DE68915213T2

DE68915213T2 - Verfahren zur Herstellung von Vitamin A oder ihren Carbonsäure-Estern.

Info

Publication number: DE68915213T2
Application number: DE68915213T
Authority: DE
Inventors: Toshiki Mori; Takashi Onishi; Shigeaki Suzuki
Original assignee: Kuraray Co Ltd
Current assignee: Kuraray Co Ltd
Priority date: 1988-07-05
Filing date: 1989-07-04
Publication date: 1994-10-20
Anticipated expiration: 2009-07-05
Also published as: US4942262A; FI893252L; DK331189D0; DK170160B1; DE68915213D1; EP0349991A3; EP0349991A2; EP0349991B1; FI90068B; FI893252A0; DK331189A; FI90068C

Description

Hintergrund der Erfindung

Gebiet der Erfindung

Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Vitamin A oder dessen Carbonsäureestern. Vitamin A oder dessen Carbonsäureester, von denen das Acetat und das Palmitat typisch sind, werden in großen Mengen als Arzneimittel, Nahrungsmittel-Zusatzstoffe und dergleichen verwendet.

Beschreibung des Standes der Technik

Für die Herstellung von Vitamin A ist, wie in EP-A-0 187 259 beschrieben, ein Verfahren bekannt, worin halogenierte Sulfone mit Basen in einem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel gemäß der nachfolgenden Reaktionsgleichung zum Erhalt von Vitamin A behandelt werden. Base halogeniertes Sulfon Vitamin A
Wenn ein als Ausgangsmaterial für die Reaktion verwendetes halogeniertes Sulfon mit einem Kaliumalkoxid behandelt wird, kann Vitamin A gemäß dein vorstehenden bekannten Verfahren in relativ hoher Ausbeute erhalten werden. Jedoch weist das Kaliumalkoxid Probleme hinsichtlich der Verfügbarkeit und Kosten auf und somit ist viel Raum für Verbesserungen vorhanden.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Ein Gegenstand der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur leistungsfähigen Herstellung von Vitamin A oder dessen Carbonsäureestern unter Verwendung von Basen, die in großem Umfang großtechnisch verwendet werden und nicht teuer sind.
Der vorstehende Gegenstand kann erfindungsgemäß durch ein Verfahren erreicht werden, das (i) die Behandlung eines halogenierten Sulfons der allgemeinen Formel (1)
wobei R¹ eine Phenylgruppe, die substituiert sein kann, darstellt und X¹ ein Halogenatom darstellt, und/oder eines Vinylsulfons der allgemeinen Formel (2)
wobei R¹ die gleiche, vorstehend definierte Bedeutung aufweist, mit Kaliumhydroxid in einem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel in Gegenwart eines quartären Ammoniumsalzes der allgemeinen Formel (3) oder eines Kronenethers
wobei R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; gleich oder unterschiedlich sind und einen Alkylrest oder einen Aralkylrest darstellen und X ein Halogenatom, einen Niederalkoxyrest, einen Acyloxyrest, eine Hydrogensulfat- oder eine Hydroxylgruppe darstellt, oder (ii) die Behandlung eines halogenierten Sulfons der allgmeinen Formel (4)
wobei R¹ bzw. X¹ die gleichen, wie vorstehend definierten Bedeutungen aufweisen und R² einen Niederacylrest darstellt, mit Kaliumhydroxid in einem Kohlenwasserstoff- oder Ether-Lösungsmittel in Gegenwart eines quartären Ammoniumsalzes der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (3) und eines Alkohols der allgemeinen Formel (5)
worin R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; gleich oder unterschiedlich sind und ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, der mit einem Sauerstoffatom substituiert sein kann, einen Arylrest oder einen Aralkylrest darstellen, umfaßt. Das resultierende Vitamin A kann, wenn nötig, acyliert werden.
Vitamin A und dessen Carbonsäureester schließen als Isomere ein 9-cis-Isomer, ein 11-cis-Isomer, ein 13-cis-Isomer, ein 11,13-dicis-Isomer, ein 9,13-dicis-Isomer und ein all- trans-Isomer. Von diesen gilt, daß all-trans-Isomer als das mit der höchsten biologischen Aktivität. Eines der erfindungsgemäßen Merkmale liegt in der Herstellung von Vitamin A oder dessen Carbonsäureestern mit hoher Ausbeute, die einen hohen Gehalt an dem all-trans-Isomer aufweisen.

BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN

R¹, R², X¹, R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und X in den vorstehenden allgemeinen Formeln werden ausführlich beschrieben.
R¹ stellt eine Phenylgruppe dar, die substituiert sein kann. Beispiele des Substituenten schließen Niederalkylreste, wie eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine i-Propylgruppe, eine n-Propylgruppe, eine i-Butylgruppe, eine n- Butylgruppe und dergleichen, Halogenatome, wie ein Chloratom, ein Bromatom, ein Iodatom und dergleichen, und Niederalkoxyreste, wie eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine i-Propoxygruppe, eine n-Propoxygruppe, eine i-Butoxygruppe, eine n-Butoxygruppe und dergleichenein. Der Substituent kann in einer der ortho-, metha- und para-Stellungen sein und einer oder mehrere Substituenten können verbunden sein. R² stellt einen Niederacylrest, wie eine Formylgruppe, eine Acetylgruppe, eine Propionylgruppe oder dergleichen, dar. X¹ stellt ein Halogenatom, wie ein Chloratom, ein Bromatom, ein Iodatom oder dergleichen, dar.
R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; stellen unabhängig voneinander einen Alkylrest oder einen Aralkylrest dar. Der Alkylrest ist vorzugsweise geradkettig oder verzweigtkettig und weist 1 bis 20 Kohlenstoffatome auf. Spezifische Beispiele schließen eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine n-Propylgruppe, eine i-Propylgruppe, eine n-Butylgruppe, eine Pentylgruppe, eine Hexylgruppe, eine Heptylgruppe, eine Octylgruppe, eine Nonylgruppe, eine Decylgruppe, eine Dodecylgruppe, eine Tridecylgruppe, eine Octatdecylgruppe, eine Nonadecylgruppe und dergleichen ein. Beispiele des Aralkylrests schließen eine Benzylgruppe, eine 1-Phenylethylgruppe, eine 2-Phenylethylgruppe, eine 3-Phenylpropylgruppe und dergleichen ein. X stellt ein Halogenatom, einen Niederalkoxyrest, einen Acyloxyrest, eine Hydrogensulfat(HSO&sub4;&supmin;)gruppe oder eine Hydroxylgruppe dar. Das Halogenatom schließt ein Chloratom, ein Bromatom, ein Iodatom oder dergleichen ein. Beispiele des Niederalkoxyrests schließen eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine Propoxygruppe, eine n-Butoxygruppe, eine t-Butoxygruppe und dergleichen ein. Beispiele des Acyloxyrests schließen einen Niederalkylcarbonyloxyrest, wie eine Formyloxygruppe, eine Acetoxygruppe, eine Propionyloxygruppe oder dergleichen, und einen Arylcarbonyloxyrest, wie eine Benzoyloxygruppe, ein.
Spezifische Beispiele der quartären Ammoniumsalze der allgemeinen Formel (3) schließen Tetraethylammoniumchlorid, Tetraethylammoniumbromid, Tetraethylammoniumiodid, tetra-n- Butylammoniumchlorid, tetra-n-Butylammoniumbromid, tetra-n- Butylammoniumhydrogensulfat, tetra-n-Butylammoniummethoxid, Benzyltrimethylammoniumchlorid, Stearyltrimethylammoniumchlorid und dergleichen ein. Die Menge des quartären Ammoniumchlorids für die Reaktion (i) liegt im Bereich von 0,1 bis 100 Mol-%, vorzugsweise von 1 bis 5 Mol-%, bezogen auf das halogenierte Sulfon der allgemeinen Formel (1) und/oder auf das Vinylsulfon der allgemeinen Formel (2), und für die Reaktion (ii) liegt sie im Bereich von 0,1 bis 100 Mol-%, vorzugsweise von 1 bis 5 Mol-%, bezogen auf das halogenierte Sulfon der allgemeinen Formel (4).
Die erfindungsgemäße Reaktion (i) wird nachstehend beschrieben.
Der in der Reaktion verwendete Kronenether ist ein cyclischer Polyether, der mindestens vier zur Koordination bezüglich Metallionen befähigte Atome, z.B. ein Sauerstoffatom, ein Stickstoffatom und ein Schwefelatom, bei zur Bildung des Rings zusammengefügten Bereichen aufweist. Beispiele des Kronenethers schließen 12-Krone-4, 15-Krone-5, 18-Krone-6, Dibenzo-18-Krone-6, Dicyclohexyl-18-Krone-6 und dergleichen ein. Die Menge des Kronenethers liegt im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 Mol-%, vorzugsweise von 1 bis 10 Mol-%, bezogen auf das halogenierte Sulfon der allgemeinen Formel (1) und/oder auf das Vinylsulfon der allgemeinen Formel (2). Diese Reaktion sollte in einem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, vorzugsweise unter Inertgas-Atmosphäre, ausgeführt werden. Beispiele des Kohlenwasserstoff-Lösungsmittels schließen Toluol, Benzol, Hexan, Cyclohexan und dergleichen ein. Die Menge des Lösungsmittels wird vorzugsweise so bestimmt, daß die Konzentration der Ausgangsstoffe, d.h. des halogenierten Sulfons und/oder des Vinylsulfons, im Bereich von etwa 0,05 bis 2 mol/l liegt.
Die Reaktion wird bei einer Temperatur im Bereich von -10ºC bis 100ºC, vorzugsweise von 0 bis 40ºC, ausgeführt.
Das für die Reaktion verwendete Kaliumhydroxid wird in einer Menge von 1 bis 20 mal pro mol, vorzugsweise von 5 bis 7 mal bezogen auf Mol, von der Menge des halogenierten Sulfons und/oder Vinylsulfons verwendet.
Die erfindungsgemäße Reaktion (ii) wird nachstehend beschrieben.
Die Reaktion sollte in einem Kohlenwasserstoff- oder Ether- Lösungsmittel, vorzugsweise unter Inertgas-Atmosphäre, ausgeführt werden. Beispiele des Kohlenwasserstoff-Lösungsmittels schließen Toluol, Benzol, Hexan, Cyclohexan und dergleichen ein. Beispiele des Ether-Lösungsmittels schließen Tetrahydrofuran (THF), Ethylether, Isopropylether, Butylether, t-Butylmethylether, Ethylenglykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Triethylenglykoldimethylether, Tetraethylenglykoldimethylether und dergleichen ein. Von diesen wird Tetrahydrofuran am meisten bevorzugt. Das Lösungsmittel wird im allgemeinen so verwendet, daß die Konzentration des eingesetzten halogenierten Sulfons im Bereich von etwa 0,05 bis 2 mol/l liegt, wobei ein solcher Bereich nicht kritisch ist.
In der allgemeinen Formel (5) stellen R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, der mit einem Sauerstoffatom substituiert sein kann, einen Arylrest oder einen Aralkylrest dar. Der Alkylrest schließt beispielsweise eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Butylgruppe, eine Pentylgruppe, eine Hexylgruppe oder dergleichen ein und weist vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome auf. Der Alkylrest, der mit einem Sauerstoffatom substituiert sein kann, schließt beispielsweise eine Methoxymethylgruppe, eine 2-Methoxyethoxymethylgruppe, eine 2-(2-Methoxyethoxy)ethoxymethylgruppe und dergleichen ein. Beispiele des Arylrestes schließen eine Phenylgruppe, eine Tolylgruppe, eine Xylylgruppe und dergleichen ein. Beispiele des Aralkylrests schließen eine Benzylgruppe, eine 1-Phenylethylgruppe, eine 2-Phenylethylgruppe, eine 3-Phenylpropylgruppe und dergleichen ein.
Beispiele der Alkohole der allgemeinen Formel (5) schließen Methanol, Ethanol, i-Propanol, t-Butanol, Benzylalkohol, Ethylenglykolmonomethylether, Diethylenglykolmonomethylether, Triethylenglykolmonomethylether und dergleichen ein. Von diesen sind Ethlyenglykolmonomethylether der nachstehenden Formel bevorzugt
CH&sub3;(O-CH&sub2;CH&sub2;)nOH,
worin n eine ganze Zahl von 1, 2 oder 3 ist. Die Menge dieser Alkohole beträgt vorzugsweise 0,01 bis 30 mal pro mol, mehr bevorzugt von 0,5 bis 2 mal, bezogen auf Mol, von der Menge des halogenierten Sulfons der allgemeinen Formel (4).
Die Menge des in der Reaktion verwendeten Kaliumhydroxids liegt im Bereich von 1 bis 20 mal, vorzugsweise von 3 bis 7 mal, bezogen auf Mol, von der Menge des halogenierten Sulfons der allgemeinen Formel (1).
Diese Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 120ºC, vorzugsweise von 0 bis 40ºC, ausgeführt werden.
Nach Beendigung der vorstehenden Reaktionen (i) und (ii) wird das Reaktionsgemisch, wenn nötig, einer Filtration zur Entfernung eines Niederschlags unterworfen, zu dem Wasser oder eine wäßrige Kochsalzlösung für die Abtrennung einer organischen Phase zugegeben wird. Die abgetrennte organische Phase wird einem Reinigungsverfahren, wie einer Rekristallisation, einer Säulenchromatographie oder dergleichen, zum Erhalt von Vitamin A unterworfen.
Das so erhaltene Vitamin A wird nach herkömmlichen Verfahren zum Erhalt eines Carbonsäureesters des Vitamin A acyliert. Die Acylierungsreaktion wird durch Umsetzen der organischen Phase, die das aus dem Reaktionsgemisch abgetrennte Vitamin A, das durch die Bildungsreaktion von Vitamin A erhalten wird, oder das aus der organischen Phase abgetrennte und gereinigte Vitamin A enthält, mit einem Acylierungsmittel vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines tertiären Amins oder eines Alkalimetallcarbonats ausgeführt. Das Acylierungsmittel schließt beispielsweise Essigsäureanhydrid, Acetylchlorid, Palmitoylchlorid oder dergleichen ein. Die Menge des Acylierungsmittels beträgt vorzugsweise etwa 1 bis 2 Äquivalente, bezogen auf das Vitamin A. Beispiele des organischen Lösungsmittels schließen Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und dergleichen, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan und dergleichen, Ether, wie Diethylether, Diisopropylether und dergleichen, und Ester, wie Ethylacetat, Butylacetat und dergleichen, ein. Diese organischen Lösungsmittel werden vorzugsweise so verwendet, daß die Konzentration des Vitamin A im Bereich von etwa 0,1 bis 5 mol/l liegt. Das verwendete tertiäre Amin ist beispielsweise Triethylamin, Pyridin und dergleichen und wird vorzugsweise in einer Menge von etwa 1 bis 10 Äquivalenten, bezogen auf das Vitamin A, verwendet. Wenn das tertiäre Amin im Überschuß verwendet wird, dient es auch als Lösungsmittel. Das verwendete Alkalimetallcarbonat ist beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Lithiumcarbonat oder dergleichen und wird vorzugsweise in einer Menge von etwa 0,1 bis 5 Äquivalenten, bezogen auf das Acylierungsmittel, verwendet.
Die Reaktion wird vorteilhafterweise bei einer Temperatur im Bereich von etwa -10ºC bis 50ºC ausgeführt. Nach Beendigung der Reaktion wird, wenn nötig, der resultierende Niederschlag durch Filtration aus dem Reaktionsgemisch entfernt und anschließend wird verdünnte Schwefelsäure, Wasser, eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung oder eine wäßrige Natriumhydroxidlösung zur Abtrennung einer organischen Phase zugegeben. Die so abgetrennte organische Phase wird einem Reinigungsverfahren, wie Rekristallisation, Säulenchromatographie und dergleichen, unterworfen, wodurch ein Carbonsäureester des Vitamin A erhalten wird.
Die gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Carbonsäureester von Vitamin A schließen beispielsweise Vitamin A-Acetat, Vitamin A-Palmitat und dergleichen ein.
Das erfindungsgemäße als Ausgangsmaterial in der Reaktion (ii) verwendete halogenierte Sulfon der allgemeinen Formel (4) wird durch ein Verfahren erhalten, das die Umsetzung einer Verbindung der nachfolgenden Formel
worin R¹ die gleiche, vorstehend definierte Bedeutung aufweist, mit einer Verbindung der nachfolgenden Formel
worin R² die gleiche, vorstehend definierte Bedeutung aufweist, in Gegenwart eines anionenbildenden Mittels, wie ein Grignard-Reagens oder ein Alkyllithium, zum Erhalt eines Hydroxysulfons der nachfolgenden Formel
worin R¹ bzw. R² die gleichen, vorstehend definierten Bedeutungen aufweisen, und weiter die Umsetzung des Hydroxysulfons mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, umfaßt.
Das halogenierte Sulfon der allgemeinen Formel (1) und das Vinylsulfon der allgemeinen Formel (2), die als Ausgangsmaterialien in der erfindungsgemäßen Reaktion (i) verwendet werden, werden selektiv durch Behandlung des durch das vorstehende Verfahren erhaltenen halogenierten Sulfons der allgemeinen Formel (4) mit einem Metallhydroxid, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder dergleichen, erhalten. Zusätzlich können diese Verbindungen in einem Gemisch hergestellt werden.
Die vorliegende Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben, die keine Einschränkung der Erfindung bedeuten.

Beispiel 1

In einem mit Stickstoff durchgeblasenen 200 ml-Kolben wurden 9,29 g (20 mmol) 6-Chlor-1-hydroxy-3,7-dimethyl-9- (2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-9-phenylsulfonyl-2,7- nonadien und 40 ml Toluol vorgelegt und anschließend eine Zeitlang geschüttelt, danach weiter 5,89 g (100 mmol) pulveriges Kaliumhydroxid (Reinheit 95%) und 66,3 mg (0,4 mmol) Tetraethylammoniumchlorid zugegeben und bei 10ºC für 12 Stunden weiter geschüttelt. 50 ml 5% Kochsalzlösung wurden zu der Reaktionslösung für die Phasentrennung der Lösung zugegeben. Zu der resultierenden organischen Phase wurden 10 ml (105,4 mmol) Essigsäureanhydrid und 0,9 g Natriumcarbonat zugegeben und anschließend bei 40ºC für 3 Stunden geschüttelt. Nach der Zugabe von 100 ml einer wäßrigen 10% Natriumhydroxidlösung zu der Reaktionslösung wurde die resultierende organische Phase abgetrennt, zweimal mit 100 ml einer 5% Kochsalzlösung gewaschen und anschließend wurde das Lösungsmittel durch Destillation zum Erhalt von 12,8 g einer roten öligen Substanz entfernt. Diese ölige Substanz wurde zur quantitativen Bestimmung einer Hochleistungsflüssigkeitschromatographie unterworden, mit dein Ergebnis, daß die Ausbeute von Vitamin A-Acetat 80,9% war und der Gehalt an all-trans-Isomer in dem Vitamin A-Acetat 94,5% war. Die Bedingungen der Flüssigkeitschromatographie-Analyse waren wie folgt:
Säule: Chemcosorb 5 Si, 4,6 x 250 mm
Entwicklungslösung: i-Pr&sub2;O/Hexan = 5/95
Detektor: RI

Beispiel 2

In einen mit Stickstoff durchgeblasenen 200 ml-Kolben wurden 8,56 g (20 mmol) 1-Hydroxy-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-9-phenylsulfonyl-2,6,8-nonatrien und 40 ml Toluol vorgelegt und eine Zeitlang geschüttelt und anschließend wurden 5,89 g (100 mmol) pulveriges Kaliumhydroxid (Reinheit 95%) und 66,3 mg (0,4 mmol) Tetraethylammoniumchlorid zugegeben und bei 10ºC für weitere 12 Stunden geschüttelt. 50 ml einer 5% Kochsalzlösung wurden der Reaktionslösung für die Phasentrennung zugegeben. Zu der resultierenden organischen Phase wurden 10 ml (105,4 mmol) Essigsäureanhydrid und 0,9 g Natriumcarbonat zugegeben und bei 40ºC für 3 Stunden geschüttelt. Nach der Zugabe von 100 ml einer wäßrigen 10% Natriumhydroxidlösung zu der Reaktionslösung wurde die organische Phase abgetrennt, zweimal mit 100 ml einer 5% Kochsalzlösung gewaschen und anschließend wurde das Lösungsmittel durch Destillation zum Erhalt von 12,6 g einer roten öligen Substanz entfernt.
Diese ölige Substanz wurde unter Verwendung der Hochleistungsflüssigkeitschromatographie quantitativ bestimmt, mit dem Ergebnis, daß die Ausbeute von Vitamin A-Acetat 78,9% war. Zusätzlich wurde festgestellt, daß der Gehalt an alltrans-Isomer in dem Vitamin A-Acetat 94,3% war.

Beispiel 3

In einen mit Stickstoff durchgeblasenen 200 ml-Kolben wurden ein Gemisch von 2,6 g (5,6 mmol) 6-Chlor-1-hydroxy-3,7- dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-9-phenylsulfonyl-2,7-nonadien, 6,16 g (14,4 mmol) 1-Hydroxy-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-9-phenylsulfonyl-2,6,8-nonatrien und 40 ml Toluol vorgelegt, eine Zeitlang geschüttelt und anschließend wurden 5,89 g (100 mmol) pulveriges Kaliumhydroxid (Reinheit 95%) und 66,3 mg (0,4 mmol) Tetraethylammoniumchlorid zugegeben und bei 10ºC für weitere 12 Stunden geschüttelt. 50 ml einer 5% Kochsalzlösung wurden zu der Reaktionslösung für die Phasentrennung zugegeben. Zu der resultierenden organischen Phase wurden 10 ml (105,4 mmol) Essigsäureanhydird und 0,9 g Natriumcarbonat zugegeben und bei 40ºC für 3 Stunden geschüttelt. Nach der Zugabe von 100 ml einer wäßrigen 10% Natriumhydroxidlösung zu der Reaktionslösung wurde die organische Phase abgetrennt und zweimal mit 100 ml einer 5% Kochsalzlösung gewaschen und anschließend wurde das Lösungsmittel durch Destillation zum Erhalt von 12,3 g einer roten öligen Substanz entfernt. Diese ölige Substanz wurde unter Verwendung der Hochleistungsflüssigkeitschromatographie quantitativ bestimmt, mit dem Ergebnis, daß die Ausbeute von Vitamin A- Acetat 77,9% war. Zusätzlich wurde festgestellt, daß der Gehalt an all-trans-Isomer in dem Vitamin A-Acetat 94,5% war.

Beispiel 4

In einen mit Stickstoff durchgeblasenen 200 ml-Kolben wurden ein Gemisch von 2,6 g (5,6 mmol) 6-Chlor-1-hydroxy-3,7- dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-9-phenylsulfonyl-2,7-nonadien, 6,16 g (14,4 mmol) 1-Hydroxy-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-9-phenylsulfonyl-2,6,8-nonatrien und 40 ml Toluol vorgelegt, eine Zeitlang geschüttelt und anschließend wurden 5,89 g (100 mmol) pulveriges Kaliumhydroxid (Reinheit 95%) und 71 mg (0,4 mmol) 12-Krone-4 zugegeben und bei 10ºC für weitere 12 Stunden geschüttelt. 50 ml einer 5% Kochsalzlösung wurden zu der Reaktionslösung für die Phasentrennung zugegeben. Zu der resultierenden organischen Phase wurden 10 ml (105,4 mmol) Essigsäureanhydrid und 0,9 g Natriumcarbonat zugegeben und bei 40ºC für 3 Stunden geschüttelt. Nach der Zugabe von 100 ml einer wäßrigen 10% Natriumhydroxidlösung zu der Reaktionslösung wurde die organische Phase abgetrennt, zweimal mit 100 ml einer 5% Kochsalzlösung gewaschen und anschließend wurde das Lösungsmittel durch Destillation zum Erhalt von 13,1 g einer roten öligen Substanz entfernt. Diese ölige Substanz wurde unter Verwendung der Hochleistungsflüssigkeitschromatographie quantitativ bestimmt, mit dem Ergebnis, daß die Ausbeute von Vitamin A-Acetat 78,2% war. Zusätzlich wurde festgestellt, daß der Gehalt an all- trans-Isomer in dem Vitamin A-Acetat 93,8% war.

Beispiel 5

In einen mit Stickstoff durchgeblasenen 300 ml-Kolben wurden 22,32 g (44 mmol) 1-Acetoxy-6-chlor-3,7-dimethyl-9- (2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-9-phenylsulfonyl-2,7- nonadien und 75 ml THF vorgelegt, eine Zeitlang geschüttelt und 370 mg (1,76 mmol) Tetraethylammoniumchlorid, 3,34 g (44 mmol) 2-Methoxyethanol und 13 g (220 mmol) pulveriges Kaliumhydroxid (Reinheit 95%) wurden zugegeben und bei 30ºC für 6,5 Stunden geschüttelt. Zu der Reaktionslösung wurden weiter 100 ml Toluol und 50 ml einer 5% Kochsalzlösung für die Phasentrennung zugegeben. Zu der resultierenden organischen Phase wurden 20,2 ml (213 mmol) Essigsäureanhydrid und 1,87 g Natriumcarbonat zugegeben und bei 40ºC für 3 Stunden geschüttelt. Nach der Zugabe von 200 ml einer wäßrigen 10% Natriumhydroxidlösung zu der Reaktionslösung wurde die organische Phase abgetrennt, zweimal mit 100 ml einer 5% Kochsalzlösung gewaschen und anschließend wurde das Lösungsmittel durch Destillation zum Erhalt von 22 g einer roten öligen Substanz entfernt.
Diese ölige Substanz wurden unter Verwendung der Hochleistungsflüssigkeitschromatographie quantitativ bestimmt, mit dem Ergebnis, daß die Ausbeute von Vitamin A-Acetat 82,4%, bezogen auf 1-Acetoxy-6-chlor-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-9-phenylsulfonyl-2,7-nonadien war. Zusätzlich wurde festgestellt, daß der Gehalt an all-trans- Isomer in dem Vitamin A-Acetat 94,6% war.

Beispiel 6

In einen mit Stickstoff durchgeblasenen 300 ml-Kolben wurden 22,32 g (44 mmol) 1-Acetoxy-6-chlor-3,7-dimethyl-9- (2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-9-phenylsulfonyl-2,7- nonadien und 100 ml Toluol vorgelegt, eine Zeitlang geschüttelt und 567 mg (1,76 mmol) tetra-n-Butylammoniumchlorid, 1,41 g (44 mmol) Methanol und 13 g (220 mmol) pulveriges Kaliumhydroxid (Reinheit 95%) wurden zugegeben und bei 40ºC für 11 Stunden geschüttelt. Zu der Reaktionslösung wurden weiter 50 ml einer 5% Kochsalzlösung für die Phasentrennung zugegeben. Zu der resultierenden organischen Phase wurden 20,2 ml (213 mmol) Essigsäureanhydrid und 1,87 g Natriumcarbonat zugegeben und bei 40ºC für 3 Stunden geschüttelt. Nach der Zugabe von 200 ml einer wäßrigen 10% Natriumhydroxidlösung zu der Reaktionslösung wurde die anorganische Phase abgetrennt, zweimal mit 100 ml einer 5% Kochsalzlösung gewaschen und anschließend wurde das Lösungsmittel durch Destillation zum Erhalt von 23,01 g einer roten öligen Substanz entfernt. Diese ölige Substanz wurde unter Verwendung der Hochleistungsflüssigkeitschromatographie quantitativ bestimmt, mit dem Ergebnis, daß die Ausbeute von Vitamin A-Acetat 79,8%, bezogen auf 1-Acetoxy-6-chlor- 3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-9-phenylsulfonyl-2,7-nonadien, war. Zusätzlich wurde festgestellt, daß der Gehalt an all-trans-Isomer in dem Vitamin A-Acetat 92,0% war.

Vergleichsbeispiel

In einen mit Argon durchgeblasenen 50 ml-Kolben wurden 0,49 g (0,97 mmol) 1-Acetoxy-6-chlor-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-9-phenylsulfonyl-2,7-nonadien und 15 ml Cyclohexan vorgelegt. Das Gemisch wurde eine Zeitlang gerührt und 0,66 g (10 mmol) pulveriges Kaliumhydroxid (Reinheit 85%) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde bei 65ºC für 1,5 Stunden gerührt und weiter bei Rückflußtemperatur für 2 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wurden 30 ml Diisopropylether und 15 mi einer gesättigten wäßrigen Lösung von Ammoniumchlorid zu dem Reaktionsgemisch zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase wurde mit 20 ml Diisopropylether extrahiert. Das Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Ammoniumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das organische Lösungsmittel wurde von der organischen Phase abgezogen und der Rückstand wurde zusammen mit 5 ml einer 0,05 Gew.-% Hexanlösung von 2,6 Di-t-butyl- 4-methylphenol und 1,1 ml Triethylamin in einen mit Argon durchgeblasenen 100 ml-Kolben eingebracht. Unter Eisbadkühlung wurden 0,68 ml Essigsäureanhydrid zu dem Gemisch zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Tag gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 50 ml Hexan und 10 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat zugegeben. Das Gemisch wurde eine Zeitlang gerührt und die Hexanphase wurde abgetrennt. Die Hexanphase wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Hexan wurde von der Hexanlösung zum Erhalt von 0,36 g eines roten öligen Produkts abgezogen. Das resultierende Vitamin A-Acetat wurde durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie quantitativ bestimmt. Es wurde festgestellt, daß die Ausbeute von Vitamin A 64%, bezogen auf 1-Acetoxy-6-chlor-3,7- dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-9-phenylsulfonyl-2,7-nonadien, war und dessen all-trans-Gehalt 90% war.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Vitamin A oder dessen Carbonsäureester, umfassend (i) die Behandlung eines halogenierten Sulfons der allgemeinen Formel (1)

wobei R¹ eine Phenylgruppe, die substituiert sein kann, darstellt und X¹ ein Halogenatom darstellt, und/oder eines Vinylsulfons der allgemeinen Formel (2)

wobei R¹ die gleiche, vorstehend definierte Bedeutung aufweist, mit Kaliumhydroxid in einem Kohlenwasserstoff- Lössungsmittel in Gegenwart eines quartären Ammoniumsalzes der allgemeinen Formel (3) oder eines Kronenethers

wobei R³, R&sup4;, Rs und R&sup6; gleich oder unterschiedlich sind und einen Alkylrest oder einen Aralkylrest darstellen und X ein Halogenatom, einen Niederalkoxyrest, einen Acyloxyrest, eine Hydrogensulfat- oder eine Hydroxylgruppe darstellt, und, wenn nötig, die Acylierung des resultierenden Vitamin A.

2. Verfahren nach Anspruch 1, worin Kaliumhydroxid in einer 1 bis 20fachen Menge, bezogen auf Mol, von der Menge des halogenierten Sulfons und-oder des Vinylsulfons verwendet wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Behandlung bei einer Temperatur von -10 ºC bis 100 ºC ausgeführt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Behandlung in einer Inertgas-Atmosphäre ausgeführt wird.

5. Verfahren zur Herstellung von Vitamin A oder dessen Carbonsäureester, umfassend die Behandlung eines halogenierten Sulfons der allgemeinen Formel (4)

wobei R¹ eine Phenylgruppe, die substituiert sein kann, darstellt, R² einen Niederacylrest darstellt und X¹ ein Halogenatom darstellt, mit Kaliuiahydroxid in einem Kohlenwasserstoff- oder Ether-Lössungsmittel in Gegenwart eines quartären Ammoniumsalzes der allgemeinen Formel (3)

wobei R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; gleich oder unterschiedlich sind und einen Alkylrest oder einen Aralkylrest darstellen und X ein Halogenatom, einen Niederalkoxyrest, einen Acyloxyrest, eine Hydrogensulfat- oder eine Hydroxylgruppe darstellt, und eines Alkohols der allgemeinen Formel (5)

wobei R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; gleich oder unterschiedlich sind und ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, der mit einem Sauerstoffatom substituiert sein kann, einen Arylrest oder einen Aralkylrest darstellen, und, wenn nötig, die Acylierung des resultierenden Vitamin A.

6. Verfahren nach Anspruch 5, worin Kaliumhydroxid in einer 1 bis 20fachen Menge, bezogen auf Mol, von der Menge des halogenierten Sulfons verwendet wird.

7. Verfahren nach Anspruch 5, worin die Behandlung bei einer Temperatur von 0 ºC bis 120 ºC ausgeführt wird.

8. Verfahren nach Anspruch 5, worin die Behandlung in einer Inertgas-Atmosphäre ausgeführt wird.

9. Verfahren nach Anspruch 5, worin der Alkohol der allgemeinen Formel (5) ein Ethylenglycolmonomethylether der folgenden Formel

CH&sub3;(O-CH&sub2;CH&sub2;)nOH

ist, wobei n eine ganze Zahl von 1, 2 oder 3 ist.

10. Verfahren nach Anspruch 5, worin das Ether- Lösungsmittel Tetrahydrofuran ist.