aus der niederen Alkyloxygruppe, der niederen Alkanoyloxygruppe, der Benzoyloxygruppe, substituiert durch ein Halogenatom oder eine niedere Alkyloxygruppe, der Phenylgruppe, substituiert durch ein Halogenatom oder eine niedere Alkyloxygruppe sowie der niederen Alkyloxycarbonylgruppe; der Benzoyloxygruppe, substituiert durch ein Halogenatom oder eine niedere Alkyloxygruppe; und der Phenylgruppe, substituiert durch ein Halogenatom oder eine niedere Alkyloxygruppe.
  • Beispiele für die niedere Alkylthiogruppe enthalten Schwefelatome, ubstituiert durch die oben erwähnte niedere Alkylgruppe.
  • Beispiele für die niedere Alkanoylamingruppe umfassen Acetylamin- und Propionylamingruppen.
  • Beispiele für die niederen Alkylsulfonamidgruppen enthalten Methansulfonamid- und Ethansulfanamidgruppen.
  • Beispiele für die Mono- oder Di-niederen Alkylamingruppen enthalten Methylamin-, Ethylamin-, Dimethylamin- und Diethylamingruppen.
  • Beispiele für die phenylgruppensubstituierte niedere Alkylamingruppe enthalten die oben erwähnten Alkylamingruppen, die weiterhin durch Phenylgruppen substituiert sind. In dieser Substitution ist keine Begrenzung erforderlich.
  • Beispiele für die ungesättigte niedere Alkyloxygruppe enthalten Vinyloxy-, Allyloxy- und Propargyloxygruppen
  • Beispiele für die niedere Alkanoylgruppe umfassen Formyl-, Acetyl-, Propionyl- und Butyryl- und Pivaloylgruppen.
  • Beispiele für die niedere Alkylsulfonylgruppe enthalten Methansulfonyl- und Ethansulfonylgruppen.
  • Beispiele für die Cycloalkylgruppe enthalten Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppen.
  • Die heterocyclische Gruppe R&sup6; wird von Pyridyl-, Pyrazolyl-, Pyrimidinyl-, Thienyl-, Furyl- und Pyrrolylgruppen gewählt.
  • Für die Substitutionsstellen in der Phenylgruppe ersetzt durch eine substituierende Gruppe in R&sup6; ist keine Begrenzung erforderlich.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch akzeptabel", wie er zur Beschreibung der pharmazeutisch akzeptablen Säure-Additionssalze in den Verbindungen der oben beschriebenen allgemeinen Formel (1) verwendet wird, bedeutet, daß keine bemerkenswerten Nebenwirkungen vorhanden sind, oder Abwesenheit von Toxizität sowie keine Herabsetzung der pharmazeutischen Aktivität bei Anwendung am Menschen. Diese Säure-Additionssalze können durch Neutralisierung der entsprechenden freien Basen hergestellt werden.
  • Beispiele der Säuren, von denen diese pharmazeutisch akzeptablen Salze hergestellt werden können, enthalten organische Säuren oder anorganische Säuren, wie Salzsäure, Bromsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsteinsäure, Zitronensäure, Milchsäure und Benzolsulfonsäure.
  • Die konkreten Beispiele der Verbindungen der allgemeinen Formel (1) umfassen die folgenden Verbindungen
  • 1. 1,3-Dimethyl-6-[2-(4-nitroanilin)ethylamin]- 2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 2. 1,3-Dimethyl-6-[3-(4-nitroanilin)propylamin]- 2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 3. 1,3-Dimethyl-6-[4-(4-nitrophenyl)piperazin-1-yl]2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 4. 1,3-Dimethyl-6-[N-ethyl-2-(4-nitroanilin)-ethylamin]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 5. 1,3-Dimethyl-6-[2-(N-methyl-4-nitroanilin)-ethylamin)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 6. 1,3-Dimethyl-6-[4-(4-nitrophenyl)honopiperazin-1- yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 7. 1,3-Dimethyl-6-[2-(4-nitrobenzylamin)ethylamin]- 2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 8. 1,3-Dimethyl-6-[3-(4-nitrobenzylamin)propylamin)]- 2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 9. 1,3-Dimethyl-6-[4-(4-nitrobenzyl)piperazin-1- yl]2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 10. 1,3-Dimethyl-6-[N-propyl-2-(4-nitrobenzylamin)ethylamin]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 11. 1,3-Dimethyl-6-[2-(N-ethyl-4-nitrobenzylamin)-ethylamin)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 12. 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-4-nitrobenzylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 13. 1,3-Dimethyl-6-{2-[2-(4-nitrophenyl)ethylamin]- ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 14. 1,3-Dimethyl-6-(3-[2-(4-nitrophenyl)ethylamin]- propylamin)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 15. 1,3-Dimethyl-6-{N-(2-hydroxyethyl)-2-[2-(4-nitrophenyl)ethylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 16. 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-ethyl-2-(4-nitrophenylethylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 17. 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-2-(4-nitrophenyl)ethylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 18. 1,3-Dimethyl-6-{4-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]-piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 19. 1,3-Dimethyl-6-{4-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]-homopiperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 20. 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(2-azetoxyethyl)-2-(4-nitrophenyl)ethylamin]ethylamin)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 21. 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-3-hydroxypropyl)-2-(4-nitrophenyl)ethylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 22. 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(3-benzoyloxypropyl)-2-(4- nitrophenyl)ethylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 23. 1,3-Dimethyl-6-{4-[2-(3-nitrophenyl)ethyl]-piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 24. 1,3-Dimethyl-6-{4-[2-(2-nitrophenyl)ethyl]piperazin- 1-yl)-2,4(1H,4H)-pyrimidindion
  • 25. 3-Methyl-6-{4-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]piperazin-1- yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 26. 1-Methyl-6-{4-[2-(4-nitrophenylethyl)ethyl]-piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 27. 1,3-Diethyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-2-(4-nitrophenyl)ethylamin]ethylamin)-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion
  • 28. 1,3-Diisopropyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-2-(4- nitrophenyl)ethylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)- pyrimidindion
  • 29. 1,3-Dimethyl-6-{2-[3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 30. 1,3-Dimethyl-6-{3-[3(4-nitrophenyl)propylamin]propylamin)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 31. 1,3-Dimethyl-6-{N-methyl-2-[3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 32. 1,3-Dimethyl-6-{N-ethyl-2-[3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 33. 1,3-Dimethyl-6-{N-propyl-2-[3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 34. 1,3-Dimethyl-6-{N-(2-hydroxyethyl)-2-[3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 35. 1,3-Dimethyl-6-{N-(2-hydroxypropyl)-2-[3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 36. 1,3-Dimethyl-6-{N-(2-hydroxy-1-methylethyl)-2-[3-(4- nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)- pyrimidindion
  • 37. 1,3-Dimethyl-6-{N-(2-acetoxyethyl)-2-[3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 38. 1,3-Dimethyl-6-{N-methoxycarbonylmethyl-2-[3-(4- nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)- pyrimidindion
  • 39. 1,3-Dimethyl-6-{N-(2-phenylethyl)-2-[3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 40. 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-methyl-3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 41. 1,3-Dimethyl-6-{2-< N-ethyl-N-[3-(4-nitrophenyl)propyl]amin> ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 42. 1,3-Dimethyl-6-{2-(N-propyl-3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 43. 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(1-methylethyl)-3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 44. 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-butyl-3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 45. 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(tert-butyl)-3(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 46. 1,3-Dimethyl-6-{2-< N-(2-hydroxyethyl)-N-[3-(4- nitrophenyl)propyl]amin> ethylamin)-2,4(1H,3H)- pyrimidindion
  • 47. Dimethyl-6-{2-[N-(3-hydroxypropyl)-3-(4-nitrophenyl)-propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 48. 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxy-1-methylethyl)-3-(4- nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4-(1H,3H)- pyrimidindion
  • 49. 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxypropyl)-3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 50. 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(4-hydroxybutyl)-3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 51. 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(2-acetoxyethyl)-3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 52. 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(2-formyloxyethyl)-3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 53. 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(2-propionyloxyethyl)-3-(4- nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)- pyrimidindion
  • 54. 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(2-isobutyryloxyethyl)-3,4- nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)- pyrimidindion
  • 55. 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(2-pivaloyloxyethyl)-3-(4- nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)- pyrimidindion
  • 56. 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(2-acetoxypropyl)-3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 57. 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(2-acetoxy-1-methylethyl)-3-(4- nitrophenyl)propylamin]ethylamin)-2,4(1H,3H)- pyrimidindion
  • 58. 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(2-benzoyloxyethyl)-3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 59. 1,3-Dimethyl-6-{2-< N-[2-(4-fluorbenzoyloxy)-ethyl]- 3-(4-nitrophenyl)propylamin> ethylamin}-2,4(1H,3H)- pyrimidindion
  • 60. 1,3-Dimethyl-6-{2-< N-[2(4-methoxybenzoyloxy)ethyl]- 3-(4-nitrophenyl)propylamin> ethylamin}-2,4(1H,3H)- pyrimidindion
  • 61. 1,3-Dimethyl-6-{2-< N-[2-(2-chlorobenzoyloxy)ethyl]- 3-(4-nitrophenyl)propylamin> ethylamin}-2,4(1H,3H)- pyrimidindion
  • 62. 1,3-Dimethyl-6-{2-< N-[2-(3,5-dimethoxybenzoyloxy)ethyl]-3-(4-nitrophenyl)propylamin> ethylamin}- 2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 63. 1,3-Dimethyl-6-{2-< N-[2-(3,4-dibrombenzoyloxy)ethyl]-3-(4-nitrophenyl)propylamin> ethylamin}- 2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 64. 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(2-methoxyethyl)-3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 65. 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(2-propyloxyethyl)-3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 66. 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-benzyl-3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 67. 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(4-methoxybenzyl)-3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 68. 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-3-(4- nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)- pyrimidindion
  • 69.1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(2-chlorbenzyl)-3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 70.1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(2-phenylethyl)-3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 71.1,3-Dimethyl-6-{2-[N-vinyl-3-(4-nitrophenyl)ethylamin)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 72.1,3-Dimethyl-6-(2-[N-allyl-3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 73.1,3-Dimethyl-6-{2-[N-propargyl-3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 74.1,3-Dimethyl-6-{2-[N-ethoxycarbonylmethyl-3-(4- nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)- pyrimidindion
  • 75. 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-tert-butoxycarbonylmethyl-3-(4- nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)- pyrimidindion
  • 76. 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(2-methoxycarbonylethyl)-3-(4- nitrophenyl)propylamin]ethylamin)-2,4(1H,3H)- pyrimidindion
  • 77. 1,3-Dimethyl-6-{N-methyl-2-[N-methyl-3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 78. 1,3-Dimethyl-6{N-ethyl-2[N-(2-hydroxyethyl)-3-(4- nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)- pyrimidindion
  • 79. 1,3-Dimethyl-6-(2-< N-ethyl-N-[3-(3-nitrophenyl)propyl]amin> ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 80. 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-methoxycarbonyl-3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 81. 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(tert-butoxycarbonyl)-3-(4- nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)- pyrimidindion
  • 82. 1,3-Dimethyl-6-{2-< N-[2-(N-methylamin)ethyl]-3-(4- nitrophenyl)propylamin> ethylamin}-2,4(1H,3H)- pyrimidindion
  • 83. 1,3-Dimethyl-6-{2-< N-[2-(N,N-dimethylamin)ethyl]-3- (4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)- pyrimidindion
  • 84. 1,3-Dimethyl-6-{2-< N-[2-(N,N-diethylamin)ethyl]-3- (2-nitrophenyl)propalymin> ethylamin}-2,4(1H,3H)- pyrimidindion
  • 85. 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(2-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 86. 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(4-nitrophenyl)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 87. 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(4-nitrophenyl)propyl]homopiperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 88. 3-Methyl-6-{4-[3-(4-nitrophenyl)propyl]piperazin-1- yl}2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 89. 1-Propyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 90. 6-{2-[N-ethyl-3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-1,3,5-trimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 91. 6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-1,3,5-trimethyl-2,4(1H,3H)- pyrimidindion
  • 92. 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(ethyl-3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-5-nitro-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 93. 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-5-nitro-2,4(1H,3H)- pyrimidindion
  • 94. 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(methoxycarbonylmethyl)-3-(4- nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-5-cyano- 2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 95. 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-5-cyano-2,4(1H,3H)- pyrimidindion
  • 96. 1,3-Dimethyl-6-{2-[4-(4-nitrophenyl)butylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 97. 6-{N-ethyl-N< 2-[4-(4-nitrophenyl)butylamin]ethyl> -amin}-1,3-dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 98. 1,3-Dimethyl-6-{N-(2-hydroxyethyl)-2-[4-(4-nitrophenyl)butylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 99. 1,3-Dimethyl-6-{N-methoxycarbonylmethyl-2-(4-nitrophenyl)butylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 100. 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-ethyl-4-(4-nitrophenyl)-butylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 101. 1,3-Dimethyl-6-(2-[N-(tert-butyl)-4-(4-nitrophenyl)butylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 102. 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-4-(4-nitrophenyl)butylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 103. 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(3-hydroxypropyl)-4-(4-nitrophenyl)butylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 104. 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(2-acetoxyethyl)-4-(4-nitrophenyl)butylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 105. 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(2-methoxyethyl)-4-(4-nitrophenyl)butylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 106. 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-benzyl-4-(4-nitrophenyl)butylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 107. 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-allyl-4-(4-nitrophenyl)butylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 108. 1,8-Dimethyl-6-{2-[N-ethoxycarbonylmethyl-4-(4- nitrophenyl)butylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)- pyrimidindion
  • 109. 1,3-Dimethyl-6-{N-methyl-2-[N-methyl-4-(4-nitrophenyl)butylamin]athylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 110. 1,3-Dimethyl-6-{2-< N-[2-(N,N-diethylamin)ethyl]-4- (4-nitrophenyl)butylamin> ethylamin}-2,4(1H,3H)- pyrimidindion
  • 111. 1,3-Dimethyl-6-{4-[4-(4-nitrophenyl)butyl]piperazin-1-yl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 112. 6-{2-[N-ethyl-4-(4-nitrophenyl)butylamin]ethylamin}- 1,3,5-trimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 113. 1,3-Dimethyl-6-{2-[2-(4-nitrophenoxy)ethylamin]ethylamin-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 114. 1,3-Dimethyl-6-{N-ethyl-2-[2-(4-nitrophenoxy)ethylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 115. 1,3-Dimethyl-6-{4-[2-(4-nitrophenoxy)ethyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 116. 1,3-Dimethyl-6-{2-[3-(4-nitrophenoxy)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 117. 1,3-Dimethyl-6-{N-ethyl-2-[3-(4-nitrophenoxy)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimdindion
  • 118. 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-ethyl-3-(4-nitrophenoxy)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimdindion
  • 119. 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-nitrophenoxy)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 120. 1,3-Dimethyl-6-{-[N-(2-acetoxyethyl)-3-(4-nitrophenoxy)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 121. 1,3-Dimethyl-6-{N-methyl-2-[N-methyl-3-(4-nitrophenoxy)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 122. 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(4-nitrophenoxy)propyl]piperazin-1-yl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 123. 3-Methyl-6-{4-[3-(4-nitrophenoxy)propyl]piperazin-1- yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 124. 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(3-nitrophenoxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 125. 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2-nitrophenoxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 126. 1,3-Dimethyl-6-{2-[4-(4-nitrophenoxy)butylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 127. 1,3-Dimethyl-6-{N-methyl-2[N-methyl-4-(4-nitrophenoxy)butylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H-pyrimidindion
  • 128. 1,3-Dimethyl-6-{4-[4-(4-nitrophenoxy)butyl]piperazin-1-yl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 129. 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-ethyl-2-(4-nitrophenylthio)ethylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 130. 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-nitrophenylthio)propylamin]ethylamin}-2,4-(1H,3H)- pyrimidindion
  • 131. 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(4-nitrophenylthio)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 132. 1,3-Dimethyl-6-{N-methyl-2-[N-methyl-4-(4-nitrophenylthio)butylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)- pyrimidindion
  • 133. 1,3-Dimethyl-6-[4-(4-nitrophenacyl)piperazin-1-yl]- 2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 134. 1,3-Dimethyl-6-{4-[2-(4-nitrobenzoyl)ethyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 135. 1,3-Dimethyl-6-(N-methyl-2-[N-methyl-4-(4-nitrophenylthio)butylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)- pyrimidindion
  • 136. 1,3-Dimethyl-6-{4-[2-hydroxy-2-(4-nitrophenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 137. 1,3-Dimethyl-6-{4-[2-(4-nitrobenzoyloxy)ethyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 138. 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-ethyl-3-(4-nitrobenzoyloxy)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 139. 1,3-Dimethyl-6-[2-(4-nitrobenzoylamin)ethylamin]- 2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 140. 1,3-Dimethyl-6-{4-[2-(4-nitrobenzoylamin)ethyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 141. 1,3-Dimethyl-6-{4-[N-(4-nitrophenyl)carbamoylmethyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 142. 1,3-Dimethyl-6-{4-[4-(4-nitrophenyl)carbamoylethyl]homopiperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 143. 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(4-nitroanilin)-2-hydroxypropyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 144. 1,3-Dimethyl-6-(-(4-[N-(4-nitrophenyl)carbamoyl]butyl> piperazin-1-yl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 145. 1,3-Dimethyl-6-{N-methyl-2-[N-methyl-2-(4-nitroanilin)ethylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 146. 1,3-Dimethyl-6-(N-methyl-2-[N-(2-hydroxyethyl)-2-(4- nitroanilin)ethylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)- pyrimidindion
  • 147. 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-ethyl-2-(4-nitroanilin)ethylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 148. 1,3-Dimethyl-6-{3-[N-propyl-2-(4-nitroanilin)ethylamin]propylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 149. 1,3-Dimethyl-6-{N-methyl-2-[N-methyl-2-(N-methyl-4- nitroanilin)ethylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)- pyrimidindion
  • 150. 1,3-Dimethyl-6-{N-methyl-3-[N-methyl-2-(4-nitroanilin)ethylamin]propylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 151. 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-ethyl-3-(4-nitroanilin)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 152. 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-nitroanilin)propylamin]propylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 153. 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-methoxycarbonylmethyl-3-(4- nitroanilin)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)- pyrimidindion
  • 154. 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(4-nitroanilin)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 155. 1,3-Dimethyl-6{4-[3-(N-methyl-4-nitroanilin)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 156. 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(N-propyl-4-nitroanilin)propyl]piperazin-1-yl}2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 157. 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(N-methansulfonyl-4-nitroanilin)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)- pyrimidindion
  • 158. 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(N-ethansulfonyl-4-nitroanilin)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)- pyrimidindion
  • 159. 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(N-acetyl-4-nitroanilin)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 160. 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(N-propionyl-4-nitroanilin)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 161. 1,3-Dimethyl-6-(2-< [1-(4-nitrophenyl)piperidin-4- yl]amin> ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 162. 1,3-Dimethyl-6-{2-[4-(4-nitrophenyl)piperazin-1- yl]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrinidindion
  • 163. 1,3-Dimethyl-6-{3-[4-(4-nitrophenyl)piperazin-1- yl]propylamin)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 164. 1,3-Dimethyl-6-{N-(2-hydroxyethyl)-2-[4-(4-nitrophenyl> piperazin-1-yl]ethylantin}-2,4(1H,3H)- pyrimidindion
  • 165. 1,3-Dimethyl-6-{N-methyl-2-[4-(4-nitrophenyl)piperazin-1-yl]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 166. 1,3-Dimethyl-6{4-[3-(2-acetyl-4-nitrophenyl)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 167. 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-ethyl-2-(2-benzoyl-4-nitrophenyl)ethylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 168. 1,3-Dimethyl-6-[4-(3-acetyl-4-nitrophenyl)piperazin- 1-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 169. 1,3-Dimethyl-6-{4-[4-(2-acetyl-4-nitrophenoxy)butyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 170. 1-Methyl-6-{4-[3-(2-acetyl-4-nitrophenoxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 171. 1,3-Dimethyl-6-{4-< 3-[2-nitro-4-(2-pyridincarbonyl)phenoxy]propyl> piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 172. 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-benzoyl- 2-nitrophenoxy)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)- pyrimidindion
  • 173. 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2-acetyl-4-nitroanilin)propyl]-piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 174. 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2-cyclopentancarbonyl-4-nitroanilin)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)pyrimdindion
  • 175. 1,3-Dimethyl-6-{4-< 3-[2-(2-chlorbenzoyl)-4-nitroanilin]propyl> piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 176. 1,3-Dimethyl-6-{4-< 3-[2-(2-pyridincarbonyl)-4-nitroanilin)propyl> piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 177. 1,3-Dimethyl-6-{4-< 3-[2-(4-pyridincarbonyl)-4-nitroanilin]propyl> piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 178. 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(4-acetyl-2-nitroanilin)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 179. 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(4-propanoyl-2-nitroanilin)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 180. 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(4-benzoyl-2-nitroanilin)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 181. 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(3-acetyl-4-nitroanilin)propyl]piperazin-1-yl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 182. 1,3-Dimethyl-6-{2-[3-(4-acetyl-2-nitroanilin)propylamin]ethylamin)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 183. 1,3-Dimethyl-6-{3-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(4- propanoyl-2-nitroanilin)propylamin]propylamin}- 2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 184. 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2-benzoyl-4-nitroanilin)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 185. 3-Methyl-6-{4-[3-(2-benzoyl-4-nitroanilin)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 186. 1,3-Dimethyl-6-{N-ethyl-2-[3-(2-formyl-4-nitroanilin)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 187. 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(3-fluoro-4-nitrophenoxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 188. 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(3-fluor-4-nitroanilin)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 189. 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(3,5-difluor-4-nitrophenoxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 190. 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(3,5-difluor-4-nitroanilin)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 191. 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2-fluor-4-nitroanilin)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 192. 1,3-Dimethyl-6-{2-[3-(2-methoxy-4-nitrophenoxy)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 193. 1,3-Dimethyl-6-{3-[N-ethyl-3-(3-trifluormethyl-4- nitroanilin)propylamin]propylamin}-2,4(1H,3H)- pyrimidindion
  • 194. 1,3-Dimethyl-6-{2-[4-(2-acetyloxy-4-nitrophenoxy)butylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 195. 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2-dimethylamin-4-nitroanilin)propyl]homopiperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)- pyrimidindion
  • 196. 1,3-Dimethyl-6-{2-[2-(2-diethylamin-4-nitroanilin)ethylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 197. 3-Methyl-6-{2-[3-(2-hydroxy-4-nitrophenoxy)propylamin]ethylamin)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 198. 1-Ethyl-6-{4-[3-(2-brom-4-nitroanilin)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 199. 6-{4-[2-(2-ethyl-4-nitroanilin)ethylamin]piperazin- 1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 200. 1,3-Dimethyl-6-{4-[N-(3-fluor-4-nitrophenyl)carbamoylmethyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)- pyrimidindion
  • 201. 1,3-Dimethyl-6-{2-[3-(2-ethoxy-4-nitrophenylthio)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrinidindion
  • 202. 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2-ethansulfonamid-4- nitrophenoxy)propyl]piperazin-1-yl)-2,4(1H,3H)- pyrimidindion
  • 203. 1,3-Dimethyl-6-{4-[2-(3-fluor-4-nitrophenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 204. 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-ethyl-3-(3-fluor-4-nitrophenyl)-propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 205. 1,3-Dimethyl-6-{3-[N-(2-hydroxyethyl)-4-(3,5- difluor-4-nitrophenyl)propylamin]propylamin}- 2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 206. 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(2-azetoxyethyl)-3-(2- dimethylamin-4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}- 2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 207. 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-ethyl-3-(2-ethoxy-4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 208. 1,3-Dimethyl-6-{3-[N-(2-azetyloxyethyl)-3-(2-ethansulfonamid-4-nitrophenyl)propylamin]propylamin}- 2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 209. 1,3-Dimethyl-6-[4-(3-methyl-4-nitrobenzyl)piperazin- 1-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 210. 1,3-Dimethyl-6-[2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(3-methoxy- 4-nitrophenylpropylamin]ethylamin)-2,4(1H,3H)- pyrimidindion
  • 211. 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(3-benzoyloxypropyl)-3-(2- ethoxycarbonyl-4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}- 2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 212. 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2-azetyl-4-nitrophenoxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 213. 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(4-azetyl-2-nitrophenoxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 214. 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(4-benzoyl-2-nitrophenoxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 215. 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(3-azetyl-4-nitrophenoxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 216. 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2-benzoyl-4-nitrophenoxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 217. 1,3-Dimethyl-6-{4-< 3-[2-(4-brombenzoyl)-4-nitrophenoxy]propyl> piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 218. 1,3-Dimethyl-6-(4-< 3-[2-(3-pyrazolylcarbonyl)-4- nitrophenoxy]propyl> piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)- pyrimidindion
  • 219. 1,3-Dimethyl-6-{4-< 3-[2-(2-pyridincarbonyl)-4-nitrophenoxy]propyl> piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 220. 1,3-Dimethyl-6-(4-< 3-[2-(3-pyridincarbonyl)-4-nitrophenoxy]propyl> piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 221. 1,3-Dimethyl-6-{4-< 3-[2-(4-pyridincarbonyl)-4-nitrophenoxy}propyl> piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 222. 1,3-Dimethyl-6-{4-< 3-[2-(2-pyrimidinylcarbonyl)-4- nitrophenoxy]propyl> piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)pyrimidindion
  • 223. 1,3-Dimethyl-6-{4-[2-(2-azetyl-4-nitrophenoxy)ethyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 224. 1,3-Dimethyl-6-{4-[2-(2-benzoyl-4-nitrophenoxy)ethyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 225. 1,3-Dimethyl-6-{4-< 2-[2-(4-brombenzoyl)-4-nitrophenoxy]ethyl> piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 226. 1,3-Dimethyl-6-{4-[2-(3-azetyl-4-nitrophenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 227. 1,3-Dimethyl-6-{4-[2-(2-nitro-4-azetyl)ethyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 228. 1,3-Dimethyl-6-{4-[2-(2-nitro-4-benzoyl)ethyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 229. 1,3-Dimethyl-6-{4-< 3-[2-(2-hydroxybenzoyl)-4-nitrophenoxy]propyl> piperazin-1-yl}2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 230. 1,3-Dimethyl-6-{4-< 3-[2-(2-chlorbenzoyl)-4-nitrophenoxy]propyl> piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 231. 1,3-Dimethyl-6-{4-< 3-[4-nitro-2-(2-pyridincarbonyl)phenylthio]propyl> piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)pyrimidindion
  • 232. 3-Methyl-6-{4-[3-(4-nitro-2-benzoylphenoxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 233. 1,3-Dimethyl-6-{2-[3-(2-benzoyl-4-nitrophenoxy)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 234. 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-ethyl-3-(4-benzoyl-2- nitrophenoxy)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)- pyrimidindion
  • 235. 1,3-Dimethyl-6-{4-[2-(2-benzoyl-4-nitrophenylthio)ethyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 236. 1,3-Dimethyl-6-[4-(2-benzoyl-4-nitrophenyl)piperazin-1-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 237. 1,3-Dimethyl-6-{3-[4-nitro-2-(3-pyridincarbonyl)phenylamin]propylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 238. 1,3-Dimethyl-6-[3-(2-benzoyl-4-nitrophenylamin)propylamin]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 239. 1,3-Dimethyl-6-[2-(2-benzoyl-4-nitrophenylamin)ethylamin]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 240. 1,3-Dimethyl-6-{2-[4-nitro-2-(3-pyridincarbonyl)phenylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 241. 1,3-Dimethyl-6-{4-[2-(2-benzoyl-4-nitrophenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 242. 1,3-Dimethyl-6-{4-[(2-benzoyl-4-nitrophenyl)methyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 243. 1,3-Dimethyl-6-{2-[(2-benzoyl-4-nitrophenyl)methylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 244. 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(4-benzoyl-2-nitrophenyl)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 245. 1,3-Dimethyl-6-{4-[2-(4-benzoyl-2-nitrophenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 246. 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(3-methyl-4-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 247. 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(4-chlor-2-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 248. 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2-chlor-4-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 249. 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(4-methansulfonamid-2-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)- pyrimidindion
  • 250. 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(4-azetamid-2-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 251. 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2-hydroxy-5-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 252. 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2-allyloxy-5-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 253. 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(4-methylthio-2-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 254. 1,3-Dimethyl-6-{4-< 3-[2-(&alpha;-hydroxybenzyl)-4-nitrophenyloxy]propyl> piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)- pyrimidindion
  • 255. 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(3-trifluormethyl-4-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)- pyrimidindion
  • 256. 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2-methoxycarbonyl-4-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)- pyrimidindion
  • 257. 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2-carboxy-4-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 258. 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2-amin-4-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 259. 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(4-methoxycarbonyl-2-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)- pyrimidindion
  • 260. 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2-cyano-4-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 261. 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2-cyano-4-nitrophenylamin)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 262. 1,3-Dimethyl-6-4-[3-(2-chlor-4-nitrophenylamin)propyl]piperazin-1-yl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 263. 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2-methoxy-5-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 264. 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2-allyloxy-4-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 265. 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2-hydroxy-4-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 266. 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2-benzylamin-4-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 267. 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2-methoxy-4-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 268. 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2,6-dichlor-4-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • Wie in der obigen allgemeinen Formel (1) dargestellt, enthalten die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung eine basische Hauptkette, in dem die Phenyl- und Pyrimidindionteile durch eine Struktur gebunden sind, die hauptsächlich eine Alkylkette mit mindestens zwei Stickstoffatomen enthält. Es wird angenommen, daß diese basische Rückgratstruktur für die pharmazeutische Wirkung verantwortlich ist.
  • Als die durch die allgemeine Formel (1) dargestellten Verbindungen auf die folgenden pathologischen Arrhythmie- Modelle angewandt wurden, zeigten alle Verbindungen Wirkung.
    • Atriales Fibrillationsmodell
  • Atriale Fibrillationsmodell-Tiere wurden nach dem Verfahren nach A. L. Goldberger u. a. (International Journal of Cardiology), 13, 47 - 55, 1986) präpariert, indem erwachsene Hundebastarde mit Pentobarbitalnatrium (30 mg/kg, intravenös) betäubt wurden. Unter Verwendung dieser atrialen Fibrillationsmodell-Tiere wurden die Wirkungen der Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung auf das atriale Fibrillationsmodell untersucht, indem die Verbindungen mit einer Dosis von 0.1 - 10 mg/kg intravenös verabreicht wurden. Es bestätigte sich als Ergebnis, daß alle Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung therapeutische Wirkungen auf atriale Fibrillation aufwiesen.
    • Ventrikeltachykardiemodell
  • Erwachsene Hundebastarde wurden mit Pentobarbitalnatrium (30 mg/kg, intravenös) betäubt. Eine linksseitige Thorakotomie wurde im vierten interkostalen Raum bei künstlicher Beatmung durchgeführt und die linke vordere absteigende Koronararterie an der Grenze des Atrialanhangs unterbunden. Das Blut wurde 120 Minuten lang nach der Unterbindung rezirkuliert, so daß sich eine Herzinfarkt- Schädigung bildete, die bei jedem Tier leicht Tachykardie erzeugte.
  • Sodann wurden die Ventrikeltachykardiemodell-Tiere präpariert, indem Ventrikeltachykardie nach dem Verfahren nach Lynch (Journal of Cardiovascular Pharmacology, 6, 1132 - 1141, 1984) hervorgerufen wurde.
  • Unter Verwendung dieser Modell-Tiere wurde bestätigt, daß die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung therapeutische Wirkungen auf Ventrikeltachykardie zeigen, wenn sie mit einer Dosis von 0,1 - 3 mg/kg intravenös verabreicht werden.
  • Die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung haben hervorstechende therapeutische Wirkungen auf das Arrhythmie-Pathologiemodell, d.h. das atriale Fibrillationsmodell und das Ventrikeltachykardiemodell; sie sind also zur Behandlung und Prävention von Arrhythmie von Nutzen.
  • Weiterhin wurden die Wirkungen der Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung auf die Herzfunktionen experimentell untersucht und die folgenden Ergebnisse erzielt. Hundebastarde (Körpergewicht 8 - 15 kg) wurden mit Pentobarbitalnatrium (30 mg/kg, intravenös) betäubt. Durch die gemeinsame Karotidenarterie wurde ein Mikrosensorkatheter in die linke Ventrikel eines jeden Tiers eingeführt, so daß Primärdifferentialwerte (dp/dt) des Innendrucks des linken Ventrikel und Elektrokardiogramme aufgezeichnet werden konnten. Die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung wurden den Hunden (1 mg/kg) intravenös verabreicht und Veränderungen in den dp/dt und den Elektrokardiogrammen untersucht.
  • Als Ergebnis stellte es sich heraus, daß die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung die Werte dp/dt max signifikant erhöhten und QTc auf den Elektrokardiogrammen signifikant verlängerten.
  • Es bestätigte sich somit, daß die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung antiarrhythmische Wirkung aufweisen und insbesondere als antiarrhythmische Mittel der Klasse III von Nutzen sind. Die signifikante Zunahme von dp/dt max zeigte außerdem, daß die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung positive inotrope Wirkung aufweisen und damit als Therapeutikum für Herzinsuffizienz von Nutzen sind.
  • Wie oben allgemein erwähnt, zeigen die meisten Patienten mit Arrhythmie eine Defizienz der Herzfunktionen. In den Fällen, in denen den Patienten beispielsweise antiarrhythmische Mittel der Klasse I oder II verabreicht werden, muß bei der Anwendung größte Sorgfalt verwandt werden, da diese Mittel eine mehr oder weniger antiarrhythmische Wirkung wie auch eine negative inotrope Wirkung ausüben (Eivind S. Platous, Journal of Cardiovascular Pharmacology, 8(3), 459, 1986).
  • Demgegenüber haben, wie oben erwähnt, die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung positive inotrope Wirkung, um dp/dt max wie auch antiarrhythmische Wirkung signifikant heraufzusetzen. Es steht also zu erwarten, daß sie bei Patienten mit Arrhythmie, deren Herzfunktionen abgeflacht sind, zufriedenstellende Ergebnisse zeitigen.
  • Repräsentative Beispiele für Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (1) nach der vorliegenden Erfindung sollen weiter unten gezeigt werden; diese Beispiele sollen den Umfang der Erfindung jedoch nicht einschränken.
  • Von den oben beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) kann eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (2) erzeugt werden, und zwar nach einem Verfahren, das den folgenden Schritt (a) enthält.
  • [In der Formel (2) stellen R1" und R² jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyloxycarbonyl-, ungesättigte niedere Alkyl- oder niedere Alkylgruppe dar (jedes der Wasserstoffatome dieser Alkylgruppen kann durch eine substituierende Gruppe ersetzt werden, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer Hydroxy-, niederen Monoalkylamino-, niederen Dialkylamino-, niederen Alkyloxy, niederen Alkynoyloxy- und Benzoyloxygruppe; einer Benzoyloxygruppegruppe substituiert durch ein Halogenatom oder eine niedere Alkyloxygruppe, einer Phenylgruppe; einer Phenylgruppe substituiert durch ein Halogenatom oder einer niederen Alkyloxygruppe; und einer niederen Alkyloxycarbonylgruppe), oder R1" und R² können so gebunden werden, daß sie eine Alkylenkette ergeben und so eine heterozyklische Struktur bilden; und
  • X¹, X², R², R³, R&sup4;, k und n sind definiert wie in Formel (1).
    • Schritt (a):
  • Eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (9)
  • [in der X¹ und X² definiert sind wie in der obigen allgemeinen Formel (1)]
  • und eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (10)
  • [in der R1" definiert ist wie in der obigen allgemeinen Formel (2) und R², R³, R&sup4;, X³, n und k definiert sind wie in der obigen allgemeinen Formel (1)]
  • werden in Gegenwart eines dehydratisierenden Mittels in einer Lösung unter Verwendung eines entsprechenden Lösungsmittels oder in einer Suspension unter Verwendung eines entsprechenden Dispersionsmittels umgesetzt (Anwenwendung der Mitunobureaktion; O. Mitunobu, Synthesis, 1 - 28, 1981), wobei die Verbindung nach der obigen allgemeinen Formel (2) erhalten wird
  • Die Umsetzung wird bei oder unterhalb der Rückflußtemperatur des für die Umsetzung verwendeten Lösungsmittels oder Dispersionsmittels durchgeführt. Beispielsweise wird die Temperatur im Bereich von -10 bis 80 ºC gewählt.
  • Beispiele des bei dieser Umsetzung zu verwendenden dehydratisierenden Mittels enthalten verschiedene dehydratisierende Mittel, die normalerweise zur Bildung der Ätherbindung verwendet werden. Davon werden gemischte kondensierende Mittel von Diethylazodicarboxylat und Triphenylphosphin bevorzugt verwendet.
  • Für die Umsetzung kann jedes Lösungsmittel oder Dispersionsmittel verwendet werden, vorausgesetzt es ist inaktiv gegenüber der Umsetzung. Beispielsweise können Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Chloroform, Dichlormethan oder Dioxan verwendet werden.
  • Von den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (1) kann sodann eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (4) nach einem Verfahren hergestellt werden, das den folgenden Schritt (b) enthält.
  • [In der Formel (4) stellt A" -B"-(CH&sub2;)k- oder
  • dar, wobei B" ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
  • darstellt;
  • R&sup5; stellt ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkanoyl-, niedere Alkylsulfonyl- oder niedere Alkylgruppe dar, oder R¹ und R&sup5; können so verbunden sein, daß sie eine Alkylenkette ergeben und so eine heterozyklische Struktur bilden;
  • k stellt eine ganze Zahl, 2, 3 oder 4 dar; und X¹, X², R¹, R², R³, R&sup4;, X³ und n sind definiert wie in der obigen Formel (1)].
    • Schritt (b)
  • Eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (11)
  • [in der Y² ein Halogenatom darstellt und X¹ und X² definiert sind wie in der obigen allgemeinen Formel (1)]
  • und eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (12)
  • [in der A" definiert ist wie in der obigen allgemeinen Formel (4) und R¹, R², R³, R&sup4;, X³ und n definiert sind wie in der obigen allgemeinen Formel (1)]
  • wird durch Vermischen ohne Lösungsmittel, Auflösen unter Verwendung eines entsprechenden Lösungsmittels oder Suspendieren unter Verwendung eines entsprechenden Dispersionsmitels umgesetzt, wodurch die Verbindung der obigen allgemeinen Formel (4) erhalten wird.
  • Die Umsetzung wird bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Mit Vorzug wird beispielsweise eine Temperatur im Bereich zwischen 20 - 150 ºC gewählt.
  • Die Umsetzung kann mit weiterem Vorzug bei Anwesenheit einer Base im Reaktionsgemisch durchgeführt werden.
  • Jedes Lösungsmittel oder Dispersionsmittel kann für die Umsetzung verwendet werden, vorausgesetzt es ist gegenüber dieser Umsetzung inaktiv. Alkohole beispielsweise, wie Methanol und Ethanol, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Chloroform, Dichlormethan, Dioxan, Benzol und Dimethylsulfonoxid können verwendet werden.
  • Beispiele für die Base, die diese Umsetzung wirksam fördert, enthalten Triethylamin, Pyridin, Kaliumkarbonat, Natriumkarbonat und Natriumhydroxid.
  • Aus den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (1) kann weiterhin eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (3) hergestellt werden, und zwar nach einem Verfahren, das den folgenden Schritt (c) enthält.
  • [A' stellt in der Formel (3) -(CH&sub2;)m-, -B'-(CH&sub2;)k- oder
  • dar, wobei B' ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
  • darstellt;
  • R5' stellt ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkanoyl-, niedere Alkylsulfonyl- oder niedere Alkylgruppe dar (bildet aber keine heterozyklische Struktur mit R1");
  • m stellt eine ganze Zahl, 0, 1, 2, 3 oder 4 dar;
  • k stellt eine ganze Zahl, 2, 3 oder 4 dar;
  • R1" wird definiert wie in der obigen allgemeinen Formel (2); und R², R³, R&sup4;, X¹, X², X³ und n werden definiert wie in der obigen allgemeinen Formel (1).
    • Schritt (c):
  • Eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (13)
  • [in der Y¹ ein Halogenatom oder eine substituierende Gruppe darstellt, die eine eliminierende Gruppe in der Umsetzung mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (14) sein kann, X¹ und X² definiert sind wie in der obigen allgemeinen Formel (1) und A' definiert ist wie in der obigen allgemeinen Formel (3)]
  • sowie eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (14)
  • [in der R1" definiert ist wie in der obigen allgemeinen Formel (2) und R², R³, R&sup4;, X³ und n definiert sind wie in der obigen allgemeinen Formel (1)]
  • werden durch Vermischen ohne ein Lösungsmittel, Auflösen unter Verwendung eines entsprechenden Lösungsmittels oder Suspendieren unter Verwendung eines entsprechenden Dispersionsmittels umgesetzt, wodurch die Verbindung der obigen allgemeinen Formel (3) erhalten wird.
  • Die Umsetzung wird bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Vorzugsweise wird zum Beispiel eine Temperatur im Bereich zwischen 20 und 170 ºC gewählt.
  • Die Umsetzung kann mit weiterem Vorzug bei Anwesenheit einer Base im Reaktionsgemisch durchgeführt werden.
  • Für die Umsetzung kann jedes Lösungsmittel oder Dispersionsmittel uneingeschränkt verwendet werden, vorausgesetzt, es ist gegenüber dieser Umsetzung inaktiv. Beispielsweise kann jedes der bei dem obigen Schritt (b) als Beispiel genannten verwendet werden.
  • Beispiele der Base, die diese Umsetzung wirksam fördern, enthalten weiterhin jene, die bei dem obigen Schritt (b) als Beispiel genannt wurden.
  • Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (1) können also nach einem Verfahren hergestellt werden, das den folgenden Schritt (d) enthält:
  • Eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (15) [wobei A, X¹, X², R¹, R² und n definiert sind wie in der obigen allgemeinen Formel (1)]
  • sowie eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (16)
  • [wobei Y³ ein Halogenatom oder eine substituierende Gruppe darstellt, die eine eliminierende Gruppe in der Umsetzung mit der Verbindung der obigen allgemeinen Formel (15) sein kann, und R³, R&sup4; und X³ definiert sind wie bei der obigen allgemeinen Formel (1)] werden durch Vermischen ohne ein Lösungsmittel, Auflösen unter Verwendung eines entsprechenden Lösungsmittels oder Suspendieren unter Verwendung eines entsprechenden Dispersionsmittels umgesetzt, wodurch die Verbindung der obigen allgemeinen Formel (1) erhalten wird.
  • Die Umsetzung kann bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden. Vorzugsweise wird zum Beispiel eine Temperatur im Bereich zwischen 20 und 150 ºC gewählt.
  • Die Umsetzung kann mit weiterem Vorzug bei Anwesenheit einer Base im Reaktionsgemisch durchgeführt werden.
  • Für die Umsetzung kann jedes Lösungsmittel oder Dispersionsmittel verwendet werden, vorausgesetzt es ist gegenüber dieser Umsetzung inaktiv. Beispielsweise kann jedes der im obigen Schritt (b) als Beispiel genannten verwendet werden.
  • Beispiele der Base, die diese Umsetzung wirksam fördert, enthalten weiterhin jene, die bei dem obigen Schritt (b) als Beispiel genannt wurden.
  • Von den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (1) kann dann eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (5) hergestellt werden, und zwar nach einem Verfahren, das den folgenden Schritt (e) enthält.
  • [In der Formel (5) stellt A (CH&sub2;)m-, -B-(CH&sub2;)k-, -D-(CH&sub2;)l-,
  • dar,
  • wobei B ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, - NH- oder - O- darstellt und D -NH -, - - oder - -darstellt,
  • R1' stellt ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyloxycarbonyl-, ungesättigte niedere Alkyl- oder niedere Alkylgruppe dar (jedes der Wasserstoffatome der genannten Alkylgruppen kann durch eine substituierende Gruppe ersetzt werden, die von der Gruppe bestehend aus einer Hydroxy-, niederen Monoalkylamino-, niederen Dialkylamino-, niederen Alkyloxy-, niederen Alkanoyloxy- und Benzoyloxygruppe; einer Benzoyloxygruppe substituiert durch ein Halogenatom oder eine niedere Alkyloxygruppe; einer Phenylgruppe; einer Phenylgruppe substituiert durch ein Halogenatom oder eine niedere Alkyloxygruppe; und einer niederen Alkyloxycarbonylgruppe gewählt wird), oder kann so mit R&sup5; gebunden sein, daß sich eine Alkylenkette ergibt und so eine heterozyklische Struktur gebildet wird, aber keine Bindung mit irgendeiner anderen Stelle besteht, um eine heterozyklische Struktur zu bilden;
  • R&sup5; stellt ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkanoyl-, niedere Alkylsulfonyl- oder niedere Alkylgruppe dar; und X¹, X², X³, R³ und R&sup4; werden definiert wie in der obigen Formel (1)
    • Schritt (e)
  • Eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (17)
  • [bei der X1 und X2 definiert sind wie in der obigen allgemeinen Formel (1) und A und R1" definiert sind wie in der obigen allgemeinen Formel (5)]
  • sowie eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (18)
  • [bei der R³, R&sup4; und X³ definiert sind wie in der obigen allgemeinen Formel (1)]
  • werden durch Vermischen ohne ein Lösungsmittel, Auflösen unter Verwendung eines entsprechenden Lösungsmittels oder Suspendieren unter Verwendung eines entsprechenden Dispersionsmittels umgesetzt, wodurch die Verbindung der obigen allgemeinen Formel (5) erhalten wird.
  • Die Umsetzung wird bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Vorzugsweise wird zum Beispiel eine Temperatur im Bereich zwischen 20 ºC und 180 ºC gewählt.
  • Die Umsetzung kann mit weiterem Vorzug bei Anwesenheit eines Säurekatalysators im Reaktionsgemisch durchgeführt werden.
  • Für die Umsetzung kann jedes beliebige Lösungsmittel oder Dispersionsmittel verwendet werden, vorausgesetzt, es ist gegenüber dieser Umsetzung inaktiv. Zum Beispiel kann jedes der im obigen Schritt (b) genannte verwendet werden.
  • Beispiele für die oben erwähnten Säurekatalysatoren enthalten p-Toluolsulfonsäure und ein saures Ionenaustauschharz (beispielsweise Amberlist (Rhome and Haas, USA, beispielsweise Amberlist 15 ))
  • Von den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (1) kann auch eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (7) hergestellt werden, und zwar nach einem Verfahren, das den folgenden Schritt (f) enthält.
  • [In der Formel (7) stellt A (CH&sub2;)m-, -B-(CH&sub2;)k-, -D-(CH&sub2;)l,
  • dar, wobei B ein Sauerstoff oder Schwefelatom, - NH- oder - O- darstellt und D -NH -,
  • oder - -
  • darstellt;
  • R1' und R2' stellen jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyloxycarbonyl-, ungesättigte niedere Alkyl oder niedere Alkylgruppe dar (jedes der Wasserstoffatome oder genannten Alkylgruppen kann durch eine substituierende Gruppe ersetzt werden, die aus der Gruppe gewählt werden bestehend aus einer Hydroxy-, niederen Monoalkylamino-, niederen Dialkylamino-, niederen Alkyloxy-, niederen Alkynoyloxy- und Benzoyloxygruppe; einer Benzoyloxygruppe substituiert durch ein Halogenatom oder eine niedere Alkyloxygruppe; einer Phenylgruppe; einer Phenylgruppe substituiert durch ein Halogenatom oder eine niedere Alkyloxygruppe, und einer niederen Alkyloxycarbonylgruppe);
  • R&sup5; stellt ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkanoyl-, niedere Alkylsulfonyl- oder niedere Alkylgruppe dar; oder R1' und R&sup5; können so gebunden werden, daß sie eine Alkylenkette ergeben und so eine heterozyklische Struktur bilden; und
  • X¹, X², X³, R³, R&sup4;, m, k, l und n werden definiert wie in der obigen allgemeinen Formel (1)].
    • Schritt (f):
  • Eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel (17) sowie eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (19)
  • [in der Formel (19) stellt R2' ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyloxycarbonyl-, ungesättigte niedere Alkyl- oder niedere Alkylgruppe dar (jedes der Wasserstoffatome der genannten Alkylgruppen kann durch eine substituierende Gruppe ersetzt werden, die von der Gruppe, bestehend aus einer Hydroxy-, niederen Monoalkylamino-, niederen Dialkylamino-, niederen Alkyloxy-, niederen Alkanoyloxy- und Benzoyloxygruppe; einer Benzoyloxygruppe substituiert durch ein Halogenatom oder eine niedere Alkyloxygruppe; eine Phenylgruppe; eine Phenylgruppe substituiert durch ein Halogenatom oder eine niedere Alkyloxygruppe; und eine niedere Alkyloxycarbonylgruppe gewählt wird) und ist nicht so mit R1' gebunden als daß irgendein heterozyklischer Ring gebildet würde;
  • R³, R&sup4;, X³ und n werden definiert wie in der obigen allgemeinen Formel (1); und
  • Y&sup4; stellt ein Halogenatom oder eine substituierende Gruppe dar, die eine eliminierende Gruppe in der Umsetzung mit einer Verbindung der obigen allgemeinen Formel (17) sein kann]
  • werden auf gleiche Art wie in dem obigen Schritt (c) behandelt, wodurch die Verbindung der obigen allgemeinen Formel (17) erhalten wird.
  • Von den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (1) kann auch eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (8) hergestellt werden, und zwar nach einem Verfahren, das den folgenden Schritt (g) enthält.
  • [in der Formel (8) stellt A"' -(CH&sub2;)m-, -B"'-(CH&sub2;)k-, -D-(CH&sub2;)l-,
  • dar;
  • B"' stellt ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
  • - NH- oder - O- dar;
  • D stellt -NH -, - - oder - - dar;
  • R1"' und R2' stellen jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyloxycarbonyl-, ungesättigte niedere Alkyl- oder niedere Alkylgruppe dar (jedes der Wasserstoffatome der genannten Alkylgruppen kann durch eine substituierende Gruppe, gewählt von der Gruppe bestehend aus einer Hydroxy-, niederen Monoalkylamino-, niederen Dialkylamino-, niederen Alkyloxy-, niederen Alkanoyloxy- und Benzoyloxygruppe; einer Benzoyloxygruppe substituiert durch ein Halogenatom oder eine niedere Alkyloxygruppe; einer Phenylgruppe; einer Phenylgruppe substituiert durch ein Halogenatom oder eine niedere Alkyloxygruppe und einer niederen Alkyloxycarbonylgruppe, ersetzt werden),
  • R1"' bindet sich nicht an andere Stellen einschließlich R2' oder R5';
  • R5' ist definiert wie in der obigen allgemeinen Formel (3); und X¹, X², X³, A, R³, R&sup4; und n sind definiert wie in der obigen Formel (1)]
    • Schritt (g):
  • Eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (20)
  • [in der A"' und R2' definiert sind wie in der obigen allgemeinen Formel (8), und X¹, X², X³, R³, R&sup4; und n sind definiert wie in der obigen allgemeinen Formel (1)]
  • sowie eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (21)
  • R1"' - Y&sup4; (21)
  • [in der Y&sup4; ein Halogenatom oder eine substituierende Gruppe darstellt, die in der Umsetzung mit einer Verbindung der obigen allgemeinen Formel (20) eliminiert werden kann, und R"' definiert ist wie in der obigen allgemeinen Formel (8)]
  • werden auf die gleiche Art wie in dem obigen Schritt (c) behandelt; dadurch wird die Verbindung der obigen allgemeinen Formel (8) erhalten.
  • Für Y¹, Y³ und Y&sup4; in den Verbindungen, die in den obigen Herstellungsstufen zu verwenden sind, enthalten Beispiele der substituierenden Gruppe, die eine eliminierende Gruppe sein kann, eine Arylsulfonyloxygrupe, beispiels-weise eine p-Toluolsulfonyloxygruppe und Alkylsulfonyl-oxygruppe, wie z. B. eine Methansulfonyloxygruppe.
  • Die Beziehungen zwischen R¹, R1', R1", R1"', R², R2', R&sup5; und R5' können wie folgt zusammengefaßt werden:
  • R¹ kann sich an R² oder R&sup5; binden, um eine heterozyklische Struktur zu bilden. R1' kann sich nur an R&sup5; binden. R"' kann sich nur anR² binden. R1"', R2' und R5' bilden keine Bindung, d.h. keine heterozyklische Struktur mit anderen Stellen.
  • R1, R1', R1", R1"', R² und R2' sowie R&sup5; und R5' sind mit Ausnahme ihrer Beziehungen synonym definiert.
  • Eine Verbindung der-obigen allgemeinen Formel (18) kann nach einem im folgenden Schritt (h) enthaltenen Verfahren hergestellt werden.
    • Schritt (h):
  • Eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel (16) und 2- Aminethanol werden auf die gleiche Art wie im obigen Schritt (d) behandelt, so daß eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (22) bereitet werden kann. [In der Formel (21) sind X³, R³ und R&sup4; definiert wie in der obigen allgemeinen Formel (1)]
  • Die sich ergebende Verbindung wird entweder unter Verwendung von Methansulfonylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid oder ähnlichem sulfoniert oder unter Verwendung von Thionylchlorid oder Phosphortribromid halogenisiert. Die so erhaltene Verbindung wird bei Anwesenheit einer Base, wie Natriumhydroxid oder Natriumhydrid und in einem Lösungsmittel, wie Azetonitril, Chloroform, Benzoldimethylsulfonoxid und Methanol bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen vermischt, wodurch eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel (18) erhalten wird.
  • Ein pharmazeutisch akzeptables Säure-Additionssalz einer Verbindung der obigen allgemeinen Formel (1) kann hergestellt werden, indem man die Verbindung der obigen allgemeinen Formel (1) in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel oder einer Mischung davon beispielsweise mit einer anorganischen oder einer organischen Säure, wie zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure oder Methansulfonsäure reagieren läßt.
  • Werden die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (1) nach der vorliegenden Erfindung und deren Säure- Additionssalze als therapeutisches Mittel zur Behandlung von Patienten mit Herzstörungen, beispielsweise Arrhythmie und Herzinsuffizienz, verwendet, dann sind die Menge und die Form der Dosis je nach den Eigenschaften der als aktiver Bestandteil zu verwendenden Verbindung der vorliegenden Erfindung und den Symptomen des zu behandelnden Patienten unterschiedlich. Die Menge im Bereich von 10 bis 1000 mg/Tag, vorzugsweise 10 - 500 mg/Tag kann Erwachsenen oral in Form von Tabletten, Körnchen, Pulvern, Suspensionen und Kapseln oder parenteral in Form von Einlagerungen, Injektionen, Infusionsflüssigkeiten, Inhalationen oder Pflastern verabreicht werden. Tägliche Injektionsdosen für Erwachsene, insbesondere Phleboklyse, können von 1 - 1000 mg, vorzugsweise 1 - 300 mg reichen.
  • Allgemeine Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zusainmensetzungen nach der vorliegenden Erfindung enthalten eine Methode, nach der die Verbindung nach der vorliegenden Erfindung in einer entsprechenden Menge in einem Öl, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Baumwollöl, Maisöl, Erdnußöl, Olivenöl u. ä. gelöst wird, so daß nichtwässrige Injektionen hergestellt werden können; ein Verfahren, nach dem die Verbindung der vorliegenden Erfindung suspendiert oder in Wasser emulgiert bei Gegenwart eines entsprechenden oberflächenaktiven Mittels ist, so daß wässrige Injektionen hergestellt werden können;
  • oder ein Verfahren nach dem die Verbindung der vorliegenden Erfindung in Tablettenform hergestellt wird, indem Lactose, kristallisierte Zellulose, Maisstärke o. ä. und schließlich Magnesiumstearat zugesetzt wird. Die pharmazeutischen Präparate nach der vorliegenden Erfindung können, zusätzlich zu den hier beispielhaft genannten Verfahren, nach jedem üblichen Verfahren hergestellt werden.
  • Zweckmäßige antiarrhythmische Mittel, therapeutische Mittel für Herzinsuffizienz können mit Hilfe der Verbindungen der vorliegenden Erfindung hergestellt werden.
    • Beispiel 1 Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-[4-(4-nitrophenyl)piperazin-1-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 1):
  • Zunächst wurden 0,36 ml 4-Fluornitrobenzol, 1 g Natriumbikarbonat und 0,5 g 1,3-Dimethyl-6-(piperazin-1-yl-)2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 2) 5 ml Dimethylsulfoxid zugesetzt und 3 Stunden lang bei 100 ºC umgesetzt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch in 50 ml Wasser gegossen und dann mit Chloroform extrahiert.
  • Anschließend wurde das Chloroformextrakt mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das verwendete Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der sich ergebende Rückstand wurde dann mit einem Silikagelsäulenchromatograph (Volumenverhältnis Chloroform/Methanol = 40:1) gereinigt, so daß 0,44 g 1,3-Dimethyl-6-[4-(4-nitrophenyl)piperazin-1- yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion erhalten wurde (Verbindung 1).
    • Analytische Ergebnisse der sich ergebenden kristallinen Verbindung 1:
  • Schmelzpunkt: 249 - 250 ºC
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹):1700, 1660, 1610, 1530 1340, 840
  • NMR (d&sub6;-DMSO), &delta;ppm:8.13, 6.98 (dx2, 2Hx2) 5.23 (s, 1H), 3.23, 3.36 (Sx2, 3Hx2), 3.0 (m, 8H)
  • Werte der Elementaranalyse (als C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub9;N&sub5;O&sub4;)
  • Errechnet (%): C 55,65; H 5,55; N 20,28
  • Gefunden (%) : C 55,34; H 5,76; N 20,46
    • Beispiel 2 Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-[4-(4-nitrobenzyl)piperazin-1-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 3):
  • Zunächst wurden 0,48 g 4-Nitrobenzylbromid, 0,5 g 1,3- Dimethyl-6-(piperazin-1-yl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 2) und 0,5 ml Triethylamin in 5 ml Isopropanol suspendiert, und die sich ergebende Suspension wurde dann unter Rückfluß 8 Stunden lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter reduziertem Druck aus dem sich ergebenden Reaktionsgemisch entfernt, und der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und dann mit Wasser gewaschen. Die gewaschene organische Schicht wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete organische Schicht wurde weiterhin einer Destillation unter reduziertem Druck ausgesetzt, so daß das Lösungsmittel aus ihr entfernt wurde, und der Rückstand wurde dann durch einen Silikagelsäulenchromatograph (Volumenverhältnis Chloroform/Methanol = 50/1 bis 20/1) gereinigt, so daß 0,88 g 1,3-Dimethyl-6-[4-(4-nitrobenzyl)piperazin-1-yl]- 2,4(1H,3H)-pyrimidindion erhalten wurden.
    • Analytische Ergebnisse des so erhaltenen Pyrimidindionderivats:
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta;ppm: 2.6 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 3.22, 3.34 (Sx2, 3Hx2), 3.36 (S, 2H), 5.14 (S, 1H) 7.55, 8.17 (dx2, 2Hx2).
  • Anschließend wurde dieses Pyrimidondionderivat in üblicher Weise mit einer Oxalsäure/Methanol-Lösung behandelt, wodurch 1,3-Dimethyl-6-[4-(4-nitrobenzyl)-piperazin-1- yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat hergestellt wurde.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen kristallinen Verbindung 3:
  • Schmelzpunkt 211 - 212 ºC (zersetzt)
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 2950, 1720, 1670, 1650 1620, 1520, 1360, 760
  • Werte der Elementaranalyse [als C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub1;N&sub5;O&sub4; (COOH)&sub2;]
  • Errechnet (%): C 50,78; H 5,16; N 15,58
  • Gefunden (%) : C 50,70; H 5,44; N 15,77
    • Beispiel 3 Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{2-(N-ethyl-N-[3.(4-nitrophenyl)propyl]amin> ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 4): (1) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-[2-(p-toluolsulfonyloxy)ethylamin]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 5):
  • Zunächst wurden 35,0 g 2-Aminethanol auf 90 ºC erhitzt und dann aus dem Ölbad genommen, 50,0 g 6-Chlor-1,3-dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion zugefügt, so daß zwischen diesen Umsetzung erfolgte. In diesem Fall wurde die Zugabe mit einer solchen Geschwindigkeit durchgeführt, daß die Reaktionstemperatur im Bereich von 90 bis 110 ºC gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 10 Minuten lang gerührt und dann 300 ml Dioxan/Methanol (im Volumenverhältnis 10/1) zugegeben. Die Mischung wurde dann über Nacht stehen gelassen. Die sich ergebenden Kristalle wurden mit einer geringen Menge Dioxan gewaschen und dann getrocknet, und es wurden 49,0 g weiße Kristalle von 1,3-Dimethyl-6-(2-hydroxyethylamin)- 2,4(1H,3H)-pyrimidindion erhalten.
  • Als nächstes wurden 200 ml einer Pyridinsuspension, die 49,0 g der oben erwähnten weißen Kristalle enthielt, auf -5 ºC gekühlt und dann 40,0 g p-Toluolsulfonylchlorid mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Reaktionstemperatur nicht um 5 ºC oder mehr anstieg. Um die Suspension des Reaktionsgemisches vollständig zum Verschwinden zu bringen, wurde weiterhin 51,0 g p-Toluolsulfonylchlorid verwendet.
  • Das Reaktionsgemisch wurde sodann in 1,5 l Eiswasser, das 70 g Kaliumkarbonat enthielt, gegossen und dann über Nacht stehen gelassen. Die sich ergebenden Kristalle wurden durch Filtrierung aufgefangen, dann mit Wasser gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet, wodurch 50,5 g schwach gelber Kristalle von 1,3-Dimethyl-6-[2-(p- Toluolsulfonyloxy)ethylamin]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 5) erhalten wurde.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen kristallinen Verbindung 5:
  • Schmelzpunkt: 146,0 - 149,0 ºC
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 3270, 1682, 1615, 1550, 1480, 1435, 1360, 1190, 1178, 1010, 903, 780
    • (2) Herstellung von 6-(1-Aziridinyl)-1,3-dimethyl- 2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 6):
  • 150 ml einer wasserfreien Dimethylsulfoxidlösung, die 47,2 g der oben hergestellten Verbindung 5 enthielt, wurden 6,24 g Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl) bei Raumtemperatur zugegeben. Die sich ergebende Flüssigkeitsmischung wurde dann bei Raumtemperatur 5 Stunden lang heftig gerührt und dann abgekühlt, und dann wurde eine geringe Menge Wasser zugefügt, um die Reaktion zu beenden. Anschließend wurde diese Mischung in 1 l Wasser, das 70 g Kaliumkarbonat enthielt, gegossen und dann dreimal mit 200 ml Chloroform extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert und dem sich ergebenden Konzentrat 300 ml Äther zugegeben. Die Mischung wurde dann über Nacht stehen gelassen.
  • Schwach gelbe Kristalle, die sich durch das Stehenlassen über Nacht abgesetzt hatten, wurden durch Filtrierung aufgefangen und dann mit Äther gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet, so daß 15,2 g 6-(1-Aziridinyl)- 1,3-dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 6) erhalten wurden.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen kristallinen Verbindung 6:
  • Schmelzpunkt 126,0 - 126,5 ºC
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 1705, 1650, 1612, 1470, 1440, 1305, 1160, 783, 490
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), &delta; ppm: 2.34 (s, 4H), 3.35 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 5.25 (s, 1H)
    • (3) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{2-(N-ethyl-N-[3-(4- nitrophenyl)propyl]amin> ethylamin}-2,4(1H,3H)pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 4):
  • In 5 ml Chloroform wurden 1,28 g N-Ethyl-N-[3-(4-nitrophenyl)propyl]amin (Verbindung 7) und 1,11 g des oben hergestellten 6-(1-Aziridinyl)-1,3-dimethyl-2,4(1H,3H)- pyrimidindion (Verbindung 6) gelöst und die sich ergebende Mischung dann unter reduziertem Druck konzentriert. Dem Rückstand (Konzentrat) wurden dann 10 mg Amberlist 15 (hergestellt von der Firma Rohm und Haas Co.) zugegeben und die Mischung dann 1 Stunde lang bei 80 ºC erhitzt.
  • Sodann wurde das sich ergebende Reaktionsgemisch in 20 ml Ethylazetat gelöst und das Amberlist durch Filtrierung von ihm entfernt.Dann wurden dem Filtrat 30 ml n-Hexan zugegeben.
  • Die Lösung wurde über Nacht stehen gelassen und die abgesetzten schwach gelben Kristalle dann durch Filtrieren gesammelt. Nach Waschen mit Äther wurden die Kristalle unter reduziertem Druck getrocknet, und es wurden 2,20 g 1,3-Dimethyl-6-2-N-ethyl-N-[3-(4-nitrophenyl)propyl]- aminethylamin-2,4(1H,3H)-pyrimidindion erhalten.
  • Das Produkt wurde dann aus Äthylazetat und n-Hexan rekristallisiert, dann gefiltert, gewaschen und getrocknet, so daß 1,85 g schwach gelber Kristalle erhalten wurde.
    • Analytische Ergebnisse des so erhaltenen Pyrimidindionderivats
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 3310, 2940, 1692, 1620, 1600, 1545, 1515, 1345, 1205, 770, 755
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), &delta; ppm: 1.07 (t, 3H, J=7.5 Hz), 1.90 (m, 2H), 2.17-3.27 (m, 10H), 3.37 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 4.90 (s, 1H), 5.64 (brs, 1H), 7.47 (m, 2H), 8.30 (m, 2H)
  • Werte der Elementaranalyse (als C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub4;)
  • Errechnet (%): C 58,60; H 6,99; N 17,98
  • Gefunden (%): C 58,61; H 7,41; N 17,57
  • Die schwach gelben Kristalle, die aus Äthylazetat und n-Hexan rekristallisiert worden waren, wurden dann auf übliche Weise mit Salzsäure/Methanol behandelt, so daß ein amorphes Pulver von 1,3-Dimethyl-6-{2-< N-ethyl-N-[3- (4-nitrophenyl)propyl]amin> ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 4) erhalten wurde.
    • Analytische Ergebnisse des amorphen Pulvers der Verbindung 4:
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 3450, 1705, 1608, 1513, 1345
  • Werte der Elementaranalyse (als C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub4; HCl)
  • Errechnet (%): C 53,58; H 6,63; N 16,44; Cl 8,33
  • Gefunden (%): C 53,11; H 6,81; N 16,12; Cl 7,95
    • Beispiel 4 Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{2-< N-(-hydroxyethyl)-N- [3-(4-nitrophenyl)propyl]amin> ethylamin}-2,4(1H,3H)- pyrimidindionfumarat (Verbindung 8): (1) Herstellung von N-(2-Hydroxyethyl)-N-[3-(4-nitrophenyl)propyl]amin (Verbindung 9):
  • Eine Mischung von 37,5 g 3-(4-Nitrophenyl)propyl-p- toluolsulfonat, 125 g Aminoethanol und 65 ml Dioxan wurden unter Umrühren bei einer Temperatur von 90 bis 100 ºC 3 Stunden lang erhitzt. Das verwendete Lösungsmittel wurde dann unter reduziertem Druck von der Mischung abdestilliert und der Rückstand in 800 ml Chloroform aufgelöst; die Lösung wurde dann mit 1 l Wasser gewaschen. Die gewaschene organische Schicht wurde weiterhin mit einer 0,5 N Natriumhydroxidlösung und dann mit Wasser gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete organische Schicht wurde dann unter reduziertem Druck behandelt, um die Lösung von ihr abzudestillieren und der Rückstand von Benzol/Hexan (2/1 im Volumenverhältnis) rekristallisiert. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtrierung aufgefangen, gewaschen und getrocknet wodurch 21 g N-(2-Hydroxyethyl)N-[3-(4-nitrophenyl)propyl]amin erzeugt wurden (Verbindung 9).
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen kristallinen Verbindung 9:
  • Schmelzpunkt: 80,5 - 81 ºC.
    • (2) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{2-< N-(2-hydroxyethyl)-N-[3-(4-nitrophenyl)propyl]amin> ethylamin}-2,4- (1H,3H)-pyrimidindionfumarat (Verbindung 8):
  • In 350 ml Methanol wurden 23,2 g 1,3-Dimethyl-6-[2-(p- toluolsulfonyloxy)ethylamin]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 5), das in Beispiel 3-(1) synthetisiert wurde, aufgelöst und dann 2,76 g Natriumhydroxyd langsam zugesetzt. Die sich ergebende Mischung wurde bei einer Temperatur von 50 bis 60 ºC 1 Stunde lang gerührt und die Lösung dann vom Reaktionsgemisch abdestilliert. Sodann wurden dem Rückstand 120 ml Chloroform zugefügt und unlösliche Stoffe durch Filtrieren entfernt. Dem Filtrat wurden 17 g N-(2-Hydroxyethyl)-N-[3-(4-nitrophenyl)propyl]amin (Verbindung 9) und 0,66 g p-Toluolsulfonsäure zugesetzt und das Reaktionsgemisch dann unter reduziertem Druck behandelt, um das Lösungsmittel abzudestillieren. Der lösungsmittelfreie Rückstand wurde erhitzt und bei 80 ºC 1 3tunde lang gerührt und dann in 480 ml Chloroform aufgelöst; das Reaktionsgemisch wurde dann zweimal mit 300 ml 0,5 N Salzsäure extrahiert. Dem Extrakt (Salzsäurelösung) wurde dann Kaliumkarbonat zugefügt, um es alkalisch zu machen und die flüssige Mischung dann bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die sich ergebenden Kristalle wurden dann durch Filtrieren aufgefangen.
  • Die Kristalle wurde getrocknet, von Ethanol rekristallisiert, durch Filtrieren aufgefangen, gewaschen und getrocknet, um 22,1 g 1,3-Dimethyl-6-(2-(N-(2-hydroxyethyl)-N-[3-(4-nitrophenyl)propyl]amin)-2,4(1H,3H)- pyrimidindion zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse des so erhaltenen kristallinen Pyrimidindionderivats:
  • Schmelzpunkt: 117,5 - 118,5 ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), : 1,86 (m, 2H) 2.48-3.00 (m, 11H), 3.00-3.26 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 4,78 (s, 1H), 6.06 (m, 1H), 7.38 (d, 2H), 8.18 (d, 2H)
  • Dieses Pyrimidindionderivat wurde auf übliche Weise mit einer Fumarsäure/Methanollösung behandelt, um 1,2-Dimethyl-6-{2-< N-(2-hydroxyethyl)-N-[3-(4-nitrophenyl)propyl]amin> ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionfumarat (Verbindung 8) zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der erzeugten kristallinen Verbindung 8:
  • Schmelzpunkt: 152,5 - 153,5 ºC
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 3400, 2960, 1700, 1630, 1600, 1555, 1520, 1450, 1355, 1250, 1070, 990, 780
    • (3) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{2-< N-(2-hydroxyethyl)-N-[3-(4-nitrophenyl)propyl]amin> ethylamin}- 2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 8'):
  • 1,3-Dimethyl-6-{2-< N-(2-hydroxyethyl)-N-[3-(4-nitrophenyl)propyl]amin> ethylamin}2,4(1H,3H)-pyrimidindion (frei von der Verbindung 8) (2,6 g) wurde in 26 ml Methanol unter Erhitzen aufgelöst und der sich ergebenden Lösung 2,7 ml 13% (w/w) HCl/Methanol-Lösung tropfenweise zugesetzt während die Mischung bei 40 ºC gehalten wurde.
  • Die sich ergebende Mischung wurde auf Eis abgekühlt und über Nacht stehen gelassen. Die so gebildeten Kristalle wurden durch Filtrieren aufgefangen und im Vakuum getrocknet; auf diese Weise wurde 1,3-Dimethyl-6-{2-< N-(2- hydroxyethyl)-N-[3-(4-nitrophenyl)propyl]amin> ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 81) erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen kristallinen Verbindung 8':
  • Schmelzpunkt 172 - 174 ºC
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 3230, 1640, 1605, 1540, 1340, 1240
    • Beispiel 5 Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-[2-(2-nitrophenyl)ethyl]piperazin-1-yl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 10): (1) Herstellung von 2-(2-Nitrophenyl)ethylbromid (Verbindung 11):
  • Zunächst wurden 2,5 ml 2-(2-Nitrophenyl)ethanol und 5,4 ml PBr&sub3; vermischt und bei 0 ºC 30 Minuten lang gerührt, um eine Reaktion herbeizuführen; das sich ergebende Reaktionsgemisch wurde mit 30 ml Benzol verdünnt und dann in 30 ml Wasser gegossen. Die abgeschiedene organische Schicht wurde dann abgenommen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck behandelt, um das Lösungsmittel abzudestillieren, wodurch 3 g eines Rohprodukts, nämlich 2-(2-nitrophenyl)ethylbromid (Verbindung 11) erhalten wurden.
    • (2) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-[2-(2-nitrophenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 10):
  • Zu 15 ml Isopropanol wurden 3,0 g der oben hergestellten Verbindung 11, 3,2 g 1,3-Dimethyl-6-(piperazin-1-yl)2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 2) sowie 4,2 ml Triethylamin zugegeben und die sich ergebende Mischung dann nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 2 behandelt, um 2,2 g 1,3-Dimethyl-6-{4-[2-(2-nitrophenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse des so erhaltenen Pyrimidindionderivats:
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta; ppm: 2.7-3.0 (m, 12H), 3.39 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 5.11 (s, 1H), 7.53 (m, 3H) 7.96 (m, 1H)
  • Das Pyrimidindionderivat wurde weiterhin auf übliche Weise mit einer Oxalsäure/Methanol-Lösung behandelt, so daß 1,3-Dimethyl-6-{4-[2-(2-nitrophenyl)ethyl]piperazin-1- yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 10) hergestellt wurde.
    • Analytische Ergebnisse der hergestellten kristallinen Verbindung 10:
  • Schmelzpunkt: 212 - 214 ºC
  • Werte der Elementaranalyse (als C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub3;N&sub5;O&sub4; (COOH)&sub2;.½H&sub2;O)
  • Errechnet (%): C 50,85; H 5,55; N 14,82
  • Gefunden (%): C 50,57; H 5,54; N 14,44
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 3050, 2940, 1720, 1680, 1630, 1550, 1380, 770
    • Beispiel 6 Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-[2-(4-nitroanilin)ethylamin]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 12):
  • Es wurde das gleiche Verfahren wie bei Beispiel 1 wiederholt, mit der Ausnahme, daß 1,3-Dimethyl-6-(piperazin-1- yl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 2) gegen 0,45 g 6-(2-Aminethylamin)-1,3-dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 13) ausgetauscht wurde, um 0,5 g 1,3-Dimethyl-6-[2-(4-nitroanilin)ethylamin]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 12) zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen kristallinen Verbindung 12:
  • Schmelzpunkt: 308 ºC (zersetzt)
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 1690, 1660, 1600, 1550. 1320, 850
  • NMR (DMSO-d&sub6;), &delta;ppm: 2.9 (m, 2H), 3.1 (m, 2H) 3.29 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 5.09 (s, 1H) 7.04 (d, 2H), 8.09 (d, 2H)
  • Werte der Elementaranalyse (als C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub7;N&sub5;O&sub4;)
  • Errechnet (%): C 52,66; H 5,37; N 21,93
  • Gefunden (%) : C 52,55; H 5,34; N 21,82
    • Beispiel 7 Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-(2-(4-nitrophenyl)ethyl)piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 14):
  • Es wurde das gleiche Verfahren wie bei Beispiel 2 wiederholt, mit der Ausnahme, daß 4-Nitrobenzylbromid gegen 0,51 g 4-Nitrophenethylbromid ausgetauscht wurde, um 1,3-Dimethyl-6-{4-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]piperazin-1- yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse des so erhaltenen Pyrimidindionderivats:
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta;ppm: 2.8 (m, 12H), 3.22 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 5.19 (s, 1H), 7.36 (d, 2H), 8.12 (d, 2H)
  • Darüberhinaus wurde dieses Pyrimidindionderivat auf übliche Art mit einer Salzsäure/Methanol-Lösung behandelt, um 1,3-Dimethyl-6-{4-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]piperazin-1- yl}-2,4(1H,3H)pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 14) zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen kristallinen Verbindung 14:
  • Schmelzpunkt: 263 - 266 ºC (zersetzt)
  • Werte der Elementaranalyse (als C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub3;N&sub5;O&sub4; HCl 0,5H&sub2;O)
  • Errechnet (%): C 51,61; H 6,02; N 16,72; Cl 8,46
  • Gefunden (%): C 51,78; H 6,28; N 16,93; Cl 8,60
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 2950, 2500, 1700, 1690, 1630, 1520, 1350, 805
    • Beispiel 8 Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-[2-(4-nitrobenzylamin)ethylamin]-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 15):
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 2 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 1,3-Dimethyl-6-(piperazin-1-yl)- 2,4-(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 2) gegen 0,45 g 6-(2-Aminoethylamin)-1,3-dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 13) ersetzt wurde, um 1,3-Dimethyl-6-[2- (4-Nitrobenzylamin)ethylamin]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse des hergestellten Pyrimidindionderivats:
  • NMR (CDCl&sub3;:DMSO-d&sub6;=1:1, &delta;ppm:2,9 (m, 2H) 3.2 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.38 (s, 3H) 3.60 (m, 2H, 5.07 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 8.06 (d, 2H)
  • Darüberhinaus wurde dieses Pyrimidindionderivat auf übliche Weise mit einer Oxalsäure/Methanollösung behandelt, um Kristalle von 1,3-Dimethyl-6-[2-(4-Nitrobenzylamin)ethylamin]-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 15) zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen kristallinen Verbindung 15:
  • Schmelzpunkt 203 - 205ºC (zersetzt)
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 3150, 2900, 1710, 1650, 1640, 1630, 870
  • Werte der Elementaranalyse [als C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub9;N&sub5;O&sub4; (COOH)&sub2; 0,5H&sub2;O]
  • Errechnet (%): C 47,22; H 5,13; N 16,20
  • Gefunden (%) : C 47,04; H 4,40; N 16,61
    • Beispiel 9 Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{2-[2-(4-nitrophenyl)ethylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 16):
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 2 wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß 4-Nitrobenzylbromid und 1,3-Dimethyl-6-(piperazin-1-yl)-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 2) mit 0,51 g 2-(4-Nitrophenyl)ethylbromid bzw. 0,45 g 6-(2-Aminoethylamino)-1,3-dimethyl-2,4(1H,3H)- pyrimidindion (Verbindung 13) ersetzt wurde, um 1,3-Dimethyl-6-{2-[2-(4-Nitrophenyl)ethylamin]ethylamin}2,4(1H,3H)-pyrimidindion zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse des so erhaltenen Pyrimidindionderivats:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), &delta; ppm: 2.7-3.2 (m, 6H), 3.29 (s, 3H) 3.37 (s, 3H), 3.51 (t, 2H), 5.01 (s, 1H), 8.13 (d, 2H), 8.43 (d, 2H)
  • Weiterhin wurde dieses Pyrimidindionderivat auf übliche Weise mit einer Oxalsäure/Methanol-Lösung behandelt, so daß Kristalle von 1,3-Dimethyl-6-2-[2-(4-nitrophenyl)ethylamin]ethylamin-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 16) hergestellt wurde.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen kristallinen Verbindung 16:
  • Schmelzpunkt: 200 - 202 (zersetzt)
  • Werte der Elementaranalyse (als C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub1;N&sub5;O&sub4; (COOH)&sub2; 1/2 H&sub2;O)
  • Errechnet (%): C 48,43; H 5,42; N 15,69
  • Gefunden (%) : C 48,52; H 5,16; N 16,25
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 3100, 2900, 1710, 1640 1620, 1560, 1360, 850
    • Beispiel 10 Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{N-methyl-2-(N-methyl-3- (4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 17): (1) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{N-methyl-N-[2- (methylamin)ethyl]amin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 18):
  • In 200 ml Chloroform wurden 50 g N,N'-dimethylethylendiamin und 19,8 g 6-Chlor-1,3-dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion gelöst und das Reaktionsgemisch dann bei Umrühren unter Rückfluß 5 Stunden lang erhitzt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gewaschen, und eine getrennte organische Schicht wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Außerdem wurde die getrocknete organische Schicht unter reduziertem Druck behandelt, um das Lösungsmittel abzudestillieren; dem sich ergebenden Rückstand wurde anschließend Äther zugesetzt, um die Kristalle niederzuschlagen. Diese wurden dann durch Filtration gesammelt, gewaschen und getrocknet, so daß 10 g 1,3-Dimethyl-6-{N-methyl-N-[2-(methylamin)ethyl]amin}- 2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 18) erhalten wurde.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen kristallinen Verbindung 18:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), &delta;ppm: 2.7 (s, 3H), 2.5-3.3 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 5.26 (s, 1H)
    • (2) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{N-methyl-2-[N-methyl-3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 17):
  • 60 ml Isopropanol wurden 5,0 g der obigen Verbindung 18, 5,5 g 3-(4-Nitrophenyl)propylbromid und 6 ml Triethylamin zugesetzt, und die sich ergebende Mischung wurde dann nach dem gleichen Verfahren wie bei Beispiel 2 behandelt, so daß 8,1 g 1,3-Dimethyl-6-{N-methyl-2-[N- methyl-3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)- pyrimidindion erhalten wurden.
    • Analytische Ergebnisse des so erhaltenen Pyrimidindionderivats:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), &delta;ppm: 1.5-2.2 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.25-3.2 (m, 8H), 3.3 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 5.25 (s, 1H), 7.3 (d, 2H), 8.15 (d, 2H)
  • Überdies wurde dieses Pyrimidindionderivat auf übliche Weise mit einer Oxalsäure/Methanollösung behandelt, um Kristalle von 1,3-Dimethyl-6-{N-methyl-2-[N-methyl-3-(4- nitrophenyl)-propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 17) zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der so hergestellten kristallinen Verbindung 17:
  • Werte der Elementaranalyse [als C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub4; (COOH)&sub2;]
  • Errechnet (%): C 52,60; H 6,10; N 14,61
  • Gefunden (%) : C 52,41; H 6,33; N 14,21
    • Beispiel 11
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 3-(3) wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß N-Ethyl-N-[3-(4-nitrophenyl)propyl]amin (Verbindung 7) mit jeder Aminoverbindung ersetzt wurde, in der der Ethylgruppenanteil (R1') und die Anzahl (m) der Kohlenstoffatome in einer Alkylkette der Verbindung 7, wie in Tabelle 1 gezeigt, waren, um die Verbindungen 19 bis 24 zu erhalten.
  • Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind in Tabelle 1 aufgeführt. Tabelle 1 Verbindung No. Molecular Formel Errechn. Gefund amorph
    • Beispiel 12 Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{2-< N-ethyl-N-[3-(3-nitrophenyl)propyl]amin> ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 25):
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 4 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 37,5 g 3-(3-Nitrophenyl)propyl-p- toluolsulfonat, 120 g Ethylamin und 188 g 1,3-Dimethyl-6- [2-(p-toluolsulfonyloxy)ethylamin-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 5) als Ausgangsmaterial verwendet wurden, um Kristalle von 1,3-Dimethyl-6-{2-(N-ethyl-N-[3-(3- nitrophenyl)propyl]amin> ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen kristallinen Pyrimidindionderivate:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), &delta;ppm: 1.00 (t, 3H), 1.6-2.0 (m, 2H), 2.4-2.8 (m, 8H), 2.9-3.1 (m, 2H), 3.2 (s, 3H) 3.3 (s, 3H), 4.75 (s, 1H), 5.5 (br, 1H), 7.3-7.4 (m, 2H), 7.8-8.0 (m, 2H)
  • Die so erhaltenen Kristalle wurden auf übliche Weise mit einer Salzsäure/Methanol-Lösung behandelt, um Kristalle von 1,3-Dimethyl-6-{2-< N-ethyl-N-(3-(3-nitrophenyl)propyl]amin> ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 25) zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen kristallinen Verbindung 25:
  • Werte der Elementaranalyse (als C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub4; HCl)
  • Errechnet (%): C 53,58; H 6,63; N 16,44; Cl 8,33
  • Gefunden (%) : C 53,02; H 6,79; N 16,01; Cl 7,98
    • Beispiel 13 Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{N-ethyl-N-< 2-[4-(4-nitrophenyl)-butylamin]ethyl> amin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 26): (1) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-[N-ethyl-N-(2-hydroxyethyl)amin]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 27):
  • 11 g N-ethylaminethanol wurden auf 100ºC erhitzt und während diese Temperatur aufrecht erhalten wurde, wurden 10 g 6-Chlor-1,3-dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion allmählich zugesetzt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur erhitzt und anschließend 100 ml Dioxan zugesetzt, gefolgt von einstündigem Umrühren bei Eiskühlung.
  • Die durch das obige Umrühren niedergeschlagenen Kristalle wurden durch Filtrierung aus dem Reaktionsgemisch entfernt, und das Filtrat wurde sodann konzentriert. Anschließend wurde der Rückstand (das Konzentrat) durch einen Silikagelsäulenchromatograph (Volumenverhältnis Äthylazetat/Methanol = 20/1) gereinigt, um 7,2 g 1,3- Dimethyl-6-[N-ethyl-N-(2-hydroxyethyl)amin]-2,4(1H,3H)pyrimidindion (Verbindung 27) zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen Verbindung 27:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), &delta;ppm: 1.15 (t, 3H), 3.0-3.3 (m, 4H), 3.3 (s, 3H), 3.4 (s, 3H), 3.6-3.9 (m, 2H) 5.35 (s, 1H)
    • (2) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-[N-ethyl-N-(2-aminethyl)amin]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 28):
  • In 200 ml Tetrahydrofuran wurden 16,8 g der obigen Verbindung 27, 8,6 g Triphenylphosphin und 11,96 g Phthalimid suspendiert, und außerdem 14,81 g Diethylazodikarboxylat der sich ergebenden Suspension unter Eiskühlung tropfenweise zugesetzt.
  • Nach Beendigung der Zugaben wurde das benutzte Lösungsmittel unter reduziertem Druck vom Reaktionsgemisch abdestilliert und der Rest dann durch einen Silikagelsäulenchromatograph (Äthylazetat) gereinigt, so daß 22,5 g 6-[N-ethyl-N-(2-phthaloylaminethyl)amin]-1,2-dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 29) erhalten wurde. Die letztgenannte Verbindung wurde dann nach einem üblichen Verfahren mit Hydrazinmonohydrat in Äthanol behandelt, um die Phthaloylgruppe daraus zu entfernen, so daß Kristalle von 1,3-Dimethyl-6-[N-ethyl-N-(2-aminethyl)ainin]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 28) hergestellt wurden.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen kristallinen Verbindung 28:
  • NMR (CDCl&sub3;:DMSO-d&sub6; = 1:1, v/v), &delta;ppm: 1.15 (t, 3H), 2.65 (q, 2H), 2.6-3.3 (m, 4H), 3.3 (s, 3H), 3.4 (s, 3H), 4.8 (s, 1H)
    • (3) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{N-ethyl-N-< 2-[4-(4- nitrophenyl)butylamin]ethyl> amin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 26):
  • In 25 ml Äthanol wurden 1,58 g 1,3-Dimethyl-6-[N-ethyl- N-(2-aminethyl)amin].2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 28) und 1,35 g 4-(4-Nitrophenyl)butanal gelöst und dann 0,5 g Molekularsiebe (3A) (hergestellt von Junsei Kagaku Co., Ltd.) der Lösung zugesetzt, wonach bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt wurde.
  • Der sich ergebenden Reaktionsmischung wurden 0,8 g Natriumborwasserstoff zugesetzt und die Mischung sodann 2 Stunden lang gerührt. Der Mischung wurde anschließend eine geringe Menge Wasser zugesetzt, und die Lösung wurde dann unter reduziertem Druck aus der Mischung ausdestilliert. Der sich ergebende Rest wurde später in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wurde mit Wasser gewaschen, und eine abgetrennte organische Schicht wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck behandelt, um das Lösungsmittel abzudestillieren. Der sich ergebende Rest wurde durch einen Silikagelsäulenchromatograph (Chloroform/Methanol = 30/1 Volumen) gereinigt, dann aus Äthylazetat rekristallisiert, durch Filtration gesammelt, gewaschen und getrocknet, so daß 0,78 g 1,3-Dimethyl-6-{N-ethyl-N-(2-[4- (4-nitrophenyl)butylamin]ethyl> amin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion erhalten wurde.
    • Analytische Ergebnisse des erhaltenen kristallinen Pyrimidindionderivats:
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta;ppm: 1.05 (t, 3H), 1.4-1.8 (m, 4H), 2.2-2.8 (m, 8H), 2.9-3.1 (m, 2H), 3.3 (s, 6H) 8.15 (d, 2H)
  • Die so erhaltenen Kristalle wurden auf übliche Weise mit einer Oxalsäure/Methanol-Lösung behandelt, um 1,3-Dimethyl-6-{N-ethyl-N-< 2-[4-(4-nitrophenyl)butylamin]ethyl> amin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 26) zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen kristallinen Verbindung 26:
  • Schmelzpunkt: 164 - 166ºC
  • Werte der Elementaranalyse [als C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub9;N&sub5;O&sub4; (COOH)&sub2;]
  • Errechnet (%): C 53,54; H 6,33; N 14,19
  • Gefunden (%) : C 53,21; H 6,32; N 13,98
    • Beispiel 14 Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-[3-(4-nitroanilin)propylamin]-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 30): (1) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6(3-aminpropylamin)- 2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 31):
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 10-(1) wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß N,N'-dimethylethylendiamin mit 50 g 1,3-Diaminpropan ersetzt wurde, um 9,5 g 1,3- Dimethyl-6-(3-aminpropylamin)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 31) zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen Verbindung 31:
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta;ppm: 1.75-2.10 (m, 2H) 2.75-3.48 (m, 4H), 3.12 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 4.75 (s, 1H)
    • (2) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-[3-(4-nitroanilin)propylamin]-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 30):
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß die Verbindung 2 mit 0,5 g der obigen Verbindung 31 ersetzt wurde, um 1,3-Dimethyl-6-[3-(4- Nitroanilin)propylamin]-2,4(1H,3H)pyrimidindion zu erhalten. Diese Verbindung wurde weiter auf ubliche Art mit einer Oxalsaure/Methanol-Lösung behandelt, so daß 0,45 g kristallines 1,3-Dimethyl-6-[3-(4-nitroanilin)-propylamin]-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 30) erhalten wurde.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen kristallinen Verbindung 30:
  • Schmelzpunkt 213 - 214ºC (zersetzt)
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 2600, 1700, 1640, 1600 1560, 1320, 840
  • Werte der Elementaranalyse [als C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub9;N&sub5;O&sub4; 1/2(COOH)&sub2;]
  • Errechnet (%): C 50,79; H 5,33; N 18,51
  • Gefunden (%) : C 50,95; H 5,38; N 18,82
    • Beispiel 15 Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-[3-(4-nitrobenzyl-amin)propylamin]-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 32):
  • 20 ml Isopropanol wurden 1,45 g 1,3-Dimethyl-6-(3-aminpropylamin)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 31), das in Beispiel 14-(1) erhalten wurde, 1,44 g p-Nitrobenzylbromid und 1,5 ml Triethylamin zugesetzt, und die sich ergebende Mischung wurde dann auf die gleiche Art wie in Beispiel 2 behandelt, um Kristalle von 1,3-Dimethyl-6-[3- (4-nitro-benzylamin)propylamin]-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 32) zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen kristallinen Verbindung 32:
  • Schmelzpunkt: 175 - 178ºC
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 2600, 1690, 1620, 1610 1550, 1350, 850
  • Werte der Elementaranalyse [als C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub1;N&sub5;O&sub4; (COOH)&sub2; 3H&sub2;O]
  • Errechnet. (%): C 43,99; H 5,95; N 14,25
  • Gefunden (%) : C 43,52; H 6,05; N 14,33
    • Beispiel 16
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 2 wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß 4-Nitrobenzylbromid mit 0,51 g 3- (4-Nitrophenyl)propylbromid ersetzt wurde, um 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(4-nitrophenyl)propyl]piperazin-1-yl}2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 33) zu erhalten.
  • Weiterhin wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 2 wiederholt, mit der Ausnahme, daß 4-Nitrobenzylbromid mit 0,55 g 4-(4-Nitrophenyl)butylbromid ersetzt wurde und daß die Oxalsäure/Methanollösung mit Salzsäure/Methanol ersetzt wurde, um 1,3-Dimethyl-6-{4-[4-(4-nitrophenyl)butyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 34) zu erhalten.
  • Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen waren wie folgt (1) 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(4-nitrophenyl)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 33) (Verbindung)
  • Schmelzpunkt 153 - 156ºC (zersetzt)
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 2550, 1680, 1630, 1600 1590, 1510, 1340, 850
  • Werte der Elementaranalyse [als C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub5;N&sub5;O&sub4; (COOH)&sub2; 1,5H&sub2;O]
  • Errechnet (%): C 50,00; H 5,99; N 13,88
  • Gefunden (%) : C 50,24; H 5,64; N 13,23 (2) 1,3-Dimethyl-6-{4-[4-(4-nitrophenyl)butyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 34) (Verbindung)
  • Schmelzpunkt: 202 - 205,5ºC
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 2920, 2450, 1700, 1650 1615, 1440, 1345, 791, 762, 740
  • Werte der Elementaranalyse [als C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub4; HCl]
  • Errechnet (%) : C 54,85; H 6,44; N 15,99; Cl 8,10
  • Gefunden (%) : C 54,20; H 6,67; N 15,56; Cl 8,95
    • Beispiel 17
  • Herstellung von Tabletten, die als wirksame Komponente 1,3-Dimethyl-6-[4-(4-nitrobenzyl)piperazin-1-yl]- 2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 3), das nach dem Verfahren nach Beispiel 2 erhalten werden kann, enthalten.
  • 1 g des obigen Pyrimidindionoxalatderivats (Verbindung 3) und 123 g Milchzucker wurden mit 20 g Maisstarke gemischt, und die Mischung wurde weiterhin mit einer Lösung vermischt, die durch Lösung von 5 g Hydroxypropylzellulose in 100 ml Wasser hergestellt war, so daß Körner gebildet wurden, wonach die Körner bei 50ºC 4 Stunden lang getrocknet wurden. Sodann wurde den getrockneten Körnern 1 g Magnesiumstearat zugesetzt und ausreichend gemischt.
  • Die Mischung wurde dann unter Verwendung einer Tablettiermaschine zu Tabletten geformt, wobei das Gewicht jeder Tablette 150 mg betrug.
    • Beispiel 18
  • Herstellung von Kapseln, die als wirksame Komponente 1,3- Dimethyl-6-{2-< N-ethyl-N-[3-(4-nitrophenyl)-propyl]amin> -ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 4), das nach dem Verfahren nach Beispiel 3 erhalten werden kann, enthalten:
  • 5 g des obigen Pyrimidindionderivathydrochlorids (Verbindung 4) und 120 g Milchzucker wurden mit 25 g Maisstärke ausreichend vermischt und mit der sich ergebenden Mischung wurden unter Verwendung einer Kapselfüllmaschine Hartkapseln gefüllt, um Kapseln herzustellen, bei denen der Mischungsinhalt pro Kapsel 150 mg betrug.
    • Beispiel 19
  • 1) Herstellung einer Injektion, die als wirksame Komponente 1,3-Dimethyl-6-{2-< N-(2-hydroxyethyl-N-[3-(4-nitrophenyl)propyl]amin> ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionfumarat (Verbindung 8), das nach dem Verfahren nach Beispiel 4 erhalten werden kann, enthält:
  • 20 mg des obigen Pyrimidindionderivatfumarats (Verbindung 8) und 0,85 g Natriumchlorid wurde in destilliertem Wasser gelöst und das Gesamtvolumen der Flüssigkeit auf 100 ml aufgefüllt, so daß eine Injektion erhalten wurde.
  • 2) Herstellung von Kapseln, die als wirksame Komponente 1,3-Dimethyl-6-{2-< N-(2-hydroxyethyl-N-[3-(4-nitrophenyl)propyl]amin> ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 81), das nach dem Verfahren nach Beispiel 4 erhalten werden kann, enthalten:
  • 5 g des obigen Pyrimidindionderivathydrochlorids (Verbindung 8 ) und 120 g Milchzucker wurden mit 24 g Maisstärke ausreichend vermischt, und die sich ergebende Mischung wurde mit 1 g Magnesiumstearat gemischt, um die endgültige Mischung zu erhalten.
  • Unter Verwendung einer Kapselfüllmaschine wurden Hartkapseln mit der entgültigen Mischung gefüllt, so daß Kapseln mit einem Mischungsgehalt von 150 mg pro Kapsel hergestellt wurden.
    • Pharmakologischer Test 1 (1) Einfluß auf die Myokard-Aktionspotentialdauer-Zeit (APD&sub7;&sub5;).
  • Einem erwachsenen Hybridhund wurden 30 mg/kg Pentobarbital durch die Vene verabreicht, nach der Anästhisierung wurde das Herz entfernt. Sodann wurde die rechte freie Ventrikelwand des Herzens in einer Tyrode-Lösung ausgeschnitten.
  • Die rechte freie Ventrikelwand wurde in einem Inkubator bei 37ºC fixiert und eine Nährlösung (120 ml der Tyrode-Lösung; unter Rückfluß erhitzt.
  • In diesem isolierten Zustand wurden die Myokard-Aktionspotentialdauer-Zeiten (APD&sub7;&sub5;) vor und nach der Gabe der entsprechenden Verbindungen, die in den obigen Beispielen in Tabelle 2 hergestellt wurden, und d-Sotalol als Kontrollmedizin, und aus den gemessenen Ergebnissen wurde APD&sub7;&sub5; (%) entsprechend der folgenden Formel errechnet:
  • APD&sub7;&sub5; (%) = (B - A) x 100
  • A: APD&sub7;&sub5; vor der Verabreichung
  • B: APD&sub7;&sub5; nach der Verabreichung
  • Hier wurde APD&sub7;&sub5; wie folgt gemessen: Der rechten freien Ventrikelwand wurde eine Feldanregung von 1 Hz gegeben, und jede Veränderung eines Aktionspotentials wurde über eine in eine Purkinje-Faser der freien Wand gestoßene Glasmikroelektrode (10 bis 20 M&Omega;) und über einen Verstärker auf einem Oszillographen sichtbar gemacht. Sodann wurde eine Wellenform auf dem Oszillographen unter Verwendung eines Computers analysiert und die Zeit von einem Punkt der Aktionspotentialerzeugung bis zu einem Punkt von 75% Kepolarisation gemessen. Diese gemessene Zeit wurde als die Myokard-Aktionspotentialdauer-Zeit (APD&sub7;&sub5;) betrachtet.
  • Jede der in Tabelle 2 dargestellten Verbindungen und das d-Sotalol wurden der rückfließenden Nährlösung (20 ml) getrennt zugesetzt, und nach 20minütiger Inkubation wurde APD&sub7;&sub5; nach der Verabreichung aus der Variation der Myokard-Aktionspotentialdauer-Zeit errechnet.
  • Dieser Test wurde nach dem Verfahren von Sato u.a. [H. Sato, K. Hashimoto, Arzneimittel-Forschung, 34 (1), 3a, 376-380 (1984)] durchgeführt.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgeführt.
    • (2) Einfluß auf die Refraktärperiode des Ventrikelmuskels.
  • Refraktärperioden wurden auffolgende Art durchgeführt bevor und nachdem jede der in Tabelle 2 dargestellten Verbindungen und d-Sotalol getrennt einer Vene oder einem Duodenum zugeführt worden war, und ERP (%; Extensibilität der Refraktärperiode) wurde aus den gemessenen Werten errechnet:
  • ERP (%) = (W - Y)/Y x 100
  • W: Refraktärperiode nach der Verabreichung
  • Y: Refraktärperiode vor der Verabreichung
  • Einem erwachsenen Mischlingshund wurden 30 mg/kg Pentobarbital intravenös verabreicht, und nach Anästhesierung ein Paar 3 mm beabstandete Silber-Silberchlorid-Elektroden auf eine geöffnete rechte Ventrikel genäht; elektrische Stimulation wurde in einem Intervall von 400 ms bei einer Zeitdauer von 4 ms unter einem Strom des zweifachen Schwellenwerts gegeben. Sodann wurde eine geringe Menge Alkohol in eine Sinusarterie injiziert, um eine Schrittmacheraktivität auszuschalten, und wurde die Ventrikelrefraktärperiode (ERP) unter Ventrikelschritt gemessen.
  • Das heißt, jeder einzelne Zug enthielt 10 Stimulationen mit Intervallen von 400 ms, ein Intervall zwischen den Zügen betrug üblicherweise 400 ms. Dieses Intervall wurde jedoch alle 10 ms um 10 ms während der Zeit der Refraktärperiodenmessung gekürzt, und ein Intervall zwischen den Zügen zu der Zeit, wenn die Reaktion auf die erste Stimulation des Zugs verschwandl wurde als die Refraktärperiode betrachtet.
  • In diesem Fall wurde die elektrische Stimulation nach einem Programm durch ein Herzstimulationsgerät (Diamedical Co., Ltd.; DHM-226-3) geliefert.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgeführt. Tabelle 2 (Ergebnise des pharmakologischen Tests) APD&sub7;&sub5; (%) ERP (%) Verbindung Dosis d-sotalol
    • Toxizitätstest 1
  • Jede der in den oben erwähnten Beispielen hergestellte Verbindungen wurde einer Maus (ddY-Stamm, männlich) verabreicht. In jedem Ball wurde orale Verabreichung (p.o.) und intraperitoneale Verabreichung (i.p.) in einer Dosis von 300 mg/kg bzw. 250 mg/kg durchgeführt.
  • Eine Mortalitätsrate (Anzahl der Proben: eine Gruppe = 2 bis 4 Mäuse) der Mäuse 24 Stunden nach der Verabreichung wurde errechnet, und die Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt. Tabelle 3(Ergebnisse des Toxizitätstests) Mortalitätsrate (%) Verbindung Nummer
    • Beispiel 20 Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(4-nitrophenoxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 35): (1) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-1-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 36):
  • 250 ml Äthanol wurden 14,1 g 1,3-Dimethyl-6-(1-piperazinyl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 37), 11,7 g 3-Brom-1-propanol und 13 g Triethylamin zugesetzt und die Mischung dann unter Rückfluß 20 Stunden erhitzt, um die Reaktion durchzuführen. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch auf Trockenheit konzentriert und der Rest dann in 300 ml Chloroform aufgelöst. Die sich ergebende Lösung wurde mit 100 ml Wasser zweimal gewaschen, und die gewaschene organische Schicht dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Diese organische Schicht wurde unter reduziertem Druck behandelt, um das Lösungsmittel abzudestillieren, wodurch 20,5 g einer Zusammensetzung erhalten wurden. Dieser Zusammensetzung wurde dann Äther zugesetzt, gefolgt von Kristallisierung, Rückgewinnung, Waschen und Trocknen, so daß 12,4 g 1,3-Dimethyl-6-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-1-yl)-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 36) erhalten wurde (Ertrag 69,8%).
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen kristallinen Verbindung 36:
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta;ppm: 1.8 (dt, 2H), 2.7 (m, 6H) 3.02 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 3.43 (s, 3H) 3.82 (t, 2H), 4.34 (br, 1H), 5.26 (s, 1H)
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 3380, 3180, 2830, 1695, 1650, 1605, 1440, 1213, 1068, 1000, 921, 760
    • (2) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(4-nitrophenoxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 35):
  • In 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 1,0 g der obigen Verbindung 36, 1,1 g Triphenylphosphin und 0,57 g 4-Nitrophenol suspendiert; der sich ergebenden Suspension wurden weiterhin 15 ml einer wasserfreien Tetrahydrofuranlösung enthaltend 0,71 g Diethylazodicarboxylat bei Raumtemperatur zugesetzt.
  • Das sich ergebende Reaktionsgemisch wurde sodann 10 Minuten gerührt und dann auf Trockenheit konzentriert und der Rückstand durch einen Silikagelsäulenchromatograph (Volumenverhältnis Methanol/Äthylazetat = 1/15 bis 1/7) gereinigt, so daß 1,3 g 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(4-nitrophenoxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion erhalten wurden (Ertrag 80%).
    • Analytische Ergebnisse des so erhaltenen kristallinen Pyrimidindionderivats:
  • Schmelzpunkt: 167 - 170ºC
  • Werte der Elementaranalyse (als C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub5;)
  • Errechnet (%): C 56,57; H 6,25; N 17,36
  • Gefunden (%) : C 56,29; H 6,17; N 17,17
  • Das so erhaltene 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(4-nitrophenoxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion wurde weiterhin auf übliche Weise mit einer Salzsäure/Methanol- Lösung behandelt, um 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(4-nitrophenoxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 35) zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen kristallinen Verbindung 35:
  • Schmelzpunkt: 244 - 246ºC (zersetzt).
    • Beispiel 21 Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(3-nitrophenoxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlord (Verbindung 38): (1) Herstellung von 3-(3-Nitrophenoxy)propylbromid (Verbindung 39):
  • Zu 100 ml Methylethylketon wurden 13,9 g 3-Nitrophenol, 101 g 1,3-Dibromopropan und 15.2 g wasserfreies Kaliumkarbonat zugesetzt und die Mischung dann unter Rückfluß 2 Stunden lang zur Durchführung der Reaktion erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurden unlösliche Substanzen durch Filtration aus dem Reaktionsgemisch entfernt und das Filtrat anschließend konzentriert. Das sich ergebende Konzentrat wurde sodann in 300 ml Chloroform aufgelöst und diese Chloroformlösung mit Wasser gewaschen. Die gewaschene organische Schicht wurde dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Diese organische Schicht wurde dann unter reduziertem Druck behandelt, um das Lösungsmittel abzudestillieren, wodurch 24,6 g 3-(3-Nitrophenoxy)propylbromid (Verbindung 39) als öliges Produkt erhalten wurden. Dieses Produkt konnte in der folgenden Umsetzung ohne spezielle Reinigung verwendet werden.
    • (2) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(3-nitrophenoxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 38):
  • 1,69 g der obigen öligen Verbindung 39, 1,12 g 1,3-Dimethyl-6-(1-piperazinyl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 37) und 1 ml Triäthylamin wurden in 20 ml Dioxan aufgelöst und die Lösung dann unter Rückfluß 4 Stunden lang erhitzt, um die Reaktion durchzuführen. Nach der Beendigung der Umsetzung wurden unlösliche Substanzen durch Filtration aus dem Reaktionsgemisch entfernt, das sich ergebende Filtrat wurde dann konzentriert. Der Rückstand (das Konzentrat) wurde in Chloroform gelöst und die sich ergebende Chloroformlösung dann mit Wasser gewaschen. Die mit Wasser gewaschene organische Lösung wurde dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck behandelt, um das Lösungsmittel abzudestillieren. Der Rest wurde weiterhin durch einen Silikagelsäulenchromatograph (Volumenverhältnis Chloroform/Methanol = 100/1 bis 25/1 ) gereinigt und das gereinigte Material dann aus dem Methanol rekristallisiert. Die Kristalle wurden dann durch Filtration gesammelt, gewaschen und getrocknet, so daß 1,35 g 1,3- Dimethyl-6-{4-[3-(3-nitrophenoxy)propyl]piperazin-1-yl}- 2,4(1H,3H)-pyrimidindion erhalten wurden.
    • Analytische Ergebnisse des so erhaltenen kristallinen Pyrimidindionderivats:
  • Schmelzpunkt 164 - 165ºC
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta;ppm: 1.8-2.2 (m, 2H), 2.4-2.8 (m, 6H), 2.8-3.8 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 4.15 (t, 2H), 5.25 (s, 1H), 7.1-8.0 (m, 4H)
  • Werte der Elementaranalyse (als C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub5;N&sub5;O&sub5;)
  • Errechnet (%) : C 56,57; H 6,25; N 17,36
  • Gefunden (%) : C 56,27; H 6,69; N 17,21
  • Das so erhaltene 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-nitrophenoxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion wurde mit einer Salzsäure/Methanol-Lösung behandelt, um 1,3- Dimethyl-6-{4-[3-(3-nitrophenoxy)propyl]piperazin-1-yl}- 2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 38) zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen kristallinen Verbindung 38:
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 1690, 1650, 1525, 1345, 1240, 1200, 1025, 980, 790, 760, 740, 670
  • Werte der Elementaranalyse (als C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub5;N&sub5;O&sub5; HCl MeOH)
  • Errechnet (%) : C 51,00; H 6,21; N 14,87; Cl 7,53
  • Gefunden (%) : C 50,60; H 6,71; N 14,81; Cl 7,74
    • Beispiel 22 Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-[2-(4- nitrobenzoyloxy)-ethyl]-piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)- pyrimidindionoxalat (Verbindung 40):
  • Zu 5 ml Tetrahydrofuran wurden 0.5 g 4-Nitrobenzoylchlorid, 0,47 g 1,3-Dimethyl-6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 41) sowie 1,5 ml Triethylamin zugesetzt und die sich ergebende Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Sodann wurde das verwendete Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand dann in Chloroform aufgelöst. Die sich ergebende Chloroformlösung wurde mit Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu Trockenheit konzentriert, wodurch ein Rohprodukt erhalten wurde. Dieses wurde dann durch einen Silikagelsäulenchromatograph (Volumenverhältnis Chloroform/Methanol = 40/1) gereinigt, um 1,3-Dimethyl-6-{4-[2-(4-nitrobenzoyloxy)ethyl]piperazin-1-yl}-2,4(1,H,3H)-pyrimidindion zu erhalten. Anschließend wurde dieses Pyrimidindionderivat auf übliche Weise mit einer Oxalsäure/Methanol- Lösung behandelt, um 0,84 g 1,3-Dimethyl-6-{4-[2-(4- nitrobenzoyloxy)ethyl]piperazin-1-yl}-2,4- (1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 40) herzustellen.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen kristallinen Verbindung 40:
  • Schmelzpunkt: 171 - 173ºC (zersetzt)
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 3100, 2550, 1740, 1700, 1660, 1640, 1540, 1360, 850
  • Werte der Elementaranalyse [als C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub5;N&sub5;O&sub6; (COOH)&sub2; 2H&sub2;O]
  • Errechnet (%) : C 46,24; H 5,73; N 12,84
  • Gefunden (%) : C 46,64; H 5,38; N 12,83
    • Beispiel 23 Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-[4-(4-nitrophenacyl)piperazin-1-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 42):
  • In 200 ml Chloroform wurden 8,25 g 4-Nitroazetonphenon gelöst, und 20 ml einer 8 g Bromin enthaltenden Chloroformlösung wurde unter Kühlung tropfenweise zugesetzt. Das sich ergebende Reaktionsgemisch wurde konzentriert und der Rückstand (das Konzentrat) aus dem Chloroform/Äther rekristallisiert, durch Filtrierung gesammelt, gewaschen und getrocknet, um 8,03 g p-Nitrophenacyl-bromid zu erhalten.
  • 150 ml Dioxan wurden anschließend 4,88 g des oben hergestellten p-Nitrophenazylbromids, 4,48 g 1,3-Dimethyl-6- (1-piperazinyl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 37) und 4,2 ml Triethylamin zugesetzt und die Lösung unter Rückfluß 1 Stunde lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann abgekühlt, so daß Kristalle ausgeschieden wurden; diese wurden durch Filtration gesammelt, in Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen und (über wasserfreiem Natriumsulfat) getrocknet. Das verwendete Lösungsmittel wurde dann abdestilliert und dem Rückstand anschließend Methanol zugesetzt, so daß er auskristallisierte. Die sich ergebenden Kristalle wurden dann durch Filtration gesammelt, gewaschen und getrocknet, um 4,02 g 1,3-Dimethyl-6-[4-(4-nitrophenacyl)piperazin-1-yl]- 2,4-(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 43) zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen kristallinen Verbindung 43:
  • Schmelzpunkt 189 - 192ºC
  • Werte der Elementaranalyse (als C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub1;N&sub5;O&sub5; 1/2CH&sub3;OH
  • Errechnet (%): C 55,08; H 5,75; N 17,36
  • Gefunden (%) : C 54,86; H 5,44; N 17,62
  • NMR (CF&sub3;COOH), &delta;ppm: 3.63 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.7-4.3 (m, 8H), 5.21 (s, 2H), 6.12 (s, 1H), 8.28 (s, 2H), 8.52 (d, 2H)
  • Weiterhin wurden 0,9 g der Verbindung 43 auf übliche Weise mit einer Salzsäure/Methanol-Lösung behandelt, um 0,91 g 1,3-Dimethyl-6-[4-(4-nitrophenazyl)piperazin-1- yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 42) zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen kristallinen Verbindung 42:
  • Schmelzpunkt 257 - 262ºC
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 1685, 1630, 1520, 1340, 1190, 960, 845, 790, 740
  • Werte der Elementaranalyse (als C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub1;N&sub5;O&sub5; HCl 1/2CH&sub3;OH)
  • Errechnet (%): C 50,52; H 5,50; N 15,92; Cl 8,06
  • Gefunden (%) C 50,77; H 5,29; N 15,82; Cl 7,61
    • Beispiel 24 Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-[2-hydroxy-2-(4-nitrophenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-2,4-(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 44):
  • Unter Eiskühlung wurden 3,46 g Lithiumaluminiumhydrid 700 ml einer getrockneten Tetrahydrofuransuspension, die 8,12 g 1,3-Dimethyl-6-[4-(4-nitrophenazyl)piperazin-1- yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 43) enthielt, zugesetzt und die Mischung bei gleicher Temperatur 30 Minuten gerührt, gefolgt von einem zweistündigen Rühren bei Raumtemperatur.
  • Nach Beendigung des Rührvorgangs wurden dem Reaktionsgemisch unter Kühlung 50 ml Wasser zugesetzt, um die Reaktion abzuschließen. Unlösliche Substanzen wurden durch Filtration entfernt und das Filtrat anschließend konzentriert.
  • Der Rückstand (das Konzentrat) wurde in Chloroform aufgelöst, mit Wasser gewaschen und (über wasserfreiem Natriumsulfat) getrocknet; die sich ergebende organische Schicht wurde auf einen geringen Betrag konzentriert. Das Konzentrat wurde sodann durch einen Silikagelsäulenchromatograph (Volumenverhältnis Chloroform/Methanol = 100:1 bis 100:2) gereinigt, wodurch 3,7 g 1,3-Dimethyl-6-{4-[2-hydroxy-2-(4- nitrophenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-2,4- (1H,3H)-pyrimidindion hergestellt wurde.
    • Analytische Ergebnisse des so erhaltenen kristallinen Pyrimidindionderivats:
  • Schmelzpunkt: 205 - 207ºC
  • NMR (DMSO-d&sub6;), &delta;ppm: 2.5-2.7 (m, 6H), 2.7-2.95 (m, 4H), 3.06 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 4.79 (t, 1H), 7.47 (d, 2H), 8.04 (d, 2H)
  • Anschließend wurden 0,55 g dieses Pyrimidindionderivats auf übliche Weise mit einer Salzsäure/Methanollösung behandelt, um 0,53 g 1,3-Dimethyl-6-{4-[2-hydroxy-2-(4- nitrophenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 44) zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen kristallinen Verbindung 44:
  • Schmelzpunkt: 250 - 265ºC (allmählich verfärbt und zersetzt)
  • Werte der Elementaranalyse (als C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub2;N&sub5;O&sub5; HCl 1/4H&sub2;O)
  • Errechnet (%): C 50,22; H 6,07; N 16,04; Cl 8,20
  • Gefunden (%) : C 50,22; H 6,07; N 16,04; Cl 8,20
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 1700, 1620, 1430, 1340, 1190, 1165, 850, 785
    • Beispiel 25 Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-[2-(4-nitrobenzoylamin)ethyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 45): (1) Herstellung von 2-(4-Nitrobenzoylamin)ethylbromid (Verbindung 46):
  • 30 ml Chloroform wurden 3 g 4-Nitrobenzoylchlorid, 3,3 g 2-Aminethylbromidhydrobromid und 3,9 ml Pyridin unter Eiskühlung zugesetzt und das ganze bei gleicher Temperatur 1 Stunde lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Wasser gewaschen und die sich ergebende organische Schicht konzentriert, um ein Rohprodukt von 2-(4- Nitrobenzoylamin)ethylbromid zu erhalten. Dieses wurde dann aus Hexan/Äthanol rekristallisiert, die sich ergebenden Kristalle durch Filtration gesammelt, gewaschen und getrocknet, um 2,9 g 2-(4-Nitrobenzoylamin)ethylbromid (Verbindung 46) zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen kristallinen Verbindung 46:
  • Schmelzpunkt: 104 - 108ºC
    • (2) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-[2-(4- nitrobenzoylamin)ethyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)- pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 45):
  • Eine Mischung von 1,3 g der in Abschnit (1) erhaltenen Verbindung 46, 1,8 g 1,3-Dimethyl-6-(1-piperazinyl)-2,4- (1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 37), 1,3 ml Triethylamin und 10 ml Isopropanol wurde unter Rückfluß 3 Stunden lang erhitzt.
  • Sodann wurde das verwendete Lösungsmittel von dem sich ergebenden Reaktionsgemisch abdestilliert, dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugesetzt, gefolgt von Extraktion mit Chloroform.
  • Weiterhin wurde ein Chloroformextrakt mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um ein Rohprodukt zu erhalten. Dieses wurde dann aus Hexan/Äthanol rekristallisiert, und die sich ergebenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, gewaschen und getrocknet, um 1,77 g 1,3- Dimethyl-6-{4-[2-(4-nitrobenzoylamin)ethyl]piperazin-1- yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse des so erhaltenen kristallinen Pyrimidindionderivats:
  • Schmelzpunkt 169 - 171ºC
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 3000, 2900, 1700, 1640, 1530, 1340, 850, 700
  • Anschließend wurden die so erhaltenen Pyrimidindionderivat-Kristalle auf übliche Weise mit einer Salzsäure/Methanol-Lösung behandelt, um 1,3-Dimethyl-6-{4-[2-(4- nitrobenzoylamin)ethyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)- pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 45) zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen kristallinen Verbindung 45:
  • Schmelzpunkt: 283 - 285ºC (zersetzt)
  • Werte der Elementaranalyse (als C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub4;N&sub6;O&sub5; 2HCl):
  • Errechnet (%): C 46,62; H 5,66; N 17,20; Cl 14,49
  • Gefunden (%) : C 46,45; H 5,79; N 17,01; Cl 14,67
    • Beispiel 26 Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-[N-(4-nitrophenyl)carbamoylmethyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 47):
  • Eine Mischung von 0,8 g 4-Nitroanilin, 0,6 ml Bromazetylbromid, 1,5 g wasserfreies Kaliumkarbonat und 10 ml Dimethylsulfoxid wurde bei 100ºC 4 Stunden lang gerührt, unlösliche Substanzen wurden durch Filtration von der Mischung entfernt solange sie noch heiß war. Das Filtrat wurde abgekühlt, so daß Kristalle von 4-(Bromazetamid)nitrobenzol (Verbindung 48) niedergeschlagen wurden; diese wurden durch Filtration gesammelt und unter Rückfluß 16 Stunden lang zusammen mit 1,3 g 1,3- Dimethyl-6-(1-piperazinyl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 37), 1,6 g Triethylamin und 15 ml Isopropanol erhitzt.
  • Nach Abkühlung wurde das verwendete Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand dann in Chloroform aufgelöst. Die sich ergebende Lösung wurde dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
  • Das Lösungsmittel wurde dann unter reduziertem Druck aus der getrockneten Chloroformlösung destilliert und der Rückstand durch einen Silikagelchromatograph (Volumenverhältnis Chloroform/Methanol = 100/1 bis 25/1) gereinigt, um 0,85 g 1,3-Dimethyl-6-{4-[N-(4-nitrophenyl)carbamoylmethyl)piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)pyrimidindion zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse des so erhaltenen kristallinen Pyrimidinderivats:
  • NMR (DMSO-d&sub6;), &delta;ppm: 2.5-2.9 (m, 10H), 3.28 (s, 3H) 3.37 (s, 3H), 5.00 (s, 1H), 7.29 (d, 2H), 8.01 (d, 2H)
  • Dieses Pyrimidinderivat wurde dann auf übliche Weise mit einer Oxalsäure/Methanol-Lösung behandelt, wodurch 0,81 g 1,3-Dimethyl-6-{4-[N-(4-nitrophenyl)carbamoylmethyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 47) hergestellt wurde.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen kristallinen Verbindung 47:
  • Schmelzpunkt: 281 - 283ºC (zersetzt)
  • Werte der Elementaranalyse (als C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub2;N&sub6;O&sub5; (COOH)&sub2; H&sub2;O)
  • Errechnet (%): C 47,06; H 5,13; N 16,46
  • Gefunden (%) : C 46,90; H 5,34; N 16,37
    • Beispiel 27 Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(4-nitroanilin)-2- hydroxypropyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 49):
  • Zunächst wurden 20 ml (0,1 g/ml) einer Ammoniakmethanol- Lösung, enthaltend 2,0 g 1,3-Dimethyl-6-[4-(3-chlor-2- hydroxypropyl)piperazin-1-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 50), bei 90ºC 8 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand (das Konzentrat) mit 0,9 g 4- Nitrofluorbenzol und 1 ml Triethylamin vermischt und dann 2 Stunden lang bei 90ºC erhitzt. Das sich ergebende Reaktionsgemisch wurde in 100 ml Wasser gegossen, und die niedergeschlagenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Methanol/Äther gewaschen und getrocknet, um 2,15 g gelbes kristallines 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(4- nitroanilin)-2-hydroxypropyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)- pyrimidindion zu erhalten.
  • Die gelben Kristalle wurden weiterhin auf übliche Weise mit einer Oxalsäure/Methanol-Lösung behandelt, um 1,3- Dimethyl-6-{4-[3-(4-nitroanilin)-2-hydroxypropyl]piperazin-1-yl}-2,4-(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 49) zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen kristallinen Verbindung 49:
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 3375 (br), 1693, 1640, 1600, 1470 (br), 1308, 1113
  • Werte der Elementaranalyse [als &sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;N&sub6;O&sub5; CO&sub2;H)&sub2;]:
  • Errechnet (%): C 49,60; H 5,55; N 16,53
  • Gefunden (%) : C 50,10; H 5,98; N 16,79
    • Beispiel 28 Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(4-nitrophenylthio)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 51): (1) Herstellung von 3-(4-Nitrophenylthio)propylbromid (Verbindung 52):
  • 50 ml einer 2-Butanonlösung enthaltend 5,5 g 4-Nitrothiophenol und 28,3 g 1,3-Dibrompropan wurden 9,0 g wasserfreies Kaliumkarbonat zugesetzt und die Lösung dann 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt.
  • Unlösliche Substanzen wurden dann aus dem sich ergebenden Reaktionsgemisch durch Filtration entfernt und das Filtrat anschließend konzentriert. Das Konzentrat wurde in Chloroform aufgelöst und die sich ergebende Chloroformlösung dann mit Wasser gewaschen. Weiterhin wurde die mit Wasser gewaschene organische Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck behandelt, um das Lösungsmittel abzudestillieren, wodurch 8,0 g kristallines 3- (4-Nitrophenylthio)propylbromid (Verbindung 52) hergestellt wurde. Dieses Produkt konnte in der folgenden Reaktion ohne spezielle Reinigung verwendet werden.
    • (2) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(4-nitrophenylthio)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 51):
  • 30 ml Äthanol wurden 2,0 g der obigen Verbindung 52, 1,68 g 1,3-Dimethyl-6-(1-piperazinyl)-2,4(1H,3H)- pyrimidindion (Verbindung 37) und 3 ml Triethylamin zugesetzt und die Lösung dann bei Umrühren unter Rückfluß 3 Stunden lang erhitzt.
  • Das sich ergebende Reaktionsgemisch wurde auf Trockenheit konzentriert und dann mit 100 ml Wasser vermischt. Das niedergeschlagene Material wurde anschließend durch Filtration gesamamelt und dann mit Äthanol gewaschen.
  • Der so gewaschene Niederschlag wurde weiterhin aus Methanol rekristallisiert, durch Filtration gesammelt, gewaschen und getrocknet, um 2,4 g 1,3-Dimethyl-6-{4-[3- (4-nitrophenylthio)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)- pyrimidindion zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse des sich ergebenden kristallinen Pyrimidindionderivats:
  • Schmelzpunkt 145 - 147ºC
  • In 20 ml Methanol wurden 2,2 g der so erhaltenen Kristalle suspendiert und 2,0 g Oxalsäuredihydrat zugesetzt mit folgendem Rühren. Nach vollständiger Auflösung wurde das Rühren für eine Weile fortgesetzt. Anschließend wurden 30 ml Äther zugesetzt, so daß Kristalle ausfielen; diese wurden durch Filtration gesammelt, gewaschen und getrocknet, um 2,0 g 1,3- Dimethyl-6-{4-[3-(4-nitrophenylthio)propyl]piperazin-1- yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 51) zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen kristallinen Verbindung 51:
  • Schmelzpunkt 164 - 168ºC (zersetzt)
  • Werte der Elementaranalyse [als C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub5;N&sub5;O&sub4;S 1,5(COOH)&sub2; H&sub2;O]
  • Errechnet (%) : C 46,15; H 5,28; N 12,23; S 5,60
  • Gefunden (%) : C 45,89; H 5,25; N 12,16; S 6,12
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 3450, 1700, 1641, 1340 1222. 978, 851. 745. 722
    • Beispiel 29 Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-[2-(4-nitrophenoxy)ethyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 53):
  • 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 5,37 g 1,3- Dimethyl-6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 41), 3,20 g 4-Nitrophenol und 6,03 g Triphenylphosphin zugesetzt und die sich ergebende Mischung auf gleiche Weise wie nach Beispiel 20-(2) behandelt, um 5,40 g kristallines 1,3- Dimethyl-6-{4-[2-(4-nitrophenoxy)ethyl]piperazin-1-yl}- 2,4(1H,3H)-pyrimidindion zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse des so erhaltenen kristallinen Pyrimidindionderivats:
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 1705, 1663, 1595, 1505, 1340, 1275, 1213, 1180, 1115, 1010, 862, 805, 750.
  • Die so erhaltenen Kristalle wurden weiterhin auf übliche Weise mit einer Salzsäure/Methanol-Lösung behandelt, um 1,3-Dimethyl-6-{4-[2-(4-nitrophenoxy)ethyl]piperazin-1- yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 53) zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen kristallinen Verbindung 53:
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 1705, 1655, 1595, 1435, 1342, 1267, 1112, 860, 755
  • Werte der Elementaranalyse (als C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub3;N&sub5;O&sub5; HCl 0,5H&sub2;O)
  • Errechnet (%): C 49,71; H 5,79; N 16,10; Cl 8,15
  • Gefunden (%) : C 49,17; H 6,05; N 16,20; Cl 8,40
    • Beispiel 30 Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-[4-(4-nitrophenoxy)butyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 54):
  • Das gleiche Verfahren wie nach Beispiel 20-(1) wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 3-Brom-1-propanol mit 12,9 g 4-Brom-1-butanol ersetzt wurde, um 13,1 g 1,3- Dimethyl-6-[4-(4-hydroxybutyl)piperazin-1-yl]- 2,4(1H,3H)-pyrimidindion zu erhalten.
  • Weiterhin wurde das Verfahren wie nach Beispiel 20-(2) wiederholt, mit der Ausnahme, daß 1,05 g dieses Pyrimidindionderivats gegen 1,3-Dimethyl-6-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-1-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 36) ausgetauscht wurde, um 1,2 g Kristalle von 1,3- Dimethyl-6-{4-[4-(4-nitrophenoxy)butyl]-piperazin-1-yl}- 2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 54) zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen kristallinen Verbindung 54:
  • Werte der Elementaranalyse (als C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub5; HCl 0,5H&sub2;O)
  • Errechnet (%) : C 51,89; H 6,31; N 15,13; Cl 7,66
  • Gefunden (%) : C 52,01; H 6,24; N 15,41; Cl 7,56
    • Beispiel 31 Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2-nitrophenoxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 55):
  • Das gleiche Verfahren wie nach Beispiel 21-(1) und 21- (2) wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 3- Nitrophenol gegen 13,9 g 2-Nitrophenol ausgetauscht wurden, um Kristalle von 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2- nitrophenoxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)- pyrimidindion zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse des so erhaltenen kristallinen Pyrimidindionderivats:
  • Schmelzpunkt: 123,5 - 125ºC
  • Werte der Elementaranalyse (als C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub5;N&sub5;O&sub5;)
  • Errechnet (%): C 56,57; H 6,25; N 17,36
  • Gefunden (%) : C 56,74; H 5,85; N 17,46
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta;ppm: 2.03 (m, 2H), 2.66 (m, 6H), 2.98 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 4.11 (t, 2H), 5.22 (s, 1H), 6.7-7.9 (m, 4H)
  • Die so erhaltenen Kristalle wurden auf übliche Weise mit einer Salzsäure/Methanol-Lösung behandelt, um 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2-nitrophenoxy)propyl]piperazin-1-yl}- 2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 55) zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen kristallinen Verbindung 55:
  • Schmelzpunkt: 251 - 252ºC (zersetzt)
  • Werte der Elementaranalyse (als C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub5;N&sub5;O&sub5; HCl)
  • Errechnet (%): C 51,88; H 5,96; N 15,92; Cl 8,06
  • Gefunden (%) : C 51,29; H 5,84; N 16,06; Cl 7,68
    • Beispiel 32 Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-[2-(4-nitrobenzoylamin)ethylamin]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 56):
  • Das gleiche Verfahren wie nach Beispiel 22 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 1,3-Dimethyl-6-[4-(2- hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2,4(1H,3H)-pyridindion (Verbindung 41) gegen 0,35 g 1,3-Dimethyl-6-(2- aminethylamin)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 57) ausgetauscht wurde, um Kristalle von 0,49 g 1,3- Dimethyl-6-[2-(4-nitrobenzoylamin)ethylamin]-2,4(1H,3H)- pyrimidindion (Verbindung 56) zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen kristallinen Verbindung 56:
  • Schmelzpunkt 284 - 285ºC (zersetzt)
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 1690, 1660, 1640, 1610, 1550, 1360, 860
  • NMR (DMSO-d&sub6;), &delta;ppm: 3.3 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 4.98 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.41 (d, 2H)
  • Werte der Elementaranalyse (als C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub7;N&sub5;O&sub5;)
  • Errechnet (%) : C 51,87; H 4,93; N 20,16;
  • Gefunden (%) : C 51,89; H 5,19; N 19,73;
    • Beispiel 33
  • Herstellung von Tabletten, die als wirksame Komponente 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-[4-nitrophenoxy)propyl]piperazin-1- yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidinhydrochlorid (Verbindung 35) enthalten, das nach dem Verfahren nach Beispiel 20 hergestellt werden kann.
  • 1 g des obigen Pyrimidindionderivathydrochlorids (Verbindung 35) und 123 g Laktose wurden mit 20 g Maisstärke gemischt und die Mischung zur Körnerbildung anschließend mit einer durch Auflösen von 5 g Hydroxypropylzellulose in 100 ml Wasser hergestellten Lösung vermischt, gefolgt von vierstündigem Trocknen bei 50 ºC. Sodann wurde den getrockneten Körnern 1 g Magnesiumstearat zugesetzt und ausreichend vermischt. Die Mischung wurde dann unter Verwendung einer Tablettiermaschine zu Tabletten ausgeformt, wobei das Gewicht pro Tablette 150 mg betrug.
    • Beispiel 34
  • Herstellung von Kapseln, die als wirksame Komponente 1,3- Dimethyl-6-{4-[2-(4-nitrobenzoylamin)ethyl]piperazin-1- yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 45) enthalten, das nach dem Verfahren nach Beispiel 25 hergestellt werden kann:
  • 5 g des obigen Pyrimidindionderivathydrochlorids (Verbindung 45) und 120 g Laktose wurden mit 25 g Maisstärke ausreichend gemischt und Hartkapseln mit der sich ergebenden Mischung unter Verwendung einer Kapselfüllmaschine gefüllt, wobei der Mischungsinhalt pro Kapsel 150 mg betrug.
    • Beispiel 35
  • Herstellung einer Injektion, die als wirksame Komponente 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(4-nitrophenyl)-2-hydroxypropyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 49) enthielt, das nach dem Verfahren nach Beispiel 27 hergestellt werden kann:
  • In destilliertem Wasser für die Injektion wurden 20 mg des obigen Pyrimidindionderivatoxalats (Verbindung 49) und 0,85 g Natriumchlorid gelöst und das Gesamtvolumen der Flüssigkeit auf 100 ml aufgefüllt, so daß eine Injektion hergestellt wurde.
    • Pharmakologischer Test 2
  • Nach dem gleichen Verfahren wie beim Pharmakologischen Test 1 wurden APD&sub7;&sub5; und ERP der entsprechenden Verbindungen, die nach den obigen Beispielen hergestellt worden waren, in Tabelle 4 errechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 aufgeführt.
    • Toxizitätstest 2
  • Nach dem gleichen Verfahren wie beim Toxizitätstest 1 wurde die Toxizitat der entsprechenden Verbindungen, die nach den obigen Beispielen hergestellt worden waren, in Tabelle 5 getestet, um eine Mortalitätsrate von Mäusen zu errechnen.
  • Verabreichung geschah durch orale Abgabe (p.o.) in einer Menge von 300 mg/kg pro Verbindung pro Maus. Tabelle 4 (Ergebnisse des Pharmakologischen Tests) APD&sub7;&sub5; (%) ERP (%) Verbindung No. Dosis Tabelle 5 (Ergebnisse des Toxizitätstests) Verbindung No. Mortalitätsrate (%)
    • Beispiel 36 Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(4-nitroanilin)propyl]-piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 58): (1) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-[4-(3-aminpropyl)piperazin-1-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 59):
  • In 100 ml Dimethylformamid wurden 18,52 g Kaliumphthalimid und 200 g 1,3-Dibrompropan suspendiert und diese Suspension dann unter Umrühren bei 120ºC 6 Stunden lang erhitzt, so daß Reaktion einsetzte. Sodann wurden unlösliche Substanzen aus der sich ergebenden Reaktionsmischung durch Filtrieren entfernt und das Filtrat anschließend unter reduziertem Druck zu Trockenheit konzentriert. Der Rückstand wurde mit Hexan gewaschen und dann aus Äthanol/Wasser rekristallisiert; die sich ergebenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, gewaschen und getrocknet, um 13,8 g N-(3-Brompropyl)phthalimid zu erhalten.
  • Anschließend wurden 13,0 g dieses N-(3-Brompropyl)phthalimid, 10,3 g 1,3-Dimethyl-6-(1-piperazinyl)-2,4(1H,3H)- pyrimidindion (Verbindung 60) und 20 g Triethylamin in 200 ml Dioxan suspendiert und die sich ergebende Suspension 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
  • Anschließend wurden unlösliche Substanzen durch Filtration vom Reaktionsgemisch entfernt und das Filtrat dann unter reduziertem Druck zu Trockenheit konzentriert. Der Rückstand (das Konzentrat) wurde aus Äthylazetat/n-Hexan rekristallisiert und die sich ergebenden Kristalle durch Filtration gesammelt, gewaschen und getrocknet, um 12,5 g 1,3-Dimethyl-6-[4-(3-Phthaloylaminpropyl)piperazin-1-yl]2,4(1H,3H)-pyrimidindion zu erhalten.
  • Sodann wurden 12,5 g der so erhaltenen Kristalle und 6,0 g Hydrazinmonohydrat in 200 ml Äthanol suspendiert und die Suspension dann 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wurden die sich ergebenden unlöslichen Substanzen durch Filtration entfernt und das Filtrat dann unter reduzierten Druck zu Trockenheit konzentriert. Weiterhin wurde der Rückstand (das Konzentrat) in Wasser aufgelöst und verdünnte Salzsäure zugesetzt, um einen pH von etwa 3 zu erzielen. Unlösliche Substanzen, die sich zu diesem Zeitpunkt gebildet hatten wurden dann durch Filtration entfernt und dem Filtrat reichlich Kaliumkarbonat zugesetzt, gefolgt von Extraktion mit Chloroform. Nach Beendigung der Extraktion wurde die sich ergebende organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann einer Behandlung unter reduziertem Druck unterzogen, so daß das Lösungsmittel abdestilliert wurde, wodurch 1,3-Dimethyl-6-[4-(3-aminpropyl)piperazin- 1-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 59) als farbloser Syrup erhalten wurde. Das Produkt wurde dann stehengelassen, wodurch es kristallisierte.
    • (2) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(4-nitroanilin)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 58):
  • 2,50 g der oben hergestellten Verbindung (Verbindung (59) und 1,90 g 4-Nitrofluorbenzol wurden 20 ml Dimethylsulfoxid zugesetzt und die sich ergebende Mischungslösung 3 Stunden bei 80ºC erhitzt. Nach Abkühlung wurden die niedergeschlagenen Kristalle durch Filtration gesammelt, gewaschen und getrocknet, um 2,75 g 1,3-Dimethyl-6-{4-[3- (4-nitroanilin)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)- pyrimidindion (Verbindung 58') zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen kristallinen Verbindung 58':
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 3280, 1635, 1592, 1450, 1425, 1295, 1105, 990, 840
  • Werte der Elementaranalyse (als C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;N&sub6;O&sub4;)
  • Errechnet (%): C 56,70: H 6,51; N 20,88
  • Gefunden (%) : C 56,19; H 6,88; N 20,50
  • Anschließend wurde die so hergestellte Verbindung 58' auf übliche Weise mit einer Salzsäure/Methanol-Lösung behandelt, um 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(4-nitroanilin)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 58) herzustellen.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen kristallinen Verbindung 58:
  • Schmelzpunkt: 270ºC oder höher
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 3230, 1645, 1595, 1432, 1315, 1105, 837, 745
  • Werte der Elementaranalyse (als C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;N&sub6;O&sub4; Cl):
  • Errechnet (%): C 51,99; H 6,30; N 19,15; Cl 8,08
  • Gefunden (%) : C 52,30; H 6,56; N 18,91; Cl 8,56
    • Beispiel 37 Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{2-< [1-(4-nitrophenyl)piperidin-4-yl]amin> ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 61): (1) Herstellung von 1-(4-Nitrophenyl)-4-oxopiperidin (Verbindung 62):
  • 2,8 g 4-Nitrofluorbenzol, 3 g 4-Piperidonhydrochlorid und 6,9 ml Triethylamin wurden in 20 nl Acetonitril gelöst und die Lösung dann unter Rückfluß 6 Stunden erhitzt. Nach der Abkühlung wurde die Reaktionsmischung in 100 ml Wasser gegossen und die niedergeschlagenen Kristalle durch Filtration gesammelt. Die Kristalle wurden mit Wasser und dann mit Äther gewaschen; sie wurden dann aus Isopropanol/Hexan (Volumenverhältnis 1/1) rekristallisiert, durch Kiltration gesammelt, gewaschen und getrocknet, um 3,47 g 1-(4-Nitrophenyl)-4-oxopiperidin (Verbindung 62) zu erhalten.
    • (2) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{2-< [1-(4-nitrophenyl)piperidin-4-yl]amin> ethylamin}-2,4(1H,3H)pyrimidindionoxalat (Verbindung 61):
  • 0,5 g der oben hergestellten Verbindung 62 und 1,8 g 6- (2-Aminethylamin)-1,3-dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 63) wurden in 30 ml Methanol suspendiert und der sich ergebenden Suspension 0,58 ml einer 4 N HCl/Dioxan-Lösung bei 0ºC tropfenweise zugesetzt, woraufhin bei gleicher Temperatur 1 Stunde gerührt wurde.
  • Die Gesamttemperatur des Reaktionsgemisches wurde dann bei 0ºC aufrechterhalten und 0,14 g Natriumzyanborhydrid langsam zugesetzt woraufhin bei gleicher Temperatur 3 Stunden gerührt wurde.
  • Anschließend wurde dem Reaktionsgemisch eine geringe Menge Wasser zugesetzt und unter reduzierten Bedingungen Methanol abdestilliert. Der sich ergebende Rückstand wurde in 0,5 N Salzsaure gelöst.
  • Dieser Salzsaurelösung wurde Kaliumkarbonat zugesetzt, um sie alkalisch zu machen, und anschließend wurde mit Chloroform extrahiert.
  • Das Extrakt (die organische Schicht) wurde dann mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde dann durch einen Silikagelsäulenchromatograph (Volumenverhältnis Chloroform/Methanol = 50/1 bis 25/1) gereinigt, wodurch 0,6 g 1,3-Dimethyl-6-{2-< [1-(4-nitrophenyl)piperidin-4-yl]amin> ethylamin}-2,4(1H,3H)- pyrimidindion hergestellt wurden.
    • Analytische Ergebnisse des so erhaltenen kristallinen Pyrimidindionderivats:
  • NMR (CDCl&sub3;) &delta;ppm: 1.5 (m, 4H), 2.2-3.2 (m, 7H), 3.30 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 4.0 (m, 2H), 4.86 (s, 1H), 6.93 (d, 2H), 8.17 (d, 2H)
  • Dieses Pyrimidindionderivat wurde dann auf übliche Weise mit einer Oxalsäure/Methanol-Lösung behandelt, um 0,52 g 1,3-Dimethyl-6-(2-< [1-(4-nitrophenyl)piperidin-4-yl]amin> ethylamin)-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 61) zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen kristallinen Verbindung 61:
  • Schmelzpunkt 216 - 21700 (zersetzt)
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 2500, 1690, 1620, 1600, 1540, 1330, 810
  • Werte der Elementaranalyse [als C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;N&sub6;O&sub4; (COOH)&sub2;]:
  • Errechnet (%) C 51,22; H 5,73; N 17,06
  • Gefunden (%) : C 51,08; H 5,69; N 16,58
    • Beispiel 38 Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-(2-[4-(4-nitrophenyl)piperazin-1-yl]ethylamin)-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 64): (1) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-[2-(p-toluolsulfonyloxy)ethylamin]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 65):
  • Zunächst wurden 35 g 2-Aminethanol auf 90ºC erhitzt und dann aus dem Ölbad genommen. Sodann wurden 50,0 g 6- Chlor-1,3-dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion zugesetzt, so daß Reaktion eintrat. Zu diesen Zeitpunkt war die Beimengungsrate so, daß die Umsetzungstemperatur im Bereich von 90 - 110ºC gehalten wurde. Nach der Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 10 Minuten gerührt und dann 300 ml Dioxan/Methanol (Volumenverhältnis 10/1) Zugesetzt, wonach das ganze über Nacht stehen gelassen wurde. Die sich ergebenden Kristalle wurden dann mit einer geringen Menge Dioxan gewaschen und getrocknet, um 49 g weißes kristallines 1,3-Dimethyl-6-(2-hydroxyethylamin)- 2,4(1H,3H)-pyrimidindion zu erhalten.
  • Sodann wurden 200 ml einer Pyridinsuspension dieser weißen Kristalle (49,0 g) auf -5ºC abgekühlt und 40,0 g p- Toluolsulfonylchlorid mit einer solchen Rate zugesetzt, daß die Reaktionstemperatur ein Niveau von 5ºC nicht überschritt. Außerdem wurden zusätzlich 51,0 p-Toluolsulfonylchlorid verwendet, um die Trübung des Reaktionsgemisches zu auszuschalten.
  • Das Reaktionsgemisch wurde dann in 1,5 l Eiswasser gegossen, das 70 g K&sub2;CO&sub3; enthielt, und dann über Nacht stehen gelassen. Die sich ergebenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter reduziertein Druck getrocknet, um 50,5 g leicht gelbes kristallines 1,3-Dimethyl-6-[2-(p-toluolsulfonyloxy)ethyllamin]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 65) zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen kristallinen Verbindung 65:
  • Schmelzpunkt 146,0 - 149,0ºC
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 3270, 1682, 1615, 1550, 1480, 1435, 1350, 1190, 1178, 1010, 903, 780
    • (2) Herstellung von 1-(4-Nitrophenyl)piperazin (Verbindung 66):
  • Eine Mischung von 2,8 g 4-Nitrofluorbenzol, 15 g Piperazin und 20 ml Acetonitril wurde 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach der Abkühlung wurde diesem Reaktionsgemisch Chloroform zugesetzt und die sich ergebende Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet (über wasserfreien Natriumsulfat) und unter reduzierten Druck konzentriert, un N-(4-Nitrophenyl)piperazin (Verbindung 66) zu erhalten.
    • (3) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{2-[4-(4-nitrophenyl)piperazin-1-yl]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 64):
  • 0,5 g 1,3-Dimethyl-6-[2-(p-toluolsulfonyloxy)ethylamin]2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 65) wurde mit 0,6 g des obigen N-(4-Nitrophenyl)piperazin (Verbindung 66) vermischt und die Mischung dann bei 80ºC 1 Stunde lang erhitzt. Nach der Abkühlung wurde die Mischung mit 5 ml Acetonitril verdünnt.
  • Die verdünnte Lösung wurde dann in 20 ml einer verdünnten wässrigen Natriumhydroxidlösung gegossen und die sich ergebende Mischung mit Chloroform extrahiert. Die sich ergebende organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (über wasserfreiem Natriumsulfat) und auf Trockenheit konzentriert.
  • Der Rückstand (das Konzentrat) wurde durch einen Silikagelsäulenchromatograph (Volumenverhältnis Chloroform/Methanol 30:1) gereinigt, um 1,3-Dimethyl-6-{2-[4-(4- nitrophenyl)piperazin-1-yl]ethylamin}2,4(1H,3H)- pyrimidindion zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse des so erhaltenen Pyrimidindionderivats:
  • NMR (CDCl&sub3;) &delta;ppm: 2.8-3.8 (m, 12H), 3.36 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 4.86 (s, 1H), 6.87 (d, 2H) 8.16 (d, 2H)
  • Dieses Pyrimidindionderivat wurde auf übliche Weise mit einer Oxalsäure/Methanol-Lösung behandelt, um 0,36 g 1,3- Dimethyl-6-{2-[4-(4-nitrophenyl)piperazin-1-yl]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 64) zu erhalten).
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen kristallinen Verbindung 64:
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 1680, 1640, 1600, 1540, 1320, 830
  • Werte der Elementaranalyse (als C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;N&sub6;O&sub4; 2(COOH)&sub2; 4H&sub2;O):
  • Errechnet (%) : C 43,38; H 5,46; N 12,65
  • Gefunden (%) : C 42,91; H 5,19; N 13,24
    • Beispiel 39 Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{N-methyl-2-[N-methyl-2- (N-methyl-4-nitroanilin)ethylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)- pyrimidindionoxalat (Verbindung 67): (1) Herstellung von N,N',N"-Trimethyl-N-(4-nitrophenyl)diethylentriamin (Verbindung 68):
  • In 7 ml Dimethylsulfoxid wurden 1,41 g p-Fluornitrobenzol und 14 g N,N',N"-Triethyldiethylentriamin gelöst und die Mischung dann 3 Stunden bei 120ºC gerührt.
  • Die Lösung wurde dann unter reduzierten Druck von der Reaktionsmischung abdestilliert und der Rückstand dann in Chloroform gelöst. Diese Chloroformlösung wurde mit einer geringen Menge Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das verwendete Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, so daß 2,1 g N,N',N"-Trimethyl-N-(4-nitrophenyl)diethylentriamin (Verbindung 68) in einem gelben öligen Zustand erhalten wurden.
    • (2) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-[N-methyl-2-[N-methyl- 2-(N-methyl-4-nitroanilin)ethylamin]ethylamin}- 2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 67):
  • In 10 ml Äthanol wurden 2,1 g des oben hergestellten N,N',N"-Trimethyl-N-(4-nitrophenyl)diethylentriamin (Verbindung 68), 1,22 g 6-Chlor-1,3-dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion und 2 ml Triethylamin suspendiert und die Suspension dann unter Rückfluß 1 Stunde erhitzt. Das sich ergebende Reaktionsgemisch wurde dann auf Trocken-heit konzentriert, der Rückstand durch einen Silikagelsäulenchromatograph (Volumenverhältnis Chloroform/Methanol = 50/1 bis 25/1) gereinigt und dann aus Azeton/Wasser (Volumenverhältnis 1/1) rekristallisiert, wodurch 1,87 g 1, 3-Dimethyl-6-{N-methyl-2-[N-methyl-2-(N-methyl-4-nitroanilin)ethylamin]amin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion erhalten wurde.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen Kristalle:
  • Schmelzpunkt: 65ºC
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta;ppm: 2.40 (s, 3H), 2.82, (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 2.78 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 5.40 (s, 1H), 6.78 (m, 2H), 8.62 (m, 2H)
  • Werte der Elementaranalyse (als C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub8;N&sub6;O&sub4;)
  • Errechnet (%) : 0 56,42; H 6,98; N 20,78
  • Gefunden (%) : 0 56,63; H 7,31; N 19,98
  • Das so erhaltene 1,3-Dimethyl-6-(N-methyl-2-[N-methyl-2- (N-methyl-4-nitroanilin)ethylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)- pyrimidindion wurde auf übliche Weise mit einer Oxalsäure/Methanol-Lösung behandelt, um 1,91 g 1,3- Dimethyl-6-(N-methyl-2-[N-methyl-2-(N-methyl-4-nitroanilin)ethylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 67) zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen kristallinen Verbindung 67:
  • Schmelzpunkt: 184 - 18500 (zersetzt)
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 3460, 1700, 1642, 1545, 1480, 1310, 1200, 1100, 833, 722
  • Werte der Elementaranalyse (als C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;N&sub6;O&sub4; (COOH)&sub2; 1/2H&sub2;O)
  • Errechnet (%) : C 50,09; H 6,21; N 16,69
  • Gefunden (%) : C 50,29; H 6,29; N 16,11
    • Beispiel 40 Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(N-methyl-4-nitroanilin)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 69):
  • Bei Raumtemperatur wurden 0,12 g Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl) einer Suspension zugesetzt, die durch Suspendieren von 0,7 g 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(4- nitroanilin)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 58,), die in Beispiel 36 hergestellt worden war, in 15 ml wasserfreiem Dimethylformamid erhalten wurde, und das ganze 30 Minuten gerührt. Anschließend wurden zusätzlich 0,29 g Methyljodid zugesetzt.
  • Diese Mischung wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und eine geringe Menge Methanol und dann 50 ml Chloroform zugesetzt. Das sich ergebende Reaktionsgemisch wurde dann in 50 ml Wasser gegossen. Die abge-trennte organische Schicht wurde dann herausgenommen, mit Wasser gewaschen und getrocknet (über wasserfreiem Natriumsulfat). Das verwendete Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand aus einer Methanol/Äther-Lösung (Volunenverhältnis 1/1) kristallisiert, durch Filtration gesammelt, gewaschen und getrocknet, um 0,62 g 1,3-Dimethyl-6-[4-{3-(N-methyl-4-nitroanilin)-propyl}piperazin-1- yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse des so erhaltenen kristallinen Pyrimidindionderivats:
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 1690, 1640, 1588, 1520, 1480, 1425, 1282, 1205, 1101, 815
  • NMR (d&sub6;-DMSO), &delta;ppm: 1.82 (m, 2H), 2.13-2.73 (m, 6H) 2.73-3.07 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.57 (t, 2H), 5.22 (s, 1H), 6.87 (d, 2H), 8.10 (d, 2H)
  • Werte der Elementaranalyse (als C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;N&sub6;O&sub4; 2H&sub2;O)
  • Errechnet (%) : C 57,13; H 7,67; N 19,99
  • Gefunden (%) : C 57,49; H 7,02; N 20,16
  • Dieses Pyrimidindionderivat wurde auf übliche Weise mit einer Oxalsäure/Methanollösung behandelt, um 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(N-methyl-4-nitroanilin)propyl]piperazin-1- yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 69) zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen kristallinen Verbindung 69:
  • Werte der Elementaranalyse (als C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;N&sub6;O&sub4; (COOH)&sub2; 2H&sub2;O)
  • Errechnet (%) : C 51,76; H 6,71; N 16,46
  • Gefunden (%) : C 52,05; H 6,08; N 16,56
    • Beispiel 41 Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(N-methansulfonyl-4- nitroanilin)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 70):
  • 0,4 g 1,3-Dimethyl-6-(4-[3-(4-nitroanilin)propyl]piperazin-1-yl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 58'), das in Beispiel 36 hergestellt wurde, und 0,4 g Triethylamin wurden in 20 ml Chloroforn gelöst, und der sich ergebenden Lösung wurden 0,2 g Methansulfonylchlorid unter Eiskühlung zugesetzt.
  • Diese Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen, eine geringe Menge Wasser wurde zugesetzt und bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt.
  • Weiterhin wurden dem Reaktionsgemisch 20 ml einer verdünnten wassrigen alkalischen Lösung zugesetzt, die abgetrennte Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Chloroformschicht wurde dann unter reduziertem Druck behandelt, um das Lösungsmittel abzudestillieren. Der sich ergebende Rückstand wurde durch einen Silikagelsäulenchromatograph (Volumenverhältnis Chloroform/ Methanol = 100/1 bis 25/1) gereinigt, wodurch 0,35 g 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(N-methansulfonyl-4-nitroanilin)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion hergestellt wurde.
  • Dieses Pyrimidindionderivat wurde auf übliche Weise mit einer Oxalsaure/Methanol-Lösung behandelt, um 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(N-methansulfony)-4-nitroanilin)-propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 70) zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen kristallinen.Verbindung 70:
  • Schmelzpunkt: 204,0 - 204,5ºC
  • Werte der Elementaranalyse (als C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;N&sub6;O&sub6;S (COOH)&sub2; 2H&sub2;O)
  • Errechnet (%): C 43,56; H 5,65; N 13,85; S 5,29
  • Gefunden (%) : C 43,81; H 5,24; N 13,35; S 5,52
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 1780, 1695, 1630 (br), 1350, 1340, 1205, 1155
    • Beispiel 42 Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-ethyl-2-(4-nitroanilin)ethylamin]ethylamin}-2,4(1H,2H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 71): (1) Herstellung von 6-(1-Aziridinyl)-1,3-dimethyl- 2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 72):
  • 150 ml eines wasserfreien Dimethylsulfoxids, das 47,2 g der in Beispiel 38-(1) erhaltenen Verbindung 65 enthielt, wurden langsam 6,24 g Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl) bei Raumtemperatur zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 5 Stunden heftig gerührt und dann abgekühlt. Sodann wurde eine geringe Menge Wasser zugesetzt, um die Umsetzung abzuschließen. Diese Lösung wurde in 1 Liter Wasser, das 70 g Kaliumkarbonat enthielt, gegossen und dann mit 200 ml Chloroform dreimal extrahiert. Die kombinierte organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann konzentriert, und dem sich ergebenden Konzentrat wurden 300 ml Äther zugesetzt. Die so erhaltene Lösung wurde dann über Nacht stehen gelassen.
  • Leicht gelbe Kristalle, die sich durch das Stehenlassen über Nacht niedergeschlagen hatten, wurden durch Filtration gesammelt, mit Äther gewaschen und unter reduzierten Druck getrocknet, um 15,2 g 6-(1-Aziridinyl)-1,3-dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 72) zu erhalten.
  • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen kristallinen Verbindung 72:
  • Schmelzpunkt 126.0 - 126,5ºC
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 1705, 1650, 1612, 1470, 1440, 1305, 1150, 783, 490
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), &delta;ppm: 2.34 (s, 4H), 3.35 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 5.25 (s, 3H)
    • (2) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-ethyl-2-(4- nitro-anilin)ethylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 71):
  • 1,32 g N-Ethyl-N'-(4-nitrophenyl)ethylendiamin und 1,12 g des oben erhaltenen 6-(1-Aziridinyl)-1,3-dimethyl- 2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 72) wurden in 5 ml Chloroform gelöst und das sich ergebende Reaktionsgemisch unter reduzierten Druck konzentriert. Dein Rückstand (Konzentrat) wurden 10 mg Amberlist 15 (Handelsname, hergestellt von Rohm & Haas Co.) zugesetzt und die Mischung dann 1 Stunde bei 80ºC erhitzt.
  • Das sich ergebende Reaktionsgemisch wurde dann in 5 ml Äthylazetat gelöst und Amberlist 15 durch Filtration entfernt. Dem Filtrat wurde anschließend n-Hexan zugesetzt.
  • Die sich ergebende Lösung wurde über Nacht stehen gelassen, niedergeschlagene Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit n-Hexan gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet, um 1,5 g 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-ethyl-2- (4-nitroanilin)ethylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse des so erhaltenen kristallinen Pyrimidindionderivats:
  • 1H-NMR (CDCl&sub3;), &delta;ppm: 1.12 (t, 3H), 2.52-2.98 (m, 6H), 2.98-3.25 (m, 2H), 3.28 (s, 6H), 3.28-3.48 (m, 2H), 4.78 (s, 1H), 5.27 (m, 1H), 5.45 (m, 1H), 6.59 (d, 2H), 8.08 (d, 2H)
  • Dieses Pyrimidindionderivat wurde weiterhin auf übliche Weise mit einer Oxalsäure/Methanol-Lösung behandelt, um 1,4 g 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-ethyl-2-(4-nitroanilin)ethylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 71) zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen kristallinen Verbindung 71:
  • Schmelzpunkt: 175,0 - 176,5ºC
  • Werte der Elementaranalyse (als C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub6;NO&sub4; (COOH)&sub2;)
  • Errechnet (%) : C 50,00; H 5,87; N 17,.49
  • Gefunden (%) : C 49,81; H 6,02; N 17,22
    • Beispiel 43 Herstellung von 1,3-Dimethyl-6{2-[N-ethyl-3-(nitroanilin)-propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhyrochlorid (Verbindung 73):
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 42-(2) wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß N-ethyl-N'-(4-nitrophenyl)ethylendiamin gegen 1,45 g N-ethyl-N'-(4-nitrophenyl)-1,3-(propylendiamin) als Ausgangsmaterial ersetzt wurde, um Kristalle von 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-methyl-3-(4- nitroanilin)propylamin]-ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse des so erhaltenen kristallinen Pyrimidindionderivats:
  • NMR (DMSO-d&sub6;), &delta;ppm: 1.05 (t, 3H), 1.6-1.9 (m, 2H), 2.4-2.8 (m, 6H), 3.0-3-.4 (m, 4H), 3.1 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 4.65 (s, 1H), 6.4 (br, 1H), 6.6 (d, 2H), 7.2 (br, 1H), 8$0 (d, 2H)
  • Die so erhaltenen Kristalle wurden auf übliche Weise mit einer Salzsäure/Methanol-Lösung behandelt, um 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-ethyl-3-(4-nitroanilin)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 73) zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen kristallinen Verbindung 73:
  • Werte der Elementaranalyse (als C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub8;N&sub6;O&sub4; 2HCl)
  • Errechnet (%) : C 47,80; H 6,33; N 17,60; Cl 14,85
  • Gefunden (%) : C 47,52; H 6,49; N 17,31; Cl 14,76
    • Beispiel 44 Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-(N-(2-hydroxyethyl)-2-[4- (4-nitrophenyl)piperazin-1-yl]ethylamin)-2,4(1H,3H)- pyrimidindionoxalat (Verbindung 74): (1) Herstellung von 1-[2-(2-hydroxyethylamin)ethyl]-4-(4- nitrophenyl)piperazin (Verbindung 75):
  • 4 g 1-(4-nitrophenyl)piperazin (Verbindung 66) und 0,52 ml 1-(2-hydroxyethyl)aziridin wurden in 20 ml Chloroform aufgelöst und und die Lösung von dem sich ergebenden Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck abdestilliert. Dem Rückstand wurden 10 mg Amberlist 15 (Handelsname; hergestellt von Rohm & Haas Co.) zugesetzt und die Mischung dann unter Unrühren bei 100ºC 3 Stunden erhitzt. Anschließend wurde die Temperatur des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur zurückgeführt. Dem Reaktionsgemisch wurden 20 ml Chloroform zugesetzt, und die unlöslichen Substanzen wurden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde konzentriert und der sich ergebende Rückstand (das Konzentrat) durch einen Silikagelsäulenchromatograph (Volumenverhältnis Chloroform/Methanol = 100/1 bis 25/1) gereinigt, wodurch 1 g 1-[2-(2-hydroxyethylamin)ethyl]-4- (4-nitrophenyl)piperazin (Verbindung 75) erhalten wurde.
    • (2) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{N-(2-hydroxyethyl)-2- [4-(4-nitrophenyl)piperazin-1-yl]ethylamin}-2,4(1H,3H)- pyrimidindionoxalat (Verbindung 74):
  • 1,0 g der so erhaltenen Verbindung 75, 0,52 g 6-Chlor- 1,3-dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion und 2 ml Triethylamin als Ausgangsmaterial wurden 10 ml Äthanol zugesetzt und die sich ergebende Mischung nach dem gleichen Verfahren wie nach Beispiel 39-(2) behandelt, um 0,73 g 1,3- Dimethyl-6-{N-(2-hydroxyethyl)-2-[4-(4-nitrophenyl)piperazin-1-yl]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse des so erhaltenen Pyrimidindionderivats:
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta;ppm: 2.65 (m, 6H), 2.9-3.4 (m, 8H), 3.31 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.82 (m, 2H), 5.32 (s, 1H), 6.86 (d, 2H), 8.12 (d, 2H)
  • Sodann wurden 0,7 g dieses Pyrimidindionderivats auf übliche Weise mit einer Oxalsäure/Methanol-Lösung weiterbehandelt, so daß Kristalle von 0,35 g 1,3-Dimethyl-6-[N- (2-hydroxyethyl)-2-[4-(4-nitrophenyl)piperazin-1-yl]ethylamin}-pyrimidindionoxalat (Verbindung 74) erhalten wurden.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen kristallinen Verbindung 74:
  • Werte der Elementaranalyse [als C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;N&sub6;O&sub5; 1,5(COOH)&sub2; H&sub2;O]
  • Errechnet (%) : C 47,18; H 5,68; N 14,35
  • Gefunden (%) : C 47,37; H 5,94; N 14,08
    • Beispiel 45
  • Herstellung von als wirksame Komponente 1,3-Dimethyl-6- {4-[3-(4-nitroanilin)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)- pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 58) enthaltender Tabletten, die nach dem Verfahren nach Beispiel 36 bereitet werden können:
  • 1 g des obigen Pyrimidindionderivathydrochlorids (Verbindung 58) und 123 g Laktose wurden mit 20 g Maisstärke ausreichend vermischt und die Mischung weiterhin mit einer durch Lösen von 5 g Hydroxypropylzellulose in 100 ml Wasser hergestellten Lösung gemischt, so daß sich Körner bildeten, die dann bei 50ºC 4 Stunden lang getrocknet wurden. Anschließend wurde den getrockneten Körnern 1 g Magnesiumstearat zugesetzt und ausreichend gemischt. Die Mischung wurde dann unter Verwendung einer Tablettiermaschine zu Tabletten ausgeformt, wobei das Gewicht pro Tablette 150 mg betrug.
    • Beispiel 46
  • Herstellung von als wirksame Komponente 1,3-Dimethyl-6- [2-< [1-(4-nitrophenyl)piperidin-4-yl}amin> ethylamin}2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 61) enthaltenden Kapseln, die nach dem Verfahren nach Beispiel 37 bereitet werden können:
  • 5 g des obigen Pyrimidindionderivathydrochlorids (Verbindung 61) und 120 g Laktose wurden mit 25 g Maisstärke ausreichend vermischt und unter Verwendung einer Kapselfüllmaschine mit der sich ergebenden Mischung Hartkapseln gefüllt, so daß Kapseln erhalten wurden, wobei der Mischungsgehalt pro Kapsel 150 mg betrug.
    • Beispiel 47
  • Herstellung einer 1,3-Dimethyl-6-{2-< N-methyl-N-[3-(4- nitroanilin)propyl]amin> ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 73) als wirksame Komponente enthaltenden Injektion, die nach dem Verfahren nach Beispiel 43 hergestellt werden kann:
  • In destilliertem Wasser für die Injektion wurden 20 mg des obigen Pyrimidindionderivathydrochlorids (Verbindung 73) und 0,85 g Natriumchlorid gelöst und das Gesamtvolumen der Flüssigkeit auf 100 ml ausgeglichen, wodurch eine Injektion hergestellt wurde.
    • Pharmakologischer Test 3
  • Nach dem gleichen Verfahren wie beim Pharmakologischen Test 1 wurden ADP&sub7;&sub5; und ERP der nach den obigen Beispielen hergestell-ten entsprechenden Verbindungen in Tabelle 6 errechnet. Die Ergebnisse sind in Tablle 6 aufgeführt.
    • Toxizitätstest 3
  • Die Toxizität der nach den obigen Beispielen hergestellten Verbindungen wurde in Tabelle 7 nach dem gleichen Verfahren wie beim Toxizitätstest 1 getestet, um eine Mortalitätsrate von Mäusen zu errechnen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 aufgeführt.
  • Die Verabreichung geschah durch orale Gabe (p.o.) in einer Menge von 300 mg/kg pro Verbindung pro Maus. Tabelle 6 (Ergebnisse des Pharmakologischen Tests) APD&sub7;&sub5; (%) ERP (%) Verbindung No. Dosis Tabelle 7 (Ergebnisse des Toxizitätstests) Nummer der Verbindung Mortalitätsrate (%)
    • Beispiel 48: Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2-azetyl-4-nitrophenoxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 76): (1) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-1-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion:
  • 14,1 g 1,3-Dimethyl-6-(1-piperazinyl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion, 11,7 g 3-Brom-1-propanol sowie 13 g Triethylamin wurden durch 20 Stunden langes Erhitzen unter Rückfluß in 250 ml Äthanol umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch auf Trockenheit konzentriert und der Rückstand in 300 ml Chloroform gelöst. Die sich ergebende Lösung wurde zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen. Nach dem Waschen wurde die organische Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde unter reduziertem Druck erhitzt, wobei das Lösungsmittel abdestilliert wurde, um 20,5 g eines Reaktionsprodukts in Rohform zu erhalten. Dem rohen Reaktionsprodukt wurde Äther zugesetzt, um es zu kristallisieren. Die sich ergebenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit kaltem Äther gewaschen und dann getrocknet, um 12,4 g 1,3-Dimethyl-6-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-1-yl]- 2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Ertrag 69,8%) zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen Kristalle des Pyrimidindionderivats:
  • Schmelzpunkt: 119 - 121ºC
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta; ppm: 1.8 (dt, 2H), 2.7 (m, 6H), 3,02 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.82 (t, 2H), 4.34 (br, 1H), 5.26 (s, 1H)
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 3380 (Br), 3180(s), 2830, 1695, 1650, 1605, 1440, 1213, 1068, 1000, 921, 760.
    • (2) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2-azetyl-4- nitrophenoxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 76):
  • Einer Suspension, die durch Mischen von 0,6 g nach dem obigen Verfahren (1) erhaltenen Pyrimidindionderivat, 0,54 g 2-Hydroxy-5-nitroacetophenon und 0,69 g Triphenylphosphin in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hergestellt worden war, wurden 0,42 ml Diethylazodicarboxylat tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur zugesetzt. Anschließend wurde die sich ergebende Mischung 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann auf Trockenheit konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf einer Silikagelsäule (Eluent: Chloroform/Methanol- Verhältnis = 50/1) gereinigt, wobei 0,7 g 1,3-Dimethyl-6{4-[3-(2-azetyl-4-nitrophenoxy)propyl]piperazin-1-yl}- 2,4(1H,3H)-pyrimidindion als ölige Substanz erhalten wurden.
    • Analytische Ergebnisse des so erhaltenen Pyrimidin dionderivats:
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta; ppm: 8.47 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.37 (m, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.98 (m, 4H), 2.98 (m, 4H), 2.60 (m, 6H), 2.63 (s, 3H), 2.16 (m, 2H)
  • Das Pyrimidindionderivat wurde weiterhin nach einem dem Fachmann per se bekannten Verfahren in einer Oxalsäure/Methanol-Lösung behandelt, um 0,73 g 1,3-Dimethyl-6-{4- [3-(2-azetyl-4-nitrophenoxy)propyl]piperazin-1-yl}2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 76) zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen Verbindung 76:
  • Schmelzpunkt 122 - 124ºC (zersetzt)
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 3400, 3020, 2600, 1690, 1640, 1520, 1340, 1280, 1120, 820, 750, 700.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub6; (COOH)&sub2; 2H&sub2;O:
  • Errechnet (%): C, 48,33; H, 5,82; N, 12,25.
  • Gefunden (%) : C, 48,22; H, 5,69; N, 11,93.
    • Beispiel 49: Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(4-azetyl-2-nitrophenoxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 77):
  • Nach einem Verfahren ähnlich dem nach Beispiel 48-(2), mit Ausnahme der Verwendung von 4-Hydroxy-3-nitroacetophenon anstelle von 2-Hydroxy-5-nitroacetophenon, wurde 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(4-azetyl-2-nitrophenoxy)propyl)piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 77) erhalten.
    • Analytische Ergebnisse des so erhaltenen Pyrimidindionderivats (Verbindung 77):
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 3380, 2250, 1700, 1640, 1530, 1350, 1020, 760, 700.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub6; (COOH)&sub2; 3H&sub2;O:
  • Errechnet (%) : C, 46,86; H, 5,98; N, 11,28.
  • Gefunden (%) : C, 46,79; H, 5,43; N, 11,51.
    • Beispiel 50: Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(4-benzoyl-2-nitrophenoxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 78):
  • Nach einem Verfahren ähnlich dem nach Beispiel 48-(2), mit Ausnahme der Verwendung von 4-Hydroxy-3-nitroacetophenon anstelle von 2-Hydroxy-5-nitroacetophenon, wurde 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(4-benzoyl-2-nitrophenoxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 78) erhalten.
    • Analytische Ergebnisse des so erhaltenen Pyrimidindionderivats (Verbindung 78):
  • Schmelzpunkt: 168 - 171ºC (zersetzt)
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹) : 3400, 3050, 1730, 1630, 1540, 1350, 1080, 760, 700.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub9;N&sub5;O&sub6; (COOH)&sub2; H&sub2;O:
  • Errechnet (%): C, 54,63; H, 5,40; N, 11,38
  • Gefunden (%) : C, 54,99; H, 5,29; N, 11,30
    • Beispiel 51: Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(3-acetyl-4-nitrophenoxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 79):
  • Nach einem Verfahren ähnlich dem nach Beispiel 48-(2), mit Ausnahme der Verwendung von 5-Hydroxy-2-nitroacetophenon anstelle von 2-Hydroxy-5-nitroacetophenon, wurde 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(3-acetyl-4-nitrophenoxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 79) erhalten.
    • Analytische Ergebnisse des so erhaltenen Pyrimidindionderivats (Verbindung 79):
  • Schmelzpunkt: 223 - 224ºC (zersetzt)
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 3440, 3000, 2600, 1730, 1600, 1520, 1350, 1020, 810.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub6; (COOH)&sub2; 2H&sub2;O:
  • Errechnet (%): C, 48,33; H, 5,82; N, 12,25
  • Gefunden (%) : C, 48,17; H, 5,62; N, 12,05.
    • Beispiel 52: Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2-benzoyl-4-nitrophenoxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 80): (1) Herstellung von 2-Hydroxy-5-nitrobenzophenon:
  • In einem Autoklaven wurde eine Suspension, die durch Suspendieren von 3 g 2-Chlor-5-nitrobenzophenon und 1,1 g Kaliumhydroxid in 30 ml Wasser hergestellt worden war, unter Umrühren bei 150ºC 5 Stunden lang erhitzt.
  • Nach Beendigung der Erhitzung ließ man den Autoklaven abkühlen. Dem sich ergebenden Reaktionsgemisch wurden 30 ml Wasser zugesetzt, gefolgt von einer Zugabe von Salzsäure, um das Reaktionsgemisch anzusäuern. Die nach der Ansäuerung ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt.
  • Die so erhaltenen Kristalle wurden aus Äthanol rekristallisiert, um 2,3 g 2-Hydroxy-5-nitrobenzophenon zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen Kristalle:
  • Schmelzpunkt 125 - 126ºC
  • NMR (CDCl&sub3;),&delta; ppm: 7.21 (m, 2H), 7.68 (m, 4H), 8.41 (m, 2H)
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 3040, 1600, 1520, 1330, 1280, 1210, 1080, 960, 690.
    • (2) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2-benzoyl-4- nitrophenoxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 80):
  • Nach einem Verfahren ähnlich dem nach Beispiel 48-(2) wurden 0,73 g 2-Hydroxy-5-nitrobenzophenon, das nach dem obigen Verfahren (1) erhalten worden war, 0,5 g 1,3-Dimethyl-6-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-1-yl]-2,4(1H,3H)- pyrimidindion, 0,58 g Triphenylphosphin und 0,34 ml Diethylazodicarboxylat in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran umgesetzt, wobei 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2-benzoyl-4- nitrophenoxy)propyl]piperazin-1-yl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion als sirupartige Substanz (0,7 g) erhalten wurde.
    • Analytische Ergebnisse des so erhaltenen Pyrimidinderivats:
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta; ppm: 8.36 (m, 2H), 7.0 - 7.8 (m, 6H) 5.14 (s, 1H), 4.14 (t, 2H), 3.26 (s, 3H), 3,. 34 (s, 3H), 3.0 (m, 4H), 2.2 - 2.5 (m, 6H), 1.9 (m, 2H).
  • Das Pyrimidindionderivat wurde weiterhin nach einem dem Fachman per se bekannten Verfahren in einer Oxalsäure/Methanol-Lösung behandelt, um 0,71 g 1,3-Dimethyl-6-{4- [3-(2-benzoyl-4-nitrophenoxy)propyl]piperazin-1-yl}2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 80) zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse des so erhaltenen Pyrimidindionderivats (Verbindung 80):
  • Schmelzpunkt 200 - 202ºC (zersetzt)
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 3450, 2910, 1690, 1650, 1510, 1330, 1280, 1150, 1080, 760, 700
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub9;N&sub5;O&sub6; 1/2(COOH)&sub2; 1/2H&sub2;O:
  • Errechnet (%): C, 57,85; H, 5,39; N, 12,49
  • Gefunden (%) : C, 57,71; H, 5,54; N, 12,24
    • Beispiel 53: Herstellung der Verbindungen 87 - 92:
  • Nach einem Verfahren ähnlich dem nach Beispiel 52-(1) mit Ausnahme der Verwendung der Verbindungen 81 - 86 der folgenden Strukturformel (1) - in welcher X¹ jeweils die unten aufgeführten Gruppen bedeutet anstelle von 2-Chlor- 5-nitrobenzophenon, wurden Phenolderivate der unten beschriebenen Strukturformel (I,), in der X¹ entsprechend variiert, als Verbindungen 81' - 86' erhalten. Verbindung No.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen Verbindung 81':
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta; ppm: 8.38 (m, 2H), 7.70 (m, 4H) 7$41 (m, 1H)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub3;H&sub8;NO&sub4;Br:
  • Errechnet (%): C, 48,47; H, 2,50; N, 4,35; Br, 24,81
  • Gefunden (%) : C, 48,52; H, 2,31; N, 4,45; Br, 24,42.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen Verbindung 83':
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 1690, 1560, 1400, 1310, 770, 750.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen Verbindung 84:
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 1660, 1520, 1340, 1270, 1040, 730.
  • Nach einem Verfahren ähnlich dem nach Beispiel 52-(2) mit Ausnahme, daß jeweils Phenolderivate, d.h. Verbindungen 81' - 86', anstelle von 2-Hydroxy-5-nitrobenzophenon verwendet wurden, wurden Pyrimidindionderivatoxalate (Verbindungen 87 - 92) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften und der folgenden Strukturformel (II), in der X¹ jeweils die unten beschriebenen Gruppen bedeutet, erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der Verbindung 87 (bei der X¹ die gleiche Bedeutung hat wie bei Verbindung 81):
  • Schmelzpunkt: 134 - 135ºC (zersetzt)
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 2900, 1710, 1640, 1530, 1340, 840, 790.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub8;N&sub5;O&sub6;Br (COOH)&sub2; 3H&sub2;O:
  • Errechnet (%): C, 46,04; H, 4,97; N, 9,59; Br, 10,94
  • Gefunden (%) : C, 46,26; H, 5,16; N, 9,92; Br, 10,53.
    • Analytische Ergebnisse der Verbindung 88 (bei der X¹ die gleiche Bedeutung hat wie bei Verbindung 82):
  • Schmelzpunkt: 171 - 174ºC (zersetzt)
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 3450, 1710, 1640, 1550, 1440, 1350, 1200, 760
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub7;N&sub7;O&sub6; 2(COOH)&sub2;:
  • Errechnet (%): C, 47,86; H, 4,61; N, 14,47
  • Gefunden (%) : C, 47,38; H, 5,17; N, 14,40
    • Analytische Ergebnisse der Verbindung 89 (bei der X¹ die gleiche Bedeutung hat wie in Verbindung 83):
  • Schmelzpunkt: 149 - 151ºC (zersetzt)
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹) : 2550, 1700, 1660, 1520, 1340, 850, 800.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub7;N&sub7;O&sub6; 2(COOH)&sub2; 2H&sub2;O:
  • Errechnet (%): C, 45,22; H, 5,02; N, 13,19
  • Gefunden (%) : C, 45,60; H, 5,18; N, 13,59
    • Analytische Ergebnisse der Verbindung 90 (bei der X¹ die gleiche Bedeutung hat wie bei Verbindung 84):
  • Schmelzpunkt: 177 - 178ºC (zersetzt)
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 2950, 1720, 1650, 1520, 1320, 1260, 860, 760
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub8;N&sub6;O&sub6; 2(COOH)&sub2; 2H&sub2;O:
  • Errechnet (%): C, 48,97; H, 5,01; N, 11,60
  • Gefunden (%) : C, 48,02; H, 5,05; N, 11,31
    • Analytische Ergebnisse der Verbindung 91 (bei der X¹ die gleiche Bedeutung hat wie in Verbindung 85):
  • Schmelzpunkt: 104 - 107ºC (zersetzt)
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 2700, 1690, 1630, 1540, 1340, 1280, 800
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub8;N&sub6;O&sub6; 2(COOH)&sub2; 3H&sub2;O:
  • Errechnet (%): C, 46,90; H, 5,16; N, 11,32
  • Gefunden (%) : C, 46,88; H, 5,42; N, 11,38
    • Analytische Ergebnisse der Verbindung 92 (bei der X¹ die gleiche Bedeutung hat wie bei Verbindung 86):
  • Schmelzpunkt: amorph
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 1740, 1690, 1600, 1550, 1350, 1260, 780, 700
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub8;N&sub6;O&sub6; 2(COOH)2 H&sub2;O:
  • Errechnet (%): C, 46,29; H, 4,85; N, 11,89
  • Gefunden (%) : C, 48,85; H, 4,97; N, 11,44
    • Beispiel 54 Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-[2-(2-acetyl-4-nitrophenoxy)ethyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 93):
  • (Verbindung)
    • (1) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-[4-(2-hydraxyethyl)piperazin-1-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion:
  • 2,7 g 6-Chlor-1,3-dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion, 4 ml 1-(2-Hydroxyethyl)piperazin und 12 ml Triethylamin wurden in 70 ml Isopropanol gelöst. Die sich ergebende Lösung wurde unter Rückfluß 3 Stunden lang erhitzt.
  • Nach Beendigung des Erhitzens ließ man das Reaktionsgemisch abkühlen, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck aus dem Reaktionsgemisch entfernt und der Rückstand in 60 ml Chloroform aufgelöst. Die so erhaltene Chloroformlösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck auf Trockenheit konzentriert, um das Reaktionsprodukt in Rohform zu erhalten.
  • Sodann wurde dem rohen Reaktionsprodukt ein gemischtes Lösungsmittel aus Äthanol und Äthyläther zugesetzt. Ausgefällte Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Diese Kristalle wurden dann aus Hexan/Äthanol rekristallisiert, um 3,72 g 1,3-Dimethyl-6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse des so erhaltenen Pyrimidindionderivats:
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta; ppm: 5.21 (s, 1H), 3.69 (t, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.5 - 3.1 (m, 10H).
    • (2) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-[2-(2-acetyl-4- nitrophenoxy)ethyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 93):
  • 0,5 g des nach dem obigen Verfahren (1) erhaltenen Pyrimidindionderivats, 0, 65 g 2-Hydroxy-5-nitroacetophenon, 0,6 g Triphenylphosphin sowie 0,36 ml Diethylazodicarboxylat wurden auf ähnliche Art wie bei Beispiel 48- (2) umgesetzt, um 0,65 g 1,3-Dimethyl-6-{4-[2-(2-acetyl-4-nitrophenoxy)ethyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)- pyrimidindion zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse des so erhaltenen Pyrimidindionderivats:
  • NMR (CdCl&sub3;), &delta; ppm: 8.2 - 8.6 (m, 2H), 7.08 (m, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.35 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.7 - 3.2 (m, 10H).
  • Anschließend wurde das Pyrimidindionderivat nach einem dem Fachmann per se bekannten Verfahren in einer Oxalsäure/ Methanol-Lösung behandelt, um 0,68 g 1,3-Dimethyl-6- {4-[2-(2-azetyl-4-nitrophenoxy)ethyl]piperazin-1-yl}- 2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 93) zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse des so erhaltenen Pyrimidindionderivats (Verbindung 93):
  • Schmelzpunkt: 193 - 195ºC (zersetzt)
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 3290, 2650, 1720, 1640, 1520, 1340, 1270, 1120, 830, 760, 700.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub5;N&sub5;O&sub6; (COOH)&sub2; H&sub2;O:
  • Errechnet (%): C, 48,98; H, 5,42; N, 12,98
  • Gefunden (%) : C, 49,02; H, 5,22; N, 12,90.
    • Beispiel 55: Herstellung der Verbindungen 99 - 103:
  • Unter Verwendung von Phenolderivaten (Verbindungen 94 - 98) mit der unten beschriebenen Strukturformel (III), in der R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; jeweils die unten beschriebenen Gruppen bedeuten, wurden Pyrimidindionderivatoxalate (Verbindungen 99 - 103) mit den unten aufgezeigten physikalischen Eigenschaften und der unten beschriebenen Strukturformel (IV), in der R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; von einer Verbindung zur anderen unterschiedlich sind, jeweils auf ähnliche Weise wie nach Beispiel 54-(2) hergestellt. Verbindung
  • Die Verbindung 99 (R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; sind definiert wie in Zusammenhang mit Verbindung 94):
  • Schmelzpunkt: 160 - 162ºC (zersetzt)
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 2530, 1700, 1640, 1520, 1340, 760, 700
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub6; (COOH)&sub2; 2H&sub2;O:
  • Errechnet (%): C, 52,34; H, 5,37; N, 11,30
  • Gefunden (%) : C, 52,14; H, 5,18; N, 11,42.
  • Verbindung 100 (R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; sind definiert wie in Zusammenhang mit Verbindung 95):
  • Schmelzpunkt 136 - 138ºC (zersetzt)
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 2600, 1700, 1600, 1530, 1340, 800, 700.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub6;BrN&sub5;O&sub6; (COOH)&sub2; 2H&sub2;O:
  • Errechnet (%): C, 46,43; H, 4,62; N, 10,03; Br, 11,44
  • Gefunden (%) : C, 46,64; H, 4,43; N, 10,30; Br, 11,25
  • Verbindung 101 (R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; sind definiert wie in Zusammenhang mit Verbindung 96):
  • Schmelzpunkt: 110ºC (amorph)
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 2990, 2550, 1700, 1630, 1520, 1320, 1180, 800
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub5;N&sub5;O&sub6; (COOH)&sub2; 3H&sub2;O:
  • Errechnet (%): C, 45,91; H, 5,78; N, 12,17
  • Gefunden (%) : C, 45,76; H, 5,54; N, 12,07.
  • Verbindung 102 (R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; sind definiert wie in Zusammenhang mit Verbindung 97):
  • Schmelzpunkt 139 - 141ºC (zersetzt)
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 3300, 2950, 1700, 1640, 1530, 1360, 1270, 800, 760.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub5;N&sub5;O&sub6; (COOH)&sub2; H&sub2;O:
  • Errechnet (%) : C, 48,98; H, 5,42; N, 12,98
  • Gefunden (%) : C, 49,08; H, 5,97; N, 12,97
  • Verbindung 103 (R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; sind definiert wie in Zusammenhang mit Verbindung 98):
  • Schmelzpunkt: 133 - 135ºC (zersetzt)
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 3000, 2550, 1740, 1630, 1540, 1340, 1280, 760 700.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub6; (COOH)&sub2; H&sub2;O:
  • Errechnet (%): C, 53,91; H, 5,19; N, 11,64
  • Gefunden (%) : C, 53,66; H, 4,96; N, 11,86.
    • Beispiel 56 Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-< 3-[2-(2-hydroxybenzoyl)-4-nitrophenoxy]propyl> piperazin-1-yl}- 2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 104): (1) Herstellung von 2,2 1-Dihydroxy-5-nitrobenzophenon (Verbindung):
  • Ein Reaktionsgemisch, das durch Suspendieren von 3 g 2,2'-Dichlor-5-nitrobenzophenon und 1,1 g Kaliumhydroxid in 30 ml Wasser hergestellt worden war, wurde unter Rühren bei 150ºC 5 Stunden lang in einem Autoklaven erhitzt.
  • Nachdem sich das Reaktionsgemisch abgekühlt hatte, wurden dem Reaktionsgemisch 30 ml Wasser zugesetzt. Um das Reaktionsgemisch anzusäuern, wurde anschließend Salzsäure zugesetzt und ausgefällte Kristalle durch Filtration gesammelt.
  • Diese Kristalle wurden unter reduziertem Druck getrocknet, um 1,9 g 2,2'-Dihydroxy-5-nitrobenzophenon (Verbindung 104') zu erhalten. In den folgenden Reaktionen wurden diese Kristalle ohne weitere Reinigung benutzt.
    • (2) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-< 3-[2-(2-hydroxybenzoyl)-4-nitrophenoxy]propyl> piperazin-1-yl}- 2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 104):
  • Ähnlich wie nach Beispiel 48-(2) wurden 0,75 g des nach dem obigen Verfahren (1) hergestellten 2,2'-Dihydroxy-5- nitrobenzophenon, 0,5 g 1,3-Dimethyl-6-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-1-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion, 0,58 g Triphenylphosphin und 0,34 ml Diethylazodicarboxylat in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran umgesetzt und das Reaktionsgemisch behandelt, um 0,6 g 1,3-Dimethyl-6-{4-< 3- [2-(2-hydroxybenzoyl)-4-nitrophenoxy]propyl> piperazin-1- yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion zu erhalten.
  • Anschließend wurde das Pyrimidindionderivat nach einem dem Fachmann per se bekannten Verfahren mit einer Oxalsäure/Methanol-Lösung behandelt, um 0,6 g 1,3-Dimethyl-6- {4-< 3-[2-(2-hydroxybenzoyl)-4-nitrophenoxy]propyl> piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 104) zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse des so erhaltenen Pyrimidin dionderivats (Verbindung 104):
  • Schmelzpunkt 144 - 146ºC (zersetzt)
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹) : 3550, 2900, 2550, 1710, 1640, 1530, 1340, 840, 730, 700.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub9;N&sub5;O&sub7; (COOH)&sub2; H&sub2;O:
  • Errechnet (%): C, 49,93; H, 4,89; N, 9,73
  • Gefunden (%) : C, 49,83; H, 5,07; N, 9,43.
    • Beispiel 57 Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-[2(2-chlorbenzoyl)- 4-nitrophenoxy]propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 105): (1) Herstellung von 3-(2-chlorbenzoyl)-4-methoxynitrobenzol:
  • 4,0 g 2-Methoxy-5-nitrobenzoylchlorid wurden in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und anschließend 2,72 g 4-(N,N-dimethylamin)pyridin bei Raumtemperatur zugesetzt. Die sich ergebende Mischung wurde dann 1 Stunde lang heftig gerührt.
  • Nach Beendigung des Rührens wurden dem Reaktionsgemisch 28 ml eines Grignardschen Reagens, das aus 3,82 g 2- Chlorbrombenzol und 0,48 g Metallmagnesium in Äthyläther hergestellt worden war, bei -10ºC tropfenweise zugesetzt.
  • Nach Beendigung der tropfenweise Zugabe ließ man die Temperatur des Reaktionsgemisches 3 Stunden lang allmählich auf Raumtemperatur ansteigen. Den Reaktionsgemisch wurde dann Wasser zugesetzt, gefolgt von Konzentration auf Trockenheit. Der Rückstand wurde anschließend in 50 ml Chloroform gelöst und die so erhaltene Lösung mit Wasser gewaschen. Die Lösung wurde sodann hintereinander mit 50 ml einer 1 N wässrigen Natriumhydroxidlösung, 50 ml einer 1 N Salzsäure- und einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen.
  • Die so gewaschene Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde dann abdestilliert und der Rückstand mittels Chromatogrphie auf einer Silikagelsäule (Eluent: Volumen Chloroform/Hexan = 1/50 - 1/20) gereinigt, um 1,55 g 3-(2-Chlorbenzoyl)-4- methoxynitrobenzol zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen Verbindung
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta; ppm: 3.80 (s, 2H), 6.92 - 7.75 (m, 5H), 8.28 - 8.69 (m, 2H).
    • (2) Herstellung von 3-(2-Chlorbenzoyl)-4-hydroxynitrobenzol:
  • 1,55 g des nach den obigen Verfahren (1) erhaltenen 3-(2- Chlorbenzoyl)-4-methoxynitrobenzol wurden in 30 ml Chloroform gelöst gefolgt von der Zugabe von 5.31 g Jodtrimethylsilan. Die so erhaltene Lösung wurde dann unter Rückfluß und Rühren für 2 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit 30 ml Wasser gewaschen und dann mit einer 1 N wässrigen Natriumhydroxidlösung zweimal extrahiert.
  • Der durch die obige Extraktion erhaltenen alkalischen Schicht wurde Salzsäure zugesetzt, gefolgt von Extraktion mit Chloroform. Die durch die Chloroformextraktion erhaltene organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Sodann wurde das Lösungsmittel von der organischen Schicht abdestilliert, wodurch 0,5 g 3-(2-Chlorbenzoyl)-4-hydroxynitrobenzol in Form eines fahlgelben Öls erhalten wurden.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen fahlgelben öligen Verbindung:
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta; ppm: 7.33 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 7.46 - 7.83 (m, 5H), 8.35 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 8.50 (dd, 1H, J = 2.5, 10.0 Hz).
    • (3) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-< 3-[2-(2-chlorbenzoyl)-4-nitrophenoxy]propyl> piperazin-1-yl}- 2,4(1H,3H)-pyrimidin-dionoxalat (Verbindung 105):
  • Nach einem Verfahren ähnlich dem nach Beispiel 48-(2), mit Ausnahme der Verwendung des nach den obigen Verfahren (2) erhaltenen 3-(2-Chlorbenzoyl)-4-hydroxynitrobenzol anstelle von 2-Hydroxy-5-nitroacetophenon, wurden 0,5 g 1,3-Dimethyl-6-{4-< 3-[2-(2-Chlorbenzoyl)-4-nitrophenoxy]propyl> piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 105) als weiße Kristalle erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen Kristalle der Verbindung 105:
  • Schmelzpunkt: amorph
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹) : 1685, 1650, 1602, 1425, 1335, 1285, 1080
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub8;ClN&sub5;O&sub6; (COOH)&sub2; H&sub2;O:
  • Errechnet (%): C, 51,74; H, 4,96; N, 10,77; Cl, 5,45
  • Gefunden (%) : C, 51,50, H, 5,11; N, 10,97; Cl, 5,71.
    • Beispiel 58 Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-< 3-[4-nitro-2-(2-pyridincarbonyl)phenylthio]propyl> piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)- pyrimidindionoxalat (Verbindung 106): (1) Herstellung von 1-Chlor-3-[2-(2-pyridincarbonyl)-4- nitrophenylthio]propan:
  • 1,58 g 4-Chlor-3-(2-pyridincarbonyl)nitrobenzol, 0,66 g 3-Chlor-1-propanthiol und 2 ml Triethylamin wurden in 5 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Die sich ergebende Lösung wurde unter Rühren 3 Stunden bei 80ºC erhitzt.
  • Nach Beendigung der Erhitzung wurde das Reaktionsgemisch konzentriert und das so erhaltene Konzentrat in Chloroform aufgelöst. Die Chloroformlösung wurde mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
  • Das Lösungsmittel wurde dann von der so getrockneten Lösung abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie auf einer Silikagelsäule (Eluent: Chloroform) gereinigt und dann aus einem gemischten Lösungsmittel aus Hexan und Äther kristallisiert, um 1,0 g 1-Chlor-3-[2-(2- pyridincarbonyl)-4-nitrophenylthio]propan zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der Kristalle der so erhalte nen Verbindung
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub3;ClN&sub2;O&sub3;S:
  • Errechnet (%): C, 53,49; H, 3,89; N, 8,32, S, 9,52; Cl, 10,53.
  • Gefunden (%) : C, 53,29; H, 3,79; N, 8,25; S, 9,35; Cl, 10,37.
    • (2) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-< 3-[4-nitro-2-(2- pyridincarbonyl)phenylthio]propyl> piperazin-1-yl}- 2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 106):
  • 0,93 g 1-Chlor-3-[2-(2-pyridincarbonyl)-4-nitrophenylthio]propan, 0,62 g 1,3-Dimethyl-6-(piperazin-1-yl)2,4(1H,3H)-pyrimidindion and 2 ml Triäthylamin wurden in 10 ml Dinethylsulfoxid gelöst, gefolgt von 4stündiger Erhitzung unter Umruhren bei 120ºC.
  • Nach Beendigung der Erhitzung ließ man das Reaktionsgemisch abkühlen, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck vom Reaktionsgemisch abdestilliert und der Rückstand in Chloroform aufgelöst. Die so erhaltene Lösung wurde mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt von Reinigung mittels Chromatographie auf einer Silikagelsäule (Eluent: Chloroform/Methanol-Volumen = 50/1), um 0,69 g 1,3-Dimethyl-6- {4-< 3-[4-nitro-2-(2-pyridincarbonyl)phenylthio]propyl> piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion in gelber fester Form zu erhalten
    • Analytische Ergebnisse des so erhaltenen Pyrimidindionderivats
  • Schmelzpunkt: 182ºC (zersetzt)
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta; ppm: 1.89 (m, 2H), 2.56 (m, 6H), 3.01 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 5.28 (s, 1H), 7.5 - 8.9 (m, 7H).
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub8;N&sub6;O&sub5; 1/2H&sub2;O:
  • Errechnet (%) : C, 56,27; H, 5,48; N, 15,75; Cl, 6,01
  • Gefunden (%) C, 56,37; H, 5,36; N, 15,55; Cl, 5,79
  • Das in der gelben festen Form erhaltene Pyrimidindionderivat wurde nach einem dem Fachmann per se bekannten Verfahren in einer Oxalsäure/Methanol-Lösung behandelt, um 0,62 g 1,3-Dimethyl-6-{4-< 3-[4-nitro-2-(2-pyridincarbonyl)phenylthio]propyl> piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)- pyrimidindionoxalat (Verbindung 106) zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen Verbindung 106:
  • Schmelzpunkt: 138ºC (zersetzt)
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹) : 3460, 1693, 1648, 1600, 1454, 1435, 1346, 722, 500
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub8;N&sub6;O&sub5; (COOH)&sub2; 1/2H&sub2;O:
  • Errechnet (%) : C, 52,00; H, 5,01; N, 13,48; S, 5,14
  • Gefunden (%) : C, 51,81; H, 4,86; N, 13,24; S, 5,06.
    • Beispiel 59: Herstellung von 3-Methyl-6-{4-[3-(4-nitro-2-benzoylphenoxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 107): (1) Herstellung von 1-[3-(2-benzoyl-4-nitrophenoxy)-propyl]piperazin:
  • 3,5 g 3-Benzoyl-4-(3-brompropyloxy)nitrobenzol und 7,8 g Piperazin wurden in 30 ml Chloroform aufgelöst. Die sich ergebende Lösung wurde unter Rückfluß 4 Stunden erhitzt.
  • Das sich ergebende Reaktionsgemisch ließ man abkühlen, es wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsntittel wurde anschließend vom Reaktionsgemisch abdestilliert und der Rückstand aus Hexan/Äthanol kristallisiert, um 3,5 g 1-[3-(2-Benzoyl-4- nitrophenoxy)propyl]piperazin zu erhalten.
    • (2) Herstellung von 3-Methyl-6-{4-[3-(4-nitro-2-benzoylphenoxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 107):
  • 1 g 1-[3-(2-Benzoyl-4-nitrophenoxy)propyl]piperazin, 0,34 g 6-Chlor-3-methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion und 0,72 ml Triäthylamin wurden in 3 ml 2-Propanol aufgelöst, gefolgt von 6stündiger Erhitzung unter Rückfluß.
  • Ausgefällte Kristalle wurden durch Filtration aus dem Reaktionsgemisch gesammelt und dann aus Isopropanol umkristallisiert, um 1,9 g 3-Methyl-6-{4-[3-(4-nitro-2- benzoylphenoxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)- pyrimidindion zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse des so erhaltenen Pyrimidin dionderivats
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta; ppm: 8.41 (m, 2H), 7.1 - 7.9 (m, 6H), 4.77 (s, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.0 - 2.4 (m, 10H), 1.74 (m, 2H)
  • Das Pyrimidindionderivat wurde anschließend nach einem dem Fachmann per se bekannten Verfahren in einer Oxalsäure/ Methanol-Lösung behandelt, um 0,67 g 3-Methyl-6-{4- [3-(4-nitro-2-benzoylphenoxy)propyl]piperazin-1-yl}2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 107) zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen Verbindung 107:
  • Schmelzpunkt: 144 - 146ºC (zersetzt)
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹) : 3360, 2610, 1710, 1660, 1610, 1520, 1350, 1290, 1100, 750, 700.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub6; (COOH)&sub2;.2H&sub2;O:
  • Errechnet (%) : C, 52,34; H, 5,37; N, 11,30
  • Gefunden (%) : C, 51,89; H, 5,04; N, 11,23
    • Beispiel 60 Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{2-[3-(2-benzoyl-4-nitrophenoxy)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 108): (1) Herstellung von 3-(2-Benzoyl-4-nitrophenoxy)propylbromid:
  • 1,5 g 2-Hydroxy-5-nitrobenzophenon, 6 ml 1,3-Dibrompropan und 3 g wasserfreies Kaliumkarbonat wurden erhitzt und am Rückfluß 6 Stunden lang in 10 ml 2-Butanon umgesetzt.
  • Nach Beendigung der Reaktion ließ man das Reaktionsgenisch abkühlen, nicht erforderliche Substanzen wurden abgefiltert. Das Filtrat wurde konzentriert, um einen Sirup zu erhalten, der mittels Chromatographie auf einer Silikagelsäule (Eluent: Volumen Hexan/Ethylazetat = 4/1) gereinigt und dann aus Hexan kristallisiert wurde, um 1,0 g 3-(2-Benzoyl-4-nitrophenoxy)propylbromid zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse des so erhaltenen Propylbromidderivats:
  • Schmelzpunkt: 86ºC
    • (2) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{2-[3-(2-benzoyl-4- nitrophenoxy)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 108):
  • 0,77g des nach dem obigen Verfahren (1) erhaltenen Propylbromidderivats, 0,5 g 1,3-Dimethyl-6-(2-aminethylamin)-2,4(1H,3H)-pyrimididion und 0,7 ml Triethylamin wurden bei 80ºC 4 Stunden lang in 10 ml Dimethylformamid umgesetzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels aus dem sich ergebenden Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck wurde dem Rückstand Chloroform zugesetzt, und die so gebildete Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann konzentriert, so daß ein Sirup erhalten wurde.
  • Der Sirup wurde mittels Chromatographie auf einer Silikagelsäule (Eluent: Chloroform/Methanol = 40/1 dem Volumen nach) gereinigt, um 0,51 g 1,3-Dimethyl-6-{2-[3-(2-benzoyl-4-nitrophenoxy)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)- pyrimidindion zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse des so erhaltenen Pyrimidindionderivats
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta; ppm: 7.1 - 8.1 (m, 8H), 5.14 (s, 1H),4.33 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.36 (s, 3H),2.7 - 3.2 (m, 6H), 2.1 (m, 2H)
  • Das Pyrimidindionderivat wurde anschließend nach einem dem Fachmann per se bekannten Verfahren in einer Oxalsäure/ Methanol-Lösung, behandelt, um 0,43 g 1,3-Dimethyl-6- {2-[3-(2-benzoyl-4-nitrophenoxy)propylamin]ethylamin}- 2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 108) zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen Verbindung 108:
  • Schmelzpunkt: 111 - 113ºC (zersetzt)
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 3050, 1730, 1700, 1640, 1520, 1360, 770, 700
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub6; (COOH)&sub2; 3H&sub2;O:
  • Errechnet (%): C, 49,92; H, 5,69; N, 11,20
  • Gefunden (%) C, 50,11; H, 5,35; N, 11,00
    • Beispiel 61: Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-ethyl-3-(4-benzoyl- 2-nitrophenoxy)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 109): (1) Herstellung von 5-Benzoyl-2-(3-Brompropyloxy)nitrobenzol:
  • 1,5 g 4-Hydroxy-3-nitrobenzophenon und 1 g Kaliumkarbonat wurden 5 ml Methylethylketon zugesetzt. Die sich ergebende Mischung unter unter Rühren 30 Minuten lang erhitzt, gefolgt von der Zugabe von 2,0 ml Dibrompropan. Die so erhaltene Mischung wurde weitere 4 Stunden lang gerührt. Nach Abkühlung des Reaktionsgemisches wurden unlösliche Substanzen abgefiltert. Das Filtrat wurde dann konzentriert und auf 0ºC abgekühlt. Unter diesen Bedingungen wurden dem Reaktionsgemisch 10 ml Hexan zugesetzt um Schlammbildung durchzuführen. Der sich ergebende Niederschlag von 5-Benzoyl-2-(3-brompropyloxy)nitrobenzol wurde durch Filtration gesammelt.
    • Analytische Ergebnisse des Niederschlags:
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta; ppm: 7.2 - 8.3 (m, 8H), 4.40 (t, 2H), 3.69 (t, 2H), 2.47 (m, 2H).
  • In der folgenden Umsetzung wurden 2,0 g des Niederschlags von 5-Benzoyl-2-(3-brompropyloxy)nitrobenzol ohne Reinigung verwendet.
    • (2) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-ethyl-3-(4-benzoyl-2-nitrophenoxy)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)- pyrimidindionoxalat (Verbindung 109):
  • 1,8 g des nach dem obigen Verfahren (1) erhaltenen 5- Benzoyl-2-(3-brompropyloxy)nitrobenzolniederschlags wurden mit 10 ml Ethylamin (70 Gew.-% Lösung in Wasser) bei 70ºC in einem Autoklaven 1 Stunde lang umgesetzt. Überschüssiges Ethylamin wurde anschließend abdestilliert. Das Reaktionsgemisch wurde mit 30 ml Chloroform versetzt und dann zweimal mit Wasser gewaschen.
  • Die mit Wasser gewaschene Chloroformschicht wurde dann konzentriert, um 2,1 g 5-Benzoyl-2-(3-ethylaminpropyloxy)nitrobenzol als grob gereinigtes öliges Produkt zu erhalten.
  • 1,0 g des grob gereinigten öligen Produkts, 0,4 g 6-(1- Aziridinyl)-1,3-dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 6) und 0,05 g p-Toluolsulfonsäure wurden bei 80ºC 3 Stunden lang in einem lösungsmittelfreien Zustand umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unmittelbar chromatographischer Reinigung auf einer Silikagelsäule (Eluent: Volumen CHCl&sub3;/CH&sub3;OH = 40/1) unterzogen, wobei 0,61 g 1,3- Dimethyl-6-{2-[N-ethyl-3-(4-benzoyl-2-nitrophenoxy)propylamin]ethylamin)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion erhalten wurden.
    • Analytische Ergebnisses des so erhaltenen Pyrimidindionderivats
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta; ppm: 7.4 - 8.2 (m, 8H), 4.99 (s, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.36, 3.44 (s, 3H), 2.4 - 3.0 (m, 8H), 2.11 (m, 2H), 1.10 (t, 3H).
  • Das Pyrimidindionderivat wurde anschließend nach einem dem Fachmann per se bekannten Verfahren in einer Oxalsäure/Methanol-Lösung behandelt, um 0,5 g 1,3-Dimethyl-6-{2- [N-ethyl-3-(4-benzoyl-2-nitrophenoxy)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 109) zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen Verbindung 109:
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 3400, 1690, 1620, 1530, 1360, 1250, 720, 700.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub1;N&sub5;O&sub6; (COOH)&sub2; 2H&sub2;O:
  • Errechnet (%): C, 52,91; H, 5,87; N, 11,02
  • Gefunden (%) : C, 52,50; H, 5,77; N, 10,92.
    • Beispiel 62: Herstellung von 6-{4-[2-(2-Benzoyl-4-nitrophenylthio)ethyl]piperazin-1-yl}-1,3-dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 110): (1) Herstellung von 2-(2-Hydroxyethylthio)-5-nitrobenzophenon:
  • 2,0 g 2-Chlor-5-nitrobenzophenon und 2,0 g Triethylamin wurden in 10 ml Dimethylsulfoxid gelöst, gefolgt von der Zugabe von 0,63 g 2-Merkaptoethanol. Das sich ergebende Gemisch wurde unter Rühren 5 Stunden bei 80ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und dann mit 100 ml Chloroform extrahiert. Nach Waschen des Extrakts mit Wasser und anschließendem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, um 2,0 g 2-(2-Hydroxyethylthio)-5-nitrobenzophenon als leicht gelbe Kristalle zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse des so erhaltenen Benzophe nonderivats:
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta; ppm: 8.16 - 8.50 (m, 2H), 7.23 - 8.06 (m, 6H), 3.86 (t, 2H), 3.21 (t, 2H), 2.63 (br.s, 1H)
    • (2) Herstellung von 6-{4-[2-(2-Benzoyl-4-nitrophenylthio)ethyl]-piperazin-1-yl}-1,3-dimethyl-2,4(1H,3H)- pyrimidindionoxalat (Verbindung 110):
  • 2,0 g des nach dem obigen Verfahren (1) erhaltenen 2-(2- Hydroxyethylthio)-5-nitrobenzophenons wurden in 20 ml Chloroform gelöst, gefolgt von der Zugabe von 1,6 g Triethylamin. Außerdem wurden 0,91 g Methansulfonylchlorid bei 0ºC zugesetzt.
  • Nach 10minütigem Rühren der sich ergebenden Mischung bei 0ºC wurde sie bei Raumtemperatur weitere 16 Stunden gerührt. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wurde mit 80 ml Chloroform verdünnt und dann in Wasser gegossen. Die sich ergebende Mischung ließ man in Schichten abscheiden. Die organische Schicht wurde nacheinander mit einer 1 N wässrigen Natriumhydroxidlösung, Wasser und gesättigter NaCl- Lösung gewaschen. Anschließend wurde die so gewaschene organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, um 2,50 g eines Mesylats als grob gereinigtes Produkt zu erhalten.
  • Einer Lösung des Mesylats in 15 ml Dimethylsulfoxid wurden 1,80 g 1,3-Dimethyl-6-(1-piperazinyl)-2,4(1H,3H)- pyridindion zugesetzt. Das sich ergebende Gemisch wurde bei 80ºC 6 Stunden lang erhitzt. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wurde in 100 ml Wasser gegossen, in dem 2,0 g Kaliumkarbonat enthalten war, und dann zweimal mit 50 ml Anteilen von Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden wieder kombiniert, mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie auf einer Silikagelsäule (Eluent: Volumen Chloroform/Methanol = 50/1 - 25/1) gereinigt, wodurch 2,0 g 6-{4-[2-(2-Benzoyl-4-nitrophenylthio)ethyl]piperazin-1-yl}-1,3-dimethyl- 2,4(1H,3H)-pyrimidindion als schwach gelbe Kristalle erhalten wurden.
    • Analytische Ergebnisse des so erhaltenen Pyrimidindionderivats:
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta; ppm: 8.27 - 8.54 (m, 2H), 7.44 - 8.07 (m, 6H), 5.28 (s, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.44 - 3.27 (m, 12H).
  • Das Pyrimidindionderivat wurde anschließend nach einem dem Fachmann per se bekannten Verfahren in einer Oxalsäure/Methanol-Lösung behandelt, um 6-{4-[2-(2-Benzoyl-4- nitrophenylthio)ethyl]piperazin-1-yl}-1,3-dimethyl- 2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 110) als weiße Kristalle zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen Verbindung 110:
  • Schmelzpunkt 201,0 - 202,5ºC
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub4;S (COOH)&sub2;:
  • Errechnet (%): C, 55,57; H, 5,01; N, 12,00; S, 5,49.
  • Gefunden (%) : C, 55,51; H, 5,55; N, 12,16; S, 5,38.
    • Beispiel 63:
  • Herstellung von Tabletten, die als wirksamen Bestandteil das nach dem Verfahren von Beispiel 50 hergestellte 1,3- Dimethyl-6-{4-[3-(4-benzoyl-2-nitrophenoxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 78) enthalten:
  • 1 g des Pyrimidindionderivatoxalats (Verbindung 78), 123 g Laktose und 20 g Naisstärke wurden fein vermischt. Unter Verwendung einer Lösung von 5 g Hydroxypropylzellulose in 100 ml Wasser wurde das sich ergebende Gemisch granuliert. Die sich ergebenden Teilchen wurden bei 50ºC 4 Stunden lang getrocknet, dann sorgfältig mit 1 g Magnesiumstearat vernischt. Die so hergestellte Mischung wurde dann mit Hilfe einer Tablettiermaschine zu Tabletten von jeweils 150 mg gepreßt.
    • Beispiel 64
  • Herstellung von Kapseln, die als wirksamen Bestandteil das nach dem Verfahren von Beispiel 52 hergestellte 1,3- Dimethyl-6-{4-[3-(2-benzoyl-4-nitrophenoxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 81) enthalten:
  • 5 g des Pyrimidindionderivatoxalats (Verbindung 81), 120 g Laktose und 25 g Maisstärke wurden fein vermischt. Die sich ergebende Mischung wurde mit Hilfe einer Kapselfüllmaschine in Hartkapseln gefüllt, wobei jede jeweils 150 mg enthielt.
    • Beispiel 65:
  • Herstellung einer Injektion, die als wirksamen Bestandteil das nach dem Verfahren nach Beispiel 57 hergestellte 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2-(chlorbenzoyl)-4-nitrophenoxy]propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 105) enthält:
  • 20 mg des Pyrimidindionderivatoxalats (Verbindung 105) sowie 0,85 g Natriumchlorid wurden abgewogen. Sie wurden für die Injektion in destilliertem Wasser aufgelöst, so daß sich ein Gesamtvolumen von 100 ml ergab, wodurch eine für die Injektion geeignete Rezeptur hergestellt wurde.
    • Pharmakologischer Test 4:
  • Ähnlich wie im Pharmakologischen Test 1 wurden ADP&sub7;&sub5; und ERP in jeder der in Tabelle 8 dargestellten und in den entsprechenden oben beschriebenen Beispielen hergestellten Verbindungen bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 8 zusammengefaßt. Tabelle 8 Ergebnisse des Pharmakologischen Tests APD&sub7;&sub5; (%) ERP (%) Verbindung No. Dosis
    • Toxizitätstest 4:
  • Ähnlich wie beim Toxizitätstest 1 wurde die Toxizität jeder der in Tabelle 9 dargestellten und in den entsprechenden oben beschriebenen Beispielen hergestellen Verbindungen zur Bestimmung der Mortalitätsrate von Mäusen geprüft. Die Ergebnisse sind in Tabelle 9 zusammengefaßt.
  • Die Verabreichung jeder Verbindung geschah oral (p.o.) mit einer Dosis von 300 mg/kg. Tabelle 9 Verbindung No. Mortalitätsrate (%)
    • Beispiel 66: Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2-benzoyl-4-nitroanilin)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 111) (1) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-(4-(3-aminpropyl)piperazin-l-yl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 158):
  • Eine Suspension von 18,52 g Kaliumphthalimid und 200 g 1,3-Dibrompropan in 100 ml Dimethylformamid wurde unter Rühren bei 120ºC 6 Stunden zur Umsetzung erhitzt. Unlösliche Substanzen wurden dann von dem Reaktionsgemisch abgefiltert und das Filtrat dann unter reduziertem Druck auf Trockenheit konzentriert. Der Rückstand wurde mit Hexan gewaschen und dann aus Äthanol-Wasser rekristallisiert. Die sich ergebenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, gewaschen und dann getrocknet, um 13,8 g N-(3-brompropyl)phthalimid zu erhalten.
  • Eine Suspension, die durch Suspendieren von 13,0 g des N- (3-Brompropyl)phthalimids, 10,3 g 1,3-Dimethyl-6-(1-piperazinyl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 157) und 20 g Triethylamin in 200 ml Dioxan hergestellt worden war, wurde 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Unlösliche Substanzen wurden dann vom Reaktionsgemisch abgefiltert und das Filtrat unter reduziertem Druck auf Trockenheit konzentriert. Der Rückstand (das trockene Konzentrat) wurde aus Äthylacetat/n-Hexan rekristallisiert. Die sich ergebenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, gewaschen und dann getrocknet, wodurch 12,5 g 1,3- Dimethyl-6-[4-(3-phthaloylaminpropyl)piperazin-1-yl]- 2,4(1H,3H)-pyrimidindion erhalten wurden.
  • Anschließend wurde eine Suspension von 12,5 g dieser Kristalle und 6,0 g Hydrazinhydrat in 200 ml Äthanol 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung der Suspension, wurde die sich ergebenden unlöslichen Substanzen abgefiltert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck auf Trockenheit reduziert. Der Rückstand (das trockene Konzentrat) wurde dann in Wasser gelöst, dein verdünnte Salzsäure zugesetzt war, um den pH-Wert auf etwa 3 anzugleichen. Unlösliche Substanzen, die sich durch die pH- Angleichung bildeten, wurden abgefiltert. Nach Zusatz einer reichlichen Menge an Kaliumkarbonat zu dem Filtrat wurde das sich ergebende Gemisch mit Chloroform extrahiert. Nach Beendigung der Extraktion wurde die sich ergebende organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck erhitzt, um das Lösungsmittel abzudestillieren, wobei 6,80 g 1,3- Dimethyl-6-[4-(3-aminpropyl)piperazin-1-yl]-2,4(1H,3H)- pyrimidindion (Verbindung 158) als farbloser Sirup erhalten wurden. Nach Stehenlassen über Nacht kristallisierte die sirupartige Substanz.
    • (2) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2-benzoyl-4- nitroanilin)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 111):
  • 0,9 g 1,3-Dimethyl-6-[4-(3-aminpropyl)piperazin-1-yl]- 2,4-(1H,3H)-pyrimidindion sowie 1,0 g 2-Chlor-5-nitrobenzophenon wurden 10 ml Dimethylsulfoxid zugesetzt. Das sich ergebende Gemisch wurde bei 110ºC 20 Stunden erhitzt. Nach Abkühlung der Mischung, wurde das Reaktionsgemisch in eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumbikarbonat gegossen und das sich ergebende Gemisch mit Chloroform extrahiert
  • Eine durch die Extraktion erhaltene organische Schicht (Chloroformschicht) wurde abgeschieden, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann auf Trockenheit konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie auf einer Silikagelsäule (Eluent: Volumen Chloroform/Methanol = 50/1 - 20/1) gereinigt, wodurch 0,95 g 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2-benzoyl-4-nitroanilin)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion als gelbe ölige Substanz erhalten wurden.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen öligen Substanz des Pyrimidindionderivats:
  • NMR (CDCl&sub3;) &delta; ppm: 2.04 (m, 2H), 2.65 (m, 6H), 3.04 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.57 (t, 2H), 5.30 (s, 5H), 6.90 (d, 1H), 7.69 (s, 5H), 8.35 (dd, 1H), 8.95 (d, 1H), 9.50 (s, 1H).
  • Die ölige Substanz wurde sodann nach einen dem Fachmann per se bekannten Verfahren in einer Oxalsäure/Methanol- Lösung behandelt, um 1,0 g 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2- benzoyl-4-nitroanilin)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)- pyrimidindionoxalat (Verbindung 111) zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen Verbindung 111:
  • Schmelzpunkt: amorph.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub0;N&sub6;O&sub5; (COOH)&sub2;:
  • Errechnet (%): C, 56,37; H, 5,41; N, 14,09
  • Gefunden (%) : C, 56,92; H, 5,40; N, 14,20.
    • Beispiel 67: Herstellung der Verbindungen 120 bis 127:
  • Nach einem Verfahren ähnlich dem nach Beispiel 66-(2), mit Ausnahme der Verwendung der Verbindungen 112 - 119 mit der unten beschriebenen Strukturformel (I), bei der R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; jeweils die unten beschriebenen Gruppen sind, anstelle von 2-Chlor-5-nitrobenzophenon, wurden Pyrimidindionoxalate mit den unten aufgeführten physikalischen Eigenschaften und der unten beschriebenen Strukturformel (II), bei der R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; von einer Verbindung zur anderen unterschiedlich sind, als Verbindungen 120 - 127 hergestellt. Verbindung
    • Verbindung 120 (R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; sind im Hinblick auf Verbindung 112 definiert):
  • Schmelzpunkt: 135 - 137ºC (zersetzt)
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 3300, 2550, 1720, 1630, 1560, 1320, 1250, 800, 710.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub8;N&sub6;O&sub5; (COOH)&sub2; 2H&sub2;O:
  • Errechnet (%): C, 48,42; H, 6,01; N, 14,73
  • Gefunden (%) : C, 48,14; H, 5,82; N, 14,32.
    • Verbindung 121 (R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; sind in Hinblick auf Verbindung 113 definiert):
  • Schmelzpunkt: 182 - 183ºC (zersetzt).
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 3350, 2550, 1690, 1630, 1540, 1350, 1290, 1100, 810, 770.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub4;N&sub6;O&sub5; (COOH)&sub2; 2 1/2H&sub2;O:
  • Errechnet (%) : C, 50,46; H, 6,59; N, 13,08
  • Gefunden (%) C, 51,04; H, 6,77; N, 12,90.
    • Verbindung 122 (R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; sind im Hinblick auf Verbindung 114 definiert):
  • Schmelzpunkt: amorph.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub9;N&sub6;O&sub5;Cl(COOH)&sub2; 1/2H&sub2;O:
  • Errechnet (%): C, 52,54; H, 5,04; N, 13,13; Cl, 5,54
  • Gefunden (%) : C, 52,36; H, 5,05; N, 13,14; Cl, 5,23.
    • Verbindung 123 (R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; sind in Hinblick auf Verbindung 115 definiert):
  • Schmelzpunkt: 151ºC (zersetzt).
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 3440, 1706, 1645, 1588, 1496, 1441, 1333, 1200, 768, 500.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub9;N&sub7;O&sub5; 1 1/2 (COOH)&sub2; H&sub2;O:
  • Errechnet (%): C, 50,91; H, 5,19; N, 14,84
  • Gefunden (%) : C, 51,12; H, 5,10; N, 14,81.
    • Verbindung 124 (R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; sind im Hinblick auf Verbindung 116 definiert):
  • Schmelzpunkt 162 - 165ºC (zersetzt).
  • IR &nu; KBmax (cm&supmin;¹): 3400, 1690, 1600, 1550, 1350, 1260, 1150, 780, 700.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;J&sub2;&sub9;N&sub7;O&sub5; 2(COOH)&sub2; H&sub2;O:
  • Errechnet (%) : C, 48,00; H, 4,83; N, 13,06.
  • Gefunden (%) : C, 48,38; H, 4,92; N, 12,91
    • Verbindung 125 (R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; sind im Hinblick auf Verbindung 117 definiert):
  • Schmelzpunkt: 148 - 150ºC (zersetzt).
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹) : 3350, 2600, 1690, 1640,1530, 1330, 1240, 980, 760, 700.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub4;N&sub6;O&sub5; (COOH)&sub2; 3H&sub2;O:
  • Errechnet (%): C, 50,46; H, 6,59; N, 13,08
  • Gefunden (%) : C, 51,04; H, 6,77; N, 12,90.
    • Verbindung 126 (R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; sind im Hinblick auf Verbindung 118 definiert:
  • Schmelzpunkt: 202 - 203ºC (zersetzt)
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 3560, 2550, 1700, 1610, 1530, 1320, 1280, 1110, 810, 710.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub0;N&sub6;O&sub5; (COOH)&sub2; H&sub2;O:
  • Errechnet (%): C, 54,72; H, 5,58; N, 13,67
  • Gefunden (%) : C, 54,68; H, 5,21; N, 13,47.
    • Verbindung 127 (R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; sind im Hinblick auf Verbindung 119 definiert):
  • Schmelzpunkt: etwa 140ºC (amorph)
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 3420, 2600, 1710, 1640, 1540, 1320, 1220, 1110, 810, 710.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub8;N&sub6;O&sub5; (COOH)&sub2; 2H&sub2;O:
  • Errechnet (%) : C, 48,24; H, 5,57; N, 14,06
  • Gefunden (%) C, 44,11; H, 5,90; N, 13,89.
    • Beispiel 68:
  • Herstellung von Tabletten, die als wirksamen Bestandteil 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2-benzoyl-4-nitroanilin)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 111) enthalten, das nach dem Verfahren nach Beispiel 66 hergestellt wurde:
  • 1 g Pyrimidindionderivatoxalat (Verbindung 111), 123 g Laktose und 20 g Maisstärke wurden fein vermischt. Unter Verwendung einer Lösung von 5 g Hydroxypropylzellulose in 100 ml Wasser wurde die sich ergebende Mischung granuliert. Die resultierenden Teilchen wurden bei 50ºC 4 Stunden lang getrocknet und dann mit 1 g Magnesiumstearat gut durchgemischt. Die so hergestellte Mischung wurde dann mit Hilfe einer Tablettiermaschine zu Tabletten von jeweils 150 mg gepreßt.
    • Beispiel 69
  • Herstellung von Kapseln, die als wirksamen Bestandteil 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2-azetyl-4-nitroanilin)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 120) enthalten, das nach dem Verfahren nach Beispiel 67 hergestellt worden war:
  • 5 g des Pyrimidindionderivatoxalats (Verbindung 120), 120 g Laktose und 25 g Maisstärke wurden fein vermischt. Die sich ergebende Mischung wurde unter Verwendung einer Kapselfüllmaschine in Hartkapseln mit jeweils 150 mg gefüllt.
    • Beispiel 70:
  • Herstellung einer Injektion, die als wirksamen Bestandteil 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2-benzoyl-4-nitroanilin]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 111) enthält, das nach dem Verfahren nach Beispiel 6 hergestellt worden war:
  • 20 mg des Pyrimidindionderivatoxalats (Verbindung 111) und 0,85 g Natriumchlorid wurden abgewogen. Dies wurde in destilliertem Wasser für die Injektion auf ein Gesamtvolumen von 100 ml gelöst, wodurch sich ein für eine Injektion geeignetes Präparat ergab.
    • Pharmakologischer Test 5:
  • Ähnlich wie im Pharmakologischen Test 1 wurden ADP&sub7;&sub5; und ERP in jeder der in Tabelle 10 aufgeführten und nach den entsprechenden oben beschriebenen Beispielen hergestellten Verbindungen bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 10 zusammengefaßt. Tabelle 10 Ergebnisse des Pharmakologischen Tests APD&sub7;&sub5; (%) ERP (%) Verbindung No. Dosis
    • Toxizitätstest 5:
  • Ähnlich wie beim Toxizitätstest 1 wurde die Toxizität der in Tabelle 11 aufgeführten und nach den entsprechenden oben beschriebenen Beispielen hergestellten Verbindungen geprüft, um die Mortalitätsrate von Mäusen zu bestimmen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 11 zusammengefaßt.
  • Die Verabreichung einer jeden Verbindung geschah oral (p.o.) mit einer Dosis von 300 mg/kg. Tabelle 11 Verbindung Mortalitätsrate
    • Beispiel 71: Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-(2-benzoyl-4-nitrophenyl)piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 128):
  • 0,5 g 1,3-Dimethyl-6-(piperazin-1-yl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 157) und 0,6 g 3-Benzoyl-4-chlornitrobenzol wurden 0,5 ml Dimethylsulfoxid zugesetzt. Die sich ergebende Mischung wurde bei 110ºC 20 Stunden lang erhitzt. Nachdem man das Reaktionsgemisch hatte abkühlen lassen, wurde das Reaktionsgemisch in eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumbikarbonat gegossen und die sich ergebende Mischung mit Chloroform extrahiert.
  • Die durch die Extraktion erhaltene organische Schicht (Chloroformschicht) wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann zu Trockenheit konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie auf einer Silikagelsäule (Eluent: Volumen Chloroform/Methanol = 50/1 - 20/1) gereinigt, so daß 0,2 g 1,3-Dimethyl-6-[4-(2-benzoyl-4-nitrophenyl)piperazin-1-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion erhalten wurden.
    • Analytische Ergebnisse des so erhaltenen Pyrimidindionderivats:
  • NMR (d&sub6;-DMSO), &delta; ppm: 2.64 (m, 2H), 3.18 (m, 6H) 3.28 (5, 3H), 3.17 (s, 3H), 5.00 (s, 1H), 7.3 - 8.0 (m, 5H), 8.2 - 8.6 (m, 3H).
  • Das Pyrimidindionderivat wurde weiterhin nach einem dem Fachmann per se bekannten Verfahren in einer Oxalsäure/- Methanol-Lösung behandelt, um 0,18 g 1,3-Dimethyl-6-[4- (2-benzoyl-4-nitrophenyl)piperazin-1-yl]-1,4(1H,3H)- pyrimidindionoxalat (Verbindung 128) zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen Verbindung 128:
  • Schmelzpunkt 178 - 179ºC (zersetzt).
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 3430, 1700, 1660, 1600, 1520, 1320, 1260, 1130, 950, 860, 760, 700.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub3;N&sub5;O&sub5; 1/2 (COOH)&sub2; 1/2 H&sub2;O:
  • Errechnet (%) : C, 57,25; H, 5,01; N, 13,91
  • Gefunden (%) : C, 57,55; H, 4,80; N, 13,56
    • Beispiel 72: Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{3-[4-nitro-2-(3-pyridincarbonyl)anilin]propylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 129):
  • 0.67 g 4-Chlor-3-(3-pyridincarbonyl)nitrobenzol und 0,6 g 1,3-Dimethyl-6-(3-aminpropylamin)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion wurden in 3 ml Dimethylformamid gelöst, gefolgt von einer Zugabe von 0,79 ml Triethylamin. Das sich ergebende ergebende Gemisch wurde unter Rühren 5 Stunden lang bei 80ºC erhitzt.
  • Nach Beendigung der Erhitzung ließ man das Reaktionsgemisch abkühlen, und das Lösungsmittel wurde dann abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie auf einer Silikagelsäule (Eluent: Volumen Chloroform/Methanol = 40/1) gereinigt, um 0,39 g 1,3-Dimethyl-6-{3-[4- nitro-2-(3-pyridincarbonyl)anilin]propylamin}- 2,4(1H,3H)-pyrimidindion als ölige Substanz zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse des so erhaltenen Pyrimidindionderivats:
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta; ppm: 9.40 (m, 1H), 8.84 (m, 6H), 7.86 - 8.57 (m, 3H), 7.50 (dd, 1H), 6.85 (d, 1H), 5.90 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.40 (m, 4H), 2.1 (m, 2H).
  • Das Pyrimidindionderivat wurde weiterhin nach einem dem Fachmann per se bekanten Verfahren in einer Oxalsäure/Methanol-Lösung behandelt, um 0,36 g 1,3-Dimethyl-6-{3- [4-nitro-2-(3-pyridincarbonyl)anilin]propylamin}- 2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 129) zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen Verbindung 129:
  • Schmelzpunkt: 136 - 139ºC (zersetzt)
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 3350, 2550, 1690, 1640, 1550, 1330, 1260, 1110, 770, 700.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub6;O&sub5; (COOH)&sub2;:
  • Errechnet (%): C, 52,27; H, 4,58; N, 15,90
  • Gefunden (%) : C, 52,25; H, 4,92; N, 15,51
    • Beispiel 73: Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-[3-(2-benzoyl-4-nitroanilin)propylamin]-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 130):
  • Nach einem Verfahren ähnlich dem von Beispiel 72 mit der Ausnahme, daß 3-Benzoyl-4-chlornitrobenzol anstelle von 4-Chlor-3-(3-pyridincarbonyl)nitrobenzol verwendet wurde, wurde 1,3-Dimethyl-6-[3-(2-benzoyl-4-nitroanilin)propylamin]-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 130) hergestellt.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen Verbindung 130:
  • Schmelzpunkt: amorph.
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 3300, 1690, 1620, 1540, 1330, 1110, 990, 850, 760, 700.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;N&sub5;O&sub5; 1/2 (COOH)&sub2;:
  • Errechnet (%): C, 57,26; H, 5,01; N, 14,52
  • Gefunden (%) : C, 57,16; H, 4,63; N, 14,76
    • Beispiel 74: Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-[2-(2-benzoyl-4-nitroanilin)-ethylamin]-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 131):
  • Nach einem Verfahren ähnlich dem nach Beispiel 73, mit der Ausnahme, daß 1,3-Dimethyl-6-(2-aminethylamin)- 2,4(1H,3H)-pyrimidindion anstelle von 1,3-Dimethyl-6-(3- aminpropylamin)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion mit 3-Benzoyl-4- chlornitrobenzol umgesetzt wurde, wurde 1,3-Dimethyl-6- [2-(2-benzoyl-4-nitroanilin)ethylamin]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 131) hergestellt.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen Verbindung 131:
  • Schmelzpunkt 207 - 209ºC (zersetzt)
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 3050, 2950, 1760, 1680, 1560, 1340, 1110, 760, 700.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub1;N&sub5;O&sub5; (COOH)&sub2; H&sub2;O:
  • Errechnet (%): C, 51,98; H, 4,74; N, 13,18
  • Gefunden (%) : C, 51,81; H, 4,87; N, 12,97
    • Beispiel 75: Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{2-[4-nitro-2-(3-pyridincarbonyl)phenylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 132):
  • Nach einem Verfahren ähnlich dem nach Beispiel 72, mit der Ausnahme der Verwendung von 1,3-Dimethyl-6-(2-aminethylamin)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion anstelle von 1,3-Dimethyl-6-(3-aminpropylamin)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion, wurde1,3-Dimethyl-6-{2-[4-nitro-2-(3-pyridincarbonyl)phenylamin]ethylamin)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 132) hergestellt.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen Verbindung 132:
  • Schmelzpunkt: 148ºC
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 3380, 3200, 1692, 1630, 1587, 1333, 1265, 1155, 1115.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub0;N&sub6;O&sub5; H&sub2;O:
  • Errechnet (%): C, 54,30; H, 5,01; N, 19,00
  • Gefunden (%) : C, 54,04; H, 4,71; N, 18,84.
    • Beispiel 76: Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-[2-(2-benzoyl-4-nitrophenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 133): (1) Herstellung von 1-[2-(4-Nitrophenyl)ethyl]-4-tert- butyloxycarbonylpiperazin:
  • 1.7 g 4-Nitrophenethylbromid und 5 g Piperazin wurden in 15 ml Chloroform gelöst. Die sich ergebende Lösung wurde unter Rückfluß mehr als 3 Stunden erhitzt.
  • Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch abge-kühlt und drei Mal mit Wasser gewaschen um überschüssiges Piperazin aus dem Reaktionsgemisch zu entfernen. Dann wurde die Chloroformschicht abgetrennt.
  • Sodann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck von der Chloroformschicht entfernt. Der Rückstand wurde in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst, gefolgt von der Zugabe von 1,6 g Di-tert-butyldikarbonat. Die so erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt und das Lösungsmittel vom Reaktionsgemisch abdestilliert.
  • Dem Rückstand wurde ein Hexan/Äthanol-Lösungsmittelgemisch zugesetzt. Die so ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und dann aus einem Hexan/Äthanol-Lösungsmittelgemisch umkristallisiert, wodurch 2,4 g 1-[2-(4-Nitrophenyl)ethyl]4-tert-butyloxycarbonylpiperazin erhalten wurde.
    • Analytische Ergebnise des so erhaltenen Piperazinderivats:
  • Schmelzpunkt: amorph
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta; ppm: 8.14 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 3.41 (m, 4H), 2.74 (m, 4H, 2.43 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
    • (2) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-[2-(2-benzoyl-4- nitrophenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 133):
  • 0,8 g 1-[2-(-Nitrophenyl)ethyl]-4-tert-butyloxycarbonylpiperazin wurden in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst, gefolgt von der Zugabe von 1 ml Hexamethylphosphortriamid. Während die sich ergebende Mischung bei -78ºC abgeschreckt wurde, wurden 2,9 ml einer 1 M Lösung von Lithiumdiisopropylamid in trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt.
  • Nach der Beendigung der Zugabe wurde die Temperatur des Reaktionsgemisches 1 Stunde lang bei -78ºC gehalten und dann 0,83 ml Benzoylchlorid tropfenweise zugesetzt.
  • Nach Beendigung der tropfenweise Zugabe, wurde die Temperatur des Reaktionsgemisches allmählich auf -30ºC heraufgesetzt, wo das Reaktionsgemisch 3 Stunden lang gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Eiswasser gegossen, gefolgt von Extraktion mit Chloroform.
  • Das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch eine sirupartige Substanz erhalten wurde.
  • Die sirupartige Substanz wurde in 30 ml Äthyläther gelöst, gefolgt von der Zugabe von 2 ml Salzsäure/Dioxan (4 N). Das sich ergebende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt.
  • Die sich ergebenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und dann mit Äther gewaschen.
  • Die Kristalle wurden sodann in 20 ml Isopropanol gelöst, dem 0,5 g 1,3-Dimethyl-6-chlor-2,4(1H,3H)-pyrimidindion und 3 ml Triäthylamin zugesetzt wurde. Die so hergestellte Mischung wurde unter Rückfluß 6 Stunden gerührt.
  • Nach Beendigung des Rührens wurde das Lösungsmittel vom Reaktionsgemisch abdestilliert. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst. Die sich ergebende Chloroformlösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck konzentriert.
  • Der Rückstand wurde mittels Chromatographie auf einer Silikagelsäule (Eluent: Volumen Chloroform/Methanol = 50/1) gereinigt, um 0,33 g 1,3-Dimethyl-6-{4-[2-(2- benzoyl-4-nitrophenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)- pyrimidindion zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse des so erhaltenen Pyrimidindionderivats:
  • NNR (CDCl&sub3;), &delta; ppm: 7.3 - 8.2 (m, 8H), 5.06 (s, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 2.4 - 3,0 (m, 12H).
  • Anschließend wurde das Pyrimidindionderivat nach einem dem Fachmann per se bekannten Verfahren in einer Oxalsäure/ Methanol-Lösung behandelt, um 0,34 g 1,3-Dimethyl-6- {4-[2-(2-benzoyl-4-nitrophenyl)ethyl]piperazin-1-yl}- 2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 133) zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen Verbindung 133:
  • Schmelzpunkt: 183 - 185ºC (zersetzt)
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 3350, 2850, 2500, 1710, 1660, 1520, 1340, 1210, 840, 800, 750, 700.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub5; (COOH)&sub2; H&sub2;O:
  • Errechnet (%): C, 55,38; H, 5,34; N, 11,96
  • Gefunden (%) : C, 55,16; H, 5,11; N, 12,01
    • Beispiel 77: Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-[(2-benzoyl-4-nitrophenyl)methyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 134): (1) Herstellung von 1-[(4-nitrophenyl)methyl]-4-tert- butyloxycarbonylpiperazin:
  • Nach einem Verfahren ähnlich dem nach Beispiel 76-(1), mit der Ausnahme der Verwendung von 1,6 g 4-Nitrobenzylbromid anstelle von 4-Nitrophenethylbromid, wurden 1,1 g 1[(4-Nitrophenyl)methyl]-4-tert-butyloxycarbonylpiperazin hergestellt.
    • Analytische Ergebnisse des so erhaltenen Piperazinderivats:
  • NMR (CDCl&sub3;),&delta; ppm: 8.11 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 2.96 (m, 4H), 2.73 (m, 4H), 1.51 (s, 9H).
    • (2) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-[(2-benzoyl-4- nitrophenyl)methyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 134):
  • Nach einem Verfahren ähnlich dem nach Beispiel 76-(2), mit der Ausnahme der Verwendung von 0,77 g des nach dem obigen Verfahren (1) hergestellten 1-[(4-Nitrophenyl)methyl]-4-tert-butyl-oxycarbonylpiperazin anstelle von 1-[2-(4-Nitrophenyl)ethyl]-4-tert-butyloxycarbonylpiperazin, wurden 0,10 g 1,3-Dimethyl-6-{4-[(2-benzoyl-4-nitrophenyl)methyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 134) hergestellt.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen Verbindung 134:
  • Schmelzpunkt: amorph.
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 3350, 1700, 1630, 1530, 1360, 1120, 860, 760, 700.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub5;N&sub5;O&sub5; 1/2(COOH)&sub2; 3/2H&sub2;O:
  • Errechnet (%): C, 56,42; H, 4,92; N, 12,65.
  • Gefunden (%) C, 56,12; H, 4,77; N, 12,39.
    • Beispiel 78: Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{2-[(2-benzoyl-4-nitrophenyl)methylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 135): (1) Herstellung von 2-Benzoyl-4-nitrobenzaldehyd:
  • 3,72 g Bisthiophenylmethan wurden in 40 ml Tetrahydrofuran gelöst und die sich ergebende Lösung auf -20ºC abgeschreckt. Tropfenweise wurden 12 ml n-Butyllithium (1,6 M Lösung in Hexan) zugesetzt, anschließend wurde bei -20ºC 1 Stunde lang gerührt.
  • Nach Beendigung des Rührens wurde eine Lösung von 4 g 3-Benzoyl-4-chlornitrobenzol in 20 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugesetzt, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches bei -20ºC gehalten wurde. Nach Abschluß der tropfenweisen Zugabe wurde 1 Stunde lang umgesetzt, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches innerhalb eines Bereichs von -78ºC bis -20ºC gesteuert wurde.
  • Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und dann mit 400 ml Äther extrahiert. Die Extraktschicht (Ätherschicht) wurde zweimal mit 200 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
  • Das Lösungsmitel wurde anschließend unter reduziertem Druck vom Extrakt abdestilliert und der Rückstand mittels Chromatographie auf einer Silikagelsäule (Eluent: Volumen Hexan/Ethylacetat = 10/1) gereinigt, um eine ölige Substanz zu erhalten.
  • Die ölige Substanz wurde in 40 ml Acetonitril gelöst, dem eine Lösung von 2,0 g Quecksilberchlorid in 20 ml Wasser tropfenweise zugesetzt wurde.
  • Nach Beendigung der tropfenweisen Reaktion, wurde weiterhin 0,1 g p-Toluolsulfonsäure zugesetzt und bei 60ºC 4 Stunden lang reagieren gelassen.
  • Nach Beendigung der Reaktion wurden unlösliche Substanzen vom Reaktionsgeinisch abfiltriert und das Filtrate konzentriert. Das sich ergebende Konzentrat wurde mittels Chromatographie auf einer Silikagelsäule (Eluent: Volumen Hexan/Äthylazetat = 10/1) gereinigt, um 1,1 g rohes 2- Benzoyl-4-nitrobenzaldehyd als ölige Substanz zu erhalten.
    • (2) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{2-[(2-benzoyl-4-nitrophenyl)methylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 135):
  • Eine Lösung von 1,0 g 1,3-Dimethyl-6-(2-aminethylamin)2,4(1H,3H)-pyrimidindion in 20 ml Methanol, eine Lösung von 1,1 g des Rohprodukts von 2-Benzoyl-4-nitrobenzaldehyd in 10 ml Methanol und 0,3 ml einer 4 N Lösung von Salzsäure in Dioxan würden getrennt auf 0ºC abgekühlt, gemischt und dann bei 0ºC 1 Stunde lang umgesetzt.
  • Nach Beendigung der Umsetzung wurde 0,1 g Natriumcyanborhydrid zugesetzt, gefolgt von einer dreistündigen Umsetzung bei 0 ± 5ºC.
  • Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit 1 N Salzsäure angesäuert und dann in Eiswasser gegossen. Das sich ergebende Gemisch wurde mit Natriumbikarbonat basisch gemacht und dann zweimal mit 50 ml-Teilen Chloroform extrahiert.
  • Nach der Beendigung der Extraktion wurde die Chloroformschicht mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck konzentriert.
  • Das so erhaltene Konzentrat wurde mittels Chromatographie auf einer Silikagelsäule (Eluent: Volumen Chloroform/Methanol = 10/1) gereinigt, um 0,7 g 1,3-Dimethyl-6-{2-[(2- benzoyl-4-nitrophenyl)methylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)- pyrimidindion als ölige Substanz zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse des so erhaltenen Pyrimidindionderivats:
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta; ppm: 7.2 - 8.1 (m, 8H), 5.68 (b,1H), 4.89 (s, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.06 (m, 4H).
  • Weiterhin wurden 0,5 g des Pyrimidindionderivats nach einem dem Fachmann per se bekannten Verfahren in einer Oxalsäure/ Methanol-Lösung behandelt, um 0,11 g 1,3-Dimethyl-6-{2-[(2-benzoyl-4-nitrophenyl)methylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 135) zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen Verbindung 135:
  • Schmelzpunkt: hygroskopisch amorph
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 3400 (br), 2700, 2550, 1700, 1620, 1530, 1340, 1120, 820, 720, 700.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;N&sub5;O&sub5; 2(COOH)&sub2; 3H&sub2;O:
  • Errechnet (%): 0, 46,50; H, 4,95; N, 10,43
  • Gefunden (%) : C, 46,82; H, 4,65; N, 10,25.
    • Beispiel 79: Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(4-benzoyl-2-nitrophenyl)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 136): (1) Herstellung von 4-Jod-3-nitrobenzophenon:
  • Eine Mischung von 10,44 g 4-Chlor-3-nitrobenzophenon, 60 g Natriumjodid und 60 ml Dimethylformamid wurden unter Rückfluß 15 Stunden lang erhitzt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und dann in 800 ml Wasser gegossen. Ausgefällte Kristalle wurden durch Filtration gesammelt.
  • Die ausgefällten Kristalle wurden mit Wasser gewaschen, unter reduziertem Druck getrocknet und dann mittels Chromatographie auf einer Silikagelsäule (Eluent: Volumen Chloroform/Hexan = 2/1 - 10/1) gereinigt, wodurch 10,17 g 4-Jod-3-nitrobenzophenon als gelbe Kristalle erhalten wurde.
    • Analytische Ergebnisse des so erhaltenen Benzophenonderivats:
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta; ppm: 8.35 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.40 - 8.10 (m, 6H).
    • (2) Herstellung von Methyl-4-benzoyl-2-nitrozinnamat:
  • 10,17 g des nach dem obigen Verfahren (1) hergestellten 4-Jod-3-nitrobenzophenons, 4.10 g Methylacrylat und 4.70 g Triethylamin wurden in 130 ml Acetonitril gelöst und dann entgast. Der sich ergebenden Lösung wurden 0,65 g Palladium(II)-azetat zugesetzt und sie unter Rückfluß 6 Stunden lang unter einem Stickstoffgasfluß erhitzt, wodurch eine Umsetzung durchgeführt wurde. Nach Abkühlung des Reaktionsgemisches wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck vom Reaktionsgemisch abdestilliert. Dem Rückstand wurde Benzol zugesetzt. Die sich ergebende Lösung wurde hintereinander mit Wasser, 1 N Salzsäure, einer gesättigten Natriumbikarbonatlösung und einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen.
  • Die so gewaschene organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel dann unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde anschließend mittels Chromatographie auf einer Silikagelsäule (Eluent: Chloroform) gereinigt, um 7,12 g Methyl-4-benzoyl-2-nitrozinnamat als fahlgelbe Kristalle zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse des so erhaltenen Zimtsäurederivats:
  • NMR (CDCl&sub3;), 8 ppm: 8.43 (d, 1H), 7.48 - 8.38 (m, 8H), 6.51 (d, 1H), 3.84 (s, 3H).
    • (3) Herstellung von 2-Nitro-4-(&alpha;-hydroxybenzyl)zimtsäure:
  • 7.12 g des nach obigem Verfahren (2) hergestellten Methyl-4-benzoyl-2-nitrozinnamat wurden in 120 ml Methanol gelöst, gefolgt von der Zugabe von 0.90 g Natriumborhydrid bei Raumtemperatur. Nach 10stündigem Rühren des sich ergebenden Gemisches bei gleicher Temperatur wurde eine geringe Menge Wasser zugesetzt, um die Umsetzung zu beenden.
  • Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck vom Reaktionsgemisch abdestilliert und der Rückstand in Benzol gelöst. Die sich ergebende Lösung wurde hintereinander mit 200 ml Wasser und 200 ml einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen.
  • Die so gewaschene organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, wodurch 7,12 g Methyl-2-nitro-4-(&alpha;-hydroxybenzyl)cinnamat als fahlgelbe ölige Substanz erhalten wurde.
  • Weiterhin wurden 7,12 g der fahlen gelben öligen Substanz in 60 ml Methanol gelöst, gefolgt von der Zugabe von 40 ml einer 1 N wässrigen Lösung von Kaliumhydroxid bei Raumtemperatur. Die sich ergebende Lösung wurde 3 Stunden bei der gleichen Temperatur heftig gerührt. Nach Beendigung des Rührens wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und dann mit 1 N Salzsäure neutralisiert. Ausgefällte Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und dann mit Wasser gewaschen.
  • Die so erhaltenen Kristalle wurden unter reduziertem Druck getrocknet, um 6.95 g 2-Nitro-4-(&alpha;-hydroxybenzyl)zimtsäure in gereinigter Form zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse des so in gereinigter Form erhaltenen Produkts:
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;NO&sub5;:
  • Errechnet (%): C, 64,21; H, 4,38; N, 4,68.
  • Gefunden (%) : C, 63,79; H, 4,95; N, 4,21.
    • (4) Herstellung von 3-(4-Benzoyl-2-nitrophenyl)-1- propanol:
  • 3,54 g der nach dem obigen Verfahren (3) erhaltenen 2- Nitro-4-(&alpha;-hydroxybenzyl)zimtsäure, 13,38 g Hydroxyamin- O-sulfonsäure und 9,69 g Hydroxylaminsulfat wurden in 180 ml Wasser suspendiert. Die sich ergebende Suspension wurde abgekühlt, und während ihre innere Temperatur bei 20 - 30ºC aufrecht erhalten wurde, wurde eine 50%ige wässrige Natriumhydroxidlösung (etwa 22 ml insgesamt) tropfenweise zugesetzt.
  • Nachdem die Mischung bei gleicher Temperatur zur Umsetzung 3 Stunden lang gerührt wurde, wurde das Reaktionsgemisch eisgekühlt. Dem Reaktionsgemisch wurde dann 6 N Schwefelsäure zugesetzt um sie anzusäuern, und ausgefällte Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die so erhaltenen Kristalle wurden mit Wasser gewaschen und dann unter reduziertem Druck getrocknet, um 3,48 g 3-[2- Nitro-4-(&alpha;-hydroxybenzyl)phenyl]propionsäure als Kristalle zu erhalten.
  • 3,3 g der so erhaltenen Kristalle des Phenylpropionsäurederivats wurden in 70 ml Tetrahydrofuran gelöst. Der sich ergebenden Lösung wurden 1,4 ml eines Boran-Dimethylsulfid-Komplexes zugesetzt, gefolgt von Rühren. Nach dem Verlauf von 6 Stunden wurden dem Reaktionsgemisch 5 ml Wasser zugesetzt, um die Umsetzung zu beenden. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck vom Reaktionsgemisch abdestilliert und der Rückstand in 100 ml Chloroform gelöst.
  • Die Chloroformlösung wurde hintereinander mit Wasser, einer 1 N wässrigen Natriumhydroxidlösung und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen. Die so gewaschene organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, um 2,90 g rohes 3-[2-Nitro-4-(&alpha;-hydroxybenzyl)phenyl]propanol zu erhalten.
  • 2,90 g des Rohprodukts wurden in 100 ml Chloroform gelöst, gefolgt von der Zugabe von 20 g Celit und 9,0 g Mangandioxid. Die sich ergebende Mischung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang heftig gerührt.
  • Nach der Beendigung des Rührens wurde das Reaktionsgemisch gefiltert und das Filtrat zu Trockenheit konzentriert, um 2,87 g 3-(4-Benzoyl-2-nitrophenyl)-1-propanol zu erhalten.
    • Analytische Ergebnise des so erhaltenen Phenylpropanolderivats:
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta; ppm: 8.12 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7,00 - 7.72 (m, 6H), 3.64 (t, 2H), 3.00 (t, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.84 (brs, 1H).
    • (5) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(4-benzoyl-2- nitrophenyl)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 136):
  • 1,0 g des nach dem obigen Verfahren (4) hergestellten 3- (Benzoyl-2-nitrophenyl)-1-propanol und 1,38 g Pyridin wurden in 20 ml Chloroform gelöst. Der sich ergebenden Mischung wurde unter Eiskühlung 1,34 g p-Toluolsulfonylchlorid zugesetzt. Die sich ergebende Mischung wurde bei derselben Temperatur 10 Minuten und weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
  • Dem so erhaltenen Reaktionsgemisch wurden 2 ml Wasser zugesetzt und dieses dann 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von 50 ml Chloroform wurde das Reaktionsgemisch in 50 ml Wasser gegossen. Die so gebildete Mischung ließ man in Schichten abscheiden. Die organische Schicht wurde hintereinander mit 1 N Salzsäure, einer 1 N wässrigen Natriumhydroxidlösung und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, um 1,51 g 3- (4-Benzoyl-2-nitrophenyl)-1-propyl-p-toluolsulfonat als ölige gelbe Substanz zu erhalten.
  • 1,51 g der öligen gelben Substanz wurden in 10 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Der sich ergebenden Lösung wurde 1,10 g 1,3-Dimethyl-6-(1-piperazinyl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion zugesetzt und sie dann bei 80ºC 6 Stunden erhitzt um sie umzusetzen.
  • Das sich ergebende Reaktionsgemisch wurde in eine Lösung gegossen, die durch Zugabe von 2,0 g Kaliumkarbonat zu 100 ml Wasser erhalten wurde. Das so hergestellte Gemisch wurde zweimal mit 50 ml-Anteilen von Chloroform extrahiert.
  • Die durch die zwei Extraktionsschritte getrennten organischen Schichten wurden verbunden, mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand mittels Chromatographie auf einer Silikagelsäule (Eluent: Volumen Chloroform/Methanol = 50/1 - 20/1) gereinigt, wodurch 0,92 g 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(4- benzoyl-2-nitrophenyl)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)- pyrimidindion als fahlgelbe Kristalle erhalten wurden.
    • Analytische Ergebnisse des so erhaltenen Pyridinderivats:
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta; ppm: 8.23 (d, 1H), 7.16 - 8.10 (m, 7H), 5.21 (s, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.26 - 3.26 (m, 12H), 1.96 (m, 2H).
  • Anschließend wurde das Pyrimidindionderivat nach einem dem Fachmann per se bekannten Verfahren in einer Salzsäure/Methanol-Lösung behandelt, um 0,9 g 1,3-Dimethyl-6-{4- [3-(4-benzoyl-2-nitrophenyl)propyl]piperazin-1-yl}2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 136) als weiße Kristalle zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen Verbindung 136:
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub9;N&sub5;O&sub5; HCl:
  • Errechnet (%) : C, 59,14; H, 5,73; N, 13,26; Cl, 6,71
  • Gefunden (%) : C, 59,56; H, 6,09; N, 13,16; Cl, 6,21.
    • Beispiel 80: Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-[2-(4-benzoyl-2-nitrophenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 137): (1) Herstellung von 2-(4-chlor-3-nitrophenyl)-2-phenyl- 1,3-dioxan:
  • 10 g 4-Chlor-3-nitrobenzophenon, 15 ml 1,3-Propandiol und 0,5 g Kampfersulfonsäure wurden in 50 ml Benzol gelöst und während das Wasser durch ein Molekularsieb ("Molecular Sieves 3A", Handelsname; 1/16 Pellets; Produkt der Junsei Chemical Co., Ltd) eliminiert wurde, unter Rückfluß 12 Stunden lang umgesetzt.
  • Das sich ergebende Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit einer 1 N wässrigen Natriumhydroxidlösung gewaschen, mit Wasser weiter gewaschen, getrocknet und dann konzentriert, wodurch eine ölige Substanz erhalten wurde.
  • Die ölige Substanz wurde weiterhin mittels Chromatographie auf einer Silikagelsäulre (Eluent: Volumen Hexan/Äthylacetat = 4/1) gereinigt, um 7.8 g 2-(4-Chlor-3- nitrophenyl)-2-phenyl-1,3-dioxan zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen Verbindung:
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;NO&sub4;Cl:
  • Errechnet (%): C, 60,29; H, 4,11; N, 4,39; Cl, 11,12
  • Gefunden (%) : C, 60,09; H, 4,56; N, 4,01; Cl, 11,29.
    • (2) Herstellung von Ethyl-4-(2-phenyl-1,3-dioxan-2-yl)-2- nitrophenylacetat:
  • 5,2 g Zinkpulver wurden in einer Mischlösung von 10 ml Benzol und 10 ml Trimethylborat suspendiert. In einer Stickstoffgasatmosphäre wurden der Suspension bei Raumtemperatur 9 ml Ethylbromacetat tropfenweise zur Umsetzung zugesetzt.
  • Nach Ablauf 1 Stunde wurden dein Reaktionsgemisch weiterhin eine Lösung von 7,8 g 2-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-2- phenyl-1,3-dioxan in 40 ml Benzol, 0,9 ml Dimethylformamid sowie 0,22 g Tris(triphenylphosphin)palladium(II)- chlorid zugesetzt. Das sich ergebende Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur zur Umsetzung stehen gelassen.
  • Unlösliche Substanzen wurden dann abgefiltert und das Filtrat konzentriert. Das so erhaltene Filtrat wurde mittels Chromatographie auf einer Silikagelsäule (Eluent: Volumen Hexan/Äthylacetat = 3/1) gereinigt, wodurch 4,4 g Ethyl-4-(2-phenyl-1,3-dioxan-2-yl)-2-nitrophenylacetat in öliger Form erhalten wurden.
    • Analytische Ergebnisse des so erhaltenen Ethylphenylacetatderivats:
  • NMR (CDCl&sub3;) &delta; ppm: 7.3 - 8.2 (m, 8H), 4.15 (q, 2H), 3.22 (s, 2H), 1.40 (t, 3H).
    • (3) Herstellung von 4-Benzoyl-2-nitrophenylessigsäure:
  • 4,4 g des nach dem obigen Verfahren (2) hergestellten Ethyl-4-(2-phenyl-1,3-dioxan-2-yl)2-nitrophenylacetats wurden in 30 ml Methanol gelöst, gefolgt von der Zugabe von 15 ml 1 N Salzsäure. Dies wurde unter Rückfluß 1 Stunde umgesetzt.
  • Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Äther extrahiert.
  • Die durch die Extraktion erhaltene organische Schicht wurde mit wasser gewaschen und dann konzentriert, wodurch 3,5 g einer öligen Rohsubstanz erhalten wurden.
  • Anschließend wurde die ölige Substanz in 20 ml Äthanol gelöst. Der sich ergebenden Lösung wurden 5 ml einer 10%- igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid zugesetzt und diese über Nacht bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Lösungsmittel wurde vom Reaktionsgemisch abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 10 ml Wasser gewaschen, gefolgt von der Zugabe von 3 N Salzsäure, um die sich ergebende Lösung anzusäuern. Ausgefällte Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wodurch 2,8 g 4-Benzoyl-2-nitrophenylessigsäure erhalten wurde.
    • Analytische Ergebnisse des so erhaltenen Nitrophenylessigsäurederivats:
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta; ppm: 7.2 - 8.3 (m, 8H) 3.73 (s, 2H).
    • (4) Herstellung von 2-(4-Benzoyl-2-nitrophenyl)ethylalkohol:
  • Eine Lösung von 2,8 g 4 Benzoyl-2-nitrophenylessigsäure, die nach dem obigen Verfahren (3) hergestellt worden war, in 50 ml Tetrahydrofuran wurde eisgekühlt und dieser dann 2,3 ml Boran Methylsulfidkomplex tropfenweise zugesetzt. Das sich ergebende Gemisch wurde stehen gelassen.
  • Nach Ablauf 1 Stunde wurde Wasser zugesetzt, um die Umsetzung zu beenden. Das Lösungsmittel wurde vom Reaktionsgemisch abdestilliert. Dem Rückstand wurde Äther zugesetzt und die sich ergebende Ätherlösung mit verdünnter Wasserstoffsuperoxidlösung gewaschen.
  • Nach dem Waschen wurde die Ätherlösung konzentriert. Der sich ergebende Sirup wurde zusammen mit 17 g aktiviertem Mangandioxid in 50 ml Chloroform eingebracht. Die Mischung wurde 30 Stunden lang heftig gerührt.
  • Nach der Beendigung des Rührens wurde das Mangandioxid vom Reaktionsgemisch abgefiltert und das Filtrat konzentriert. Das Konzentrat wurde mittels Chromatographie auf einer Silikagelsäule (Eluent: Volumen Hexan/Ethylacetat = 3/1) gereinigt, wodurch 1,9 g 2-(4-Benzoyl-2-nitrophenyl)ethylalkohol in öliger Form erhalten wurden.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen Verbindung:
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta; ppm: 7.2 - 8.3 (m, 8H), 4.05 (t, 2H), 3.11 (t, 2H).
    • (5) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-[2-(4-benzoyl-2- nitrophenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 137):
  • 1,9 g des nach dem obigen Verfahren (2) erhaltenen 2-(4- Benzoyl-2-nitrophenyl)ethylalkohols, 1,5 g p-Toluolsulfonyl-chlorid und 1,8 ml Pyridin wurden in 30 ml Chloroform gelöst und bei Raumtemperatur 24 Stunden umgesetzt. Dem Reaktionsgemisch wurde dann Wasser zugesetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 3 Stunden heftig gerührt worden war wurde die Chloroformschicht abge-trennt,zunächst mit einer 1 N wässrigen Salzsäurelösung und dann mit einer 1 N wässrigen Natriumhydroxidlösung gewaschen, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann konzentriert, um eine braune ölige Substanz zu erhalten.
  • Die braune ölige Substanz, 0,6 g 1,3-Dimethyl-6-(1-piperazinyl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion und 3 ml Triethylamin wurden 6 Stunden unter Rückfluß in 20 ml Isopropanol umgesetzt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, konzentriert und dann in Chloroform gelöst. Die sich ergebende Chloroformlösung wurde mit Wasser gewaschen, konzentriert und dann mittels Chromatographie auf einer Silikagelsäule (Eluent: Volumen Chloroform/Methanol = 40/1) gereinigt, wodurch 0,7 g 1,3-Dimethyl-6-{4-[2-(4-benzoyl-2-nitrophenyl)ethyl]-piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion in öliger Form erhalten wurden.
    • Analytische Ergebnisse des so erhaltenen Pyrimidindionderivats:
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta; ppm: 8.01 (d, 1H) 7.3 - 7.8 (m, 7H), 5.12 (s, 1H), 4.55 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 2.6 - 3.3 (m, 10H).
  • Anschließend wurde das ölige Pyrimidindionderivat nach einem dem Fachmann per se bekannten Verfahren in einer Oxalsäure/Methanol-Lösung behandelt, um 0,6 g 1,3-Dimethyl-6-{4-[2-(4-benzoyl-2-nitrophenyl)ethyl]piperazin-1- yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 137) zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen Verbindung 137:
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 2550, 1740, 1700, 1650, 1530, 1340, 1200, 1030, 830, 760, 700.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub5; (COOH)&sub2; 3H&sub2;O:
  • Errechnet (%): C, 52,17; H, 5,68; N, 11,27
  • Gefunden (%) : C, 52,57; H, 6,01; N, 11,30.
    • Beispiel 81:
  • Herstellung von Tabletten, die als wirksamen Bestandteil das nach dem Verfahren nach Beispiel 76 hergestellte 1,3- Dimethyl-6-{4-[2-(2-benzoyl-4-nitrophenyl)ethyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 133) enthalten:
  • 1 g des Pyrimidindionderivatoxalats (Verbindung 133), 123 g Laktose und 20 g Maisstarke wurden fein vermischt. Unter Verwendung einer Lösung von 5 g Hydroxypropylzellulose in 100 ml Wasser wurde das sich ergebende Gemisch granuliert. Die sich ergebenden Partikelchen wurden bei 50ºC 4 Stunden lang getrocknet und dann mit 1 g Magnesiumstearat sorgfältig gemischt. Die so hergestellte Mischung wurde dann mit Hilfe einer Tablettiermaschine in Tabletten von jeweils 150 mg gepreßt.
    • Beispiel 82:
  • Herstellung von Kapseln, die als wirksamen Bestandteil das nach dem Verfahren nach Beispiel 74 hergestellte 1,3- Dimethyl-6-[2-(2-benzoyl-4-nitroanilin)ethylamin]- 2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 131) enthalten:
  • 5 g des Pyrimidindionderivatoxalats (Verbindung 131), 120 g Laktose und 25 g Maisstärke wurden fein vermischt.Die sich ergebende Mischung wurde mit Hilfe einer Kapselfüllmaschine in Hartkapseln mit jeweils 150 mg gefüllt.
    • Beispiel 83:
  • Herstellung einer Injektion, die als wirksamen Bestandteil das nach dem Verfahren nach Beispiel 72 hergestellte 1,3-Dimethyl-6-{3-[4-nitro-2-(3-pyridincarbonyl)anilin]propylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 129) enthalten:
  • 20 mg des Pyrimidindionderivatoxalats (Verbindung 129) und 0,85 g Natriumchlorid wurden gewogen. Dies wurde in destilliertem Wasser für die Injektion gelöst, so daß sich ein Gesamtvolumen von 100 ml ergab und so eine für die Injektion geeignete Formulierung hergestellt wurde.
    • Pharmakologischer Test 6:
  • Ähnlich dem Pharmakologischen Test 1 wurden ADP&sub7;&sub5; und ERP jeder der in Tabelle 12 aufgeführten und in den entsprechenden oben beschriebenen Beispielen beschriebenen Verbindungen bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 12 zusammengefaßt. Tabelle 12 Ergebnisse des Pharmakologischen Tests APD&sub7;&sub5; (%) ERP (%) Verbindung No. Dosis
    • Toxizitätstest 6:
  • Ähnlich dem Toxizitätstest 1 wurde die Toxizität jeder der in Tabelle 13 aufgeführten und in den entsprechenden oben beschriebenen Beispielen beschriebenen Verbindungen getested, um die Mortalitätsrate von Mäusen zu bestimmen.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 13 zusammengefaßt.
  • Die Abgabe jeder Verbindung erfolgte übrigens oral (p.o.) mit einer Dosis von 300 mg/kg. Tabelle 13 Verbindung Nr. Mortalitätsrate (%)
    • Beispiel 84: Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(3-methyl-4-nitrophenyl-oxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydroxid (Verbindung 138): (1) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-1-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 139):
  • 14,1 g 1,3-Dimethyl-6-(1-piperazinyl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 157), 11,7 g 3-Brom-1-propanol und 13 g Triethylamin wurden unter Rückfluß 20 Stunden lang in 250 ml Äthanol umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch auf Trockenheit konzentriert. Der Rückstand wurde in 300 ml Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wurde zweimal mit 100 ml-Teilen Wasser gewaschen und die so gewaschene organische Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde unter reduziertem Druck erhitzt, um das Lösungsmittel abzudestillieren, wodurch 20,5 g eines Rohprodukts erhalten wurden. Dem Rohprodukt wurde Äther zugesetzt, um es zu kristallisieren. Die sich ergebende Kristalle wurden gesammelt, gewaschen und dann getrocknet, wobei 12,4 g 1,3-Dimethyl-6-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-1-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 139) erhalten wurden (Ertrag 69,8%).
    • Analytische Ergebnisse der Kristalle der so erhaltenen Verbindung 139:
  • Schmelzpunkt 119 - 121ºC
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta; ppm: 1.8 (d, 1H), 2.7 (m, 6H), 3.02 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.82 (t, 2H), 4.34 (br. 1H), 5.26 (s, 1H).
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 3380, 3180, 2830, 1695, 1650, 1605, 1440, 1213, 1068, 1000, 921, 750.
    • (2) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(3-methyl-4- nitro-phenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 138):
  • 1,13 g der nach dem obigen Verfahren hergestellten Verbindung 139, 1,21 g Triphenylphosphin sowie 0,70 g 3- Methyl-4-nitrophenol wurden suspendiert und in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gemischt. Der sich ergebenden Suspension wurde eine Lösung von 0,8 g Diethylazodicarboxylat in 10 ml wasserfreiem Tetra-hydrofuran bei Raumtemperatur zugesetzt.
  • Nach 10minütigem Rühren des sich ergebenden Gemisches wurde es zu Trockenheit konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie auf einer Silikagelsäule (Eluent: Volumen Methanol/Äthylacetat = 1/15 - 1/7) gereinigt, wodurch 0,92 g 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(3-methyl-4-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion erhalten wurden.
    • Analytische Ergebnisse der Kristalle des so erhaltenen Pyrimidindionderivats:
  • Schmelzpunkt 178,5 - 181ºC
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub5;:
  • Errechnet (%): C, 57,54; H, 6,52; N, 16,78
  • Gefunden (%) : C, 57,30; H, 6,56; N, 16,64
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta; ppm: 1.9 - 2.3 (m, 2H), 2.6 - 2.8 (m, 9H), 3.0 - 3.2 (m, 4H), 3.44 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 4.28 (t, 2H), 5.44 (s, 1H), 7,0 - 7.16 (m, 2 H), 8,40 (d, 1H)
  • Anschließend wurden 0,80 g 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(3- methyl-4-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}- 2,4(1H,3H)-pyrimidindion nach einem dem Fachmann per se bekannten Verfahren in einer HCl/Methanol-Lösung behandelt, um 0,60 g 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(3-methyl-4-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 138) zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen Verbindung 138:
  • Schmelzpunkt: 224ºC (zersetzt)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub5; HCl 2H&sub2;O:
  • Errechnet (%): C, 49,03; H, 6,58; N, 14,29; Cl, 7,24.
  • Gefunden (%) : C, 48,82; H, 6,88; N, 14,18; Cl, 7,31.
    • Beispiel 85: Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(4-Chlor-2-nitrophenoxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 140):
  • 0,80 g 4-Chlor-2-nitrophenol, 1,13 g 1,3-Dimethyl-6-[4- (3-hydroxypropyl)piperazin-1-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 139) sowie 1,21 g Triphenylphosphin wurden in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert, gefolgt von der Zugabe von 0,80 g Diethylazodicarboxylat. Die sich ergebende Mischung wurde ähnlich wie nach Beispiel 84-(2) behandelt, wodurch 1,43 g 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(4- chlor-2-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)- pyrimidindion als Kristalle erhalten wurden.
    • Analytische Ergebnisse der Kristalle des so erhaltenen Pyrimidindionderivats:
  • Schmelzpunkt: 162 - 163ºC.
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub4;N&sub5;O&sub5;Cl 1/2H&sub2;O:
  • Errechnet (%): C, 51,07; H, 5,64; N, 15,67; Cl, 7,93.
  • Gefunden (%) : C, 51,11; H, 5,68; N, 15,64; Cl, 7,94.
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta; ppm: 1.8 - 2.2 (m, 2H), 2.4 - 2.8 (m, 6H), 2.8 - 3.04 (m, 4H), 3.2 - 3.4 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.18 (t, 2H), 5.20 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H).
  • Anschließend wurden 1,2 g des Pyrimidindionderivats nach einem dem Fachmann per se bekannten Verfahren in einer 15%igen HCl/Methanol-Lösung behandelt, um 1,13 g 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(4-Chlor-2-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 140) zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen Verbindung 140:
  • Schmelzpunkt: 271ºC (zersetzt).
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub4;N&sub5;O&sub5;Cl HCl:
  • Errechnet (%): C, 48,11; H, 5,31; N, 14,76; Cl, 14,95.
  • Gefunden (%) : C, 47,80; H, 5,33; N, 14,62; Cl, 14,86.
    • Beispiel 86: Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2-Chlor-4-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 141):
  • 2,4 g 2-Chlor-4-nitrophenol, 3,38 g 1,3-Dimethyl-6-[4-(3- hydroxypropyl)piperazin-1-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 139) sowie 3,62 g Triphenylphosphin wurden in 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert, gefolgt von der Zugabe von 2,4 g Diethylazodicarboxylat. Die sich ergebende Mischung wurde nach einem Verfahren ähnlich dein nach Beispiel 84-(2) behandelt, wodurch 2,5 g fahlgelbe Kristalle erhalten wurden. Diese Kristalle wurden aus Äthanol rekristallisiert, so daß 2,07 g 1,3-Dimethyl-6- {4-[3-(2-Chlor-4-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}- 2,4(1H,3H)-pyrimidindion als Kristalle erhalten wurden.
    • Analytische Ergebnisse der Kristalle des so erhaltenen Pyrimidindionderivats:
  • Schmelzpunkt: 133 - 134ºC.
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub4;N&sub5;O&sub5;Cl:
  • Errechnet (%): C, 52,12; H, 5,52; N, 15,99; Cl, 8,10.
  • Gefunden (%) C, 51,99; H, 5,72; N, 15,70; Cl, 8,06.
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta; ppm: 1.8 - 2.3 (m, 2H), 2.3 - 3.1 (m, 10H), 3.33 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 4.24 (t, 2H), 5.26 (s, 1H), 7.0 - 8.4 (m, 3H).
  • Anschließend wurden 0,5 g des Pyrimidindionderivats nach einem dem Fachmann per se bekannten Verfahren in einer 15%igen HCl/Methanol-Lösung behandelt, um 0,5 g 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2-chlor-4-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 141) zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen Verbindung 141:
  • Schmelzpunkt: 115 - 120ºC.
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub4;N&sub5;O&sub5;Cl HCl H&sub2;O:
  • Errechnet (%) : C, 46,35; H, 5,53; N, 14,22; Cl, 14,40.
  • Gefunden (%) : C, 46,25; H, 5,29; N, 14,46; cl, 14,69.
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 1700, 1345, 1285, 1200, 1130, 1055, 900, 830, 750.
    • Beispiel 87: Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(4-methansulfonamid- 2-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 142): (1) Herstellung von 4-Acetamid-2-nitrophenol (Verbindung 143):
  • 10,1 g 4-Amin-2-nitrophenol wurden in 80 ml Essigsäure gelöst, gefolgt von der Zugabe von 6,7 g Essiganhydrid innerhalb von 5 Minuten. Nach einstündigem Rühren der sich ergebenden Mischung wurde das Lösungsmitel unter reduziertem Druck abdestilliert. Dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt, wodurch eine feste Substanz von dunkelbrauner Farbe ausgefällt wurde. Die feste Substanz wurde durch Filtration aufgefangen. Die feste Substanz wurde mit Wasser gewaschen und dann aus Wasser enthaltendem Äthanol rekristallisiert, wodurch 10,2 g 4-Acetamid-2- nitrophenol (Verbindung 143) als Kristalle erhalten wurden.
    • Analytische Ergebnisse der Kristalle der so erhalte nen Verbindung 143:
  • Schmelzpunkt: 158 - 159ºC.
    • (2) Herstellung von 3-(4-Acetamid-2-nitrophenyloxy)propylbromid:
  • Eine Mischung bestehend aus 10,2 g des nach dem obigen Verfahren hergestellten 4-Acetamid-2-nitrophenol (Verbindung 143), 13,9 g Kaliumkarbonat, 100 ml Methylethylketon und 40,2 g 1,3-Dibrompropan wurde unter Rückfluß 6 Stunden lang umgesetzt. Unlösliche Substanzen wurden aus dem Reaktionsgemisch abgefiltert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wurde mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertein Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde dann mittels Chromatographie auf einer Silikagelsäule (Eluent: Volumen Chloroform/Methanol = 100/1) gereinigt, gefolgt von Rekristallisation aus Dichlormethanhexan, um 5,2 g 3- (4-Acetamid-2-nitrophenyloxy)propylbromid als Kristalle zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen Kristalle des Propylbromidderivats:
  • Schmelzpunkt: 134ºC.
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub3;N&sub2;O&sub3;Br:
  • Errechnet (%): C, 41,66; H, 4,13; N, 8,83; Br, 25,13.
  • Gefunden (%) : C, 41,84; H, 4,35; N, 8,92; Br, 24,73.
    • (3) Herstellung von 3-(4-Methansulfonamid-2-nitrophenyloxy)propylchlorid:
  • 1,0 g des nach dem obigen Verfahren hergestellten 3-(4- Acetamid-2-nitrophenyloxy)propylbromid wurde in 15 ml 2N Salzsäure suspendiert. Nach Erhitzung der sich ergebenden Mischung unter Rückfluß für 30 Minuten wurden 10 ml Essigsäure zugesetzt, gefolgt von weiterer 4stündiger Erhitzung unter Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt. Der sich ergebenden wässrigen Mischung wurde Natriumkarbonat zugesetzt, um den pH-Wert auf 7 - 8 einzustellen. Die wässrige Mischung wurde dann mit Chloroform extrahiert. Das Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das trocknende Agens wurde abgefiltert. Dein Filtrat wurde 1 ml Pyridin zugesetzt. Unter Eiskühlung wurde tropfenweise eine Lösung von 0,5 g Mesylchlorid in 5 ml Chloroform zugesetzt. Nach 2stündigein Rühren der so erhaltenen Mischung unter Eiskühlung wurde sie 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit einer 2 N Natriumhydroxidlösung zweimal extrahiert. Die sich ergebende wässrige Schicht wurde mit Chloroform gewaschen. Diese wässrige Schicht wurde mit 6 N Salzsäure angesäuert und dann mit Äthylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand aus Äthanol rekristallisiert, wobei 0,7 g 3-(4- Methansulfonamid-2-nitrophenyloxy)propylchlorid als Kristalle erhalten wurden.
    • Analytische Ergebnisse der Kristalle des so erhalte nen Propylchloridderivats:
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub3;ClN&sub2;O&sub5;S:
  • Errechnet (%): C, 38,90; H, 4,24; N, 9,07; Cl, 11,49; S, 10,38.
  • Gefunden (%) : C, 38,90; H, 4,30; N, 8,94; Cl, 10,72; S, 10,03.
    • (4) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(4-Methansulfonamid-2-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)- pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 142):
  • 0,31 g 3-(4-Methansulfonamid-2-nitrophenyloxy)propylchlorid, 0,22 g 1,3-Dimethyl-6-(1-piperazinyl)- 2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 157) sowie 0,5 ml Triethylamin wurden unter Hitze in 10 ml Äthanol gelöst, so daß sich eine einheitliche Lösung ergab. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Nach 2stündiger Erhitzung des Rückstands bei 110ºC wurden 10 ml n-Butanol zugesetzt und die sich ergebende Mischung unter Rühren bei 110ºC 5 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand in einer verdünnten wässrigen Natriumhydroxidlösung gelöst. Die so hergestellte Lösung wurde mit Chloroform gewaschen. Die Wasserschicht wurde dann mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von l - 2 eingestellt, mit Äthylacetat gewaschen, und dann wurde Natriumhydrogenkarbonat zugesetzt, um den pH-Wert auf 7 - 8 anzuheben. Ausgefällte unlösliche Substanzen wurden durch Filtration gesammelt. Die so gesammelte Substanz wurde unter reduziertem Druck getrocknet und dann in Methanol gelöst. 15%iges HCl/Methanol wurde zugesetzt, um sie nach einem dem Fachmann per se bekannten Verfahren in das Hydrochlorid umzuwandeln, wodurch 0,2 g 1,3-Dimethyl-6-{4- [3-(4-Methansulfonamid-2-nitrophenyloxy)propyl]-piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 142) als Kristalle zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der Kristalle der so erhaltenen Verbindung 142:
  • Schmelzpunkt: 239ºC.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;N&sub6;O&sub7;S HCl 1/2H&sub2;O:
  • Errechnet (%): C, 44,31; H, 5,58; N, 15,51; Cl, 6,54; S, 5,92.
  • Gefunden (%) : C,44,30; H, 5,58; N, 15,45; Cl, 6,96; S, 5,94.
    • Beispiel 88: Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(4-acetamid-2-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 144):
  • 2,71 g des nach Beispiel 87-(1) hergestellten 4-Acetamid- 2-nitrophenol (Verbindung 143), 3,38 g 1,3-Dimethyl-6-[4- (3-hydroxypropyl)piperazin-1-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 139) sowie 3,62 g Triphenylphosphin wurden in 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert, gefolgt von der Zugabe von 2,4 g Diethylazodicarboxylat. Die so hergestellte Mischung wurde nach einem Verfahren ähnlich dem nach Beispiel 84-(2) behandelt, wodurch 2,7 g fahlgelber Kristalle erhalten wurden. 2,0 g dieser Kristalle wurden nach einem dem Fachmann per se bekannten Verfahren in einer 15%igen HCl/Methanol-Lösung behandelt, um 2,5 g 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(4-Acetamid-2-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 144) zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen Verbindung 144:
  • Schmelzpunkt: 228,5 - 230ºC.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub8;N&sub6;O&sub6; HCl:
  • Errechnet (%): C, 50,76; H, 5,88; N, 16,91; Cl, 7,13.
  • Gefunden (%) : C, 50,67; H, 6,27; N, 17,07; Cl, 6,81.
    • Beispiel 89: Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2-hydroxy-5-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 145):
  • 0,63 g 2-Nitrocatechol, 1,0 g 1,3-Dimethyl-6-[4-(3- hydroxypropyl)piperazin-1-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 139) sowie 1,06 g Triphenylphosphin wurden in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert, gefolgt von der Zugabe von 0,71 g Diethylazodicarboxylat. Die so hergestellte Mischung wurde ähnlich wie nach Beispiel 84- (2) behandelt, wodurch 0,65 g fahlgelbe Kristalle erhalten wurden. Die Kristalle wurden aus Äthanol rekristallisiert, um 0,55 g 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2-hydroxy-5- nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 145, freie Form) als Kristalle zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der Kristalle des so erhaltenen Pyrimidindionderivats:
  • Schmelzpunkt: 171 - 173ºC
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub5;N&sub5;O&sub5;:
  • Errechnet (%): C, 54,40; H, 6,00; N, 16,69.
  • Gefunden (%) : C, 54,40; H, 6,28; N, 16,48.
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta; ppm: 1.9 - 2.2 (m, 2H), 2.6 - 3.2 (m, 10H), 3.2 (m, 10H), 3.3 (s, 3H), 3.4 (s, 3H), 4.1 (t, 2H), 5.24 (s, 1H), 6.88 - 7.08 (m, 1H), 7.60 - 7.80 (m, 2H).
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 1700, 1620, 1500, 1340, 1285, 1280, 1140, 990, 870.
  • Anschließend wurden 0,5 g des Pyrimidindionderivats nach einem den Fachmann per se bekannten Verfahren in einer 20%igen HCl/Methanol-Lösung behandelt, um 0,5 g 1,3- Dimethyl-6-{4-[3-(2-hydroxy-5-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 145) als Kristalle zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der Kristalle der so erhaltenen Verbindung 145:
  • Schmelzpunkt: 246 - 249ºC
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub5;N&sub5;O&sub5; HCl 2H&sub2;O:
  • Errechnet (%) : C, 46,39; H, 6,15; N, 14,24; Cl, 7,21.
  • Gefunden (%) : C, 46,83; H, 5,97; N, 14,55; Cl, 7,77.
    • Beispiel 90: Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2-allyloxy-5-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 146):
  • 1 g 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2-hydroxy-5-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 145 - freie Form), 0,31 g Allylbromid sowie 0,36 g Kaliumkarbonat wurden in 10 ml trockenem Aceton suspendiert und unter Rückfluß 5 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in 60 ml Wasser gegossen und dann mit 30 ml-Teilen Chloroform dreimal extrahiert. Das Extrakt wurde zunächst mit einer 0,5 N wässrigen Natriumhydroxidlösung und dann mit Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand mittels Chromato-graphie auf einer Silikagelsäule (Eluent: Volumen Chloroform/Methanol = 20/1) gereinigt. Die sich ergebende ölige Substanz wurde aus Äthanol kristallisiert, wodurch 0,78 g 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2-allyloxy-5-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion als Kristalle erhalten wurden.
    • Analytische Ergebnisse der Kristalle des so erhaltenen Pyrimidindionderivats:
  • Schmelzpunkt: 120 - 121ºC.
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta; ppm: 2.08 (t, 2H), 2.5 - 3.0 (m, 10H), 3.3 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 4.16 (t, 2H), 4.5 - 4.7 (m, 2H), 5.2 (s, 1H), 5.16 - 5.6 (m, 2H), 5.8 - 6.24 (m, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.68 - 7.92 (m, 2H).
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 1690, 1630, 1510, 1330, 1280, 1000.
  • Als nächstes wurden 0,5 g des Pyrimidindionderivats nach einem dem Fachmann per se bekannten Verfahren in einer 20%igen HCl/Methanol-Lösung behandelt, um 0,5 g 1,3- Dimethyl-6-{4-[3-(2-allyloxy-5-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 146) als Kristalle zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen Verbindung 146:
  • Schmelzpunkt: 161,5 - 180ºC.
    • Beispiel 91: Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(4-methylthio-2- nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 147):
  • 1,5 g 4-Methylthio-2-nitrophenol, 2,0 g 1,3-Dimethyl-6- [4-(3-hydroxypropyl)piperazin-1-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 139) sowie 2,2 g Triphenylphosphin wurden in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert, gefolgt von der Zugabe von 1,35 ml Diethylazodicarboxylat. Die so hergestellte Mischung wurde nach einem Verfahren ähnlich dem nach Beispiel 84-(2) behandelt, wodurch 2,9 g 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(4-methylthio-2-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion als Kristalle erhalten wurden.
    • Analytische Ergebnisse der Kristalle des so erhalte nen Pyrimidindionderivats:
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta; ppm: 1.9 - 2.2 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.4 - 2.7 (m, 6H), 2.8 - 3.0 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 4.14 (m, 2H), 5.16 (s, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H).
  • Anschließend wurden 0,5 g des Pyrimidindionderivats nach einem dem Fachmann per se bekannten Verfahren in einer 20%igen HCl/Methanol-Lösung behandelt, um 0,4 g 1,3- Dimethyl-6-{4-[3-(4-methylthio-2-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 147) als Kristalle zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der Kristalle der so erhaltenen Verbindung 147:
  • Schmelzpunkt: 224 - 226ºC.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub5;S HCl:
  • Errechnet (%): C, 49,43; H, 5,81; N, 14,41; Cl, 7,30; S, 6,60.
  • Gefunden (%) : C, 49,20; H, 5,97; N, 14,28; Cl, 7,23; S, 6,84.
    • Beispiel 92: Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-< 3-[2-(&alpha;-hydroxybenzyl)-4-nitrophenyloxy]propyl> piperazin-1-yl)- 2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 148): (1) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2-benzoyl-4- nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 149):
  • 3,74 g 2-Benzoyl-4-nitrophenol, 3,5 g 1,3-Dimethyl-6-[4- (3-hydroxypropyl)piperazin-1-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 139), sowie 3,3 g Triphenylphosphin wurden in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert, gefolgt von der Zugabe von 2,40 ml Diethylazodicarboxylat. Die so hergestellte Mischung wurde nach einem Verfahren ähnlich dem nach Beispiel 84-(2) behandelt, wodurch 3,9 g 1,3- Dimethyl-6-{4-[3-(2-benzoyl-4-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 149) als Kristalle erhalten wurden.
    • Analytische Ergebnisse der Kristalle des so erhaltenen Pyrimidindionderivats (Verbindung 149):
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta; ppm: 1.9 - 2.2 (m, 2H), 2.4 - 2.7 (m, 6H), 2.8 - 3.0 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 4.14 (m, 2H), 5.14 (s, 1H), 7.0 - 7.8 (m, 8H), 8.36 (d, 2H).
    • (2) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-< 3-[2-(&alpha;-hydroxybenzyl)-4-nitrophenyloxy]propyl> piperazin-1-yl}- 2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 148):
  • 0,2 g des nach dem obigen Verfahren hergestellten Pyrimidindionderivats (Verbindung 149) und 15 mg Natriumborhydrid wurden in Äthanol gelöst. Die sich ergebende Lösung wurde bei Raumtemperatur 6 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand mittels Chromatographie auf einer Silikagelsäule (Eluent: Volumen Chloroform/Methanol = 40/1) gereinigt, so daß 0,15 g 1,3-Dimethyl-6-{4-< 3-[2-(&alpha;-hydroxybenzyl)-4-nitrophenyloxy]propyl> piperazin-1-yl}- 2,4(1H,3H)-pyrimidindion erhalten wurden.
    • Analytische Ergebnisse der Kristalle des so erhaltenen Pyrimidindionderivats:
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta; ppm: 2.0 (m, 2H), 2.5 - 2.9 (m, 10H), 3.26 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 4.11 (m, 2H), 5.16 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 8.14 (dd, 1H), 8.52 (d, 1H).
  • Anschließend wurden 0,15 g des Pyrimidindionderivats nach einem dem Fachmann per se bekannten Verfahren in einer Oxalsäure/Methanol-Lösung behandelt, um 0,15 g 1,3-Dimethyl-6-{4-< 3-[2-(&alpha;-hydroxybenzyl)-4-nitrophenyloxy]propyl> piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 148) als Kristalle zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der Kristalle der so erhaltenen Verbindung 148:
  • Schmelzpunkt 111 - 115ºC.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub1;N&sub5;O&sub6; (COOH)&sub2; 2H&sub2;O:
  • Errechnet (%): C, 52,91; H, 5,87; N, 11,02.
  • Gefunden (%) : C, 52,74; H, 5,65; N, 10,94.
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 3460, 1700, 1640, 1610, 1510, 1340, 760, 700.
    • Beispiel 93: Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(3-trifluormethyl-4- nitrophenyloxy)propyl]-piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)- pyrimidindionoxalat (Verbindung 150):
  • 1,9 g 4-Nitro-3-trifluormethylphenol, 2,25 g 1,3-Dimethyl-6-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-1-yl]-2,4(1H,3H)pyrimidindion (Verbindung 139), sowie 2,41 g Triphenylphosphin wurden in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert, gefolgt von der Zugabe von 1,6 g Diethylazodicarboxylat. Die so hergestellte Mischung wurde nach einem Verfahren ähnlich dem nach Beispiel 84-(2) behandelt, wodurch 3,50 g fahlgelbe Kristalle erhalten wurden. Die Kristalle wurden aus Äthanol rekristallisiert, um
  • 3,31 g 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(3-trifluormethyl-4-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion als Kristalle zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der Kristalle des so erhaltenen Pyrimidindionderivats:
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta; ppm: 1.9 - 2.2 (m, 2H), 2.5 - 2.75 (m, 6H), 2.9 - 3.1 (m, 4H), 3.3 (s, 3H), 3.4 (s, 3H), 4.15 (t, 2H), 5.3 (s, 1H), 7.1 - 7.4 (m, 2H), 8.15 (d, 1H).
  • Anschließend wurden 3,2 g des Pyrimidindionderivats nach einem dem Fachmann per se bekannten Verfahren in einer Oxalsäure/ Methanollösung behandelt, um 3,22 g 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(3-trifluormethyl-4-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 150) als Kristalle zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der Kristalle der so erhaltenen Verbindung 150:
  • Schmelzpunkt: 187 - 189ºC.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;F&sub3;N&sub5;O&sub5; (COOH)&sub2;:
  • Errechnet (%): C, 47,06; H, 4,67; N, 12,47; F, 10,15.
  • Gefunden (%) : C, 47,51; H, 5,24; N, 12,67; F, 10,49.
    • Beispiel 94: Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2-methoxycarbonyl- 4-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 151): (1) Herstellung von Methyl-5-Nitrosalicylat:
  • 80 ml Methanol und 10 g konzentrierte Schwefelsäure wurden 5 g 5-Nitrosalicylsäure zugesetzt. Die sich ergebende Mischung wurde unter Rühren 8 Stunden lang erhitzt während das Methanol abdestilliert wurde. Das Lösungsmittel wurde dann unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde in Chloroform gelöst. Die sich ergebende Chloroformlösung wurde mit Wasser gewaschen und dann zu Trockenheit konzentriert. Der sich ergebende Rückstand wurde mittels Chromatographie auf einer Silikagelsäule (Eluent: Chloroform) gereinigt, gefolgt von Rekristallisation aus Chloroform-Äther, um 5,1 g Methyl-5-nitrosalicylat als Kristalle zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der Kristalle des so erhaltenen Methyl-5-nitrosalicylats:
  • Schmelzpunkt: 114 - 116ºC.
    • (2) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2-methoxycarbonyl-4-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}- 2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 151):
  • 2.96 g des nach dem obigen Verfahren hergestellten Methyl-5-nitrosalicylats, 4.23 g 1,3-Dimethyl-6-[4-(3- hydroxypropyl)piperazin-1-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 139) sowie 3,93 g Triphenylphosphin wurden in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert, gefolgt von der Zugabe von 2,6 g Diethylazodicarboxylat. Die so hergestellte Mischung wurde nach einem Verfahren ähnlich dem nach Beispiel 84-(2) behandelt, wodurch 6,5 g fahlgelbe Kristalle erhalten wurden. Die Kristalle wurden aus Methanol rekristallisiert, um 5,74 g 1,3-Dimethyl-6-{4- [3-(2-methoxycarbonyl-4-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 151 - freie Form) als Kristalle zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der Kristalle des so erhaltenen Pyrimidindionderivats (Verbindung 151 - freie Form):
  • Schmelzpunkt: 145 - 146 ºC.
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta; ppm: 1.8 - 2.2 (m, 2H), 2.4 - 3.0 (m, 10H), 3.27 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.17 (t, 2H), 5.24 (s, 1H), 7.0 - 8.7 (m, 2H).
  • Anschließend wurden 5,5 g des Pyrimidinderivats nach einem dem Fachmann per se bekannten Verfahren einer Oxalsäure/Methanol-Lösung behandelt, um 5,6 g 1,3-Dimethyl-6- {4-[3-(2-methoxycarbonyl-4-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 151) als Kristalle zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der Kristalle der so erhaltenen Verbindung 151:
  • Schmelzpunkt: 186 - 187ºC (zersetzt).
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub7; (COOH)&sub2; CH&sub3;OH:
  • Errechnet (%): C, 47,92; H, 5,86; N, 11,64.
  • Gefunden (%) : C, 47,74; H, 5,66; N, 11,43.
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 1655, 1520, 1345, 1200, 1130, 1080, 820, 765, 750.
    • Beipiel 95: Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{6-[3-(2-carboxy-4-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 152):
  • 1,38 g 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2-methoxycarbonyl-4-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 151, freie Form) wurden in 200 ml Methanol gelöst, gefolgt von der Zugabe von 100 ml einer 1,5 N wässrigen Natriumhydroxidlösung. Die sich ergebende Mischung wurde bei 60ºC 30 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgeinisch wurde abgekühlt, mit verdünnter Salzsäure neutralisiert und dann unter reduziertem Druck auf ein Gesamtvolumen von 50 ml konzentriert. Das Konzentrat wurde mit Eis gekühlt, und ausgefällte Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wodurch 1,16 g 1,3-Dimethyl- 6-{4-[3-(2-carboxy-4-nitrophenyloxy)-propyl]piperazin-1- yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion erhalten wurden.
    • Analytische Ergebnisse der Kristalle des so erhaltenen Pyrimidindionderivats:
  • Schmelzpunkt: 155 - 158ºC.
  • NMR (DMSO-d&sub6;), &delta; ppm: 1.8 - 2.3 (m, 2H), 2.4 - 3.2 (m, 10H), 3.13 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 4.2 (t, 2H), 5.2 (s, 1H), 7.3 - 8.5 (m, 3H).
  • Anschließend wurde 1,0 g des Pyrimidindionderivats nach einem dein Fachmann per se bekannten Verfahren in einer Oxalsäure/Methanol-Lösung behandelt, um 0,9 g 1,3- Dimethyl-6-{4-[3-(2-carboxy-4-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 152) als Kristalle zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der Kristalle der so erhaltenen Verbindung 152:
  • Schmelzpunkt 191 - 193ºC (zersetzt).
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub5;N&sub5;O&sub7; (COOH)&sub2; H&sub2;O:
  • Errechnet (%): C, 47,57; H, 5,26; N, 12,61.
  • Gefunden (%) : C, 47,85; N, 5,32; N, 12,49.
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 1700, 1650, 1500, 1345, 1290, 1135, 1075, 760, 750.
    • Beispiel 96: Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2-amin-4-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 153):
  • 1,54 g 2-Amin-4-nitrophenol, 2,82 g 1,3-Dimethyl-6-[4-(3- hydroxypropyl)piperazin-1-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 139) sowie 2,88 g Triphenylphosphin wurden in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert, gefolgt von der Zugabe von 1,92 g Diethylazodicarboxylat. Die so hergestellte Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und ein Präzipitat durch Filtration gesammelt. Das Präzipitat wurde mit Chloroform-Äther gewaschen, um 1,44 g Kristalle zu erhalten. Die Kristalle wurden aus Äthanol-Chloroform rekristallisiert, wobei 0,6 g 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2-amin-4-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion als Kristalle erhalten wurden.
    • Analytische Ergebnisse der Kristalle des so erhaltenen Pyrimidindionderivats:
  • Schmelzpunkt: 188ºC.
  • NMR (DMSO-d&sub6;), &delta; ppm: 1.9 - 2.0 (m, 2H), 2.4 - 3.0 (m, 10H), 3,1 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 4.08 (m, 2H), 5.15 (s, 1H), 5.35 (br, 2H), 6.8 - 7.5 (m, 3H).
  • Anschließend wurden 0,2 g des Pyrimidindionderivats nach einem dem Fachmann per se bekannten Verfahren in einer Oxalsäure/Methanol-Lösung behandelt, um 0,21 g 1,3- Dimethyl-6-{4-[3-(2-amin-4-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 153) als Kristalle zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen Kristalle der Verbindung 153:
  • Schmelzpunkt: 145ºC.
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;N&sub6;O&sub5; (COOH)&sub2;:
  • Errechnet (%): C, 49,60; H, 5,55; N, 16,53.
  • Gefunden (%) : C, 49,53; H, 5,96; N, 16,49.
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 3430, 3340, 2940, 1690, 1650, 1510, 1435, 1340, 1290, 1235, 1075.
    • Beispiel 97: Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(4-methoxycarbonyl- 2-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 154):
  • 0,84 g Methyl-4-hydroxy-3-nitrobenzoat, 0,8 g 1,3- Dimethyl-6-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-1-yl]- 2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 139) sowie 0,88 g Triphenylphosphin wurden in 14 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert, gefolgt von der Zugabe von 0,54 g Diethylazodicarboxylat. Die so hergestellte Mischung wurde nach einem Verfahren ähnlich dem von Beispiel 84-(2) behandelt, wodurch 1,1 g 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(4- methoxycarbonyl-2-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}- 2,4(1H,3H)-pyrimidindion als ölige Substanz erhalten wurde.
    • Analytische Ergebnisse des so erhaltenen Pyrimidindionderivats:
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta; ppm: 2.1 (m, 2H), 2.3 - 3.0 (m, l0H),3.3 (s, 3H), 3.4 (s, H), 3.95 (s, 3H), 4.3 (t, 2H), 5.25 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 8.27 (dd, 1H), 8.1 (d, 1H).
  • Anschließend wurde 1,0 g des Pyrimidindionderivats nach einem dem Fachmann per se bekannten Verfahren in einer Oxalsäure/Methanol-Lösung behandelt, um 1,0 g 1,3- Dimethyl-6-{4-[3-(4-methoxycarbonyl-2-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 154) als Kristalle zu erhalten.
    • Analytische Ergebnise der Kristalle der so erhaltenen Verbindung 154:
  • Schmelzpunkt: 190 - 193ºC (zersetzt).
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub7; (COOH)&sub2; 3H&sub2;O:
  • Errechnet (%): C, 45,62; H, 5,83; N, 11,57.
  • Gefunden (%) : C, 45,92; H, 5,21; N, 11,84.
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 2900, 2500, 1740, 1720, 1700, 1640, 1620, 1530, 1340, 800.
    • Beispiel 98: Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2-cyan-4-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 155):
  • 0,82 g 2-Chlor-5-nitrobenzonitril, 1,0 g 1,3-Dimethyl-6- [4-(3-hydroxypropyl)piperazin-1-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 139) und 0,22 g Natriumhydrid wurden bei 0ºC 1 Stunde lang in 5 ml Dimethylformamid umgesetzt. Anschließend wurde Wasser zugesetzt. Ausgefällte Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Die so erhaltenen Kristalle wurden im Vakuum getrocknet, wobei 0,9 g 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2-cyan-4- nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion erhalten wurden.
    • Analytische Ergebnisse der Kristalle des so erhaltenen Pyrimidindionderivats:
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta; ppm: 2.1 (m, 2H), 2.6 - 3.0 (m, 10H), 3.3 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 4.6 (t, 2H), 5.1 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 8.6 (m, 2H).
  • Anschließend wurden 0,9 g des Pyrimidindionderivats nach einem dem Fachmann per se bekannten Verfahren in einer Oxalsäure/Methanol-Lösung behandelt, um 0,87 g 1,3- Dimethyl-6-{4-[3-(2-cyan-4-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pirimidindionoxalat (Verbindung 155) als Kristalle zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der Kristalle der so erhaltenen Verbindung 155:
  • Schmelzpunkt: 191 - 193ºC (zersetzt).
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;N&sub6;O&sub5; (COOH)&sub2; 3H&sub2;O:
  • Errechnet (%) : C, 46,15; H, 5,63; N, 14,68.
  • Gefunden (%) : C, 45,89; H, 5,38; N, 14,29.
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 2200, 1680, 1630, 1600, 1580, 1520, 1340, 840.
    • Beispiel 99: Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2-cyan-4-nitroanilin)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 156): (1) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-[4-(3-aminpropyl)piperazin-1-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 158):
  • Eine Lösung, in der 18,52 g Kaliumphthalimid und 200 g 1,3-Dibrompropan in 100 ml Dimethylformamid suspendiert waren, wurde unter Rühren 6 Stunden bei 120ºC erhitzt, so daß Kaliumphthalimid und 1,3-Dibrompropan umgesetzt wurden. Unlösliche Substanzen wurden anschließend vom Reaktionsgemisch abgefiltert und das Filtrat unter reduziertem Druck zu Trockenheit konzentriert. Der Rückstand wurde mit Hexan gewaschen und dann aus Äthanol-Wasser rekristallisiert. Die so erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, gewaschen und getrocknet, wobei 13,8 g N-(3-Brompropyl)phthalimid erhalten wurden.
  • Anschließend wurden 13,0 g N-(3-Brompropyl)phthalimid, 10,3 g 1,3-Dimethyl-6-(1-piperazinyl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 157) und 20 g Triethylamin in 200 ml Dioxan suspendiert. Die Suspension wurde dann unter Rückfluß 6 Stunden lang erhitzt.
  • Sodann wurden unlösliche Substanzen vom Reaktionsgemisch abgefiltert und das Filtrat unter reduziertem Druck zu Trockenheit konzentriert. Der Rückstand (das trockene Konzentrat) wurde aus Äthylacetat/n-Hexan rekristallisiert. Die sich ergebenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, gewaschen und dann getrocknet, wobei 1,25 g 1,3-Dimethyl-6-[4-(3-phthaloylaminpropyl)piperazin-1- yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion erhalten wurden.
  • 12,5 g der Kristalle und 6,0 g Hydrazinhydrat wurden dann in 200 ml Äthanol suspendiert. Die Suspension wurde unter Rück-fluß 4 Stunden lang erhitzt. Nach Abkühlung der Suspension wurden sich ergebende unlösliche Substanzen abgefiltert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck zu Trockenheit konzentriert. Der Rückstand (das trockene Konzentrat) wurde dann in Wasser gelöst, dem verdünnte Salzsäure zugesetzt wurde, um den pH-Wert auf etwa 3 einzustellen. Unlösliche Substanzen, die sich bei der pH- Einstellung bildeten, wurden abgefiltert. Dem Filtrat wurde eine große Menge Kaliumkarbonat zugesetzt und es dann mit Chloroform extrahiert. Nach Beendigung der Extraktion wurde die sich ergebende organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck erhitzt, um das Lösungsmitel abzudestillieren, wobei 6,80 g 1,3-Dimethyl-6-[4-(3-aminpropyl)piperazin-1-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 158) als eine farblose sirupartige Substanz erhalten wurden. Die sirupartige Substanz kristallisierte bei Stehenlassen über Nacht.
    • Analytische Ergebnisse der Kristalle der so erhaltenen Verbindung 158:
  • Schmelzpunkt: 85 - 88ºC
  • NMR (CDCl&sub3;),&delta; ppm: 1,58 (br, 2H), 1.66 (m, 2H), 2.48 (t, 2H), 2.59 (m, 4H), 2.78 (t, 2H), 2.97 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 5.24 (s, 1H).
    • (2) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2-cyan-4-nitroanilin)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 156):
  • 0,3 g der oben hergestellten Verbindung 158, 0,3 g 2- Chlor-5-nitrobenzonitril und 0,31 ml Triethylamin wurden bei 80ºC 1 Stunde lang in 5 ml Dimethylformamid gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand mittels Chromatographie auf einer Silikagelsäule (Eluent: Volumen Chloroform/Methanol = 40/1) gereinigt, wodurch 0,4 g 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2- cyan-4-nitroanilin)-propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)- pyrimidindion erhalten wurden.
    • Analytische Ergebnisse des so erhaltenen Pyrimidindionderivats:
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta; ppm: 2.0 (m, 2H), 2.6 - 3.3 (m, 12H), 3.35 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 5.33 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 8.4 - 8.6 (m, 2H).
  • Anschließend wurden 0,4 g des Pyrimidindionderivats nach einem dem Fachmann per se bekannten Verfahren in einer Oxalsäure/Methanol-Lösung behandelt, um 0,41 g 1,3- Diinethyl-6-{4-[3-(2-cyan-4-nitroanilin)propyl]piperazin- 1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 156) als Kristalle zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der Kristalle der so erhaltenen Verbindung 156:
  • Schmelzpunkt: 156 - 158ºC (zersetzt)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub5;N&sub7;O&sub4; (COOH)&sub2; H&sub2;O:
  • Errechnet (%): C, 49,41; H, 5,43; N, 17,94.
  • Gefunden (%) : C, 49,34; H, 5,46; N, 18,31.
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 3300, 2250, 2200, 1530, 1340, 1160, 800, 750, 700.
    • Beispiel 100: Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2-chlor-4-nitroanilin)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 159):
  • Eine Mischung bestehend aus 0,4 g der in Beispiel 99-(1) hergestellten Verbindung 158, 0,4 g 3,4-Dichlornitrobenzol, 0,43 ml Triethylamin und 6 ml Dimethylformamid wurde nach einem Verfahren ähnlich dem nach Beispiel 99- (2) behandelt, wobei 0,55 g 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2- chlor-4-nitroanilin)propyl]piperazin-1-yl)-2,4(1H,3H)- pyrimidindion erhalten wurden.
    • Analytische Ergebnise der Kristalle des so erhaltenen Pyrimidindionderivats:
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta; ppm: 2.0 (m, 2H), 2.5 - 3.3 (m, 10H), 3.28 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 5.23 (s, 1H), 6.77 (m, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.20 (m, 1H).
  • Anschließend wurden 0,5 g des Pyrimidindionderivats nach einem dem Fachmann per se bekannten Verfahren in einer Oxalsäure/Methanol-Lösung behandelt, um 0,53 g 1,3- Diinethyl-6-{4-[3-(2-chlor-4-nitroanilin)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 159) als Kristalle zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der Kristalle der so erhaltenen Verbindung 159:
  • Schmelzpunkt 153 - 155ºC (zersetzt)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub5;ClN&sub6;O&sub4; (COOH)&sub2; 2 1/2H&sub2;O:
  • Errechnet (%): C, 44,10, H, 5,64; N, 14,69; Cl, 6,20.
  • Gefunden (%) : C, 44,14; H, 5,20, N, 14,63; Cl, 6,13.
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 2250, 1690, 1640, 1630, 1590, 1530, 1330, 800, 740.
    • Beispiel 101: Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2-methoxy-5-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 160):
  • 0,9 g 2-Methoxy-5-nitrophenol, 1,0 g 1,3-Dimethyl-6-[4- (3-hydroxypropyl)piperazin-1-yl]-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 139) sowie 1,1 g Triphenylphosphin wurden in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert, getolgt von der Zugabe von 0,67 ml Diethylazodicarboxylat. Die so hergestellte Mischung wurde nach einem Verfahren ähnlich dem nach Beispiel 84-(2) behandelt, wobei 1,2 g 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2-methoxy-5-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion als ölige Substanz erhalten wurden.
    • Analytische Ergebnisse des so erhaltenen Pyrimidindionderivats:
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta; ppm: 2.15 (m, 2H), 2.5 - 3.2 (m, 10H), 3.3 (s, 3H), 3.4 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.23 (t, 2H), 5.26 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.86 (m, 2H).
  • Anschließend wurden 1,1 g des Pyrimidindionderivats nach einem dem Fachmann per se bekannten Verfahren in einer 10%igen HCl/Methanol-Lösung behandelt, um 1,17 g 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2-methoxy-5-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 160) als Kristalle zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der Kristalle der so erhaltenen Verbindung 160:
  • Schmelzpunkt 158 - 162ºC (zersetzt).
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub6; HCl H&sub2;O:
  • Errechnet (%): C, 49,23; H, 6,20; N, 14,35; Cl, 7,27.
  • Gefunden (%) : C, 49,04; H, 6,28; N, 14,26; Cl, 7,54.
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 3400, 2950, 1660, 1620, 1540, 1350, 1260, 1010, 810, 770.
    • Beispiel 102: Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2-allyloxy-4-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 161): (1) Herstellung von 2-Allyloxy-4-nitrophenol:
  • 1,7 g 4-Nitrocatechol, 0,74 ml Allylalkohol und 2,4 g Triphenylphosphin wurden in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert, gefolgt von der Zugabe von 1,5 ml Diethylazodicarboxylat. Die sich ergebende Mischung wurde bei Raumtemperatur 11 Stunden gerührt, gefolgt von der Zugabe von 5 g Silikagel. Die so hergestellte Mischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie auf einer Silikagelsäule (Eluent: Volumen Hexan/Äthylacetat = 3/1), wodurch 1,5 g 2-Allyloxy-4-nitro-phenol als ölige Substanz erhalten wurden.
    • Analytische Ergebnisse des so erhaltenen Phenolderivats:
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta; ppm: 4.76 (m, 2H), 5.22 (m, 1H), 5.35 (m, 1H), 5.96 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.91 (m, 2H).
    • (2) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2-allyloxy-4- nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 161):
  • 1,5 g 2-Allyloxy-4-nitrophenol, 1,0 g 1,3-Dimethyl-6-[4- (3-hydroxypropyl)piperazin-1-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 139) und 1,1 g Triphenylphosphin wurden in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert, gefolgt von der Zugabe von 0,67 ml Diethylazodicarboxylat. Die so hergestellte Mischung wurde nach einem Verfahren ähnlich dem nach Beispiel 84-(2) behandelt, wobei 1,1 g 1,3- Dimethyl-6-{4-[3-(2-allyloxy-4-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 161, freie Form) als ölige Substanz erhalten wurden.
    • Analytische Ergebnisse des so erhaltenen Pyrimidindionderivats (Verbindung 161, freie Form)
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta; ppm: 2.1 (m, 2H), 2.5 - 3.3 (m, 10H), 3.35 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 4.76 (m, 2H), 5.3 (s, 1H), 5.6 (m, 2H), 6.15 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.8 (m, 2H).
  • Anschließend wurden 0,5 g des Pyrimidindionderivats nach einem dein Fachmann per se bekannten Verfahren in einer 10%igen HCl/Methanol-Lösung behandelt, um 0,4 g 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2-allyloxy-4-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 161) als Kristalle zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der Kristalle der so erhaltenen Verbindung 161:
  • Schmelzpunkt: 134 - 136ºC (zersetzt).
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub9;N&sub5;O&sub6; HCl 2 1/2 H&sub2;O:
  • Errechnet (%): C, 48,84; H, 6,52; N, 12,95; Cl, 6,55.
  • Gefunden (%) : C, 48,97; H, 6,27; N, 12,74; Cl, 6,75.
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 3350, 2900, 1700, 1640, 1510, 1340, 1280, 1090, 810, 760.
    • Beispiel 103: Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2-hydroxy-4-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 162):
  • 0,6 g 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2-allyloxy-4-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 161, freie Form) wurden in 10 ml Methanol gelöst, gefolgt von der Zugabe von 0,1 g 10%igem Pd/aktiviertem Kohlenstoff, 0,1 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und 2 ml Wasser. Die sich ergebende Mischung wurde 15 Stunden lang unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung der Mischung wurden unlösliche Substanzen abgefiltert und das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie auf einer Silikagelsäule (Eluent: Volumen Chloroform/Methanol= 50/1) gereinigt, wobei 0,4 g 1,3- Dimethyl-6-{4-[3-(2-hydroxy-4-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion erhalten wurden.
    • Analytische Ergebnisse des so erhaltenen Pyrimidindionderivats:
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta; ppm: 2.15 (m, 2H), 2.7 - 3.3 (m, 10H), 3.34 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 4.13 (t, 2H), 5.34 (s, 1H), 7.0 (m, 1H), 8.03 (m, 2H).
  • Anschließend wurden 0,4 g des Pyrimidindionderivats nach einem dem Fachmann per se bekannten Verfahren in einer 10%igen HCl/Methanol-Lösung behandelt, um 0,33 g 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2-hydroxy-4-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 162) als amorphes Pulver zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse des amorphen Pulvers der so erhaltenen Verbindung 162:
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub5;N&sub5;O&sub6; HCl 1 1/2 H&sub2;O:
  • Errechnet (%): C, 47,26; H, 6,05; N, 14,05; Cl, 7,34.
  • Gefunden (%) : C, 47,53; H, 6,21; N, 13,75; Cl, 7,59.
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 3350, 1680, 1630, 1530, 1340, 1220, 1000, 750, 710.
    • Beispiel 104: Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2-benzylamin-4- nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 163): (1) Herstellung von 2-Benzylamin-4-nitrophenol:
  • 4,4 g 2-Amin-4-nitrophenol, 5,2 g Benzaldehyd und 0,4 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wurden in 300 ml Benzol gelöst. Die sich ergebende Mischung wurde unter Rückfluß 5 Stunden erhitzt, wobei Wasser entzogen wurde. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Durck abdestilliert und dem Rückstand Hexan zugesetzt. Ausgefallte Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt, so daß 6,6 g Kristalle erhalten wurden. Die Kristalle wurden in 55 ml Dimethylformamid gelöst, gefolgt von der Zugabe von 2,2 g Natriumborhydrid unter Eiskühlung. Die sich ergebende Mischung wurde bei gleicher Temperatur 2 Stunden lang gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Äther zugesetzt. Die sich ergebende Ätherlösung wurde mit Wasser gewaschen und dann uber wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert,um 4,2 g 2-Benzylamin-4- nitrophenol zu erhalten. Dieses Produkt wurde der weiteren Umsetzung ohne Reinigung zugeführt.
    • Analytische Ergebnisse des so erhaltenen 2-Benzylamin-4-nitrophenol:
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta;ppm: 4.5 (s, 2H), 6.8 - 7.0 (d, 1H), 7.3 - 7.6 (m, 2H), 7.4 (s, 1H).
    • (2) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2-benzylamin-4- nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 163):
  • 0,7 g 2-Benzylamin-4-nitrophenol, 0,8 g 1,3-Dimethyl-6- [4-(3-hydroxypropyl)piperazin-1-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 139) und 0,9 g Triphenylphosphin wurden in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert, gefolgt von der Zugabe von 0,65 g Diethylazodicarboxylat. Die so hergestellte Mischung wurde nach einem Verfahren ähnlich dem nach Beispiel 84-(2) behandelt, wobei 0,93 g 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2-benzylamin-4-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion als Kristalle erhalten wurden.
    • Analytische Ergebnisse des so erhaltenen Pyrimidindionderivats:
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta;ppm: 2,05 (m, 2H), 2.6 (m, 6H), 2.95 (m, 4H), 3.3 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 4.15 (t, 2H), 4.35 (d, 2H), 4.8 (m, 1H), 5.25 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.2 - 7.45 (m, 1H), 7.35 (s, 5H), 7.6 (m, 1H).
  • Anschließend wurden 0,8 g des Pyrimidindionderivats nach einem dem Fachmann per se bekannten Verfahren in einer Oxalsäure/Methanol-Lösung behandelt, um 0,81 g 1,3- Dimethyl-6-{4-[3-(2-benzylamin-4-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 163) als Kristalle zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der Kristalle der so erhaltenen Verbindung 163:
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub2;N&sub6;O&sub5; (COOH)&sub2; 1/2H&sub2;O:
  • Errechnet (%): C, 55,35; H, 5,81; N, 13,83.
  • Gefunden (%) : C, 55,73; H, 5,78; N, 13,87:
    • Beispiel 105: Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2-methoxy-4-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4< 1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 164): (1) Herstellung von 2-Methoxy-4-nitrophenol:
  • 50 g 2-Amin-5-nitroanisol, 50 g Natriumhydroxid wurden in 450 ml Wasser gelöst. Die sich ergebende Mischung wurde unter Rückfluß 3 Stunden lang erhitzt und dann mit Eis gekühlt. Ausgefällte Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, gefolgt von Lösung in Wasser. Die so hergestellte Lösung wurde mit 6 N Salzsäure neutralisiert, und so ausgefällte Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die Kristalle wurden in Chloroform gelöst. Die sich ergebende Lösung wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Konzentration der Chloroformschicht unter reduziertem Druck wurden 4,5 g 2-Methoxy-4-nitrophenol als Kristalle erhalten.
    • Analytische Ergebnisse des so erhaltenen 2-Methoxy-4-nitrophenol:
  • Schmelzpunkt: 102 - 103ºC.
    • (2) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2-methoxy-4- nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 164):
  • 0,68 g 2-Methoxy-4-nitrophenol, 1,0 g 1,3-Dimethyl-6-[4- (3-hydroxypropyl)piperazin-1-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 139) sowie 1,1 g Triphenylphosphin wurden in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert, gefolgt von der Zugabe von 0,71 g Diethylazodicarboxylat. Die so hergestellte Mischung wurde nach einen Verfahren ähnlich dem nach Beispiel 84- (2) behandelt, gefolgt von Rekristallisation aus Methanol, wobei 1,35 g 1,3-Dimethyl-6- {4-[3-(2-methoxy-4-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}- 2,4(1H,3H)-pyrimidindion als Kristalle erhalten wurden.
    • Analytische Ergebnisse des so erhaltenen Pyrimidindionderivats:
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta;ppm: 1.9 - 3.3 (m, 12H), 3.43 (s, 3H), 3.5 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.26 (t, 2H), 5.35 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.8 - 8.15 (m, 2H).
  • Anschließend wurden 1,3 g des Pyrimidindionderivats nach einem dem Fachmann per se bekannten Verfahren in einer 10%igen HCl/Methanol-Lösung behandelt, um 1,17 g 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2-methoxy-4-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 164) als Kristalle zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der Kristalle der so erhaltenen Verbindung 164:
  • Schmelzpunkt: 135 - 138ºC.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub6; HCl 1 1/2 H&sub2;O:
  • Errechnet (%): C, 48,34; H, 6,29; N, 14,09; Cl, 7,13.
  • Gefunden (%) : C, 48,20; H, 6,61; N, 14,27; Cl, 7,38.
    • Beispiel 106 Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2,6-dichlor-4- nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 165): (1) Herstellung von 1-Brom-3-(2,6-dichlor-4-nitrophenyloxy)propan:
  • Eine Mischung von 4,16 g 2,6-Dichlor-4-nitrophenol, 40,4 g 1,3-Dibrompropan, 2,76 g Kaliumkarbonat und 2,46 g Natrium-t-Butoxid wurde unter Rückfluß 4 Stunden lang in 50 ml Methylethylketon erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und unlösliche Substanzen abgefiltert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst. Die so hergestellte Chloroformlösung wurde mit Wasser gewaschen und das Chloroform dann abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie auf einer Silikagelsäule (Eluent: Volumen Chloroform/Hexan = 4/1) gereinigt, um 6,24 g 1-Brom-3- (2,6-dichlor-4-nitrophenyloxy)propan zu erhalten. Bei der nächsten Umsetzung wurde diese Verbindung ohne weitere Reinigung verwendet.
    • (2) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2,6-dichlor-4- nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 165):
  • 4,94 g des nach dem obigen Verfahren hergestellten 1- Brom-3-(2,6-dichlor-4-nitrophenyloxy)propan, 3,36 g 1,3- Dimethyl-6-(1-piperazinyl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 157) und 4 ml Triethylamin wurden in 100 ml Dioxan gelöst. Die so hergestellte Mischung wurde unter Rühren und Rückfluß 2 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und dann gefiltert, um unlösliche Substanzen zu entfernen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck zu Trockenheit konzentriert und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die sich ergebende Chloroformlösung wurde mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie auf einer Silikagelsäule (Eluent: Volumen Chloroform/Methanol = 100/0 - 2) gereinigt, gefolgt von Rekristallisation aus Äthanol, wobei 3,57 g 1,3-Dimethyl-6- {4-[3-(2,6-dichlor-4-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1- yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion als Kristalle erhalten wurden.
    • Analytische Ergebnisse des so erhaltenen Pyrimidindionderivats:
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta;ppm: 1.95 - 2.25 (m, 2H), 2.5 - 2.8 (m, 6H), 2.9 - 3.1 (m, 4H), 3.3 (s, 3H), 3.4 (s, 3H), 4.2 (t, 2H), 5.35 (s, 1H), 8.25 (s, 2H).
  • Anschließend wurden 0,5 g des Pyrimidindionderivats nach einem dem Fachmann per se bekannten Verfahren in einer 10%igen HC/Methanol-Lösung behandelt, um 0,45 g 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(2,6-dichlor-4-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 165) als Kristalle zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der Kristalle der so erhaltenen Verbindung 165:
  • Schmelzpunkt 200 - 202ºC.
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub3;Cl&sub2;N&sub5;O&sub5; HCl 1/4H&sub2;O:
  • Errechnet (%): C, 44,46; H, 4,81; N, 13,64; Cl, 20,72.
  • Gefunden (%) : C, 44,47; H, 4,87; N, 13,55; Cl, 20,73.
    • Beispiel 107:
  • Herstellung von Tabletten, die als wirksamen Bestandteil das nach dem Verfahren nach Beispiel 85 hergestellte 1,3- Dimethyl-6-{4-[3-(4-chlor-2-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4-(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 140) enthalten:
  • 1 g des Pyrimidindionderivathydrochlorids (Verbindung 140), 123 g Laktose und 20 g Maisstärke wurden fein vermischt. Unter Verwendung einer Lösung von 5 g Hydroxypropylzellulose in 100 ml Wasser wurde die sich ergebende Mischung granuliert. Die sich ergebenden Teilchen wurden bei 50ºC 4 Stunden lang getrocknet und dann mit 1 g Magnesiumstearat gut durchmischt. Die so hergestellte Mischung wurde dann mit Hilfe einer Tablettierinaschine zu Tabletten von jeweils 150 mg gepreßt.
    • Beispiel 108:
  • Herstellung von Kapseln, die als wirksamen Bestandteil das nach dem Verfahren nach Beispiel 86 hergestellte 1,3- Dimethyl-6-{4-[3-(2-chlor-4-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 141) enthalten:
  • 5 g des Pyrimidindionderivathydrochlorids (Verbindung 141), 120 g Laktose und 25 g Maisstärke wurden fein vermischt. Die sich ergebende Mischung wurde init Hilfe einer Kapselfüllmaschine in Hardkapseln mit jeweils 150 mg gefüllt.
    • Beispiel 109:
  • Herstellung einer Injektion, die als wirksamen Bestandteil das nach dem Verfahren nach Beispiel 87 hergestellte 1,3-Dimethyl-6-{4-[3-(4-methansulfonamid-2-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 142) enthalten:
  • 20 mg des Pyrimidindionderivathydrochlorids (Verbindung 142) und 0,85 g Natriumchlorid wurden abgewogen. Dies wurde in destilliertem Wasser zur Injektion gelöst, so daß sich ein Gesamtvolumen von 100 ml ergab, wodurch eine zur Injektion geeignete Zubereitung hergestellt wurde.
    • Pharmakologischer Test 7:
  • Ähnlich wie beim Pharmakologischen Test 1 wurden ADP&sub7;&sub5; und ERP jeder der in Tabelle 14 aufgeführten und in den entsprechenden beschriebenen Beispielen hergestellten Verbindungen bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 14 zusammengefaßt. Tabelle 14 Ergebnisse des Pharmakologischen Tests Verbindung Nr. Wirkung gegenüber der Dauer des Myokard-Aktionspotentials Wirkung gegenüber Refraktärphase des Ventrikelmuskels APD&sub7;&sub5; (%) ERP (%) Dosis
    • Toxizitätstest 7:
  • Ähnlich wie beim Toxizitätstest 1, wurde die Toxizität jeder der in Tabelle 15 aufgeführten und in den entsprechenden oben beschriebenen Beispielen hergestellten Verbindung getestet, um die Mortalitätsrate von Mäusen zu bestimmen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 15 zusammengefaßt.
  • Die Verabreichung der einzelnen Verbindung geschah oral (p.o.) mit einer Dosis von 300 mg/kg. Tabelle 15 Ergebnisse des Toxizitätstests bei den neuen Pyridinderivatverbindungen Verbindung Nr. Mortalitätsrate (%)
    • Beispiel 110: Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-methoxycarbonylmethyl-3-(4-nitroanilin)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)- pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 166): (1) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-[2-(p-toluolsulfonyloxy)ethylamin]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion:
  • 35,0 g 2-Aminethanol wurden auf 90ºC erhitzt und dann aus einem Ölbad entfernt. 50,0 g 6-Chlor-1,3-dimethyl- 2,4(1H,3H)-pyrimidindion wurden dann zugesetzt, um Umsetzung hervorzurufen. Die Zugabe geschah in einer solchen Rate, daß die Umsetzungstemperatur innerhalb eines Bereichs von 90 - 110ºC gehalten wurde. Nach Beendigung des Zusatzes wurde das Reaktionsgemisch 10 Minuten lang gerührt, gefolgt von der Zugabe von 300 ml Dioxan/Methanol (Volumen 10/1). Die sich ergebende Mischung wurde über Nacht stehen gelassen. Auf diese Weise erhaltene Kristalle wurdem mit einer geringen Menge Dioxan gewaschen und dann getrocknet, um 49,0 g 1,3- Diinethyl-6-(2-hydroxyethylamin)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion als weiße Kristalle zu erhalten.
  • Anschließend wurde eine Suspension von 49,0 g weißer Kristalle in 200 nl Pyridin auf -5ºC abgeschreckt und dieser dann 40,0 g p-Toluolsulfonylchlorid mit einer Rate zugesetzt, die gering genug war, die Umsetzungstemperatur unter 5ºC zu halten. Um Trübung aus dem Reaktionsgemisch zu eliminieren, wurden 51,0 g p-Toluolsulfonylchlorid zusätzlich zugesetzt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde in 1,5 l Eiswasser gegossen, in dem 70 g K&sub2;CO&sub3; enthalten war. Die so hergestellte Mischung wurde über Nacht stehen gelassen. Sich ergebende Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann unter reduzierten Druck getrocknet, wobei 50,5 g 1,3-Dimethyl-6-[2-(p-Toluolsulfonyloxy)ethyllamin]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion als fahlgelbe Kristalle erhalten wurden.
    • Analytische Ergebnisse der Kristalle des so erhaltenen Pyrimidindionderivats:
  • Schmelzpunkt 146,0 - 149,0ºC.
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 3270, 1620, 1615, 1550, 1480, 1435, 1360, 1190, 1178, 1010, 903, 780.
    • (2) Herstellung von 6-(1-Aziridinyl)-1,3-dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung a):
  • Einer Lösung von 47,2 g des nach dem obigen Verfahren hergestellten 1,3-Dimethyl-6-[2-(p-toluolsulfonyloxy)ethylamin]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion in 150 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid wurden bei Raumtemperatur 6,24 g 60%- iges Natriumhydrid auf Ölbasis allmählich zugesetzt. Die sich ergebende Mischung wurde bei Raumtemperatur 5 Stunden lang heftig gerührt und dann abgekühlt. Zur Beendigung der Umsetzung wurde eine geringe Menge Wasser zugesetzt. Die so erhaltene Mischung wurde in 1 l Wasser gegossen, das 70 g Kaliumkarbonat enthielt. Die sich ergebende Mischung wurde 3 Mal mit 200 ml-Chloroformportionen extrahiert. Die Extrakte wurden zu einer organischen Schicht kombiniert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Den so hergestellten Konzentrat wurden 300 ml Äther zugesetzt und die sich ergebende Lösung wurde über Nacht stehen gelassen.
  • Fahlgelbe Kristalle, die ausgefällt wurden während die Lösung über Nacht stand, wurden durch Filtration ges ammelt, mit Äther gewaschen und dann unter reduziertem Druck getrocknet, wobei 15,2 g 6-(1-Aziridinyl)-1,3- dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung a) erhalten wurden.
    • Analytische Ergebnisse der Kristalle der so erhaltenen Verbindung a:
  • Schmelzpunkt 126,0 - 126,5ºC.
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 1705, 1650, 1612, 1470, 1440, 1305,1160, 783, 490.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), &delta; ppm: 2.34 (s, 4H), 3.35 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 5.25 (s, 1H).
    • (3) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{2-[3-(4-nitroanilin)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung b):
  • 2,8 g 4-Nitrofluorbenzol in 29,6 g Propylendiamin wurden auf 80ºC erhitzt und dann bei derselben Temperatur 1 Stunde lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und ausgefällte Kristalle durch Filtration gesammelt, wobei 3,6 g N-(4-Nitrophenyl)propylendiamin als Kristalle erhalten wurden.
  • Nach Lösen von 1,2 g des nach dem obigen Verfahren (2) hergestellten N-(4-Nitrophenyl)propylendiamin und 1,1 g des 6-(1-Aziridinyl)-1,3-dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung a) in 5 ml Chloroform wurde die sich ergebende Mischung unter reduziertem Druck konzentriert. Dem Rückstand wurden 10 mg "Amberlist 15" (Handelsname, Erzeugnis der Firma Rohm & Hass Co.) zugesetzt und dann bei 80ºC 1 Stunde lang gerührt. Die so erhaltene Mischung wurde in 20 ml Chloroform gelöst, und das "Amberlist 15" wurde abgefiltert. Das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter reduziertem Druck abdestilliert, um 1,3-Dimethyl-6-{2-[3-(4-nitroanilin)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung b) in Rohform zu erhalten. Obwohl das nach dem obigen Verfahren erhaltene Reaktionsprodukt Unreinheiten enthielt, wurde es für die nächste Umsetzung ohne Reinigung verwendet.
    • (4) Synthese von 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-methoxycarbonylmethyl-3-(4-nitroanilin)propylamin]ethylamin)-2,4(1H,3H)pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 166):
  • 1,5 g des nach dem obigen Verfahren (3) hergestellten 1,3-Dimethyl-6-{2-[3-(4-nitroanilin)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung b) wurden in 12 ml DMSO gelöst, gefolgt von der Zugabe von 1,2 g Methylchloracetat und 1,5 ml Triethylamin. Die sich ergebende Mischung wurde 2 Stunden bei 50ºC gerührt, in Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde anschließend unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie auf einer Silikagelsäule (Eluent: Volumen Chloroform/Methanol = 30/1) gereinigt, wobei 1,8 g 1,3-Dimethyl-6-{2-[N- methoxycarbonylmethyl-3-(4-nitroanilin)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion erhalten wurden.
    • Analytische Ergebnisse der Kristalle des so erhaltenen Pyrimidindionderivats:
  • NMR (DMSO-d&sub6;), &delta; ppm: 1.70 (m, 2H), 2.6 - 2.9 (m, 4H), 2.95 - 3.4 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.6 (s, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.6 (d, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.95 (d, 2H).
  • Anschließend wurden 1,5 g des Pyrimidindionderivats nach einem dem Fachmann per se bekannten Verfahren in einer HCl/Methanol-Lösung behandelt, um 1,4 g 1,3-Dimethyl-6- {2-[N-methoxy-carbonylmethyl-3-(4-nitroanilin)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 166) als amorphes Pulver zu erhalten.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H2&sub8;N&sub6;O&sub6; HCl H&sub2;O:
  • Errechnet (%) : C, 47,76; H, 6,21; N, 16,71; Cl, 7,05.
  • Gefunden (%) : C, 47,06; H, 5,91; N, 16,05; Cl, 7,58.
    • Beispiel 111: Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(2-acetoxyethyl)-3- (4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 167): (1) Herstellung von N-(2-Hydroxyethyl)-3-(4-nitrophenyl)propionamid:
  • 60 g 3-(4-Nitrophenyl)propionsäure wurden in 360 ml Chloroform suspendiert, gefolgt von der Zugabe von 2,25 g Dimethylformamid. Das so hergestellte Reaktionsgemisch wurde bei 50 - 60ºC erhitzt, wobei 33,5 ml Thionylchlorid nach und nach tropfenweise zugesetzt wurde. Nach dem tropfenweisen Zusatz wurde die sich ergebende Mischung unter Rückfluß 1 Stunde lang erhitzt, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und die sich ergebende ölige Substanz wurde in 150 ml Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wurde unter Eiskühlung tropfenweise einer Lösung zugesetzt, die durch Lösen von 28,2 g Äthanolamin und 42,5 g Kaliumkarbonat in 450 ml Wasser hergestellt worden war. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde die sich ergebende Mischung 1 Stunde lang gerührt. Ausgefällte Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und dann aus 1 l Äthylacetat rekristallisiert, wobei 56,1 g N-(2-Hydroxyethyl)-3-(4- nitrophenyl)propionamid als Kristalle erhalten wurden.
  • Schmelzpunkt 122 - 125ºC.
    • (2) Herstellung von N-(2-Hydroxyethyl)-3-(4-nitrophenyl)propylamin:
  • 50 g des nach dem obigen Verfahren hergestellten N-(2- Hydroxyethyl)-3-(4-nitrophenyl)propionamid und 31,8 g Natriumborhydrid wurden in 500 ml Tetrahydrofuran suspendiert, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von 50,5 g Essigsäure unter Eiskühlung. Nach Beendigung des tropfenweisen Zusatzes wurde die sich ergebende Mischung unter Rückfluß 2 Stunden lang erhitzt. Sie wurde erneut mit Eis gekühlt, gefolgt von der tropfenweise Zugabe von 500 ml Wasser. Um den pH-Wert auf 5 - 6 einzustellen, wurde 4 N Salzsäure zugesetzt, und Tetrahydrofuran wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der sich ergebenden wässrigen Lösung wurden 425 ml 4 N Salzsäure zugesetzt, und die so hergestellte Mischung wurde unter Rühren 1 Stunde lang bei 60 - 70ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Chloroform gewaschen. Die sich ergebende wässrige Lösung wurde mit einer 16%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 11 eingestellt und dann mit 500 ml-Portionen von Chloroform zweimal extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden kombiniert und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde aus 900 ml Toluol kristalliisert, wobei 38,6 g N-(2-Hydroxyethyl)-3-(4-nitrophenyl)propylamin als Kristalle erhalten wurden.
  • Schmelzpunkt 82,5 - 84,5ºC.
    • (3) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-(2-methansulfonyloxyethylamin)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung c):
  • 52,4 g 6-Chlor-1,3-dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion wurden in 280 ml Pyridin gelöst, gefolgt von der Zugabe von 45,5 g Triethylamin und 21,3 g Aminoäthanol. Die so hergestellte Mischung wurde unter Rückfluß 4 Stunden lang bei 90ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eis gekühlt und, während die innere Temperatur auf 0 - 4ºC gehalten wurde, 55,8 g Methansulfonylchlorid tropfenweise zugesetzt. Die sich ergebende Mischung wurde bei derselben Temperatur 3 Stunden lang gerührt. 1,2 l Methanol wurden zugesetzt, gefolgt von einem weiteren 2stündigen Rühren. Im Reaktionsgemisch ausgefällte Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und dann aus 3,5 l Methanol rekristallisiert, wobei 70,0 g 1,3-Dimethyl-6-(2-methansulfonyloxyethylamin)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung c) als Kristalle erhalten wurden.
  • Schmelzpunkt: 169 - 170ºC.
    • (4) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)pydrimidindion (Verbindung d):
  • 20,2 g 1,3-Dimethyl-6-(2-methansulfonyloxyethylamin)2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung c), das in dem obigen Verfahren (3) synthetisiert wurde, sowie 15,1 g Kaliumkarbonat wurden in 300 ml Acetonitril suspendiert. Die sich ergebende Mischung wurde unter Rückfluß 4 Stunden lang erhitzt. Unlösliche Substanzen wurden abgefiltert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck auf ein Gesamtvolumen von etwa 60 ml konzentriert, gefolgt von der Zugabe von 18 g des nach dem obigen Verfahren (2) hergestellten N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-nitrophenyl)propylamin, 36 ml DMF und 0,69 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat. Acetonitril wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde unter Rühren bei 80ºC 2 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend 900 ml 0,1 N- Salzsäure zugesetzt, um unlösliche Substanzen aufzulösen. Anschließend wurde eine 0,5 M wässrige Kaliumkarbonatlösung zugesetzt, um die Mischung alkalisch zu machen. Die so hergestellte Mischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Ausgefällte Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, getrocknet und dann aus Äthanol rekristallisiert, wobei 26,6 g 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(2- hydroxyethyl)-3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethyl-amin}- 2,4(1H,3H)-pydrimidindion (Verbindung d) als Kristalle erhalten wurden.
  • Schmelzpunkt 125 - 126ºC.
    • (5) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(2-acetoxyethyl)-3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)- pyrimidindionoxalat (Verbindung 157):
  • 1,6 g 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-2-hydroxyethyl)-3-(4-nitrophenyl)-propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pydrimidindion (Verbindung d) und 0,8 g Essigsäureanhydrid wurden in 5 ml Pyridin gelöst. Die sich ergebende Mischung wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur und dann 1 Stunde bei 60ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und dann konzentiert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie auf einer Silikagelsäule (Eluent: Volumen Chloroform/Methanol = 25/1 - 10/1) gereinigt, wobei 1,65 g 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(2-acetoxyethyl)-3-(4- nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)- pyrimidindion als Kristalle erhalten wurden.
    • Analytische Ergebnisse der Kristalle des so erhaltenen Pyrimidindionderivats:
  • Schmelzpunkt 90,5 - 92,0ºC.
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta;ppm: 1.85 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.5 - 3.3 (m, 10H), 3.26 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 4.3 (t, 2H), 4.78 (s, 1H), 7.2 - 8.2 (m, 4H).
  • Anschließend wurden 1,5 g des Pyrimidindionderivats nach einem dem Fachmann per se bekannten Verfahren in einer Oxalsäure/Methanol-Lösung behandelt, um 1,6 g 1,3- Dinethyl-6-{2-[N-(2-acetoxyethyl)-3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 167) als Kristalle zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der Kristalle der so erhaltenen Verbindung 167:
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub9;N&sub5;O&sub6; (COOH)&sub2; H&sub2;O:
  • Errechnet (%): C, 49,73; H, 5,99; N, 12,61.
  • Gefunden (%) : C, 50,22; H, 5,75; N, 12,98.
    • Beispiel 112: Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(2-benzoyloxyethyl)- 3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 168):
  • Nach einem Verfahren ähnlich dem nach Beispiel 111-(5), mit Ausnahme der Verwendung von 1,6 g Benzoesäureanhydrid anstelle von Essigsäureanhydrid, wurden 1,85 g 1,3- Dimethyl-6-{2-[N-(2-benzoyloxyethyl)-3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion hergestellt.
    • Analytische Ergebnisse des so erhaltenen Pyrimidindionderivats:
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta;ppm: 1.93 (m, 2H), 2.5 - 3.4 (m, 10H), 3.29 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 4.45 (t, 2H), 4.77 (s, 1H> , 7.0 - 8.2 (m, 9H).
  • Anschließend wurden 1,5 g des Pyrimidindionderivats nach einem dem Fachmann per se bekannten Verfahren behandelt, um 1,4 g 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(2-benzoyloxyethyl)-3-(4- nitrophenyl)propylamin]ethylamin)-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 168) als Kristalle zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der Kristalle der so erhaltenen Verbindung 168;
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub1;N&sub5;O&sub6; (COOH)&sub2; H&sub2;O:
  • Errechnet (%): C, 54,45; H, 5,71; N, 11,34.
  • Gefunden (%) : C, 54,90, H, 5,55; N, 11,55.
    • Beispiel 113: Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{2-< N-[2-(4-fluorbenzoyloxy)ethyl]-3-(4-nitrophenyl)propylamin> ethylamin}- 2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 169):
  • 1,0 g des nach Beispiel 111-(4) hergestellten 1,3- Dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pydrimidindion (Verbindung d) und 0,8 g p-Fluorbenzoylchlorid wurden in 5 ml Pyridin gelöst. Die sich ergebende Mischung wurde bei Raumtemperatur 12 Stunden gerührt, in Wasser gegossen und dann mit Chloroform extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und dann konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie auf einer Silikagelsäule (Eluent: Volumen Chloroform/Methanol 40/1) gereinigt, wobei 1,0 g 1,3-Dimethyl-6-{2-< N-[2-(4-fluorbenzoyloxy)ethyl]-3-(4-nitrophenyl)propylamin> ethylamin}-2,4(1H,3H)- pyrimidindion erhalten wurden.
    • Analytische Ergebnisse der Kristalle des so erhaltenen Pyrimidindionderivats:
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta;ppm: 1.9 - 3.1 (m, 12H), 3.29 (s, 1H), 3.38 (s, 3H), 4.59 (t, 2H), 4.78 (s, 1H), 7.1 - 8.0 (m, 8H).
  • Anschließend wurden 0,95 g des Pyrimidindionderivats nach einem dem Fachmann per se bekannten Verfahren in einer Oxalsäure/Methanol-Lösung behandelt, um 1,07 g 1,3- Dimethyl-6-{2< N-[2-(4-fluorbenzoyloxy)ethyl]-3-(4- nitrophenyl)propylamin> ethylamin}-2,4(1H,3H)pydrimidindionoxalat (Verbindung 169) als Kristalle zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der Kristalle der so erhaltenen Verbindung 169:
  • Schmelzpunkt 96 - 99ºC (zersetzt).
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub0;N&sub5;O&sub6;F (COOH)&sub2; 2H&sub2;O:
  • Errechnet (%) : C, 51,45; H, 5,55; N, 10,71.
  • Gefunden (%) : C, 51,82; H, 5,40; N, 10,82.
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 3350, 2950, 1740, 1700, 1620, 1530, 1330, 1000, 850, 760.
    • Beispiel 114: Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{2-< N-[2-(4-methoxybenzoyloxy)ethyl]-3-(4-nitrophenyl)propylamin> ethylamin}- 2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 170):
  • Nach einem Verfahren ähnlich dem nach Beispiel 113, mit Ausnahme der Verwendung von 0,63 g p-Methoxybenzoylchlorid anstelle von p-Fluorbenzoylchlorid, wurden 1,1 g 1,3-Dimethyl-6-(2-< N-[2-(4-methoxybenzoyloxy)ethyl]-3-(4- nitrophenyl)-propylamin> ethylamin}-2,4(1H,3H)- pyrimidindion erhalten.
    • Analytische Ergebnisse des so erhaltenen Pyrimidindionderivats:
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta;ppm: 2.0 (m, 2H), 2.4 - 3.0 (m, 10H), 3.31 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 4.4 (t, 2H), 4.77 (s, 1H), 5.31 (br, 1H), 7.18 (m, 4H), 8.0 (m, 4H).
  • Anschließend wurden 1,0 g des Pyrimidindionderivats nach einem dem Fachmann per se bekannten Verfahren in einer Oxalsäure/ Methanol-Lösung behandelt, um 1,05 g 1,3- Dimethyl-6-(2-< N-[2-(4-methoxybenzoyloxy)ethyl]-3-(4- nitrophenyl)propylamin> ethylamin}-2,4(1H,3H)pyrimidindionoxalat (Verbindung 170) als Kristalle zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der Kristalle der so erhaltenen Verbindung 170:
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub3;N&sub5;O&sub7; (COOH)&sub2; 1/2H&sub2;O:
  • Errechnet (%): C, 54,54; H, 5,68; N, 10,97.
  • Gefunden (%) : C, 54,21; H, 5,99; N, 10,92.
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 3300, 2950, 1690, 1600, 1520, 1350, 1250, 1020, 850, 760.
    • Beispiel 115: Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(2-methoxyethyl)-3- (4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)- pyrimidindionoxalat (Verbindung 171):
  • Eine Mischung bestehend aus 1 g 3-(4-nitrophenyl)propylp-toluolsulfonat, 6,5 ml 2-Methoxyethylamin und 5 ml Dioxan wurde unter Rückfluß 3 Stunden erhitzt, gefolgt von der Zugabe von 100 ml Chloroform. Die sich ergebende Mischung wurde mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der so hergestellten Chloroformlösung wurden 10 mg p-Toluolsulfonsäure und 0,54 g des nach Beispiel 110-(2) hergestellten 6-(1-Aziridinyl)-1,3-dimethyl-2,4(1H,3H)- pyrimidindion (Verbindung a) zugesetzt, gefolgt von der Destillation des Lösungsmittels unter reduziertem Druck. Die Mischung wurde dann 2 Stunden bei 80ºC erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die so hergestellte Mischung wurde unmittelbar chromatographischer Reinigung auf einer Silikagelsäule (Eluent: Volumen Chloroform/Methanol = 40/1) zugeführt, wobei 0,82 g 1,3-Dimethyl-6-(2- [N-(2-methoxyethyl)-3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pydrimidindion als ölige Substanz erhalten wurden.
    • Analytische Ergebnise des so erhaltenen Pyrimidindions:
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta;ppm: 1.9 (m, 2H), 2.4 - 3.6 (m, 12H), 3.23 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 4.71 (s, 1H), 5.74 (br, 1H), 7.19 (d, 2H), 8.03 (d, 2H).
  • Anschließend wurden 0,80 g des Pyrimidindions nach einem dem Fachmann per se bekannten Verfahren in einer Oxalsäure/Methanol-Lösung behandelt, um 0,85 g 1,3- Dimethyl-6-{2-[N-(2-methoxyethyl)-3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 171) als Kristalle zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der Kristalle der so erhaltenen Verbindung 171:
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub9;N&sub5;O&sub5; (COOH)&sub2; H&sub2;O:
  • Errechnet (%): C, 50,09; H, 6,31; N, 3,28.
  • Gefunden (%) : C, 50,14; H, 6,39; N, 3,30.
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 3300, 3000, 1680, 1630, 1510, 1430, 1350, 1200, 770, 700.
    • Beispiel 116: Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-benzyl-3-(4- nitrophenyl)-propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)- pyrimidindionoxalat (Verbindung 172)
  • Nach einem Verfahren ähnlich dem nach Beispiel 115, mit der Ausnahme der Verwendung von 0,36 ml Benzylamin anstelle von 2-Methoxyethylamin und des Zusatzes von 1 ml Triethylamin, wurden 1,6 g 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-benzyl-3- (4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)- pyrimidindion erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der Kristalle des so erhaltenen Pyrimidindionderivats:
  • NMR (CDCl&sub3;), : 2.0 (m, 2H), 2.4 - 3.3 (m, 8H), 3.21 (s, &delta; ppm3H), 3.25 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 4.67 (s, 1H), 5.22 (br, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.30 (s, 5H), 8.03 (d, 2H).
  • Anschließend wurden 1,50 g des Pyrimidindionderivats nach einem dem Fachmann per se bekannten Verfahren in einer Oxalsäure/Methanol-Lösung behandelt, um 1,55 g 1,3- Dimethyl-6-{2-[N-benzyl-3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 172) als Kristalle zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der Kristalle der so erhaltenen Verbindung 172:
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub9;N&sub5;O&sub4; (COOH)&sub2; 1/2H&sub2;O:
  • Errechnet (%): C, 56,72; H, 5,86; N, 12,72.
  • Gefunden (%) : C, 56,41; H, 5,82; N, 12,24.
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 3300, 2950, 1680, 1630, 1540, 1340, 1200, 770, 700.
    • Beispiel 117: Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(t-butoxycarbonyl)3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)- pyrimidindion (Verbindung 173): (1) Herstellung von 3-(4-nitrophenyl)propylamin:
  • Eine Lösung von 21 g 3-(4-Nitrophenyl)propionylchlorid in 30 ml Chloroform wurde tropfenweise einer Mischung von 75 ml konzentriertem wässrigen Ammoniak und 75 ml Eiswasser zugesetzt. Die sich ergebende Mischung wurde dann 2 Stunden unter Eiskühlung gerührt. Das sich ergebende Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt, an Luft getrocknet und aus Äthylacetat rekristallisiert, wobei 13,7 g 3-(4-Nitrophenyl)propanamid erhalten wurden.
  • 10,0 g der Amidverbindung und 9,5 g Natriumborhydrid wurden in 250 ml Dioxan suspendiert, gefolgt von der tropfenweise Zugabe von 15 ml Essigsäure. Die sich ergebende Mischung wurde 10 Stunden unter Rückfluß gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurden 10 ml Methanol zugesetzt und dieses dann zu Trockenheit konzentriert. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde mit Wasser gewaschen und dann zu Trockenheit konzentriert, wobei 6,0 g 3-(4-Nitrophenyl)propylamin als ölige Substanz erhalten wurden. Diese Verbindung wurde ohne irgendwelche Reinigung für die nächste Umsetzung verwendet.
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta;ppm: 1.9 (m, 2H), 2.4 - 3.0 (m, 4H), 6.70 (br, 2H), 8.31 (d, 2H), 8.10 (d, 2H).
    • (2) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(t-butoxycarbonyl)-3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}- 2,4(1H,3H)-pydrimidindion (Verbindung 173):
  • 6,0 g des nach dem obigen Verfahren (1) hergestellten 3- (4-Nitrophenyl)propylamin und 3,98 g des nach Beispiel 110-(2) hergestellten 6-(1-Aziridinyl)-1,3-dimethyl- 2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung a) wurden in 50 ml Chloroform gelöst und die sich ergebende Mischung unter reduziertem Druck zu Trockenheit konzentriert. Dem Rückstand wurden 50 mg p-Toluol-sulfonsäuremonohydrat zugesetzt und die so hergestellte Mischung bei 90ºC 2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde in 60 ml Tetrahydrofuran gelöst, gefolgt von der Zugabe von 3,0 g Ditert-butyldicarbonat. Die so erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt und dann konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf einer Silikagelsäule (Eluent: Volumen Chloroform/Methanol = 40/1) gereinigt, wobei 5,0 g 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(t- butoxycarbonyl)-3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 173) als Kristalle erhalten wurden.
    • Analytische Ergebnisse der so erhaltenen Verbindung 173:
  • Schmelzpunkt: 111 - 112ºC.
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta;ppm: 1.51 (s, 9H), 1.9 (m, 2H), 2.5 - 3.0 (m, 6H), 3.3 - 3.4 (m, 2H), 3.28 (s, 3H),3.36 (s, 3H), 4.68 (s, 1H), 6.54 (br, 1H), 7.39 (d, 2H), 8.20 (d, 2H).
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub1;N&sub5;O&sub6;:
  • Errechnet (%): C, 57,25; H, 6,77; N, 15,17.
  • Gefunden (%) : C, 57,29; H, 6,76; N, 15,13.
    • Beispiel 118: Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-(2-[N-(4-methoxybenzyl)-3- (4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)pyrimidindion-oxalat (Verbindung 174): (1) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{2-[3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung e):
  • 30 ml 0,5 N HCl/Dioxan wurden 4,9 g 1,3-Dimethyl-6-{2-[N- (t-butoxycarbonyl)-3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pydrimidindion (Verbindung 173) zugesetzt. Die sich ergebende Mischung wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Ausgefällte Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und dann mit einer kalten Lösung bestehend aus einer 1:2-Mischung (dem Volumen nach)) von Äthanol und Äther gewaschen, wobei 3,9 g 1,3- Dimethyl-6-{2-[3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}- 2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung e) erhalten wurden.
    • Analytische Ergebnisse der Kristalle der so erhaltenen Verbindung e:
  • Schmelzpunkt: 230 - 231ºC (zersetzt).
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub3;N&sub5;O&sub4; 2HCl H&sub2;O:
  • Errechnet (%): C, 45,14; H, 6,02; N, 15,48; Cl, 15,68.
  • Gefunden (%) : C, 45,31; H, 5,87; N, 15,54; Cl, 15,67.
    • (2) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(4-methoxybenzyl)-3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}2,4(1H,3H)-pyrimidindion-oxalat (Verbindung 174):
  • 1,4 g 1,3-Dimethyl-6-{2-[3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung e) wurden in 5 ml Wasser gelöst, gefolgt von der Zugabe von Kaliumkarbonat, um die Lösung alkalisch zu machen. Die Lösung wurde dann mit Chloroform extrahiert. Die so erhaltene Chloroformlösung wurde zu Trockenheit konzentriert, gefolgt von der Zugabe von 0,6 g p-Methoxybenzylbromid, 3 ml Triethylamin und 20 ml Isopropanol. Die sich ergebende Mischung wurde unter Rückfluß 8 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduzierten Druck abdestilliert und der Rückstand unmittelbar chromatographischer Reinigung auf einem Silikagel (Eluent: Volumen Chloroform/Methanol = 40/1) zugeführt, wobei 0,55 g 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(4-methoxybenzyl)-3-(4- nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)- pyrimidindion erhalten wurden.
    • Analytische Ergebnise des so erhaltenen Pyrimidindionderivats:
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta;ppm: 2.0 (m, 2H), 2.5 - 3.1 (m, 8H), 3.24 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 4.59 (s, 1H), 5.16 (m, 1H), 7.16 (m, 4H), 7.94 (m, 4H).
  • Anschließend wurden 0,52 g des Pyrimidindionderivats nach einem dem Fachmann per se bekannten Verfahren in einer Oxalsäure/Methanol-Lösung behandelt, um 0,54 g 1,3- Dimethyl-6-(2-[N-(4-methoxybenzyl)-3-(4-nitrophenyl)- propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 174) als Kristalle zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der Kristalle der so erhaltenen Verbindung 174:
  • Schmelzpunkt: 104 - 106ºC (zersetzt).
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 3300, 2950, 1710, 1700, 1630, 1520, 1340, 1250, 1070, 770, 700.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub1;N&sub5;O&sub5; (COOH)&sub2; 1,5H&sub2;O:
  • Errechnet (%) : C, 54,18; H, 6,06; N, 11,70.
  • Gefunden (%) : C, 54,74, H, 5,97; N, 11,37.
    • Beispiel 119: Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-ethoxycarbonylmethyl-3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)- pyrimidindionoxalat (Verbindung 175):
  • Nach einem Verfahren ähnlich dem nach Beispiel 118-(2), mit Ausnahme der Verwendung von 0,4 ml Äthylbromazetat anstelle von p-Methoxybenzylbromid, wurden 0,77 g 1,3- Dimethyl-6-{2-[N-(2-ethoxycarbonylmethyl-3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der Kristalle des so erhaltenen Pyrimidindionderivats:
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta;ppm: 1.30 (t, 3H), 1.9 (m, 2H), 2.4 - 3.0 (m, 6H), 3.0 - 3.4 (m, 4H), 3.3 (s, 3H),3.5 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 4.74 (s, 1H), 7.31 (d, 2H), 8.12 (d, 2H).
  • Anschließend wurden 0,7 g des Pyrimidindionderivats nach einem dem Fachmann per se bekannten Verfahren behandelt, so daß 0,72 g 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-ethoxycarbonylmethyl- 3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)- pyrimidindionoxalat (Verbindung 175) als Kristalle erhalten wurden.
    • Analytische Ergebnisse der Kristalle der so erhaltenen Verbindung 175:
  • Schmelzpunkt: 148 - 149ºC (zersetzt).
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 2930, 2450, 1730, 1700, 1600, 1540, 1340, 1250, 1200, 850, 750.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub9;N&sub5;O&sub6; (COOH)&sub2; 1/2H&sub2;O:
  • Errechnet (%): C, 50,55; H, 5,90; N, 12,81.
  • Gefunden (%) : C, 50,89; H, 5,81; N, 12,62.
    • Beispiel 120: Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{N-(2-phenylethyl)-2-[3- (nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)- pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 176): (1) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-[N-(2-hydroxyethyl)-2- phenylethylamin]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion:
  • Eine Mischung bestehend aus 3 ml Phenylethylbromid, 13 ml Äthanolamin und 15 ml Isopropanol wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung des Reaktionsgemisches wurden 50 ml Chloroform zugesetzt. Die so hergestellte Mischung wurde mit Wasser gewaschen und dann konzentriert, um eine ölige Substanz zu erhalten. Der öligen Substanz wurden 3,5 g 6-Chlor-1,3-dimethyl-2,4(1H,3H)- pyrimidindion und 3,3 ml Triethylamin zugesetzt. Die sich ergebende Mischung wurde in 15 ml Dimethylformamid gelöst und bei 110ºC 4 Stunden gerührt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. gefolgt von der Zugabe von 150 ml Chloroform. Die sich ergebende Chloroform-lösung wurde mit Wasser gewaschen und dann konzentriert, um eine ölige Substanz zu erhalten. Durch Kristallisation der öligen Substanz aus Äther, wurden 4,1 g 1,3-Dimethyl-6-[N-(2- hydroxyethyl)-2-phenylethylamin]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion als Kristalle erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der Kristalle des so erhaltenen Pyrimidindionderivats:
  • Schmelzpunkt: 77 - 78ºC.
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta;ppm: 2.4 - 3.2 (m, 6H), 3.18 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.50 (t, 2H), 5.28 (s, 1H), 7.18 (br, 5H).
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub3;:
  • Errechnet (%): C, 63,35; H, 6,98; N, 13,85.
  • Gefunden (%) : C, 63,01; H, 6,78; N, 13,91.
    • (2) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{N-(2-phenylethyl)-2- [3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)- pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 176):
  • 0,26 ml Oxalylchlorid wurden in 5 ml Dichlormethan gelöst. Die sich ergebende Mischung wurde auf -78ºC abgekühlt, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe einer Lösung von 0,21 ml Dimethylsulfoxid in 5 ml Dichlormethan. Die so hergestellte Mischung wurde bei gleicher Temperatur 15 Minuten gerührt, gefolgt von tropfenweiser Zugabe einer Lösung von 0,6 g 1,3-Dimethyl-6-[N-(2- hydroxyethyl)-2-phenylethylamin]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion in 10 ml Dichlormethan. Die Mischung wurde weitere 15 Minuten gerührt. Nach dem Zusetzen von 0,84 ml Triethylamin wurde die Mischung allmählich auf Raumtemperatur abgekühlt und dann 5 Minuten gerührt. 30 ml Chloroform wurden zugesetzt. Die so erhaltene Mischung wurde mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, um 0,51 g einer öligen Substanz zu erhalten.
  • Die ölige Substanz wurde in 10 ml Methanol gelöst, gefolgt von der Zugabe von 0,72 g des nach Beispiel 117-(1) hergestellten 3-(4-Nitrophenyl)propylamins und 0,5 ml 4 N-HCl/Dioxan. Die sich ergebende Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt und 1 g Natriumcyanborhydrid in mehreren kleinen Portionen zugesetzt. Nach 12stündigem Rühren der Mischung bei Raumtemperatur wurde 1 N Salzsäure zugesetzt, um das Reaktionsgemisch anzusäuern. Methanol wurde abdestilliert und Kaliumkarbonat zugesetzt, um den Rückstand zu neutralisieren. Die so hergestellte Lösung wurde mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht zu Trockenheit konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie auf einer Silikagelsäule (Eluent: Volumen Chloroform/Methanol = 40/1) gereinigt, wobei 0,2 g 1,3-Dimethyl-6-{N-(2- phenylethyl)-2-[3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}- 2,4(1H,3H)-pyrimidindion erhalten wurden.
    • Analytische Ergebnisse der Kristalle des so erhaltenen Pyrimidindionderivats:
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta;ppm: 1.9 (m, 2H), 2.6 - 3.6 (m, 12H), 3.18 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 5.28 (s, 1H), 7.18 (br, 5H), 7.30 (d, 2H), 8.09 (d, 2H).
  • Anschließend wurden 0,19 g des Pyrimidindionderivats nach einem dem Fachmann per se bekannten Verfahren in einer 1 N-HCl/Methanol-Lösung behandelt, um 0,12 g 1,3-Dimethyl-6-{N-(2-phenylethyl)-2-[3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 176) als Kristalle zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der Kristalle der so erhaltenen Verbindung 176:
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub1;N&sub5;O&sub4; HCl 3H&sub2;O:
  • Errechnet (%): C, 54,00; H, 6,89; N, 12,59; Cl, 6,38.
  • Gefunden (%) : C, 53,81; H, 6,74; N, 12,11; Cl, 5,91.
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 3420, 2610, 1700, 1650, 1620, 1550, 1320, 1010, 820, 780, 750.
    • Beispiel 121: Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-allyl-3-(4- nitrophenyl)-propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)- pyrimidindionoxalat (Verbinddung 177):
  • Nach einem Verfahren ähnlich dem nach Beispiel 118-(2), mit Ausnahme der Verwendung von 0,38 ml Allylbromid anstelle von p-Methoxybenzylbromid, wurden 0,9 g 1,3- Dimethyl-6-{2-[N-allyl-3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der Kristalle des so erhaltenen Pyrimidindionderivats:
  • Schmelzpunkt 109 - 111ºC.
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta;ppm: 2.0 (m, 2H), 2.5 - 3.1 (m, 10H), 3.26 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 4.75 (s, 1H), 5.16 (m, 2H), 5.63 (m, 1H), 7.25 (d, 2H), 8.04 (d, 2H).
  • Anschließend wurden 0,80 g des Pyrimidindionderivats nach einem dem Fachmann per se bekannten Verfahren in einer Oxalsäure/Methanol-Lösung behandelt, um 0,75 g 1,3- Dimethyl-6-{2-[N-allyl-3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 177) als Kristalle zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der Kristalle der so erhaltenen Verbindung 177:
  • Schmelzpunkt 85 - 90ºC.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub4; (COOH)&sub2; 1 1/2 H&sub2;O:
  • Errechnet < %): C, 50,96; H, 6,22; N, 13,51.
  • Gefunden (%) : C, 51,30; H, 6,26; N, 13,24.
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹): 3250, 2940, 1690, 1620, 1540, 1340, 1160, 990, 850, 770, 700.
    • Beispiel 122: Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-propargyl-3-(4- nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)- pyrimidindionoxalat (Verbindung 178):
  • Nach einem Verfahren ähnlich dem nach Beispiel 118-(2), mit Ausnahme der Verwendung von 0,37 ml Propargylbromid anstelle von p-Methoxybenzylbromid, wurden 0,85 g 1,3- Dimethyl-6-{2-[N-propargyl-3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der Kristalle des so erhaltenen Pyrimidindionderivats:
  • Schmelzpunkt: 156 - 157ºC.
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta;ppm: 1.9 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.4 - 3.1 (m, 10H), 3.25 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 4.73 (s, 1H), 5.22 (br, 1H), 7.27 (d, 2H), 8.04 (d, 2H).
  • Anschließend wurden 0,80 g des Pyrimidindionderivats nach einem dem Fachmann per se bekannten Verfahren in einer Oxalsäure/Methanol-Lösung behandelt, um 0,75 g 1,3- Dimethyl-6-{2-[N-propargyl-3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 178) als Kristalle zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der Kristalle der so erhaltenen Verbindung 178:
  • Schmelzpunkt: 170 - 172ºC.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub5;N&sub5;O&sub4; (COOH)&sub2; 1/2 H&sub2;O:
  • Errechnet (%): C, 53,01; H, 5,66; N, 14,05.
  • Gefunden (%) : C, 53,31; H, 5,63; N, 14,18.
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹) : 3250, 2600, 1640, 1620, 1530, 1340, 770, 700.
    • Beispiel 123:
  • Herstellung von Tabletten, die als wirksamen Bestandteil das nach dem Verfahren nach Beispiel 111 hergestellte 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(2-acetoxyethyl)-3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyridmidindionoxalat (Verbindung 167) enthalten:
  • 1 g des Pyrimidindionderiva-toxalats (Verbindung 167), 123 g Laktose und 20 g Maisstärke wurden fein vermischt. Unter Verwendung einer Lösung von 5 g Hydroxypropylzellulose in 100 ml Wasser wurde die sich ergebende Mischung granuliert. Die sich ergebenden Partikelchen wurden bei 50ºC 4 Stunden getrocknet und dann mit 1 g Magnesiumstearat gut durchmischt. Die so hergestellte Mischung wurde dann mit Hilfe einer Tablettiermaschine zu Tabletten von jeweils 150 mg gepreßt.
    • Beispiel 124
  • Herstellung von Kapseln, die als wirksamen Bestandteil das nach dem Verfahren nach Beispiel 116 hergestellte 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-benzyl-3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 172) enthalten:
  • 5 g des Pyrimidindionderivatoxalats (Verbindung 172), 120 g Laktose und 25 g Maisstärke wurden fein vermischt. Die sich ergebende Mischung wurde mit Hilfe einer Kapselfüllmaschine in Hartkapseln mit jeweils 150 mg gefüllt.
    • Beispiel 125:
  • Herstellung einer Injektion, die als wirksamen Bestandteil das nach dem Verfahren nach Beispiel 119 hergestellte 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-ethoxycarbonylmethyl-3- (4-nitrophenyl)propyl-amin]ethylamin}-2,4(1H,3H)- pyrimidindionoxalat (Verbindung 175) enthält:
  • 20 mg des Pyrimidindionderivatoxalats (Verbindung 175) und 0,85 g Natriumchlorid wurden abgewogen. Dies wurde in destilliertem Wasser zur Injektion gelöst, so daß sich ein Gesamtvolumen von 100 ml ergab, wodurch ein zur Injektion geeignetes Präparat hergestellt wurde.
    • Pharmakologischer Test 8:
  • Ähnlich wie beim Pharmakologischen Test 1 wurden ADP&sub7;&sub5; und ERP jeder der in Tabelle 16 aufgeführten und in den entsprechenden beschriebenen Beispielen erhaltenen Verbindungen bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 16 zusammengefaßt. Tabelle 16 Ergebnisse des Pharmakologischen Tests APD&sub7;&sub5; (%) ERP (%) Verbindung Dosis
    • Toxizitätstest 8:
  • Ähnlich wie beim Toxizitätstest 1 wurde die Toxizität jeder der in Tabelle 17 aufgeführten und in den entsprechenden oben beschriebenen Beispielen erhaltenen Verbindungen getestet, um die Mortalitätsrate von Mäusen zu bestimmen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 17 zusammengefaßt.
  • Die Verabreichung jeder Verbindung geschah oral (p.o.) mit einer Dosis von 300 mg/kg. Tabelle 17 Verbindung No. Mortalitätsrate (%)
    • Beispiel 126: Herstellung von 6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(4- nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-1,3,5-trimethyl- 2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid: (1) Herstellung von 6-(2-Hydroxyethylamin)-1,3,5- trimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion.
  • 6-Chlor-1,3,5-trimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (3,4 g) wurde in 30 ml Isopropanol suspendiert und der Suspension 1,26 ml Äthanolamin und 3,8 ml Triethylamin zugesetzt; die sich ergebende Mischung wurde anschließend 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen; gebildete Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann unter Verwendung einer Wasser-Äthanol- Lösung (Volumen 1:1) rekristallisiert, wobei 2,9 g 6-(2- Hydroxyethylamin)-1,3,5-trimethyl-2,4(1H,3H)- pyrimidindion erhalten wurden.
    • Ergebnisse der Analyse des so erhaltenen Pyrimidindionderivats:
  • Schmelzpunkt: 159 - 160ºC
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta; ppm: 4.71 (t, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 1.93 (s, 3H)
  • Elementaranalyse: C&sub9;H&sub1;&sub5;N&sub3;O&sub3;
  • Errechnet (%) : C, 50,69; H, 7,09; N, 19,71
  • Analysiert (%): C, 50,89; H, 7,11; H, 19,90
    • (2) Herstellung von 6-(2-Methansulfonyloxyethylamin)- 1,3,5-trimethyl-2,4(1H,3H)-pydrimidindion.
  • 6-(2-Hydroxyethylamin)-1,3,5-trimethyl-2,4(1H,3H)- pyrimidindion (2,9 g) wurde in 20 ml Pyridin gelöst und tropfenweise 1,20 ml Methansulfonylchlorid bei 0ºC zugesetzt. Nach 4stündiger Umsetzung bei 0ºC wurde das Reaktionsgemisch in 10 ml Eiswasser gegossen und dann Chloroformextraktion unterzogen. Das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert. Die sich ergebende ölige Substanz wurde mit Hilfe eines Silikagelsäulenchromatographen (Volumen Chloroform/Methanol = 30:1) gereinigt. Auf diese Weise wurden 3,0 g 6-(2- Methansulfonyloxyethylamin)-1,3,5-trimethyl-2,4(1H,3H)- pyrimidindion erhalten.
    • Ergebnisse der Analyse des so erhaltenen Pyrimidindionderivats:
  • NMR (CDCl&sub3;) &delta; ppm: 5.02 (t, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.99 (s, 3H)
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub5;S
  • Errechnet (%) : C, 41,23; H, 5,88; N, 14,42; S, 11,01
  • Analysiert (%): C, 40,97; H, 5,91; N, 14,65; S, 11,07
    • (3) Herstellung von 6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-1,3,5-trimethyl-2,4(1H,3H)- pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 179).
  • 6-(2-Methansulfonyloxyethylamin)-1,3,5-trimethyl- 2,4(1H,3H)-pyrimidindion (3,0 g) wurde in 36 ml Acetonitril gelöst, 2,1 g Kaliumkarbonat zugesetzt und dann unter Erhitzung bei Rückfluß 6 Stunden umgesetzt. Nach der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Unlösliche Substanzen wurden durch Filtration entfernt und das Filtrat durch Zusatz von Acetonitril auf 100 ml aufgefüllt. Eine Teilmenge von 10 ml wurde entnommen und 0,23 g N-(2- hydroxyethyl)-3-(4-nitrophenyl)propylamin sowie 50 mg p- Toluolsulfonsäuremonohydrat in dieser Teilmenge gelöst. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert und die sich ergebende ölige Substanz wurde bei 80ºC 6 Stunden umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mittels Chromatographie auf einer Silikagelsäule (Volumen Chloroform/Methanol = 40:1) gereinigt. Auf diese Weise wurden 0,29 g 6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-1,3,5-trimethyl-2,4(1H,3H)- pyrimidindion erhalten.
    • Ergebnisse der Analyse des so erhaltenen Pyrimidindionderivats:
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta; ppm: 8.05 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 4.32 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.6 - 3.1 (m, 10H), 2.06 (s, 3H), 1.9 (m, 2H)
  • Anschließend wurde dieses Pyrimidindionderivat nach einem üblichen Verfahren mit HCl/Methanol behandelt, wodurch 0,12 g einer hygroskopischen amorphen Verbindung, 6-{2-[N-(2-Hydroxyethyl)-3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-1,3,5-trimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 179), erhalten wurden.
    • Ergebnisse der Analyse der so erhaltenen Verbindung 179:
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹) : 3300, 2640, 1690, 1590, 1550, 1340, 1220, 930, 750, 700.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub9;N&sub5;O&sub5; HCl H&sub2;O:
  • Errechnet (%) : C, 50,68; H, 6,81; N, 14,78; Cl, 7,48
  • Analysiert (%): C, 51,22; H, 6,94; N, 14,29; Cl, 7,73
    • Beispiel 127: Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3- (4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-5-nitro-2,4(1H,3H)- pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 180): (1) Herstellung von 6-(2-Methansulfonyloxyethylamin)-1,3- dimethyl-5-nitro-2,4(1H,3H)-pyrimidindion:
  • 6-Chlor-1,3-dimethyl-5-nitro-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (4,0 g) wurde in einer Lösung aus 13 ml Dichlormethan gelöst und einer Lösung aus 1,26 ml Äthanolamin und 3,8 ml Triethylamin in Dichlormethan (13 ml) bei 0ºC allmählich tropfenweise zugesetzt. Umsetzung wurde 1 Stunde lang bei 0ºC durchgeführt; das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 5 Stunden lang stehen gelassen.
  • Das Reaktionsgemisch wurde erneut auf 0ºC abgekühlt und tropfenweise mit 3,8 ml Triethylamin und mit 2,28 ml Methansulfonylchlorid versetzt. Nach 5stündiger Umsetzung bei 0ºC wurden 30 ml Eiswasser zugesetzt und die Mischung 30 Minuten heftig gerührt. Die Dichlormethanschichtfraktion wurde entfernt und die Wasserschichtfraktion einer Extraktion mit Chloroform unterzogen. Das Extrakt, kombiniert mit der Fraktion der organischen Schicht, wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum konzentriert. Die sich ergebende ölige Substanz wurde mittels Chromatographie auf einer Silikagelsäule (Volumen Chloroform/Methanol = 30:1) gereinigt. Auf diese Weise wurden 5,8 g 6-(2-Methansulfonyloxyethylamin)-1,3-dimethyl-5-nitro-2,4(1H,3H)-pyrimidindion erhalten.
    • Ergebnisse der Analyse des so erhaltenen Pyrimidindionderivats:
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta; ppm: 5.12 (t, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 3.16 (s, 3H)
    • (2) Herstellung von 6-(Aziridin-1-yl)-1,3-dimethyl-5- nitro-2,4(1H,3H)-pyrimidindion.
  • 6-(2-Methansulfonyloxyethylamin)-1,3-dimethyl-5-nitro-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (5,8 g) wurde in 70 ml Acetonitril gelöst und 3,8 g Kaliumkarbonat zugesetzt. Umsetzung geschah bei 3stündiger Erhitzung unter Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt; unlösliche Substanzen wurden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde auf ein Volumen von 20 ml konzentriert, dann wurden 100 ml Äther zugesetzt und dann unter Kühlung 2 Tage gelagert. Gebildete Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Hexan gewaschen; auf diese Weise wurde 1,0 g einer pulvrigen Verbindung, 6-(Aziridin-1- yl)-1,3-dimethyl-5-nitro-2,4(1H,3H)-pyrimidindion, erhalten.
    • Ergebnisse der Analyse des so erhaltenen Pyrimidindionderivats:
  • NMR CDC13, &delta; ppm: 3.37 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.1 - 2.2 (m, 4H).
    • (3) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-5-nitro- 2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 180):
  • Eine durch Lösen von 1,0 g 6-(Aziridin-1-yl)-1,3- dimethyl-5-nitro-2,4(1H,3H)-pyrimidindion, 0,99 g N-(2- hydroxyethyl)-3-(4-nitrophenyl)propylamin und 50 mg p- Toluolsulfonsäure in 1,0 ml Dimethylformamid hergestellte ölige Substanz wurde bei 90ºC 3 Stunden umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 10 ml Wasser versetzt und dann heftig gerührt. Gebildete Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, in Chloroform gelöst und dann mittels Chromatographie auf einer Silikagelsäule (Volumen Chloroform/Methanol = 40:1) gereinigt. Auf diese Weise wurden 0,44 g 1,3-Dimethyl-6- {2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-5-nitro-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (eine freie Form der Verbindung 180) erhalten.
    • Ergebnisse der Analyse des so erhaltenen Pyrimidindionderivats:
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta; ppm: 8.01 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.6 - 3.6 (m, 10H), 2.0 (m, 2H).
  • Anschließend wurde dieses Pyriinidindionderivat nach üblichem Verfahren mit HCl/Methanol behandelt; auf diese Weise wurden 0,11 g einer hygroskopischen amorphen Verbindung, 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(4- nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-5-nitro-2,4(1H,3H)- pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 180) erhalten.
    • Ergebnisse der Analyse der so erhaltenen Verbindung 180:
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹) : 3300, 2550, 1700, 1650, 1530, 1350, 1110, 930, 750.
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;N&sub6;O&sub7; HCl 3H&sub2;O:
  • Errechnet (%) : C, 42,19; H, 6,15; N, 15,54; Cl, 6,55
  • Analysiert (%): C, 41,79; H, 6,41; N, 14,83; Cl 6,02.
    • Beispiel 128:
  • Herstellung von Tabletten, die als wirksamen Bestandteil das nach dem Verfahren nach Beispiel 127 hergestellte 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-5-nitro-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (freie Form der Verbindung 180) enthalten.
  • Das erwähnte Pyrimidindionderivat (freie Form der Verbindung 180) (1 g), 123 g Laktose sowie 20 g Maisstärke wurden sorgfältig gemischt. Die Mischung wurde in einer wässrigen Lösung von 5 g Hydroxypropylzellulose (100 ml) vermischt, granuliert und bei 50ºC 4 Stunden getrocknet. Die Körnchen wurden mit 1 g Magnesiumstearat sorgfältig vermischt und dann unter Verwendung einer Tablettiermaschine mit Druck zu Tabletten von jeweils 150 mg gepreßt.
    • Beispiel 129:
  • Herstellung von Kapseln, die als aktiven Bestandteil das nach dem Verfahren nach Beispiel 126 hergestellte 6-{2- [N-(2-hydroxyethyl)-3(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-1,3,5-trimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 179) enthalten.
  • Das erwähnte Pyrimidindionhydrochloridderivat (Verbindung 179) (5g), 120 g Laktose sowie 25 g Maisstärke wurden sorgfältig vermischt und die sich ergebende Mischung mittels einer Kapselfüllmaschine in Hartkapseln (150 mg pro Kapsel) gefüllt.
    • Beispiel 130:
  • Herstellung einer Injektion, die als wirksamen Bestandteil das nach dem Verfahren nach Beispiel 127 hergestellte 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-5-nitro-2,4(1H,3H)- pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 180) enthalten.
  • Das erwähnte Pyrimidindianderivathydrochlorid (Verbindung 180) sowie 0,85 g Natriumchlorid werden in einer entsprechenden Menge von destilliertem Wasser zur Injektion so gelöst, daß das Gesamtvolumen 100 ml beträgt, und so zur Injektion vorbereitet.
    • Pharmakologischer Test 9:
  • In der gleichen Weise wie im Pharmakologischen Test 1 beschrieben, wurde ein pharmakologischer Test mit der nach dem Verfahren nach Beispiel 127 hergestellten Verbindung 180 durchgeführt. Als Ergebnis wurden die ADP&sub7;&sub5;-Werte, wie in Tabelle 18 aufgeführt, erhalten. Tabelle 18 ADP&sub7;&sub5; (%) Konzentration (ug/ml) Verbindung Nr.
    • Beispiel 131: Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-< 3-[2-nitro-4-(2- pyridincarbonyl)phenoxy]propyl> piperazin-1-yl}- 2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 181): (1) Herstellung von 2-Chlor-5-(2-pyridincarbonyl)nitrobenzol:
  • 2-Brompyridin (3,3 ml) wurde in 30 ml Äther gelöst und tropfenweise bei -30ºC mit 22,1 ml Butyllithium (1,6M, in Hexan) versetzt. Dieser Mischung wurde bei gleicher Temperatur tropfenweise eine Lösung von 5,0 g 4-Chlorbenzonitril in Äther (10 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde gerührt und dann in Eiswasser gegossen. Äther wurde im Vakuum entfernt. Die sich ergebende Wasserschichtfraktion wurde durch Zusatz von 6N HCl angesäuert, 1 Stunde bei 100ºC gerührt, gekühlt, durch Zusatz von Natriumhydroxid alkalisch gemacht und dann mit Äther extrahiert. Die sich ergebende Ätherschichtfraktion wurde konzentriert und das so erhaltene Öl wurde in 10 ml rauchender Schwefelsäure bei 0ºC gelöst. Dieser Lösung wurden tropfenweise 1,2 ml rauchender Salpetersäure zugesetzt und die sich ergebende Lösung bei derselben Temperatur 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen, und gebildete Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Unter Verwendung von Äthanol wurden die Kristalle weiter umkristallisiert und auf diese Weise 3,6 g kristallines 2-Chlor-5-(2-pyridincarbonyl)nitrobenzol erhalten.
    • (2) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-< 3-[2-nitro-4-(2- pyridincarbonyl)phenoxy]propyl> piperazin-1-yl}- 2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 181).
  • Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl) (0,17g) wurde mit Hexan gewaschen, um das Öl zu entfernen und mit 8 ml Dimethylformamid versetzt. Die Mischung wurde auf 0ºC heruntergekühlt, mit 1,0 g 1,3-Dimethyl-6-[4-(3- hydroxypropyl)piperazin-1-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 36) versetzt und 30 Minuten gerührt. Dieser Mischung wurde 1,1 g 2-Chlor-5-(2-pyridincarbonyl)nitrobenzol zugesetzt und die sich ergebende Mischung 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und sich bildende Kristalle durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, und auf diese Weise wurde 1,0 g 1,3-Dimethyl-6-{4-< 3-[2-nitro-4-(2- pyridincarbonyl)phenoxy]propyl> piperazin-1-yl}- 2,4(1H,3H)-pyrimidindion in Form eines amorphen Pulvers erhalten.
    • Ergebnise der Analyse des so erhaltenen Pyrimidindionderivats:
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta;ppm: 2.1 (m, 2H), 2.4 - 3.1 (m, 10H), 3.25 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 4.28 (t, 2H), 5.14 (s, 1H), 7.1 - 8.9 (m, 7H).
  • Anschließend wurde dieses Pyrimidindionderivat (0,98 g) nach üblichem Verfahren mit einer Oxalsäure/Methanol- Lösung behandelt; auf diese Weise wurden 0,76 g Kristalle von 1,3-Dimethyl-6-{4-< 3-[2-nitro-4-(2-pyridincarbonyl)phenoxy]propyl> piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 181) erhalten.
    • Ergebnis der Analyse der so erhaltenen Verbindung 181:
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹) : 3450, 2500, 1700, 1650, 1600, 1520, 1310, 1280, 800, 740, 700
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub8;N&sub6;O&sub6; (COOH)&sub2; 2H&sub2;O:
  • Errechnet (%) : C, 51,10; H, 5,40; N, 13,24;
  • Analysiert (%) : C, 51,32; H, 5,40; N, 13,15.
    • Beispiel 132: Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(3-hydroxypropyl)-3- (4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)pyrimidindionoxalat (Verbindung 182): (1) Herstellung von N-(3-hydroxypropyl)-3-(4-nitrophenyl)propylamin:
  • 3-(4-Nitrophenyl)propyl-p-toluolsulfonat (1g) und 4,1 ml 3-Hydroxypropylamin wurden in 10 ml Dioxan gelöst und die Lösung 30 Minuten bei 80ºC gerührt. Der Lösung wurden 100 ml Wasser und 100 ml Chloroform zugesetzt und die Mischung zur Trennung sorgfältig gemischt. Die Chloroformschichtfraktion wurde entnommen, mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und es wurden 0,7 g eines Öls aus N-(3-hydroxypropyl-3-(4-nitrophenyl)propylamin erhalten.
    • Analyse der Ergebnisse des so erhaltenen Aminderivats:
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta; ppm: 1.9 - 2.1 (m, 4H), 2.8 - 3.2 (m, 6H), 4.18 (t, 2H), 7.62 (d, 2H), 8.01 (d, 2H).
    • (2) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(3-hydroxypropyl)-3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}- 2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 182):
  • N-(3-hydroxypropyl)-3-(4-nitrophenyl)propylamin (0,7 g), 0,53 g 6-(1-Aziridinyl)-1,3-dimethyl-2,4(1H,3H)- pyrimidindion (Verbindung 6) und 50 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wurden in 30 ml Acetonitril gelöst und das Lösungsmittel dann im Vakuum entfernt. Das sich ergebende Öl wurde 3 Stunden bei 80ºC umgesetzt und mittels Chromatographie auf einer Silikagelsäule (Volumen Chloroform/Methanol = 40:1) gereinigt; auf diese Weise wurden 0,68 g 1,3-Dimethyl-6-(2-[N-3-hydroxypropyl)-3-(4- nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion erhalten.
    • Ergebnisse der Analyse des so erhaltenen Pyrimidindionderivats:
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta; ppm: 1.7 (m, 4H), 2.4 - 3.1 (m, 8H), 3.21 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.70 (br, 2H), 4.0 (m, 2H), 4.71 (s, 1H), 5.81 (br, 1H), 7.25 (d, 2H), 8.06 (d, 2H)
  • Anschließend wurde dieses Pyrimidindionderivat (0,65 g) nach üblichem Verfahren mit einer Oxalsäure/Methanol- Lösung behandelt; auf diese Weise wurden 0,62 g kirstallines 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(3-hydroxypropyl)-3-(4- nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 182) erhalten.
    • Ergebnisse der Analyse der so erhaltenen Verbindung 182:
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹) : 3300, 1690, 1620, 1540, 1410, 1330, 1050, 850, 770, 740, 690.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub9;N&sub5;O&sub5; (COOH)&sub2; H&sub2;O:
  • Errechnet (%) : C, 50,09; H, 6,31; N, 13,28
  • Analysiert (%): C, 50,37; H, 6,25; N, 12,79
    • Beispiel 133: Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(1-methylethyl)-3- (4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)- pyrimidindionoxalat (Verbindung 183): (1) Herstellung von N-(1-methylethyl)-3-(4-nitrophenyl)propylamin:
  • 3-(4-Nitrophenyl)propyl-p-Toluolsulfonat (1 g) sowie 5 ml Isopropylamin wurden in 15 ml Dioxan gelöst, und die Lösung wurde unter Erhitzung mit Rückfluß 4 Stunden gerührt. Der Lösung wurden 100 ml Wasser und 10 ml Chloroform zugesetzt und die Mischung zur Extraktion sorgfältig gemischt. Die Chloroformschichtfraktion wurde entnommen, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und auf diese Weise wurden 0,61 g eines Öls aus N-(1-methylethyl)-3-(4-nitrophenyl)propylamin erhalten.
    • Ergebnisse der Analyse des so erhaltenen Aminderivats:
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta; ppm: 1.22 (d, 6H), 2.0 (m, 2H), 2.9 - 3.3 (m, 5H), 7.28 (d, 2H), 8.09 (d, 2H).
    • (2) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(1-methylethyl)3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)- pyrimidindionoxalat (Verbindung 183):
  • N-(1-methylethyl)-3-(4-nitrophenyl)propylamin (0,6 g), 0,5 g 6-(1-Aziridinyl)-1,3-dimethyl-2,4(1H,3H)- pyrimidindion (Verbindung 6) sowie 50 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wurden in 30 ml Acetoinitril gelöst und das Lösungsmittel dann im Vakuum entfernt. Das sich ergebende Öl wurde 3 Stunden bei 80ºC umgesetzt und mittels Chromatographie auf einer Silikagelsäule (Volumen Chloroform/Methanol = 40:1) gereinigt. Auf diese Weise wurde 1,0 g 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(1-methylethyl)-3-(4- nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pydrimidindion erhalten.
    • Ergebnisse der Analyse des so erhaltenen Pyrimidindionderivats:
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta; ppm: 1.45 (d, 6H), 2.0 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.5 - 3.1 (m, 7H), 3.8 - 4.1 (m, 4H), 4.80 (s, 1H), 5.5 (m, 1H), 7.31 (d, 2H), 8.00 (d, 2H)
  • Dieses Pyrimidindionderivat (0,95 g) wurde nach üblichem Verfahren mit einer Oxalsäure/Methanol-Lösung behandelt; auf diese Weise wurden 0,88 g Kristalle von 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(1-methylethyl)-3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 183) erhalten.
    • Ergebnisse der Analyse der so erhaltenen Verbindung 183:
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹) : 3250, 2600, 1700, 1640, 1590, 1510, 1330, 1220, 760, 750, 700.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub9;N&sub5;O&sub4; 1,5(COOH)&sub2; 0,5H&sub2;O:
  • Errechnet (%) : C, 50,45; H, 6,08; N, 12,79
  • Analysiert (%): C, 50,25; H, 5,81; N, 12,52
    • Beispiel 134: Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxy-1-methylethyl)-3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)- pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 187): (1) Herstellung von N-(2-hydroxy-1-methylethyl)-3-(4- nitrophenyl)propionamid:
  • 3-(4-Nitrophenyl)propionsäure (5 g) wurde in 40 ml Thionyl-chlorid suspendiert und die Suspension unter Erhitzung bei Rückfluß 2 Stunden gerührt. Überschüssiges Thionylchlorid wurde im Vakuum entfernt und das so erhaltene Öl wurde in 15 ml Chloroform gelöst.
  • Getrennt davon wurden 3,8 g 2-Amin-1-propanol und 3,5 g Kaliumkarbonat in 35 ml Wasser gelöst und die sich ergebende Lösung auf 0ºC heruntergekühlt und mit der zuvor erhaltenen Chloroformlösung tropfenweise versetzt.
  • Die Mischung wurde bei 5ºC 1 Stunde gerührt. Gebildete Kristalle wurden durch Filtra-tion gesammelt und mit Wasser gewaschen. Sodann wurden die Kristalle unter Verwendung von Äthylacetat/Chloroform (Volumenverhältnis 1:1) rekristallisiert und auf diese Weise 3,46 g kristallines N-(2-hydroxy-1-methylethyl)-3-(4-nitrophenyl)propionamid erhalten.
    • Ergebnisse der Analyse des so erhaltenen Aminderivats:
  • Schmelzpunkt: 174ºC
    • (2) Herstellung von N-(2-hydroxy-1-methylethyl)-3-(4- nitrophenyl)propylamin:
  • Oben unter (1) hergestelltes N-(2-hydroxy-1-methylethyl)3-(4-nitrophenyl)propionamid (3,4 g) und Natriumborhydrid (2,1 g) wurden in 32 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Der Mischung wurde tropfenweise eine Lösung von 3,3 g Essigsäure in Tetrahydrofuran (32 ml) zugesetzt. Die Mischung wurde unter Erhitzung mit Rückfluß 10 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 5ºC heruntergekühlt, mit 20 ml Methanol versetzt, 30 Minuten gerührt und dann durch Trocknen konzentriert. Dem sich ergebenden Rückstand wurden 50 ml 1N-HCl und 50 ml Chloroform zugesetzt und die Mischung dann heftig gerührt. Die Mischung wurde zur Extraktion stehengelassen, dann fraktioniert. Die Wasserschichtfraktion wurde mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschichtfraktion wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann durch Trocknen konzentriert; auf diese Weise wurde eine ölige Verbindung, N- (2-hydroxy-1-methylethyl)-3-(4-nitrophenyl)propylamin, erhalten. Für die weitere Umsetzung wurde dieses ohne weitere Reinigung verwendet.
    • (3) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(3-hydroxy-1- methylethyl)-3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 187):
  • Das oben in (2) erhaltene N-(2-hydroxy-1-methylethyl)-3- (4-nitrophenyl)propylamin (2,2 g) ,1,6 g 6-(1-Aziridinyl)- 1,3-dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 6) und 0,1 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wurden in 100 ml Acetonitril gelöst, und dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das sich ergebende Öl wurde bei 80ºC 3 Stunden umgesetzt und mittels Chroinatographie auf einer Silikagelsäule (Volumenverhältnis Chloroform/Methanol = 40:1 v/v) gereinigt; auf diese Weise wurden 3,0 g 1,3- Dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxy-1-methylethyl)-3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion erhalten.
    • Ergebnisse der Analyse des so erhaltenen Pyrimidindionderivats:
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta; ppm: 1.04 (d, 3H), 1.9 (m, 2H), 2.5 - 3.0 (m, 9H), 3.28 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 4.13 (m, 2H), 4.69 (s, 1H), 6.47 (m, 1H), 7.29 (d, 2H), 8.06 (d, 2H)
  • Dieses Pyrimidindionderivat (2,95 g) wurde nach üblichein Verfahren mit einer HCl/Methanol-Lösung behandelt; auf diese Weise wurden 3,02 g kristallines 1,3-Dimethyl-6-{2- [N-(2-hydroxy-1-methylethyl)-3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 187) erhalten.
    • Ergebnisse der Analyse der so erhaltenen Verbindung 187:
  • Schmelzpunkt: 154 - 155ºC
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹) : 3250, 2900, 1690, 1600, 1550, 1340, 1240, 1060, 840, 760, 700.
    • Beispiel 135: Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{4-(3-methyl-4- nitrobenzylpiperazin-1-yl]-2,4(1H,3H)- pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 188): (1) Herstellung von 3-Methyl-4-nitrobenzylchlorid:
  • 3-Methyl-4-nitrobenzylalkohol (2 g) und 0,2 ml Dimethylformamid wurden in 20 ml Toluol gelöst. Der Lösung wurde 1 ml Thionylchlorid zugesetzt und diese dann unter Erhitzen mit Rückfluß 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und auf diese Weise 2,2 g eines Öls, 3-Methyl-4-nitrobenzylchlorid, erhalten. Diese Verbindung wurde für die folgende Umsetzung ohne weitere Reinigung verwendet.
    • (2) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-[4-(3-methyl-4-nitrobenzyl)piperazin-1-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindionchlorid (Verbindung 188):
  • Nach (1) oben hergestelltes 3-Methyl-4-nitrobenzylchlorid (2,2 g), 2,2 g 1,3-Dimethyl-6-(piperazin-1-yl)- 2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 2) und 4,1 ml Triethylamin wurden in 40 ml Isopropanol gelöst und die Lösung unter Erhitzung mit Rückfluß 2,5 Stunden gerührt. Nach der Umsetzung wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in 50 ml Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wurde mit Wasser gewaschen und über wasser freiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel dann im Vakuum entfernt; auf diese Weise wurden 2,76 g kristallines 1,3-Dimethyl-6-[4-(3-methyl-4- nitrobenzyl)piperazin-1-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion erhalten.
    • Ergebnisse der Analyse des so erhaltenen Pyrimidindionderivats:
  • Schmelzpunkt: 162 - 164ºC
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta; ppm: 2.5 - 3.3 (m, 8H), 2.61 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.61 (br, 2H), 5.15 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.87 (d, 1H).
  • Dieses Pyrimidindionderivat (2,4 g) wurde nach ublichem Verfahren mit einer Salzsäure/Methanol-Lösung behandelt; auf diese Weise wurden 2,34 g kristallines 1,3-Dimethyl- 6-[4-(3-methyl-4-nitrobenzyl)piperazin-1-yl]-2,4(1H,3H)- pyrimidindionhydrochlorid erhalten.
    • Ergebnisse der Analyse der so erhaltenen Verbindung 188:
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹) : 3360, 2540, 1690, 1640, 1520, 1440, 1340, 1200, 980, 840, 760, 700.
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub3;N&sub5;O&sub4; HCl H&sub2;O:
  • Errechnet (%) : C, 50,52; H, 6,12; N, 16,36; Cl, 8,28
  • Analysiert (%) : C, 50, 87; H, 6,64; N, 16,44; Cl, 7,68
    • Beispiel 136: Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3- (4-benzoyl-2-nitrophenoxy)propylamin]ethylamin}- 2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 189): (1) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{2-(2-hydroxyethylamin)ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion:
  • 6-(1-Aziridinyl)-1,3-dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 6) (0,81 g), 1 ml Äthanolamin und 50 mg p- Toluolsulfonsäuremonohydrat wurden in 200 ml Acetonitril gelöst und das Lösungsmittel anschließend im Vakuum entfernt. Das sich ergebende Öl wurde 3 Stunden bei 90ºC umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur heruntergekühlt und dann durch Zusetzen von Äthanol gelöst. Zur Kristallisation wurde dieser Lösung Äther zugesetzt. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und unter Verwendung eines Äthanol/Äther-Mischlösungsmittels rekristallisiert; auf diese Weise wurden 1,02 g kristallines 1,3-Dimethyl-6-{2- (2-hydroxyethylamin)ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion erhalten.
    • Ergebnisse der Analyse der Kristalle des Pyrimidindionderivats:
  • Schmelzpunkt: 146 - 148ºC.
    • (2) Herstellung von 4-(3-Brompropyloxy)-3-nitrobenzophenon:
  • 4-Hydroxy-3-nitrobenzophenon (2,5 g) und 7,1 g Kaliumkarbonat wurden in 15 ml Methylethylketon suspendiert. Die Suspension wurde unter Erhitzen mit Rückfluß 30 Minuten gerührt, 1,3-Dibrompropan zugesetzt und dann mit Rückfluß 6 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur herabgekühlt, und unlösliche Substanzen wurden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde dann konzentriert, und das sich ergebende Präzipitat wurde mittels Chromatographie auf einer Silikagelsäule (Volumenverhältnis Hexan/Äthylacetat = 3:1 (v/v)) gereinigt; auf diese Weise wurden 2,08 g eines Öls, 4-(3- Brompropyloxy)-3-nitrobenzophenon, erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta;ppm: 2.40 (m, 2H), 3.66 (t, 2H), 4.39 (t, 2H), 7.13 - 8.34 (m, 8H).
    • (3) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-benzoyl-2-nitrophenoxy)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 189):
  • Eine Mischung von 0,67 g des nach (1) oben hergestellten 1,3-Dimethyl-6-{2-(2-hydroxyethylamin)ethylamin}- 2,4(1H,3H)-pyrimidindion, 1,0 g des nach (2) oben hergestellten 4-(3-Brompropyloxy)-3-nitrobenzophenon, 1,5 ml Triethylamin, sowie 3 ml Dimethylformamid wurden unter Erhitzung bei 100ºC 1 Stunde gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur herabgekühlt, mit 50 ml Chloroform versetzt, mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der sich ergebende Rückstand unter Verwendung eines Äthanol/Äther-Mischlösungsmittels kristallisiert; auf diese Weise wurden 0,59 g kristallines 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-benzoyl-2-nitrophenoxy)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion erhalten.
    • Ergebnisse der Analyse des so erhaltenen Pyrimidindionderivats:
  • Schmelzpunkt: 180 - 181ºC
  • NMR (CDCl&sub3;/Volumen DMSO-d&sub6;=1/1), &delta; ppm: 2.0 (m, 2H), 2.6 - 3.1 (m, 8H), 3.21 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.67 (t, 2H), 4.39 (t, 2H), 4.58 (s, 1H), 6.25 (br, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.5 - 8.1 (m, 6H), 8.26 (d, 1H).
  • Dieses Pyrimidindionderivat (0,55 g) wurde nach üblichem Verfahren mit einer Oxalsäure/Methanol-Lösung behandelt; auf diese Weise wurden 0,62 g kristallines 1,3-Dimethyl- 6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-benzoyl-2-nitrophenoxy)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 189) erhalten.
    • Ergebnisse der Analyse der so erhaltenen Verbindung 189:
  • Schmelzpunkt 144 - 147ºC (zersetzt)
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹) : 3300, 2590, 1720, 1680, 1630, 1530, 1340, 1280, 1070, 780, 710.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub1;N&sub5;O&sub7; (COOH)&sub2; 0,5H&sub2;O:
  • Errechnet (%) : C, 53,84; H, 5,49; N, 11,21;
  • Analysiert (%) : C, 53,88; H, 5,26; N, 11,27.
    • Beispiel 137: Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3- (3-methoxy-4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}- 2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 190): (1) Herstellung von 3-(3-Methoxy-4-nitrophenyl)propionsäure:
  • 3-Methoxy-4-nitrozimtsäure (6,2 g) und 12,3 g Hydroxyaminsulfat wurden in 250 ml Wasser gelöst. Der Lösung wurden 7,1 g Natriumhydroxid zugesetzt und weiterhin abwechselnd in kleinen Mengen eine Lösung von 18 g Natriumhydroxid in Wasser (27 ml) und 19,2 g Hydroxyamin-o-sulfonsäure zugegeben, so daß der pH-Wert bei 9 gehalten wurde. Die Mischung wurde bei 5ºC 6 Stunden gerührt, dann wurden unlösliche Substanzen durch Filtration entfernt. Das sich ergebende Filtrat wurde auf Eis gekühlt und mit 6 N Schwefelsäure versetzt um den pH- Wert auf 2 einzustellen. Gebildete Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet; auf diese Weise wurden 1,27 g kristalline 3- (3-Methoxy-4-nitrophenyl)propionsäure erhalten.
    • Ergebnisse der Analyse des so erhaltenen kristallinen Propionsäurederivats:
  • Schmelzpunkt: 137 - 139ºC
    • (2) Herstellung von N-(2-hydroxyethyl)-3-(3-methoxy-4- nitrophenyl)propanamid:
  • Nach (1) oben hergestellte 3-(3-Methoxy-4-nitrophenyl)propionsäure (1,2 g) wurde in 20 ml Thionylchlorid suspendiert. Die Suspension wurde 2 Stunden unter Erhitzung mit Rückfluß gerührt, und das Lösungsmittel dann entfernt. Der sich ergebende Rückstand wurde in 3 ml Chloroform gelöst.
  • Getrennt hiervon wurden 0,51 g Äthanolamin und 0,78 g Kalium-karbonat in 8 ml Wasser gelöst und die sich ergebende Lösung auf 0ºC herabgekühlt und tropfenweise mit der zuvor erhaltenen Chloroformlösung versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde heftig gerührt, wobei die Temperatur bei 0ºC gehalten wurde. Gebildete Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Weiterhin wurden die Kristalle unter Verwendung einer Äthylacetatlösung umkristallisiert und so 1,14 g kristallines N-(2-hydroxyethyl)-3-(3-methoxy-4- nitrophenyl)propanamid erhalten.
    • Ergebnisse der Analyse des so erhaltenen kristallinen Amids:
  • Schmelzpunkt: 155ºC (zersetzt).
    • (3) Herstellung von N-(2-hydroxyethyl)-3-(3-methoxy-4- nitrophenyl)propylamin:
  • Natriumborhydrid (0,78 g) wurde in 12 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Dieser Suspension wurden 1,1 g des nach (2) oben hergestellten N-(2-hydroxyethyl)-3-(3-methoxy-4- nitrophenyl)propanamids sowie weiterhin in kleinen Mengen 1,2 ml Essigsäure zugesetzt. Die Mischung wurde gerührt bis Blasenbildung aufhörte und dann unter Erhitzung mit Rückfluß 10 Stunden gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur herabgekühlt und allmählich mit 10 ml Methanol versetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit 20 ml Chloroform versetzt und dann mit einer 1 N HCl-Lösung extrahiert. Die extrahierte saure Wasserphase wurde durch Zusatz von Natriumhydroxid auf Eis alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschichtfraktion wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, Chloroform wurde entfernt; auf diese Weise wurden 0,72 g einer öligen Verbindung, N-(2-hydroxyethyl)-3-(3-methoxy-4-nitrophenyl)propylamin, erhalten. Diese Verbindung wurde für die folgende Umsetzung ohne weitere Reinigung verwendet.
    • (4) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(3-methoxy-4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}- 2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 190):
  • 6-(1-Aziridinyl)-1,3-dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 6) (0,45 g), 0,7 g N-(2-hydroxyethyl)-3-(3- methoxy-4-nitrophenyl)propylamin und 50 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wurden in 25 ml Acetonitril gelöst und das Lösungsmittel dann im Vakuum entfernt. Das sich ergebende Öl wurde bei 80ºC 3 Stunden umgesetzt und dann mittels Chromatographie auf einer Silikagelsäule (Volumenverhältnis Chloroform/Methanol = 40/1 v/v) gereinigt; auf diese Weise wurden 0,38 g eines Öls, 1,3- Dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(3-methoxy-4- nitrophenyl)-propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)- pyrimidindion erhalten.
    • Ergebnisse der Analyse des so erhaltenen Pyrimidindionderivats:
  • NMR (CDCl&sub3;), &delta; ppm: 1.9 (m, 2H), 2.4 - 3.8 (m, 12H), 3.20 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.63 (s, 1H), 6.11 (m, 1H), 6.75 (m, 2H), 7.26 (m, 1H).
  • Dieses Pyrimidindionderivat (0,33 g) wurde nach üblichem Verfahren mit einer Oxalsäure/Methanol-Lösung behandelt, so daß auf diese Weise 0,22 g eines amorphen Pulvers von 1, 3-Dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(3-methoxy-4- nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 190) erhalten wurden.
    • Ergebnisse der Analyse der so erhaltenen Verbindung 190:
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹) : 3300, 2550, 1690, 1640, 1540, 1350, 1280, 760, 700.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub9;N&sub5;O&sub6; 2(COOH)&sub2; 2H&sub2;O:
  • Errechnet (%) : C, 44,24; H, 5,72; N, 10,75
  • Analysiert (%): C, 43,93; H, 5,85; N, 11,10.
    • Beispiel 138: Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-{2-[N-(2-diethylamin)ethyl-3-(4-nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)- pyrimidindionoxalat (Verbindung 191):
  • Zunächst wurden 1,4 g 1,3-Dimethyl-6-{2-[3-(4- nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)- pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung e) in 5 ml Wasser gelöst und dann K&sub2;CO&sub3; zugesetzt, um die Lösung alkalisch zu machen.
  • Die sich ergebende Lösung wurde dann mit CHCl&sub3; extrahiert. Die kombinierten Schichten wurden im Vakuum konzentriert, gefolgt von der Zugabe von 1,0 g 2- Diethylaminethylchlorid, 3 ml Triethylamin und 20 ml Isopropanol.
  • Das Reaktionsgemisch wurde 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der sich ergebende Rückstand unmittelbar durch Silikagelchromatographie (Eluent: Volumen CHCl&sub3;/CH&sub3;OH = 20/1) gereinigt, wobei 0,6 g 1,3-Dimethyl-6-{2-[N- diethylamin)ethyl-3-(4-nitrophenyl)-propylamin}- 2,4(1H,3H)-pyrimidindion erhalten wurden.
  • Anschließend wurden 0,6 g des Pyrimidindionderivats nach einem dem Fachmann per se bekannten Verfahren mit einer Oxalsäure/Methanol-Lösung behandelt, um 0,52 g 1,3- Diinethyl-6-{2-[N-(2-diethylamin)ethyl-3-(4- nitrophenyl)propylamin]ethylamin}-2,4(1H,3H)- pyrimidindion (Verbindung 191) als fahlgelbe Kristalle zu erhalten.
    • Analytische Ergebnisse der Kristalle der so erhaltenen Verbindung 191:
  • Schmelzpunkt: 197 - 199ºC
  • IR &nu; KBrmax (cm&supmin;¹) : 3000, 2950, 1720, 1700, 1600, 1340, 852, 700.

Claims (20)

1. Pyrimidindionderivat der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A darstellt: -(CH&sub2;)m-, -B-(CH&sub2;)k-, -D-(CH&sub2;)l-,
B darstellt: ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom,
- NH- oder - O-;
D darstellt:
-NH -, - - oder - -;
R¹ und R² jeweils unabhängig darstellen ein Wasserstoffatom, eine Alkyloxycarbonyl-Gruppe, in welcher Alkyl C&sub1;&submin;&sub5; ist, eine ungesättigte C&sub2; oder C&sub3; Alkyl-Gruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub5; Alkyl-Gruppe, ein beliebiges der Wasserstoffatome besagter Alkyl-Gruppen durch eine Gruppe substituiert sein kann, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer Hydroxy-Gruppe, einer Mono-(C&sub1; oder C&sub2;)-Alkylamino-Gruppe; einer Di-(C&sub1; oder C&sub2;)-Alkylamino-Gruppe; einer C&sub1;&submin;&sub5; Alkyloxy-Gruppe; einer C&sub2;&submin;&sub5; Alkanoyloxy-Gruppe; einer Benzoyloxy-Gruppe; einer Benzoyloxy-Gruppel die durch ein Halogenatom oder durch eine C&sub1;&submin;&sub5;Alkyloxy-Gruppe substituiert sein kann; eine Phenyl-Gruppe; eine Phenyl-Gruppe, die durch ein Halogenatom oder eine C&sub1;&submin;&sub5; Alkyloxy-Gruppe substituiert sein kann; und eine Alkyloxycarbonyl-Gruppe, in welcher Alkyl C&sub1;&submin;&sub5; ist, oder R¹ und R² so verbunden sein können, daß sie eine Ethylen- oder Propylen- Kette darstellen und so eine heterozyklische Struktur bilden;
R³ und R&sup4; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub5; Alkyl-Gruppe darstellen;
X¹ und X² jeweils un abhängig ein Wasserstoffatom, -CO-R&sup6;, ein Halogenatom, eine C&sub1;&submin;&sub5; Alkyl-Gruppe, eine halogensubstituierte C&sub1;&submin;&sub5; Alkyl-Gruppe, eine Hydroxy-Gruppe, eine C&sub1;&submin;&sub5; Alkyloxy-Gruppe, eine C&sub1;&submin;&sub5; Alkylthio-Gruppe, eine Alkyloxycarbonyl-Gruppe, in welcher Alkyl C&sub1;&submin;&sub5; ist, eine Carboxy- Gruppe, eine Cyano-Gruppe, eine Amino-Gruppe, eine C&sub2;&submin;&sub5; Alkanoyloxy-Gruppe, eine C&sub2; oder C&sub3; Alkanoylamino-Gruppe, eine C&sub1; oder C&sub2; Alkylsulfonamid -Gruppe, eine C&sub1; oder C&sub2; Alkyl-, Mono- oder Di-Alkylamino-Gruppe, eine phenylsubstituierte C&sub1; oder C&sub2; Alkylamino-Gruppe oder eine ungesättigte C&sub1;&submin;&sub3; Alkyloxy-Gruppe;
X³ repräsentiert ein Wasserstoffatom, eine Nitro-Gruppe, eine Methyl- oder eine Cyano-Gruppe; R&sup5; repräsentiert ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub5; Alkanoyl-Gruppe, eine C&sub1; oder C&sub2; Alkylsulfonyl-Gruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub5; Alkyl-Gruppe oder R¹ und R&sup5; können so miteinander verbunden sein, daß sie eine Ethylen- oder Propylen-Kette ergeben und so eine heterozyklische Struktur bilden;
R&sup6; repräsentiert eine C&sub1;&submin;&sub5; Alkyl-Gruppe, eine Cycloalkyl- Gruppe oder eine Phenyl-Gruppe, wobei die Phenyl-Gruppe durch entweder eine oder zwei Gruppen substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus einem Halogenatom, einer C&sub1;&submin;&sub5; Alkyl- Gruppe, einer Hydroxy-Gruppe und einer C&sub1;&submin;&sub5; Alkyloxy-Gruppe, oder einem heterozyklischen Ring, ausgewählt aus Pyridyl, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, Thienyl, Furyl und Pyrrolyl;
n stellt eine ganze Zahl von 2 oder 3 dar;
m repräsentiert eine ganze Zahl von 0, 1, 2, 3 oder 4;
k stellt eine ganze Zahl von 2, 3 oder 4 dar; und
1 stellt eine ganze Zahl von 0, 1, 2, 3 oder 4 dar.
2. Pyrimidindionderivat nach Anspruch 1, worin A darstellt:
-O-(CH&sub2;)k-.
3. Pyrimidindionderivat nach Anspruch 1, in welcher A darstellt:
-(CH2)m-,
oder -B-(CH&sub2;)k--
worin B ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
darstellt mit der Maßgabe, daß R¹ und R&sup5; nicht verbunden sind, um eine heterozyklische Struktur zu bilden.
4. Pyrimidindionderivat nach Anspruch welchem A darstellt:
-B-(CH&sub2;)k-, oder
worin B ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
darstellt.
5. Pyrimidindionderivat nach Anspruch 1, worin n gleich 2 ist und R² gleich H ist.
6. Pyrimidindionderivat nach Anspruch 1, worin A gleich -(CH&sub2;)m- und X³ gleich H ist.
7. Pyrimidindionderivat nach Anspruch 1, mit der Maßgabe, daß R¹ und R² nicht miteinander verbunden sind, um eine heterozyklische Struktur zu bilden.
8. Pyrimidindionderivat nach Anspruch 1, mit der Maßgabe, das weder R¹ und R² noch R¹ und R&sup5; miteinander verbunden sind, um eine heterozyklische Struktur zu bilden.
9. Pharmazeutisch applizierbares Säureadditionssalz des Pyrimidindionderivats nach einem der Ansprüche 1 bis 8.
10. Verfahren zur Erzeugung eines Pyrimidindionderivats nach Anspruch 2, in welchem eine Verbindung der allgemeinen Formel (9)
in welcher X¹ und X², die in Anspruch 1 gegebene Definition besitzen, in Anwesenheit eines dehydratisierenden Kondensationsmittels mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (10)
reagieren gelassen wird, in welcher die Symbole, die in Anspruch 1 gegebene Definition besitzen.
11. Verfahren zur Erzeugung des Pyrimidindionderivats nach Anspruch 4, in welchem eine Verbindung der allgemeinen Formel (11)
in welcher X¹ und X² die in Anspruch 1 gegebene Definition besitzen und Y² ein Halogenatom darstellt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (12)
reagieren gelassen wird, in welcher A die in Anspruch 4 gegebene Definition besitzt und R¹, R², R³, R&sup4;, X³ und n die in Anspruch 1 gegebene Definition besitzen.
12. Verfahren zur Erzeugung der Verbindung nach Anspruch 3, in welcher die durch die folgende allgemeine Formel (13)
repräsentierte Verbindung, worin A die in Anspruch 4 gegebene Definition besitzt und X¹ und X² wie in Anspruch 1 definiert sind mit einer Verbindung, die durch die allgemeine Formel (14)
reagieren gelassen wird, in welcher R¹, R², R³, R&sup4; X³ und n die in Anspruch 1 gegebene Definition besitzen (mit der Maßgabe, daß R¹ und R&sup5; in den Formeln (13) und (14) nicht miteinander verbunden sind, um eine heterozyklische Struktur zu bilden).
13. Verfahren zur Erzeugung des Pyrimidindionderivats nach Anspruch 1, in welchem eine Verbindung, die durch die allgemeine Formel (15)
repräsentiert wird mit einer Verbindung, die durch die allgemeine Formel (16)
reagieren gelassen wird, in welcher Y³ ein Halogenatom oder eine Substitutions-Gruppe darstellt, die in der Reaktion mit einer Verbindung der vorstehenden allgemeinen Formel (15) eine verlassende Gruppe darstellt und die anderen Gruppen wie in Anspruch 1 definiert sind.
14. Ein Verfahren zur Erzeugung eines Pyrimidindionderivats nach Anspruch 5, in welchem eine Verbindung, die durch die allgemeine Formel (17)
repräsentiert wird,mit einer Verbindung reagieren gelassen wird, die durch die allgemeine Formel (18)
repräsentiert wird, worin A, R¹, R², R&sup4;, X¹, X² und X³ die in Anspruch 1 gegebene Definition besitzen.
15. Verfahren zur Erzeugung des Pyrimidindionderivats nach Anspruch 7, in welchem eine Verbindung, die durch die allgemeine Formel (17)
repräsentiert ist mit einer Verbindung reagieren gelassen wird, die durch die allgemeine Formel (19)
repräsentiert wird, worin X&sup4; ein Halogenatom oder eine substituierende Gruppe darstellt, die in der Reaktion mit der Verbindung der vorstehenden allgemeinen Formel (17) eine verlassende Gruppe darstellt, wobei die anderen Symbole die gleiche Bedeutung haben wie in Anspruch 7.
16. Verfahren zur Erzeugung des Pyrimidindionderivats nach Anspruch 8, in welchem eine Verbindung, die durch die allgemeine Formel (20)
dargestellt wird mit einer Verbindung reagieren gelassen wird, die durch die allgemeine Formel (21)
R¹ - Y&sup4; (21)
repräsentiert wird, in welcher Y&sup4; ein Halogenatom oder substituierende Gruppe darstellt, die in der Reaktion mit einer Verbindung der vorstehenden allgemeinen Formel (20) eliminiert wird, wobei die Symbole X¹, X², X³, R¹, R², R³, R&sup4; und n die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 8 besitzen.
17. Verfahren zur Erzeugung eines pharmazeutisch applizierbaren Säureadditionssalzes, eines Pyrimidindionderivats, welches eine Stufe umfaßt, bei der das Pyrimidindionderivat, welches nach dem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 10 bis 16 erhalten worden ist, mit einer Säure umgesetzt wird, um das pharmazeutisch applizierbare Säureadditionssalz zu erhalten.
18. Antiarrhythmisches Mittel, welches als wirksames Ingredienz das Pyrimidindionderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 8 enthält.
19. Antiarrhythmisches Mittel, welches als wirksames Ingredienz das pharmazeutisch applizierbare Säureadditionssalz des Pyrimidindionderivats nach einem der Ansprüche 1 bis 8 enthält.
20. Die Verwendung eines Pyrimidindionderivats nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder eines Salzes gemäß Anspruch 9 zur Herstellung einer Zusammensetzung für die Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Herzarrhythmen durch Verabreichung einer wirksamen Menge des besagten Derivats oder Salzes an eine dasselbe benötigende Person.
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