DE68916731T2 - Morphin enthaltende Zusammensetzung. - Google Patents
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Description
- Diese Erfindung betrifft eine neue Arzneimittelzubereitung und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
- Brausende bzw. schäumende Zubereitungen stellen eine besonders akzeptable Möglichkeit der Darreichung zahlreicher Arzneimittel an Patienten dar, und zwar insbesondere dann, wenn sie über längere Zeit hinweg oder regelmäßig genommen werden müssen.
- Das Schäumen besteht im Entweichen von Blasen aus einer Flüssigkeit, beispielsweise als Ergebnis einer chemischen Wirkung. Im Falle von Arzneimittelprodukten ist dieses Gas normalerweise Kohlendioxid. Dieses wird durch die Reaktion zwischen einer physiologisch akzeptablen Säure (beispielsweise Zitronen-, Wein- oder Äpfelsäure) und einem Carbonatlieferanten (z.B. Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat oder einem Gemisch derselben) in Freiheit gesetzt. Für diese basischen und sauren Komponenten des "Brausepaares" ist es üblich, diese getrennt zu granulieren (z.B. durch Naßgranulation, vorzugsweise in Wasser), zu trocknen und dann vor dem oder während des Trocknen(s) zu vereinigen. Das erhaltene Gemisch braust dann beim Einbringen in Wasser auf.
- Morphin ist ein Arzneimittel, das oftmals über lange Zeit hinweg bzw. regelmäßig eingenommen wird. Obwohl in einer Reihe von (Darreichungs) Formen verfügbar, wurde es bislang noch nicht als Brausezubereitung hergestellt.
- Aus der EP-A-0 190 689 ist ein Verfahren zur Herstellung einer schäumenden Zubereitung durch Vermischen saurer und basischer Komponenten, von denen eine zusätzlich einen aktiven Bestandteil enthält, bekannt.
- Es ist bekannt, daß Morphin normalerweise durch Oxidation abgebaut wird. Diese wird durch die verschiedensten Umstände gefördert, wobei sie in basischen Medien rascher erfolgt. Es dürfte folglich offensichtlich sein, das Morphin in die Säurekomponente des Brausepaares einzuarbeiten. Ein weiterer Vorteil dürfte darin bestehen, diesem sauren Gemisch als Antioxidanz Ascorbinsäure einzuverleiben. Wird jedoch eine solche Zubereitung hergestellt, hat es sich gezeigt, daß während der Lagerung ein signifikanter Aktivitätsverlust eintritt. Eine Analyse zeigt, daß dieser auf eine Veresterung der Phenolgruppen im Morphin durch die Säuren zurückzuführen ist.
- Es hat sich nun überraschenderweise gezeigt, daß der Einbau des Morphins in die basische Komponente eines Brausepaares nicht zu irgendeinem merklichen Aktivitätsverlust führt, und zwar auch dann nicht, wenn diese mit Körnchen bzw. einem Granulat der sauren Komponente in Berührung steht.
- Gegenstand der Erfindung ist somit ein Granulat zum Einbau in eine sprudelnde Zubereitung mit Morphin oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz desselben und der basischen Komponente eines Brausepaares.
- Die basische Komponente besteht vorzugsweise aus Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat oder einem Gemisch derselben.
- Gegenstand der Erfindung ist ferner eine sprudelnde Zubereitung mit einem solchen Granulat.
- Das Morphin liegt im allgemeinen in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, beispielsweise als Morphinhydrochlorid oder Morphinsulfat, vor.
- Die Stabilität der sprudelnden Morphinzubereitung gemäß der Erfindung gestattet ihren unproblematischen Einbau in Einheitsdosisformen, insbesondere Oblatenlkapseln. Diese enthalten in typischer Weise 5, 10 bzw. 30 mg Morphinsulfat. Ein Auflösen des Inhalts einer oder zweier derselben in Wasser erlaubt es, bequem ein Reihe von Dosen von 5 bis 60 mg - oder mehr, falls erforderlich - zuzubereiten und einzunehmen.
- Ein Granulat mit der basischen Komponente des Paares erhält man in typischer Weise durch trockenes Vermischen von Morphinsulfat, Natriumbicarbonat und eines festen Bindemittels, wie Polyvinylpyrrolidon (PVP), Granulieren in einer wäßrigen Lösung des Bindemittels (wiederum typischerweise PVP in einer Konzentration von beispielsweise 20% g/g), Trocknen und Vermahlen. Das verwendete PVP kann beispielsweise aus PVP K30 bestehen. Das Granulieren läßt sich mit einem Hochgeschwindigkeitsgranulator (beispielsweise einem Fielder- oder Diosna-Granulator) bewerkstelligen. Das Trocknen erfolgt in einem Wirbelschichttrockner (beispielsweise einem vom Glatt oder Aeromatic hergestellten) oder einem Ofen in typischer Weise bei 60ºC. Das Vermahlen erfolgt auf einem 2 mm Sieb (beispielsweise Glatt Quicksieve).
- Die relativen Mengen an Feststoff und wäßrigem Bindemittel (PVP) hängen - wie normalerweise bei einem Granulationsverfahren - vom Maßstab des Verfahrens ab und lassen sich ohne weiteres vom Fachmann ermitteln.
- Ein saures Granulat läßt sich in ähnlicher Weise ausgehend von beispielsweise Wein- und/oder Zitronensäure und einem Bindemittel (PVP) zubereiten. Dieses kann auch Ascorbinsäure enthalten.
- Das Endprodukt läßt sich durch Vermischen dieser beiden körnigen Materialien mit extrakörnigen Komponenten, wie Natriumcarbonat, Süßungsmitteln (beispielsweise Aspartame) und Geschmacksstoffen (beispielsweise Zitronensaft Flav-O-Lok) zubereiten. Dies kann in einer Mischvorrichtung, z.B. einem Oblicone-Kegelmischer, einem Turbula-Mischer oder einem Mischer vom Flow-bin-Typ geschehen.
- Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung:
- Basisches Granulat wurde durch Trockenmischen von Morphinsulfat B.P. (17,5 g), Natriumbicarbonat B.P. (2813 g) und festem PVP, Granulieren mit einer wäßrigen PVP-Lösung (PVP K30, Gesamtgewicht des verwendeten PVP: 63,7 g), Trocknen bei 60ºC und Hindurchdrücken durch ein 2 mm Sieb hergestellt.
- Ein saures Granulat wurde in ähnlicher Weise unter Verwendung von Weinsäure B.P. (2013 g), wasserfreier Zitronensäure B.P. (1224 g) mit festem und wäßrigem PVP (Gesamtgewicht: 30,1 g) zubereitet.
- Die beiden Granulatchargen wurden danach miteinander zusammen mit Natriumcarbonat BPC (703,5 g), Aspartame ("Nutrasweet", 105 g) und "Zitronensaft Flav-O-Lok 610406E'-Aroma (28 g) gemischt, um ein Produkt mit der folgenden Gesamtzusammensetzung (g/g) zuzubereiten:
- Morphinsulfat 0,25%
- PVP 1,35%
- Natriumbicarbonat 40,2%
- Weinsäure 28,75%
- Zitronensäure 17,5%
- Natriumcarbonat 10,05%
- Aspartame 1,5%
- Flav-O-Lok 0,4%.
- Die Zubereitung wurde danach in Oblatenkapseln abgefüllt. Jede derselben enthielt nominal 5 mg Morphinsulfat (Gesamtoblatenkapselinhalt: etwa 2 g).
- Nominal 10 bzw. 30 mg Morphinsulfat in einem Gesamtgewicht von 2 g enthaltende Oblatenkapseln wurden in ähnlicher Weise hergestellt. Das geeignete Gewicht an Natriumbicarbonat wurde in dem anfänglichen basischen Gemisch durch Morphinsulfat ersetzt.
- In entsprechender Weise wurde durch Vermischen eines sauren Granulats aus Morphinsulfat (17,5 g), Zitronensäure (1224 g), Weinsäure (2010 g) und PVP (30,2 g) und eines basischen Granulats aus Natriumbicarbonat (2813 g) und PVP (64,3 g) mit Natriumcarbonat (703,5 g), Aspartame (105,5 g) und Flav-O-Lok (28,1 g) eine inakzeptable (instabile) Zubereitung hergestellt.
- Die relative Stabilität der Zubereitung gemäß der Erfindung ergibt sich aus Tabelle I. Die Proben wurden in ähnlicher Weise wie diejenigen des Beispiels 1 und des obigen Referenzbeispiels hergestellt. Tabelle 1 Bedingungen Morphinsulfatgehalt (mg/Oblatenkapseln) Morphin im sauren Granulat Morphin im basischen Granulat anfänglich nach 1 Monat bei Raumtemperatur 22ºC/55% relative Feuchtigkeit 37ºC/80% relative Feuchtigkeit 45ºC/Umgebungsfeuchtigkeit
- Ähnliche Proben mit Morphin im basischen Granulat wurden mit den in Tabelle 2 angegebenen Ergebnissen getestet. Tabelle II noch vorhandener %-Anteil Morphin nach Testbedingungen Monaten 22ºC/55% relative Feuchtigkeit 37ºC/Umgebungfeuchtigkeit 37ºC/80% relative Feuchtigkeit 45ºC/Umgebungfeuchtigkeit nicht getestet
- Proben mit 30 mg Morphinsulfat im basischen Granulat zeigten unter keiner der aufgeführten Bedingungen einen signifikanten Verlust an aktivem Material.
Claims (8)
1. Granulat zum Einbau in eine sprudelnde
Zubereitung mit Morphin oder einem pharmazeutisch
akzeptablen Salz desselben und der basischen Komponente
eines Brausepaares.
2. Granulat nach Anspruch 1, wobei die
Grundkomponente aus Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat
oder einer Mischung derselben besteht.
3. Granulat nach Anspruch 1 oder 2, umfassend ein
festes Bindemittel.
4. Granulat nach Anspruch 3, wobei das feste
Bindemittel aus Polyvinylpyrrolidon besteht.
5. Granulat nach einem der vorhergehenden
Ansprüche, wobei das Morphin als Morphinsulfat vorhanden
ist.
6. Sprudelnde Zubereitung, umfassend ein Granulat
nach einem der Ansprüche 1 bis 5.
7. Sprudelnde Zubereitung nach Anspruch 6, wobei
zusätzlich ein saures Granulat enthalten ist.
8. Sprudelnde Zubereitung nach Anspruch 7, wobei
das saure Granulat Wein- oder Zitronensäure und ein
Bindemittel umfaßt.
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