DE1768434A1

DE1768434A1 - Verfahren zur Herstellung von Cyclopentylalkansaeuren

Info

Publication number: DE1768434A1
Application number: DE19681768434
Authority: DE
Inventors: Neville Finch
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1967-05-22
Filing date: 1968-05-14
Publication date: 1971-07-01
Also published as: GB1236226A; US3532721A; GB1236227A; BE715492A; CA926412A; CH505774A; FR1563495A; NL6807186A; US3538120A; SE363625B

Description

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)

Case SU 502/1+2

Deutschland

Verfahren zur Herstellung von Cyclopentylalkansäuren.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur synthetischen Herstellung der oj-[2a-(j5-Hydroxy-loktenyl)-3ß-hydroxy-5-oxo-cyclopentyl)-heptansäure der B'ormel I

CH-GiFGH--(CH_n) ,-OiT OH

Unterlagon tArt/y j

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17 6 8 A 3

ihrer Ester und/oder Salze. Die optisch aktive Säure der Formel I ist das bekannte Prostaglandin E oder PGE , welches in Säugetieren eine starke hypotensive Wirkung hat.

Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechenden Oxime der allgemeinen Formel Ia

CH=CH-CH-(CH₀),-I ^ 4

OH-

(GH₀),-COOH Ia d ο

worin R, ein Wasserstoffatom oder einen aliphatischen Rest bedeutet, spaltet.

Der Substituent R, in der Formel Ia ist z.B. Niederalkyl, wie Methyl, Aethyl, n- oder i-Propyl, -Butyl, -Pentyl, -Hexyl oder -Heptyl; Niederalkenyl, wie Allyl oder Methallyl; Cycloalkyl oder Cycloalkyl-niederalkyl, welche vorzugsweise J5 bis 6 Ring- und 1 bis 4 Kettenkohlenstoffatorne enthalten, wie Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropyl-methyl, Cyclopentyl-methyl, Cyclohexyl-methyl, 1- oder 2-Cyclopentyl-äthyl oder 1-, 2- oder 3-Cyclohexylpropyl. Diese aliphatischen Reste können unsubstituiert oder substituiert sein. Substituenten sind z.B. veresterte Hydroxygruppen, vorzugsweise ein oder mehrere Halogenatome, wie Chlor- oder Brornatoine, welche vom Sauerstoff a torn der

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Oximgruppe durch mindestens zwei Kohlenstoffatorr.e getrennt sind, und/oder ein aromatischer Rest, vorzugsweise unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl substituiert durch einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Substituenten. Dieser Phenylrest kann z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, Aethyl, n- oder i-Propyl oder -Butyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Aethoxy, n- oder i-Propoxy oder -Butoxy, Niederalkylendioxy, z.B. Methylendioxy, 1,1- oder 1,2-Aethylendioxy, Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, Trifluormethyl, Nitro oder Amino, z.B. Di-niederalkylamino, wie Dimethylamine oder Di'äthylamino, substituiert sein. Bevorzugte substituierte aliphatische Reste sind 2-Chlor-äthyl oder 2-Brom-äthyl, 2-Chlor-propyl oder 2-Brom-propyl, 2-Chlor-butyl oder 2-Brom-butyl, 2,2-Dichlor-äthyl, 2,2-Dichlor-propyl oder 2,2-Dichlor-butyl, 2,2,2-Triehlor-äthyl, 5-Chlor-propyl oder 3-Brom-propyl, 3-Chlor-butyl oder 3-Brom-butyl, 4-Chlorbutyl oder ^-Brom-butyl, R-Methyl, 1- oder 2-R-Aethyl, worin R Phenyl, (Niederalkyl)-phenyl, (Niederalkoxy)-phenyl, (Niederalkylendioxy)-phenyl, (Halogen)-phenyl, (Trifluormethyl) -phenyl, (Nitro)-phenyl oder (Di-niederalkylamino)-phenyl bedeutet.

Die Ester von Säuren der Formeln I und Ia sind insbesondere solche von Alkoholen, vorzugsweise von aliphatischen oder araliphatischen Alkoholen, z.B. Ester, welche an der Carboxy^-uppe die oben aufgezählten aliphatischen oder

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Ί 7 b 8 4 3

araliphatischen Reste aufweisen.

Salze der genannten Säuren sind insbesondere solche von Alkali- oder Erdalkali-metallen, z.B. Natrium, Kalium, Magnesium oder Calcium, oder Ammoniumsalze, welche von Ammoniak oder Aminen, vorzugsweise von aliphatischen Aminen, wie Mono-, Di- oder Tri-niederalkylaminen, z.B. Methylamin, Aethylamin, Diäthylamin oder Triäthylamin, oder von heterocyclischen Basen, z.B. Pyrrol, Pyrrolidin, Pyridin, Lutidin, Piperidin oder Piperazln, oder von therapeutisch verwendbaren Basen, z.B. 2-Heptamethylenamino-äthylguanidin, 1-Hydrazino-phthalazin oder 1,4-Dihydrazino-phthalazin, 3-Methylamino-isocamphane, N-Methyl-N-2-propinyl-benzylamin, Glucosamin, Glutamin, Galaktamin, Epinephrin, Norepinephrin, Ephedrin, Phenylephrine oder Procain, abgeleitet sind.

Wichtige Ausgangsstoffe des erfindungsgemassen Verfahrens sind solche der Formel Ia, worin R, Wasserstoff, Niederalkyl, 2-Monohalogeno-niederalkyl, 2-Dihalogenoniederalkyl oder 2-Trihalogeno-niederalkyl, bedeutet, und ihre Niederalkylester.

Besonders wichtige Ausgangsstoffe sind Verbindungen der Formel Ia, worin R, für Wasserstoff, Methyl oder 2-Bromäthyl steht.

Die Spaltung der genannten Oxime wird erfindungsgemäss vorzugsweise durch Hydrolyse in Gegenwart oder Abwesenheit von Hydroxylamin—Akzeptoren, insbesondere unter

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- 5 - 1 7 b 8 A 3 4

milden Bedingungen durchgeführt. Man hydrolysiert vorzugsweise mit wässrigen Säuren, z.B. Mineralsäuren oder starken organischen Säuren, z.B. Halogenwasserstoffsäuren, Schwefeloder Perchlorsäure; Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. Trifluoressigsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Hydroxylamin-Akzeptoren sind vorzugsweise Oxoverbindungen, welche gleichzeitig auch als Hydrolysemittel dienen können (z.B. Ketosäuren), z.B. Formaldehyd, Aceton oder Lävulinsäure oder salpetrige Säure.

Die Spaltung der Oxime kann auch stufenweise durchgeführt werden. So kann z.B. ein 2-Brom-alkoxyimino-Ausgangsstoff durch reduktive Spaltung, vorzugsweise unter Verwendung von Metallen, z.B. Magnesium oder vorzugsweise Zink, oder von reduzierenden Metallsalzen, z.B. Chrom-(ll)-acetat, wobei ungesättigte aliphatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffe entstehen können, in ein O-unsubstituiertes Oxim umgewandelt werden. Dieses kann unter milden Bedingungen, z.B. unter Verwendung von wässrigen Carbonsäuren, wie Essigsäure, vorzugsweise in Anwesenheit der salpetrigen Säure, gespalten werden. j

Der erfindungsgemässe Ausgangsstoff, aber auch die Zwischenprodukte seiner Synthese, nämlich die unten gezeigten Verbindungen der Forme In Ia, III bis XII und die racemische Verbindung der Formel I, sind neu und sie bilden auch einen' Gegenstand der vorliegenden Erfindung» Diese Stoffe können gemäss dem folgenden Forme !.schema hf;.gestellt werden:

109827/1653 '

BAD ORIGINAL

(H)

COOR

R-CO

^ (CH_o)₆-C00R

AgOOC-R

COOR

(III)

(CH₀K-COOR ά ο

III + HO 3

RJ R₃SiO

COOR

^ (CH_o)₆-C00R

IV + H,

V + NH OR

Ni

X	COOR	(V)
		.-COOR D
V O	(CH₂)
HO

COOR

(VI)

RO-N

y (ch₂)₆-coor

VI + Base

R¹CHN, HO

COOR

RO-N

(VII) (CH₀).-COOR

V6

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VII +

ο ο

RO-/

COOR

(VIII)

VIII + NaBH

0 0

RO-N

GH₀OH

• C.

(IX)

-GOOR

IX

0 0

GHO

X +

0

CH=CH-CC-C

mV ^N(^CH ₂)6-^Q00R

XI + Säure HO CH=GH-CO-C₁-H₁ _

(XII)

HoV ^H₂)₆-^C00E

oh", h

XII +

Ia oder

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-8- j 7 6 8 4 3

XI

4 I I / l υη

(XIII)

RO-f (CH₂)₆-C00R ■ . ' OH®

XIII + Säure > Ia

R = Niederalkyl, R¹ = H oder Niederalkyl.

In den oben angegebenen Reaktionen kann ein erhaltener Ester z.B. mit anorganischen Basen, wie wässrigen Lösungen von Alkalimetallhydroxyden, -carbonaten oder -hydrocarbonaten, hydrolysiert, oder, vorzugsweise in Gegenwart von geringen Säuremengen, umgeestert werden. Erhaltene Säuren können in an sich bekannter Weise, z.B. mit Alkoholen in Gegenwart von Säuren, mit reaktionsfähigen Estern oder vorzugsweise mit Diazoverbindungen, verestert, oder mit einer geeigneten Base oder einem Ionenaustauscher in ihre Salze übergeführt werden. Erhaltene Salze können nach an sich bekannten Methoden in freie Verbindungen oder in andere Salze übergeführt werden.

Die oben genannten Reaktionen werden in an sich bekannter Weise, in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise in solchen, welche gegenüber der Reagenzien inert sind und diese lösen, Katalysatoren, Kondensationsmitteln und oder in inerten Atmosphären, unter Kühlung, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhten Temperaturen, bei normalem oder erhöhtem Druck, durchgeführt.

ORIQJNAL

109827/1653 - -—

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder bei denen man die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet oder bei denen die Reaktionskomponenten gegebenenfalls in Form ihrer Salze

oder anderer reaktionsfähigen Derivate verwendet.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und/oder die Ausgangsstoffe (z.B. gewisse 0-(2-Halogen-alkyl)-hydroxylamine, die in der Herstellung des Zwischenprodukts VI verwendet werden), welche Isomerengemische sind, können nach ■an sich bekannten Methoden aufgetrennt werden. Verbindungen mit einem oder mehreren asymmetrischen Kohlenstoffatomen können z.B. in der Form von Racematgemisehen, reinen Racematen oder optischen Antipoden vorliegen. Racematgemische können ' m in reine Racemate auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede ihrer Komponenten, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, aufgetrennt werden. Racemische Produkte können in die optischen Antipoden z.B. durchUmsetzung mit Verbindungen, welche kein Symmetriezentrum enthalten, Auftrennung der diastereomeren Produkte, 7..B. Salze oder Ester, und Freisetzung der optisch aktiven Produkte, aufgetrennt werden.

Die verwendeten Ausgangsstoffe, nämlich die Ver-

-:·;..■ -:;.Λ; .*?■* .,.■>ν·,.·.
bindungen der Formel II, können gemäss dem folgenden Forme1-

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-ιο

ί 7 6 8 43 4

schema hergestellt werden:

COOR COOR

I I

CH-Br + Na-CH -

I I

(CHj .-COOR CN 2 ο

COOR

-> ROOC-(CH₀)^-Ch-CH-COOR (XIV)

ti D I

CN

+ CH =CH-CN COOR

R00C-( CH₂) ₆-CH-C-( CH₂) -CN (XV) NC COOR

(XV)

COOH

HOOC-( CH₀) ,.-CH-CH-C CH₀) _o-C00H (XVI)

COOH

(XVI)

COOR

+ ROH —> ROOC-(CH₀) .-0H-CH-(CH_o)_o-C00R (XVII)

' COOR

(XVII)

dann
+ NaOR ——> ROOC-] j— (CH₂)₆-C00R (XVIII)

«=0

(XVIII) + R'-COOR —> ROOC-

-(CH₀)^-COOR (XIX) -OOC-R'

(XIX)

+ a) Br₂ + b) Base II

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17 684

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen

näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden

angegeben. Die N.M.R.-Spektren sind in ungefähr 10 #-igen

Deuterochloroform-Lösungen bei 60 Mc/s, bezogen auf bestimmt. -

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Beispiel 1

50 mg des schneller wandernden Isomeren der ω-[2α-O-Hydroxy-l-oktenylJ-^ß-hydroxy-S-methoxyimino-cyclopentyl]-heptansäure (wie unten beschrieben) werden in 4 ml Lävulinsäure gelöst und unter Rühren mit 1 ml einer Ij5 #igen wässrigen Perchlorsäurelösung versetzt, wobei man die Temperatur bei 6 hält. Nach zwei Tagen wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser verdünnt, mit Aether extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird 5 Stunden im Hochvakuum gehalten und nachher auf Infusorien-Erde chromatographiert. Man eluiert mit der oberen Phase, welche man durch Vermischen der folgenden Komponenten erhält: a) 5βθ ml Methanol und 684 ml Wasser, b) 60 ml Oktanol und c) 60 ml Chloroform, bei Zimmertemperatur. (40 ml der unteren Phase werden zur Impregnierung der Infusorien-Erde verwendet). Die kombinierten 5 ml-Proben, welche eine langsamer wandernde Fraktion enthalten, werden eingedampft. Man erhält das racemische Prostaglandin E, der Formel

.CH=CH-CH-(GH₂) -GH OH

(GH₀).-COOH

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Das Produkt zeigt dem im U.S.A.-Patent Nr.

3.069.322 beschriebenen Naturprodukt entsprechende physikalische Werte und pharmakologisehe Aktivitäten.

Die schneller wandernde Fraktion der Eluate ergibt das w~[2a-(3-Hydroxy-l— oktenyl)-5-oxo-3-cyclopentenyl]-heptansäure der Formel

ch=gh-ch-(gh₀).-gh,

oh ; μ

(GH₂)₆-C00H , deren Spektraldaten und pharmakologische Daten denjenigen der in Biochem, Biophys. Res. Communications 2Γ, 413 (I965) beschriebenen optisch aktiven Verbindung entsprechen.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: 375 g a-Brom-azelainsäure-diäthylester werden unter Rühren, langsam, zu einer Natrium-enolatlösung,. welche aus 28,5 g Natriumhydrid und 131 g Cyanessigsäureäthylester in 150 ml Glykoldimethyläther hergestellt ist, zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht unter Rückfluss gekocht, dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit Aether extrahiert, der Extrakt getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert und die bei 190-205°/°*7 mm Hg siedende Fraktion gesammelt. Man erhält den

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Γ/68434

a-Cyano-ß-carboxy-sebacinsäure-triäthylester der Formel

COOG₀H₁. I ² 5

C₀HJDOC-(CH₀)^-CH-Ch-COOC₀H₁. , 2 5 d b ι d 5

CN

i_max = 2225 und 1735 cm"¹.

0,2 g Natrium wird mit 150 ml trockenem Aethanol umgesetzt und die Lösung langsam, unter Rühren, zuerst mit 22¹I g a-Cyano-ß-carboxysebacinsäure-triäthylester und dann mit ^,5 g Acrylnitril versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann mit Chlorwasserstoff säure angesäuert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand, der den !,^-Dicyano-jSj^lO-dekantricarbonsauretriäthylester der Formel

COOC H_ I 2 5

C_oH_00C-( CH₀),—GH— C— (CH ) -CN do do / \ dc

NC COOC H_ 2 y

enthält, wird ohne weitere Reinigung verwendet. Siedepunkt l8l~l83°/0,l mm Hg,i = 2250 und 1735 cm"¹.

max

Die ganze Menge dieses Produkts wird in 1,4 Liter konzentrierter Chlorwasserstoffsäure 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dabei wird ein Luftkühler verwendet, der das Entweichen des gebildeten Aethanols ermöglicht. Das Gemisch wird nachher eingedampft, der Rückstand mit Aether trituriert und aus Essigester umkristallisiert. Man erhält die 1,3,4,10-Dekantetraqarbonsäure der Formel

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-■ 15 -

σοοΗ.

HOOC-(CHj- -CH-CH-(CH ) -COOH 2 ο ι 2 2

COOH

welche bei 143-1²^⁰ schmilzt. ..

Ein Gemisch von 227 g 1,3,4,10-Dekantetracarbonsäure, 1 Liter Aethanol-Benzol (3:5) und 5 ml konzentrierter Schwefelsäure wird über Nacht unter Verwendung eines Wasserabscheiders unter Rückfluss gekocht. Di.e Lösung wird nachher konzentriert, der Rückstand in Aether aufgenommen, der Extrakt mit 10 #igem wässrigem Kaliumcarbonat gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert und die bei 192/0,13 mm Hg siedende Fraktion aufgefangen.

Man erhält den 1,3,4,10-Dekantetracarbonsäure-tetra-ätjiylester der Formel

₂₅(CH₂)₆-CH-CH-₅ . COOC₂H

225 g dieses Produkts werden in 200 ml trockenem Aether gelöst und die Lösung wird langsam zu einem Gemisch aus l6 g Natriumhydrid, 3 ml Aethanol und 200 ml trockenem Aether, unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht und noch zwei weitere Tage bei Zimmertemperatur gerührt, nachher mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.

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Der Rückstand wird in verdünnter Chlorwasserstoffsäure über Nacht unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wird dann, mit Aether extrahiert, der Extrakt getrocknet und'eingedampft. Der Rückstand wird durch .Kochen unter Rückfluss in 1 Liter Äethanol-Benzol (3:5) und 5 ml konzentrierter Schwefelsäure, unter Verwendung eines Wasserabscheiders, wieder verestert. Das Gemisch wird im Vakuum eingedampft,der Rückstand in Aether aufgenommen, der Extrakt mit 10 #igem wässrigem Kaliumcarbonat gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert und die bei l60-16²I ./0,1 mm Hg siedende Fraktion aufgefangen. Man erhält den 2-(6-Aethoxycarbonyl-hexyl)-3-oxo-cyclopentancarbonsäureäthylester der Formel '

(OH₂) ₆—COOO₂H₅

ο Sein Semicarbazon schmilzt bei 117 · I.R.-Absorption:\>

(CHCl,) = 3515, 3380, 1735, 1690 und I56O cm"¹.

Ein Gemisch von 95,5 g dieses Produkts und 6l,2 g Isopropenylacetat wird in Gegenwart von 1 g p-Toluolsulfonsäure über Nacht unter Rückfluss gekocht. Das abgekühlte Gemisch wird mit 10 #igem wässrigem Kaliumbicarbonat gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert und die bei l68~175°/O,l mm Hg siedende Fraktion aufgefangen. Man erhält das entsprechende Enolacetat.

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48 g dieses Produkts werden in 100 ml trockenem Tetrachlorkohlenstoff gelöst, die Lösung wird auf -5 abgekühlt und tropfenweise, innerhalb einer Stunde, unter Rühren, mit 20,6 g Brom in 100 ml trockenem Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Nach der Bromzugabe wird das Rühren noch 30 Minuten fortgesetzt. Dann gibt man 13,2 g Triäthylamin zum Gemisch, lässt es 2 Stunden unter Rückfluss kochen und über Nacht stehen. Der erhaltene Niederschlag wird ab-

■''■■■ - ■ ■ ■■ ' ■ i

filtriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft, der Rück- ^

stand destilliert und die bei 153-15^°/0,1 -Wm Hg siedende Fraktion aufgefangen. Man erhält das 2--(6-Aethoxycarbonyl-. hexyl)-3-oxo-l-eyclopentencarbonsaure-äthylester der Formel

( CH₂)₆—GOOO₂H₃

Sein Semicarbazon schmilzt bei 87-88°j U.V.-Absorption!

= ²98 πιμ, I.R. -AbsorptionίΛ) (Chloroform) = 3510,

max

3370, 1720, 1690 und; 156Ο cm"¹. '· . ■ "

2,27 g 2-(6-Aethoxycarbonyl-hexyl)-3-oxo-l-cyclopentencarbonsäure-äthylester werden in 25 ml Methanol gelöst und mit 25 ml einer 10 $igen wässrigen Kaliumcarbonatlösung versetzt. Das Gemisch wird 1,5 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und mit Aether extrahiert. Die wässrige Lösung wird in einem Eisbad gekühlt, mit konzentrierter Chlorwasserstoffsaure angesäuert und mit Aether extrahiert.

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Der Extrakt wird getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Benzol umkristallisiert. Man erhält das 2-(6-Carboxy-hexyl)-3-oxo-l-cyclopehten-carbonsäure, welche nach Umkristallisation aus Wasser, bei 95-96 schmilzt.

43 g dieses Produkts werden in einer minimalen Menge'Aether aufgelöst und unter Rühren, tropfenweise, mit ätherischem Diazomethan bis zur bleibenden Gelbfärbung versetzt. Das Gemisch wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand destilliert und die bei l46°/O,l mm Hg siedende Fraktion aufgefangen. Man erhält den 2-(6-Methoxycarbonylhexyl)-J-oxo-l-cyclopenten-carbonsäure-methylester.

Ein Gemisch von 14,7 g dieser Verbindung, 100 ml Tetrachlorkohlenstoff und 11,56 g N-Brom-succinimid wird unter Rühren zwei Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 50 ml Essigsäure aufgelöst. Die Lösung wird mit 13 g Silberacetat versetzt und das Gemisch unter Rühren eine Stunde in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird in überschüssige, kalte, 10 #ige wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Aether extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, eingedampft, der Rückstand destilliert und die bei l69-17O°/°>Ol mm Hg siedende Fraktion aufgefangen. Man erhält den 2-(6-Metiioxycarbonyl-hexyl)~3-oxo-5-acetoxy-l-cyclopentencarbonsäure-methylester der Formel

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CH₃-COO

Eine Lösung von 10,1 g dieser Verbindung in 200 ml 1,,7-normaler methanol-ischer Chlorwasser stoff säure wird bei Zimmertemperatur 4 Stunden stehen gelassen und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Aether auf- %

genommen, die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand· wird auf 300 g Silicagel chromatographiert, wobei man mit Essigester-Methylenchlorid (1:4) und (3:2) eluiert. Das letztere Eluat ergibt den gewünschten 2-(6-Methoxy-carbonyl-hexyl)~3-oxo-5-hydroxy-l-cyclopentencarbonsäure-methylester, welcher bei I56-I58⁰/⁰*^{01 mm} Hg siedet. (Sein Semicarbazon schmilzt, nach ümkristallisation aus wässrigem Methanol, bei l4O-l4l ).

3 g 2-(6-Methoxycarbonyl-hexyl)-5-oxo-5-hydroxy- ™ l-cyclopentencarbonsäure-methylester werden in 100 ml Aether gelöst und unter Rühren, tropfenweise, mit 10 ml Trimethylsilyl-chlorid und daiui mit 15 ml Triäthylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, dann filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird auf 250 g Silicagel chromatographiert und mit Essigester-Methylenchlorid (Ii9) eluiert. Man erhält den

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2-(6-Methoxycarbonyl-hexyl)-3-0X0-5-trimethylsiloxy-l-cyclopentencarbonsäure-methylester der Formel

(CHj _xSi0

COOCH

(CH₀L-COOCH,

ei. D J

3,8 g dieses Produkts werden in 50 ml*Methanol

mit 2 g Raney-Nickel, bei Zimmertemperatur, unter einem Anfangsdruck von ungefähr 3,3 Atmosphären hydriert. Nach ungefähr 90 Minuten wird das Gemisch filtriert und das Piltrat im Vakuum eingedampft. Man erhält den 2a-(6-Methoxycarbonyl-hexyl) ~3-oxo-5α■-trimethylsiloxy-cyclopentancarbonsäure-methylester der Formel

COOCH-

welcher im U.V.-Spektrum nur Endabsorption zeigt. F. 22-2*1 ,

Ein Gemisch von 3,5 g dieses Produkts, 30 ml Pyridin und 8 g O-Methyl-hydroxylamin-hydrochlorid wird bei Zimmertemperatur 2k Stunden stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann im Vakuum eingedampft, der Rückstand in

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Wasser aufgenommen, mit Aether extrahiert, der Extrakt getrocknet, filtriert und konzentriert.Nach Abkühlen kristallisiert der 2a- (6-Methoxycarbpnyl-hexyl)-3-methoxyimino-Sahydroxy-cyclopentancarbonsäure-methylester der Formel

GOOGH

(CH₂)₆-COOCH₃ ■ i

aus, welcher nach Umkristallisation aus viel Hexan, bei '46-4γ^ο schmilzt. Das Produkt zeigt im N.M.R.-Spektrum Signale bei 159, 166, 219, 224 und 230 cps, und hat hypotensive Wirkungen.

In analoger Weise wird auch der 2a-(6-Methoxycarbonylhexyl)-^-hydroxylmina^a-hydroxy-cyclopentancarbonsäuremethylester, der nach Umkristallisation aus Benzol-Hexan bei 97-98° schmilzt, erhalten.

15,8 g des Methyloxims werden in 4^0 ml Methanol gelöst und mit 450 ml 10 $igem wässrigem Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wird zwei Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und mit Aether extrahiert. D,ie wässrige Phase wird mit eiskalter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit AmmoriiumBulfat gesättigt und mit Aether extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und das Piltrat mit ätherLschem Diazomethan bis zur bleibenden Gelbfärbung ver-

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setzt. Man lässt das Reaktionsgemisch 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Das Gemisch wird nachher mit 10 $igem wässrigem Kaliumbicarbonat gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält den 2ß-(6-Methoxycarbonyl-hexyl)-3-methoxyimino-5ß-hydroxy-cyclopentancarbonsäure-methylester der Formel ■

COOCH.,

(CH₂)₆-C00CH₃

ι
welcher im N.M.R.-Spektrum Signale bei 229, 223 und 218 cps zeigt. Im Dünnschicht-chromatogramm (Silicagel, eluiert mit Essigester-Chloroform 1:1) wandert diese Verbindung schneller als ihre oben beschriebene Epimere.

Ein Gemisch von 3,05 g 2ß.-(6-Methoxycarbonyl-hexyl)-3-methoxyimino-5ß-hydroxy~cyclopentancarbonsäure-methylester, 175 ml Methylenchlorid, 1,3 g Dihydropyran und 75 mg Pikrinsäure wird 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Gemisch wird nachher im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 40 ml Aether aufgenommen, die Lösung mit 10 #igem wässrigem Kaliumbicarbonat gewaschen und eingedampft. Der-Rückstand wird auf 100 g Silicagel chromatographiert, wobei man mit einem Gemisch von Essigester-Methylenchlorid (1:19) und (119) eluiert. Das letztere Eluat ergibt den 2ß-(6-Methoxycarbonyl-hexyl)-3-methoxylmino-5ß-(2-tetrahydro-

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pyranyloxy)-cyclopentancarbonsaure-methylester der Formel

COOOH

der im N.M.R.-Spektrum Signale bei 277, 229, 222 und 219 cps

ι * ' ■ ■ ■■ ·

zeigt.

Zu einer Lösung von 1,7 g dieses Produkts in 25. ml wasserfreiem Aethanol gibt man portionsweise 3,^g Natriumborhydrid und rührt das Gemisch 3,5 Stunden bei Zimmertemperatur. Nachher wird das.Gemisch mit Eis und Wasser versetzt., mit Aether extrahiert, der Extrakt getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird auf 60 g Silicagel chromatographiert, wobei man mit einem Gemisch von Essigester-Methylenchlorid (Ii²O und (2:3) eluiert. Das letztere m Eluat ergibt den w-t2a-Hydroxymethyl-3ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-5-methoxyimino-cyclopentyl1-heptansäure-äthylester der Formel

GH₀OH

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der im N.M.R.-Spektrum Signale bei 280, 247 und 229 cps zeigt.

Ein Gemisch von 0,5 g dieses Produkts, 6 ml Dimethylsulfoxyd und 6 ml Benzol wird unter Rühren, zuerst mit einem Gemisch von 0,15 ml Pyridin und 0,08 ml Trifluoressigsäure und dann mit 1,8 g l-Cyclohexyl-3-(2-morpholino-äthyl)-carbodiimid-metho-p-toluolsulfonat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei 4 stehen gelassen und dann mit Aether und Eiswasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält den 2ß-(6-Aethoxycarbonyl-hexyl)-3-methoxyimino-5ß-(2-tetrahydro- ^:pyranyloxy)-cyclopentan-aldehyd der Formel

GHO

der im N.M.R.-Spektrum Signale bei 536, 277, 247 und 229 cps zeigt.

Eine Lösung von 0,4 g dieses Produkts in 5 ml Aether wird mit tri-n-Butyl-phosphoran (hergestellt aus 350 mg l-Chlor-2-heptanon und 410 mg tri-n-Butylphosphin in Chloroform, unter Rückfluss, Behandlung der erhaltenen

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.Phosphonium-Verbindung mit 2-normalem wässrigem Natriumhydroxyd, und Isolierung durch Destillation der bei 1.44-146 /0,02 mm Hg siedenden Fraktion) versetzt. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 90 Minuten stehen gelassen und dann eingedampft. Der Rückstand wird auf 25 g Silicagel chromatographiert, wobei man mit einem Gemisch von Essigester-Methylenchlorid (1:19) eluiert. Man erhält den.i»>-[2af3-0xo-l-oktenyl)-5ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-5-methoxyimino cyclopentyl]-heptansäure-äthylester der Formel

CH=CH-CO-( CH₀)

welcher im,N.M.R.-Spektrum Signale bei'405, 372, 277, 247, 229 und 53 cps zeigt.

Ein Gemisch von 0/29 g dieses Produkts, 25 ml Methanol und 5 Tropfen normaler Chlorwasserstoffsäure wird 2,5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Aether aufgenommen, die Lösung i.itt Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird auf 8 g Silicagel chromatographiert, wobei man mit Gernischen von Essigester-Methylenchlorid (1:19) und (l:4)- eluiert. Das letztere Eluat ergibt den ω-[2α-(3-

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Oxo-l-oktenylJ-^ß-hydroxy-S-methoxyimino-cyclopentyl]-heptansäure-äthylester der Formel

der im N.M.R.-Spektrum Signale bei 405, 372, 247, 229 und 5J5 cps und im U.V.-Spektrum ein λ =225 ηιμ (£-= 15,200)

max

^eigt.

Die entsprechende freie Säure wird ausgehend von 52 mg dieses Produkts, 15 ml Methanol und 3 ml einer 10 #igen wässerigen Kaliumcarbonatlösimg und Rühren des Gemisches über Nacht bei Zimmertemperatur erhalten. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser verdünnt, mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit Ammoniumsulfat gesättigt und mit Aether extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Man. erhält das genannte Heptansäurederivat, welches aus Pentan-Aether,unter Kühlung in einem Eisbad, umkristallisiert wird. Das Produkt schmilzt bei Zimmertemperatur,

0,2 g ..dieses Produkts wird in 20 ml 1,2-Dimethoxyäthan gelöst und portionsweise mit 0,4 g Lithium-3-tert.-butoxy-alumini-umhydrid versetzt. Das Gemisch wird bei Zimmer-

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-2T-

temperatur 4 Stunden gerührt, im Vakuum unter 35° eingedampft, der Rückstand in 10 ml Wasser aufgenommen, der pH-Wert der Lösung mit normaler, kalter Ghlorwasserstoffsäure auf 3-4 eingestellt und mit Aether extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert, eingedampft, und der Rückstand auf 40 g Infusorienerde chromatographiert. Man eluiert mit der oberen Phase eines Gemisches, das durch Vermischen bei Zimmertemperatur der folgenden Komponenten erhalten *

wird: a) 56O ml Methanol und 684 ml Wasser, b) 60 ml Oktanol und c) 60 ml Chloroform. Man nimmt 5 ml-Proben. Die Proben mit einheitlichem Produkt werden kombiniert und im Vakuum eingedampft. Man erhält 2 Epimere der &i-[2a-(j5-Hydroxy-l-oktenyl)-3ß-hydroxy-5-methoxyimino-cyclopentyl]-heptansäure der Formel

CH=CH-CH-(CH₀) .-CH, ι 2 4 3

OH

(CH₂)₆-C00H .

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- 20 -

Beispiel 2

30 mg w-[2a-(3-Hydroxy-l-oktenyl)-3jß-hydroxy-5-methoxyimino-cyclopentyl]-heptansäure werden in 1 ml eines 9:1-Gemis.ches aus frisch destillierter Lävulinsäure und einer 13 $igen wässrigen Perchlorsäure gelöst. Die Lösung wird 2 Tage bei 4 gerührt, mit Methylenchlorid verdünnt, mit kalter gesättigter Kochsalzlösung gewaschen' und eingedampft. Der Rückstand wird auf eine Säule aus 5 g Kieselsäure aufgetragen (Mallinckrodt-Produkt, mit einem Sieb mit einer Maschenweite von 0,125 bis 0,15 mm gesiebt, mit Methanol, Aceton und Aether gründlich gewaschen, getrocknet und über Nacht bei 120° reaktiviert) und zuerst mit 1 % Methanol in Chloroform eluiert, wobei man als erste Fraktion die 0J-[2a-(3-hydroxy-l-r.oktenyl)-5-oxo-3-cyclopentenyl] heptansäure erhält. Als zweite Fraktion folgt die Lävulinsäure, welche bei dem vorhergehenden Waschen zurückgebliegen ist. Mit 2,5 % Methanol in Chlorofurm wird eine Spur des Ausgangsstoffes eluiert und mit 3*5 % Methanol in Chloroform erhält man das gewünschte racemische Prostaglandin E,, welches im N.M.R.-Spektrum Signale bei 336 (Triplett) und 243 cps (Multiplett) zeigt. Das Produkt ist mit demjenigen des Beispiels 1 identisch.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:

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790 mg W-[2a-(3-0xo-l-oktenyl)->ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-5-methoxyimino-cyclopentyl]-heptansäure-äthylester werden in 65 ml 95 ^igem wässerigem Aethanol gelöst und mit 1,5 g Natriumborhydrid versetzt. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 75 Minuten in einer Stickstoffatmosphäre gerührt, mit Eiswasser verdünnt, mit Aether extrahiert, der Extrakt getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, wobei man mit einem Gemisch von Essigester-Methylenchlorid (1:9) eluiert. Man erhält den ()>-[2a-(3-Hydroxy-l-oktenyl)-3A-(2-tetrahydropyranyloxy)-5-methoxyimino-cyclopentyl]-heptansäure-äthylester der Formel

„ 0

GH=GH-GH-(OH₂) ₄~0H

OH .

OH 0- N-

welcher in I.R.-Spektrum (flüssiger Film) eine breite Absorptions bande bei 5,400 cm" (aber keine Bande im U.V.-Spektrum bei 255 ηΐμ) zeigt. . . ,

²IlO mg dieses Produkts werden in 6.0 ml Methanol gelost und mit 1 ml normaler Chlorwasserstoffsäure versetzt. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 3,5 Stunden gerührt, mit Eiswasser verdünnt, mit Aether extrahiert, der Extrakt getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird

10 9 8 2 7/1653 ^ßAD

auf Aluminiumoxyd-G.P,-Platten (l mm) präparativ Dünnschichtchromatographiert, wobei man mit einem Gemisch von Cyclohexan-Dioxan-Essigester (7:2,5:0,5) eluiert. Man erhält 3 Stoff-Banden. Die am schnellsten wandernde Bande kann durch U.V.Absorption und die langsameren Banden mit einem Phosphormolybdän-Spray nachgewiesen werden. Die am langsamsten wandernde Bande wird mit Methanol eluiert und das Eluat eingedampft. 33 mg des erhaltenen Rückstands werden in 10 ml Methanol gelöst und mit 5 ml einer 10 $igen wässrigen Kaliumcarbonatlösung versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluss gekocht, nach Abkühlen mit Aether gewaschen, die wässrige Schicht mit 2-normaler Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Aether extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert, eingedampft, und der Rückstand aus wässerigem Methanol umkristallisiert. Man erhält die o)-[2a-(3-Hydroxy-l-oktenyl)-3ß-hydroxy-5-methoxyimino-cyclopentyl]-heptansäure, welche bei 97-99 schmilzt. Die Verbindung ist mit derjenigen des Beispiels 1 identisch und zeigt in den I.R,- und N.M.R.-Spektren die gleichen Signale wie das Methyloxim des natürlichen Prostaglandins E,, Beide Verbindungen zeigen auch eine gleich schnelle Wanderung im Dünnschicht-chromatogramm auf Silicagel, wenn man sie mit einem Gemisch von Chloroform-Methanol-Essigsäure-Wasser (90:6:1:0,7) eluiert.

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Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur synthetischen Herstellung der w-[2a-(3-Hydroxy-l-oktenyl) -jjß-hydroxy^-oxo-cyclopentyl] -heptansäure der Formel I ■ ...

CH=CH-CH-(CH₂) -CH-OH

ihrer Ester und Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechenden Oxime der allgemeinen Formel Ia

CH=CH-CH-(CH₀)

I ² * ' OH

Ia ,

(CEHg)₆-OOOH

worin R ein Wasserstoffatom oder einen aliphatischen Rest bedeutet, spaltet, und, wenn erwünscht, die erhaltene Verbindung in ihre Salze oder Ester umwandelt, oder ein erhaltenes Salz oder einen Ester in die freie Verbindung überführt.

Neue Unterlagen (Art. 7 SI Abe. 2 Nr. l Satz 3 de« Ändwunf βββ*. ν. 4.9.1SJ57J

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- 32 - 1 7 B B k 3 4

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe, worin FL ein Wasserstoffatom, Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylniederalkyl mit 3 bis 6 Ring- und 1 bis ¹I Kettenkohlenstoffatomen, Halogen-niederalkyl oder R-Niederalkyl bedeutet, -· wobei R für Phenyl, (Niederalkyl)-phenyl, (Niederalkoxy)-phenyl, (Niederalkylendioxy)-phenyl, (Halogen)-phenyl, (Trifluormethyl)-phenyl, (Nitro)-phenyl oder (Di-niederalkylamino)-phenyl steht, verwendet.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die ^Spaltung des Oxims durch Hydrolyse durchführt.

H. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3> dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse mit wässrigen Säuren in Gegenwart oder Abwesenheit eines Hydroxylamin-Akzeptors durchführt.

5. Verfahren nach Anspruch k, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse mit wässrigen Mineralsäuren oder starken organischen Säuren durchführt.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 und 5> dadurch gekennzeichnet, dass man eine Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Perchlorsäure, eine Carbonsäure oder Sulfonsäure verwendet.

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7' Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse in Gegenwart einer Oxoverbindung durchführt.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7j dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse in Gegenwart von Formaldehyd, Aceton oder Lävulinsäure durchführt.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse in Gegenwart von salpetriger Säure durchführt.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Q-(2-Halogen-niederalkyl)-oxime mit Metallen oder reduktionsfähigen Metallsalzen behandelt und die erhaltenen unsubstituierten Oxime mit schwachen Säuren hydrolysiert. ™

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als Metall Zink, als reduktionsfähiges Metallsala Chrom-(II)-acetat,und Essigsäure.als schwache Säure, in Gegenwart oder Abwesenheit von salpetriger Säure, verwendet.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dans man von eine.r auf beliebiger Verfahrensr- ;;tufe al:; Zwischenprodukt erhält I, ichen Verbindung ausgeht und

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die fehlenden Verfahrensschritte vornimmt, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder in Form eines Salzes oder eines anderen Derivats verwendet.

13. Die raeemische t«-[2a-(3-Hydroxy-l-oktenyl)-3ßhydroxy-5-oxo-cyclopentyl)-heptansäure und ihre Ester.

14. Die im Anspruch 13 genannten Verbindungen in freier Form.

15. Die im Anspruch 13 genannten Verbindungen in Form ihrer Salze.

16. Die Verbindung der Formel

HO

GOOH

(CH-).-COOH

(L D

ihre Ester und Aether.

17. Die im Anspruch l6 genannten Verbindungen in Form ihrer Salze.

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176843Λ

18. 2-(6-Niederalkoxycarbonyl-hexyl)-3-oxo-5-hydroxy-1-eyclopentencarbonsäure-niederalkylester, ihre Niederalkanoyl-ester und Tri-niederalkyl-silyl-äther.

19. ^-(ö-Methoxycarbonyl-hexylJ-^-oxo-S-acetoxy-lcyclopenten-carbonsäure-methylester.

20. 2-(6-Methoxycarbonyl-hexyl)-3-oxo-5-trimethylsiloxy-1-cyclopentencarbonsäure-methylester. a

21. Die Verbindung der Formel ■

/7 (CH_)_fi-COOH

0 ■ ^d ^b

ihr la-Epimere, sowie Ester und Aether dieser Verbindungen.

22. Die im Anspruch 21 genannten Verbindungen in Form ihrer Salze.

23. Verbindungen der Formel

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-COOH

und ihre Ια-Epimeren, worin R, Wasserstoff, Niederalkyl,
Niederalkenyl, Cycloalkyl oder Cycloalkyl-niederalkyl mit
3 bis 6 Ring- und 1 bis 4 Kettenkohlenstoffatomen, Halogenniederalkyl oder R-Niederalkyl, bedeutet, und R für Phenyl,
(Niederalkyl)-phenyl, (Niederalkoxy)-phenyl, (Niederalkylendioxy)-phenyl, (Halogen)-phenyl, (Trifluormethyl)-phenyl,
(Nitro)-phenyl oder (Di-niederalkylamino)-phenyl steht,
sowie Ester und Aether dieser Verbindungen.

24. Die im Anspruch 23 genannten Verbindungen in
Form ihrer Salze.

25. 2a- (6-Niederalkoxycarbonyl-hexyl) -3-oxo -5<x-hydroxycyclopentan-la-earbonsäure-niederalkylester,seine Tri-niederalkyl-silyl-äther und O-Niederalkyl-oxime.

26. 2ß-(β-Niederalkoxy-carbonyl-hexyl)-3-niederalkoxyimino-5ß-hydroxy-cyclopentan-la-carbonsäure-niederalkylester und ihre 2-Tetrahydropyranyl-äther.

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27« 2a-(6-Methoxycarbonyl-hexyl)->-oxo-5a-trimethyl'-siloxy-cyclopentancarbonsäure-inethylester.

28. 2a-(6-Methpxycarbonyl-hexyl)-3-niethoxyimino-5a,-hydroxy-cyclöpentancarbonsäure-rnethylester.

29* 2a-(6-MethOxycarbonyl-hexyl)-3-hydroxyiminQ-5a.-hydroxy-eyclopentancarbonsäure-methylester.

30. 2ß«-(6-Methoxycarbonyl-hexyl)-3-methoxyimino-5ßhydroxy-cyclopentancarbonsäure-methylester.

31. 2ß-(6-Meth.oxycarbohyl-hexyl)-3-methoxyimino-5ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-GyclopenfcanGapbonsäure-methylester.

32. Verbindungen der Formel

worin Rp für Hydroxymethyl oder Pormyl steht und R Wasserstoff, Miederalkyl, Nlederalkenyl, Cycloalkyl oder Gycloalkyl-alkyl mit 3 bis β Hin«- und 1 bis 4 Kettenkohlenstoffatomen, Halogen-nioderalkyl. odiT R-Niederalkyl bedeutet _}

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BADORiGlNAt

wobei R für Phenyl, (Niederalkyl)-phenyl, (Ni-ed er alkoxy )-phenyl, (Niederalkylendioxy)-phenol^- (Halogen)-phenyl, (Trlfluormethyl)-phenyl, (Nitro)-phenyl oder (Di-niederalkylamino)-phenyl steht, sowie Ester und Aether dieser Verbindungen«

33. Die im Anspruch 32 genannten Verbindungen in Form ihrer Salze.

34. U/-[2a-Hydroxymethyi-3ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-5-niederalkoxyimino-lß-cyclopentyl]-heptansäure-niederalkylester.

35. 2ß-(6-Niederalkoxycarbonyl-hexyl)-3-niederalkoxyimino-5ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan-la-aldehyd.

36. u;-[2a-Hydroxymethyl-3ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-5-fe methoxyimino-cyclopentyl]-heptansäure-äthylester.

37. 2ß-(6-Aethoxycarbonyl-hexyl)-3-methoxyimino-5ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan-aldehyd.

38. Verbindungen der Formel

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CH=CH-CO-( CH₀). -CH,

(CH₂)₆-C00H

worin R Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl oder Cycloalkyl-alkyl' mit 3 bis 6 Ring- und 1 bis 4 Kettenkohlenstoffatomen, Halogen-niederalkyl oder R-Niederalkyl bedeutet, wobei R für Phenyl, (Niederalkyl)-phenyl, (Niederalkoxy)-phenyl, (Niederalkylendioxy)-phenyl/ (Halogen)· phenyl, (Trifluormethyl)-phenyl, (Nitro)-phenyl oder (Diniederalkylamino)-phenyl steht, sowie Ester und Aether dieser Verbindungen." ·

39. Die im Anspruch 38 genannten Verbindungen in Form ihrer Salze.

40. u»-[2a-(3-0xo~l-oktenyl)-3ß-hydroxy-5-niederalkoxyimino-lß-cyclopentyl]-heptansäure-niederalkylester und ihre 2-Tetrahydropyranyläther.

41. w-[2a-(3-0xo-l-oktenyl)-3ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-5-methoxyimino-eyelopentyl]-heptansäure-äthylester.

42. tö-i2a-(3-0xo-l-oktenyl)-3ß-hydroxy-5-methoxylminocyclopentylj-heptansäure und ihr Aethylester.

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43. Verbindungen der Formel

OH=CH-OH-(GH₂) -OH

OH

(CHj .-COOH

d D

worin R Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl oder Cycloalkyl-alkyl mit 3 bis 6 Ring- und 1 bis 4 Kettenkohlenstoffatomen, Halogen-niederalkyl oder R-Niederalkyl bedeutet, wobei R für Phenyl, (Niederalkyl)-phenyl, (Niederalkoxy)-phenyl, (Niederalkylendioxy)-phenyl, (Halogen) phenyl, (Trifluormethyl)-phenyl, (Nitro)-phenyl oder (Diniederalkylamino)-phenyl steht, sowie Ester und Aether dieser Verbindungen.

fc

44. Die im Anspruch 43 genannten Verbindungen in Form ihrer Salze.

45. u>-[2a-(3-Hydroxy-l-oktenyl)-3ß-hydroxy-5-niederalkoxyimino-lß-cyclopentyl]-heptansäure, ihre Ester und Aether.

46. Die im Anspruch 45 genannten Verbindungen in Form ihrer Salze.

47· uJ-t2a-(3-Hydroxy-l-oktenyl)-3ß-liydroxy-5-niethoxyimino-cyclopentyl]-heptansäure.

48. Die im Anspruch 47 genannte Verbindung in Form ihrer Salze.

49. uJ-[2a-(5-Hydroxy-l-oktenyl)-3ß-(2-tetrahydropyrany1oxy)-5-me thoxyimino-cyclopenty1]-he ptansäureäthylester. .

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