DE1617638A1

DE1617638A1 - Tablettenbindemittel

Info

Publication number: DE1617638A1
Application number: DE19671617638
Authority: DE
Inventors: Palermo Blaze Thomas
Original assignee: Miles Laboratories Inc
Current assignee: Bayer Corp
Priority date: 1967-05-24
Filing date: 1967-05-24
Publication date: 1971-05-13

Description

Beschreibung Tablett enbindemittel Die Erfindung betrifft pharmazeutische Tabletten und ein Verfahren zu deren Herstellung0 Insbesondere betrifft die Erfindung eine Tablettenzubereitung, die Sorbit oder eine Mischung aus Sorbit und anderen mehrwertigen Zuckern oder Zuckeralkoholen als Bindemittel enthält, die unmittelbar verpreßt werden können zur Erzeugung einer stabilen, nicht grießartigen kaubaren Tablette.
Die erfindungsgemäß bevorzugte Tablettenzubereitung gemäß der erfindung ist ein kaubares VitaminprEparat, schließt jedoch auch verschiedene andere medizinische Tabletten ein, die durch unmittelbares Verpressen hergestellt werden können. Solche Präparate schließen kaubare Tabletten gegen flbersäurung> kaubare analgetische Tabletten u. dgl. ein.
Zur Herstellung guter Tabletten wird ein Material gefordert, das die richtige physikalische Form hat, trocken und freifließend ist und hinreichende Bindeeigenschaften hat, damit es nach der Verpressung zusammenhält und nicht an den Stempeln und Formwerkzeugen von Tablettenverpressungsmaschinen anklebt. Einige Materialien besitzen diese Eigenschaften und können unmittelbar zu Tabletten ohne weitere Vorbereitung verpreßt werden Die große Mehrzahl von Substanzen lassen jedoch eine oder alle diese EigenschaTten vermissen und erfordern eine besondere Präparierung vor dem Verpressen.
Eine derartige besondere Präparierung besteht gewöhnlich aus den folgenden Verfahren oder einer Kombination dieser Verfahrens 1) das Naßgranulieren oder 2) das Granulieren durch Vorverpressung, auch"Klumpverfahren"genannto Bei beiden Verfahren besteht die erste Stufe der Tablettenherstellung im Mischen der Bestandteile durch versohiedene bekannte Mischverfahren.
Bei der Naßgranulierung werden die vermischten Pulver mit einem flüssigen Löser vermischt, der ein Bindemittel enthält, damit die Klebfähigkeit der Pulver verbessert und dadurch die Bildung von Tabletten erleichtert wird. Die erhaltene Naßgranulierungsmasse wird getrocknet und die getrocknete Mischung-durch ein Sieb geeigneter Reinheit gegeben, damit der klumpige i'eil der Granulierungsmasse entfernt oder aufgebrochen wird. Die Granulierungsmasse wird dann mit geeigneten pharmazeutischen Zusätzen, wie Gleitmitteln und Auflockerungsmitteln und, weniger häufig, mit zusätzlichen aktiven Bestandteilen vermischt0 Nach der letzten Mischstufe ist die Granulierungsmasse fertig zur Verpressung in die schlie#liche Tablettenform.
Das Granulieren durch das Vorverpressungs- oder Klumpverfahren ist besonders für Tabletten geeignet, die feuchtigkeitsempfindliche Bestandteile enthalten oder höhere Trocknungstemperaturen nicht aushalten, wobei die Bestandteile als trockene Mischung ausreichende Binde- oder Klebeigenschaften besitzen, damit -sie Granulate bei der Verpressung bilden. Bei der Vorverpres sungsmet ho de wird die anfängliche trockene Mischung der Bestandteile in große Waffeln oder Tabletten verpresst, die als "Klumpen" bezeichnet werden. Die "Klumpen" werden dann zermahlen zu kleineren Granulaten einer gewunschten Form. Gleitmittel und Auflockerungsmittel und häufig auch aktive Bestandteile werden darauf mit den kleineren granulaten in einem geeigneten M'ischgerät gemischt und die erhaltende Granulierungsmasse ist fertig zur Verpressung in die endliche ablettenform.
Die Vorverpressungsmethode zur Vorbereitung pharmazeutischer Bestandteile für die Tablettierung hat den Vorzug gegenüber dem Naßgranulierungsverfahren, daß sie etwas weniger zeitraubend ist und keine flüssigen Granulierlöser oder Trockenöfen benötigt. Jedoch ist dem Fachmann bekannt, daß beide Verfahren zeitraubender, schwieriger durchzuführen und folglich teurer sind als das unmittelbare Verpressungsverfahren. Beim unmittelbaren Verpressungsverfahren werden beispielsweise die trockenen Tablettenbestandteile einfach mit den geeigneten Hilfsstofen, wie Gleitmitteln, Auflockerungsmitteln, Bindemitteln u. dgl. vermischt und die erhaltene Mischung dann unmittelbar in die schließliche Tablettenform verpreßt. Zusätzlich wird die Möglichkeit von Herstellungsfehlern bei dem unmittelbaren Verpressungsverfahren vermindert, da das Verfahren weniger Stufen als die Naßgranulierung oder die Vorverpressung umfaßt. Außerdem wird bei dem unmittelbaren Verpressungsverfahren keine Trocken apparatur. benötigt und als zusätzlicher Vorzug wird die Möglichknit der Zersetzung von aktiven Bestandteilen durch eine wiederholte Aussetzung gegenüber der Atmosphäre erheblioh vermindert.
Die ideale kaubare Tablette muß nicht hygroskopisch und chemisch stabil sein, sie muß glatt mit einer richtigen Geschwindigkeit zerfallen, einen angenehmen Geschmack und ein "Mundefühl" vermitteln und sie muß keinen unangenehmen Nachgeschmack hinterlassen. Offenbar müssen viele dieser Eigenschaften durch das Bindemittel der Tablettenzubereitung vermittelt werden. Da Ilannit eine unübertroffene Kombination dieser Eigenschaften besitzt, ist es fast ausschließlich in den letzten Jahren als hauptsächliches Bindemittel in kaubaren Tablettenzubereitungen verwendet worden0 Die Verwendung von Mannit als Bindemittel in einer kaubaren Tablettenzubereitung hat jedoch den Nachteil, daß die hohen Kosten dieses Produktes seine Verwendung als 'Uablettenbindemittel wirtschaftlich unattraktiv machen. Ein noch wichtiger Nachteil ist aber, daß wegen der schlechten Bindemittel- und Flie#eigenschaften des Mannit die Naßgranulierung oder das 1,Klumpverfahren" zur Formulierung einer befriedigend kaubaren Tablettenzubereitung mit Mannit als Trägerstoff verwendet werden muß.
Es ist in erster Linie Zweck der Erfindung, einen neuen, wirlschaftlichen, chemisch stabilen Trägerst off zu schaffen, der bei der unmittelbaren Verpressungstablettierung verwendet werden kann Ein weiterer Zweck der Erfindung ist die Schaffung eines geeigneten Hilfsmittels bei der Herstellung von chemisch stabilen, kaubaren Tablettenzubereitungen, die als Bindemittel Sorbit oder eine Mischung von Sorbit und anderen mehrwertigen Zuckeralkoholen enthalten.
Ein weiterer Zweck der Erfindung ist die Schaffung von Kautablettenzubereitungen, die als nicht grießartig geketmzeichnet werden können, also Eigenschaften eines guten "Mundgefühls" haben.
Wegen der genannten Nachteile der Verwendung von mannit wurden in der Pharmazie ausgedehnte Studien mnt verschiedenen Materialien durchgeführt, wobei versucht wurde, bessere und wirtschaftlichere Bindemittel für Kautabletten zu entwickeln.
Eines der liaterialien, die logischerweise für die Verwendung als Tablettenbindemittel ausgewählt wurden, ist Sorbit, ein sterisches Isomeres von Mannit, Wegen der strukturellen Ähnlichkeit von Sorbit und Mannit besitzen beide Verbindungen ähnliche Sigensehaften, die für ihre Eignung als pharmazeutische Bindemittel sprechen. Beispielsweise haben beide Verbindungen einen angenehm süßkühlen Gaschmack, sind beide gegenüber großer Wärme stabil und in Gegenwart der meisten Medikamente zur Verwendung in Nahrungsmitteln geeignet, Jedoch unterscheiden sich die beiden Verbindungen trotz ihrer strukturellen Ähnlichkeit erheblich bezüglich ihrer Aufnahmefähigkeft für Feuchtigkeit0 Sorbit ist stark hygroskopisch und extrem leicht in Wasser löslich, während Mannit ein nicht hygroskopisches Pulver begrenzter Löslichkeit ist0 Wegen seiner großen Hygroskopizität haben die Sorbithersteller der pharmazeutischen Industrie im allgemeinen von der Verwendung von Sorbit als Tablettenbindemittel abgeraten, vorwiegend deshalb, weil die meisten pharmazeutischen Tabletten gegen eine Feuchtigkeitsaufnahme geschützt werden mußten, um ein unliebsames Erweichen oder Härten der Tabletten-oder einen Abbau der aktiven Bestandteile der Tablettenzubereitung zu vermeiden. Dies trifft insbesondere für Vitamintabletten zu, da die meisten Vitamine sehr leicht durch Feuchtigkeit abgebaut werden0 In einer Studie eines der großen Sorbithersteller gemäß "Hygroscopicity Comparison Study of Mannitol and Sorbitol as Chewable Tablet Excipients", Pharmaceutical Bulletin LM-20 (19. August 1963) der Atlas Ohemical Industries, Inc., wurden durch die Forscher Grahulierungsmassen und Tabletten, deren Bindemnittel ganz aus Mannit und ganz Sorbit bestand sowie Binderpräparate aus einer Mischung von Sorbit und ICannit hergestelltX Jedes der Binderpräparate wurde nach längerem Aussetzen unter gewöhnlichen Bedingungen hoher Feuchtigkeit auf die Feuchtigkeitsaufnahme untersucht.
Derartige Feuchtigkeitsbedingungen finden sich normalerweise in Lagern oder Regalen der einschlägigen Geschäfte. In jedem Fall wurde vom Mannitbindemittel nur eine vernachlässigbar kleine Menge Feuchtigkeit aufgenommen, während die Präparate, deren Bindemittel ganz aus Sorbit oder aus einer Sorbit-ltannit-SIischung bestanden, einen unerwünscht hohen Feuchtigkeitsgehalt aufnahmen. eitere Untersuchungen wurden durchgeführt, um die Verpackungsart zu bestimmen, die Tablettenzubereitungen mit einem Sorbit- oder Sorbit-Mannit-Bindemittel vor -unerwünschter Feuchtigkeitsaufnahme zu schützen. Es wurde gefunden, daß nur eine besondere Sorte eines teuren Verpackungsmaterials, wie einem Folienstreifen, die Tabletten gegen den Abbau durch Feuchtigkeit angemessen schützen würden. Aus diesen Untersuchungen schlossen die Forscher, daß Sorbit als Tablettenbindemittel wirtschaftlich unerwünscht ist, trotz irgendwelcher besonderer Vorkehrungen, die bei der Herstellung und Verpackung von Tabletten auf Sorbit-Basis getroffen werden.
Im Gegensatz zum Stand der Technik gründet sich die Erfindung auf dem unerwarteten und überraschenden Befund, daß eine einzigartige Form von im Handel erhältlichen granuliertem kristallinen Sorbit niedriger Dichte entweder als einziges Tablettenbindemittel oder im Gemisch mit anderen mehrwertigen Zuckern oder Zuckeralkoholen, wie Mannit, Dextrose, Lactose u.dgl. verwendet werden kann, wobei ein Bindemittel erhalten wird, das trocken mit einem aktiven Bestandteil und den üblichen Gleitmitteln, Auflockerungsmitteln, Geschmackstoffen, Füllmitteln u.dgl. vermischt werden kann, wobei Zubereitungen geschaffen werden, die unmittelbar zu chemisch stabilen, nicht grießartigen,kaubaren Tabletten mit guten wMundgefühl"-Eigensohaften verpreßt werden können0 Im Gegensatz zu der erfindungsgemäß verwendeten bestimmten Form von Sorbit wurden die gemäß dem Stand der Technik verwendeten kristallinen Sorbitzubereitungen als Bindemittel für kaubare Tabletten7 die zur unmittelbaren Verpressung fähig sind, als ungeeignet befunden. Selbst durch eine ausgedehnte Verarbeitung vor dem Mischen der Bestandteile der Tabletten ergeben die Sorbitzubereitungen gemäß dem Stand der Technik, wenn sie als Bindemittel in einer unmittelbar gepreßten Kautablette verwendet werden, unerwünschte Eigenschaften, wie eine Körnigkeit der Tablette.
Obwohl nicht vollständig zu verstehen ist, warum das So rbit produkt gemäß der Erfindung den Zubereitungen des Standes der Technik als Bindemittel überlegen ist, nimmt man an, daß dies mit einem wesentlichen Unterschied der physikalischen Eigenschaften der diesbezüglichen Zubereitungen zusammenhängt0 Eine derartige Eigenschaft der Sorbitzubereitung gemäß der Erfindung, von der man annimmt, daß sie diese für das unmittelbare Tablettenpressen geeigneter macht, ist die extrem niedrige Dichte des Produktes. Insbesondere besitzt das bevorzugte Sorbitbindemittel gemäß der Erfindung ein Schüttgewicht von etwa 0,530 bis 0,545 g/cm3, vorzugsweise von etwa 0,537 g/cm3, une eine Partikelgrö#e im Bereich von etwa 5 bis 15 Siebmaschen pro cm (Maschensieb von 1,41 bis 0,42 mm Maschengröße, 16 bis 40 U.S.mesh). Im Gegensatz dazu haben die bisher verwendeten handelsüblichen kristallinen Sorbitpräparate eine Dichte von 1,49.
Bei der praktischen Durchführung der Erfindung wurde gefunden, daß der Flotationsversuch, der nachfolgend beschrieben wird, bei der Bestimmung der Dichte des Sorbitbinders nützlich ist, wobei sich versteht, daß jedes übliche Verfahren zu dieser Bestimmung verwendet werden kann Jedes handelsübliche Sorbit, das die beschriebenen Anforderungen erfüllt, würde erfindungsgemäß anwendbar sein.
Ao Flotationslösung Eine Flotationslösung einer Dichte im Bereich von etwa 1,450 bis 1,460 bei 250C wird wie folgt hergestellt: 1) Es werden 18 + 0,010 g Maisöl (U.S.P., gewintert, Dichte 0,914 - 0,921 bei 250C/250C) worden genau in einen tarierten 100 ml Messkolben eingewogen. Es werden 50 ml Tetrachlorkohlenstoff (p.a., Dichte 1,583 - 1,585 bei 25°C/25°C) zugegeben, gemischt und der Kolben in ein Wasserbad konstanter Temperatur (250C + 0,1°C) eingetaucht und mit Tetrachlorkohlenstoff bei 250C aufgefüllt. Der Kolben wird aus dem Wasserbad genommen, die Außenseite gut getrocknet und wieder gewogen.
2) Die Dichte der Flotationslösung wird gemäß folgender Gleichung bestimmt: Dichte bei 25°C = W + 0,0010 V wobei W = Gewicht (in g) der Flüssigkeit im Kolben bei 250C ist V = Volumen (in cm3) des Kolbens bei 250C 0,0010 = Korrekturfaktor für den Ausgleich von Imf-beinschlüssen.
B0 Versucheverfahren In einen 50 cm3-Becher auf einer schwingungsfreien Oberfläche werden 25 cm3 der Flotationslösung bei 250C gegeben0 Es werden vorsichtig 0,5 g einer Sorbitprobe, die untersucht werden soll, von einem Wägepapier auf die Oberfläche der Flüssigkeit geschüttet ohne den Becher zu berühren. Eine Mindestzahl von 95% der Teilchen sollte auf der Oberfläche der Lösung wenigstens 3 Minuten lang schwimmen.
Bei den Tablettenzubereitungen gemäß der Erfindung kann das Sorbit 25% bis 100% des Gewichts des

Dablstten : 8

ausmachen. Das bevorzugte Bindemittel ist ein Gemisch aus Sorbit und Mannit, wobei das Sorbit 55 gew.-% des Binders ausmacht.
Um die gewünschten Tablettenzubereitungen gemäß der Erfindung zu erhalten, ist es erwünscht, daß die Tablette unter Bedingungen geregelter Feuchte und Temperatur zusammengemischt werden. Zum Beispiel sollte die relative Luftfeuchte im Bereich von etwa 20 bis 25% liegen, bei einer Trockenvon kolbentemperatur/etwa 23,3 bis 24,40C. Obwohl die genannten Bedingungen nicht als kritisoh angesehen werden, kann ein Zusammenmischen der Tablettenzubereitungen gemäß der Erfindung au#erhalb der genannten Feucht- und Temperaturbereiche unerwünschte Folgen haben, wie das Hartwerden der Tabletten und der teilweise Abbau des aktiven Bestandteile (was insbesondere bei Vitaminpräparaten der Fall ist) aufgrund einer Aufnahme überschüssiger Feuchtigkeit während des Zusammenmischens Eine andere erwünschte aber nicht kritische Bedingung beim Zusammenmischen der Tablettenzubereitungen gemäß der Erfindung ist das Mischverfahren für die trockenen Bestandteile. Bei der praktischen Durchführung der Erfindung werden die trockenen Bestandteile in der Reihenfolge ihres Gehalts an freier Feuchtigkeit zusammengemischt. Insbesondere werden diejenigen Bestandteile mit dem niedrigsten Feuchtigkeitsgehalt zuerst zusammengemischt und diejenigen BestaXdteile, die einen höheren Feuchtigkeitsgehalt besitzen, nach und nach in ansteigender Reihenfolge ihres freien Feuchtigkeitsgehalts zugesetzt.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, wobei das Mischen der Bestandteile in der Aufeinanderfolge gemäß dem ansteigenden Gehalt der jeweiligen Bestandteile an freier Feuchtigkeit erfolgt, Beispiel 1 In der folgenden Tabelle ist eine Formulierung für eine kaubare Nehrvitamintablette angegeben, wobei der Tablettenbinder eine Mischung von Sorbit und Mannit ist und das Sorbit etwa 55 Gew.-0jo' des Tablettenbindemittels ausmacht.
Menge Bestandteil: (mg pro Tablette) Zitronensäure, U.S.P. (wasserfrei) 17,50 Nat riumasco rbat 64,70 Mannit, N.F. 118, Thiaminmononitrat, U.S.P. (33-1/3%) 6,60 Riboflavin, U.S.P. (25%) 10,50 Niacinamid, U.S.P. (33-1/3%) 60,00 Pyridoxinhydrochlorid, U.S.P. 1,05 Natriumcyclamat, N.F. 7,50 Sorbit, Schüttgewicht 0,530 - 0,545 g/cm3 1,41-0,42 mm Siebmaschengrö#e (kristalline Körner) 144,00 Magnesiumstearat, U.S.P. 6,00 Ananas (künstl. Aroma) 0,75 Vitamin A & D 9,25 Vitamin A 2,25 Orangensaft (künstl. Aroma) 0,50 Vanille (künstl. Aroma) 2,00 Vitamin B12 0,115 Reisstärke 25,00 Saccharin-Natrium, U.S.P. (lösl. Pulver) 0,75 Gelb-Farbstoff, F.D.&C NoO 6 (tier. Pigment) 3,00 Gesamtgewicht der Tablette 479,465 mg Das Misch- und Tablettierverfahren der Bestandteile wurde wie folgt vorgenommen: 1) In einem üblichen Bandmischer wurden die Zitronensäure, das Natriumascorbat, Mannit und Niacinamid etwa 7 Minuten gemischt. (Vor dem Mischen der Bestandteile können diese durch einen Oszillationsgranulierer mit einem rOstfreien Stahlsieb DIN Nr. 6 (Nro 16 Tyler) gegeben werden, wenn dies für notwendig gehalten wird)0 2) Das Thiamin-mononit rat, Ribo flavin, Pyrodoxin-hydrochlorid, Natriumcyclamat und etwa die Hälfte des Farbstoffs werden in einem geeigneten Mischer aus rostfreiem Stahl zusammengegeben und durch einen Oszillationsgranulierer mit einem Sieb aus rostfreiem Stahl der NrO 6 gegeben. Diese Mischung wird dann in den Bandmischer übergeführt.
3) Die Sorbitkörnchen und die verbleibende Hälfte des Farbstoffs werden etwa 7 Minuten in einem kleinen Mischer gemischt und die gefärbten Körner dann in den Bandmischer gebracht, 4) Das Magnesiumstearat wird durch einen Oszillationsgranulator mit einem Sieb DIN Nr. 10 (Nr. 24 Tyler) gegeben.
Das gesiebte Material wird dann in einen geeigneten Mischer aus rostfreiem Stahl gegeben, wo es mit dem Vitamin A, Vitamin A und D und dem Vitamin B12 kombiniert wird0 Die vereinigten Bestandteile werden etwa 1C Minuten gemischt und in dem Mischer belassen.
5) Die Ananas-, Organgensaft- und Vanillearomen werden auf einem Papierblatt roh mit der Reisstärke und dem Saccharin-Natrium gemischt und die Mischung durch ein Handsieb nr. 6 - 8 (Nr. 20 Tyler) gegeben. Die Mischung wird dann zur Mischung der Stufe4) in den Mischer gegeben und etwa 5 Minuten gemischt0 6) Die kombinierten Mischungen der Stufen 4) und 5) werden dann zu der Mischung der Stufen 1), 2) und 3) in dem Bandmischer gegeben und die Gesamtmischung etwa 10 Minuten gemischt 7) Die trocken gemischten Bestandteile werden dann unmittelbar auf einer üblichen Rotations-Tablettenpresse zu Tabletten gepreßt.
Beispiel 2 Die nachfolgende Formulierung ist für kaubare Mehrvitamintabletten bestimmt, wobei das Tablettenbindemittel eine Mischung von Sorbit und Mannit ist, wovon Sorbit etwa 25 Gew.-% des Tablettenbindemittels ausmacht.
Menge Bestandteil: (mg. pro Tablette) Zitronensäure, U.S.P. (wasserfrei) 17,50 Natriumascorbat 64,70 Mannit, N.F. 196,50 Thiaminmononitrat, U.S.P. (33-1/3%) 6,60 Riboflavin, U.S.P. (25%) 10,50 Niacinamid, U.S.P. (33 1/3%) 60,00 Pyridoxinhydrochlorid, U. S. P. 1,05 Natriumcyclamat, N.F. 7,50 Sorbit, Schüttgewicht 0,530 - 0,545 g/cm3 65,50 1,41-0,42 mm Siebmaschengröße (kristalline Körner) Magnesiumstearat, U.S.P. 6,00 Ananas (Künstl. Aroma) 0,75 Vitamin A & D 9,25 Vitamin A 2,25 Orangensaft (künstl. Aroma) 0,50 Vanille (künstl. Aroma) 2,00 Vitamin B12 0,115 Reisstärke 25,00 Saccharin-Natrium, U.S.P. (lösl. Pulver) 0,75 Gelb-Farbstoff, F.D.&C. No. 6 (tier. Pigment) 3,00 Gesamtgewicht der Tablette 479,465 mg Das Mischverfahren für die Bestandteile der Formulierung und das unmittelbare Verpressen der trocken gemischten Bestandteile zur fertigen Tablette war mit dem des Beispiels 1 identisch.
Beispiel 3 Die folgende Formulierung ist für eine kaubare Mehrvitamintablette bestimmt, wobei das ganze Tablettenbindemittel Sorbit ist, also Sorbit 100 Gew.-% des Bindemittels ausmacht.
Menge Bestandteil: (mg pro Tablette) Zitronensäure, U.S.P. (wasserfrei) 17,50 Natriumascorbat 64,70 Thiaminmononitrat, U.S.P. (33 1/3%) 6 6,60 Riboflavin, U.S.P. (25%) 10,50 Niacinamid, U.S.P. (33 1/3%) 60,00 Pyridoxihnydrochlorid, U.S.P. 1,05 Natriumcyclamat, N.V. 7,50 Sorbit, Schüttgewicht 0,530 - 0,545 g/cm3 1,41-0,42 mm Siebmaschengröße (kristalline Körner) 262,Q0 Magnesiumstearat, U.S.P. 6,00 Ananas (känstl. Aroma) 0,75 Vitamin A & D 9,25 Vitamin A 2,25 Orangensaft (künstl. Aroma) 0,50 Vanille (künstl. Aroma) 2,00 Vitamin B12 0,t15 Reisstärke 25,00 Saccharin-Natrium, U.S.P. $(lösl. Pulver) 0,75 Gedlb-Farbstoff, F.D. & a. No. 6 (tier. Pigment)3,OO Gesamtgewicht der Tablette 479,465 mg Das Mischverfahren für die Bestandteile der Formulierung und das unmittelbare Verpressen der trocken vermischten Bestandteile zur fertigen Tablette war mit dem Beispiel 1 identisch.
Beispiel 4 Die folgende Formulierung ist für eine kaubare Mehrvitamintablette bestimmt, wobei das Tablettenbindemittel eine Mischung von Sorbit und Dextrose ist, worin das Sorbit etwa % Gew.-% des Tablettenbindemittels ausmacht.
Menge Bestandteil: (mg pro Tablette) Zitronensäure, U.S.P. (wasserfrei) - 17,50 Natriumascorbat 64,70 Dextrose, U.S.P. (Cerelose) 118,00 Thiaminmononitrat, U.S.P. (33 1/3%) 6,18 Riboflavin, U.S.P. (25%) 10,00 Nioinamid, U.S.P. (33 1/3%) 60,00 Pyridoxinhydrochlorid, U.S.P. 1,05 Natriumoyclamat, N.F. 7,50 Sorbit, Schüttgewicht 0,530 - 0,545 g/om3 1,41 - 0,42 mm Siebmaschengrö#e (kristalline Körner) 144,00 Magnesiumstearat, U.S.P. 6,00 Ananas (künstl. Aroma) 0,75 Vitamin: A & D 5,10 Vitamin A 5,92 Orangensaft (künstl. Aroma 0,50 Vanille (künstl. Aroma) 2,00 Vitamin B12 0,115 Reisstärke 25,00 Saccharin-Natrium, U.S.O. (lösl. Pulver) 0,75 Gelb-Farbstoff, F.D. & C. No. 6 (tier. Pigment) 3,00 Gesamtgewicht der Tablette 478,064 mg Das Mischverfahren für die Bestandteile der Formulierung und das unmittelbare Verpressen der trocken gemischten Bestandteile zur fertigen Tablette war'mit dem des Beispiels 1 identisch.
Beispiel 5 Die nachfolgende Formulierung ist für eine kaubare Tablette mit hochptentziertem Vitamin-C-Gehalt bestimmt, wobei das Tablettenbindemittel eine Mischung aus- Sorbit-und Mannit ist, woven das Sorbit etwa 55 Gew.-% des Tablettenbindemittels ausmacht Menge Bestandteil: (mg pro Tablette) Natriumascorbat 442,80 Ascorbinsäure 11Q,10 Mannit, N.F. 236,25 Sorbit, Schüttgewicht 0,530 - 0,545 g/cm3 288,75 1,41-0,42 mm Siebmaschengrö#e (-kristalline Körner) Magnesiumstearat, US. P. 10,00 Ananas (künstl. Aroma) 2,00 Vanille (künstl. Aroma) 5,00 Orangensaft (künstl. Aroma) 1,50 Kolloidales Siliciumdioxyd 3, 00 Gesamtgewicht der Tablette 1116,40 mg Das Mischen und Tablettierverfahren für die Bestandteile der Formulierung wurde wie folgt durchgeführt: 1) Das Natriumascorbat, Asoorbinsäure und Mannit wurden in einen geeigneten Bandmischer aus rostfreiem Stahl gegeben.
(Bevor diese Materialien in den Mischer gegeben werden, können diese durch einen Oszillationsgranulierer mit einem Sieb Nr. 6-8 (Nr. 20 Tyler) gegeben werden, falls dies notwendig erscheint.) 2) In einen anderen geeigneten Mischer wurde das kolloidale Siliciumdioxyd, Magnesiumstearat und die Ananas, Vanille-und -Orangensaftaromen etwa 7 Minuten gemischt und darauf durch einen Oszillationsgranulierer mit einem Sieb Nr. 8 (Nr. 24 Tyler) gegeben.
3) Die Mischung aus Stufe 2-) wurde zusammen mit dem Sorbit zur Mischung aus Stufe 1) gegeben und die im Bandmischer vereinigte Mischung etwa 7 Minuten vermischt.
4) Die trocken gemischten--Bestandteile werden darauf unmittelbar gemäß dem Verfahren des Beispiels 1 zu Tabletten verpreßt.
Beispiel 6 Die folgende Formulierung ist für eine kaubare Tablette gegen Übersäuerung bestimmt, wobei das Tablettenbindemittel eine Mischung von Sorbit und Mannit ist, wovon das Sorbit etwa 55 Gew.-% des Tablettenbindemitteis ausmacht.
Menge Bestandteil: (mg pro Tablette) Calciumoarbonat, U.S.P. (gefällt) 375,00 Magnesiumtrisilicat, U.S.P. 150,00 Mannit, N.F. 236,00 Sorbit, Schüttgewicht 0,530 - 0,545 g/cm3 1,41-0,42 mm Siebmaschengrö#e (kristalline Körner) 288,00 Saccharin-Natrium, U.S.P. (lösl. Pulver) 2,00 Pfefferminzkreme (künstl. Aroma) 6,00 Magnesiumstearat, U. S. P. 20,00 Gesamtgewicht der Tablette 1077,00mg Das Misoh- und Tablettierverfahren für die Bestandteile der Formulierung wurde wie folgt durohgefuhrt: 1) In einem geeigneten Mischer aus rostfreiem Stahl wurden das Calciumcarbonat und Mannit etwa 5 Minuten gemischt.
(Vor dem Mischen der Bestandteile können diese durch einen Oszillationsgranulierer mit einem Sieb Nr. 6-8 (Nr. 20 Tyler) gegeben werden, wenn dies für notwendig gehalten wird.) 2) Das Sacoharin-Natrium, Pfefferminzcreme-Aroma und Magnesiumstearat wurden auf einem Papierblatt roh vermischt und durch ein Handsieb der Nr. 8 gegeben.
3) Die Mischung aus Stufe 2) wurde mit den Sorbitkörnern und dem Magnesiumtrisilikat kombiniert und die erhaltene Mischung zur Mischung aus Stufe 1) in den Mischer gegeben. Die Gesamtmischung wird darauf etwa 7 Minuten gemischt.
4) Die trooken vermischten Bestandteile werden darauf unmittelbar zu Tabletten verpreßt gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 1.
Beispiel 7 Die folgende Formulierung ist für eine kaubare Tablette gegen Übersäuerung bestimmt, wobei das Tablettenbindemittel eine Mischung aus Sorbit und Laptose ist, wovon Sorbit etwa 25 Gew.-% des Tablettenbindemittels ausmacht.
Menge Bestandteil : (mg pro Tablette) Aluminiumhydroxyd - Hagnesiumearbonat 324,00 (zusammen getrocknetes Gel) Sorbit, 1,41-0,42 mm siebmaschengrö#e (kristalline Körner) 162,00 Schüttgewicht 0,530 - 0,545 g/cm3 Lactose (sprühgetrocknet) 488, 0O Saccharin-Natrium, U.S.P. (lösl. Pulver) 2,00 Pfeffermizkreme (künstl. Aroma) t00 Magnesiumstearat U.S.P. 15,00 Gesamtgewicht der Tablette 995,00 mg Das misch- und Tablettierverfahren der Bestandteile der Formulierung wurde wie folgt - durchgeführt: 1) Das Aluminiumhydroxyd-Magnesiumearbonat und Sorbit werden in einen geeigneten Bandmischer aus rostfreiem Stahl gegeben und etwa 5 Minuten gemischt.
2) Die Lactose, Saccharin-Natrium und Pfefferminzkreme-Aroma wurden roh gemischt auf einem Blatt Papier und durch ein dandsieb der Nr. 8 gegeben.
3) Die Mischungen der Stufen 1) und 2) wurden dann im Mischer vereinigt und etwa 7 Minuten gemischt. - 4) Die trocken gemischten Bestandteile wurden darauf unmittelbar zu Tabletten verpreßt gemäß dem Verfahren des Beispiels 1.
Beispiel -8 Die folgende Formulierung ist für eine kaubare Tablette gegen Ubersäuerung bestimmt, wobei das gesamte Tabletten bindemittel aus Sorbit besteht, also Sorbit 100 Gew.-yo des Tablettenbindemittele ausmacht.
Menge Bestandteil: (mg pro Tablette) Aluminiumhydroxyd - Magnesiumcarbonat 324,00 (zusammen getrocknetes Gel) Sorbit, 1,41-0,42 mm Siebmaschengröße (kristalline Körner) 3 500, 00 Schüttgewicht 0,530 - 0,545 g/cm3 500,00 Saccharin-Natrium, U.S.P. (lösl. Pulver) 2,00 Pfeffermtzkreme (künstl. Aroma) 6,00 Magnesiumstearat, U.S.P. 15,00 Gesamtgewicht der Tablette 847,00 mg Das Mischverfahren für die Bestandteile der Formulierung ist identisch mit dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren.
Die unmittelbare Verpressung der trocken gemischten Bestandteile zur fertigen Tablette entspricht dem Verfahren des Beispiels 1.
Beispiel 9 Die folgende Formulierung ist für eine kaubare analgetische Tablette bestimmt, wobei das Tablettenbindemittel eine Mischung aus Sorbit und Mannit ist, wovon Sorbit etwa 55 Gew.-%-des Tablettenbindemittels ausmacht.
Menge Bestandteil: (mg pro Tablette) Sorbit, Schüttgewicht 0,530 - 0,545 g/om3 275,00 1,41 - 0,42 mm Siebmaschengröße (kristalline Körner) Mannit, N.F. 225,00 Acetylsalicylsäure 360,00 Hatriumoyolamat, N. lw. 15,00 Saccharin-Natrium, U.S.P. (getrocknet bei 160°C) 1,50 Talkum, U.S.P. 18,00 Pfefferminzkreme (Künstl. Aroma) 3,00 Gesamtgewicht der Tablette 897,50 mg Das Misch- und Tablettierverfahren der Bestandteile der Formulierung wurde wie folgt durchgeführt: 1) Das Mannit wurde durch ein Sieb der Nr. 6-8 (Nr. 20 Tyler) gegeben und das gesiebte Material in einen geeigneten Mischer gegeben.
2) Das Natriumcyclamat Saccharin-Natrium, Talkum und Pfefferminzkreme-Aroma wurden auf einem Blatt Papier roh gemischt, durch ein Handsieb Nr. 8 gegeben und in den Mischer gefüllt.
3) Das Sorbit und Acetylsalicylsäure wurdendarauf zu dem Gemisch der Stufen 1) und 2) in den Mischer gegeben und die gesamte Mischung etwa 7 Minuten gemischt.
4) Die trocken vermischten Bestandteile werden dann unmittelbar zu Tabletten verpreßt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.
Beispiel 10 Die folgende Formulierung ist für eine kaubare analgetische Tablette bestimmt, wobei das Tablettenbindemittel eine Mischung aus Sorbit und Lactose ist, wovon Sorbit etwa 25 Gew.-% des Tablettenbindemittels ausmacht.
Menge Bestandteil: (mg pro Tablette) Sorbit, Schüttgewicht 0,530 - 0,545 g/cm3 125,00 1,41 - 0,42 mm Siebmaschengrö#e (kristalline Körner) Lactose (sprühgetrocknet) 375,00 Acetylsalicylsäure 360,00 Natriumcycleamat, N.F. 15,00 Sacharin-Natrium, U.S.P. (getrocknet bei 1600C) 1,50 Talkum, U.S.P. 8,00 Pfefferminzkreme (künstl. Aroma) '3,00 Gesamtgewicht der Tablette 897,50 mg Das Mischen und Tablettierverfahren der' Bestandteile der Formulierung wurde wie folgt durchgeführt: 1) Auf einem Blatt Papier wurden Lactose, Natriumcyclamat, Saccharin-Natrium, Talkum und Pfefferminzkreme-Aroma gemischt und die Mischung durch ein Handsieb Nr. 8 gegeben.
2) as Sorbit und Acetylsalicylsäure werden in einen geeigneten Mischer gegeben und etwa 5 Minuten gemischt. Die Mischung von Stufe 1) wird zu dem Mischer gegeben und die ganze Mischung etwa 5 Minuten gemischt.
3) Die trocken gemischten Bestandteile werden dann unmittelbar zu Tabletten verpreßt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.
Beispiel 11 Die folgende Formulierung ist für eine kaubare, analgetische Tablette bestimmt, wobei das ganze~Tablettenbindemittel Sorbit ist, also Sorbit 100 Gew.-% des Tablettenbindemittels ausmacht.
Menge Bestandteil: (mg pro Tablette) Sorbit, Schüttgewicht 0,530 - 0,545 g/cm3 500,00 1,41 - 0,42 mm Siebmaschengröße (kristalline Körner) Acetylsalicylsäure 360,00 Natriumcyclamat, N.F. 15,00 Sacoharin-Natrium, U.S.P. (getrocknet bei 16000) 1,50 Talkum, U.S.P. 18,00 Pfefferminzkreme (ktinstl. Aroma) 3,00 Gesamtgewicht der Tablette 897,50 mg Das Verfahren zum Mischen und Tablettieren der Bestandteile der Formulierung wurde wie folgt durchgeführt: 1) Auf einem Blatt Papier werden Natriumcyclamat, Saccharin-Natrium, Talkum und Pfefferminzkreme-Aroma gemischt und durch ein Handsieb Nr. 8 gegeben.
2) Das Sorbit und Acetylsalicylsäure werden in einen geeigneten Mischer aus rostfreiem Stahl gegeben und 5 Minuten gemischt. Die Mischung der Stufe 1) wird in den Mischer gegeben und die Gesamtmischung etwa 7 Minuten gemischt.
3) Die trocken gemischten Bestandteile werden dann unmittelbar zu Tabletten verpreßt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.
Wie bereits erwähnt, ist eine der notwendigen Kennzeichen einer idealen kaubaren Tablette, daß sie gute "Mundgefühl"- Eigenschaften haben muß, d.h. sie muß eine nicht grießartige Tablette sein, die leicht im Mund zerfällt. Dieses Kennzeichen bei einer kaubaren Tablette wird manchmal die Konsistenz der Tablette genannt. Da Mannit dafür bekannt ist, daß es der kaubaren Tablette eine gute Konsistenz verleiht, haben die Tablettenzubereitungen des Standes der Technik Mannit als vorrangigen-Uräger verwendet, trotz der damit zusammenhängenden.Nachteile.
Es wurde daher die Konsistenz der kaubaren Tablettenzubereitungen gemäß der Erfindung in einer Reihe von Geschmaoksversuchen mit einer kaubaren Tablette des Standes der Technik verglichen, welche einen Träger ganz aus Mannit enthielt. Bei den Vergleichsversuchen ist die Tablettenzubereitung gemäß dem Stand der Technik, hier als Kontrolle bezeichnet, eine kaubare Vitamintablette der gleichen Formulierung wie in-Beispiel 1, mit der Ausnahme, daß das Tablettenbindemittel zu 100% aus Mannit besteht.
Die Zubereitung, die als "Probe" bezeichnet wird, ist die kaubare-Vitamintablettenzubereitung des Beispiels 1, die als repräsentativ für -dieTablettenzubereitung gemäß der Erfindung anzusehen ist. Es wurde folgendes Versuchsverfahren angewendet: 1. In der ersten Versuchsreihe wurden 18 Personen eine Gruppe von 3 Tabletten zu kauen gegeben, wobei jede Reihenfolge der Tablettengruppe abgewechselt wurde, damit einige Personen 2 Kontrolltabletten und eine Probetablette kauten und einige. Personen 2 Probetabletten und 1 Kontrolltablette.
Nachdem jede Person 3 Tabletten gekaut hatte, wurde sie gefragt, die Tabletten zu identifizieren, die die gleiche Konsistenz hatten. Nur 3 der 18 Personen konnten entweder die Kontrolltabletten oder die Probetabletten nach der Konsistenz zusammenpaaren. Mit anderen Worten, es konnten nur 3 Personen zwischen der Konsistenz der Kontrolltabletten und der der Probetabletten unterscheiden.
2. Bei der zweiten Versuchsreihe wurde den gleichen 18 Personen der gleiche Versuch auferlegt, der in der ersten Versuchsreihe beschrieben ist, und hierbei konnten nur 5 Personen von den 18 Versuchspersonen zwischen der Konsistenz der Kontrolltabletten und der Probetabletten unterscheiden.
Aus diesen Versuchen kann geschlossen werden, daß der Unterschied in der Konsistenz als unbedeutend empfunden wurde und das "Mundgefühl" der kaubaren Tabletten gemäß der Erfindung daher dem gewünschten Standardpräparat gleichwertig war, weil nur wenige Personen zwischen der Konsistenz der Tabletten nach dem Stand der Technik und den nachder Erfindung unterscheiden konnten.
Trotz der hygroskopischen Eigenschaften des Sorbits die es angeblich als Tablettenbindemittel ungeeignet erscheinen läßt, sind die Tablettenzubereitun&en gemäß der Erfindung als chemisch stabil gegen einen Abbau durch Seuchtigkeit unter den normalerweise beim Versenden, Lagern in Handelsgeschäftencder beim täglichen Gebrauch- herrschenden Temperatur- und Feuchtigkeitsbedingungen gekennzeichnet. Bei der Durchführung von Stabilitätsuntersuchungen an den erfindungsgemä#en Tablettenzubereitungen wurden diese Untersuchungen zu Hause durchgeführt, da ein solcher Versuch als repräsentativ für die extremsten Feuchtigkeitsbedingungen angesehen werden kann, denen eine kaubare Tablette -wahrscheinlich ausgesetzt werden wird. Bei diesem Versuch wurde die Stabilität der erfindungsgemäßen Tablettenzubereitung, wie sie von der kaubaren Vitamintablettenzubereitung gemäß Beispiel 1 dargestellt wird, mit einer kaubaren Tablettenzubereitung nach dem Stand der Technik verglichen. Die bekannte Tabletenzubereitung besa# die gleiche Zusammensetzung wie die Zubereitung gemäß Beispiel 1, mit der Ausnahme, daß als Bindemittel 100% Mannit verwendet worden war. Die Tabletten nach Beispiel 1 werden in diesem Versuch als Probetabletten und die Tabletten nach dem Stand der Technik als Kontrolltabletten bezeichnet. Es wurde wie folgt verfahren: SechsPersonen erhielten jede 100 Probetabletten, die in einem üblichen Glasbehälter mit einem Stöpsel enthalten waren, sowie- 100 Kontrolltabletten, die gleichartig verpackt waren.
Unte-r Verwendung üblicher Untersuchunsmethoden -wurden aus jeder 100-Tablettenpackung verschiedene Tabletten -auf Vitamin A geprüft und die Härte bestimmt, um in jedem Fall einen Durchschnittswert zu erhalten. Diese Werte erscheinen in der Reihe "Originalzustand" in Tabelle 1. Jede Person behielt die Tabletten 30 Tage Zu Hause. Während der ganzen Zeit von 30 Tagen öffneten drei der Teilnehmer am Versuch die Behälter täglich, nahmen 1 bis 3 Tabletten beraus, warfen sie fort und ließen die Behälter 10 - 11 Minuten offen und steckten den Stopfen dann wieder auf. Die anderen drei Teilnehmer nahmen die gleiche Versuchsfolge vor, mit der Ausnahme, daß die Behälter jeden Tag 20 - 21 Minuten offen gelassen wurden.

Am Ende der 30-tägigen Zeitspanne wurden die in jedem Behälter verbliebenen Tablettenin das Laboratorium zurückgegeben und untersucht 1) auf den Verlust an Vitaminaktivität und 2) auf die Härte, wobei beide Versuche ein direktes Maß für die Stabilität der Tablette hinsichtlich der Zersetzung durch Feuchtigkeit angeben. Die Resultate sind in Tabelle I angegeben: Tabelle I

Vitamin A-Bestim- Härte

nung (Einheiten (kg)

Versuch No. pro Tablette)

Kontrolle Probe Kontrolle Probe

Originalzustand

(vor dem Versuch) 0 5760 5930 10,9 8,3

Nach 10-11 Minuten 1 5960 5870 16,5 9,9

offen stehen lassen 2 5940 5970 13,7 12,3

3 5930 5920 19,2 12,9

Nach 20-21 Minuten 4 5920 5820 20,1 14,4

offen stehen lassen 5 5990 5940 20,1 14,4

6 5960 5790 13,0 12,5

Die Untersuchungsdaten der Tabelle I zeigen deutlich einen beinahe zu vernachlässigenden Verlust an Vitamin A-Aktivität der Probetabletten gemäß der-Erfindung, selbst nach wiederholter und längerer Aussetzung der atmosphärischen Feuchtigkeit, wie durch die Tatsache bewiesen wird, daß die Vitamin A-Werte der Tabletten- nach-dem offen stehen lassen sich nur wenig -von den Werten der gleichen Tabletten im Originalzustand, d.h. vor dem offen stehen lassen, untersohieden.

Obwohl einige der Untersuchungswerte sowohl für die Probetabletten als auch für die Kontrolltabletten für die offen stehen gelassenen -Tabletten höher als für die Tabletten vor dem stehen lassen sind, kann man den sehr kleinen Unterschied dem zu erwartenden Spielraum der Fehlbestimmung bei diesen Werten zuschreiben und- nicht einem tatsächlichen Gewinn der Vitaminpotenz, wie es aus den Daten erscheinen könnte.
Der Härtezuwachs der offen stehen gelassenen Tabletten gegenüber den Tabletten vor dem öffnen und stehen lassen sowohl bei den Probetabletten als-auoh bei den Kontrolltabletten zeigt deutlich, daß beide Tablettenzubereitungen eine gewisse Feuchtigkeitsmenge aufnehmen, wenn sie länger der Atmoshäre ausgesetzt werden. Die höchste Härte bei jeder der Tablettenzubereitungen kann j jedoch als gut innerhalb der für Kautabletten pharmazeutisch annehmbaren Standardgrenzen liegend angesehen werden. Darüberhinaus kann die Tatsache, daß der Härtezuwachs der Probetabletten etwas niedriger als derjenige der Kontrolltabletten ausfiel, als besonders wichtig für den Beweis angesehen werden, daß die kaubaren Tablettenzubereitungen gemäß der Erfindung eine hervorragende Stabilität gegen Feuchtigkeit besitzen.
Zusammenfassend betrifft die Erfindung die verwendung von Sorbit oder einer Mischung von Sorbit und anderen mehrwertigen Zuckern oder Zuckeralkoholen, wie Mannit, Dextrose und Lactose als Tablettenbindemittel bei kaubaren Tablettenzubereitungen. Das bevorzugte Sorbitbindemittel erlaubt die unmittelbare Verpressung der Zubereitung der Tablette zu stabilen, nicht grießartigen, kaubaren Tabletten. Das gemäß der Erfindung verwendete Sorbitbindemittel besitzt ein Sohüttgewicht von 0,530 bis 0a545-.
Pat entanspräche

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e 1. Verwendung von Sorbit mit einem Schüttgewicht von etwa 0,530 bis 0,545 g/cm3 als Bindemittel für eine Tablettenzubereitung.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t, daß das Sorbit ein Schüttgewicht von etwa 0,536 g/cm3 besitzt.
3. Verwendung nach anspruch 1 oder 2, dadurch g e k e n n z e i c h n e t, daß die Tablettenzubereitung Vitamine enthält.