[go: up one dir, main page]

DE60318188T2 - Glucocorticoid-mimetika, deren herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und verwendung - Google Patents

Glucocorticoid-mimetika, deren herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und verwendung Download PDF

Info

Publication number
DE60318188T2
DE60318188T2 DE60318188T DE60318188T DE60318188T2 DE 60318188 T2 DE60318188 T2 DE 60318188T2 DE 60318188 T DE60318188 T DE 60318188T DE 60318188 T DE60318188 T DE 60318188T DE 60318188 T2 DE60318188 T2 DE 60318188T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
methyl
trifluoro
ylmethyl
fluoro
methoxyphenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60318188T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60318188D1 (de
Inventor
Y. Bekkali
R. Betageri
Thomas A. Gilmore
Mario G. Cardozo
T.M. Kirrane
D. Kuzmich
J. Proudfoot
H. Takahashi
D. Thomson
Ji Wang
R. Zindell
C. Harcken
D. Riether
Hossein Razavi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Application granted granted Critical
Publication of DE60318188D1 publication Critical patent/DE60318188D1/de
Publication of DE60318188T2 publication Critical patent/DE60318188T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Glucocorticoid-Mimetika oder Liganden, Verfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen, ihre Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen und ihre Verwendung bei der Herstellung von Zusammensetzungen für die Modulierung der Glucocorticoid-Rezeptorfunktion, für die Behandlung von Erkrankungszuständen oder -bedingungen, vermittelt durch die Glucocorticoid-Rezeptorfunktion in einem Patienten, der Bedarf für eine derartige Behandlung hat, und andere Verwendungen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Glucocorticoide, eine Klasse von Corticosteroiden, sind endogene Hormone mit profunden Wirkungen auf das Immunsystem und multiple Organsysteme. Sie unterdrücken eine Vielzahl von Immun- und inflammatorischen Funktionen durch Inhibierung von inflammatorischen Cytokinen, wie IL-1, IL-2, IL-6 und TNF, Inhibierung der Arachidonsäuremetaboliten, einschließlich Prostaglandinen und Leukotrienen, die Depletion von T-Lymphozyten und Reduktion der Expression von Adhäsionsmolekülen auf Endothelialzellen (P. J. Barnes, Clin. Sci., 1998, 94, S. 557–572; P. J. Barnes et al., Trends Pharmacol. Sci., 1993, 14, S. 436–441). Zusätzlich zu diesen Wirkungen stimulieren Glucocorticoide die Glucose-Produktion in der Leber und den Katabolismus von Proteinen, spielen eine Rolle im Elektrolyt- und Wassergleichgewicht, reduzieren die Calciumabsorption und inhibieren die Osteoblast-Funktion.
  • Die anti-inflammatorischen und immunsuppressiven Aktivitäten von endogenen Glucocorticoiden stimulierten die Entwicklung von synthetischen Glucocorticoid-Derivaten, einschließlich Dexamethason, Prednison und Prednisolon (L. Parente, Glucocorticoids, N. J. Goulding und R. J. Flowers (Hg.), Boston: Birkhauser, 2001, S. 35–54). Diese haben breite Anwendung gefunden bei der Behandlung von inflammatorischen, immunologischen und allergischen Störungen, einschließlich rheumatoider Er krankungen, wie rheumatoider Arthritis, juveniler Arthritis und Spondylitis ankylosans, dermatologischen Erkrankungen, einschließlich Psoriasis und Pemphigus, allergischen Störungen, einschließlich allergischer Rhinitis, atopischer Dermatitis und Kontaktdermatitis, pulmonarer Zustande, einschließlich Asthma und chronischer obstruktiver pulmonarer Erkrankungen (COPD), und anderen Immun- und inflammatorischen Erkrankungen, einschließlich Crohn-Erkrankung, Colitis ulcerosa, systemischer Lupus erythematodes, chronisch aktive Autoimmun-Hepatitis, Osteoarthritis, Tendonitis und Bursitis (J. Toogood, Glucocorticoids, N. J. Goulding und R. J. Flowers (Hg.), Boston: Birkhauser, 2001, S. 161–174). Sie wurden ebenfalls verwendet, um eine Abstoßung in der Organtransplantation zu verhindern.
  • Unglücklicherweise ist zusätzlich zu den gewünschten therapeutischen Effekten der Glucocorticoide ihre Verwendung mit einer Anzahl von ungünstigen Nebenwirkungen verbunden, von denen einige schwer und lebensbedrohlich sein können. Diese umfassen Veränderungen im Fluid- und Elektrolytgleichgewicht, Ödeme, Gewichtszunahme, Bluthochdruck, Muskelschwäche, Entwicklung oder Verschlimmerung von Diabetes mellitus und Osteoporose. Daher wäre eine Verbindung, die ein verringertes Nebenwirkungsprofil zeigt, während die starken anti-inflammatorischen Wirkungen aufrechterhalten werden, insbesondere wünschenswert, besonders bei der Behandlung einer chronischen Erkrankung.
  • Die. Wirkungen von Glucocorticoiden werden auf der zellularen Ebene durch den Glucocorticoid-Rezeptor vermittelt (R. H. Oakley und J. Cidlowski, Glucocorticoids, N. J. Goulding und R. J. Flowers (Herausgeber), Boston: Birkhauser, 2001, S. 55–80). Der Glucocorticoid-Rezeptor ist ein Mitglied einer Klasse strukturell verwandter intrazellularer Rezeptoren, die, wenn mit einem Liganden gekoppelt, als Transkriptionsfaktor fungieren können, der die Gen-Expression beeinflusst (R. M. Evans, Science, 1988, 240, S. 889–895). Andere Mitglieder der Familie der Steroid-Rezeptoren umfassen die Mineralcorticoid-, Progesteron-, Östrogen- und Androgen-Rezeptoren. Zusätzlich zu den oben erwähnten Effekten für Glucocorticoide haben Hormone, die auf diese Rezeptorfamilie wirken, einen starken Einfluss auf die Körperhomöostase, den Mineralmetabolismus, die Stressreaktion und die Entwicklung von sexuellen Charakteristika. Glucocorticoids, N. J. Goulding und R. J. Flowers (Herausgeber), Boston: Birkhauser, 2001 wird hiermit durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit mit einbezogen, um den Stand der Technik besser zu beschreiben.
  • Ein molekularer Mechanismus, der die nützlichen anti-inflammatorischen Wirkungen und die unerwünschten. Nebenwirkungen berücksichtigt, wurde vorgeschlagen (z. B. S. Heck et al., EMBO J, 1994, 17, S. 4087–4095; H. M. Reichardt et al., Cell, 1998, 93, S. 531–541; F. Tronche et al., Curr. Opin. in Genetics and Dev., 1998, 8, S. 532–538). Von vielen der metabolischen und kardiovaskulären Nebenwirkungen wird angenommen, dass sie das Ergebnis eines als Transaktivierung bezeichneten Prozesses sind. In der Transaktivierung wird die Translokation des Ligand-gebundenen Glucocorticoid-Rezeptors an den Kern gefolgt vom Binden des Glucocorticoid-Reaktionselements (GREs) in der Promotorregion der mit Nebenwirkungen assoziierten Gene, beispielsweise Phosphoenolpyruvatcarboxykinase (PEPCK) im Falle von erhöhter Glucose-Produktion. Das Ergebnis ist eine erhöhte Transkriptionsrate dieser Gene, von der angenommen wird, dass sie als Ergebnis schließlich die beobachteten Nebenwirkungen hervorruft. Von den anti-inflammatorischen Wirkungen wird angenommen, dass sie aufgrund eines als Transrepression bezeichneten Prozesses vorliegen. Im Allgemeinen ist Transrepression ein von der DNA-Bindung unabhängiger Prozess, der aus der Inhibierung von NF-kB- und AP-1-vermittelten Wegen resultiert und zu einer Herunterregulierung vieler inflammatorischer und Immunmediatoren führt. Zusätzlich wird angenommens dass eine Zahl der beobachteten Nebenwirkungen aufgrund der Kreuzreaktivität der gängigen erhältlichen Glucocorticoide mit anderen Steroid-Rezeptoren, insbesondere den Mineralcorticoid- und Progesteron-Rezeptoren, vorliegt.
  • Somit kann es möglich sein, Liganden für den Glucocorticoid-Rezeptoren zu entdecken, die hochgradig selektiv sind und beim Binden die Transaktivierungs- und Transrepressionswege zerstreuen, um therapeutische Mittel mit reduziertem Nebenwirkungsprofil bereitzustellen. Testsysteme, um Wirkungen auf die Transaktivierung und Transrepression festzustellen, wurden beschrieben (z. B. C. M. Bamberger und H. M. Schulte, Eur. J. Clin. Invest., 2000, 30 (Ergänzung 3), S. 6–9). Die Selektivität für den Glucocorticoid-Rezeptor kann durch Vergleich der Bindungsaffinität für diesen Rezeptor mit derjenigen von anderen Steroid-Familien-Rezeptoren, einschließlich den oben erwähnten, festgestellt werden.
  • Glucocorticoide stimulieren ebenfalls die Produktion von Glucose in der Leber durch einen als Gluconeogenese bezeichneten Prozess, und es wird angenommen, dass dieses Verfahren durch Transaktivierungsereignisse vermittelt wird. Erhöhte Glucose-Produktion kann Diabetes vom Typ II verschlimmern, daher kann eine Verbindung, die die Glucocorticoid-vermittelte Glucose-Produktion selektiv inhibiert, therapeutische Nützlichkeit bei dieser Indikation aufweisen (J. E. Freidman et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, S. 31475–31481).
  • Neue Liganden für den Glucocorticoid-Rezeptor wurden in der Forschungs- und Patentliteratur beschrieben. Beispielsweise offenbart die internationale PCT-Veröffentlichung Nr. WO 99/33786 Triphenylpropanamidverbindungen mit potentieller Verwendung bei der Behandlung von inflammatorischen Erkrankungen. Die internationale PCT-Veröffentlichung Nr. WO 00/66522 beschreibt nicht-steroide Verbindungen als selektive Modulatoren des Glucocorticoid-Rezeptors, die bei der Behandlung von metabolischen und inflammatorischen Erkrankungen potentiell verwendbar sind. Die internationale PCT-Veröffentlichung Nr. WO 99/41256 beschreibt tetracyclische Modulatoren des Glucocorticoid-Rezeptors, die bei der Behandlung von Immun-, Autoimmun- und inflammatorischen Erkrankungen potentiell verwendbar sind. Das US-Patent Nr. 5 688 810 beschreibt verschiedenartige nicht-steroide Verbindungen als Modulatoren von Glucocorticoid- und anderen Steroid-Rezeptoren. Die internationale PCT-Veröffentlichung Nr. WO 99/63976 beschreibt einen nicht-steroiden, Leber-selektiven Glucocorticoid-Antagonisten, der bei der Behandlung von Diabetes potentiell verwendbar ist. Die internationale PCT-Veröffentlichung Nr. WO 00/32584 offenbart nicht-steroide Verbindungen mit anti-inflammatorischer Aktivität mit Trennung zwischen anti-inflammatorischen und metabolischen Effekten. Die internationale PCT-Veröffentlichung Nr. WO 98/54159 beschreibt nicht-steroide cyclisch substituierte Acylanilide mit gemischter Gestagen- und Androgen-Aktivität. Das US-Patent Nr. 4 880 839 beschreibt Acylanilide mit Progestional-Aktivität und die EP 253 503 offenbart Acylanilide mit antiandrogenen Eigenschaften. Die internationale PCT-Veröffentlichung Nr. WO 97/27852 beschreibt Amide, die Inhibitoren von Farnesyl-Protein-Transferase darstellen.
  • Eine Verbindung, von der festgestellt wurde, dass sie mit dem Glucocorticoid-Rezeptor in einem Bindungstest wechselwirkt, könnte ein Agonist oder ein Antagonist sein. Die Agonist-Eigenschaften der Verbindung könnten in den oben beschriebenen Transaktivierungs- oder Transrepressionstests beurteilt werden. Mit vorgegebener Wirksamkeit, die durch erhältliche Glucocorticoid-Arzneimittel in inflammatorischen oder Immunerkrankungen gezeigt wird, und ihren ungünstigen Nebenwirkungen bleibt ein Bedarf für neue Glucocorticoid-Rezeptor-Agonisten mit Selektivität gegenüber anderen Mitgliedern der Steroid-Rezeptorfamilie und einer Trennung der Transaktivierungs- und Transrepressionsaktivitäten. Alternativ kann von der Verbindung gefunden werden, dass sie Antagonist-Aktivität aufweist. Wie zuvor erwähnt, stimulieren Glucocorticoide die Glucose-Produktion in der Leber. Erhöhte Glucose-Produktion, induziert durch einen Glucocorticoid-Überschuss, kann eine vorliegende Diabetes verschlimmern oder latente Diabetes auslösen. Somit wäre ein Ligand für den Glucocorticoid-Rezeptor, von dem festgestellt wird, dass er ein Antagonist ist, unter anderem für die Behandlung oder Verhinderung von Diabetes, verwendbar.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung richtet sich auf Verbindungen der Formel (IA)
    Figure 00050001
    worin:
    R1 eine Aryl- oder Heteroarylgruppe darstellt, jeweils gegebenenfalls unabhängig substituiert mit ein bis drei Substituentengruppen,
    worin jede Substituentengruppe von R1 unabhängig ist: C1-C5-Alkyl, C2-C5--Alkenyl, C2-C5-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl, C1-C5-Alkoxy, C2-C5-Alkenyloxy, C2-C5-Alkinyloxy, Aryloxy, Acyl, C1-C5-Alkoxycarbonyl, C1-C5-Alkanoyloxy, C1-C5-Alkanoyl, Aroyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Aminocarbonyloxy, C1-C5-Alkylaminocarbonyloxy, C1-C5-Dialkylaminocarbonyloxy, C1-C5-Alkanoylamino, C1-C5-Alkoxycarbonylamino, C1-C5-Alkylsulfonylamino, Aminosulfonyl, C1-C5-Alkylami nosulfonyl, C1-C5-Dialkylaminosulfonyl, Halogen, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro oder Amino, worin das Stickstoffatom gegebenenfalls unabhängig mono- oder disubstituiert ist mit C1-C5-Alkyl oder Aryl; oder Ureido, worin jedes Stickstoffatom gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit C1-C5-Alkyl; oder C1-C5-Alkylthio, worin das Schwefelatom gegebenenfalls zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert ist;
    worin jede Substituentengruppe von R1 gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit ein bis drei Substituentengruppen, ausgewählt aus Methyl, Methoxy, Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano oder Amino,
    R2 und R3 jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-C5-Alkyl sind, oder R2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, mit dem sie gemeinsam verknüpft sind, einen C3-C8-Spirocycloalkyl-Ring bilden;
    R4 C1-C5-Alkyl, C2-C5-Alkenyl oder C2-C5-Alkinyl darstellt, jeweils gegebenenfalls unabhängig mit ein bis drei Substituentengruppen substituiert,
    worin jede Substituentengruppe von R4 unabhängig C1-C3-Alkyl, Hydroxy, Halogen, Amino oder Oxo darstellt, und
    R5 eine Heteroarylgruppe darstellt, gegebenenfalls unabhängig substituiert mit ein bis drei Substituentengruppen,
    worin jede Substituentengruppe von R5 unabhängig ist: C1-C5-Alkyl, C2-C5-Alkenyl, C2-C5-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl, C1-C5-Alkoxy, C2-C5-Alkenyloxy, C2-C5-Alkinyloxy, Aryloxy, Acyl, C1-C5-Alkoxycarbonyl, C1-C5-Alkanoyloxy, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Aminocarbonyloxy, C1-C5-Alkylaminocarbonyloxy, C1-C5-Dialkylaminocarbonyloxy, C1-C5-Alkanoylamino, C1-C5-Alkoxycarbonylamino, C1-C5-Alkylsulfonylamino, Aminosulfonyl, C1-C5-Alkylaminosulfonyl, C1-C5-Dialkylaminosulfonyl, Halogen, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Nitro oder Amino, worin das Stickstoffatom gegebenenfalls unabhängig mono- oder disubstituiert ist mit C1-C5-Alkyl; oder Ureido, worin jedes Stickstoffatom gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit C1-C5-Alkyl; oder C1-C5-Alkylthio, worin das Schwefelatom gegebenenfalls zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert ist;
    worin jede Substituentengruppe von R5 gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit ein bis drei Substituentengruppen, ausgewählt aus C1-C3- Alkyl, C1-C3-Alkoxy Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, Amino oder Trifluormethyl,
    oder ein Tautomer, Ester oder Amid, Solvat oder Salz hiervon.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (IA), worin:
    R1 Thienyl, Phenyl, Naphthyl, Dihydrobenzofuranyl, Benzofuranyl, Chromanyl, Dihydroindolyl, Indolyl, Dihydrobenzothienyl, Benzothienyl, Benzodioxolanyl, Dihydrobenzoxazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzpyrazolyl, Benzimidazolyl, Chinolinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl darstellt, jedes gegebenenfalls unabhängig substituiert mit ein bis drei Substituentengruppen,
    worin jede Substituentengruppe von R1 unabhängig ist: C1-C3-Alkyl, C2-C3-Alkenyl, C2-C3-Alkinyl, C1-C3-Alkoxy, C2-C3-Alkenyloxy, C1-C3-Alkanoyl, C1-C3-Alkoxycarbonyl, C1-C3-Alkanoyloxy, Halogen, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro oder C1-C3-Alkylthio, worin das Schwefelatom gegebenenfalls zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert ist,
    worin jede Substituentengruppe von R1 gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit einer Substituentengruppe, ausgewählt aus Methyl, Methoxy, Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano oder Amino;
    R2 und R3 jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl darstellen, oder R2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, mit dem sie gemeinsam verknüpft sind, einen C3-C6-Spirocycloalkyl-Ring bilden;
    R4 CH2 ist, und
    R5 eine Imidazolyl-, Pyridyl-, Indolyl-, Azaindolyl-, Diazaindolyl-, Benzofuranyl-, Furanopyridinyl-, Furanopyrimidinyl-, Benzothienyl-, Thienopyridinyl-, Thienopyrimidinyl-, Benzoxazolyl-, Oxazolopyridinyl-, Benzothiazolyl-, Thiazolopyridinyl-, Benzimidazolyl-, Imidazolopyridinyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe darstellt, jeweils gegebenenfalls unabhängig mit ein bis drei Substituentengruppen substituiert,
    worin jede Substituentengruppe von R5 unabhängig ist: C1-C3-Alkyl, C2-C3-Alkenyl, Phenyl, C1-C3-Alkoxy, Methoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C3-Alkylaminocarbonyl, C1-C3-Dialkylaminocarbonyl, Heterocyclylcarbonyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl oder C1-C3-Alkylthio, worin das Schwefelatom gegebenenfalls zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert ist,
    worin jede Substituentengruppe von R5 gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit einer Substituentengruppe, ausgewählt aus Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Brom, Oxo oder Trifluormethyl,
    oder ein Tautomer, Ester oder Amid, Solvat oder Salz hiervon.
  • Noch ein weiterer Aspekt der Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (IA), worin:
    R1 Thienyl, Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Chromanyl, Dihydrobenzofuranyl oder Benzofuranyl darstellt, jedes gegebenenfalls unabhängig mit ein oder zwei Substituentengruppen substituiert,
    worin jede Substituentengruppe von R1 unabhängig ist: Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Cyano;
    R2 und R3 jeweils unabhängig Methyl sind, oder R2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, mit dem sie gemeinsam verknüpft sind, einen Spirocyclopropyl-Ring bilden;
    R4 CH2 ist, und
    R5 eine Pyridyl-, Indolyl-, Azaindolyl-, Benzofuranyl-, Furanopyridinyl-, Thienopyridinyl-, Benzoxazolyl-, Benzimidazolyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe darstellt, jede gegebenenfalls unabhängig mit ein bis drei Substituentengruppen substituiert,
    worin jede Substituentengruppe von R5 unabhängig ist: Methyl, Phenyl, Methoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Methylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl, Morpholinylcarbonyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano oder Trifluormethyl, oder ein Tautomer, Ester oder Amid, Solvat oder Salz hiervon.
  • Noch ein weiterer Aspekt der Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (IA), worin:
    R1 Phenyl, Dihydrobenzofuranyl oder Benzofuranyl darstellt, jedes gegebenenfalls unabhängig substituiert mit ein bis drei Substituentengruppen,
    worin jede Substituentengruppe von R1 unabhängig ist: C1-C3-Alkyl, C2-C3-Alkenyl, C2-C3-Alkinyl, C1-C3-Alkoxy, C2-C3-Alkenyloxy, C1-C3-Alkanoyl, C1-C3-Alkoxycarbonyl, C1-C3-Alkanoyloxy, Halogen, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Trifluormethyl, Nitro oder C1-C3-Alkylthio, worin das Schwefelatom gegebenenfalls zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert ist; und
    R2 und R3 jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl sind,
    oder ein Tautomer, Ester oder Amid, Propharmakon, Solvat oder Salz hiervon.
  • In noch weiteren Aspekten der Erfindung sind ein bis drei Substituentengruppen von R1 in den Verbindungen der Formel (IA) unabhängig C1-C3-Alkylamino oder C1-C3-Dialkylamino.
  • Die Nachfolgenden sind repräsentative Verbindungen der erfindungsgemäßen Formel (IA):
    Figure 00100001
    Figure 00110001
    Figure 00120001
    Figure 00130001
    Figure 00140001
    Figure 00150001
    Figure 00160001
    Figure 00170001
    Figure 00180001
    Figure 00190001
    Figure 00200001
    Figure 00210001
    Figure 00220001
    Figure 00230001
    Figure 00240001
    Figure 00250001
    Figure 00260001
    Figure 00270001
    Figure 00280001
    Figure 00290001
    Figure 00300001
    Figure 00310001
    Figure 00320001
    Figure 00330001
    Figure 00340001
    Figure 00350001
    Figure 00360001
    Figure 00370001
    Figure 00380001
    Figure 00390001
    Figure 00400001
    Figure 00410001
    Figure 00420001
    Figure 00430001
    Figure 00440001
    Figure 00450001
    Figure 00460001
    Figure 00470001
    Figure 00480001
    Figure 00490001
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel (IA) umfassen die Folgenden:
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-(pyridin-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(5-phenylbenzoxazol-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    2-Benzofuran-2-ylmethyl-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(3-methylbenzofuran-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(3-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    6-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]nicotinnitril;
    2-(1H-Indol-2-ylmethyl)-1,1,I-trifluor-4-(4-fluorphenyl)-4-methylpentan-2-ol;
    2-(6-Chlor-4-trifluormethylpyridin-2-ylmethyl)-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol;
    2-(5-Chlor-7-fluor-1H-indol-2-ylmethyl)-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol;
    4-(3‚4-Dichlorphenyl)-1,1,1-trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2- ol;
    2-(2,6-Dichlorpyridin-4-ylmethyl)-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methylphenyl)-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpen tan-2-ol;
    2-[3-(2,6-Dichlorpyridin-4-ylmethyl)-4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethylbutyl]-4-fluorphenol;
    4-Fluor-2-(4,4,4-trifluor-3-hydroxy-3-isochinolin-1-ylmethyl-1,1-dimethylbutyl)phenol;
    4-(5-Brom-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-pyridin-2-ylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(6-methyl-1H-indol-2-yl- methyl)pentan-2-ol;
    2-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-2-(6-fluor-1H-indol-2-ylmethyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(3-fluorphenyl)-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(chinolin-4-ylmethyl)pentan-2-ol;
    4-(2,3-Dihydro-5-cyanobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(2-chlorpyridin-4-ylmethyl)pentan-2-ol;
    4-(3,4-Difluorphenyl)-1,1,1-trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2- ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-4-methyl-2-(2-chlorpyridin-4-ylmethyl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(2-chlorchinolin-4-ylmethyl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-4-methyl-2-(2-chlorchinolin-4-ylmethyl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)4-(4-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2- ol;
    4-[4,4,4-Trifluor-3-hydroxy-3-(1H-indol-2-ylmethyl)-1,1-dimethylbutyl]phenol;
    1,1,1-Trifluor-2-(5-fluor-1H-indol-2-ylmethyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-2-(5-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-2-(7-fluor-1H-indol-2-ylmethyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol;
    4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol;
    2-Benzimidazol-1-ylmethyl-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(4-fluor-2-methylphenyl)-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(6-chlorbenzimidazol-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(2-fluorpyridin-4-ylmethyl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(2-brompyridin-4-ylmethyl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(7-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(4-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(5-trifluormethyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(7-trifluormethyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(7-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(o-trifluormethyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(6-trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    2-(5-Chlor-6-fluor-1H-benzimidazol-2-ylmethyl)-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-3-[1-(5-fluor-2-methoxyphenyl)cyclopropyl]-2-(1H-indol-2-ylmethyl)propan-2-ol;
    4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-(4-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)butyl]phenol;
    4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-(7-fluor-1H-indol-2-ylmethyl)-3-hydroxy-1,1-dimethylbutyl]phenol;
    1,1,1-Trifluor-2-(6-fluor-1H-benzimidazol-2-ylmethyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol;
    2-(6,7-Difluor-1H-benzimidazol-2-ylmethyl)-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol;
    4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol;
    4-(5-Brom-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-yl-methylpentan-2-ol;
    4-(3-Ethyl-2-methoxyphenyl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-3-[1-(4-fluorphenyl)cyclopropyl]-2-(1H-indol-2-ylmethyl)propan-2-ol;
    2-Ethyl-6-(4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-chinolin-4-ylmethylbutyl)phenol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-(6-fluor-4-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol;
    2-(4,6-Dimethyl-1H-indol-2-ylmethyl)-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol;
    4-(3-Ethyl-2-methoxyphenyl)-1,1,1-trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol;
    2-Ethyl-6-[4,4,4-trifluor-3-hydroxy-3-(1H-indol-2-ylmethyl)-1,1-dimethylbutyl]phenol;
    2-[3-(6,7-Difluor-1H-benzimidazol-2-ylmethyl)-4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethylbutyl]-4-fluorphenol;
    2-(7-Chlor-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-ylmethyl)-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol;
    2-(5,7-Dimethyl-1H-benzimidazol-2-ylmethyl)-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-2-(7-fluor-1H-indol-2-ylmethyl)-4-(5-fluor-2-methylphenyl)-4-methylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-2-(7-fluor-1H-indol-2-ylmethyl)-4-(4-fluorphenyl)-4-methylpentan- 2-ol;
    1,1,1-Trifluor-2-(7-fluor-1H-indol-2-ylmethyl)-4-(3-fluorphenyl)-4-methylpentan- 2-ol;
    2-[3-(5,7-Dimethyl-1H-benzimidazol-2-ylmethyl)-4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethylbutyl]-4-fluorphenol;
    1,1,1-Trifluor-4-(3-methoxyphenyl)-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-(3-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2- ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methylphenyl)-4-methyl-2-(4-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(4-fluorphenyl)-4-methyl-2-(4-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)pen tan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(3-fluorphenyl)-4-methyl-2-(4-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethyl-4-(3-trifluormethylphenyl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methylphenyl)-4-methyl-2-(5-trifluormethyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(4-fluorphenyl)-4-methyl-2-(5-trifluormethyl-1H-indol2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(3-fluorphenyl)-4-methyl-2-(5-trifluormethyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methylphenyl)-4-methyl-2-(7-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    2-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-3H-benzimidazol-5-carbonitril;
    1,1,1-Trifluor-4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-(3-trifluormethylphenyl)pen tan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol;
    5-Fluor-2-(4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-chinolin-4-ylmethylbutyl)phenol;
    4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-(5-trifluormethyl-1H-indol-2-ylmethyl)butyl]phenol;
    4-(5-Brom-4-fluor-2-methoxyphenyl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol;
    2-(6-Chlor-4-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol;
    2-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril;
    2-(2-Phenyl-4-methylimidazol-1-ylmethyl)-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol;
    2-(2-Phenylimidazol-1-ylmethyl)-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-methyl-4-(5-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-phenylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-(5-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-(7-fluor-4-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-m-tolylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-naphthalin-2-ylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-o-tolylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-p-tolylpentan-2-ol;
    4-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol;
    4-(7-Brom-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol;
    4-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-1,1,1-trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(1-methoxynaphthalin-2-yl)-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol;
    2-(4,4,4-Trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-chinolin-4-ylmethylbutyl)naphthalin-1-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-methyl-4-naphthalin-2-yl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    2-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonitril;
    2-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-7-carbonitril;
    1,1,1-Trfluor-2-(1H-Indol-2-yhnethyl)-4-(1-methoxynaphthalin-2-yl)-4-methylpentan-2-ol;
    2-[4,4,4-Trifluor-3-hydroxy-3-(1H-indol-2-ylmethyl)-1,1-dimethylbutyl]naphthalin-1-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethyl-4-p-tolylpentan-2-ol;
    4-Chroman-8-yl-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-methyl-4-phenyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol;
    4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)butyl]phenol;
    4-(6-Bromchroman-8-yl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol;
    4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-(1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)butyl]phenol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-(1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-ylmethyl)butyl]phenol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-ylmethyl)butyl]phenol;
    1,1,1-Trifluor-4-(3-fluorphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(4-fluorphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-methyl-4-phenyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-(7-fluorchinolin-4-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(4-fluorphenyl)-2-(7-fluorchinolin-4-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(4-fluorphenyl)-2-(5-fluorchinolin-4-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol;
    2-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-3-carbonitril;
    2-[4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-3-carbonitril;
    2-[4-(5-Fluor-2-methylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril;
    1,1,1-Trifluor-4-(2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-(2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2- ol;
    2-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-3-carbonitril;
    4-(5-Brom-2-methoxyphenyl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol;
    4-(5-Brom-2-methoxyphenyl)-1,1,1-trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol;
    2-(4,4,4-Trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-chinolin-4-ylmethylbutyl)phenol;
    1,1,1-Trifluor-4-methyl-4-phenyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    2-[4-(5-Brom-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-3-carbonitril;
    4-Brom-2-(4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-chinolin-4-ylmethylbutyl)phenol;
    2-[4-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentyl]-1H-indol-3-carbonitril;
    2-(2-Hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-trifluormethylpentyl)-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril;
    2-[4-(3-Fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril;
    2-[4-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril;
    2-[4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril;
    1,1,1-Trifluor-4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-methyl-4-phenyl-2-(1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan- 2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(4-fluorphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2ylmethyl)pentan-2-ol;
    2-(2-Hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-trifluormethylpentyl)-1H-indol-5-carbonitril;
    2-[4-(3-Fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-3-carbonitril;
    2-[4-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-3-carbonitril;
    1,1,1-Trifluor-4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydrochinolin-4-ylmethyl)pentan-2-ol;
    1-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-3-carbonitril;
    1,1,1-Trifluor-4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)4-methyl-2-(1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    2-(2-Hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-trifluormethylpentyl)-1H-indol-3-carbonitril;
    5-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)butyl]phenol;
    2-[4-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonitril;
    2-[4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonitril;
    2-[4-(3-Fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonitril;
    2-[4-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonitril;
    2-[4-(5-Fluor-2-methylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonitril;
    4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluor-2-(7-fluor-1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-2-(7-fluor-1H-indol-2ylmethyl)-4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-2-(7-fluor-1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-phenylpentan-2-ol;
    2-[4-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonsäuremethylester;
    1-[4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-3-carbonitril;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methylphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    1,1‚1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(3-methyl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)4-methyl-2-(5-trifluormethyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-(5-trifluormethyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(3-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(5-trifluormethyl-1H-indol-2-yl-methyl)pentan-2-ol;
    2-[2-Hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonitril;
    5-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-(7-fluor-1H-indol-2-ylmethyl)-3-hydroxy-1,1-dimethylbutyl]phenol;
    2-[4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril;
    4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-(3-methyl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)butyl]phenol;
    1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-thiophen-3-ylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethyl-4-thiophen-3-ylpentan-2-ol;
    5-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-(1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)butyl]phenol;
    1,1,1-Trifluor-4-(3-fluorphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    2-[4-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril;
    3-(4,4,4-Trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-chinolin-4-ylmethylbutyl)phenol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(4-trifluormethyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    4-(5-Brom-2-methoxyphenyl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-(5-trifluormethyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    2-[4-(5-Brom-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]1H-indol-5-carbonitril;
    2-[4-(5-Brom-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]1H-indol-5-carbonsäuremethylester;
    2-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonsäuremethylester;
    4-(2,6-Dimethylphenyl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol;
    3-[4,4,4-Trifluor-3-hydroxy-3-(1H-indol-2-ylmethyl)-1,1-dimethylbutyl]phenol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; und
    1-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-3-carbonsäuremethylester
    oder ein Tautomer, Ester oder Amid, Propharmakon, Solvat oder Salz hiervon.
  • Noch bevorzugtere Verbindungen der Formel (IA) umfassen die Folgenden:
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol;
    2-(2,6-Dichlorpyridin-4-ylmethyl)-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methylphenyl)-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol;
    2-[3-(2,6-Dichlorpyridin-4-ylmethyl)-4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethylbutyl]-4-fluorphenol;
    4-(5-Brom-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol;
    2-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(3-fluorphenyl)-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(chinolin-4-ylmethyl)pentan-2-ol;
    4-(2,3-Dihydro-5-cyanobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(2-chlorpyridin-4-ylmethyl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-4-methyl-2-(2-chlorpyridin-4-ylmethyl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(2-chlorchinolin-4-ylmethyl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-4-methyl-2-(2-chlorchinolin-4-ylmethyl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-(4-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2- ol;
    4-[4,4,4-Trifluor-3-hydroxy-3-(1H-indol-2-ylmethyl)-1,1-dimethylbutyl]phenol;
    1,1,1-Trifluor-2-(5-fluor-1H-indol-2-ylmethyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-2-(7-fluor-1H-indol-2-ylmethyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol;
    4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(2-brompyridin-4-ylmethyl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(7-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-(4-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)butyl]phenol;
    4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-(7-fluor-1H-indol-2-ylmethyl)-3-hydroxy-1,1-dimethylbutyl]phenol;
    1,1,1-Trifluor-2-(6-fluor-1H-benzimidazol-2-ylmethyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol;
    2-(6,7-Difluor-1H-benzimidazol-2-ylmethyl)-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol;
    4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol;
    4-(5-Brom-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol;
    4-(3-Ethyl-2-methoxyphenyl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol;
    2-Ethyl-6-(4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-chinolin-4-ylmethylbutyl)phenol;
    2-Ethyl-6-[4,4,4-trifluor-3-hydroxy-3-(1H-indol-2-ylmethyl)-1,1-dimethylbutyl]phenol;
    2-(5,7-Dimethyl-1H-benzimidazol-2-ylmethyl)-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol;
    2-[3-(5,7-Dimethyl-1H-benzimidazol-2-ylmethyl)-4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethylbutyl]-4-fluorphenol;
    1,1,1-Trifluor-4-(3-methoxyphenyl)-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-(3-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2- ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methylphenyl)-4-methyl-2-(4-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(4-fluorphenyl)-4-methyl-2-(4-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)pen tan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(3-fluorphenyl)-4-methyl-2-(4-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethyl-4-(3-trifluormethylphenyl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methylphenyl)-4-methyl-2-(7-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-(3-trifluormethylphenyl)pen tan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol;
    5-Fluor-2-(4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-chinolin-4-ylmethylbutyl)phenol;
    4-(5-Brom-4-fluor-2-methoxyphenyl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol;
    2-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril;
    2-(2-Phenyl-4-methylimidazol-1-ylmethyl)-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol;
    2-(2-Phenylimidazol-1-ylmethyl)-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-methyl-4-(5-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-phenylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-(5-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-m-tolylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-naphthalin-2-ylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-o-tolylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-p-tolylpentan-2-ol;
    4-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol;
    4-(7-Brom-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol;
    4-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-1,1,1-trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(1-methoxynaphthalin-2-yl)-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol;
    2-(4,4,4-Trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-chinolin-4-ylmethylbutyl)naphthalin-1-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-methyl-4-naphthalin-2-yl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    2-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonitril;
    1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-(1-methoxynaphthalin-2-yl)-4-methylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethyl-4-p-tolylpentan-2-ol;
    4-Chroman-8-yl-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-methyl-4-phenyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol;
    4-(6-Bromchroman-8-yl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(3-fluorphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-methyl-4-phenyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-(7-fluorchinolin-4-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(4-fluorphenyl)-2-(7-fluorchinolin-4-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(4-fluorphenyl)-2-(5-fluorchinolin-4-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol;
    2-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-3-carbonitril;
    2-[4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-3-carbonitril;
    2-[4-(5-Fluor-2-methylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril;
    1,1,1-Trifluor-4-(2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-(2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol;
    2-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-3-carbonitril;
    4-(5-Brom-2-methoxyphenyl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol;
    4-(5-Brom-2-methoxyphenyl)-1,1,1-trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol;
    2-(4,4,4-Trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-chinolin-4-ylmethylbutyl)phenol;
    1,1,1-Trifluor-4-methyl-4-phenyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan- 2-ol;
    2-[4-(5-Brom-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-3-carbonitril;
    4-Brom-2-(4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-chinolin-4-ylmethylbutyl)phenol;
    1,1,1-Trifluor-4-(4-fluorphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-c] pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    2-[4-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentyl]-1H-indol-3-carbonitril;
    2-(2-Hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-trifluormethylpentyl)-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril;
    2-[4-(3-Fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril;
    2-[4-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril;
    2-[4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril;
    1,1,1-Trifluor-4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-methyl-4-phenyl-2-(1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    2-(2-Hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-trifluormethylpentyl)-1H-indol-5-carbonitril;
    2-[4-(3-Fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-3-carbonitril;
    2-[4-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-3-carbonitril;
    1,1,1-Trifluor-4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydrochinolin-4-ylmethyl)pentan-2-ol;
    1-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-3-carbonitril;
    1,1,1-Trifluor-4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    2-(2-Hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-trifluormethylpentyl)-1H-indol-3-carbonitril;
    5-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)butyl]phenol;
    2-[4-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonitril;
    2-[4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]1H-indol-5-carbonitril;
    2-[4-(3-Fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonitril;
    2-[4-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonitril;
    2-[4-(5-Fluor-2-methylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonitril;
    4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluor-2-(7-fluor-1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol;
    4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-(1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)butyl]phenol;
    1,1,1-Trifluor-2-(7-fluor-1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-phenylpentan-2-ol;
    2-[4-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonsäuremethylester;
    1-[4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-3-carbonitril;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methylphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(3-methyl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(3-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(5-trifluormethyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    2-[2-Hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonitril;
    4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)butyl]phenol;
    5-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-(7-fluor-1H-indol-2-ylmethyl)-3-hydroxy-1,1-dimethylbutyl]phenol;
    2-[4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril;
    4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-(3-methyl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)butyl]phenol;
    1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-thiophen-3-ylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethyl-4-thiophen-3-ylpentan-2-ol;
    5-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-(1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)butyl]phenol;
    1,1,1-Trifluor-4-(3-fluorphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    3-(4,4,4-Trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-chinolin-4-ylmethylbutyl)phenol;
    2-[4-(5-Brom-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonsäuremethylester;
    2-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonsäuremethylester;
    4-(2,6-Dimethylphenyl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol;
    3-[4,4,4-Trifluor-3-hydroxy-3-(1H-indol-2-ylmethyl)-1,1-dimethylbutyl]phenol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    2-[2-Hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril;
    2-[4-(5-Brom-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril;
    2-[4-(4-Fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonitril;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(5-nitro-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    2-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonsäureamid;
    2-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonsäuredimethylamid;
    {2-4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-yl}morpholin-4-ylmethanon;
    2-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-6-carbonsäuremethylester;
    2-[4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-6-carbonsäuremethylester;
    2-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-6-carbonsäure; und
    2-[4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-6-carbonsäure
    oder ein Tautomer, Ester oder Amid, Solvat oder Salz hiervon.
  • Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (IA) ist ebenfalls offenbart.
    Figure 00700001
    worin R1, R2, R3, R4 und R5 wie oben definiert sind, wobei das Verfahren umfasst:
    • (a) Umsetzen eines Esters der Formel (II) mit einem geeigneten Reduktionsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel, um ein Diol der Formel (III) zu bilden:
      Figure 00700002
    • (b) Umsetzen des Diols der Formel (III) unter geeigneten Oxidationsspaltungsbedingungen, um ein Keton der Formel (IV) zu bilden:
      Figure 00700003
    • (c) Umsetzen des Ketons der Formel (IV) mit einem geeigneten organometallischen Reagenz R5R4M, worin M Li oder MgX ist, und X ist Cl, Br oder I in einem geeigneten Lösungsmittel, um die Verbindung der Formel (IA) zu bilden:
      Figure 00700004
    • (a') Umsetzen des Trifluoracetamids der Formel (X) mit einem Vinylmagnesiumbromid, das R2 und R3 trägt, in einem geeigneten Lösungsmittel, um das Trifluormethylenon der Formel (XI) bereitzustellen:
      Figure 00710001
    • (b') Umsetzen des Trifluormethylenons der Formel (XI) mit einem geeigneten Organo-Kupferreagenz, das aus einem organometallischen Reagenz R5R4M erzeugt wird, worin M Li oder MgX ist, und einem Kupfersalz CuX, worin X Cl, Br oder I ist, in einem geeigneten Lösungsmittel, um das Keton der Formel (IV) zu bilden:
      Figure 00710002
      und Durchführen von Schritt (c), wie oben dargestellt.
  • Die vorliegende Erfindung richtet sich ebenfalls auf Verbindungen der Formel (IB):
    Figure 00710003
    worin:
    R1 eine Aryl- oder Heteroarylgruppe darstellt, jeweils gegebenenfalls unabhängig substituiert mit ein bis drei Substituentengruppen,
    worin jede Substituentengruppe von R1 unabhängig ist: C1-C5-Alkyl, C2-C5-Alkenyl, C2-C5-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl, C1-C5-Alkoxy, C2-C5-Alkenyloxy, C2-C5-Alkinyloxy, Aryloxy, Acyl, C1-C5-Alkoxycarbonyl, C1-C5-Alkanoyloxy, C1-C5-Alkanoyl, Aroyl, Aminocarbonyl, C1-C5-Alkylaminocarbonyl, C1-C5-Dialkylaminocarbonyl, Aminocarbonyloxy, C1-C5-Alkylaminocarbonyloxy, C1-C5-Dialkylaminocarbonyloxy, C1-C5-Alkanoylamino, C1-C5-Alkoxycarbonylamino, C1-C5-Alkylsulfonylamino, Aminosulfonyl, C1-C5Alkylaminosulfonyl, C1-C5-Dialkylaminosulfonyl, Halogen, Hy droxy, Carboxy, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro oder Amino, worin das Stickstoffatom gegebenenfalls unabhängig mono- oder disubstituiert ist mit C1-C5-Alkyl oder Aryl; oder Ureido, worin jedes Stickstoffatom gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit C1-C5-Alkyl; oder C1-C5-Alkylthio, worin das Schwefelatom gegebenenfalls zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert ist;
    worin jede Substituentengruppe von R1 gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit ein bis drei Substituentengruppen, ausgewählt aus Methyl, Methoxy, Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano oder Amino,
    R2 und R3 jeweils unabhängig C1-C5-Alkyl sind;
    R4 C1-C5-Alkyl, C2-C5-Alkenyl oder C2-C5-Alkinyl darstellt, jeweils gegebenenfalls unabhängig mit ein bis drei Substituentengruppen substituiert,
    worin jede Substituentengruppe von R4 unabhängig C1-C3-Alkyl, Hydroxy, Halogen oder Oxo darstellt,
    R5 eine Heteroarylgruppe darstellt, gegebenenfalls unabhängig substituiert mit ein bis drei Substituentengruppen,
    worin jede Substituentengruppe von R5 unabhängig ist: C1-C5-Alkyl, C2-C5-Alkenyl, C2-C5-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl, C1-C5-Alkoxy, C2-C5-Alkenyloxy, C2-C5-Alkinyloxy, Aryloxy, Acyl, C1-C5-Alkoxycarbonyl, C1-C5-Alkanoyloxy, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Aminocarbonyloxy, C1-C5-Alkylaminocarbonyloxy, C1-C5-Dialkylaminocarbonyloxy, C1-C5-Alkanoylamino, C1-C5-Alkoxycarbonylamino, C1-C5-Alkylsulfonylamino, C1-C5-Alkylaminosulfonyl, C1-C5-Dialkylaminosulfonyl, Halogen, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Nitro oder Amino, worin das Stickstoffatom gegebenenfalls unabhängig mono- oder disubstituiert ist mit C1-C5-Alkyl; oder Ureido, worin jedes Stickstoffatom gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit C1-C5-Alkyl; oder C1-C5-Alkylthio, worin das Schwefelatom gegebenenfalls zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert ist;
    worin jede Substituentengruppe von R5 gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit ein bis drei Substituentengruppen, ausgewählt aus C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, Amin oder Trifluormethyl; und
    R6 ist C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, Carbocyclus, Heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl, Carbocyclus-C1-C5-alkyl, Aryl-C1-C8-alkyl, Aryl-C1-C8-haloalkyl, Heterocyclyl-C1-C8-Alkyl, Heteroaryl-C1-C8-alkyl, Carbocyclus-C2-C8-alkenyl, Aryl-C2-C8-alkenyl, Heterocyclyl-C2-C8-alkenyl oder Heteroaryl-C2-C8-alkenyl, jedes gegebenenfalls unabhängig mit ein bis drei Substituentengruppen substituiert,
    worin jede Substituentengruppe von R6 unabhängig ist: C1-C5-Alkyl, C2-C5-Alkenyl, C2-C5-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, C1-C5-Alkoxy, Phenoxy, C1-C5-Alkanoyl, Aroyl, C1-C5-Alkoxycarbonyl, C1-C5-Alkanoyloxy, Aminocarbonyloxy, C1-C5-Alkylaminocarbonyloxy, C1-C5-Dialkylaminocarbonyloxy, Aminocarbonyl, C1-C5-Alkylaminocarbonyl, C1-C5-Dialkylaminocarbonyl, C1-C5-Alkanoylamino, C1-C5-Alkoxycarbonylamino, C1-C5-Alkylsulfonylamino, C1-C5-Alkylaminosulfonyl, C1-C5-Dialkylaminosulfonyl, Halogen, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Nitro, Amino, worin das Stickstoffatom gegebenenfalls unabhängig mono- oder disubstituiert ist mit C1-C5-Alkyl; oder Ureido, worin jedes Stickstoffatom gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit C1-C5-Alkyl; oder C1-C5-Alkylthio, worin das Schwefelatom gegebenenfalls zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert ist;
    wobei R6 kein Trifluormethyl sein kann,
    oder ein Tautomer, Ester oder Amid, Solvat oder Salz hiervon.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (IB), worin:
    R1 Thienyl, Phenyl, Naphthyl, Dihydrobenzofuranyl, Benzofuranyl, Chromanyl, Dihydroindolyl, Indolyl, Dihydrobenzothienyl, Benzothienyl, Benzodioxolanyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzpyrazolyl, Benzimidazolyl, Chinolinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl darstellt, jedes gegebenenfalls unabhängig substituiert mit ein bis drei Substituentengruppen,
    worin jede Substituentengruppe von R1 unabhängig ist: C1-C3-Alkyl, C2-C3-Alkenyl, C2-C3-Alkinyl, C1-C3-Alkoxy, C2-C3-Alkenyloxy, C1-C3-Alkanoyl, C1-C3-Alkoxycarbonyl, C1-C3-Alkanoyloxy, Halogen, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Trifluormethyl, Nitro oder C1-C3-Alkylthio, worin das Schwefelatom gegebenenfalls zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert ist,
    worin jede Substituentengruppe von R1 gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit einer Substituentengruppe, ausgewählt aus Methyl, Methoxy, Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano oder Amino;
    R2 und R3 jeweils unabhängig C1-C3-Alkyl sind;
    R4 CH2 ist;
    R5 eine Imidazolyl-, Pyridyl-, Indolyl-, Azaindolyl-, Diazaindolyl, Benzofuranyl-, Furanopyridinyl-, Furanopyrimidinyl-, Benzothienyl-, Thienopyridinyl-, Thienopyrimidinyl-, Benzoxazolyl-, Oxazolopyridinyl-, Benzothiazolyl-, Thiazolopyridinyl-, Benzimidazolyl-, Imidazolopyridinyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe darstellt, jeweils gegebenenfalls unabhängig substituiert mit ein bis drei Substituentengruppen,
    worin jede Substituentengruppe von R5 unabhängig ist: C1-C3-Alkyl, C2-C3-Alkenyl, Phenyl, C1-C3-Alkoxy, Methoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C3-Alkylaminocarbonyl, C1-C3-Dialkylaminocarbonyl, Heterocyclylcarbonyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl oder C1-C3-Alkylthio, worin das Schwefelatom gegebenenfalls zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert ist,
    worin jede Substituentengruppe von R5 gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit einer Substituentengruppe ausgewählt aus Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl, und
    R6 C1-C5-Alkyl, C2-C5-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl, C3-C6-Cycloalkyl-C1-C3-alkyl, Phenyl-C1-C3-alkyl, Phenyl-C1-C3-haloalkyl, C3-C6-Cycloalkyl-C2-C3-alkenyl, Phenyl-C2-C3-alkenyl darstellt, jedes gegebenenfalls unabhängig substituiert mit ein bis drei Substituentengruppen,
    worin jede Substituentengruppe von R6 unabhängig ist: C1-C3-Alkyl, C2-C3-Alkenyl, C2-C3-Alkinyl, C1-C3-Alkoxy, Aminocarbonyl, C1-C3-Alkylaminocarbonyl, C1-C3-Dialkylaminocarbonyl, Halogen, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Trifluormethyl, Nitro oder C1-C3-Alkylthio, worin das Schwefelatom gegebenenfalls zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert ist;
    oder ein Tautomer, Ester oder Amid, Solvat oder Salz hiervon.
  • Noch ein weiterer Aspekt der Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (IB), worin:
    R1 Thienyl, Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Chromanyl, Dihydrobenzofuranyl oder Benzofuranyl darstellt, jedes gegebenenfalls unabhängig substituiert mit ein oder zwei Substituentengruppen,
    worin jede Substituentengruppe von R1 unabhängig ist: Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl oder Cyano;
    R2 und R3 jeweils Methyl sind;
    R4 CH2 darstellt;
    R5 eine Pyridyl-, Indolyl-, Azaindolyl-, Benzofuranyl-, Furanopyridinyl, Thienopyridinyl, Benzoxazolyl-, Benzimidazolyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe darstellt, jede gegebenenfalls unabhängig substituiert mit ein bis drei Substituentengruppen,
    worin jede Substituentengruppe von R5 unabhängig ist: Methyl, Phenyl, Methoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Methylaminocarbonyl, Dimethylaminoaminocarbonyl, Morpholinylcarbonyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano oder Trifluormethyl; und
    R6 C1-C5-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkylmethyl oder Benzyl darstellt, jedes gegebenenfalls unabhängig substituiert mit ein bis drei Substituentengruppen,
    worin jede Substituentengruppe von R6 unabhängig ist: Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl oder Hydroxy,
    oder ein Tautomer, Ester oder Amid, Solvat oder Salz hiervon.
  • Noch ein weiterer Aspekt der Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (IB), worin:
    R1 Phenyl, Dihydrobenzofuranyl oder Benzofuranyl darstellt, jedes gegebenenfalls unabhängig substituiert mit ein bis drei Substituentengruppen,
    worin jede Substituentengruppe von R1 unabhängig ist: C1-C3-Alkyl, C2-C3-Alkenyl, C2-C3-Alkinyl, C1-C3-Alkoxy, C2-C3-Alkenyloxy, C1-C3-Alkanoyl, C1-C3-Alkoxycarbonyl, C1-C3-Alkanoyloxy, Halogen, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Trifluormethyl, Nitro oder C1-C3-Alkylthio, worin das Schwefelatom gegebenenfalls zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert ist; und
    R2 und R3 jeweils unabhängig C1-C3-Alkyl sind,
    oder ein Tautomer, Ester oder Amid, Solvat oder Salz hiervon.
  • In noch weiteren Aspekten der Erfindung sind ein bis drei Substituentengruppen von R1 in den Verbindungen der Formel (IB) unabhängig C1-C3-Alkylamino oder C1-C3-Dialkylamino.
  • Die Nachfolgenden sind repräsentative Verbindungen der erfindungsgemäßen Formel (IB):
    Figure 00760001
    Figure 00770001
    Figure 00780001
    Figure 00790001
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel (IB) umfassen die Folgenden:
    2-Cyclopropyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-1-(1H-indol-2-yl)-4-methylpentan-2-ol;
    5-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-3-(indol-2-ylmethyl)-2,5-dimethylhexan-3-ol;
    5-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-3-(indol-2-ylmethyl)-5-methylhexan-3-ol;
    1-Cyclohexyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-(indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol;
    5-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-3-(benzimidazol-2-ylmethyl)-2,2,5-trimethylhexan-3-ol;
    4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-fluormethyl-1-(1H-indol-2-yl)-4-methylpentan-2-ol;
    2-Cyclopropyl-4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1-(1H-indol-2-yl)-4-methylpentan-2-ol;
    2-Cyclopropyl-4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1-(chinolin-4-yl)-4-methylpentan-2-ol;
    2-Cyclopropyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-1-(6-cyano-4-methylindol-2-yl)-4-methylpentan-2-ol;
    2-Cyclopropyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-1-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)pentan-2-ol; und
    4-(5-Brom-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-cyclopropyl-4-methyl-1-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)pentan-2-ol
    oder ein Tautomer, Propharmakon, Ester oder Amid, Solvat oder Salz hiervon.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel (IB) umfassen die Folgenden:
    2-Cyclopropyl-4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1-(1H-indol-2-yl)-4-methylpentan-2-ol; und
    2-Cyclopropyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-1-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)pentan-2-ol;
    oder ein Tautomer, Ester oder Amid, Solvat oder Salz hiervon.
  • Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IB) sind offenbart. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IB)
    Figure 00800001
    worin R1 eine gegebenenfalls substituierte 2-Methoxyphenylgruppe darstellt, und R2, R3, R4, R5 und R6 wie oben definiert sind, umfasst:
    • (a) Umsetzen eines gegebenenfalls substituierten Phenols der Formel (XXII) mit einem Acryloylchlorid der Formel (XIII) in Gegenwart einer geeigneten Base, gefolgt von Cyclisierung des Zwischenproduktesters durch Behandeln mit einer geeigneten Lewis-Säure, um ein Lacton der Formel (XIV) zu bilden:
      Figure 00810001
    • (b) Umsetzen des Lactons der Formel (XIV) mit einem geeigneten Amin HNR'R'', gefolgt von der Behandlung des Zwischenprodukt-Phenols mit Methyliodid in Gegenwart einer geeigneten Base, um ein Amid der Formel (XV) zu bilden:
      Figure 00810002
    • (c) Umsetzen des Amids der Formel (XV) mit einem geeigneten organmetallischen Reagenz R6M, worin M Li oder MgX ist, und X ist Cl, Br oder I, in einem geeigneten Lösungsmittel, um ein Keton der Formel (XVI) zu bilden:
      Figure 00810003
    • (d) Umsetzen des Ketons der Formel (XVI) mit einem geeigneten organmetallischen Reagenz R5R4M, worin M Li oder MgX ist, und X ist Cl, Br oder I, in einem geeigneten Lösungsmittel, um die Verbindung der Formel (IB) zu bilden:
      Figure 00810004
  • Ein zweites Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IB) umfasst:
    • (a') Umsetzen eines Amids der Formel (XVII) mit einem Vinylmagnesiumbromid der Formel (XVIII), das R2 und R3 trägt, in einem geeigneten Lösungsmittel, um ein Enon der Formel (XIX) bereitzustellen:
      Figure 00820001
    • (b') Umsetzen des Enons der Formel (XIX) mit einem geeigenten Organokupferreagenz, erzeugt aus einem organometallischen Reagenz R1M, worin M Li oder MgX darstellen, und einem Kupfersalz CuX, worin X Cl, Br oder I ist, in einem geeigneten Lösungsmittel, um ein Keton der Formel (XX) zu bilden:
      Figure 00820002
    • (c') Umsetzen des Ketons der Formel (XX) mit einem geeigneten organmetallischen Reagenz R5R4M, worin M Li oder MgX ist, und X ist Cl, Br oder I, in einem geeigneten Lösungsmittel, um die Verbindung der Formel (IB) zu bilden:
      Figure 00820003
  • In einem weiteren Aspekt der Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zu pharmazeutischen Zusammensetzungen formuliert, umfassend eine wirksame Menge, bevorzugt eine pharmazeutisch wirksame Menge, einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines Tautomers, Esters oder Amids, Solvats oder Salzes hiervon, sowie einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger.
  • Die Anmeldung offenbart ebenfalls ein Verfahren zur Modulierung der Glucocorticoid-Rezeptorfunktion in einem Patienten, wobei das Verfahren umfasst: Verabreichen einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines Tautomers, Esters oder Amids, Solvats oder Salzes hiervon an den Patienten.
  • Die Anmeldung offenbart weiterhin ein Verfahren zur Behandlung eines durch die Glucocorticoid-Rezeptorfunktion vermittelten Krankheitsstatus oder Zustands in einem für eine derartige Behandlung bedürftigen Patienten, wobei das Verfahren umfasst: Verabreichen einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen pharmazeutisch annehmbaren Verbindung oder eines Tautomers, Esters oder Amids, Solvats oder Salzes hiervon an den Patienten.
  • Zusätzlich offenbart die Anmeldung ebenfalls ein Verfahren zur Behandlung eines Krankheitsstatus oder eines Zustands, ausgewählt aus: Diabetes Typ II, Obesität, kardiovaskulären Erkrankungen, Bluthochdruck, Arteriosklerose, neurologischen Erkrankungen, adrenalen und pituitären Tumoren und Glaukomen in einem Patienten mit Bedarf für eine derartige Behandlung, wobei das Verfahren umfasst: Verabreichung einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen pharmazeutisch annehmbaren Verbindung oder eines Tautomers, Esters oder Amids, Solvats oder Salzes hiervon an den Patienten.
  • Die Anmeldung offenbart ein Verfahren zur Behandlung einer Erkrankung, gekennzeichnet durch inflammatorische, allergische oder proliferative Prozesse, in einem Patienten mit Bedarf für eine derartige Behandlung, wobei das Verfahren umfasst: Verabreichen einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen pharmazeutisch annehmbaren bzw. akzeptablen Verbindung oder eines Tautomers, Propharmakons, Esters oder Amids, Solvats oder Salzes hiervon an den Patienten. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Krankheit gekennzeichnet durch inflammatorische, allergische oder proliferative Prozesse, ausgewählt aus: (i) Lungenerkrankungen; (ii) rheumatischen Erkrankungen oder Autoimmunerkrankungen oder Gelenkserkrankungen; (iii) allergischen Erkrankungen; (iv) Vaskulitiserkrankungen; (v) dermatologischen Erkrankungen; (vi) rhenalen Erkrankungen; (vii) hepatischen Erkrankungen; (viii) Gastrointestinalerkrankungen; (ix) proktologischen Erkrankungen; (x) Augenerkrankungen; (xi) Erkrankungen des Ohrs, der Nase und des Halses (HNO-Bereich); (xii) neurologischen Erkrankungen; (xiii) Bluterkrankungen; (xiv) Tumorerkrankungen; (xv) endokrinen Erkrankungen; (xvi) Organ- und Gewebetransplantationen und Graftversus-Host-Erkrankungen; (xvii) schweren Schockzuständen; (xviii) Substitutionstherapie und (xix) Schmerz durch inflammatorische Genese. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Krankheit, gekennzeichnet durch inflammatorische, allergische oder proliferative Prozesse, ausgewählt aus: Typ-I-Diabetes, Osteoarthritis, Guillain-Barre-Syndrom, Restenose nach perkutaner transluminaler Koronarangioplastie, Alzheimer-Erkrankung, akutem und chronischem Schmerz, Arteriosklerose, Reperfusionsverletzung, Knochenresorptionserkrankungen, kongestivem Herzfehler bzw. Stauungsinsuffizienz, Myokard-Infarkt, thermische Verletzung, multiple Organverletzung nach Trauma, akute eitrige Meningitis, nekrotisierende Enterocolitis und Syndrome im Zusammenhang mit Hämodialyse, Leukopherese und Granulozyt-Transfusion.
  • Die Anmeldung offenbart weiterhin Verfahren zur Behandlung von Krankheitszuständen oder Bedingungen, die oben erwähnt sind, in einem Patienten mit Bedarf für eine derartige Behandlung, wobei die Verfahren die sequentielle oder simultane Verabreichung an den Patienten umfassen: (a) einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen pharmazeutisch akzeptablen Verbindung oder eines Tautomers, Propharmakons, Esters oder Amids, Solvats oder Salzes hiervon; und (b) eines pharmazeutisch akzeptablen Glucocorticoids.
  • Die Erfindung offenbart weiterhin ein Verfahren zum Testen der Glucocorticoid-Rezeptorfunktion in einer Probe, umfassend: (a) Kontaktieren der Probe mit einer ausgewählten Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines Tautomers, Esters oder Amids, Solvats oder Salzes hiervon, und (b) Bestimmen der Menge der erfindungsgemäßen Verbindung oder eines Tautomers, Propharmakons, Esters oder Amids, Solvats oder Salzes hiervon, das an die Glucocorticoid-Rezeptoren in der Probe gebunden ist. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die erfindungsgemäße Verbindung oder ein Tautomer, Ester oder Amid, Solvat oder Salz hiervon mit einem detektierbaren Marker, ausgewählt aus einem Radiomarker, einem Fluoreszenzmarker, einem Chemolumineszenzmarker, einem Chromophor und einem Spinmarker, markiert.
  • Die Erfindung offenbart ebenfalls ein Verfahren zur Darstellung der Glucocorticoid-Rezeptorverteilung in einer Probe oder einem Patienten, wobei das Verfahren umfasst: (a) Kontaktieren der Probe mit oder Verabreichen an einen Patienten einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines Tautomers, Esters oder Amids, Solvats oder Salzes hiervon mit einem detektierbaren Marker; (b) Feststellen der räumlichen Verteilung und Menge der erfindungsgemäßen Verbindung oder des Tautomers, Esters oder Amids, Solvats oder Salzes hiervon mit einem detektierbaren Marker, der an die Glucocorticoid-Rezeptoren in der Probe oder dem Patienten gebunden ist, unter Verwendung von Darstellungsmitteln, um eine Darstellung zu erhalten, und (c) Anzeigen einer Darstellung der räumlichen Verteilung und der Menge der erfindungsgemäßen Verbindung oder des Tautomers, Propharmakons, Esters oder Amids, Solvats oder Salzes hiervon mit einem detektierbaren Marker, gebunden an die Glucocorticoid-Rezeptoren in der Probe. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die Darstellungsmittel ausgewählt aus: Radioszintigraphie, Kernmagnetresonanzdarstellung (nuclear magnetic resonance imaging (MRI)), Computertomographie (CT-Scan) oder Positronenemissionstomographie (PET).
  • Die Erfindung beschreibt ebenfalls ein Kit für die in vitro-diagnostische Bestimmung der Glucocorticoid-Rezeptorfunktion in einer Probe, umfassend: (a) eine diagnostisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines Tautomers, Esters oder Amids, Solvats oder Salzes hiervon, und (b) Instruktionen zur Verwendung des diagnostischen Kits.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Definition von Begriffen und verwendete Konventionen
  • Hier nicht speziell definierte Begriffe sollen die Bedeutungen haben, die ihnen vom Fachmann im Stand der Technik im Licht der Offenbarung und des Kontexts gegeben würden. Die folgenden Begriffe haben, wie in der Beschreibung und den angefügten Ansprüchen verwendet, sofern jedoch nicht gegensätzlich hierzu angegeben, die angegebene Bedeutung, und die nachfolgenden Konventionen sind hier beigefügt.
  • A. Chemische Nomenklatur: Begriffe und Konventionen
  • In den nachfolgend definierten Gruppen, Resten oder Gruppierungen wird die Anzahl an Kohlenstoffatomen häufig vor der Gruppe spezifiziert, beispielsweise bedeutet C1-C10-Alkyl eine Alkylgruppe oder einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen. Der Begriff "nieder", der auf irgendeine kohlenstoffhaltige Gruppe angewendet wird, bedeutet eine Gruppe, enthaltend 1 bis 8 Kohlenstoffatome, wie für die Gruppe geeignet (d. h. eine cyclische Gruppe muss mindestens 3 Atome haben, um einen Ring zu bilden). Im Allgemeinen ist für Gruppen, umfassend zwei oder mehr Untergruppen, die letztgenannte Gruppe der Restanknüpfungspunkt, beispielsweise bedeutet "Alkylaryl" einen einwertigen Rest der Formel Alk-Ar-, während "Arylalkyl" einen einwerti gen Rest der Formel Ar-Alk- bedeutet (worin Alk eine Alkylgruppe und Ar eine Arylgruppe darstellt). Weiterhin soll die Verwendung eines Begriffs, der einen einwertigen Rest bezeichnet, wo ein zweiwertiger Rest angemessen wäre, so verstanden werden, dass der jeweilige zweiwertige Rest bezeichnet wird und umgekehrt. Sofern nicht anders angegeben, sind herkömmliche Definitionen von Begriffen und üblicherweise stabile Atomvalenzen gemeint und in sämtlichen Formeln und Gruppen vorhanden.
  • Die Begriffe "Alkyl" oder "Alkylgruppe" bedeuten einen verzweigten oder geradkettigen gesättigten aliphatischen einwertigen Kohlenwasserstoff-Rest. Dieser Begriff wird veranschaulicht durch Gruppen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl (Isopropyl), n-Butyl, n-Pentyl, 1,1-Dimethylethyl (tert-Butyl) und dergleichen. Dieser kann abgekürzt werden mit "Alk".
  • Die Begriffe "Alkenyl" oder "Alkenylgruppe" bedeuten einen verzweigten oder geradkettigen aliphatischen einwertigen Kohlenwasserstoff-Rest, enthaltend mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung. Dieser Begriff wird veranschaulicht durch Gruppen, wie Ethenyl, Propenyl, n-Butenyl, Isobutenyl, 3-Methylbut-2-enyl, n-Pentenyl, Heptenyl, Octenyl, Decenyl und dergleichen.
  • Die Begriffe "Alkinyl" oder "Alkinylgruppe" bedeuten einen verzweigten oder geradkettigen aliphatischen einwertigen Kohlenwasserstoff-Rest, enthaltend mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung. Dieser Begriff wird veranschaulicht durch Gruppen, wie Ethinyl, Propinyl, n-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Methylbutinyl, n-Pentinyl, Heptinyl, Octinyl, Decinyl und dergleichen.
  • Die Begriffe "Alkylen" oder "Alkylengruppe" bedeuten einen verzweigten oder geradkettigen gesättigten aliphatischen zweiwertigen Kohlenwasserstoff-Rest mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen. Dieser Begriff wird veranschaulicht durch Gruppen, wie Methylen, Ethylen, Propylen, n-Butylen und dergleichen, und kann alternativ oder äquivalent hier als -(Alkyl)- bezeichnet werden.
  • Die Begriffe "Alkenylen" oder "Alkenylengruppe" bedeuten einen verzweigten oder geradkettigen aliphatischen zweiwertigen Kohlenwasserstoff-Rest mit der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen und mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung. Dieser Begriff wird veranschaulicht durch Gruppen, wie Ethenylen, Propenylen, n-Butenylen und dergleichen und kann alternativ und äquivalent bezeichnet werden als -(Alkylenyl)-.
  • Die Begriffe "Alkinylen" oder "Alkinylengruppe" bedeuten einen verzweigten oder geradkettigen aliphatischen zweiwertigen Kohlenwasserstoff-Rest, enthaltend mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung. Dieser Begriff wird veranschaulicht durch Gruppen, wie Ethinylen, Propinylen, n-Butinylen, 2-Butinylen, 3-Methylbutinylen, n-Pentinylen, Heptinylen, Octinylen, Decinylen und dergleichen und kann hier alternativ und äquivalent bezeichnet werden als -(Alkinyl)-.
  • Die Begriffe "Alkoxy" oder "Alkoxygruppe" bedeuten einen einwertigen Rest der Formel AlkO-, worin Alk eine Alkylgruppe darstellt. Dieser Begriff wird veranschaulicht durch Gruppen, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, Pentoxy und dergleichen.
  • Die Begriffe "Aryloxy" oder "Aryloxygruppe" bedeuten einen einwertigen Rest der Formel ArO-, worin Ar Aryl darstellt. Dieser Begriff wird veranschaulicht durch Gruppen, wie Phenoxy, Naphthoxy und dergleichen.
  • Die Begriffe "Alkylcarbonyl", "Alkylcarbonylgruppe", "Alkanoyl" oder "Alkanoylgruppe" bedeuten einen einwertigen Rest der Formel AlkC(O)-, worin Alk Alkyl oder Wasserstoff darstellt.
  • Die Begriffe "Arylcarbonyl", "Arylcarbonylgruppe", "Aroyl" oder "Aroylgruppe" bedeuten einen einwertigen Rest der Formel ArC(O)-, worin Ar Aryl darstellt.
  • Die Begriffe "Acyl" oder "Acylgruppe" bedeuten einen einwertigen Rest der Formel RC(O)-, worin R einen Substituenten darstellt, ausgewählt aus Wasserstoff oder einem organischen Substituenten. Exemplarische Substituenten umfassen Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl und dergleichen. Als solche umfassen die Begriffe Alkylcarbonylgruppen und Arylcarbonylgruppen.
  • Die Begriffe "Acylamino" oder "Acylaminogruppe" bedeuten einen einwertigen Rest der Formel RC(O)N(R)-, worin jedes R einen Substituenten darstellt, ausgewählt aus Wasserstoff oder einer Subsituentengruppe.
  • Die Begriffe "Alkoxycarbonyl" oder "Alkoxycarbonylgruppe" bedeuten einen einwertigen Rest der Formel AlkO-C(O)-, worin Alk Alkyl darstellt. Exemplarische Alkoxycarbonylgruppen umfassen Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert-Butyloxycarbonyl und dergleichen.
  • Die Begriffe "Alkylaminocarbonyloxy" oder "Alkylaminocarbonyloxygruppe" bedeuten einen einwertigen Rest der Formel R2NC(O)O-, worin jedes R unabhängig Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt.
  • Die Begriffe "Alkoxycarbonylamino" oder "Alkoxycarbonylaminogruppe" bedeuten einen einwertigen Rest der Formel ROC(O)NH-, worin R Niederalkyl darstellt.
  • Die Begriffe "Alkylcarbonylamino" oder "Alkylcarbonylaminogruppe" oder "Alkanoylamino" oder "Alkanoylaminogruppen" bedeuten einen einwertigen Rest der Formel AlkC(O)NH-, worin Alk Alkyl darstellt. Beispielhafte Alkylcarbonylaminogruppen umfassen Acetamido (CH3C(O)NH-).
  • Die Begriffe "Alkylaminocarbonyloxy" oder "Alkylaminocarbonyloxygruppe" bedeuten einen einwertigen Rest der Formel AlkNHC(O)O-, worin Alk Alkyl darstellt.
  • Die Begriffe "Amin" oder "Aminogruppe" bedeuten eine -NH2-Gruppe.
  • Die Begriffe "Alkylamino" oder "Alkylaminogruppe" bedeuten einen einwertigen Rest der Formel (Alk)NH-, worin Alk Alkyl darstellt. Beispielhafte Alkylaminogruppen umfassen Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Butylamino, tert-Butylamino und dergleichen.
  • Die Begriffe "Dialkylamino" oder "Dialkylaminogruppe" bedeuten einen einwertigen Rest der Formel (Alk)(Alk)N-, worin jedes Alk unabhängig Alkyl darstellt. Beispielhafte Dialkylaminogruppen umfassen Dimethylamino, Methylethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, Ethylpropylamino und dergleichen.
  • Die Begriffe "substituiertes Amino" oder "substituierte Aminogruppe" bedeuten einen einwertigen Rest der Formel -NR2, worin jedes R unabhängig einen Substituenten darstellt, ausgewählt aus Wasserstoff oder den spezifizierten Substituenten (aber wo nicht beide Rs Wasserstoff sein können). Beispielhafte Substituenten umfassen Alkyl, Alkanoyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl und dergleichen.
  • Die Begriffe "Alkoxycarbonylamino" oder "Alkoxycarbonylaminogruppe" bedeuten einen einwertigen Rest der Formel AlkOC(O)NH-, worin Alk Alkyl darstellt.
  • Die Begriffe "Ureido" oder "Ureidogruppe" bedeuten einen einwertigen Rest der Formel R2NC(O)NH-, worin jedes R unabhängig Wasserstoff oder Alkyl darstellt.
  • Die Begriffe "Halogen" oder "Halogengruppe" bedeuten eine Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodgruppe.
  • Der Begriff "Halo" bedeutet, dass ein oder mehrere Wasserstoffatome der Gruppe durch Halogengruppen ersetzt sind.
  • Die Begriffe "Haloalkyl" oder "Haloalkylgruppe" bedeuten einen verzweigten oder geradkettigen gesättigten aliphatischen einwertigen Kohlenwasserstoff-Rest, worin ein oder mehrere Wasserstoffatome hiervon jeweils unabhängig durch Halogenatome ersetzt sind. Dieser Begriff wird veranschaulicht durch Gruppen, wie Chlormethyl, 1,2-Dibromethyl, 1,1,1-Trifluorpropyl, 2-Iodbutyl, 1-Chlor-2-brom-3-fluorpentyl und dergleichen.
  • Die Begriffe "Sulfanyl", "Sulfanylgruppe", "Thioether" oder "Thioethergruppe" bedeuten einen zweiwertigen Rest der Formel -S-.
  • Die Begriffe "Alkylthio" oder "Alkylthiogruppe" bedeuten einen einwertigen Rest der Formel AlkS-, worin Alk Alkyl darstellt. Beispielhafte Gruppen umfassen Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, n-Butylthio und dergleichen.
  • Die Begriffe "Sulfonyl" oder "Sulfonylgruppe" bedeuten einen zweiwertigen Rest der Formel -SO2-.
  • Die Begriffe "Sulfonylamino" oder "Sulfonylaminogruppe" bedeuten einen zweiwertigen Rest der Formel -SO2NR-, worin R einen Wasserstoff oder eine Substituentengruppe darstellt.
  • Die Begriffe "Aminosulfonyl" oder "Aminosulfonylgruppe" bedeuten einen einwertigen Rest der Formel NR2SO2-, worin R jeweils unabhängig einen Wasserstoff oder eine Substituentengruppe darstellt.
  • Die Begriffe "Carbocyclus" oder "carbocyclische Gruppe" bedeuten einen stabilen aliphatischen 3- bis 15-gliedrigen monocyclischen oder polycyclischen einwertigen oder zweiwertigen Rest, nur bestehend aus Kohlenstoff- und Wasserstoffatomen, die ein oder mehrere kondensierte oder verbrückte Ringe umfassen können, bevorzugt ein 5- bis 7-gliedriger Monocyclus oder ein 7- bis 10-gliedriger bicyclischer Ring. Sofern nicht anders angegeben, kann der Carbocyclus an irgendein Kohlenstoffatom gebunden sein, woraus eine stabile Struktur resultiert und kann, wenn substituiert, an irgendeinem geeigneten Kohlenstoffatom substituiert sein, woraus eine stabile Struktur resultiert. Der Begriff umfasst Cycloalkyl (einschließlich Spirocycloalkyl), Cycloalkylen, Cycloalkenyl, Cycloalkenylen, Cycloalkinyl und Cycloalkinylen und dergleichen.
  • Die Begriffe "Cycloalkyl" oder "Cycloalkylgruppe" bedeuten einen stabilen aliphatischen gesättigten 3- bis 15-gliedrigen monocyclischen oder polycyclischen einwertigen Rest, bestehend nur aus Kohlenstoff- und Wasserstoffatomen, der ein oder mehrere kondensierte oder verbrückte Ringe umfassen kann, bevorzugt ein 5- bis 7-gliedriger monocyclischer oder 7- bis 10-gliedriger bicyclischer Ring. Sofern nicht anders angegeben, kann der Cycloalkyl-Ring an irgendeinem Kohlenstoffatom verknüpft sein, woraus eine stabile Struktur resultiert, und kann, wenn substituiert, an irgendeinem geeigneten Kohlenstoff substituiert sein, woraus eine stabile Struktur resultiert. Beispielhafte Cycloalkylgruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclodecyl, Norbornanyl, Adamantyl, Tetrahydronaphthyl (Tetralin), 1-Decalinyl, Bicyclo[2.2.2]octanyl, 1-Methylcyclopropyl, 2-Methylcyclopentyl, 2-Methylcyclooctyl und dergleichen.
  • Die Begriffe "Cycloalkenyl" oder "Cycloalkenylgruppe" bedeuten einen stabilen aliphatischen 3- bis 15-gliedrigen monocyclischen oder polycyclischen einwertigen Rest mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, und nur bestehend aus Kohlenstoff- und Wasserstoffatomen, die ein oder mehrere kondensierte oder verbrückte Ringe aufweisen können, bevorzugt einen 5- bis 7-gliedrigen monocyclischen oder 7- bis 10-gliedrigen bicyclischen Ring. Sofern nicht anders angegeben, kann der Cycloalkenyl-Ring an irgendeinem Kohlenstoff verknüpft sein, woraus eine stabile Struktur resultiert, und, wenn substituiert, kann dieser an irgendeinem geeigneten Kohlenstoffatom substituiert sein, woraus eine stabile Struktur resultiert. Beispielhafte Cycloalkenylgruppen umfassen Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl, Cyclononenyl, Cyclodecenyl, Norbornenyl, 2-Methylcyclopentenyl, 2-Methylcyclooctenyl und dergleichen.
  • Die Begriffe "Cycloalkinyl" oder "Cycloalkinylgruppe" bedeuten einen stabilen aliphatischen 8- bis 15-gliedrigen monocyclischen oder polycyclischen einwertigen Rest mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung, und nur bestehend aus Kohlenstoff- und Wasserstoffatomen, die ein oder mehrere kondensierte oder verbrückte Ringe aufweisen können, bevorzugt einen 8- bis 10-gliedrigen monocyclischen oder 12- bis 15-gliedrigen bicyclischen Ring. Sofern nicht anders angegeben, kann der Cycloalkinyl-Ring an irgendeinem Kohlenstoff verknüpft sein, woraus eine stabile Struktur resultiert, und, wenn substituiert, kann dieser an irgendeinem geeigneten Kohlenstoffatom substituiert sein, woraus eine stabile Struktur resultiert. Beispielhafte Cycloalkinylgruppen umfassen Cyclooctinyl, Cyclononinyl, Cyclodecinyl, 2-Methylcyclooctinyl und dergleichen.
  • Die Begriffe "Cycloalkylen" oder "Cycloalkylengruppe" bedeuten einen stabilen gesättigten aliphatischen 3- bis 15-gliedrigen monocyclischen oder polycyclischen zweiwertigen Rest, bestehend nur aus Kohlenstoff- und Wasserstoffatomen, die ein oder mehrere kondensierte oder verbrückte Ringe aufweisen können, bevorzugt einen 5- bis 7-gliedrigen monocyclischen oder 7- bis 10-gliedrigen bicyclischen Ring. Sofern nicht anders angegeben, kann der Cycloalkyl-Ring an irgendeinen Kohlenstoff gebunden sein, woraus eine stabile Struktur resultiert, und, wenn substituiert, kann dieser an irgendeinem geeigneten Kohlenstoffatom substituiert sein, woraus eine stabile Struktur resultiert. Beispielhafte Cycloalkylengruppen umfassen Cyclopentylen und dergleichen.
  • Die Begriffe "Cycloalkenylen" oder "Cycloalkenylengruppe" bedeuten einen stabilen aliphatischen 5- bis 15-gliedrigen monocyclischen oder polycyclischen zweiwertigen Rest, mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung und bestehend nur aus Kohlenstoff- und Wasserstoffatomen, die ein oder mehrere kondensierte oder verbrückte Ringe aufweisen können, bevorzugt einen 5- bis 7-gliedrigen monocyclischen oder 7- bis 10-gliedrigen bicyclischen Ring. Sofern nicht anders angegeben, kann der Cycloalkenylen-Ring an irgendeinen Kohlenstoff gebunden sein, woraus eine stabile Struktur resultiert, und, wenn substituiert, kann dieser an irgendeinem geeigneten Kohlenstoffatom substituiert sein, woraus eine stabile Struktur resultiert. Beispielhafte Cycloalkenylengruppen umfassen Cyclopentenylen, Cyclohexenylen, Cycloheptenylen, Cyclooctenylen, Cyclononenylen, Cyclodecenylen, Norbornenylen, 2-Methylcyclopentenylen, 2-Methylcyclooctenylen und dergleichen.
  • Die Begriffe "Cycloalkinylen" oder "Cycloalkinylengruppe" bedeuten einen stabilen aliphatischen 8- bis 15-gliedrigen monocyclischen oder polycyclischen zweiwertigen Rest, mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung und bestehend nur aus Kohlenstoff- und Wasserstoffatomen, die ein oder mehrere kondensierte oder verbrückte Ringe aufweisen können, bevorzugt einen 8- bis 10-gliedrigen monocyclischen oder 12- bis 15-gliedrigen bicyclischen Ring. Sofern nicht anders angegeben, kann der Cycloalkinylen-Ring an irgendeinen Kohlenstoff gebunden sein, woraus eine stabile Struktur resultiert, und, wenn substituiert, kann dieser an irgendeinem geeigneten Kohlenstoffatom substituiert sein, woraus eine stabile Struktur resultiert. Beispielhafte Cycloalkinylengruppen umfassen Cyclooctinylen, Cyclononinylen, Cyclodecinylen, 2-Methylcyclooctinylen und dergleichen.
  • Die Begriffe "Aryl" oder "Arylgruppe" bedeuten einen aromatischen carbocyclischen einwertigen oder zweiwertigen Rest aus 6 bis 14 Kohlenstoffatomen mit einem einzelnen Ring (z. B. Phenyl oder Phenylen) oder multiplen kondensierten Ringen (z. B. Naphthyl oder Anthranyl). Sofern nicht anders angegeben, kann der Aryl-Ring an irgendeinem geeigneten Kohlenstoffatom verknüpft sein, woraus eine stabile Struktur resultiert, und, wenn substituiert, kann dieser an irgendeinem geeigneten Kohlenstoffatom subsituiert sein, woraus eine stabile Struktur resultiert. Beispielhafte Arylgruppen umfassen Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl, Indanyl, Indenyl, Biphenyl und dergleichen. Es kann abgekürzt sein mit "Ar".
  • Die Begriffe "Heteroaryl" oder "Heteroarylgruppe" bedeuten einen stabilen aromatischen 5- bis 14-gliedrigen, monocyclischen oder polycyclischen einwertigen oder zweiwertigen Rest, der ein oder mehrere kondensierte oder verbrückte Ringe aufweisen kann, bevorzugt einen 5- bis 7-gliedrigen monocyclischen oder 7- bis 10-gliedrigen bicyclischen Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen im Ring (in den Ringen), unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, worin jedes Schwefelheteroatom gegebenenfalls oxidiert sein kann und jedes Stickstoffheteroatom gegebenenfalls oxidiert oder quaternisiert sein kann. Sofern nicht anders angegeben, kann der Heteroaryl-Ring an irgendeinem geeigneten Heteroatom oder Kohlenstoffatom verknüpft sein, woraus eine stabile Struktur resultiert, und, wenn substituiert, kann dieser an irgendeinem geeigneten Heteroatom oder Kohlenstoffatom substituiert sein, woraus eine stabile Struktur resultiert. Beispielhafte und bevorzugte Heteroaryle umfassen Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiadiazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Indolizinyl, Azaindolizinyl, Indolyl, Azaindolyl, Diazaindolyl, Dihydroindolyl, Dihydroazaindolyl, Isoindolyl, Azaisoindolyl, Benzofuranyl, Furanopyridinyl, Furanopyrimidinyl, Furanopyrazinyl, Furanopyridazinyl, Dihydrobenzofuranyl, Dihydrofuranopyridinyl, Dihydrofuranopyrimidinyl, Benzodioxolanyl, Benzothienyl, Thienopyridinyl, Thienopyrimidinyl, Thienopyrazinyl, Thienopyridazinyl, Dihydrobenzothienyl, Dihydrothienopyridinyl, Dihydrothienopyrimidinyl, Indazolyl, Azaindazolyl, Diazaindazolyl, Benzimidazolyl, Imidazopyridinyl, Benzthiazolyl, Thiazolopyridinyl, Thiazolopyrimidinyl, Benzoxazolyl, Oxazolopyridinyl, Oxazolopyrimidinyl, Benzisoxazolyl, Purinyl, Chromanyl, Azachromanyl, Chinolizinyl, Chinolinyl, Dihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Dihydroisochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Cinnolinyl, Azacinnolinyl, Phthalazinyl, Azaphthalazinyl, Chinazolinyl, Azachinazolinyl, Chinoxalinyl, Azachinoxalinyl, Naphthyridinyl, Dihydronaphthyridinyl, Tetrahydronaphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl und Phenoxazinyl und dergleichen.
  • Die Begriffe "Heterocyclus", "heterocyclische Gruppe", "Heterocyclyl" oder Heterocyclylgruppe" bedeuten einen stabilen nicht-aromatischen 5- bis 14-gliedrigen monocyclischen oder polycyclischen einwertigen oder zweiwertigen Ring, der ein oder mehrere kondensierte oder verbrückte Ringe aufweisen kann, bevorzugt einen 5- bis 7-gliedrigen monocyclischen oder 7- bis 10-gliedrigen bicyclischen Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen im Ring (in den Ringen), unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, worin jedes Schwefelheteroatom gegebenenfalls oxidiert sein kann, und jedes Stickstoffheteroatom gegebenenfalls oxidiert oder quaternisiert sein kann. Sofern nicht anders angegeben, kann der Heterocyclyl-Ring an irgendeinem geeigneten Heteroatom oder Kohlenstoffatom verknüpft sein, woraus eine stabile Struktur resultiert, und, wenn substituiert, kann dieser an irgendeinem geeigneten Heteroatom oder Kohlenstoffatom substituiert sein, woraus eine stabile Struktur resultiert. Beispielhafte und bevorzugte Heterocyclen umfassen Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrofuranyl, Hexahydropyrimidinyl, Hexahydropyridazinyl und dergleichen.
  • Der Begriff "Verbindungen der Formel (I)" und äquivalente Ausdrücke bedeuten, dass eine oder beide der Verbindungen der Formel (IA) und der Verbindungen der Formel (IB) umfasst sind, wenn es der Kontext erlaubt.
  • Der Begriff "Verbindungen der Erfindung" und äquivalente Ausdrücke sollen bedeuten, dass sie Verbindungen der Formel (I), wie hier beschrieben, umfassen, einschließlich den Tautomeren, den Estern oder Amiden, den Salzen, insbesondere pharmazeutisch annehmbaren Salzen, und den Solvaten und Hydraten hiervon, wenn es der Kontext erlaubt. Im Allgemeinen und bevorzugt werden die Verbindungen der Erfin dung und die Formeln, die die Verbindungen der Erfindung bezeichnen, so verstanden, dass sie nur die stabilen Verbindungen hiervon umfassen, und instabile Verbindungen ausschließen, selbst wenn eine instabile Verbindung als wörtlich umfasst durch die Verbindungsformel angesehen werden könnte. In ähnlicher Weise werden Bezüge auf Zwischenprodukte so verstanden, dass sie deren Salze und Solvate umfassen, wenn dies der Kontext erlaubt. Aus Gründen der Klarheit werden manchmal spezielle Beispiele im Text angegeben, wenn der Kontext dies erlaubt, aber diese Beispiele sind rein veranschaulichend, und es ist nicht beabsichtigt, andere Beispiele auszuschließen, wenn dies der Kontext erlaubt.
  • Die Begriffe "gegebenenfalls" oder "optional" bedeuten, dass die nachfolgend beschriebenen Ereignisse oder Umstände auftreten können oder auch nicht, und dass die Beschreibung Beispiele umfasst, wo die Ereignisse oder Umstände auftreten, und Beispiele, in denen dies nicht der Fall ist. Beispielsweise bedeuten "gegebenenfalls substituiertes Aryl", dass der Aryl-Rest substituiert sein kann oder auch nicht, und dass die Beschreibung sowohl substituierte Aryl-Reste als auch Aryl-Reste ohne Substitution umfasst.
  • Die Begriffe "stabile Verbindung" oder "stabile Struktur" bedeuten eine Verbindung, die ausreichend robust ist, um die Isolation auf einen verwendbaren Reinheitsgrad aus einer Reaktionsmischung und Formulierung in ein effizientes therapeutisches oder diagnostisches Mittel zu überstehen. Beispielsweise ist eine Verbindung, die eine "schaukelnde Valenz" aufweisen würde oder ein Carbanion, keine Verbindung, die von der Erfindung erwogen wird.
  • Der Begriff "substituiert" bedeutet, dass irgendeines oder mehrere Wasserstoffe an einem Atom oder einer Gruppe oder Gruppierung, ob speziell bezeichnet oder nicht, mit einer Auswahl aus angegebenen Substituentengruppen ersetzt ist, vorausgesetzt, dass die normale Valenz des Atoms nicht überschritten wird, und dass die Substitution in einer stabilen Verbindung resultiert. Wenn eine Bindung zu einem Substituenten so gezeigt ist, dass sie die Bindungsverbindung zweier Atome in einem Ring kreuzt, dann kann ein derartiger Substituent an irgendein Atom am Ring gebunden sein. Wenn ein Substituent ohne Angabe des Atoms, über das ein derartiger Substituent an den Rest der Verbindung gebunden ist, angegeben ist, dann kann ein derartiger Substituent über irgendein Atom in einem derartigen Substituenten gebunden sein. Wenn beispielsweise der Substituent Piperazinyl, Piperidinyl oder Tetrazolyl ist, sofern nicht anders angegeben, kann eine derartige Piperazinyl-, Piperidinyl- oder Tetrazolylgruppe an den Rest der Verbindung der Erfindung über irgendein Atom in einer derartigen Piperazinyl-, Piperidinyl- oder Tetrazolylgruppe gebunden sein. Allgemein, wenn irgendein Subsituent oder eine Gruppe mehr als einmal in irgendeinem Bestandteil oder einer Verbindung auftritt, ist deren Definition bei jedem Auftreten unabhängig von deren Definition bei jedem anderen Auftreten. Wenn somit beispielsweise eine Gruppe, die mit 0 bis 2 R5 substituiert gezeigt ist, dann ist eine derartige Gruppe gegebenenfalls mit bis zu 2 R5-Gruppen substituiert, und R5 wird bei jedem Auftreten aus der definierten Liste von möglichen R5 unabhängig ausgewählt. Derartige Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen sind jedoch nur zulässig, wenn derartige Kombinationen in stabilen Verbindungen resultieren.
  • In einer spezifischen Ausführungsform bedeutet der Begriff "etwa" oder "ungefähr" innerhalb 20%, bevorzugt innerhalb 10% und noch bevorzugter innerhalb 5% eines vorgegebenen Werts oder Bereichs.
  • Die Ausbeute jeder der hier beschriebenen Reaktionen wird als ein Prozentwert der theoretischen Ausbeute ausgedrückt.
  • Begriffe und Konventionen für Salz, Propharmakon, Derivat und Solvat
  • Die Begriffe "Propharmakon" oder "Propharmakon-Derivat" bedeuten ein kovalent gebundenes Derivat oder einen Träger der Stammverbindung oder aktiven Arzneimittelsubstanz, das/der mindestens zu einem Teil einer Biotransformation unterliegt, bevor diese pharmakologische Wirkung(en) zeigt. Im Allgemeinen haben derartige Propharmaka metabolisch spaltbare Gruppen und werden schnell in vivo transformiert, um die Stammverbindung, beispielsweise durch Hydrolyse im Blut, zu ergeben, und umfassen im Allgemeinen Ester und Amid-Analoge der Stammverbindungen. Das Propharmakon wird mit dem Ziel der verbesserten chemischen Stabilität, verbesserten Patientenakzeptanz und Verträglichkeit, verbesserten Bioverfügbarkeit, verlängerten Wirkungsdauer, verbesserten Organselektivität, verbesserten Formulierung (z. B. erhöhte Wasserlöslichkeit) und/oder verringerten Nebenwirkungen (z. B. Toxizität) formuliert. Im Allgemeinen haben die Propharmaka an sich schwache oder keine biologische Aktivität und sind unter herkömmlichen Bedingungen stabil. Propharmaka können ohne Weiteres aus den Stammverbindungen unter Verwendung von im Stand der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden, wie jenen, beschrieben in A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard (Hg.), Gordon & Breach, 1991, insbesondere Kapitel 5: "Design and Applications of Prodrugs"; Design of Prodrugs, H. Bundgaard (Hg.), Elsevier, 1985; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K. B. Sloan (Hg.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widder et al. (Hg.), Bd. 42, Academic Press, 1985, insbesondere S. 309–396; Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovers, 5. Ausgabe, M. Wolff (Hg.), John Wiley & Sons, 1995, insbesondere Bd. 1, und S. 172–178 und S. 949–982; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi und V. Stella (Hg.), Am. Chem. Soc., 1975; und Bioreversible Carriers in Drug Design, E. B. Roche (Hg.), Elsevier, 1987, wovon jedes durch Bezugnahme in seiner Gesamtheit hier einbezogen ist.
  • Der Begriff "pharmazeutisch annehmbares Propharmakon", wie hier verwendet, bedeutet ein Propharmakon einer Verbindung der Erfindung, die innerhalb des Umfangs einer stimmigen medizinischen Beurteilung zur Verwendung in Kontakt mit Gewebe von Menschen und niederen Tieren ohne übermäßige Toxizität, Reizung, allergische Reaktion und dergleichen geeignet ist, mit vernünftigem Nutzen/Risikoverhältnis im Einklang steht und für ihre beabsichtigte Verwendung effektiv ist, genauso wie zwitterionische Formen, wo möglich.
  • Der Begriff "Salz" bedeutet eine ionische Form der Stammverbindung oder das Produkt der Reaktion zwischen der Stammverbindung mit einer geeigneten Säure oder Base, um das Säuresalz oder Basensalz der Stammverbindung herzustellen. Salze der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können aus den Stammverbindungen, die eine basische oder saure Gruppierung enthalten, durch herkömmliche chemische Verfahren synthetisiert werden. Im Allgemeinen werden die Salze durch Umsetzen der freien basischen oder sauren Stammverbindung mit stöchiometrischen Mengen oder mit einem Überschuss der gewünschten salzbildenden anorganischen oder organischen Säure oder Base in einem geeigneten Lösungsmittel oder verschiedenartigen Kombinationen von Lösungsmitteln hergestellt.
  • Der Begriff "pharmazeutisch annehmbares bzw. akzeptables Salz" bedeutet ein Salz einer Verbindung der Erfindung, die im Umfang einer stimmigen medizinischen Beurteilung zur Verwendung in Kontakt mit dem Gewebe von Menschen und niederen Tieren ohne unmäßige Toxizität, Reizung, allergische Reaktion und dergleichen geeignet ist, mit einem vernünftigen Nutzen/Risikoverhältnis in Einklang steht, im Allgemeinen Wasser- oder öllöslich oder dispergierbar ist und für ihren beabsichtigte Verwendung effektiv ist. Der Begriff umfasst pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze und pharmazeutisch annehmbare Basenadditionssalze. Da die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sowohl in freier Basen- als auch Salzform in der Praxis verwendbar sind, läuft die Verwendung der Salzform auf die Verwendung der Basenform hinaus. Listen von geeigneten Salzen werden z. B. in S. M. Birge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, S. 1–19, gefunden, die hier durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit einbezogen wird.
  • Der Begriff "pharmazeutisch annehmbares bzw. akzeptables Säureadditionssalz" bedeutet jene Salze, die die biologische Wirksamkeit und Eigenschaften der freien Basen behalten und die nicht biologisch oder in anderer Weise unerwünscht sind, gebildet mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen, und organischen Säuren, wie Essigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure, Adipinsäure, Alginsäure, Ascorbinsäure, Aspartinsäure, Benzolsulfonsäure, Benzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Buttersäure, Camphersäure, Camphersulfonsäure, Zimtsäure, Citronensäure, Digluconsäure, Ethansulfonsäure, Glutaminsäure, Glykolsäure, Glycerophosphorsäure, Hemischwefelsäure, Heptansäure, Hexansäure, Ameisensäure, Fumarsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure (Isethionsäure), Milchsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Apfelsäure, Malonsäure, Mandelsäure, Mesitylensulfonsäure, Methansulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, Nicotinsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure, Oxasäure, Pamoasäure, Pektinsäure, Phenylessigsäure, 3-Phenylpropionsäure, Picrinsäure, Pivalinsäure, Propionsäure, Pyruvinsäure, Salicylsäure, Stearinsäure, Bernsteinsäure, Sulfanilsäure, Weinsäure, p-Toluolsulfonsäure, Undecansäure und dergleichen.
  • Der Begriff "pharmazeutisch annehmbares bzw. akzeptables Basenadditionssalz" bedeutet jene Salze, die die biologische Wirksamkeit und Eigenschaften der freien Säuren behalten, und die nicht biologisch oder in anderer Weise unerwünscht sind, und mit anorganischen Basen gebildet werden, wie Ammoniak oder Hydroxid, Carbonat oder Bicarbonat von Ammonium oder einem Metallkation, wie Natrium, Kalium, Lithium, Calcium, Magnesium, Eisen, Zink, Kupfer, Mangan, Aluminium und dergleichen. Besonders bevorzugt sind die Ammonium-, Kalium-, Natrium-, Calcium- und Magnesium salze. Salze, abgeleitet aus pharmazeutisch annehmbaren organischen nicht-toxischen Basen umfassen Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen, quaternäre Ammoniumverbindungen, substituierte Amine, einschließlich natürlich auftretende substituierte Amine, cyclische Amine und basische Ionenaustauschharze, wie Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Isopropylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Ethanolamin, Diethanolamin, 2-Dimethylaminoethanol, 2-Diethylaminoethanol, Dicyclohexylamin, Lysin, Arginin, Histidin, Koffein, Hydrabamin, Cholin, Betain, Ethylendiamin, Glucosamin, Methylglucamin, Theobromin, Purine, Piperazin, Piperidin, N-Ethylpiperidin, Tetramethylammoniumverbindungen, Tetraethylammoniumverbindungen, Pyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Dicyclohexylamin, Dibenzylamin, N,N-Dibenzylphenethylamin, 1-Ephenamin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Polyaminharze und dergleichen. Besonders bevorzugte organische nicht-toxische Basen sind Isopropylamin, Diethylamin, Ethanolamin, Trimethylamin, Dicyclohexylamin, Cholin und Koffein.
  • Der Begriff "Solvat" bedeutet eine physikalische Assoziation einer Verbindung mit ein oder mehreren Lösungsmittelmolekülen oder einen Komplex von variabler Stöchiometrie, gebildet durch einen löslichen Bestandteil (beispielsweise einer Verbindung der Formel (I)) und einem Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, Ethanol oder Essigsäure. Diese physikalische Assoziation kann variierende Grade von ionischen und kovalenten Bindungen umfassen, einschließlich einer Wasserstoffbindung. In bestimmten Fällen kann man das Solvat isolieren, beispielsweise wenn ein oder mehrere Lösungsmittelmoleküle in das Kristallgitter des kristallinen Feststoffs einbezogen werden. Im Allgemeinen stören die ausgewählten Lösungsmittel die biologische Aktivität des löslichen Bestandteils nicht. Solvate umfassen sowohl Lösungsphasen als auch isolierbare Solvate. Repräsentative Solvate umfassen Hydrate, Ethanolate, Methanolate und dergleichen.
  • Der Begriff "Hydrat" bedeutet ein Solvat, worin das (die) Lösungsmittelmolekül(e) H2O ist (sind).
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, wie nachfolgend diskutiert, umfassen die freie Base oder Säure hiervon, deren Salze, Solvate und Ester oder Amide und können oxidierte Schwefelatome oder quaternisierte Stickstoffatome in ihrer Struktur umfassen, obwohl nicht explizit angegeben oder gezeigt, insbesondere die pharmazeutisch annehmbaren Formen hiervon. Derartige Formen, insbesondere die pharmazeutisch annehmbaren Formen, sollen von den angefügten Ansprüchen umfasst sein.
  • C. Begriffe und Konventionen für Isomer
  • Der Begriff "Isomere" bedeutet Verbindungen mit derselben Anzahl und Art von Atomen und daher demselben Molekulargewicht, die sich aber hinsichtlich der Anordnung oder der Konfiguration der Atome im Raum unterscheiden. Der Begriff umfasst Stereoisomere und geometrische Isomere.
  • Die Begriffe "Stereoisomer" oder "optisches Isomer" bedeuten ein stabiles Isomer, das mindestens ein chirales Atom oder begrenzte Rotation aufweist, was zu senkrechten dissymmetrischen Ebenen führt (z. B. bestimmte Biphenyle, Allene und Spiroverbindungen), und kann planar polarisiertes Licht drehen. Weil asymmetrische Zentren und eine andere chemische Struktur in den Verbindungen der Erfindung existieren, die Stereoisomerie hervorrufen können, zieht die Erfindung Stereoisomere und Mischungen hiervon in Betracht. Die Verbindungen der Erfindung und ihre Salze umfassen asymmetrische Kohlenstoffatome und können daher als einzelne Stereoisomere, Racemate und als Mischung von Enantiomeren und Diastereomeren vorliegen. Typischerweise werden derartige Verbindungen als ein racemisches Gemisch hergestellt. Wenn gewünscht, können derartige Verbindungen jedoch als reine Stereoisomere, d. h. als einzelne Enantiomere oder Diastereomere oder als Stereoisomer-angereicherte Mischung, hergestellt oder isoliert werden. Wie in näheren Einzelheiten nachfolgend erläutert, werden individuelle Stereoisomere der Verbindungen durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien, enthaltend die gewünschten chiralen Zentren, oder durch Herstellung von Mischungen von enantiomeren Produkten, gefolgt von Ab- bzw. Auftrennung, wie Umwandlung zu einer Mischung aus Diastereomeren, gefolgt von Trennung oder Umkristallisation, chromatographischen Techniken, der Verwendung von chiralen Trennungsmitteln oder direkter Trennung der Enantiomeren auf chiralen chromatographischen Säulen, hergestellt. Ausgangsverbindungen von spezieller Stereochemie sind entweder kommerziell erhältlich oder können durch die nachfolgend beschriebenen Verfahren hergestellt und durch im Stand der Technik gut bekannte Techniken getrennt werden.
  • Der Begriff "Enantiomere" bedeutet ein Paar von Stereoisomeren, die nicht übereinander legbare Spiegelbilder voneinander darstellen.
  • Die Begriffe "Diastereoisomere" oder "Diastereomere" bedeuten optische Isomere, die keine Spiegelbilder voneinander darstellen.
  • Die Begriffe "racemische Mischung" oder "Racemat" bedeuten eine Mischung, enthaltend gleiche Teile der einzelnen Enantiomeren.
  • Der Begriff "nicht-racemische Mischung" bedeutet eine Mischung, enthaltend nicht gleiche Teile von einzelnen Enantiomeren.
  • Der Begriff "geometrisches Isomer" bedeutet ein stabiles Isomer, das aus einem verringerten Rotationsfreiheitsgrad um Doppelbindungen (z. B. cis-2-Buten und trans-2-Buten) oder einer cyclischen Struktur (z. B. cis-1,3-Dichlorcyclobutan und trans-1,3-Dichlorcyclobutan) resultiert. Da Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen (olefinisch), C=N-Doppelbindungen, cyclische Strukturen und dergleichen in den Verbindungen der Erfindung vorliegen können, zieht die Erfindung jedes der verschiedenen stabilen geometrischen Isomeren und Mischungen hiervon, resultierend aus der Anordnung von Substituenten um diese Doppelbindungen und in diesen cyclischen Strukturen, in Betracht. Die Substituenten und Isomeren werden unter Verwendung der cis/trans-Konvention oder unter Verwendung des E- oder Z-Systems bezeichnet, worin der Begriff "E" Substituenten höherer Ordnung auf entgegengesetzten Seiten der Doppelbindung bedeutet, und der Begriff "Z" Substituenten höherer Ordnung auf derselben Seite der Doppelbindung bedeutet. Eine tiefgehende Diskussion der E- und Z-Isomere wird in J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4. Ausgabe, John Wiley & Sons, 1992, bereitgestellt, welches hiermit durch Bezugnahme in seiner Gesamtheit mit einbezogen wird. Einige der nachfolgenden Beispiele zeigen einzelne E-Isomere, einzelne Z-Isomere und Mischungen von E/Z-Isomeren. Die Bestimmung der E- und Z-Isomeren kann durch analytische Verfahren, wie Röntgenkristallographie, 1H-NMR und 13C-NMR durchgeführt werden.
  • Einige der Verbindungen der Erfindung können in mehr als einer tautomeren Form vorliegen. Wie oben erwähnt, umfassen die Verbindungen der Erfindung sämtliche derartige Tautomeren.
  • Es ist im Stand der Technik gut bekannt, dass die biologische und pharmakologische Aktivität einer Verbindung empfindlich für die Stereochemie der Verbindung ist.
  • Somit zeigen beispielsweise Enantiomere häufig deutlich verschiedene biologische Aktivität, einschließlich Unterschiede in den pharmakokinetischen Eigenschaften, einschließlich des Metabolismus, der Proteinbindung und dergleichen, sowie der pharmakologischen Eigenschaften, einschließlich des gezeigten Aktivitäts-Typs, des Grades an Aktivität, Toxizität und dergleichen. Somit wird ein Fachmann im Stand der Technik abschätzen, dass ein Enantiomer aktiver sein kann oder nützliche Eigenschaften zeigen kann, wenn es gegenüber einem anderen Enantiomer angereichert, oder wenn es vom anderen Enantiomer abgetrennt wird. Zusätzlich würde ein Fachmann im Stand der Technik wissen, wie die Enantiomere der Verbindungen der Erfindung aus dieser Offenbarung und dem Wissen des Standes der Technik getrennt, angereichert und selektiv hergestellt werden.
  • Somit, obwohl die racemische Form eines Arzneimittels verwendet werden kann, ist dies häufiger weniger effektiv als die Verabreichung einer gleichen Menge an enantiomerenreinem Arzneimittel. In der Tat kann ein Enantiomer in einigen Fällen pharmazeutisch inaktiv sein, und würde nur als ein einfaches Verdünnungsmittel dienen. Obwohl beispielsweise Ibuprofen zuvor als Racemat verabreicht wurde, wurde gezeigt, dass nur das S-Isomer von Ibuprofen als anti-inflammatorisches Mittel wirksam ist (im Falle von Ibuprofen jedoch, obwohl das R-Isomer inaktiv ist, wird es in vivo in das S-Isomer umgewandet, und somit ist die Wirkungsgeschwindigkeit der racemischen Form des Arzneimittels geringer als diejenige des reinen S-Isomers). Weiterhin können die pharmakologischen Aktivitäten von Enantiomeren deutliche biologische Aktivität aufweisen. Beispielsweise ist S-Penicillamin ein therapeutisches Mittel für chronische Arthritis, während R-Penicillamin toxisch ist. In der Tat haben einige gereinigte Enantiomere Vorteile gegenüber den Racematen, da berichtet wurde, dass gereinigte einzelne Isomere schnellere transdermale Penetrationsraten, verglichen mit der racemischen Mischung, aufweisen. Siehe US-Patente Nr. 5 114 946 und 4 818 541 .
  • Wenn somit ein Enantiomer pharmakologisch aktiver ist, weniger toxisch, ist oder eine bevorzugte Disposition im Körper als das andere Enantiomer aufweist, wäre es therapeutisch nützlicher, bevorzugt dieses Enantiomer zu verabreichen. In dieser Art und Weise würde der Patient, der behandelt wird, einer geringeren Gesamtdosierung des Arzneimittels ausgesetzt werden und einer geringeren Dosis eines Enantiomeren, das möglicherweise toxisch ist und einen Inhibitor des anderen Enantiomeren darstellt.
  • Die Herstellung von reinen Enantiomeren oder Mischungen von gewünschten enantiomerem Überschuss (ee) oder gewünschter Enantiomerenreinheit wird durch ein oder mehrere von vielen Verfahren erreicht: (a) Abtrennung oder Auftrennung von Enantiomeren oder (b) enantioselektive Synthese, die dem Fachmann im Stand der Technik bekannt ist, oder eine Kombination hiervon. Diese Trennungsverfahren beruhen im Allgemeinen auf der chiralen Erkennung und umfassen beispielsweise Chromatographie unter Verwendung chiraler stationärer Phasen, enantioselektive Wirt-Gast-Komplexierung, Auftrennung oder Synthese unter Verwendung chiraler Hilfsmittel, enantioselektive Synthese, enzymatische und nicht-enzymatische kinetische Auftrennung, oder spontane enantioselektive Kristallisation. Derartige Verfahren sind allgemein offenbart in Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (2. Ausgabe), G. Subramanian (Hg.), Wiley-VCH, 2000; T. E. Beesley und R. P. W. Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999; und Satinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography, Am. Chem. Soc., 2000. Weiterhin sind gleichermaßen gut bekannte Verfahren zur Quantifizierung von enantiomerem Überschuss oder Enantiomerenreinheit, beispielsweise GC, HPLC, CE oder NMR, und die Zuerkermung von absoluter Konfiguration und Konformation, beispielsweise CD, ORD, Röntgenkristallographie oder NMR.
  • Im Allgemeinen sind sämtliche tautomeren Formen und isomeren Formen und Mischungen, ob einzelne geometrische Isomere oder Stereoisomere oder racemische oder nicht-racemische Mischungen einer chemischen Struktur oder Verbindung, beabsichtigt, außer die spezifische Stereochemie oder isomere Form wird im Verbindungsnamen oder der Struktur speziell angegeben.
  • D. Begriffe und Konventionen für die pharmazeutische Verabreichung, Diagnose und Behandlung
  • Der Begriff "Patient" umfasst sowohl menschliche als auch nicht-menschliche Säuger.
  • Der Begriff "wirksame Menge" bedeutet eine Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, die in dem Kontext, indem sie verabreicht oder verwendet wird, ausreichend ist, um den gewünschten Effekt bzw. die gewünschte Wirkung oder das gewünschte Ergebnis zu erreichen. Abhängig vom Kontext kann der Begriff wirksame Menge eine pharmazeutisch wirksame Menge oder eine diagnostisch wirksame Menge umfassen oder synonym hiermit sein.
  • Die Begriffe "pharmazeutisch wirksame Menge" oder "therapeutisch wirksame Menge" bedeuten eine Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, die, wenn einem Patienten mit Bedarf hierfür verabreicht, ausreichend ist, um Behandlung für Krankheitszustände, Bedingungen oder Störungen durchzuführen, für die die Verbindung Gebräuchlichkeit aufweist. Eine derartige Menge würde ausreichend sein, die biologische oder medizinische Reaktion eines Gewebes, Systems oder Patienten auszulösen, die von einem Forscher oder Arzt gesucht wird. Die Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, die eine therapeutisch wirksame Menge bildet, variiert abhängig von derartigen Faktoren, wie der Verbindung und deren biologischer Aktivität, der zur Verabreichung eingesetzten Zusammensetzung, der Verabreichungszeit, dem Verabreichungsweg, der Art der Ausscheidung der Verbindung, der Dauer der Behandlung, dem Typ des Krankheitszustands oder der Störung, die behandelt wird, und deren Schwere, in Kombination mit oder gleichzeitig mit den Verbindungen der Erfindung verwendete Arzneimittel und dem Alter, dem Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht und der Kost des Patienten. Eine derartige therapeutisch wirksame Menge kann routinemäßig durch einen Fachmann im Stand der Technik mit Hinblick auf sein eigenes Wissen, den Stand der Technik und diese Offenbarung festgelegt werden.
  • Der Begriff "diagnostisch wirksame Menge" bedeutet eine Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, die, wenn in einem diagnostischen Verfahren, Gerät oder Test verwendet, ausreichend ist, um den gewünschten diagnostischen Effekt oder die gewünschte biologische Aktivität, die für das diagnostische Verfahren, das diagnostische Gerät oder den Test notwendig ist, zu erreichen. Eine derartige Menge wäre ausreichend, die biologische oder medizinische Reaktion in einem diagnostischen Verfahren, Gerät oder Test auszulösen, das in einem Patienten eine biologische oder medizinische Reaktion umfasst, oder in einem in vitro- oder in vivo-Gewebe oder System, das durch einen Forscher oder Arzt untersucht wird. Die Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, die eine diagnostisch wirksame Menge bildet, variiert abhängig von derartigen Faktoren, wie der Verbindung und deren biologischer Aktivität, dem diagnostischen Verfahren, Gerät oder dem verwendeten Test, der für die Verabreichung verwendeten Zusammensetzung, der Verabreichungszeit, dem Verabreichungsweg, der Aus scheidungsrate der Verbindung, der Verabreichungsdauer, in Kombination mit oder gleichzeitig mit den Verbindungen der Erfindung verwendete Arzneimittel und andere Verbindungen, und wenn ein Patient Gegenstand der diagnostischen Verabreichung ist, dessen Alter, Körpergewicht, allgemeiner Gesundheitszustand, Geschlecht und Kost des Patienten. Eine derartige diagnostisch wirksame Menge kann routinemäßig durch einen Fachmann im Stand der Technik im Hinblick auf sein eigenes Wissen, den Stand der Technik und diese Offenbarung festgelegt werden.
  • Der Begriff "modulieren" bedeutet die Fähigkeit einer Verbindung, die Funktion des Glucocorticoid-Rezeptors durch beispielsweise Binden hieran und Stimulieren oder Inhibieren der funktionellen Reaktionen des Glucocorticoid-Rezeptors zu ändern.
  • Der Begriff "Modulator" im Kontext der beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen bedeutet eine Verbindung, die die Glucocorticoid-Rezeptorfunktion moduliert. Als solche umfassen Modulatoren, sind aber nicht beschränkt auf Agonisten, partielle Agonisten, Antagonisten und partielle Antagonisten.
  • Der Begriff "Agonist" im Kontext der beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen bedeutet eine Verbindung, die, wenn an den Glucocorticoid-Rezeptor gebunden, die Glucocorticoid-Rezeptorfunktion verstärkt oder erhöht. Als solche umfassen Agonisten partielle Agonisten und vollständige Agonisten.
  • Der Begriff "vollständiger Agonist" im Kontext der beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen bedeutet eine Verbindung, die die maximale stimulatorische Reaktion des Glucocorticoid-Rezeptors hervorruft, selbst wenn überschüssige (unbesetzte) Glucocorticoid-Rezeptoren vorliegen.
  • Der Begriff "partieller Agonist" im Kontext der beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen bedeutet eine Verbindung, die nicht in der Lage ist, die maximale stimulatorische Reaktion des Glucocorticoid-Rezeptors hervorzurufen, selbst bei Konzentrationen, die ausreichen, die vorliegenden Glucocorticoid-Rezeptoren zu sättigen.
  • Der Begriff "Antagonist" im Kontext der beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen bedeutet eine Verbindung, die die Glucocorticoid-Rezeptorfunktion direkt oder indirekt inhibiert oder unterdrückt. Als solche umfassen Antagonisten partielle Antagonisten und vollständige Antagonisten.
  • Der Begriff "vollständiger Antagonist" im Kontext der beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen bedeutet eine Verbindung, die die maximale inhibitorische Re aktion vom Glucocorticoid-Rezeptor hervorruft, selbst wenn überschüssige (unbesetzte) Glucocorticoid-Rezeptoren vorliegen.
  • Der Begriff "partieller Antagonist" im Kontext der beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen bedeutet eine Verbindung, die nicht in der Lage ist, die maximale inhibitorische Reaktion des Glucocorticoid-Rezeptors hervorzurufen, selbst bei Konzentrationen, die ausreichend sind, die vorliegenden Glucocorticoid-Rezeptoren zu sättigen.
  • Die Begriffe "Behandeln" oder "Behandlung" bedeuten Behandlung eines Krankheitszustands eines Patienten und umfassen:
    • (i) Verhindern des Auftretens des Krankheitszustands in einem Patienten, insbesondere wenn ein derartiger Patient genetisch oder in anderer Weise prädisponiert für den Krankheitszustand ist, aber noch nicht diagnostiziert wurde, dass er diesen hat;
    • (ii) Inhibieren oder Lindern des Krankheitszustands in einem Patienten, d. h. Anhalten oder Verlangsamen dessen Entwicklung; oder
    • (iii) Erleichtern des Krankheitszustands in einem Patienten, d. h. Bewirken von Regression oder Heilung des Krankheitszustands.
  • Allgemeine Syntheseverfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (IA) und Formel (IB)
  • Die Erfindung liefert ebenfalls Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (IA) und Formel (IB). In sämtlichen Schemata, sofern nicht anders angegeben, sollen R1 bis R5 in den nachfolgenden Formeln die Bedeutung von R1 bis R5 in der Formel (IA) der oben beschriebenen Erfindung haben; und wo geeignet, sollen R1 bis R6 in den nachfolgenden Formeln die Bedeutung von R1 bis R6 in der Formel (IB) der oben beschriebenen Erfindung haben. In den Zubreitungen der Verbindungen der Erfindung verwendete Zwischenverbindungen sind entweder kommerziell erhältlich oder ohne weiteres durch dem Fachmann im Stand der Technik bekannte Verfahren herzustellen.
  • Optimale Reaktionsbedingungen und Reaktionszeiten können, abhängig von den verwendeten speziellen Reaktanten, variieren. Sofern nicht anders angegeben, können Lösungsmittel, Temperaturen, Drücke und andere Reaktionsbedingungen ohne Weiteres vom Fachmann im Stand der Technik ausgewählt werden. Spezifische Verfahren wer den im Abschnitt der experimentellen Beispiele bereitgestellt. Typischerweise kann der Reaktionsfortschritt durch (Dünn-)Schichtchromatographie (DC), wenn gewünscht, überwacht werden, und Zwischenprodukte und Produkte können durch Chromatographie auf Silikagel und/oder Umkristallisation gereinigt werden.
  • Verbindungen der Formel (I) können durch das in Schema I dargestellte Verfahren hergestellt werden.
  • Figure 01060001
  • Wie in Schema I veranschaulicht, wird ein Ester-Zwischenprodukt von Formel (II), wo R' Me oder Et darstellt, mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie THF oder Diethylether, reduziert, um das 1,2-Diol der Formel (III) zu erzeugen. Die oxidative Spaltung von 1,2-Diolen ist im Stand der Technik gut bekannt und kann mit beispielsweise einer Periodsäure oder Bleitetraacetat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, erreicht werden, um das Keton (IV) bereitzustellen. Die Reaktion des Ketons (IV) mit einem geeigneten metallorganischen Reagenz R5R4M, wie einem Grignard-Reagenz (M ist MgBr oder MgCl), oder einem Organolithium-Reagenz (M ist Li) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie THF oder Diethylether, liefert die gewünschte Verbindung der Formel (I). Derartige Organolithium-Reagenzien und Alkylmagnesiumhalogenide oder Grignard-Reagenzien sind im Stand der Technik gut bekannt, beispielsweise werden Grignard-Reagenzien ohne weiteres durch Umsetzen des entsprechenden Alkylhalogenids mit Magnesiummetall in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ether oder THF, unter wasserfreien Bedingungen hergestellt.
  • Schema II stellt einen weiteren Ansatz dar, der verwendet werden kann, um Verbindungen der Formel (I) zu erhalten.
  • Figure 01070001
  • In Schema II wird die Hydroxyl-Funktion am Zwischenprodukt (II) geschützt, um den Ester (V) bereitzustellen. Hydroxyl-Schutzgruppen sind im Stand der Technik gut bekannt, ein Beispiel einer geeigneten Schutzgruppe ist ein Methoxymethylether. Die Reduktion des Ethers (V) mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, liefert den Alkohol (VI). Die Oxidation des Alkohols (VI) mit einem Oxidationsmittel, wie Pyridiniumchlorchromat (PCC), liefert den Aldehyd (VII). Eine Behandlung des Aldehyds (VII) mit einem geeigneten organmetallischen Reagenz R5M, wo M Li oder MgX darstellt, und X Cl, Br oder I ist, d. h. einem Lithiumorganischen Reagenz oder einem Grignard-Reagenz, oder einem Alkylmagnesiumhalogenid, das R5 trägt, liefert den Alkohol (VIII). Ein Entschützen durch Standardverfahren, die von der verwendeten Schutzgruppe abhängig sind, ergibt die gewünschte Verbindung der Formel (I), wo R4 -CH(OH)- ist. Die Oxidation des Alkohols (VIII) zu (IX) mit einem Oxidationsmittel, wie PCC oder 1,1,1-Triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3(1H)-on, gefolgt von Entschützen, liefert die gewünschte Verbindung der Formel (I), wo R4 -C(O)- ist.
  • Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls durch das im Schema III dargestellte Verfahren hergestellt werden.
  • Figure 01080001
  • Bei diesem Ansatz werden Trifluoressigsäureanhydrid und N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid unter basischen Bedingungen gekoppelt, um Trifluoracetamid (X) (Weinreb-Amid) zu ergeben. Das Weinreb-Amid (X) wird mit einem Vinylmagnesiumbromid, das R2 und R3 trägt, umgesetzt, um das Trifluormethylenon-Zwischenprodukt (XI) zu ergeben. Das Trifluormethylenon-Zwischenprodukt (XI) wird mit einem Organokupfer-Reagenz behandelt, abgeleitet von einem Grignard- oder Organolithium-Reagenz durch Behandeln mit einem Kupfersalz, um das 1,4-Additionsprodukt (IV) zu ergeben. Dieses Trifluorketon-Zwischenprodukt (IV) wird mit einem organmetallischen Reagenz R4R5M (wie in Schema I beschrieben) umgesetzt, um die gewünschte Verbindung der Formel (I) zu ergeben.
  • Verbindungen der Formel (I), in denen R4-R5 eine gegebenenfalls substituierte Benzimidazol-2-yl-methyl-Gruppe darstellt, können ebenfalls durch das in Schema IV dargestellte Verfahren hergestellt werden.
  • Figure 01090001
  • Wie in Schema IV veranschaulicht, wird das Trifluormethylketon (IV) mit Ethylacetat in Gegenwart einer starken Base, wie Lithiumdiisopropylamid (LDA), in einem geeigneten Lösungsmittel, wie THF, umgesetzt. Der Zwischenprodukt-Ester wird hydrolysiert, beispielsweise durch Behandlung mit wässeriger Base, um das Carbonsäure-Zwischenprodukt (XII) bereitzustellen. Dieses Carbonsäure-Zwischenprodukt (XII) wird dann mit einem gegebenenfalls substituierten o-Phenylendiamin unter Standard-Kopplungsbedingungen, die im Stand der Technik bekannt sind, gekoppelt, beispielsweise durch Behandeln mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid (EDC), in Gegenwart von 1-Hydroxybenzotriazol in einem geeigneten Lösungsmittel, wie DMF, um die Verbindung (XIII) bereitzustellen. Der Ringschluß durch im Stand der Technik bekannte Verfahren, beispielsweise Säure-katalysierter Ringschluß durch Behandlung mit Polyphosphorsäure, liefert die gewünschte Verbindung der Formel (I).
  • Verbindungen der Formel (IB) können durch das in Schema V veranschaulichte Verfahren hergestellt werden.
  • Figure 01100001
  • In Schema V wird substituiertes Phenol (XIV) mit einem Acryloylchlorid (XV), das R2 und R3 trägt, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Triethylamin, umgesetzt, um einen Zwischenprodukt-Ester bereitzustellen, der durch Behandeln mit einer Lewis-Säure, wie Aluminiumtrichlorid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Kohlendisulfid, cyclisiert wird, um das Lacton (XVI) bereitzustellen. Das Lacton (XVI) wird mit einem geeigneten Amin HNR''R''', wie Morpholin, behandelt, derart, dass im resultierenden Amid (XVII) -NR''R''' als Abgangsgruppe in der darauf folgenden Reaktion fungiert. Das Zwischenprodukt-Phenol, das gebildet wird, wird beispielsweise durch Umsetzen mit Methyliodid in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Kaliumhydroxid, geschützt, um das geschützte Phenol (XVII) zu bilden, in diesem Fall mit einer Methoxygruppe. Das Amid wird dann mit einem organometallischen Reagenz (R6M), wie einem Grignard-Reagenz (M ist MgBr oder MgCl) oder einem Organolithium-Reagenz (M ist Li), in einem geeigneten Lösungsmittel, wie THF oder Diethylether, umgesetzt, um das Keton (XVIII) bereitzustellen. Eine Umsetzung des Ketons (XVIII) mit R5R4M, wie im letzten Schritt in Schema I beschrieben, liefert die gewünschte Verbindung der Formel (IB), wo R1 eine gegebenenfalls substituierte Methoxyphenylgruppe darstellt.
  • In einem allgemeineren Verfahren, geeignet für eine Vielzahl von R1, kann man ein Verfahren verwenden, das analog zu dem in Schema III beschriebenen ist. Wie in Schema VI veranschaulicht, unter Verwendung eines Weinreb-Amids, das R6 trägt, kann man das in Schema III beschriebene Verfahren einsetzen, um die gewünschte Verbindung der Formel (IB) herzustellen.
  • Figure 01110001
  • Ein alternatives Verfahren, um das Zwischenprodukt (IV) herzustellen, das in den Verfahren, veranschaulicht in den Schemata I bis IV, verwendet wird, ist in Schema VII dargestellt.
  • Figure 01110002
  • In Schema VII wird ein Keton (XIX), das R1 und R2 trägt, mit einem Cyanoessigsäureester, wie dem Methylester (XX), unter Kondensationsbedingungen, die im Stand der Technik bekannt sind, umgesetzt, um das Olefin (XXI) bereitzustellen. Die Umset zung des Olefins (XXI) mit R3Li in Gegenwart eines Kupfersalzes, wie CuI, liefert die Verbindung (XXII). Die Hydrolyse und Decarboxylierung der Verbindung (XXII) resultiert in Nitril (XXIII). Die Reduktion des Nitrils (XXIII), beispielsweise durch Behandeln mit Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL) liefert das Aldehyd (XXIV). Die Behandlung des Aldehyds (XXIV) mit Trimethyl(trifluormethyl)silan in Gegenwart eines Ammoniumsalzes, wie Tetrabutylammoniumfluorid, liefert den Alkohol (XXV). Die Oxidation des Alkohols (XXV) durch im Stand der Technik bekannte Verfahren, wie die Behandlung mit Dess-Martin-Periodinan, liefert die Verbindung (IV).
  • Damit diese Erfindung noch vollständiger verstanden wird, sind die nachfolgenden Beispiele ausgeführt. Diese Beispiele dienen dem Zwecke der Veranschaulichung von Ausführungsformen dieser Erfindung und sollen die Erfindung in keiner Weise beschränken, da, wie vom Fachmann im Stand der Technik erkannt wird, spezielle Reagenzien oder Bedingungen, wie notwendig für einzelne Verbindungen, modifiziert werden können. Ausgangsmaterialien, die verwendet werden, sind entweder kommerziell erhältlich oder ohne Weiteres aus kommerziell erhältlichen Materialien vom Fachmann im Stand der Technik herzustellen.
  • Experimentelle Beispiele
  • Beispiel 1: Synthese von 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(5-phenylbenzoxazol-2-yl-methyl)pentan-2-ol
    Figure 01130001
  • Zu einer Mischung von 8,5 g (49,9 mMol) Ethyltrifluormethylpyruvat, 6,6 g (120 mMol) Mangan und 0,65 g (4,8 mMol) Zinkchlorid in 40 ml THF, erwärmt unter Rückfluss, wurden 200 μl (2 mMol) 1-Brom-2-methylpropen zugegeben. Nach 30 Minuten wurden 9,13 ml (90,5 mMol) 1-Brom-2-methylpropen in 30 ml THF tropfenweise über eine Dauer von 1 Stunde zugegeben. Nach der Zugabe wurde die Mischung für 1 Stunde unter Rückfluss gekocht und dann auf 0°C abgekühlt und mit 150 ml gesättigtem wässerigen Ammoniumchlorid und 100 ml EtOAc verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässerige Schicht mit drei 100 ml-Portionen EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit zwei 50 ml-Portionen gesättigtem wässerigen Ammoniumchlorid gewaschen, gefolgt von zwei 50 ml-Portionen Salzlauge, über Magnesiumsulfat (MgSO4) getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der rohe Rest wurde durch Silikagel-Chromatographie gereinigt, unter Eluierung mit EtOAc-Hexan (5:95), um 5,9 g (52%) 2-Hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpent-4-ensäureethylester zu ergeben.
  • Zu einer Mischung von 5,9 g (26,1 mMol) des obigen 2-Hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpent-4-ensäureethylesters in 30 ml 4-Fluoranisol wurden 5,2 g (39,4 mMol) Aluminiumchlorid in mehreren Portionen zugegeben. Die Mischung wurde exotherm und färbte sich bei der ersten Zugabe schwarz und wurde in einem Eiswasserbad gekühlt. Die Mischung wurde für 3 Tage gerührt und dann in 200 ml eiskalte wässerige 1 N HCl gegossen und mit drei 150 ml-Portionen EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 50 ml wässeriger 1 N Salzsäure und drei 50 ml-Portionen Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der rohe Rest wurde durch Silikagel-Chromatographie gereinigt, unter Eluierung mit EtOAc-Hexan (1:9, dann 2:8, dann 3:7, dann 4:6), um 6,6 g (71%) 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentansäureethylester zu ergeben.
  • Zu einer gekühlten Lösung (Eiswasserbad) von 6 g (17,0 mMol) des obigen 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentansäureethylesters in 60 ml trockenem THF wurden 2,4 g (61,5 mMol) Lithiumaluminiumhydrid portionswese zugegeben. Nach der Zugabe wurde das Kältebad entfernt und die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Man ließ die Mischung aufwärmen, um für 3 Stunden unter Rückfluss zu kochen, und schreckte dann vorsichtig durch langsame Zugabe von 100 ml THF, enthaltend 2 ml Wasser, ab. Zusätzliches Wasser auf insgesamt 15 ml wurde dann vorsichtig zugegeben und die resultierende Mischung 2 Stunden gerührt. Das überschüssige Wasser wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, und 300 ml EtOAc wurden zugegeben. Nach 1 Stunde wurde die Mischung durch Diatomeenerde filtriert und im Vakuum konzentriert, um 4,9 g (92%) 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-trifluormethylpentan-1,2-diol als ein Öl zu ergeben.
  • Zu einer Lösung von 4,9 g (15,8 mMol) des obigen 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-trifluormethylpentan-1,2-diols in 100 ml MeOH wurden 10 g (45,9 mMol) Natriumperiodat zugegeben. Die Mischung wurde für 4 Stunden gerührt und dann mit 100 ml Ether und 100 ml Hexan verdünnt, durch Diatomeenerde filtriert und im Vakuum konzentriert. Der rohe Rest wurde in Hexan gelöst und durch ein Kissen aus Silikagel passieren gelassen, unter Eluierung zuerst mit Hexan und dann mit EtOAc-Hexan (2:98, dann 4:96), um 3,85 g (87%) 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-on als klares Öl zu ergeben.
  • n-Butyllithium (0,246 ml, 1,6 M in Hexan) wurde zu einer Lösung von Diisopropylamin (0,055 ml, 0,45 mMol) in wasserfreiem THF (5 ml) bei 0°C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf –78°C abgekühlt und 15 Minuten gerührt. 2-Methyl-5-phenylbenzoxazol (75 mg, 0,4 mMol), gelöst in wasserfreiem THF (2 ml), wurde zu dieser Mischung tropfenweise zugegeben. Nach der Zugabe wurde die Reaktionsmischung für 15 bis 30 Minuten gerührt. 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-on (100 mg, 0,4 mMol) wurde als eine Lösung in wasserfreiem THF (2 ml) in einer Portion zugegeben, das Kältebad entfernt und die Reaktion bei Raumtemperatur für 12 Stunden gerührt. Das THF wurde unter reduziertem Druck abgedampft. Wasser (2 ml) wurde zum Rest zugegeben, und die Mischung wurde mit drei 5 ml-Portionen EtOAc extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen wurde der Rest auf einer Silikagelsäule chromatographiert, um 150 mg der Verbindung des Titels als weiße Kristalle zu ergeben, Schmp.: 103–104°C. Beispiel 2: Synthese von 2-Benzoxazol-2-yl-methyl-1,1,1-tifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol
    Figure 01150001
  • n-Butyllithium (0,246 ml, 1,6 M in Hexan) wurde zu einer Lösung von Diisopropylamin (0,055 ml, 0,45 mMol) in wasserfreiem THF (5 ml) bei 0°C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf –78°C abgekühlt und 15 Minuten gerührt. Eine Lösung von 2-Methylbenzofuran (48 mg, 0,4 mMol) in 2 ml wasserfreiem THF wurde tropfenweise zu dieser Mischung zugegeben. Nach der Zugabe wurde die Reaktionsmischung für 15 bis 30 Minuten gerührt. 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-on (100 mg, 0,4 mMol) (Beispiel 1) wurde als eine Lösung in wasserfreiem THF (2 ml) in einer Portion zugegeben, das Kältebad entfernt und die Reaktion bei Raumtemperatur für 12 Stunden gerührt. Das THF wurde unter reduziertem Druck abgedampft. Wasser (2 ml) wurde zum Rest zugegeben und die Mischung mit drei 5 ml-Portionen EtOAc extrahiert. Das Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen wurde der Rest auf einer Silikagelsäule chromatographiert, um 86 mg der Verbindung des Titels als Öl zu ergeben.
  • Beispiel 3: Synthese von 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(3-methylbenzofuran-2-yl-methyl)pentan-2-ol
    Figure 01160001
  • n-Butyllithium (0,246 ml, 1,6 M in Hexan) wurde zu einer Lösung von Diisopropylamin (0,055 ml, 0,45 mMol) in wasserfreiem THF (5 ml) bei 0°C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf –78°C abgekühlt und 15 Minuten gerührt. Eine Lösung von 2,3-Dimethylbenzofuran (48 mg, 0,4 mMol) in 2 ml wasserfreiem THF wurde tropfenweise zu dieser Mischung zugegeben. Nach der Zugabe wurde die Reaktionsmischung für 15 bis 30 Minuten gerührt. 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-on (100 mg, 0,4 mMol) (Beispiel 1) wurde als eine Lösung in wasserfreiem THF (2 ml) in einer Portion zugegeben, das Kältebad entfernt und die Reaktion bei Raumtemperatur für 12 Stunden gerührt. Das THF wurde unter reduziertem Druck abgedampft. Wasser (2 ml) wurde zum Rest zugegeben und die Mischung mit drei 5 ml-Portionen EtOAc extrahiert. Das Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdämpfen wurde der Rest auf einer Silikagelsäule chromatographiert, um 80 mg der Verbindung des Titels als Öl zu ergeben. Beispiel 4: Synthese von 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-(1H-indol-2-yl-methyl)-4-methylpentan-2-ol
    Figure 01160002
  • n-Butyllithium (0,673 ml, 1,6 M in Hexan), gefolgt von Kalium-tert-butoxid (81 mg, 0,718 mMol) wurde zu einer gerührten Lösung von 2-Methylindol (47 mg, 0,359 mMol) in wasserfreiem Diethylether (5 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Innerhalb von 5 bis 10 Minuten färbte sich die Reaktionsmischung hell-orange. 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-on (100 mg, 0,4 mMol) (Beispiel 1) wurde dann tropfenweise als eine Lösung in wasserfreiem Diethylether (2 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde mit Wasser nach 1 Stunde abgeschreckt, mit drei 5 ml-Portionen EtOAc extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rest wurden durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt, um 45 mg der Verbindung des Titels als Öl zu ergeben. Beispiel 5: Synthese von 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-(pyridin-2-yl-methyl)-4-methylpentan-2-ol
    Figure 01170001
  • tert-Butyllithium (1,7 M in Pentan, 0,5 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 2-Methylpyridin (0,050 g) in THF (0,5 ml), gekühlt auf –70°C, unter Argon zugegeben. Die Mischung wurde bei –70°C für 10 Minuten gerührt und 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-on (0,080 g) (Beispiel 1) in THF (0,5 ml) über 1 Minute zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 5 Minuten gerührt und dann mit MeOH abgeschreckt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert und der Rest direkt durch präparative Schicht-Chromatographie auf Silikagel fraktioniert (Methylenchlorid-Hexan (1:1)), um 57 mg der Verbindung des Titels zu ergeben, Schmp.: 94–96°C.
  • Beispiel 6: Synthese von 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-(4,6-dimethylpyridin-2-yl-methyl)-4-methylpentan-2-ol
    Figure 01180001
  • tert-Butyllithium (1,7 M in Pentan, 0,5 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 2,4,6-Trimethylpyridin (0,12 g) in THF (0,5 ml), gekühlt auf –70°C, unter Argon zugegeben. Die Mischung wurde bei –70°C für 15 Minuten gerührt und 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-on (0,10 g) (Beispiel 1) in THF (0,5 ml) wurde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 20 Minuten gerührt und dann mit Essigsäure abgeschreckt. Die Mischung wurde mit EtOAc verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Fraktionierung durch präparative Schicht-Chromatographie auf Silikagel (Methylenchlorid-Hexan), gefolgt von Kristallisation ergab 43 mg der Verbindung des Titels, Schmp.: 95–98°C. Beispiel 7: Synthese von 2-(2,6-Dichlorpyridin-4-yl-methyl)-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol
    Figure 01180002
  • Zu einem trockenen 100 ml-Rundhalskolben wurden 73 mg (3,0 mMol) Magnesiumpulver, ein Paar I2-Kristalle und 5 ml trockener Diethylether zugegeben und die Mischung unter Argon rühren gelassen. 4-Brommethyl-2,6-dichlorpyridin (723 mg, 3,0 mMol) in 10 ml Diethylether wurde tropfenweise durch einen Tropftrichter zugegeben, und die resultierende Mischung für 1 Stunde auf Rückfluss erhitzt. 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-on (278 mg, 1,0 mMol) (Beispiel 1) in Diethylether (5 ml) wurde vorsichtig tropfenweise durch einen Tropftrichter zugegeben, und man ließ die Mischung für 4 Stunden bei Rückflusstemperatur rühren, und dann bei Raumtemperatur über Nacht (16 Stunden). Die Reaktion wurde mit der Zugabe von 3 ml wässeriger NH4Cl-Lösung beendet und die resultierende Mischung mit drei 30 ml-Portionen EtOAc extrahiert, mit H2O (10 ml) und Salzlauge (10 ml) gewaschen und die organische Phase über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde durch Flash-Chromatographie auf Silikagel unter Verwendung eines EtOAc-Hexan-Gradienten gereinigt. Die vereinigten Produktfraktionen wurden im Vakuum konzentriert, um das gewünschte Produkt zu ergeben, das weiter durch präparative HPLC unter Verwendung eines Gradienten von 80–100% (CH3CN-Wasser) während 15 Minuten und mit einer Flussgeschwindigkeit von 20 ml/min gereinigt wurde, um 76 mg der Verbindung des Titels (17,2% Ausbeute) als gelbliche Flüssigkeit zu ergeben. Beispiel 8: Synthese von 2-(5-Chlor-7-fluor-1H-indol-2-yl-methyl)-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol
    Figure 01190001
  • Eine gerührte Suspension von Zinkstaub (0,656 g) und Quecksilberchlorid (25 mg) in 5 ml wasserfreiem THF wurde auf Eis gekühlt. Eine Lösung von Trimethylsilylpropargylbromid (0,96 g, 5 mMol) in wasserfreiem THF (1 ml) wurde zugegeben, das Eisbad entfernt, und die Reaktionsmischung wurde für 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu einer Lösung des resultierenden Organzink-Reagenzes wurde eine Lösung von 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-on (0,2 g, 0,72 mMol) (Beispiel 1) in wasserfreiem THF (1 ml) zugegeben und die Reaktionsmischung für 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. DC (Hexan-EtOAc (95:5)) gab den Verbrauch des Ausgangsmaterials mit einem einzelnen polareren Fleck an. Die Reaktions mischung wurde mit einer gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid beendet. Die resultierende Mischung wurde mit drei 30 ml-Portionen Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Extrakte wurden mit zwei 20 ml-Portionen Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie über Silikagel gereinigt, unter Eluierung mit Hexan-EtOAc (95:5), um das gewünschte Alkohol-Zwischenprodukt als farbloses Öl zu ergeben.
  • Zu einer gerührten Lösung des obigen Alkohols (200 mg, 0,51 mMol) in wasserfreiem THF (2 ml), gekühlt in Eis, wurden 0,5 ml einer 1 M Lösung Tetrabutylammoniumfluorid-Lösung in THF zugegeben. Nach 30 Minuten gab DC in Hexan-EtOAc (95:5) den Verbrauch des Ausgangsmaterials an. Die Reaktionsmischung wurde mit einer gesättigten Lösung Ammoniumchlorid (5 ml) abgeschreckt, mit Ether (100 ml) extrahiert, mit zwei 25 ml-Portionen Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, um das gewünschte endständige Acetylen-Zwischenprodukt (160 mg, 98%) bereitzustellen.
  • Eine Mischung des obigen Acetylen-Zwischenprodukts (85 mg, 0,27 mMol), 4-Chlor-2-fluor-6-iodacetanilid (90 mg, 0,29 mMol), Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid-Katalysator (20 mg, 0,028 mMol), Kupfer(I)-iodid (8 mg, 0,042 mMol) und Tetramethylguanidin (0,2 ml) in wasserfreiem Dioxan (0,5 ml) wurde gerührt und in einem Ölbad, das bei 80°C gehalten wurde, für 20 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Dichlormethan (25 ml) verdünnt und durch Diatomeenerde filtriert, die dann mit Dichlormethan gespült wurde. Das Filtrat und die Wäschen wurden gesammelt, mit drei 20 ml-Portionen 1 N H2SO4 und drei 20 ml-Portionen Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, um ein braunes Öl zu ergeben. Das rohe Produkt wurde durch präparative DC unter Eluierung mit Hexan-EtOAc (90:10) gereinigt. Die Bande, entsprechend einem Rf von 0,26, wurde gesammelt, um die Verbindung des Titels als Öl bereitzustellen. Beispiel 9: Synthese von 2-(1H-Benzimidazol-2-yl-methyl)-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol
    Figure 01210001
  • Zu einer Lösung von 2-Methylbenzimidazol (300 mg, 2,3 mMol) in 20 ml wasserfreiem THF bei –30°C wurde langsam n-Butyllithium (1,6 Min Pentan, 3 ml, 4,8 mMol) zugegeben. Die resultierende rot gefärbte heterogene Mischung wurde für 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt, dann eine Lösung aus 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-on (700 mg, 2,55 mMol) (siehe Beispiel 1) in wasserfreiem THF (1 ml) tropfenweise zugegeben. Die Reaktionstemperatur ließ man langsam über eine Dauer von 2 Stunden auf Raumtemperatur ansteigen, zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion mit gesättigter NH4Cl-Lösung behandelt. Die resultierende Mischung wurde mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum konzentriert, um ein Öl zu ergeben, dass durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt wurde, um 200 mg unverändertes 2-Methylbenzimidazol und 60 mg der Verbindung des Titels als weißen Feststoffbereitzustellen, Schmp.: 80–82°C. Beispiel 10: Synthese von 2-(1H-Indol-2-yl-methyl)-1,1,1-trifluor-4-(4-fluorphenyl)-4-methylpentan-2-ol
    Figure 01210002
  • Zu einer Mischung von 15,8 g N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid in 400 ml CH2Cl2 wurden 21,7 ml Trifluoressigsäureanhydrid tropfenweise bei 0°C zugegeben.
  • Pyridin (37 ml) wurde dann zur obigen Mischung bei 0°C tropfenweise zugegeben. Die resultierende Mischung ließ man für 30 Minuten bei 0°C rühren, und dann wurde mit Wasser abgeschreckt. Die organische Schicht wurde mit Wasser, wässeriger 1 N HCl, Wasser und Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde für 5 Minuten unter Vakuum abgepumpt, um 2,2,2-Trifluor-N-methoxy-N-methylacetamid als farbloses Öl bereitzustellen.
  • Eine Mischung von 3 g 2,2,2-Trifluor-N-methoxy-N-methylacetamid und 30 ml wasserfreiem Ether wurde auf 0°C abgekühlt und mit 42 ml einer 0,5 M Lösung von 2-Methylpropenylmagnesiumbromid in THF behandelt. Die Reaktion wurde für 0,5 Minuten bei 0°C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigter wässeriger NH4Cl beendet und mit Ether dreimal extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit Wasser und Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Die resultierende Ether/THF-Lösung von 1,1,1-Trifluor-4-methylpent-3-en-2-on wurde für die nächste Umsetzung ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Zu einer 2 M Ether/THF-Lösung von 1,1,1-Trifluor-4-methylpent-3-en-2-on wurden 3,8 g Kupfer(I)-iodid und 10 ml einer 2 M Etherlösung von 4-Fluorphenylmagnesiumbromid bei 0°C zugegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und für 2 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigter wässeriger NH4Cl beendet und dreimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser und Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt, um 460 mg 1,1,1-Trifluor-4-(4-fluorphenyl)-4-methylpentan-2-on zu ergeben.
  • Zu einer Diethylether-Lösung von 53 mg 2-Methylindol wurden 3 Äquivalente n-Butyllithium, gefolgt von 90 mg Kalium-tert-butoxid (t-BuOK) (fest) bei Raumtemperatur zugegeben. Die Mischung ließ man 30 Minuten rühren. 1,1,1-Trifluor-4-(4-fluorphenyl)-4-methylpentan-2-on (100 mg) in Diethylether wurde dann zur obigen Mischung zugegeben. Man ließ die Reaktion für 1 Stunde bei Raumtemperatur rühren. Die Reaktion wurde mit gesättigtem wässerigem Ammoniumchlorid beendet bzw. abgeschreckt und dreimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser und Salzlauge, gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde durch Säulenchromatographie gerei nigt, um 40 mg der Verbindung des Titels als Schaum zu ergeben. Die Trennung in die (+)- und (–)-Enantiomeren wurde durch chirale HPLC auf einer CHIRALCEL® ODTM-Säule unter Eluierung mit 10%igem Isopropanol-Hexan erreicht.
  • Die nachfolgenden Verbindungen wurden durch Verfahren analog zu den in Beispiel 10 beschriebenen hergestellt:
    1,1,1,-Trifluor-4-(3-fluorphenyl)-2-(1H-indol-2-yl-methyl)-4-methylpentan-2-ol;
    4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,1,1,-trifluor-2-(1H-indol-2-yl-methyl)-4-methylpentan-2-ol;
    1‚1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methylphenyl)-2(1H-indol-2-yl-methyl)-4-methyl pentan-2-ol; und
    4-(3,4-Difluorphenyl)-1,1,1,-trifluor-2-(1H-indol-2-yl-methyl)-4-methylpentan-2-ol. Beispiel 11: Synthese von 4-(4-Chlorphenyl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-pyridin-2-yl-methylpentan-2-ol
    Figure 01230001
  • Eine Mischung von 2-Picolin in 1 ml THF wurde auf –78°C abgekühlt. tert-Butyllithium (1,7 M in Pentan, 0,2 ml (0,34 mMol)) wurde tropfenweise über 5 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde bei –78°C für 15 Minuten gerührt und dann eine Lösung von 40 mg 4-(4-Chlorphenyl)-1,1,1-trifluor-4-methylpentan-2-on in 0,5 ml THF zugegeben. Das Rühren wurde für 20 Minuten bei –78°C fortgesetzt. Die Reaktion wurde mit 0,5 N HCl beendet und dreimal mit EtOAc extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Wasser und Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, um 9,6 mg der Verbindung des Titels als hellgelbes Öl zu ergeben. Beispiel 12: Synthese von 1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-yl-methyl)-4-methyl-4-pyridin-2-yl-pentan-2-ol
    Figure 01240001
  • Eine Lösung von 4,5 ml (9 mMol, 1,2 Äq.) Oxalylchlorid (2,0 M Lösung in Dichlormethan) wurde mit 15 ml Dichlormethan verdünnt. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von 1,2 ml (17,5 mMol, 2,4 Äq.) DMSO in 3 ml Dichlormethan bei –60°C zugegeben und die Mischung bei dieser Temperatur für 10 Minuten gerührt. Zu dieser Mischung wurde eine Lösung von 1 g (7,3 mMol) 4-Pyridinpropanol in 7 ml Dichlormethan bei –60°C zugegeben. Die resultierende Mischung wurde für 15 Minuten bei –60°C gerührt, dann wurden 5,0 ml (36,5 mMol, 5,0 Äq.) Triethylamin bei dieser Temperatur zugegeben. Das Kältebad wurde entfernt und die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur aufgewärmt und mit Wasser abgeschreckt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässerige Schicht dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt, um 3-Pyridin-2-yl-propionaldehyd als braunes Öl zu ergeben. Ausbeute: 769 mg (78%).
  • Eine Lösung von 760 mg (5,6 mMol) 3-Pydridin-2-yl-propionaldehyd in 3 ml THF wurde mit 13,6 ml (6,8 mMol, 1,2 Äq.) Trimethyl(trifluormethyl)silan (0,5 M Lösung in THF) und 0,06 ml (0,06 mMol) Tetrabutylammoniumfluorid (1,0 M Lösung in THF) bei 0°C behandelt. Die resultierende Mischung wurde für 10 Minuten bei 0°C gerührt und mit 1 N HCl-Lösung abgeschreckt. Nach Rühren für 5 Minuten wurde der pH-Wert der Reaktionsmischung mit gesättigter NaHCO3-Lösung auf 9 eingestellt und das Produkt in Ether extrahiert. Die etherische Schicht wurde mit Wasser und Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt, um 706 mg (61%) 1,1,1-Trifluor-4-pyridin-2-yl-butan-2-ol als farbloses Öl zu ergeben.
  • Eine Lösung von 700 mg (3,4 mMol) 1,1,1-Trifluor-4-pyridin-2-yl-butan-2-ol in 10 ml Dichlormethan wurde mit 616 mg (4,1 mMol, 1,2 Äq.) tert-Butyldimethylsilylchlorid, 697 mg (10,2 mMol, 3,0 Äq.) Imidazol und 415 mg (3,4 mMol) 4-Dimethylaminopyridin bei 0°C behandelt. Die resultierende Mischung ließ man auf Raumtemperatur erwärmen und rührte 36 Stunden. Dann wurde die Mischung konzentriert und der Rest durch Flash-Chromatographie gereinigt, um 970 mg (89%) 2-[3-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-4,4,4-trifluorbutyl]pyridin als farbloses Öl zu ergeben.
  • Eine Lösung von 810 mg (2,54 mMol) 2-[3-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-4,4,4-trifluorbutyl]pyridin in 8 ml THF wurde mit 2,54 ml (3,81 mMol, 1,5 Äq.) LDA (1,5 M Lösung in Cyclohexan) bei –75°C behandelt. Nach Rühren bei –75°C für 45 Minuten wurden 474 μl (7,61 mMol, 3,0 Äq.) Methyliodid bei –75°C zugegeben. Die resultierende Mischung wurde für 10 Minuten bei dieser Temperatur gerührt, und es wurde mit gesättigter NH4Cl-Lösung abgeschreckt. Das Produkt wurde in Ether extrahiert. Die etherische Schicht wurde mit Wasser und Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um 750 mg (89%) 2-[3-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-4,4,4-trifluor-1-methylbutyl]pyridin (eine Mischung von zwei Diastereomeren) als braunes Öl zu ergeben.
  • Zu einer Lösung von 3,87 ml (3,87 mMol, 1,5 Äq.) Kalium-tert-butoxid (1,0 M Lösung in THF) und 542 μl (3,87 mMol, 1,5 Äq.) Diisopropylamin, wurden 1,55 ml (3,87 mMol, 1,5 Äq.) n-Butyllithium (2,5 M Lösung in Hexan) tropfenweise bei –75°C zugegeben. Die resultierende Mischung ließ man über 15 Minuten auf –50°C erwärmen. Dann wurde die Reaktionsmischung mit 860 mg (2,58 mMol) 2-[3-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-4,4,4-trifluor-1-methylbutyl]pyridin bei –50°C behandelt, und die resultierende Mischung wurde für 30 Minuten bei –50°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf –75°C abgekühlt und mit 482 μl (7,74 mMol) Methyliodid behandelt und für 1 Minute gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter NH4Cl-Lösung abgeschreckt und das Produkt in Ether extrahiert. Die etherische Schicht wurde mit Wasser und Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt, um 555 mg (62%) 2-[3-(tert-Buyldimethylsilanyloxy)-4,4,4-trifluor-1,1-dimethylbutyl]pyridin als farbloses Öl zu ergeben.
  • Eine Mischung von 550 mg (1,58 mMol) 2-[3-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-4,4,4-trifluor-1,1-dimethylbutyl]pyridin in 4,5 ml (4,5 mMol) Tetrabutylammoniumfluorid (1,0 M Lösung in THF) wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum konzentriert, und der Rest durch Flash-Chromatographie gereinigt, um 367 mg (99%) 1,1,1-Trifluor-4-methyl-4-pyridin-2-yl-pentan-2-ol als hellgelbes Öl zu ergeben.
  • Eine Lösung von 516 μl (1,03 mMol, 1,2 Äq.) Oxalylchlorid (2,0 M Lösung in Dichlormethan) wurde mit 2 ml Dichlormethan verdünnt. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von 146 μl (2,06 mMol, 2,4 Äq.) DMSO in 0,2 ml Dichlormethan bei –60°C zugegeben und die Mischung für 10 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Dann wurde zu dieser Mischung eine Lösung von 200 mg (0,86 mMol) 1,1,1-Trifluor-4-methyl-4-pyridin-2-yl-pentan-2-ol in 2 ml Dichlormethan bei –60°C zugegeben. Die resultierende Mischung wurde für 15 Minuten bei –60°C gerührt und dann 600 μl (4,3 mMol, 5,0 Äq.) Triethylamin zugegeben. Das Kältebad wurde entfernt und die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen und mit Wasser abgeschreckt. Die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässerige Schicht wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt und ergab 172 mg (86%) 1,1,1-Trifluor-4-methyl-4-pyridin-2-yl-pentan-2-on als braunes Öl.
  • Zu einer Lösung von 42,4 mg (0,324 mMol, 1,5 Aq.) 2-Methylindol in 2 ml THF wurden 389 μl (0,972 mMol, 4,5 Äq.) n-Butyllithium (2,5 M Lösung in Hexan) und 648 μl (0,648 mMol, 3,0 Äq.) Kalium-tert-butoxid (1,0 M Lösung in THF) tropfenweise bei –75°C zugegeben. Die resultierende Mischung ließ man über 30 Minuten auf –20°C aufwärmen. Die Reaktionsmischung wurde auf –75°C abgekühlt, und eine Lösung von 50 mg (0,216 mMol) 1,1,1-Trifluor-4-methyl-4-pyridin-2-yl-pentan-2-on in 1 ml THF wurde bei dieser Temperatur zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei dieser Temperatur für 30 Minuten gerührt und dann mit gesättigter NH4Cl-Lösung abgeschreckt. Das Produkt wurde in Ether extrahiert und die etherische Schicht mit Wasser und Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt, um 22 mg (28%) der Verbindung des Titels als weißen Schaum zu ergeben. Beispiel 13: Synthese von 7-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-5-(indol-2-yl-methyl)-7-methyloctan-5-ol
    Figure 01270001
  • Zu einer Lösung von 4-Fluorphenol (11,2 g) und Dimethylacryloylchlorid (11,9 g) in Diethylether (200 ml), gekühlt auf Eis, wurde Triethylamin (14 ml) tropfenweise über 20 Minuten zugegeben. Nach weiteren 30 Minuten wurde die Reaktionsmischung durch Diatomeenerde filtriert, um ausgefälltes Triethylaminhydrochlorid zu entfernen. Die Ether-Lösung wurde mit Wasser und Salzlauge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft, um den rohen Zwischenprodukt-Ester (19 g) zu ergeben. Der Ester wurde in Kohlenstoffdisulfid (50 ml) gelöst und Aluminiumtrichlorid (19 g) wurde langsam als Feststoff über 1 Stunde (exotherme Reaktion) zugegeben. Man ließ die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht rühren. Das Kohlenstoffdisulfid wurde in einem Stickstoffstrom entfernt. Der Rest wurde durch Gießen auf Eis abgeschreckt und mit wässerigem Natriumbicarbonat neutralisiert. Die Mischung wurde mit Ether extrahiert und die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und abgedampft. Chromato graphie des Rests über einer Säule aus Silikagel, oben mit FLORISIL®-aktivierter Magnesiumsilikat-Packung (Eluierungsmittel: Ether-Hexan (95:5)) ergab das gewünschte Lacton als ein Öl, das sich beim Verreiben mit wenig Hexan verfestigte (Ausbeute: 10,5 g).
  • Das Lacton und Morpholin wurden bei 80°C (Badtemperatur) für 30 Minuten erhitzt. Ein kristallines Produkt erschien. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser verrieben. Das kristalline Produkt wurde durch Filtration gesammelt. Das Produkt wurde in DMSO (20 ml) aufgenommen, und Methyliodid (2 ml) wurde zugegeben. Eine Lösung von Kaliumhydroxid (1,2 g) in Wasser (10 ml) wurde über 20 Minuten (mäßig exotherm) zugegeben. Zusätzliches Methyliodid wurde zugegeben (0,5 ml), gefolgt von Kaliumhydroxid (0,25 g) in Wasser (5 ml). Die Mischung wurde für 20 Minuten gerührt. Das kristalline Produkt wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 40°C getrocknet, um 3-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-3-methyl-1-morpholin-4-yl-butan-1-on (5,1 g) zu ergeben.
  • Zu einer Lösung des obigen 3-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-3-methyl-1-morpholin-4-yl-butan-1-on (0,29 g) in THF (2 ml), gekühlt auf –70°C unter Argon, wurde tropfenweise über 5 Minuten n-Butyllithium (2 M in Pentan, 1 ml) zugegeben. Die Mischung wurde für 15 Minuten bei –70°C gerührt und dann mit EtOH (0,2 ml) abgeschreckt. Wasser (1 ml) und EtOAc (2 ml) wurden zugegeben und die Mischung auf Raumtemperatur aufgewärmt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und abgedampft, um das Produkt als Öl (0,26 g) zu ergeben.
  • Zu einer Lösung von 2-Methylindol (0,13 g) in THF (1 ml), gekühlt auf –70°C unter Argon, wurde n-Butyllithium (2,5 M in Hexan, 1,3 ml) tropfenweise zugegeben. Nach 5 Minuten wurde Kaliumper-tert-butoxid (1 M in THF, 2 ml) zugegeben und das Kältebad entfernt. Nach etwa 5 Minuten erschien ein fester Niederschlag, und die Mischung wurde erneut auf einem Trockeneis/Acetonbad gekühlt. Das Keton von oben (0,24 g) in THF (1 ml) wurde auf einmal zugegeben und die Mischung über 1 Stunde auf Raumtemperatur aufgewärmt. Die Reaktion wurde mit EtOH (0,3 ml) abgeschreckt und mit EtOAc verdünnt. Die Mischung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und abgedampft. Präparative Schichtchromatographie des Rests (Entwickler: Me thylenchlorid), gefolgt von einer zweiten präparativen Schichtchromatographie (Entwickler: EtOAc-Hexan (5:95)), ergab die Verbindung des Titels als Öl (24 mg).
  • Die Beispiele 14 bis 17 veranschaulichen die Synthese von anderen Ketonen, die als Zwischenprodukte verwendet werden können, um Verbindungen der Formel (IB) in Verfahren analog zu den in Beispiel 13 beschriebenen herzustellen. Beispiel 14: Synthese von 1-Cyclopropyl-3-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-3-methylbutan-1-on
    Figure 01290001
  • Zu einer Lösung von Cyclopropylbromid (0,120 g) in THF (0,8 ml), gekühlt auf –70°C, wurde eine Lösung von tert-Butyllithium (1,7 M in Pentan, 0,8 ml) tropfenweise über 5 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde für 30 Minuten bei –70°C gerührt. Eine Lösung von 3-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-3-methyl-1-morpholin-4-yl-butan-1-on (0,29 g) in THF (1 ml) wurde dann auf einmal zugegeben und die Mischung für 30 Minuten gerührt. Die Mischung wurde mit EtOH (0,3 ml) abgeschreckt und auf Raumtemperatur aufgewärmt. Die Mischung wurde mit EtOAc verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und abgedampft, um die Verbindung des Titels als Öl (0,23 g) zu ergeben. Beispiel 15: Synthese von 1-Cyclohexyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-on
    Figure 01290002
  • Zu einer Lösung von Cyclohexylmethylbromid (0,26 g) in THF (1 ml), gekühlt auf –70°C unter Argon, wurde tert-Butyllithium (1,7 M in Pentan, 1,8 ml) tropfenweise über 5 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde für 30 Minuten bei –70°C gerührt. Eine Lösung von 3-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-3-methyl-1-morpholin-4-yl-butan-1-on (0,33 g) in THF (1 ml) wurde auf einmal zugegeben und die Mischung für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionstemperatur stieg an, um etwa auf –20°C zu kommen. Die Reaktion wurde mit EtOH (0,3 ml) abgeschreckt und auf Raumtemperatur aufgewärmt. Die Mischung wurde mit EtOAc verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und abgedampft. Chromatographie des Rests über Silikagel (Eluierungsmittel:Hexan-Methylenchlorid-Gradient) ergab die Verbindung des Titels als Öl (0,2 g). Beispiel 16: Synthese von 5-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2,5-dimethylhexan-3-on
    Figure 01300001
  • Zu einer Lösung von 3-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-3-methyl-1-morpholin-4-yl-butan-1-on (0,45 g) in THF (2 ml), gerührt unter Argon und mit Trockeneis/Aceton gekühlt, wurde Isopropyllithium (0,7 M in Pentan, 3 ml) über 10 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde für 20 Minuten gerührt und mit EtOH (0,3 ml) abgeschreckt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur aufgewärmt und 1 ml Wasser zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, gewaschen, getrocknet, filtriert und abgedampft. Der Rest wurde über eine kurze Silikagel-Säule fraktioniert (Eluierungsmittel:Hexan-Methylenchlorid (1:1)), um das Produkt als Öl (0,40 g) zu ergeben. Beispiel 17: Synthese von 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-on
    Figure 01300002
  • Zu einer Lösung von 3-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-3-methyl-1-morpholin-4-yl-butan-1-on (0,59 g) in THF (1 ml), gerührt unter Argon und mit Trockeneis/Aceton gekühlt, wurde Methyllithium (1,4 M in Pentan, 2 ml) über 2 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde für 30 Minuten gerührt und mit EtOH (0,3 ml) abgeschreckt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur aufgewärmt und 1 ml Wasser zugegeben. Die orga nische Phase wurde abgetrennt, gewaschen, getrocknet, filtriert und abgedampft. Der Rest wurde über eine kurze Silikagel-Säule fraktioniert (Eluierungsmittel:Hexan-Methylenchlorid (1:1)), um die Verbindung des Titels als Öl (0,36 g) zu ergeben. Beispiel 18: Synthese von 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-(indol-2-yl-methyl)-4-methylpentan-2-ol
    Figure 01310001
  • Zu einer Lösung von 2-Methylindol (130 mg) in THF (2 ml), gerührt unter Argon, gekühlt mit Trockeneis/Aceton, wurde n-Butyllithium (2 M in Pentan, 1,6 ml) zugegeben. Nach 2 Minuten wurde Kalium-tert-butoxid (1 M in THF, 2 ml) zugegeben, und man ließ die Mischung auf etwa –20°C aufwärmen. Nach 5 Minuten wurde Niederschlag festgestellt, und die Mischung wurde auf –70°C abgekühlt. 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-on (Beispiel 17) (440 mg) in THF (1,5 ml) wurde auf einmal zugegeben. Das Kältebad wurde entfernt und die Mischung für 10 Minuten gerührt und dann mit EtOH (0,5 ml) abgeschreckt. Die Mischung wurde mit EtOAc verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und abgedampft. Chromatographie über Silikagel (EtOAc-Hexan (1:9)) ergab das Produkt, das sich beim Verreiben mit Hexan-Ether verfestigte. Der Feststoff wurde aus Ether-Hexan unikristallisiert, durch Filtration gesammelt und unter Vakuum getrocknet, um 0,11 g der Verbindung des Titels zu ergeben, Schmp.: 118–120°C. Beispiel 19: Synthese von 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-(4,6-dimethylpyridin-2-yl-methyl)-4-methylpentan-2-ol
    Figure 01310002
  • Zu einer Lösung von 2,4,6-Trimethylpyridin (0,14 g) in THF (1 ml), gerührt unter Argon und gekühlt auf –70°C, wurde tert-Butyllithium (1,7 M in Pentan, 0,75 ml) tropfenweise über 2 Minuten zugegeben. Nach Rühren für weitere 2 Minuten wurde 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-on (Beispiel 17) (0,22 g) in THF (0,8 ml) auf einmal zugegeben. Nach 5 Minuten wurde die Reaktion mit EtOH (0,2 ml) abgeschreckt, und man ließ auf Raumtemperatur aufwärmen. Die Mischung wurde mit EtOAc verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und abgedampft. Chromatographie des Rests über Silikagel (Eluierungsmittel:EtOAc-Methylenchlorid (2:98- bis 8:92-Gradient)) ergab das Produkt als Öl (0,19 g). Beispiel 20: Synthese von 1-Cyclohexyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-(indol-2-yl-methyl)-4-methylpentan-2-ol
    Figure 01320001
  • Zu einer Lösung von 2-Methylindol (65 mg) in THF (1 ml), gerührt unter Argon, gekühlt mit Trockeneis/Aceton, wurde n-Butyllithium (2 M in Pentan, 0,8 ml) zugegeben. Nach 2 Minuten wurde Kalium-tert-butoxid (1 M in THF, 1 ml) zugegeben, und man ließ die Mischung auf etwa –20°C aufwärmen. Nach 5 Minuten wurde ein Niederschlag festgestellt, und die Mischung wurde auf –70°C abgekühlt. 1-Cyclohexyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-on (Beispiel 15) (100 mg) in THF (1 ml) wurde tropfenweise zugegeben und die Mischung für 20 Minuten bei –70°C gerührt. Die Reaktion wurde mit EtOH (0,5 ml) abgeschreckt. Die Mischung wurde mit EtOAc verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und abgedampft. Chromatographie über Silikagel (Methylenchlorid-Hexan (1:2)) ergab die Verbindung des Titels als Öl (0,095 g). Beispiel 21: Synthese von 5-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-3-(indol-2-yl-methyl)-5-methylhexan-3-ol
    Figure 01330001
  • Zu einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid (2 M in THF-Hexan-Ethylbenzol, 1,0 ml) in THF, 1 ml, unter Argon, gekühlt auf –70°C, wurde tropfenweise eine Lösung von 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-on (0,44 g) in THF (1 ml) zugegeben. Die Mischung wurde für 30 Minuten gerührt und dann eine Lösung von Methyliodid (0,28 g) in THF (0,5 ml) tropfenweise zugegeben, und die Mischung wurde gerührt, um über Nacht auf Raumtemperatur zu kommen. Die Mischung wurde mit Hexan verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und abgedampft. Chromatographie des Rests über Silikagel Hexan-Methylenchlorid (Gradient 1:4 bis 1:1) ergab das gewünschte Hexan-3-on als Öl (0,20 g).
  • Zu einer Lösung von 2-Methylindol (64 mg) in THF (1 ml), gerührt unter Argon, gekühlt mit Trockeneis/Aceton, wurde n-Butyllithium (2 M in Pentan, 0,8 ml) zugegeben. Nach 2 Minuten wurde Kalium-tert-butoxid (1 M in THF, 1 ml) zugegeben, und man ließ die Mischung auf etwa –20°C aufwärmen. Nach etwa 5 Minuten wurde ein Niederschlag festgestellt, und die Mischung wurde auf –70°C abgekühlt. Das Hexan-3-on (100 mg) in THF (1 ml) wurde tropfenweise zugegeben, und die Mischung wurde bei –70°C für 20 Minuten gerührt. Die Reaktion wurde mit EtOH (0,5 ml) abgeschreckt. Die Mischung wurde mit EtOAc verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und abgedampft. Chromatographie auf Silikagel (Methylenchlorid-Hexan (1:2)) ergab die Verbindung des Titels als Öl (0,062 g). Beispiel 22: Synthese von 1-Cyclohexyl-2-(4,6-dimethylpyridin-2-yl-methyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol
    Figure 01340001
  • Zu einer Lösung von Collidin (0,113 g) in THF (1 ml), gekühlt auf –70°C, wurde über 3 Minuten tropfenweise tert-Butyllithium (1,7 M in Pentan, 0,55 ml) zugegeben. Die Mischung wurde für 5 Minuten gerührt und dann 1-Cyclohexyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-on (Beispiel 15) (0,095 g) in THF (0,5 ml) tropfenweise zugegeben. Nach 10 Minuten bei –70°C wurde die Reaktion durch Zugabe von EtOH (0,2 ml) abgeschreckt und auf Raumtemperatur aufgewärmt. Die Mischung wurde mit EtOAc verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und abgedampft. Der Rest wurde durch präparative Schichtchromatographie (Entwickler:Methylenchlorid-EtOAc (99:1)), gefolgt von präparativer Schichtchromatographie (Entwickler:Hexan-Methylenchlorid-EtOH (1:1:0,01)) fraktioniert, um die Verbindung des Titels als Öl (73 mg) zu ergeben.
  • Die Beispiele 23 und 24 veranschaulichen die Synthese von substituierten Dihydrobenzofuranen. Diese können durch das in Beispiel 1 für 4-Fluoranisol beschriebene Verfahren zu Trifluormethylketon-Zwischenprodukten umgewandelt werden. Beispiel 23: Synthese von 5-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran
    Figure 01340002
  • Zu einer gekühlten (10°C) Lösung von 10 g (83 mMol) 2,3-Dihydrobenzofuran in 50 ml Essigsäure wurden 4 ml (78 mMol) Brom in 6 ml Essigsäure tropfenweise über eine Dauer von 10 Minuten zugegeben. Nach 1 Stunde wurde die Mischung durch vorsichtiges Gießen der Reaktionsmischung in mit festem Natriumbicarbonat gesättigte wässerige Lösung gegossen, basisch gemacht und über Nacht gerührt. Die Mischung wurde dann mit drei 100 ml-Portionen EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit zwei 50 ml-Portionen gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat und drei 50 ml-Portionen Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um ein gelbes Öl zu ergeben. Das Öl wurde mit Hexan verdünnt und über ein Kissen aus Silikagel in einen 600 ml-Trichter gegeben unter Eluieren mit Hexan, um einen weißen Feststoff zu ergeben, der mit kaltem (Trockeneis/Aceton) Hexan verdünnt und durch Filtration gesammelt wurde, um 4,7 g (28%) 5-Brom-2,3-dihydrobenzofuran als weißen Feststoff zu ergeben, Schmp. 45–48°C. Das Filtrat wurde konzentriert, um 5,1 g 5-Brom-2,3-dihydrobenzofuran zu ergeben, das 70% rein war.
  • Zu einer gekühlten (–78°C) Lösung von 5,2 g (26,12 mMol) 5-Brom-2,3-dihydrobenzofuran in wasserfreiem THF wurden 13,4 ml (26,8 mMol) einer 2,0 M Lösung von n-Butyllithium in Pentan zugegeben. Nach 10 Minuten wurden 4 ml (64,25 mMol) Iodmethan tropfenweise zugegeben. Nach der Zugabe wurde das Kältebad entfernt und die Mischung bei Raumtemperatur gerührt. Nach 2 Stunden wurde die Mischung mit 40 ml gesättigtem wässerigem Ammoniumchlorid verdünnt und mit drei 30 ml-Portionen EtOAc. extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit drei 30 ml-Portionen Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um 3,7 g eines gelben Öls zu ergeben. Das Öl wurde unter Vakuum (Kugelrohr) bei 70 bis 80°C destilliert, um 1,6 g (45%) der Verbindung des Titels zu ergeben, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurde das folgende Keton hergestellt: 1,1,1-Trifluor-4-methyl-4-(5-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)pentan-2-on. Beispiel 24: Synthese von 5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran
    Figure 01350001
  • Zu einer Lösung von 25,5 g (0,212 mMol) 2,3-Dihydrobenzofuran in 175 ml Essigsäure wurden etwa ein Viertel von 4,5 ml (0,227 mMol) 70%iger wässeriger Salpetersäure tropfenweise zugegeben. Die Reaktion wurde durch DC (EtOAc-Hexan, 15:85) überwacht. Die Mischung wurde auf 70°C erwärmt, wobei die Reaktion begann. Der Rest der Salpetersäure wurde zugegeben, während die Reaktion bei 70°C gehalten wurde. Nach 30 Minuten wurde die Reaktion abgekühlt und in 1,5 l Eiswasser gegossen. Der schwarze Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde zwischen 500 ml gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat und 150 ml EtOAc aufgeteilt. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und mit drei 150 ml-Portionen EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit drei 100 ml-Portionen gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat, 100 ml gesättigtem wässerigen Ammoniumchlorid und 100 ml Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um ein rotes Öl/einen roten Feststoff zu ergeben. Die Mischung wurde in Dichlormethan gelöst und durch ein Kissen aus Silikagel gegeben und mit Dichlormethan eluiert und konzentriert. Die resultierende rote Mischung wurde mit Ether-Hexan (1:1) verrieben und filtriert, um 10,5 g (29%) 5-Nitro-2,3-dihydrobenzofuran als braunen Feststoff zu ergeben.
  • Zu einer Suspension von 10,3 g (62,37 mMol) 5-Nitro-2,3-dihydrobenzofuran in 50 ml MeOH und 10 ml Dichlormethan wurden 350 mg 10% Palladium auf Kohlenstoff zugegeben, und die Mischung wurde unter 55 psi Wasserstoffgas gesetzt. Die Wasserstoffgasaufnahme war während der ersten 30 Minuten offensichtlich. Nach 18 Stunden wurde die Mischung dann durch Diatomeenerde filtriert und konzentriert, um 8,2 g 2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl-amin als grauen Feststoff zu ergeben, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Zu einer Lösung von 8,2 g (60,66 mMol) 2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl-amin in 250 ml THF wurden 6 ml konzentrierter wässeriger HCl in mehreren Portionen zugegeben. Zum resultierenden weißen Niederschlag wurden 11 ml Tetrafluorborsäure tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde dann abgekühlt (–15°C) und 4,7 g (68,12 mMol) Natriumnitrit in 20 ml Wasser wurden tropfenweise zugegeben. Die Suspension schlug in dunkelgrau um, wurde homogen, und dann bildete sich ein Niederschlag. Die Mischung wurde für 30 Minuten bei –15°C gerührt, und dann wurde der Feststoff durch Filtration gesammelt, mit kaltem Wasser, kaltem Ethanol und kaltem Ether gewaschen. Der Feststoff wurde durch Vakuumabziehen durch den Filterkuchen getrocknet, um 9,7 g (68%) 5-Diazonium-2,3-dihydrobenzofurantetrafluoroboratsalz zu ergeben, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Eine Suspension von 9,7 g (41,46 mMol) des obigen Diazoniumtetrafluoroboratsalzes in Xylol wurde für 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde dann abgekühlt und mit 200 ml gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat verdünnt. Die wässerige Phase wurde abgetrennt und mit drei 50 ml-Portionen EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 50 ml wässerigem Natriumbicarbonat und 50 ml Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um ein Öl zu ergeben. Das rohe Öl wurde über Silikagel unter Verwendung von EtOAc-Hexan (0:100, dann 0,5:99,5) chromatographiert, um 2,6 g (45%) der Verbindung des Titels zu ergeben.
  • Unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurde das folgende Keton hergestellt: 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-4-methylpentan-2-on. Beispiel 25: Synthese von 1,1,1-Trifluor-3-[1-(5-fluor-2-methoxyphenyl)cyclopropyl]propan-2-on
    Figure 01370001
  • Zu einer gekühlten (–78°C) Lösung von 5,2 ml (30,18 mMol) 2-Bromallyltrimethylsilan und 5,3 g (31,16 mMol) Ethyltrifluorpyruvat in 75 ml Dichlormethan wurden 30 ml (30 mMol) einer 1 M Lösung Titantetrachlorid in Dichlormethan über eine Dauer von 10 Minuten zugegeben. Das Kältebad wurde dann entfernt und die Mischung auf Raumtemperatur aufgewärmt. Nach 3 Stunden wurde die Mischung vorsichtig zu 100 ml gesättigtem wässerigen Ammoniumchlorid zugegeben, durch Diatomeenerde filtriert und mit Dichlormethan gewaschen. Das Dichlormethan wurde abgetrennt und die wässerige Schicht mit drei 50 ml-Portionen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit zwei 50 ml-Portionen gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat und 50 ml Salzlauge, gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um 6,7 g (76%) 4-Brom-2-hydroxy-2-trifluormethylpent-4-ensäureethylester als gelbes Öl zu ergeben, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Eine Mischung von 500 mg (1,71 mMol) 4-Brom-2-hydroxy-2-trifluormethylpent-4-ensäureethylester, 509 mg (3 mMol) 3-Fluor-5-methoxyphenylborsäure und 25 mg (0,022 mMol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in 4 ml Toluol, 2 ml Ethanol und 1 ml 2 M wässeriges Natriumcarbonat wurden unter Rückfluss erwärmt. Nach 24 Stunden wurde die Mischung abgekühlt und mit gesättigtem wässerigen Ammoniumchlorid verdünnt und mit drei 10 ml-Portionen EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit drei 5 ml-Portionen Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Das rohe Produkt verfestigte sich beim Stehen und wurde auf Silikagel adsorbiert und auf Silikagel unter Verwendung von EtOAc-Hexan (0:100, dann 0,5:99,5, dann 1:99, dann 2:98) chromatographiert, um teilweise- gereinigtes Produkt zu ergeben. Verreibung mit Ether-Hexan entfernte ein unlösliches Nebenprodukt. Das Filtrat wurde auf Silikagel unter Verwendung von Dichlormethan-Hexan (5:95; dann 1:9, dann 15:85, dann 2:8, dann 3:7, dann 4:6) chromatographiert, um 280 mg (48%) 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-trifluormethylpent-4-ensäureethylester als Öl zu ergeben, das sich beim Stehen verfestigte.
  • Zu einer Lösung von 620 mg (1,84 mMol) 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-trifluormethylpent-4-enoesäureethylester, 475 mg Zinkkupfer-Paar und einen Iodkristall in wasserfreiem Ether in einem verschlossen Röhrchen, erwärmt auf 55°C, wurden tropfenweise 500 μl (6,20 mMol) Diiodmethan zugegeben. Die Reaktion wurde durch DC in Dichlormethan-Hexan (1:1) oder Ether-Hexan (2:8) überwacht. Nach 18 Stunden wurde die Mischung abgekühlt, mit EtOAc verdünnt und durch Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wurde mit drei 10 ml-Portionen wässeriger 1 N HCl, 10 ml Salzlau ge und drei 10 ml-Portionen gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Das rohe Material wurde auf Silikagel adsorbiert und auf Silikagel unter Verwendung von Ether-Hexan (0:100, dann 1:99, dann 2:98) chromatographiert, um 494 mg (76%) 3,3,3-Trifluor-2-[1-(5-fluor-2-methoxyphenyl)cyclopropylmethyl]-2-hydroxypropionsäureethylester zu ergeben.
  • Zu einer gekühlten (0°C) Lösung von 400 mg (1,14 mMol) 3,3,3-Trifluor-2-[1-(5-fluor-2-methoxyphenyl)cyclopropylmethyl]-2-hydroxypropionsäureethylester in 5 ml wasserfreiem THF wurden 98 mg (2,58 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in mehreren Portionen zugegeben. Das Kältebad wurde dann entfernt und die Mischung bei Raumtemperatur gerührt. Nach 4,5 Stunden wurde die Mischung in einem Eiswasserbad abgekühlt und vorsichtig mit Wasser abgeschreckt, über Magnesiumsulfat getrocknet, durch Diatomeeneerde filtriert und mit EtOAc gewaschen, um 278 mg (78%) der Verbindung des Titels zu ergeben, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Der Filterkuchen wurde zwischen 15 ml wässeriger 1 N Salzsäure aufgeteilt und mit drei 10 ml-Portionen EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit zwei 10 ml-Portionen wässeriger 1 N Salzsäure, 10 ml Salzlauge und zwei 10 ml-Portionen gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um zusätzliche 32 mg (8,9%) 3,3,3-Trifluor-2-[1-(5-fluor-2-methoxyphenyl)cyclopropylmethyl]propan-1,2-diol zu ergeben.
  • Zu einer Lösung von 310 mg (1,01 mMol) 3,3,3-Trifluor-2-[1-(5-fluor-2-methoxyphenyl)cyclopropylmethyl]propan-1,2-diol in 15 ml MeOH wurden 1,5 g (7,01 mMol) Natriumperiodat zugegeben. Nach 7 Stunden wurde die Mischung konzentriert und der Rest mit Hexan verdünnt und durch Diatomeenerde filtriert. Der rohe Rest wurde auf Silikagel unter Verwendung von Hexan, um mit der Probe zu beladen, und dann mit EtOAc-Hexan (0:100, dann 0,25:99,75, dann 0,5:99,5, dann 1:99) zum Eluieren, chromatographiert, um 200 mg der Verbindung des Titels als klares Öl zu ergeben.
  • Die folgenden Trifluormethylketone wurden ebenfalls durch das Verfahren von Beispiel 25 hergestellt:
    1,1,1-Trifluor-3-[1-(2-trifluormethoxyphenyl)cyclopropyl]propan-2-on;
    3-[1-(2,5-Difluorphenyl)cyclopropyl]-1,1,1-trifluorpropan-2-on; und
    1,1,1-Trifluor-3-[1-(4-fluorphenyl)cyclopropyl]propan-2-on. Beispiel 26: Synthese von 1,1,1-Trifluor-4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-on
    Figure 01400001
  • Zu einem Rundhalskolben, ausgestattet mit einer Dean-Stark-Falle, wurde eine Mischung von 19,54 g (116 mMol) 4-Fluor-2-methoxyacetophenon, 15,29 ml (174 mMol) Methylcyanoacetat, 1,42 ml (13 mMol) Benzylamin und 6,6 ml Essigsäure in 170 ml Toluol zugegeben und die Mischung auf Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wurde mit DC (EtOAc-Hexan, 2:8) überwacht. Nach 18 Stunden wurde die Reaktion dann abgekühlt und im Vakuum konzentriert, um ein dunkles oranges Öl zu ergeben. Das rohe Öl wurde bei 130°C unter Vakuum (Kugelrohr) destilliert, um nicht-umgesetztes 4-Fluor-2-methoxyacetophenon zu entfernen. Das rohe Produkt wurde dann durch ein Kissen aus Silikagel unter Verwendung von 10%igem EtOAc in einer 1:1-Mischung aus Dichlormethan in Hexan gegeben, um 27,64 g (95%) 2-Cyano-3-(4-fluor-2-methoxyphenyl)but-2-ensäuremethylester als hell-oranges Öl zu ergeben, was eine Mischung von geometrischen Isomeren war.
  • Zu einer gekühlten (0°C) Suspension von 4,3 g (22,58 mMol) Kupfer(I)-iodid (gereinigt durch Soxhlet-Extraktion mit THF) in 100 ml Diethylether wurden 26 ml (41,60 mMol) einer 1,6 M Lösung von Methyllithium in Ether über eine Dauer von 15 Minuten zugegeben. Nach der Zugabe wurde die Mischung für 10 Minuten gerührt und dann auf –25°C abgekühlt und eine Lösung von 4,0 g (15,19 mMol) 2-Cyano-3-(4-fluor-2-methoxyphenyl)but-2-ensäuremethylester in 50 ml Diethylether über eine Dauer von 20 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde bei –25°C für 30 Minuten gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktion wurde durch 1H-NMR überwacht. Nach 1,5 Stunden gab ein Aliquot, aufgeteilt zwischen EtOAc und wässeriger 1 N HCl an, dass das Ausgangsmaterial verschwunden war und das gewünschte Produkt vorlag. Die Reaktion wurde vorsichtig in Salzlauge gegossen und dann gesättigtes wässeriges Ammoniumchlorid zugegeben, gefolgt von wässeriger 1 N HCl und EtOAc. Die Mischung wurde durch Diatomeenerde filtriert und die wässerige Schicht abgetrennt und mit drei 50 ml-Portionen EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 30 ml wässeriger 1 N HCl, 30 ml Salzlauge und drei 25 ml-Portionen gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um 4,2 g (99%) 2-Cyano-3-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-3-methylbuttersäuremethylester zu ergeben.
  • Eine Mischung von 4,2 g (15,03 mMol) 2-Cyano-3-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-3-methylbuttersäuremethylester und 2,5 g (42,77 mMol) Natriumchlorid in 40 ml DMSO mit 2 ml Wasser wurden unter Rückfluss erwärmt. Frühzeitig in der Reaktion war deutliche Gasentwicklung sichtbar. Nach 4 Stunden wurde die Reaktion abgekühlt, mit 100 ml Salzlauge verdünnt und mit vier 75 ml-Portionen EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit sechs 50 ml-Portionen Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um ein Öl zu ergeben, das sich unter Vakuum verfestigte. Der braune Feststoff wurde mit Hexan verrieben und durch Filtration gesammelt, um 2,52 g (81%) 3-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-3-methylbutyronitril zu ergeben, Schmp. 80–83°C.
  • Zu einer gekühlten (–40°C) Lösung von 2 g (9,65 mMol) 3-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-3-methylbutyronitril in 20 ml Dichlormethan wurden 20 ml (20 mMol) einer 1 M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Dichlormethan über eine Dauer von 10 Minuten zugegeben. Man ließ die Mischung dann auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 4 Stunden wurde die Mischung vorsichtig zu wässeriger 1 N HCl zugegeben und im Vakuum konzentriert, um das Dichlormethan zu entfernen. Der Rest wurde mit drei 40 ml-Portionen EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 30 ml wässeriger 1 N HCl, zwei 30 ml-Portionen Salzlauge und 30 ml gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um 1,89 g (93%) von 3-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-3-methylbutyraldehyd als ein Öl zu ergeben, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Zu 1,89 g (8,99 mMol) 3-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-3-methylbutyraldehyd wurden 25 ml (12,5 mMol) einer 0,5 M Lösung von Trimethyl(trifluormethyl)silan in Tetrahydrofuran und 2 ml (2 mMol) einer 1 M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran über eine Dauer von 2 Minuten zugegeben. Die Lösung wurde für 30 Minuten gerührt und dann zusätzliche 8 ml (8 mMol) einer 1 M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran zugegeben. Die Mischung wurde dann mit Wasser verdünnt und mit drei 25 ml-Portionen EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit drei 20 ml-Portionen einer 1 N wässerigen HCl, drei 20 ml-Portionen Salzlauge und drei 20 ml-Portionen gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um 2,78 g 1,1,1-Trifluor-4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol als Öl zu ergeben. Das Öl wurde unter Hochvakuum auf ein konstantes Gewicht von 2,36 g (93%) getrocknet und wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Zu einer Lösung von 2,3 g (8,42 mMol) 1,1,1-Trifluor-4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol in 40 ml Dichlormethan wurden 4,96 (11,70 mMol) von Dess-Martin-Periodinan zugegeben. Nach 1 Stunde wurde die Mischung konzentriert und mit Ether-Hexan (1:9) verdünnt und durch ein Kissen aus Silikagel filtriert und mit 1:1-Ether-Hexan gewaschen. Unter Verwendung eines zweiten Kissens aus Silikagel wurde mit EtOAc-Hexan (1:9) gewaschen und die Verbindung des Titels als Öl erhalten. Das Produkt wurde unter Vakuum auf ein konstantes Gewicht von 2 g (85%) getrocknet.
  • Die nachfolgenden Trifluormethylketone wurden ebenfalls durch das Verfahren von Beispiel 26 hergestellt:
    4-(3,5-Dimethoxyphenyl)-1,1,1-trifluor-4-methylpentan-2-on;
    1,1,1-Trifluor-4-(1-methoxynaphthalin-2-yl)-4-methylpentan-2-on;
    1,1,1-Trifluor-4-methyl-4-naphthalin-2-yl-pentan-2-on;
    1,1,1-Trifluor-4-(3-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-on; und
    1,1,1-Trifluor-4-methyl-4-(3-trifluormethylphenyl)pentan-2-on. Beispiel 27: Synthese von 4-(5-Brom-4-fluor-2-methoxyphenyl)-1,1,1-trifluor-4-methylpentan-2-on
    Figure 01430001
  • Zu einer Lösung von 300 mg (1,078 mMol) 1,1,1-Trifluor-4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-on (Beispiel 26) in 0,5 ml Essigsäure wurden 70 μl (1,35 mMol) Brom zugegeben. Die Reaktion wurde durch DC (EtOAc-Hexan (1:9)) überwacht, durch Aufteilen eines Aliquots zwischen gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat und EtOAc. Ein neues geringfügig polareres Produkt wurde beobachtet. Die Reaktion wurde mit gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat basisch gemacht und mit drei 15 ml-Portionen EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit zwei 10 ml-Portionen gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat und 10 ml Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rest wurde in Hexan gelöst und durch ein Kissen aus Silikagel gegeben, und mit EtOAc-Hexan (0,5:99,5) eluiert, um 375 mg (97%) der Verbindung des Titels zu ergeben.
  • Die nachfolgenden Verbindungen wurden durch das Verfahren von Beispiel 27 hergestellt:
    4-(5-Brom-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluor-4-methylpentan-2-on; und
    4-(7-Brom-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-1,1,1-trifluor-4-methylpentan-2-on. Beispiel 28: Synthese von 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl-methyl)pentan-2-ol
    Figure 01440001
  • Aluminiumamalgam wurde aus Aluminiumfolie (1,16 g, 14,4 mMol) und Quecksilberchlorid (12 mg, katalytische Menge) in trockenem THF (20 ml) durch starkes Rühren der Mischung bei Raumtemperatur für 1 Stunde unter Argonatmosphäre hergestellt. Eine Lösung von Propargylbromid (4,80 ml, 80 Gew.-% in Toluol, 43,1 mMol) in trockenem THF (25 ml) wurde langsam zu einer gerührten Suspension zugegeben, die bei einer Temperatur von 30 bis 40°C gehalten wurde, und nach der Zugabe wurde das Rühren bei 40°C fortgesetzt, bis eine dunkelgraue Lösung erhalten wurde (ca. 1 Stunde). Die Propargylalumniumsesquibromid-Lösung wurde zu einer Lösung des Trifluormethylketons (4,0 g, 14,4 mMol) in trockenem Ether (150 ml) bei –78°C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei dieser Temperatur für 3 Stunden gerührt und dann ließ man auf Raumtemperatur erwärmen, und zu diesem Zeitpunkt wurde für 12 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann in 20 ml Eiswasser gegossen und mit vier 30 ml-Portionen Ether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 20 ml Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und konzentriert. Das restliche Öl wurde einer Säulenchromatographie über Silikagel unterzogen, um die reine propargylierte Verbindung als Öl zu ergeben.
  • Eine Mischung des obigen Acetylen-Zwischenprodukts (656 mg, 2,06 mMol), (4-Iodpyridin-3-yl)-carbaminsäure-tert-butylester (600 mg, 1,87 mMol) (siehe T. A. Kelly et al., J. Org. Chem., 1995, 60, 1877), Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid-Katalysator (72 mg, 0,1 mMol) und Kupfer(I)-iodid (39 mg, 0,2 mMol) in wasserfreiem Triethylamin (6 ml) und trockenem DMF (1 ml) wurde bei Raumtemperatur für 20 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit 50 ml Ether verdünnt und mit 20 ml wässeriger gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und 20 ml Salzlauge gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Säulenchromatographie über Silikagel mit Hexan-EtOAc (5:1 bis 1:1) ergab {4-[6-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-hydroxy-6-methyl-4-trifluormethylhept-1-inyl]pyridin-3-yl}carbaminsäure-tert-butylester als Schaum.
  • Der obige tert-Butylester (480 mg, 0,94 mMol) wurde mit einer Salzsäure-Lösung (2 M in Ether, 15 ml) behandelt und bei Raumtemperatur für 6 Stunden gerührt. Dann wurde die Lösung im Vakuum konzentriert, um das rohe Amin als Öl zu ergeben, das mit Hexan ausgefällt wurde, um das Amin als gelben Feststoff zu ergeben.
  • Zum obigen rohen Amin-Produkt (742 mg, 1,81 mMol) in wasserfreiem 1-Methyl-2-pyrrolidinon (NMP) (7 ml) wurde t-BuOK (449 mg, 112 mMol) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter Argonatmosphäre für 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit 30 ml Ether verdünnt und mit vier 10 ml-Portionen Wasser gewaschen, und die vereinigten wässerigen Schichten wurden erneut mit 20 ml Ether extrahiert, während die vereinigten organischen Schichten mit 10 ml Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert wurden. Das restliche Öl wurde einer Säulenchromatographie über Silikagel unterzogen (Methylenchlorid-1% bis 10% MeOH), um 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl-methyl)pentan-2-ol als gelbliche Kristalle zu ergeben.
  • Die Auftrennung in die (+)- und (–)-Enantiomere wurde durch chirale HPLC auf einer CHIRALCELTM OD-Säule unter Eluieren mit 15- bis 25%igem Isopropanol-Hexan erreicht.
  • Beurteilung der biologischen Eigenschaften
  • Verbindungen der Erfindung wurden hinsichtlich der Bindung an den Steroid-Rezeptor durch einen kompetitiven Fluoreszenzpolarisations-Bindungstest beurteilt. Eine detaillierte Beschreibung zur Herstellung des rekombinanten Glucocorticoid- Rezeptor(GR)komplexes, der im Test verwendet wird, ist in der US Provisional-Anmeldung Nr. 60/291 877, eingereicht am 18. Mai 2001, beschrieben und wird hiermit in ihrer Gesamtheit durch Bezugnahme hier einbezogen. Die Herstellung der Tetramethylrhodamin(TAMRA)-markierten Dexamethason-Sonde wurde unter Verwendung eines Standardliteraturverfahrens erreicht (M. Pons et al., J. Steroid Biochem., 1985, 22, S. 267–273).
  • A. Kompetitiver Glucocorticoid-Rezeptor-Bindungstest
  • Schritt 1: Charakterisierung der Fluoreszenz-Sonde
  • Die Wellenlängen für die maximale Erregung und Emission der Fluoreszenz-Sonde sollte zuerst gemessen werden. Ein Beispiel einer derartigen Sonde ist Rhodamin(TAMRA)-markiertes Dexamethason.
  • Die Affinität der Sonde für den Steroid-Rezeptor wurde dann in einem Titrationsexperiment bestimmt. Der Fluoreszenz-Polarisationswert der Sonde im Testpuffer wurde auf einem SLM-8100-Fluorometer unter Verwendung der Erregungs- und Emissionsmaximalwerte, die oben beschrieben wurden, gemessen. Aliquote von Expressionsvektorlysat wurden zugegeben, und die Fluoreszenzpolarisation wurde nach jeder Zugabe gemessen, bis keine weitere Änderung im Polarisationswert beobachtet wurde. Nicht-lineare Regressionsanalyse der kleinsten Quadrate wurde verwendet, um die Dissoziationskonstante der Sonde aus den Polarisationswerten, die für die Lysatbindung an die Sonde erhalten wurden, zu berechnen.
  • Schritt 2: Screening auf Inhibitoren der Sondenbindung
  • Dieser Test verwendet Fluoreszenzpolarisation (FP), um die Fähigkeit der Testverbindungen mit Tetramethylrhodamin-(TAMRA)-markiertem Dexamethason hinsichtlich der Bindung an einen Human-Glucocorticoid-Rezeptor(GR)-Komplex, hergestellt aus einem Insektenexpressionssystem, zu konkurrieren, zu quantifizieren. Der Testpuffer war: 10 mM TES, 50 mM KCl, 20 mM Na2MoO4·H2O, 1,5 mM EDTA, 0,04% Gew./Vol. CHAPS, 10% Vol./Vol. Glycerin, 1 mM Dithiothreitol, pH 7,4. Die Testverbindungen wurden zu 1 mM in reinem DMSO gelöst und dann auf 10-fache Testkonzentration im Testpuffer, ergänzt mit 10% Vol./Vol. DMSO, weiter verdünnt. Die Testverbindungen wurden bei 10-facher Testkonzentration in 10% DMSO-haltigem Puffer auf Polypropylenplatten mit 96 Vertiefungen seriell verdünnt. Bindungsreaktionsmischungen wurden in schwarzen Dynex-Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen durch sequenzielle Zugabe der nachfolgenden Testkomponenten zu jeder Vertiefung hergestellt: 15 μl von 10-facher Testverbindungslösung, 85 μl von GR-haltigem Baculovirus-Lysat, verdünnt 1:170 im Testpuffer und 50 μl von 15 nM TAMRA-markiertem Dexamethason. Positive Kontrollen waren Reaktionsmischungen, enthaltend keine Testverbindung; negative Kontrollen (Blindproben) waren Reaktionsmischungen, enthaltend 0,7 μM bis 2 μM Dexamethason. Die Bindungsreaktionen wurden für 1 Stunde bei Raumtemperatur inkubiert und dann auf die Fluoreszenzpolarisation in LJL-Analyst-Set auf 550 nm Erregung und 580 nm Emission mit dem eingebauten Rhodamin-561-dichroitischen Spiegel abgelesen. Die IC50-Werte wurden durch eine iterative nicht-lineare Kurve, passend für die FP-Signaldaten, für eine 4-Parameterlogistische Gleichung bestimmt.
  • Verbindungen, von denen gefunden wurde, dass sie an dem Glucocorticoid-Rezeptor binden, können hinsichtlich der Bindung an den Progesteron-Rezeptor (PR), Östrogen-Rezeptor (ER) und Mineralcorticoid-Rezeptoren beurteilt werden, um die Verbindungsselektivität für den GR zu beurteilen. Die Protokolle für PR und MR sind identisch zu obigen GR-Verfahren, mit den nachfolgenden Ausnahmen: PR-Insektenzelllysat wird 1:7,1 verdünnt und MR-Lysat wird 1:9,4 verdünnt. Die PR-Sonde ist TAMRA-markiertes Mifepriston, verwendet mit einer Endkonzentration von 5 nM im Test, und die negativen Kontrollen (Blindproben) waren Reaktionen, enthaltend Mifepriston mit 0,7 μM bis 2 μM.
  • Das ER-Protokoll ist ähnlich zu den obigen Protokollen, aber verwendet den PanVera-Kit-Rezeptor als Fluorescein-markierte Sonde. Die Testverbindungen wurden in denselben Volumina wie oben hergestellt, um endgültige Testkonzentrationen für ER von 15 nM und eine ES2-Sonde von 1 nM herzustellen. Zusätzlich wird die Komponentenreihenfolge der Zugabe modifiziert zu obigen Tests: Die Sonde wird zuerst zur Platte zugegeben, gefolgt von Rezeptor und Testverbindung. Die Platten werden im LJL-Analyst-Set bei 485 nm Erregung und 530 nm Emission mit dem installierten Fluorescein-505-dichroitischen Spiegel abgelesen.
  • Verbindungen, von denen gefunden wurde, dass sie an den Glucocorticoid-Rezeptor binden, können hinsichtlich der Unterscheidung von Transaktivierung und Transrepression durch Tests, die im Hintergrund-Stand der Technik der Erfindung zitiert sind, beurteilt werden (C. M. Bamberger und H. M. Schulte, Eur. J. Clin. Invest., 2000, 30 (Ergänz. 3, 6–9) oder durch die nachfolgend beschriebenen Tests.
  • B. Glucocorticoid-Rezeptorzelltests
  • 1. Induktion von Aromatase in Fibroblasten (Zelltest für Transaktivierung)
  • Dexamethason, ein synthetischer Ligand für den Glucocorticoid-Rezeptor (GR), induziert die Expression von Aromatase in Human-Vorhaut-Fibroblastzellen. Die Aktivität von Aromatase wird durch die Umwandlung von Testosteron in Östradiol in Kulturmedien gemessen. Verbindungen, die Bindung an GR zeigen, werden auf ihre Fähigkeit beurteilt, Aromatase-Aktivität in Human-Vorhaut-Fibroblasten zu induzieren.
  • Human-Vorhaut-Fibroblastzellen (ATCC Kat.-Nr. CRL-2429, Bezeichnung CCD112SK) werden auf Platten mit 96 Vertiefungen mit 50.000 Zellen pro Vertiefung 5 Tage vor Verwendung in Iscoves modifiziertem Dulbeccos Medium plattiert (GibcoBRL Life Technologies Kat.-Nr. 12440-053), ergänzt mit FBS, filtriert über 10%iger Aktivkohle (Clonetech Kat.-Nr. SH30068), und Gentamycin (GibcoBRL Life Technologies Kat.-Nr. 15710-064). Am Tage des Versuchs werden die Medien in den Vertiefungen durch frisches Medium ersetzt. Die Zellen werden mit Testverbindungen von endgültigen Konzentrationen von 10–5 M bis 10 M behandelt und Testosteron auf eine Endkonzentration von 300 ng/ml. Jede Vertiefung weist ein Gesamtvolumen von 100 μl auf. Die Proben werden zweifach hergestellt. Kontrollvertiefungen umfassen: (a) Vertiefungen, die nur Testosteron aufnehmen, und (b) Vertiefungen, die Testosteron plus 2 μM Dexamethason aufnehmen, um maximale Induktion von Aromatase bereitzustellen. Die Platten werden über Nacht bei 37°C (15 bis 18 Stunden) inkubiert, und die Überstände am Ende der Inkubation abgeerntet. Östradiol im Überstand wird unter Verwendung von ELISA-Kits auf Östradiol (hergestellt von ALPCO, erhalten von American Laboratory Products Kat.-Nr. 020-DR-2693) gemäß den Anweisungen des Herstellers bestimmt. Die Menge des Östradiols ist umgekehrt proportional zu den ELISA-Signalen jeder Vertiefung. Das Ausmaß der Aromatase-Induktion durch die Testverbindungen wird ausgedrückt als relativer Prozentwert für Dexamethason. Die EC50-Werte der Testverbindungen werden durch nicht-lineare Kurvenanpassungen abgeleitet.
  • 2. Inhibierung der IL-6-Produktion in Fibroblasten (Zelltest für Transrepression)
  • Human-Vorhaut-Fibrolastzellen erzeugen IL-6 in Reaktion auf die Stimulierung durch proinflammatorisches Cytokin IL-1. Diese inflammatorische Reaktion, wie gemessen durch die Produktion von IL-6, kann effektiv durch Dexamethason, einen synthetischen Liganden für den Glucocorticoid-Rezeptor (GR), inhibiert werden. Die Verbindungen, die Bindung an GR zeigen, werden auf ihre Fähigkeit, die IL-Produktion in Human-Vorhaut-Fibroblasten zu inhibieren, beurteilt.
  • Human-Vorhaut-Fibroblastzellen (ATCC Kat.-Nr. CRL-2429) werden auf Platten mit 96 Vertiefungen mit 5.000 Zellen pro Vertiefung am Tag vor der Verwendung in Iscoves-modifizierten Dulbeccos Medien plattiert (GibcoBRL Life Technologies Kat.-Nr. 12440-053), ergänzt mit über 10%iger Aktivkohle filtriertem FBS (Clonetech Kat. Nr. SH30068) und Gentamycin (GibcoBRL Life Technologies, Kat.-Nr. 15710-064). Am nächsten Tag werden die Medien in den Vertiefungen durch frisches Medium ersetzt. Die Zellen werden mit IL-1 (rhIL-1α, R & D Systems, Kat.-Nr. 200-LA) auf eine Endkonzentration von 1 ng/ml und mit Testverbindungen. auf Endkonzentrationen von 10–5 M bis 10–8 M in einem Gesamtvolumen von 200 μl pro Vertiefung behandelt. Die Proben werden zweifach hergestellt. Die Hintergrund-Kontrollvertiefungen erhalten keine Testverbindungen oder IL-1. Positive Kontrollvertiefungen erhalten nur IL-1 und stellen Maximale (oder 100%) Mengen der IL-6-Produktion dar. Die Platten werden über Nacht (15 bis 18 Stunden) bei 37°C inkubiert und die Überstände am Ende der Inkubation abgeerntet. Die IL-6-Niveaus in den Überständen werden durch ELISA-Kits auf IL-6 gemäß den Anweisungen des Herstellers (MedSystems Diagnostics GmbH, Wien, Österreich, Kat.-Nr. BMS213TEN) bestimmt. Das Ausmaß der Inhibierung von IL-6 durch die Testverbindungen wird als Prozentwert relativ zu den positiven Kontrollen ausgedrückt. Die IC50-Werte der Testverbindungen werden durch nicht-lineare Kurvenanpassung abgeleitet.
  • Eine Beurteilung der Agonist- oder Antagonistaktivität von Verbindungen, die an den Glucocorticoid-Rezeptor binden, kann durch irgendeinen der Tests erfolgen.
  • 3. Modulation der Tyrosinaminotransferase(TAT)-Induktion in Ratten-Hepatomazellen
  • Ein Testen von Verbindungen auf Agonist- oder Antagonistaktivität bei der Induktion von Tyrosinaminotransferase (TAT) in Ratten-Hepatomazellen.
  • H4-II-E-C3-Zellen wurden über Nacht in Platten mit 96 Vertiefungen (20.000 Zellen/100 μl/Vertiefung) in MEM-Medium, enthaltend 10% wärmedeaktiviertes FBS und 1% nicht-essentielle Aminosäuren, inkubiert. Am nächsten Tag wurden die Zellen mit den angegebenen Konzentrationen von Dexamethason oder der Testverbindung (gelöst in DMSO, End-DMSO-Konzentration 0,2%) für 18 Stunden stimuliert. Die Kontrollzellen wurden mit 0,2% DMSO behandelt. Nach 18 Stunden wurden die Zellen in einem Puffer, enthaltend 0,1% Triton X-100, lysiert und die TAT-Aktivität in einem photometrischen Test unter Verwendung von Tyrosin und α-Ketoglutarat als Substraten gemessen.
  • Zum Messen der Antagonistaktivität wurden die Hepatomazellen durch Zugabe von Dexamethason (Konzentrationsbereiche von 3 × 109 M bis 3 × 10–8 M) kurz bevor die Testverbindung auf die Zellen aufgebracht wurde, vorstimuliert. Der steroidale nicht-selektive GR/PR-Antagonist Mifepriston wurde als Kontrolle verwendet.
  • 4. Modulation der MMTV-Luc-Induktion in HeLa-Zellen
  • Das Testen von Verbindungen auf Agonist- oder Antagonistaktivität bei der Stimulation von MMTV-(mouse mammary tumor virus, Mäusesäugertumorvirus)Promotor in HeLa-Zellen.
  • HeLa-Zellen wurden stabil mit dem pHHLuc-Plasmid, enthaltend ein Fragment des MMTV-LTR (–200 bis +100 relativ zur Transkriptionsstartstelle), geklont vor dem Luciferase-Gen (Norden, 1988), und dem pcDNA3.1-Plasmid (Invitrogen), das die Resistenz für das selektive antibiotische GENETIC® konstitutiv exprimiert, co-transfiziert. Die Klone mit der besten Induktion für den MMTV-Promotor wurden ausgewählt und für weitere Versuche verwendet.
  • Die Zellen wurden über Nacht in DMEM-Medium ohne Phenol-Rot, ergänzt mit 3% CCS (Aktivkohle-behandeltes Kalbsserum) kultiviert, und dann in Platten mit 96 Vertiefungen (15.000 Zellen/100 μl/Vertiefung) transferiert. Am nächsten Tag wurde die Aktivierung des MMTV-Promotors durch Zugabe einer Testverbindung oder Dex amethason, gelöst in DMSO (Endkonzentration 0,2%), stimuliert. Kontrollzellen wurden mit DMSO allein behandelt. Nach 18 Stunden wurden die Zellen mit Zelllysis-Reagenz (Promega, Kat.-Nr. E1531) lysiert, Luciferase-Testreagens (Promega, Kat.-Nr. E1501) wurde zugegeben und die Leuchtlumineszenz wurde unter Verwendung eines Luminometers gemessen (BMG, Offenburg).
  • Zum Messen der Antagonistaktivität wurde der MMTV-Promotor durch Zugabe von Dexamethason (3 × 10–9 M bis 3 × 10–8 M), kurz bevor die Testverbindung auf die Zellen aufgebracht wurde, vorstimuliert. Der steroidale nicht-selektive GR/PR-Antagonist Mifepriston wurde als Kontrolle verwendet.
  • 5. Modulation der IL-8-Produktion in U-937-Zellen
  • Testen der Verbindungen auf Agonist- oder Antagonistaktivität in GR-vermittelter Inhibierung von LPS-induzierter IL-8-Sekretion in U-937-Zellen.
  • U-937-Zellen wurden für 2 bis 4 Tage in RPMI1640-Medium, enthaltend 10% CCS (Aktivkohle-behandeltes Kalbsserum) inkubiert. Die Zellen wurden in Platten mit 96 Vertiefungen (40.000 Zellen/100 μl/Vertiefung) transferiert und mit 1 μg/ml LPS (gelöst in PBS) in Gegenwart oder Abwesenheit von Dexamethason oder einer Testverbindung (gelöst in DMSO, Endkonzentration 0,2%) stimuliert. Die Kontrollzellen wurden mit 0,2% DMSO behandelt. Nach 18 Stunden wurde die IL-8-Konzentration im Zellüberstand durch ELISA unter Verwendung des "OptEIA-Human-IL-8-Sets" (Pharmingen, Kat.-Nr. 2654K1) gemessen.
  • Zur Messung der Antagonistaktivität wurde die LPS-induzierte IL-8-Sekretion durch die Zugabe von Dexamethason (3 × 10 M bis 3 × 108 M), kurz bevor die Testverbindung auf die Zellen aufgebracht wurde, inhibiert. Der steroidale nicht-selektive GR/PR-Antagonist Mifepriston wurde als Kontrolle verwendet.
  • 6. Modulation der ICAM-Luc-Expression in HeLa-Zellen
  • Testen von Verbindungen auf Agonist- oder Antagonistaktivität bei der Inhibierung von TNF-α-induzierter Aktivierung des ICAM-Promotors in HeLa-Zellen.
  • HeLa-Zellen wurden stabil mit einem Plasmid, enthaltend ein 1,3 kb-Fragment des Human-ICAM-Promotors (–1353 bis –9 relativ zur Transkriptionsstartzelle, Ledebur und Parks, 1995), geklont vor dem Luciferase-Gen, und dem pcDNA3.1-Plasmid (Invi trogen), das die Resistenz für das antibiotische GENETICIN® konstitutiv exprimiert, co-transfiziert. Die Klone mit der besten Induktion für den ICAM-Promotor wurden selektiert und für weitere Versuche verwendet. Die Zellen wurden in Platten mit 96 Vertiefungen (15.000 Zellen/100 μl/Vertiefungen) in DMEM-Medium, ergänzt mit 3% CCS, transferiert. Am folgenden Tag wurde die Aktivierung des ICAM-Promotors durch Zugabe von 10 ng/ml rekombinantem TNF-α (R & D System, Kat.-Nr. 210-TA) induziert. Gleichzeitig wurden die Zellen mit der Testverbindung oder Dexamethason (gelöst in DMSO, Endkonzentration 0,2%) behandelt. Die Kontrollzellen wurden nur mit DMSO behandelt. Nach 18 Stunden wurden die Zellen mit Zelllysis-Reagens (Promega, Kat.-Nr. E1531) lysiert, Luciferase-Testreagens (Promega, Kat.-Nr. E1501) wurde zugegeben, und die Leuchtlumineszenz wurde unter Verwendung eines Luminometers (BMG, Offenburg) gemessen.
  • Zur Messung der Antagonistaktivität wurde die TNF-α-induzierte Aktivierung des ICAM-Promotors durch Zugabe von Dexamethason (3 × 10–9 M bis 3 × 10–8 M), kurz bevor die Testverbindung auf die Zellen aufgebracht wurde, inhibiert. Der steroidale nicht-selektive GR/PR-Antagonist Mifepriston wurde als Kontrolle verwendet.
  • Im Allgemeinen liegt der bevorzugte Potenzbereich des obigen Tests zwischen 0,1 nM und 10 μM, der bevorzugtere Potenzbereich bei 0,1 nM bis 1 μM und der am meisten bevorzugte Potenzbereich beträgt 0,1 nM bis 100 nM.
  • Repräsentative Verbindungen der Erfindung wurden getestet und haben Aktivität als Modulatoren der Glucocorticoid-Rezeptorfunktion in ein oder mehreren der obigen Tests gezeigt. Beispielsweise haben die nachfolgenden Verbindungen der Erfindung der Formel (IA) potente Aktivität im GR-Bindungstest gezeigt:
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol;
    2-(2,6-Dichlorpyridin-4-ylmethyl)-1,1,1-tifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methylphenyl)-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol;
    2-[3-(2,6-Dichlorpyridin-4-ylmethyl)-4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethylbutyl]-4-fluorphenol;
    4-(5-Brom-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol;
    2-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(3-fluorphenyl)-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(chinolin-4-ylmethyl)pentan-2-ol;
    4-(2,3-Dihydio-5-cyanobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(2-chlorpyridin-4-ylmethyl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-4-methyl-2-(2-chlorpyridin-4-ylmethyl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(2-chlorchinolin-4-ylmethyl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-4-methyl-2-(2-chlorchinolin-4-ylmethyl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-(4-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol;
    4-[4,4,4-Trifluor-3-hydroxy-3-(1H-indol-2-ylmethyl)-1,1-dimethylbutyl]phenol;
    1,1,1-Trifluor-2-(5-fluor-1H-indol-2-ylmethyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-2-(7-fluor-1H-indol-2-ylmethyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol;
    4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(2-brompyridin-4-ylmethyl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(7-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-(4-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)butyl]phenol;
    4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-(7-fluor-1H-indol-2-ylmethyl)-3-hydroxy-1,1-dimethylbutylphenol;
    1,1,1-Trifluor-2-(6-fluor-1H-benzimidazol-2-ylmethyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol;
    2-(6,7-Difluor-1H-benzimidazol-2-ylmethyl)-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol;
    4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol;
    4-(5-Brom-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol;
    4-(3-Ethyl-2-methoxyphenyl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol;
    2-Ethyl-6-(4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-chinolin-4-ylmethylbutyl)phenol;
    2-Ethyl-6-[4,4,4-trifluor-3-hydroxy-3-(1H-indol-2-ylmethyl)-1,1-dimethylbutyl]phenol;
    2-(5,7-Dimethyl-1H-benzimidazol-2-ylmethyl)-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol;
    2-[3-(5,7-Dimethyl-1H-benzimidazol-2-ylmethyl)-4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethylbutyl]-4-fluorphenol;
    1,1,1-Trifluor-4-(3-methoxyphenyl)-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-(3-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methylphenyl)-4-methyl-2-(4-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(4-fluorphenyl)-4-methyl-2-(4-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(3-fluorphenyl)-4-methyl-2-(4-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethyl-4-(3-trifluormethylphenyl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methylphenyl)-4-methyl-2-(7-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-(3-trifluormethylphenyl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol;
    5-Fluor-2-(4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-chinolin-4-ylmethylbutyl)phenol;
    4-(5-Brom-4-fluor-2-methoxyphenyl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol;
    2-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril;
    2-(2-Phenyl-4-methylimidazol-1-ylmethyl)-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol;
    2-(2-Phenylimidazol-1-ylmethyl)-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-methyl-4-(5-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-phenylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-(5-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-m-tolylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-naphthalin-2-ylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-o-tolylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-p-tolylpentan-2-ol;
    4-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol;
    4-(7-Brom-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol;
    4-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-1,1,1-trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(1-methoxynaphthalin-2-yl)-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol;
    2-(4,4,4-Trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-chinolin-4-ylmethylbutyl)naphthalin-1-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-methyl-4-naphthalin-2-yl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    2-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonitril;
    1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-(1-methoxynaphthalin-2-yl)-4-methylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethyl-4-p-tolylpentan-2-ol;
    4-Chroman-8-yl-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-methyl-4-phenyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol;
    4-(6-Bromchroman-8-yl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(3-fluorphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-methyl-4-phenyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-(7-fluorchinolin-4-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(4-fluorphenyl)-2-(7-fluorchinolin-4-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(4-fluorphenyl)-2-(5-fluorchinolin-4-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol;
    2-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-3-carbonitril;
    2-[4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-3-carbonitril;
    2-[4-(5-Fluor-2-methylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril;
    1,1,1-Trifluor-4-(2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-(2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol;
    2-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-3-carbonitril;
    4-(5-Brom-2-methoxyphenyl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol;
    4-(5-Brom-2-methoxyphenyl)-1,1,1-trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol;
    2-(4,4,4-Trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-chinolin-4-ylmethylbutyl)phenol;
    1,1,1-Trifluor-4-methyl-4-phenyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    2-[4-(5-Brom-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-3-carbonitril;
    4-Brom-2-(4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-chinolin-4-ylmethylbutyl)phenol;
    1,1,1-Trifluor-4-(4-fluorphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    2-[4-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentyl]-1H-indol-3-carbonitril;
    2-(2-Hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-trifluormethylpentyl)-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril;
    2-[4-(3-Fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril;
    2-[4-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril;
    2-[4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril;
    1,1,1-Trifluor-4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-methyl-4-phenyl-2-(1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    2-(2-Hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-trifluormethylpentyl)-1H-indol-5-carbonitril;
    2-[4-(3-Fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-3-carbonitril;
    2-[4-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-3-carbonitril;
    1,1,1-Trifluor-4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydrochinolin-4-ylmethyl)pentan-2-ol;
    1-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-3-carbonitril;
    1,1,1-Trifluor-4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    2-(2-Hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-trifluormethylpentyl)-1H-indol-3-carbonitril;
    5-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)butyl]phenol;
    2-[4-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonitril;
    2-[4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonitril;
    2-[4-(3-Fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonitril;
    2-[4-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonitril;
    2-[4-(5-Fluor-2-methylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonitril;
    4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluor-2-(7-fluor-1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol;
    4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-(1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)butyl]phenol;
    1,1,1-Trifluor-2-(7-fluor-1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-phenylpentan-2-ol;
    2-[4-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonsäuremethylester;
    1-[4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trrifluormethylpentyl]-1H-indol-3-carbonitril;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methylphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(3-methyl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(3-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(5-trifluormethyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    2-[2-Hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonitril;
    4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)butyl]phenol;
    5-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-(7-fluor-1H-indol-2-ylmethyl)-3-hydroxy-1,1-dimethylbutyl]phenol;
    2-[4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril;
    4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-(3-methyl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)butyl]phenol;
    1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-thiophen-3-ylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethyl-4-thiophen-3-ylpentan-2-ol;
    5-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-(1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)butyl]phenol;
    1,1,1-Trifluor-4-(3-fluorphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[3‚2-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    3-(4,4,4-Trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-chinolin-4-ylmethylbutyl)phenol;
    2-[4-(5-Brom-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonsäuremethylester;
    2-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonsäuremethylester;
    4-(2,6-Dimethylphenyl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol;
    3-[4,4,4-Trifluor-3-hydroxy-3-(1H-indol-2-ymethyl)-1,1-dimethylbutyl]phenol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2‚3-dihydiobenzofuran-7-yl)-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    2-[2-Hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril; und
    2-[4-(5-Brom-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril.
  • Die nachfolgenden Verbindungen der Formel (IB) der Erfindung haben potente Aktivität beim GR-Bindungsassay gezeigt:
    5-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-3-(benzimidazol-2-ylmethyl)-2,2,5-trimethylhexan-3-ol;
    4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-1-fluor-2-(indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-3-ol;
    1-Cyclopropyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-(indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol;
    5-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-3-(indol-2-ylmethyl)-2,5-dimethylhexan-3-ol;
    5-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-3-(indol-2-ylmethyl)-5-methylhexan-3-ol; und
    2-Cyclopropyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-1-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)pentan-2-ol.
  • Zusätzlich wurden die folgenden Verbindungen der Formel (IA) der Erfindung getestet und zeigten Aktivitäten als potente Agonisten der Glucocorticoid-Rezeptrofunktion in einem oder mehreren der obigen Tests:
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol;
    2-(2,6-Dichlorpyridin-4-ylmethyl)-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methylphenyl)-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol;
    4-(5-Brom-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(chinolin-4-ylmethyl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-2-(7-fluor-1H-indol-2-ylmethyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol;
    4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol;
    4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-(4-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)butyl]phenol;
    4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol;
    4-(5-Brom-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol;
    2-[3-(5,7-Dimethyl-1H-benzimidazol-2-ylmethyl)-4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethylbutyl]-4-fluorphenol;
    1,1,1-Trifluor-4-(3-methoxyphenyl)-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-(3-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methylphenyl)-4-methyl-2-(4-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(4-fluorphenyl)-4-methyl-2-(4-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(3-fluorphenyl)-4-methyl-2-(4-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)pen tan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethyl-4-(3-trifluormethylphenyl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-(3-trifluormethylphenyl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol;
    5-Fluor-2-(4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-chinolin-4-ylmethylbutyl)phenol;
    4-(5-Brom-4-fluor-2-methoxyphenyl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol;
    2-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-4-methyl-2-chinolin-4-yl-methylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-methyl-4-(5-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylnethyl)-4-methyl-4-(5-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-m-tolylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-o-tolylpentan-2-ol;
    4-(7-Brom-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-yl-methylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    2-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonitril;
    1,1,1-Trifluor-4-methyl-4-phenyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-(7-fluorchinolin-4-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(4-fluorphenyl)-2-(5-fluorchinolin-4-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol;
    2-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-3-carbonitril;
    2-[4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-3-carbonitril;
    2-[4-(5-Fluor-2-methylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril;
    1,1,1-Trifluor-4-(2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-(2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol;
    2-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-3-carbonitril;
    4-(5-Brom-2-methoxyphenyl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol;
    4-(5-Brom-2-methoxyphenyl)-1,1,1-trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol;
    2-(4,4,4-Trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-chinolin-4-ylmethylbutyl)phenol;
    1,1,1-Trifluor-4-methyl-4-phenyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    2-[4-(5-Brom-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-3-carbonitril;
    4-Brom-2-(4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-chinolin-4-ylmethylbutyl)phenol;
    4-(2,3-Dihydrobenzoffuran-7-yl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    2-[4-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentyl]-1H-indol-3-carbonitril;
    2-(2-Hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-trifluormethylpentyl)-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril;
    2-[4-(3-Fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril;
    2-[4-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril;
    2-[4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril;
    1,1,1-Trifluor-4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-methyl-4-phenyl-2-(1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    2-(2-Hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-trifluormethylpentyl)-1H-indol-5-carbonitril;
    1,1,1-Trifluor-4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydrochinolin-4-ylmethyl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    5-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)butyl]phenol;
    2-[4-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonitril;
    2-[4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonitril;
    2-[4-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonitril;
    2-[4-(5-Fluor-2-methylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonitril;
    4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-(1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)butyl]phenol;
    1-[4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-3-carbonitril;
    4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)butyl]phenol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methylphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(3-mthyl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol;
    2-[4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril;
    2-[2-Hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril; und
    2-[4-(5-Brom-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril.
  • Die nachfolgenden Verbindungen der Erfindung der Formel (IB) wurden getestet und haben Aktivität als Agonisten der Glucocorticoid-Rezeptorfunktion in einem oder mehreren der obigen Tests gezeigt:
    2-Cyclopropyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-1-(1H-indol-2-yl)-4-methylpentan-2-ol; und
    2-Cyclopropyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-1-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)pentan-2-ol.
  • Die Anmeldung offenbart ebenfalls Verfahren zur Modulierung der Glucocorticoid-Rezeptorfunktion in einem Patienten, umfassend die Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung an den Patienten. Wenn es der Zweck der Modulierung der Glucocorticoid-Rezeptorfunktion in einem Patienten ist, einen Krankheitszustand oder eine -bedingung zu behandeln, umfasst die Verabreichung bevorzugt eine therapeutisch oder pharmazeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen pharmazeutisch annehmbaren Verbindung. Wenn die Modulierung der Glucocorticoid-Rezeptorfunktion in einem Patienten aus diagnostischen oder anderen Zwecken erfolgt (z. B. um zu bestimmen, ob der Patient für die Therapie geeignet ist oder Empfindlichkeit gegenüber verschiedenen subtherapeutischen Dosen der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigt), umfasst die Verabreichung bevorzugt eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, d. h. die Menge, die notwendig ist, um die erwünschte Wirkung oder den erwünschten Grad der Modulierung zu erhalten.
  • Verfahren der therapeutischen Verwendung
  • Wie zuvor ausgeführt, sind die Verbindungen der Erfindung zur Modulation der Glucocorticoid-Rezeptorfunktion verwendbar. Indem man dies durchführt, haben diese Verbindungen therapeutische Verwendung bei der Behandlung von Krankheitszuständen und Bedingungen, vermittelt durch die Glucocorticoid-Rezeptorfunktion, oder solche, die von der Modulation der Glucocorticoid-Rezeptorfunktion profitieren würden.
  • Da die Verbindungen der Erfindung die Glucocorticoid-Rezeptorfunktion modulieren, weisen sie sehr nützliche antiinflammatorische und antiallergische, immunsuppressive und antiproliferative Aktivität auf, und sie können dem Patienten als Arzneimittel, insbesondere in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen, wie nachfolgend dargestellt, für die Behandlung von Krankheitszuständen und Bedingungen verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Agonistverbindungen können im Patienten als Arzneimittel für die Behandlung der nachfolgenden Krankheitszustände oder Indikationen, die von inflammatorischen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen begleitet sind, verwendet werden:
    • (i) Lungenerkrankungen: chronisch obstruktive Lungenerkrankungen jeglicher Genese, insbesondere Bronchialasthma und chronisch obstruktive pulmonale Erkrankung (COPD); Adult Respiratory Distress Syndrom (ARDS); Bronchiektase; Bronchitis verschiedener Genese; sämtliche Formen restriktiver Lungenerkrankungen, insbesondere allergische Alveolitis; sämtliche Formen von Lungenödemen, insbesondere toxisches Lungenödem; sämtliche Formen von interstitiellen Lungenerkrankungen jeglicher Genese, z. B. Strahlungspneumonitis; und Sarcoidose und Granulomatose, insbesondere Boeck-Erkrankung;
    • (ii) rheumatische Erkrankungen oder Autoimmunerkrankungen oder Gelenkserkrankungen: sämtliche Formen von rheumatischen Erkrankungen, insbesondere rheumatische Arthritis, akutes rheumatisches Fieber und Polymyalgia rheumatica; reaktive Arthritis; rheumatische Weichgewebeerkrankungen; inflammatorische Weichgewebeerkrankungen anderer Genese; arthritische Symptome in degenerativen Gelenkserkrankungen (Arthrosen); traumatische Arthritis; Collagenosen jeglicher Genese, z. B. systemischer Lupus erythematodes, Skleroderma, Polymyositis, Dermatomyositis, Sjögren-Syndrom, Still-Erkrankung und Felty-Syndrom;
    • (iii) Allergische Erkrankungen: sämtliche Formen allergischer Reaktionen, z. B. angioneuritische Ödeme, Heuschnupfen, Insektenbisse, allergische Reaktionen auf Arzneimittel, Blutderivate, Kontrastmittel etc., anaphylaktischer Schock (Anaphylaxe), Urticaria, angioneurotische Ödeme und Kontaktdermatitis;
    • (iv) Vasculitis-Erkrankungen: Panarteritis nodosa, Polyarteritis nodosa, Arteritis temporalis, Wegnergranulomatose, Riesen-Zellarthritis und Erythema nodosum;
    • (v) dermatologische Erkrankungen: aopische Dermatitis, insbesondere bei Kindern; Psoriasis; Pityrasia rubra pilaris; erythematöse Erkrankungen, ausgelöst durch verschiedene Noxe, z. B. Strahlen, Chemikalien, Brände etc.; bullöse Dermatosen; Erkrankungen des Lichenoidkomplexes; Pruritus (z. B. von allergischer Genese); seborrhoische Dermatitis; Rosacea; Pemphigus vulgaris; Erythema multiforme exudativum; Balanitis; Vulvitis; Haarverlust, wie Auftreten in Alopecia areata; und kutanöse T-Zellenlymphome;
    • (vi) renale Erkrankungen: nephrotisches Syndrom; und sämtliche Typen von Nephritis, z. B. Glomerulonephritis;
    • (vii) hepatische Erkrankungen: akute Leberzellendesintegration; akute Hepatitis verschiedener Genese, z. B. viral, toxisch, Arzneimittel-induziert; und chronisch aggressive und/oder chronisch intermittierende Hepatitis;
    • (viii) Gastrointestinalerkrankungen: inflammatorische Darmerkrankungen, z. B. regionale Enteritis (Crohnsche Erkrankung), Colitis ulcerosa; Gastritits; peptische Ösophagitis (Refluxösophagitis); und Gastroenteritis verschiedener Genese, z. B. nicht-tropische Sprue;
    • (ix) proktologische Erkrankungen: Analekzem; Risse; Hämorrhoiden; und idiopathische Proktitis;
    • (x) Augenerkrankungen: allergische Keratitis, Uveitis oder Iris; Konjunktivitis; Blepharitis; Neuritis nervi optici; Choroiditis; und sympathetische Ophthalmia;
    • (xi) Erkrankungen des Ohr-, Nasen- und Hals-Bereichs (HNO): allergische Rhinitis oder Heuschnupfen; Otitis externa, z. B. verursacht durch Kontaktekzem, Infektion etc.; und Otitis media;
    • (xii) neurologische Erkrankungen: Gehirnödem, insbesondere Tumor-bezogenes Gehirnödem; Multiple Sklerose, akute Enzephalomyelitis; Meningitis; akute Rückenmarksverletzung; Schlaganfall und verschiedene Formen von Anfällen, z. B. Nickspasmen (nodding spasms);
    • (xiii) Bluterkrankungen: erworbene hämolytische Anämie und idiopathische Thrombozytopenie;
    • (xiv) Tumorerkrankungen: akute lymphatische Leukämie; bösartige Lymphome; Lymphgranulomatose; Lymphosarkome; extensive Metastasen, insbesondere in Brust-, Bronchial- und Prostatakarzinomen;
    • (xv) endokrine Erkrankungen: endokrine Ophthalmopathie; endokrine Orbitopathie; thyrotoxische Krisen; Thyroiditis von Quervain; Hashimoto-Thyroiditis; Morbus Basedow; granulomatöse Thyroiditis; Struma-Lymphomatose; und Grave-Erkrankung;
    • (xvi) Organ- und Gewebetransplantationen und Graft-versus-Rost-Erkrankungen;
    • (xvii) schwere Schockzustände, z. B. septischer Schock, anaphylaktischer Schock und systemisch inflammatorisches Response-Syndrom (SIRS);
    • (xviii) Substitutionstherapie in: kongenital primär-adrenaler Insuffizienz, z. B. Adrenogential-Syndrom; erworbene primäre Niereninsuffizienz, z. B. Addison-Erkrankung, Autoimmun-Adrenalitis, Postinfektion, Tumoren, Metastasen etc.; kongenitale sekundäre Niereninsuffizienz, z. B. kongenitaler Hypopituitarismus; und erworbene sekundäre Niereninsuffizienz, z. B. Postinfektion, Tumore, Metastasen etc.;
    • (xix) Schmerz aus Entzündungsgenese, z. B. Hexenschuss; und
    • (xx) verschiedene andere Krankheitszustände oder Bedingungen, einschließlich Diabetes Typ I (Insulin-abhängige Diabetes), Osteoarthritis, Guillain-Barre-Syndrom, Restenose nach perkutaner transluminaler Koronarangioplastie, Alzheimer-Erkrankung, akuter und chronischer Schmerz, Arteriosklerose, Reperfusionsverletzung, Knochenresorptionserkrankungen, kongestiver Herzfehler, Myokardinfarkt, thermische Verletzung, multiple Organverletzung nach Trauma, akute eitrige Meningitis, nekrotisierende Enterocolitis und Syndrome im Zusammenhang mit Hämodialyse, Leukopherese und Granzulozyt-Transfusion.
  • Zusätzlich können die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Behandlung irgendeines anderen oben nicht erwähnten Krankheitszustands oder Bedingung eingesetzt werden, die mit synthetischen Glucocorticoiden behandelt wurden oder behandelt werden (siehe z. B. H. J. Hatz, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien [Glucocorticoids: Immunological Fundamentals, Pharmacology, and Therapeutic Guidelines], Stuttgart: Verlagsgesellschaft mbH, 1998, die durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit hier einbezogen wird). Die meisten oder alle oben erwähnten Indikationen (i) bis (xx) werden im Detail in H. J. Hatz, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, beschrieben. Weiterhin können die Verbindungen der Erfindung ebenfalls zur Behandlung von Störungen außer den oben aufgelisteten oder hier erwähnten oder diskutierten, einschließlich im Hintergrund der Erfindung, verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Antagonistverbindungen, ob Vollantagonisten oder partielle Antagonisten, können in Patienten als Arzneimittel für die Behandlung der nachfolgenden Krankheitszustände oder Indikationen, ohne Beschränkung, eingesetzt werden: Diabetes Typ II (nicht Insulin-abhängige Diabetes); Obesität; kardiovaskuläre Erkrankungen; Bluthochdruck; Arteriosklerose; neurologische Erkrankungen, wie Psychose und Depression; adrenale und pituitäre Tumore; Glaukome und Cushing-Syndrom, basierend auf einem ACTH-sekretierenden Tumor, wie pituitäre Adenome. Insbesondere sind die Verbindungen der Erfindung zur Behandlung von Obesität und sämtlichen Krankheitszuständen und Indikationen in Verbindung mit einem deregulierten Fettsäuremetabolismus, wie Bluthochdruck, Arteriosklerose und anderen kardiovaskulären Erkrankungen, verwendbar. Unter Verwendung der Verbindungen der Erfindung, die GR-Antagonisten darstellen, sollte es möglich sein, sowohl den Kohlehydrat-Metabolismus als auch den Fettsäuremetabolismus zu antagonisieren. Somit sind die Antagonistverbindungen der Erfindung zur Behandlung sämtlicher Krankheitszustände und Bedingungen verwendbar, die erhöhten Kohlenhydrate-, Protein- und Lipidmetabolismus einbeziehen und Krankheitszustände und Bedingungen umfassen würden, die zu einem Katabolismus, wie Muskelschwäche führen würden (als ein Beispiel eines Protein-Metabolismus).
  • Verfahren der diagnostischen Verwendung
  • Die Verbindungen der Erfindung können ebenfalls in diagnostischen Anwendungen und für kommerzielle und andere Zwecke als Standards in kompetitiven Bindungstests verwendet werden. In derartigen Verwendungen können die Verbindungen der Erfindung in Form der Verbindungen an sich verwendet werden, oder sie können durch Anknüpfen eines Radioisotop-, Lumineszenz- oder Fluoreszenzmarkers oder dergleichen modifiziert werden, um eine Radioisotop-, Luminenszenz- oder Fluoreszenzsonde zu erhalten, wie einem Fachmann im Stand der Technik bekannt wäre, und wie in Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals, 6. Ausgabe, R. P. Haugland (Hg.), Eugene: Molecular Probes, 1996; Fluorescence and Luminescence Probes for Biological Activity, W. T. Mason (Hg.), San Diego: Academic Press, 1993; Receptor-Ligand Interaction, A Practical Approach, E. C. Hulme (Hg.), Oxford: IRL Press, 1992, ausgeführt, wovon jede durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit hier einbezogen ist.
  • Allgemeine Verabreichung und pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Wenn als Pharmazeutika verwendet, werden die Verbindungen der Erfindung typischerweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht. Derartige Zusammensetzungen können unter Verwendung von im pharmazeutischen Stand der Technik gut bekannten Verfahren hergestellt werden und umfassen mindestens eine Verbindung der Erfindung. Die Verbindungen der Erfindung können ebenfalls allein oder in Kombination mit Hilfsstoffen, die die Stabilität der Verbindungen der Erfindung erhöhen, die Verabreichung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, enthaltend diese, in bestimmten Ausführungsformen erleichtern, erhöhte Löslichkeit oder Dispersion bereitstellen, die inhibitorische Aktivität erhöhen, Zusatztherapie bereitstellen, und dergleichen, verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können an sich oder im Zusammenhang mit anderen Wirkstoffen gemäß der Erfindung verwendet werden, gegebenenfalls auch in Verbindung mit anderen pharmakologischen Wirkstoffen. Im Allgemeinen werden die Verbindungen dieser Erfindung in einer therapeutisch oder pharmazeutisch wirksamen Menge verabreicht, können aber auch in geringerer Menge für diagnostische oder andere Zwecke verabreicht werden.
  • Insbesondere sind die Verbindungen der Erfindung nützlich in Kombination mit Glucocorticoiden oder Corticosteroiden. Wie oben ausgeführt, umfasst die Standardtherapie für eine Vielzahl von immunologischen und inflammatorischen Störungen die Verabreichung von Corticosteroiden, welche die Fähigkeit besitzen, immunologische und inflammatorische Antworten zu unterdrücken. (A. P. Truhan et al., Annals of Allergy, 1989, 62, S. 375–391; J. D. Baxter, Hospital Practice, 1992, 27, S. 111–134; R. P. Kimberly, Curr. Opin. Rheumatol., 1992, 4, S. 325–331; M. H. Weisman, Curr. Opin. Rheumatol., 1995, 7, S. 183–190; W. Sterry, Arch. Dermatol. Res., 1992, 284 (Erg.), S. S27–S29). Während sie therapeutisch nützlich sind, wird die Verwendung von Corticosteroiden jedoch von einer Anzahl von Nebenwirkungen begleitet, die von leicht bis hin zu potentiell lebensbedrohlich reichen, insbesondere bei verlängerter und/oder hochdosierter Steroidverwendung. Demgemäß wären Verfahren und Zusammensetzungen höchst erwünscht, die die Verwendung einer geringeren wirksamen Dosierung von Corticosteroiden ermöglichen (bezeichnet als „Steroid-Einsparungs-Effekt" („steroid sparing effect")), um unerwünschte Nebenwirkungen zu vermeiden. Die Verbindungen der Erfindung liefern so einen Steroid-Einsparungs-Effekt, indem sie die gewünschte therapeutische Wirkung erzielen, während sie die Verwendung niedrigerer Dosen und weniger häufiger Verabreichung von Glucocorticoiden und Corticosteroiden ermöglichen.
  • Die Verabreichung der Verbindungen der Erfindung in reiner Form oder in einer geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzung kann unter Verwendung irgendeines akzeptierten Verabreichungswegs von pharmazeutischen Zusammensetzungen erfolgen. So kann die Verabreichung beispielsweise oral, bukkal (z. B. sublingual), nasal, parenteral, topisch, transdermal, vaginal oder rektal in Form von Feststoff, halbfestem Stoff, lyophilisiertem Pulver oder flüssigen Dosierungsformen, wie beispielsweise Tabletten, Zäpfchen, Pillen, weichen elastischen oder harten Gelatinekapseln, Pulvern, Lösungen, Suspensionen oder Aerosolen oder dergleichen, bevorzugt in Einheitsdosierungsformen, die für einfache Verabreichung von präzisen Dosierungen geeignet sind, erfolgen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen umfassen im Allgemeinen einen herkömmlichen pharmazeutischen Träger oder Hilfsstoff und eine Verbindung der Erfindung, wie das/ein aktives Mittel bzw. Wirkstoff, und kann zusätzlich andere medizinische Mittel, pharmazeutische Mittel, Träger, Hilfsstoffe, Verdünnungsmittel, Vehikel oder Kombi nationen hiervon enthalten. Derartige pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe, Träger oder Additive, genauso wie Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen für verschiedene Verabreichungswege, sind dem Fachmann im Stand der Technik gut bekannt. Der Stand der Technik wird gezeigt durch z. B. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20. Ausgabe, A. Gennaro (Hg.), Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash (Hg.), Gower, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, A. H. Kibbe (Hg.), American Pharmaceutical Ass'n, 2000; H. C. Ansel und N. G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5. Ausgabe, Lea und Febiger, 1990; wobei jedes durch Bezugnahme in seiner Gesamtheit hier aufgenommen wird, um den Stand der Technik besser zu beschreiben.
  • Wie ein Fachmann im Stand der Technik erwarten würde, werden die Formen der Verbindungen der Erfindung, die in einer speziellen pharmazeutischen Formulierung verwendet werden, so ausgewählt (z. B. Salze), dass sie geeignete physikalische Charakteristika (z. B. Wasserlöslichkeit), die für die Formulierung erforderlich ist, um wirksam zu sein, besitzen.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für bukkale (sublinguale) Verabreichung geeignet sind, umfassen Pastillen, umfassend eine Verbindung der vorliegenden Erfindung in einer aromatisierten Basis, in der Regel Saccharose, und Acacia oder Tragacanth, und Pastillen, umfassend die Verbindung in einer inerten Basis, wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Aciacia.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für parenterale Verabreichung geeignet sind, umfassen sterile wässerige Präparationen einer Verbindung der vorliegenden Erfindung. Diese Präparationen werden bevorzugt intravenös verabreicht, obwohl die Verabreichung ebenfalls mittels subkutaner, intramuskulärer oder intradermaler Injektion durchgeführt werden kann. Injizierbare pharmazeutische Formulierungen basieren üblicherweise auf injizierbarer steriler Salzlösung, Phosphat-gepufferter Salzlösung, ölhaltigen Suspensionen oder anderen injizierbaren Trägern, die im Stand der Technik bekannt sind, und werden im Allgemeinen steril gemacht und sind mit dem Blut isotonisch. Die injizierbaren pharmazeutischen Formulierungen können daher als eine injizierbare sterile Lösung oder Suspension in einem nicht-toxischen parenteral annehmbaren Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, einschließlich 1,3-Butandiol, Wasser, Rin gerlösung, isotonischer Natriumchloridlösung, festgelegten Ölen, wie synthetischen Mono- oder Diglyceriden, Fettsäuren, wie Oleinsäure, und dergleichen, bereitgestellt werden. Derartige injizierbare pharmazeutische Formulierungen werden gemäß dem bekannten Stand der Technik unter Verwendung geeigneter Dispergier- oder Absetzmittel und Suspendiermittel formuliert. Injizierbare Zusammensetzungen enthalten im Allgemeinen 0,1 bis 5% Gew./Gew. einer Verbindung der Erfindung.
  • Feste Dosierungsformen zur oralen Verabreichung der Verbindungen umfassen Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate. Für eine derartige orale Verabreichung wird eine pharmazeutisch annehmbare Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung(en) der Erfindung, durch die Einbeziehung von irgendwelchen üblicherweise eingesetzten Hilfsstoffen, wie beispielsweise pharmazeutische Qualitäten von Mannitol, Lactose, Stärke, vorgelatinisierter Stärke, Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Talk, Celluloseether-Derivate, Glucose, Gelatine, Saccharose, Citrat, Propylgallat und dergleichen, gebildet. Derartige feste pharmazeutische Formulierungen können Formulierungen umfassen, die im Stand der Technik gut bekannt sind, die verlängerte oder verzögerte Freisetzung des Arzneistoffs im Gastrointestinaltrakt durch irgendeine Anzahl von Mechanismen bereitstellen, die umfassen, aber nicht beschränkt sind auf pH-empfindliche Freisetzung aus der Dosierungsform, basierend auf dem Wechsel des pH-Werts im Dünndarm, langsame Erosion einer Tablette oder Kapsel, Retention im Magen, basierend auf den physikalischen Eigenschaften der Formulierung, Bioadhäsion der Dosierungsform an die Schleimhautauskleidung des Intestinaltrakts oder enzymatische Freisetzung des Wirkstoffs aus der Dosierungsform.
  • Flüssige Dosierungsformen zur oralen Verabreichung der Verbindungen umfassen Emulsionen, Mikroemulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, gegebenenfalls enthaltend pharmazeutische Hilfsstoffe in einem Träger, wie beispielsweise Wasser, Salzlösung, wässerige Dextrose, Glycerin, Ethanol und dergleichen. Diese Zusammensetzungen können ebenfalls zusätzliche Hilfsstoffe, wie Benetzungs-, Emulgierungs-, Suspendierungs-, Süßungs-, Aroma- und Parfummittel enthalten.
  • Topische Dosierungsformen der Verbindungen umfassen Salben, Pasten, Cremes, Lotionen, Gele, Pulver, Lösungen, Sprays, Inhalationsmittel, Augensalben, Augen- und Ohrentropfen, imprägnierte Verbände und Aerosole, und können geeignete herkömmliche Additive, wie Konservierungsmittel, Lösungsmittel, um die Arzneistoffpenetration zu unterstützen, und Weichmacher in Salben und Cremes enthalten. Topische Anwendungen können einmal oder mehr als einmal pro Tag, abhängig von den üblichen medizinischen Erwägungen, durchgeführt werden. Weiterhin können bevorzugte Verbindungen für die vorliegende Erfindung in intranasaler Form über topische Verwendung geeigneter intranasaler Vehikel verabreicht werden. Die Formulierungen können ebenfalls kompatible herkömmliche Träger, wie Creme- oder Salbenbasen und Ethanol oder Oleylalkohol für Lotionen, enthalten. Derartige Träger können von etwa 1% bis zu etwa 98% der Formulierung vorliegen, noch gebräuchlicher bilden sie bis zu etwa 80% der Formulierung.
  • Transdermale Verabreichung ist ebenfalls möglich. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für transdermale Verabreichung geeignet sind, können als einzelne Pflaster, angepasst, um mit der Epidermis des Empfängers für eine verlängerte Zeitspanne in engen Kontakt zu bleiben, bereitgestellt werden. Um in Form eines transdermalen Freisetzungssystems verabreicht zu werden, ist die Dosierungsverabreichung selbstverständlich eher kontinuierlich als unterbrochen während der Dosierungsbehandlung. Derartige Pflaster enthalten geeigneterweise eine Verbindung der Erfindung in einer gegebenenfalls gepufferten, wässerigen Lösung, gelöst und/oder dispergiert in einem Kleber oder dispergiert in einem Polymer. Eine geeignete Konzentration der aktiven Verbindung beträgt etwa 1% bis 35%, bevorzugt etwas 3% bis 15%.
  • Zur Verabreichung durch Inhalation werden die Verbindungen der Erfindung in herkömmlicher Weise in Form eines Aerosolsprays aus einer Pumpsprayvorrichtung, die kein Treibgas erfordert, oder aus einer unter Druck gesetzten Packung oder einem Vernebler mit Verwendung eines geeigneten Treibgases, z. B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Tetrafluorethan, Heptafluorpropan, Kohlendioxid oder anderem geeigneten Gas, freigesetzt. In jedem Fall kann die Aerosol-Sprühdosierungseinheit durch Bereitstellen eines Ventils festgelegt werden, um eine abgemessene Menge freizusetzen, so dass der resultierende Dosisinhalator (metered dose inhaler) (MDI) verwendet wird, um die Verbindung der Erfindung in reproduzierbarer und kontrollierter Art und Weise zu verabreichen. Derartige Inhalator-, Vernebler- oder Atomisierungsvorrichtungen sind im Stand der Technik bekannt, beispielsweise in der internationalen PCT-Veröffentlichung Nr. WO 97/12687 (insbesondere 6, die die Basis für den kommerziellen RESPIMAT®-Vernebler ist); der WO 94/07607 ; der WO 97/12683 und der WO 97/20590 , auf die hier Bezug genommen wird und die jeweils durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit hier einbezogen werden.
  • Rektale Verabreichung kann unter Verwendung von Einheitsdosierungszäpfchen durchgeführt werden, worin die Verbindung mit niedrigschmelzenden, wasserlöslichen oder unlöslichen Feststoffen, wie Fetten, Kakaobutter, glycerinierter Gelatine, hydriertem Pflanzenöl, Mischungen von Polyethylenglykolen verschiedener Molekulargewichte oder Fettsäureester von Polyethylenglykolen oder dergleichen, gemischt ist. Die aktive Verbindung ist in der Regel eine untergeordnete Komponente, häufig von etwa 0,05 bis 10 Gew.-%, wobei der Rest die Hauptkomponente darstellt.
  • In sämtlichen der obigen pharmazeutischen Zusammensetzungen werden die Verbindungen der Erfindung mit einem annehmbaren Träger oder Hilfsstoff formuliert. Die Träger oder Hilfsstoffe, die verwendet werden, müssen selbstverständlich im Sinne einer Kompatibilität mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung annehmbar bzw. akzeptabel sein und dürfen für den Patienten nicht schädlich sein. Der Träger oder Hilfsstoff kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein oder beides und wird bevorzugt mit der Verbindung der Erfindung als Einheitsdosierungszusammensetzung, beispielsweise einer Tablette, die 0,05 bis 95 Gew.-% der aktiven Verbindung enthalten kann, formuliert. Derartige Träger oder Hilfsstoffe umfassen inerte Füllstoffe oder Verdünnungsmittel, Bindemittel, Schmiermittel, desintegrierende Mittel, Lösungsverzögerer, Resorptionsbeschleuniger, Absorptionsmittel und farbgebende Mittel. Geeignete Bindemittel umfassen Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie Glucose oder β-Lactose, Mais, Süßungsmittel, natürliche und synthetische Gummis, wie Acacia, Tragacanth oder Natriumalginat, Carboxymethylcellulose, Polyethylenglykol, Wachse und dergleichen. Schmiermittel umfassen Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid und dergleichen. Desintegrierende Mittel umfassen Stärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi und dergleichen.
  • Im Allgemeinen beträgt die therapeutisch wirksame tägliche Dosis einer Verbindung der Erfindung von etwa 0,001 bis etwa 15 mg/kg Körpergewicht pro Tag; bevorzugt von etwa 0,1 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag und am meisten bevorzugt von etwa 0,1 bis etwa 1,5 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Beispielsweise wäre der Dosisbereich zur Verabreichung an eine 70 kg-Person von etwa 0,07 bis etwa 1050 mg pro Tag einer Verbindung der Erfindung, bevorzugt etwa 7,0 bis etwa 700 mg pro Tag und am meisten bevorzugt von etwa 7,0 bis 105 mg pro Tag. Ein gewisser Routinegrad zur Dosisoptimierung kann erforderlich sein, um das optimale Dosierungsniveau und -muster festzulegen.
  • Pharmazeutisch annehmbare Träger und Hilfsstoffe umfassen sämtliche der vorangehenden Additive und dergleichen. Beispiele von pharmazeutischen Formulierungen
    A. TABLETTEN
    Komponente Menge pro Tablette (mg)
    Wirkstoff 100
    Lactose 140
    Maisstärke 240
    Polyvinylpyrrolidon 15
    Magnesiumstearat 5
    Gesamt 500
  • Der fein vermahlene Wirkstoff, Lactose, und ein Teil der Maisstärke werden zusammengemischt. Die Mischung wird gesiebt, dann mit einer Lösung aus Polyvinylpyrrolidon in Wasser angefeuchtet, geknetet, nassgranuliert und getrocknet. Die Granulate, die verbliebene Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und zusammengemischt. Die Mischung wird komprimiert, um Tabletten geeigneter Form und Größe zu erzeugen.
    B. TABLETTEN
    Komponente Menge pro Tablette (mg)
    Wirkstoff 80
    Lactose 55
    Maisstärke 190
    Polyvinylpyrrolidon 15
    Magnesiumstearat 2
    Mikrokristalline Cellulose 35
    Natriumcarboxymethylstärke 23
    Gesamt 400
  • Der fein vermahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Lactose, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden zusammengemischt, die Mischung wird gesiebt und mit der verbliebenen Maisstärke und Wasser aufgearbeitet, um ein Granulat zu bilden, das getrocknet und gesiebt wird. Die Natriumcarboxymethylstärke und das Magnesiumstearat werden zugegeben und eingemischt, und die Mischung wird komprimiert, um Tabletten einer geeigneten Größe zu bilden.
    C. BESCHICHTETE TABLETTEN
    Komponente Menge pro Tablette (mg)
    Wirkstoff 5
    Lactose 30
    Maisstärke 41,5
    Polyvinylpyrrolidon 3
    Magnesiumstearat 0,5
    Gesamt 90
  • Der Wirkstoff, die Maisstärke, die Lactose und das Polyvinylpyrrolidon werden kräftig gemischt und mit Wasser angefeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit 1 mm-Maschengröße gedrückt, bei etwa 45°C getrocknet, und die Granulate dann durch dasselbe Sieb geführt. Nachdem das Magnesiumstearat eingemischt wurde, werden konvexe Tablettenkerne mit einem Durchmesser von 6 mm in einer Tablettierungsmaschine komprimiert. Die so hergestellten Tablettenkerne werden in bekannter Weise mit einer Beschichtung, bestehend im Wesentlichen aus Zucker und Talk, beschichtet. Die endgültig beschichteten Tabletten werden mit Wachs poliert.
    D. KAPSELN
    Komponente Menge pro Kapsel (mg)
    Wirkstoff 50
    Maisstärke 268,5
    Magnesiumstearat 1,5
    Gesamt 320
  • Die Substanz und die Maisstärke werden gemischt und mit Wasser angefeuchtet.
  • Die feuchte Masse wird gesiebt und getrocknet. Die trockenen Granulate werden gesiebt und mit Magnesiumstearat gemischt. Die endgültige Mischung wird in Größe 1-Hartgelatinekapseln gepackt.
    E. AMPULLENLÖSUNG
    Komponente Menge pro Ampulle
    Wirkstoff 50 mg
    Natriumchlorid 50 mg
    Wasser zur Injektion 5 ml
  • Der Wirkstoff wird in Wasser bei ihrem eigenen pH-Wert oder gegebenenfalls einem pH-Wert von 5,5 bis 6,5 gelöst, und Natriumchlorid wird zugegeben, um es isotonisch zu machen. Die erhaltene Lösung wird frei von Pyrogenen filtriert, und das Filtrat wird unter aseptischen Bedingungen in Ampullen transferiert, die dann sterilisiert und durch Schmelzen verschlossen werden. Die Ampullen enthalten 5 mg, 25 mg und 50 mg Wirkstoff.
    F. ZÄPFCHEN
    Komponente Menge pro Zäpfchen (mg)
    Wirkstoff 50
    Festes Fett 1650
    Gesamt 1700
  • Das harte Fett wird geschmolzen. Bei 40°C wird der gemahlene Wirkstoff homogen darin dispergiert. Die Mischung wird auf 38°C abgekühlt und in leicht gekühlte Zäpfchenformen gegossen.
    G. DOSIERAEROSOL
    Komponente Menge
    Wirkstoff 0,005
    Sorbitantrioleat 0,1
    Monofluortrichlormethan und Difluordichlormethan (2:3) auf 100
  • Die Suspension wird in einen herkömmlichen Aerosolbehälter mit einem Dosierventil transferiert. Bevorzugt werden 50 μl Suspension pro Spray freigesetzt. Der Wirkstoff kann ebenfalls in höheren Dosen abgemessen werden, wenn gewünscht (z. B. 0,02 Gew.-%).
    H. PULVER ZURINHALATION
    Komponente Menge
    Wirkstoff 1,0 mg
    Lactosemonohydrat auf 25 mg
    I. PULVER ZURINHALATION
    Komponente Menge
    Wirkstoff 2,0 mg
    Lactosemonohydrat auf 25 mg
    J. PULVER ZURINHALATION
    Komponente Menge
    Wirkstoff 1,0 mg
    Lactosemonohydrat auf 5 mg
    K. PULVER ZURINHALATION
    Komponente Menge
    Wirkstoff 2,0 mg
    Lactosemonohydrat auf 5 mg
  • In den Beispielen H, I, J und K wird das Pulver für die Inhalation in der üblichen Art und Weise durch Zusammenmischen der einzelnen Bestandteile hergestellt.

Claims (30)

  1. Verbindung der Formel (IA)
    Figure 01810001
    worin: R1 eine Aryl- oder Heteroarylgruppe darstellt, jeweils gegebenenfalls unabhängig substituiert mit ein bis drei Substituentengruppen, worin jede Substituentengruppe von R1 unabhängig ist: C1-C5-Alkyl, C2-C5-Alkenyl, C2-C5-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl, C1-C5-Alkoxy, C2-C5-Alkenyloxy, C2-C5-Alkinyloxy, Aryloxy, Acyl, C1-C5-Alkoxycarbonyl, C1-C5-Alkanoyloxy, C1-C5-Alkanoyl, Aroyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Aminocarbonyloxy, C1-C5-Alkylaminocarbonyloxy, C1-C5-Dialkylaminocarbonyloxy, C1-C5-Alkanoylamino, C1-C5-Alkoxycarbonylamino, C1-C5-Alkylsulfonylamino, Aminosulfonyl, C1-C5-Alkylaminosulfonyl, C1-C5-Dialkylaminosulfonyl, Halogen, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro oder Amino, worin das Stickstoffatom gegebenenfalls unabhängig mono- oder disubstituiert ist mit C1-C5-Alkyl oder Aryl; oder Ureido, worin jedes Stickstoffatom gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit C1-C5-Alkyl; oder C1-C5-Alkylthio, worin das Schwefelatom gegebenenfalls zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert ist; worin jede Substituentengruppe von R1 gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit ein bis drei Substituentengruppen, ausgewählt aus Methyl, Methoxy, Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano oder Amino, R2 und R3 jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-C5-Alkyl sind, oder R2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, mit dem sie gemeinsam verknüpft sind, einen C3-C8-Spirocycloalkyl-Ring bilden; R4 C1-C5-Alkyl, C2-C5-Alkenyl oder C2-C5-Alkinyl darstellt, jeweils gegebenenfalls unabhängig mit ein bis drei Substituentengruppen substituiert, worin jede Substituentengruppe von R4 unabhängig C1-C3-Alkyl, Hydroxy, Halogen, Amino oder Oxo darstellt, und R5 eine Heteroarylgruppe darstellt, gegebenenfalls unabhängig substituiert mit ein bis drei Substituentengruppen, worin jede Substituentengruppe von R5 unabhängig ist: C1-C5-Alkyl, C2-C5-Alkenyl, C2-C5-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl, C1-C5-Alkoxy, C2-C5-Alkenyloxy, C2-C5-Alkinyloxy, Aryloxy; Acyl, C1-C5-Alkoxycarbonyl, C1-C5-Alkanoyloxy, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Aminocarbonyloxy, C1-C5-Alkylaminocarbonyloxy, C1-C5-Dialkylaminocarbonyloxy, C1-C5-Alkanoylamino, C1-C5-Alkoxycarbonylamino, C1-C5-Alkylsulfonylamino, Aminosulfonyl, C1-C5-Alkylaminosulfonyl, C1-C5-Dialkylaminosulfonyl, Halogen, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Nitro oder Amino, worin das Stickstoffatom gegebenenfalls unabhängig mono- oder disubstituiert ist mit C1-C5-Alkyl; oder Ureido, worin jedes Stickstoffatom gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit C1-C5-Alkyl; oder C1-C5-Alkylthio, worin das Schwefelatom gegebenenfalls zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert ist; worin jede Substituentengruppe von R5 gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit ein bis drei Substituentengruppen, ausgewählt aus C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, Amino oder Trifluormethyl, oder ein Tautomer, Solvat, Salz, Ester oder Amid hiervon.
  2. Verbindung der Formel (IA) gemäß Anspruch 1, worin: R1 Thienyl, Phenyl, Naphthyl, Dihydrobenzofuranyl, Benzofuranyl, Chromanyl, Dihydroindolyl, Indolyl, Dihydrobenzothienyl, Benzothienyl, Benzodioxolanyl, Dihydrobenzoxazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzpyrazolyl, Benzimidazolyl, Chinolinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl darstellt, jedes gegebenenfalls unabhängig substituiert mit ein bis drei Substituentengruppen, worin jede Substituentengruppe von R1 unabhängig ist: C1-C3-Alkyl, C2-C3-Alkenyl, C2-C3-Alkinyl, C1-C3-Alkoxy, C2-C3-Alkenyloxy, C1-C3-Alkanoyl, C1- C3-Alkoxycarbonyl, C1-C3-Alkanoyloxy, Halogen, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro oder C1-C3-Alkylthio, worin das Schwefelatom gegebenenfalls zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert ist, worin jede Substituentengruppe von R1 gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit einer Substituentengruppe, ausgewählt aus Methyl, Methoxy, Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano oder Amino; R2 und R3 jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl darstellen, oder R2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, mit dem sie gemeinsam verknüpft sind, einen C3-C6-Spirocycloalkyl-Ring bilden; R4 CH2 ist, und R5 eine Imidazolyl-, Pyridyl-, Indolyl-, Azaindolyl-, Diazaindolyl-, Benzofuranyl-, Furanopyridinyl-, Furanopyrimidinyl-, Benzothienyl-, Thienopyridinyl-, Thienopyrimidinyl-, Benzoxazolyl-, Oxazolopyridinyl-, Benzothiazolyl-, Thiazolopyridinyl-, Benzimidazolyl-, Imidazolopyridinyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe darstellt, jeweils gegebenenfalls unabhängig mit ein bis drei Substituentengruppen substituiert, worin jede Substituentengruppe von R5 unabhängig ist: C1-C3-Alkyl, C2-C3-Alkenyl, Phenyl, C1-C3-Alkoxy, Methoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C3-Alkylaminocarbonyl, C1-C3-Dialkylaminocarbonyl, Heterocyclylcarbonyl, Fluor, Chlor, Brom, Oxo, Cyano, Trifluormethyl oder C1-C3-Alkylthio, worin das Schwefelatom gegebenenfalls zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert ist, worin jede Substituentengruppe von R5 gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit einer Substituentengruppe, ausgewählt aus Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl, oder ein Tautomer, Solvat, Salz, Ester oder Amid hiervon.
  3. Verbindung der Formal (IA) gemäß Anspruch 1, worin: R1 Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Chromanyl, Dihydrobenzofuranyl oder Benzofuranyl darstellt, jedes gegebenenfalls unabhängig mit ein oder zwei Substituentengruppen substituiert, worin jede Substituentengruppe von R1 unabhängig ist: Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Cyano; R2 und R3 jeweils unabhängig Methyl sind, oder R2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, mit dem sie gemeinsam verknüpft sind, einen Spirocyclopropyl-Ring bilden; R4 CH2 ist, und R5 eine Pyridyl-, Indolyl-, Azaindolyl-, Benzofuranyl-, Furanopyridinyl-, Thienopyridinyl-, Benzoxazolyl-, Benzimidazolyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe darstellt, jede gegebenenfalls unabhängig mit ein bis drei Substituentengruppen substituiert, worin jede Substituentengruppe von R5 unabhängig ist: Methyl, Phenyl, Methoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Methylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl, Morpholinylcarbonyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano oder Trifluormethyl, oder ein Tautomer, Solvat, Salz, Ester oder Amid hiervon.
  4. Verbindung der Formel (IA) gemäß Anspruch 1, worin: R1 Phenyl, Dihydrobenzofuranyl oder Benzofuranyl darstellt, jedes gegebenenfalls unabhängig substituiert mit ein bis drei Substituentengruppen, worin jede Substituentengruppe von R1 unabhängig ist: C1-C3-Alkyl, C2-C3-Alkenyl, C2-C3-Alkinyl, C1-C3-Alkoxy, C2-C3-Alkenyloxy, C1-C3-Alkanoyl, C1-C3-Alkoxycarbonyl, C1-C3-Alkanoyloxy, Halogen, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Trifluormethyl, Nitro oder C1-C3-Alkylthio, worin das Schwefelatom gegebenenfalls zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert ist; und R2 und R3 jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl sind, oder ein Tautomer, Solvat, Salz, Ester oder Amid hiervon.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus: 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-(4,6-dimethylpyridin-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-(pyridin-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(6-methylpyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(4-methylpyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 4-Fluor-2-(4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-pyridin-2-ylmethylbutyl)phenol; 2-(4,5-Dimethylthiazol-2-ylmethyl)-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 2-(4,5-Dimethyloxazol-2-ylmethyl)-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(3-methylpyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(5-methylpyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 2-Benzothiazol-2-ylmethyl-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(5-phenylbenzoxazol-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 2-Benzofuran-2-ylmethyl-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-yl; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(3-methylbenzofuran-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-thiophen-2-ylmethylpentan-2-ol; 5-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-5-methyl-2-pyridin-2-yl-3-trifluormethylhexan-3-ol; 5-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-5-methyl-2-pyridin-2-yl-3-trifluormethylhexan-3-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(5-methylbenzoxazol-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(5-methylbenzothiazol-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-(5-methylbenzoxazol-2-ylmethyl)butyl]phenol; 4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-(5-methylbenzothiazol-2-ylmethyl)butyl]phenol; 1,1,1-Trifluor-4-methyl-4-phenyl-2-pyridin-2-ylmethylpentan-2-ol; 2-(4,6-Dimethylpyridin-2-ylmethyl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-4-phenylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-pyrimidin-4-ylmethylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(4-methylchinolin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(1-phenyl-1H-pyrazol-3-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(1-methyl-1H-imidazol-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 5-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-3-phenylisoxazol-4-carbonsäuremethylamid; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-pyrazin-2-ylmethylpentan-2-ol; 4-(2-Allyloxy-5-fluorphenyl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-pyridin-2-ylmethylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(3-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 2-Benzoxazol-2-ylmethyl-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-pyridazin-3-ylmethylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-pyridin-3-ylmethylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(5-methylpyridin-3-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-chinolin-2-ylmethylpentan-2-ol; 4-(4-Chlorphenyl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-pyridin-2-ylmethylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-(6-fluorpyridin-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 6-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]nicotinnitril; 2-(1H-Indol-2-ylmethyl)-1,1,1-trifluor-4-(4-fluorphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 2-(6-Chlor-4-trifluormethylpyridin-2-ylmethyl)-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 2-(5-Chlor-7-fluor-1H-indol-2-ylmethyl)-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,1,1-trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 2-(2,6-Dichlorpyridin-4-ylmethyl)-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-isochinolin-1-ylmethyl-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methylphenyl)-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 2-[3-(2,6-Dichlorpyridin-4-ylmethyl)-4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethylbutyl]-4-fluorphenol; 4-Fluor-2-(4,4,4-trifluor-3-hydroxy-3-isochinolin-1-ylmethyl-1,1-dimethylbutyl)phenol; 4-(5-Brom-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-pyridin-2-ylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(6-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 2-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-2-(6-fluor-1H-indol-2-ylmethyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(3-fluorphenyl)-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(chinolin-4-ylmethyl)pentan-2-ol; 4-(2,3-dihydro-5-cyanobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(2-chlorpyridin-4-ylmethyl)pentan-2-ol; 4-(3,4-Difluorphenyl)-1,1,1-trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-4-methyl-2-(2-chlorpyridin-4-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(2-chlorpyridin-5-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(2-chlorchinolin-4-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(1-oxypyridin-4-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-4-methyl-2-(2-chlorchinolin-4-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-(4-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 4-[4,4,4-Trifluor-3-hydroxy-3-(1H-indol-2-ylmethyl)-1,1-dimethylbutyl]phenol; 1,1,1-Trifluor-2-(5-fluor-1H-indol-2-ylmethyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-2-(5-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-2-(7-fluor-1H-indol-2-ylmethyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 2-Benzimidazol-1-ylmethyl-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(1-oxypyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(4-fluor-2-methylphenyl)-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(6-chlorbenzimidazol-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(2-fluorpyridin-4-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(2-brompyridin-4-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(7-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(4-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-methyl-4-chinolin-4-yl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 1‚1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(5-trifluormethyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(7-trifluormethyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(7-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(6-trifluormethyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-2-chinolin-4-ylmethyl-3-[1-(2-trifluormethoxyphenyl)cyclopropyl]propan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(6-trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 2-[5-Chlor-6-fluor-1H-benzimidazol-2-ylmethyl)-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-3-[1-(5-fluor-2-methoxyphenyl)cyclopropyl]-2-(1H-indol-2-ylmethyl)propan-2-ol; 4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-(4-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)butyl]phenol; 4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-(7-fluor-1H-indol-2-ylmethyl)-3-hydroxy-1,1-dimethylbutyl]phenol; 1,1,1-Trifluor-2-(6-fluor-1H-benzimidazol-2-ylmethyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 2-(6,7-Difluor-1H-benzimidazol-2-ylmethyl)-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 4-(5-Brom-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 4-(3-Ethyl-2-methoxyphenyl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 3-[1-(2,5-Difluorphenyl)cyclopropyl]-1,1,1-trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)propan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-3-[1-(4-fluorphenyl)cyclopropyl]-2-(1H-indol-2-ylmethyl)propan-2-ol; 2-Ethyl-6-(4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-chinolin-4-ylmethylbutyl)phenol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-(6-fluor-4-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 2-(4,6-Dimethyl-1H-indol-2-ylmethyl)-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 4-(3-Ethyl-2-methoxyphenyl)-1,1,1-trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 2-Ethyl-6-[4,4,4-trifluor-3-hydroxy-3-(1H-indol-2-ylmethyl)-1,1-dimethylbutyl]phenol; 2-[3-(6,7-Difluor-1H-benzimidazol-2-ylmethyl)-4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethylbutyl]-4-fluorphenol; 2-(7-Chlor-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-ylmethyl)-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 2-(5,7-Dimethyl-1H-benzimidazol-2-ylmethyl)-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-2-(7-fluor-1H-indol-2-ylmethyl)-4-(5-fluor-2-methylphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-2-(7-fluor-1H-indol-2-ylmethyl)-4-(4-fluorphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-2-(7-fluor-1H-indol-2-ylmethyl)-4-(3-fluorphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 2-[3-(5,7-Dimethyl-1H-benzimidazol-2-ylmethyl)-4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethylbutyl]-4-fluorphenol; 1,1,1-Trifluor-4-(3-methoxyphenyl)-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-(3-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrol[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methylphenyl)-4-methyl-2-(4-methyl-1H-indol-2-ymethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(4-fluorphenyl)-4-methyl-2-(4-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(3-fluorphenyl)-4-methyl-2-(4-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethyl-4-(3-trifluormethylphenyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methylphenyl)-4-methyl-2-(5-trifluormethyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(4-fluorphenyl)-4-methyl-2-(5-trifluormethyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(3-fluorphenyl)-4-methyl-2-(5-trifluormethyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methylphenyl)-4-methyl-2-(7-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 2-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-3H-benzimidazol-5-carbonitril; 1,1,1-Trifluor-4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methytpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-(3-trifluormethylphenyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 5-Fluor-2-(4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-chinolin-4-ylmethylbutyl)phenol; 4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-(5-trifluormethyl-1H-indol-2-ylmethyl)butyl]phenol; 4-(5-Brom-4-fluor-2-methoxyphenyl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 2-(6-Chlor-4-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 2-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril; 2-(2-Phenyl-4-methylimidazol-1-ylmethyl)-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 2-(2-Phenylimidazol-1-ylmethyl)-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-methyl-4-(5-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-phenylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-(5-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-(7-fluor-4-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-m-tolylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-naphthalin-2-ylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-o-tolylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-p-tolylpentan-2-ol; 4-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 4-(7-Brom-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 4-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-1,1,1-trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(1-methoxynaphthalin-2-yl)-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 2-(4,4,4-Trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-chinolin-4-ylmethylbutyl)naphthalin-1-ol; 1,1,1-Trifluor-4-methyl-4-naphthalin-2-yl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrol[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 2-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonitril; 2-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-7-carbonitril; 1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-(1-methoxynaphthalin-2-yl)-4-methylpentan-2-ol; 2-[4,4,4-Trifluor-3-hydroxy-3-(1H-indol-2-ylmethyl)-1,1-dimethylbutyl]naphthalin-1-ol; 1,1,1-Trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethyl-4-p-tolylpentan-2-ol; 4-Chroman-8-yl-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-methyl-4-phenyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-(1H-pyrrol[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)butyl]phenol; 4-(6-Bromchroman-8-yl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-(1H-pyrrol[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)butyl]phenol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrol[3,2-b]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-(1H-pyrrol[3,2-b]pyridin-2-ylmethyl)butyl]phenol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrol[2,3-b]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-(1H-pyrrol[2,3-b]pyridin-2-ylmethyl)butyl]phenol; 1,1,1-Trifluor-4-(3-fluorphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrol[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(4-fluorphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrol[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-(1H-pyrrol[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-methyl-4-phenyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-(7-fluorchinolin-4-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(4-fluorphenyl)-2-(7-fluorchinolin-4-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(4-fluorphenyl)-2-(5-fluorchinolin-4-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-2-(7-fluor-4-methylchinolin-8-yl)-4-(4-fluorphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 2-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-3-carbonitril; 2-[4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-3-carbonitril; 2-[4-(5-Fluor-2-methylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril; 1,1,1-Trifluor-4-(2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-chinolm-4-ylmethylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-(2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 2-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-3-carbonitril; 4-(5-Brom-2-methoxyphenyl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 4-(5-Brom-2-methoxyphenyl)-1,1,1-trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 2-(4,4,4-Trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-chinolin-4-ylmethylbutyl)phenol; 1,1,1-Trifluor-4-methyl-4-phenyl-2-(1H-pyrrol[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 2-[4-(5-Brom-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-3-carbonitril; 4-Brom-2-(4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-chinolin-4-ylmethylbutyl)phenol; 2-[4-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-3-carbonitril; 2-(2-Hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-trifluormethylpentyl)-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril; 2-[4-(3-Fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril; 2-[4-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril; 2-[4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril; 1,1,1-Trifluor-4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrol[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-methyl-4-phenyl-2-(1H-pyrrol[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(4-fluorphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrol[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-(1H-pyrrol[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 2-(2-Hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-trifluormethylpentyl)-1H-indol-5-carbonitril; 2-[4-(3-Fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-3-carbonitril; 2-[4-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-3-carbonitril; 1,1,1-Trifluor-4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydrochinolin-4-ylmethyl)pentan-2-ol; 1-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-3-carbonitril; 1,1,1-Trifluor-4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrol[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 2-(2-Hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-trifluormethylpentyl)-1H-indol-3-carbonitril; 5-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-(1H-pyrrol[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)butyl]phenol; 2-[4-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonitril; 2-[4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonitril; 2-[4-(3-Fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonitril; 2-[4-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonitril; 2-[4-(5-Fluor-2-methylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonitril; 4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluor-2-(7-fluor-1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-2-(7-fluor-1H-indol-2-ylmethyl)-4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-2-(7-fluor-1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-phenylpentan-2-ol; 2-[4-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonsäuremethylester; 1-[4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-3-carbonitril; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methylphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrol[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(3-methyl-1H-pyrrol[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(5-trifluormethyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2(5-trifluormethyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(3-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(5-trifluormethyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 5-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-(7-fluor-1H-indol-2-ylmethyl)-3-hydroxy-1,1-dimethylbutyl]phenol; 2-[2-Hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonitril; 2-[4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril; 4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-(3-methyl-1H-pyrrol[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)butyl]phenol; 1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-thiophen-3-ylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethyl-4-thiophen-3-ylpentan-2-ol; 5-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-(1H-pyrrol[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)butyl]phenol; 1,1,1-Trifluor-4-(3-fluorphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrol[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 2-[4-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril; 3-(4,4,4-Trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-chinolin-4-ylmethylbutyl)phenol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(4-trifluormethyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 4-(5-Brom-2-methoxyphenyl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-(5-trifluormethyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 2-[4-(5-Brom-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonitril; 2-[4-(5-Brom-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonsäuremethylester; 2-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonsäuremethylester; 4-(2,6-Dimethylphenyl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 3-[4,4,4-Trifluor-3-hydroxy-3-(1H-indol-2-ylmethyl)-1,1-dimethylbutyl]phenol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-4-methyl-2-(1H-pyrrol[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-3-carbonsäuremethylester; 2-[2-Hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril; 2-[4-(5-Brom-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril; 2-[4-(4-Fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonitril; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(5-nitro-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 2-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonsäureamid; 2-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonsäuredimethylamid; {2-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-yl}morpholin-4-ylmethanon; 2-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-6-carbonsäuremethylester; 2-[4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-6-carbonsäuremethylester; 2-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-6-carbonsäure; und 2-[4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-6-carbonsäure, oder ein Tautomer, Solvat, Salz, Ester oder Amid hiervon.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus: 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-(pyridin-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(5-phenylbenzoxazol-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 2-Benzofuran-2-ylmethyl-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(3-methylbenzofuran-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(3-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 6-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]nicotinnitril; 2-(1H-Indol-2-ylmethyl)-1,1,1-trifluor-4-(4-fluorphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 2-(6-Chlor-4-trifluormethylpyridin-2-ylmethyl)-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 2-(5-Chlor-7-fluor-1H-indol-2-ylmethyl)-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,1,1-trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 2-(2,6-Dichlorpyridin-4-ylmethyl)-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methylphenyl)-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 2-[3-(2,6-Dichlorpyridin-4-ylmethyl)-4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethylbutyl]-4-fluorphenol; 4-Fluor-2-(4,4,4-trifluor-3-hydroxy-3-isochinolin-1-ylmethyl-1,1-dimethylbutyl)phenol; 4-(5-Brom-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-pyridin-2-ylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(6-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 2-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-2-(6-fluor-1H-indol-2-ylmethyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(3-fluorphenyl)-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(chinolin-4-ylmethyl)pentan-2-ol; 4-(2,3-dihydro-5-cyanobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(2-chlorpyridin-4-ylmethyl)pentan-2-ol; 4-(3,4-Difluorphenyl)-1,1,1-trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-4-methyl-2-(2-chlorpyridin-4-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(2-chlorchinolin-4-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-4-methyl-2-(2-chlorchinolin-4-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-(4-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 4-[4,4,4-Trifluor-3-hydroxy-3-(1H-indol-2-ylmethyl)-1,1-dimethylbutyl]phenol; 1,1,1-Trifluor-2-(5-fluor-1H-indol-2-ylmethyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-2-(5-mthyl-1H-indol-2-ylmethyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-2-(7-fluor-1H-indol-2-ylmethyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 2-Benzimidazol-1-ylmethyl-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(4-fluor-2-methylphenyl)-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(6-chlorbenzimidazol-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(2-fluorpyridin-4-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(2-brompyridin-4-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(7-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(4-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(5-trifluormethyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(7-trifluormethyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(7-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(6-trifluormethyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(6-trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 2-(5-Chlor-6-fluor-1H-benzimidazol-2-ylmethyl)-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-3-[1-(5-fluor-2-methoxyphenyl)cyclopropyl]-2-(1H-indol-2-ylmethyl)propan-2-ol; 4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-(4-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)butyl]phenol; 4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-(7-fluor-1H-indol-2-ylmethyl)-3-hydroxy-1,1-dimethylbutyl]phenol; 1,1,1-Trifluor-2-(6-fluor-1H-benzimidazol-2-ylmethyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 2-(6,7-Difluor-1H-benzimidazol-2-ylmethyl)-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 4-(5-Brom-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 4-(3-Ethyl-2-methoxyphenyl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-3-[1-(4-fluorphenyl)cyclopropyl]-2-(1H-indol-2-ylmethyl)propan-2-ol; 2-Ethyl-6-(4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-chinolin-4-ylmethylbutyl)phenol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-(6-fluor-4-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 2-(4,6-Dimethyl-1H-indol-2-ylmethyl)-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 4-(3-Ethyl-2-methoxyphenyl)-1,1,1-trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 2-Ethyl-6-[4,4,4-trifluor-3-hydroxy-3-(1H-indol-2-ylmethyl)-1,1-dimethylbutyl]phenol; 2-[3-(6,7-Difluor-1H-benzimidazol-2-ylmethyl)-4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethylbutyl]-4-fluorphenol; 2-(7-Chlor-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-ylmethyl)-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 2-(5,7-Dimethyl-1H-benzimidazol-2-ylmethyl)-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-2-(7-fluor-1H-indol-2-ylmethyl)-4-(5-fluor-2-methylphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-2-(7-fluor-1H-indol-2-ylmethyl)-4-(4-fluorphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-2-(7-fluor-1H-indol-2-ylmethyl)-4-(3-fluorphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 2-[3-(5,7-Dimethyl-1H-benzimidazol-2-ylmethyl)-4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethylbutyl]-4-fluorphenol; 1,1,1-Trifluor-4-(3-methoxyphenyl)-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-(3-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrol[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methylphenyl)-4-methyl-2-(4-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(4-fluorphenyl)-4-methyl-2-(4-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(3-fluorphenyl)-4-methyl-2-(4-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethyl-4-(3-trifluormethylphenyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methylphenyl)-4-methyl-2-(5-influormethyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(4-fluorphenyl)-4-methyl-2-(5-trifluormethyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(3-fluorphenyl)-4-methyl-2-(5-trifluormethyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methylphenyl)-4-methyl-2-(7-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 2-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-3H-benzimidazol-5-carbonitril; 1,1,1-Trifluor-4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-(3-trifluormethylphenyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 5-Fluor-2-(4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-chinolin-4-ylmethylbutyl)phenol; 4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-(5-trifluormethyl-1H-indol-2-ylmethyl)butyl]phenol; 4-(5-Brom-4-fluor-2-methoxyphenyl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 2-(6-Chlor-4-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 2-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril; 2-(2-Phenyl-4-methylimidazol-1-ylmethyl)-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 2-(2-Phenylimidazol-1-ylmethyl)-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-methyl-4-(5-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-phenylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-(5-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-(7-fluor-4-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-m-tolylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-naphthalin-2-ylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-o-tolylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-p-tolylpentan-2-ol; 4-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 4-(7-Brom-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 4-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-1,1,1-trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(1-methoxynaphthalin-2-yl)-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 2-(4,4,4-Trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-chinolin-4-ylmethylbutyl)naphthalin-1-ol; 1,1,1-Trifluor-4-methyl-4-naphthalin-2-yl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrol[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 2-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonitril; 2-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-7-carbonitril; 1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-(1-methoxynaphthalin-2-yl)-4-methylpentan-2-ol; 2-[4,4,4-Trifluor-3-hydroxy-3-(1H-indol-2-ylmethyl)-1,1-dimethylbutyl]naphthalin-1-ol; 1,1,1-Trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethyl-4-p-tolylpentan-2-ol; 4-Chroman-8-yl-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-methyl-4-phenyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-(1H-pyrrol[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)butyl]phenol; 4-(6-Bromchroman-8-yl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-(1H-pyrrol[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)butyl]phenol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrol[3‚2-b]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-(1H-pyrrol[3,2-b]pyridin-2-ylmethyl)butyl]phenol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrol[2,3-b]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-(1H-pyrrol[2,3-b]pyridin-2-ylmethyl)butyl]phenol; 1,1,1-Trifluor-4-(3-fluorphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrol[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(4-fluorphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrol[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-(1H-pyrrol[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-methyl-4-phenyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-(7-fluorchinolin-4-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(4-fluorphenyl)-2-(7-fluorchinolin-4-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(4-fluorphenyl)-2-(5-fluorchinolin-4-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 2-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-3-carbonitril; 2-[4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-3-carbonitril; 2-[4-(5-Fluor-2-methylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl)-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril; 1,1,1-Trifluor-4-(2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-(2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 2-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-3-carbonitril; 4-(5-Brom-2-methoxyphenyl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 4-(5-Brom-2-methoxyphenyl)-1,1,1-trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 2-(4,4,4-Trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-chinolin-4-ylmethylbutyl)phenol; 1,1,1-Trifluor-4-methyl-4-phenyl-2-(1H-pyrrol[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 2-[4-(5-Brom-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-3-carbonitril; 4-Brom-2-(4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-chinolin-4-ylmethylbutyl)phenol; 2-[4-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentyl]-1H-indol-3-carbonitril; 2-(2-Hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-trifluormethylpentyl)-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril; 2-[4-(3-Fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril; 2-[4-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril; 2-[4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril; 1,1,1-Trifluor-4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrol[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-methyl-4-phenyl-2-(1H-pyrrol[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(4-fluorphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrol[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-(1H-pyrrol[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 2-(2-Hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-trifluormethylpentyl)-1H-indol-5-carbonitril; 2-[4-(3-Fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl)-1H-indol-3-carbonitril; 2-[4-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-3-carbonitril; 1,1,1-Trifluor-4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydrochinolin-4-ylmethyl)pentan-2-ol; 1-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-3-carbonitril; 1,1,1-Trifluor-4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrol[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 2-(2-Hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-trifluormethylpentyl)-1H-indol-3-carbonitril; 5-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-(1H-pyrrol[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)butyl]phenol; 2-[4-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonitril; 2-[4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonitril; 2-[4-(3-Fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonitril; 2-[4-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonitril; 2-[4-(5-Fluor-2-methylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonitril; 4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluor-2-(7-fluor-1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-2-(7-fluor-1H-indol-2-ylmethyl)-4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-2-(7-fluor-1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-phenylpentan-2-ol; 2-[4-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonsäuremethylester; 1-[4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-3-carbonitril; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methylphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrol[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(3-methyl-1H-pyrrol[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(5-trifluormethyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-(5-trifluormethyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(3-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(5-trifluormethyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 2-[2-Hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonitril; 5-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-(7-fluor-1H-indol-2-ylmethyl)-3-hydroxy-1,1-dimethylbutyl]phenol; 2-[4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril; 4-Fluor-2[4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-(3-methyl-1H-pyrrol[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)butyl]phenol; 1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-thiophen-3-ylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethyl-4-thiophen-3-ylpentan-2-ol; 5-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-(1H-pyrrol[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)butyl]phenol; 1,1,1-Trifluor-4-(3-fluorphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrol[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 2-[4-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril; 3-(4,4,4-Trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-chinolin-4-ylmethylbutyl)phenol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(4-trifluormethyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 4-(5-Brom-2-methoxyphenyl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-(5-trifluormethyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 2-[4-(5-Brom-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonitril; 2-[4-(5-Brom-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonsäuremethylester; 2-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonsäuremethylester; 4-(2,6-Dimethylphenyl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 3-[4,4,4-Trifluor-3-hydroxy-3-(1H-indol-2-ylmethyl)-1,1-dimethylbutyl]phenol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-4-methyl-2-(1H-pyrrol[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; und 1-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-3-carbonsäuremethylester, oder ein Tautomer, Solvat, Salz, Ester oder Amid hiervon.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus: 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 2-(2,6-Dichlorpyridin-4-ylmethyl)-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methylphenyl)-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 2-[3-(2,6-Dichlorpyridin-4-ylmethyl)-4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethylbutyl]-4-fluorphenol; 4-(5-Brom-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 2-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(3-fluorphenyl)-2-(1H-indol-2-ylmehyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(chinolin-4-ylmethyl)pentan-2-ol; 4-(2,3-dihydro-5-cyanobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(2-chlorpyridin-4-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-4-methyl-2-(2-chlorpyridin-4-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(2-chlorchinolin-4-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-4-methyl-2-(2-chlorchinolin-4-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-(4-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 4-[4,4,4-Trifluor-3-hydroxy-3-(1H-indol-2-ylmethyl)-1,1-dimethylbutyl]phenol; 1,1,1-Trifluor-2-(5-fluor-1H-indol-2-ylmethyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-2-(7-fluor-1H-indol-2-ylmethyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(2-brompyridin-4-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(7-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-(4-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)butyl]phenol; 4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-(7-fluor-1H-indol-2-ylmethyl)-3-hydroxy-1,1-dimethylbutyl]phenol; 1,1,1-Trifluor-2-(6-fluor-1H-benzimidazol-2-ylmethyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 2-(6,7-Difluor-1H-benzimidazol-2-ylmethyl)-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 4-(5-Brom-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 4-(3-Ethyl-2-methoxyphenyl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 2-Ethyl-6-(4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-chinolin-4-ylmethylbutyl)phenol; 2-Ethyl-6-[4,4,4-trifluor-3-hydroxy-3-(1H-indol-2-ylmethyl)-1,1-dimethylbutyl]phenol; 2-(5,7-Dimethyl-1H-benzimidazol-2-ylmethyl)-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 2-[3-(5,7-Dimethyl-1H-benzimidazol-2-ylmethyl)-4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethylbutyl]-4-fluorphenol; 1,1,1-Trifluor-4-(3-methoxyphenyl)-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-(3-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrol[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methylphenyl)-4-methyl-2-(4-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(4-fluorphenyl)-4-methyl-2-(4-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(3-fluorphenyl)-4-methyl-2-(4-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethyl-4-(3-trifluormethylphenyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methylphenyl)-4-methyl-2-(7-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-(3-trifluormethylphenyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 5-Fluor-2-(4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-chinolin-4-ylmethylbutyl)phenol; 4-(5-Brom-4-fluor-2-methoxyphenyl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 2-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril; 2-(2-Phenyl-4-methylimidazol-1-ylmethyl)-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 2-(2-Phenylimidazol-1-ylmethyl)-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-methyl-4-(5-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-phenylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-(5-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-m-tolylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-naphthalin-2-ylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-o-tolylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-2-(1H-indo-2-ylmethyl)-4-methyl-4-p-tolylpentan-2-ol; 4-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 4-(7-Brom-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 4-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-1,1,1-trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(1-methoxynaphthalin-2-yl)-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 2-(4,4,4-Trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-chinolin-4-ylmethylbutyl)naphthalin-1-ol; 1,1,1-Trifluor-4-methyl-4-naphthalin-2-yl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrol[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 2-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonitril; 1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-(1-methoxynaphthalin-2-yl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethyl-4-p-tolylpentan-2-ol; 4-Chroman-8-yl-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-methyl-4-phenyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 4-(6-Bromchroman-8-yl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrol[3,2-b]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrol[2,3-b]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(3-fluorphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrol[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-methyl-4-phenyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-(7-fluorchinolin-4-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(4-fluorphenyl)-2-(7-fluorchinolin-4-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(4-fluorphenyl)-2-(5-fluorchinolin-4-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 2-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-3-carbonitril; 2-[4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-3-carbonitril; 2-[4-(5-Fluor-2-methylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril; 1,1,1-Trifluor-4-(2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-(2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 2-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-3-carbonitril; 4-(5-Brom-2-methoxyphenyl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 4-(5-Brom-2-methoxyphenyl)-1,1,1-trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 2-(4,4,4-Trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-chinolin-4-ylmethylbutyl)phenol; 1,1,1-Trifluor-4-methyl-4-phenyl-2-(1H-pyrrol[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 2-[4-(5-Brom-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-3-carbonitril; 4-Brom-2-(4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-chinolin-4-ylmethylbutyl)phenol; 1,1,1-Trifluor-4-(4-fluorphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrol[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-(1H-pyrrol[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 2-[4-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentyl]-1H-indol-3-carbonitril; 2-(2-Hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-trifluormethylpentyl)-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril; 2-[4-(3-Fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril; 2-[4-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril; 2-[4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril; 1,1,1-Trifluor-4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrol[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-methyl-4-phenyl-2-(1H-pyrrol[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-(1H-pyrrol[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 2-(2-Hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-trifluormethylpentyl)-1H-indol-5-carbonitril; 2-[4-(3-Fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-3-carbonitril; 2-[4-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-3-carbonitril; 1,1,1-Trifluor-4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydrochinolin-4-ylmethyl)pentan-2-ol; 1-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-3-carbonitril; 1,1,1-Trifluor-4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrol[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 2-(2-Hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-trifluormethylpentyl)-1H-indol-3-carbonitril; 5-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-(1H-pyrrol[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)butyl]phenol; 2-[4-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonitril; 2-[4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonitril; 2-[4-(3-Fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonitril; 2-[4-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonitril; 2-[4-(5-Fluor-2-methylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonitril; 4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluor-2-(7-fluor-1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-(1H-pyrrol[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)butyl]phenol; 1,1,1-Trifluor-2-(7-fluor-1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-phenylpentan-2-ol; 2-[4-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonsäuremethylester; 1-[4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-3-carbonitril; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methylphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrol[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(3-methyl-1H-pyrrol[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(3-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(5-trifluormethyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 2-[2-Hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonitril; 4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-(1H-pyrrol[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)butyl]phenol; 5-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-(7-fluor-1H-indol-2-ylmethyl)-3-hydroxy-1,1-dimethylbutyl]phenol; 2-[4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril; 4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-(3-methyl-1H-pyrrol[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)butyl]phenol; 1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-thiophen-3-ylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethyl-4-thiophen-3-ylpentan-2-ol; 5-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-(1H-pyrrol[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)butyl]phenol; 1,1,1-Trifluor-4-(3-fluorphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrol[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 3-(4,4,4-Trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-chinolin-4-ylmethylbutyl)phenol; 2-[4-(5-Brom-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonsäuremethylester; 2-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonsäuremethylester; 4-(2,6-Dimethylphenyl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 3-[4,4,4-Trifluor-3-hydroxy-3-(1H-indol-2-ylmethyl)-1,1-dimethylbutyl]phenol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-4-methyl-2-(1H-pyrrol[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 2-[2-Hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril; 2-[4-(5-Brom-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril; 2-[4-(4-Fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonitril; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(5-nitro-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 2-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonsäureamid; 2-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonsäuredimethylamid; {2-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-yl}morpholin-4-ylmethanon; 2-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-6-carbonsäuremethylester; 2-[4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-6-carbonsäuremethylester; 2-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-6-carbonsäure; und 2-[4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-6-carbonsäure, oder ein Tautomer, Solvat, Salz, Ester oder Amid hiervon.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus: 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 2-(2,6-Dichlorpyridin-4-ylmethyl)-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methylphenyl)-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 2-[3-(2,6-Dichlorpyridin-4-ylmethyl)-4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethylbutyl]-4-fluorphenol; 4-(5-Brom-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 2-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(3-fluorphenyl)-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(chinolin-4-ylmethyl)pentan-2-ol; 4-(2,3-dihydro-5-cyanobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(2-chlorpyridin-4-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-4-methyl-2-(2-chlorpyridin-4-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(2-chlorchinolin-4-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-4-methyl-2-(2-chlorchinolin-4-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-(4-methoxyphenyl)-4-methylpenian-2-ol; 4-[4,4,4-Trifluor-3-hydroxy-3-(1H-indol-2-ylmethyl)-1,1-dimethylbutyl]phenol; 1,1,1-Trifluor-2-(5-fluor-1H-indol-2-ylmethyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-2-(7-fluor-1H-indol-2-ylmethyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1‚1,1-trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(2-brompyridin-4-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(7-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-(4-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)butyl]phenol; 4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-(7-fluor-1H-indol-2-ylmethyl)-3-hydroxy-1,1-dimethylbutyl]phenol; 1,1,1-Trifluor-2-(6-fluor-1H-benzimidazol-2-ylmethyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 2-(6,7-Difluor-1H-benzimidazol-2-ylmethyl)-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 4-[5-Brom-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl]-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 4-(3-Ethyl-2-methoxyphenyl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 2-Ethyl-6-(4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-chinolin-4-ylmethylbutyl)phenol; 2-Ethyl-6-[4,4,4-trifluor-3-hydroxy-3-(1H-indol-2-ylmethyl)-1,1-dimethylbutyl]phenol; 2-(5,7-Dimethyl-1H-benzimidazol-2-ylmethyl)-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 2-[3-(5,7-Dimethyl-1H-benzimidazol-2-ylmethyl)-4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethylbutyl]-4-fluorphenol; 1,1,1-Trifluor-4-(3-methoxyphenyl)-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-(3-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrol[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methylphenyl)-4-methyl-2-(4-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(4-fluorphenyl)-4-methyl-2-(4-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(3-fluorphenyl)-4-methyl-2-(4-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethyl-4-(3-trifluormethylphenyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methylphenyl)-4-methyl-2-(7-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-(3-trifluormethylphenyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 5-Fluor-2-(4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-chinolin-4-ylmethylbutyl)phenol; 4-(5-Brom-4-fluor-2-methoxyphenyl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 2-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril; 2-(2-Phenyl-4-methylimidazol-1-ylmethyl)-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 2-(2-Phenylimidazol-1-ylmethyl)-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-methyl-4-(5-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-phenylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-(5-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-m-tolylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-naphthalin-2-ylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-o-tolylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-p-tolylpentan-2-ol; 4-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 4-(7-Brom-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 4-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-1,1,1-trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(1-methoxynaphthalin-2-yl)-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 2-(4,4,4-Trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-chinolin-4-ylmethylbutyl)naphthalin-1-ol; 1,1,1-Trifluor-4-methyl-4-naphthalin-2-yl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrol[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 2-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonitril; 1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-(1-methoxynaphthalin-2-yl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethyl-4-p-tolylpentan-2-ol; 4-Chroman-8-yl-1,1-,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-methyl-4-phenyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 4-(6-Bromchroman-8-yl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrol[3,2-b]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrol[2,3-b]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(3-fluorphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrol[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-methyl-4-phenyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-(7-fluorchinolin-4-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(4-fluorphenyl)-2-(7-fluorchinolin-4-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(4-fluorphenyl)-2-(5-fluorchinolin-4-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 2-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-3-carbonitril; 2-[4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-3-carbonitril; 2-[4-(5-Fluor-2-methylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril; 1,1,1-Trifluor-4-(2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-(2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 2-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-3-carbonitril; 4-(5-Brom-2-methoxyphenyl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 4-(5-Brom-2-methoxyphenyl)-1,1,1-trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 2-(4,4,4-Trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-chinolin-4-ylmethylbutyl)phenol; 1,1,1-Trifluor-4-methyl-4-phenyl-2-(1H-pyrrol[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 2-[4-(5-Brom-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-3-carbonitril; 4-Brom-2-(4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-chinolin-4-ylmethylbutyl)phenol; 1,1,1-Trifluor-4-(4-fluorphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrol[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-(1H-pyrrol[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 2-[4-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentyl]-1H-indol-3-carbonitril; 2-(2-Hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-trifluormethylpentyl)-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril; 2-[4-(3-Fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril; 2-[4-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril; 2-[4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril; 1,1,1-Trifluor-4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrol[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-methyl-4-phenyl-2-(1H-pyrrol[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-(1H-pyrrol[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 2-(2-Hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-trifluormethylpentyl)-1H-indol-5-carbonitril; 2-[4-(3-Fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-3-carbonitril; 2-[4-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-3-carbonitril; 1,1,1-Trifluor-4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydrochinolin-4-ylmethyl)pentan-2-ol; 1-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-3-carbonitril; 1,1,1-Trifluor-4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrol[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 2-(2-Hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-trifluormethylpentyl)-1H-indol-3-carbonitril; 5-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-(1H-pyrrol[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)butyl]phenol; 2-[4-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonitril; 2-[4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonitril; 2-[4-(3-Fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonitril; 2-[4-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonitril; 2-[4-(5-Fluor-2-methylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonitril; 4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluor-2-(7-fluor-1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-(1H-pyrrol[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)butyl]phenol; 1,1,1-Trifluor-2-(7-fluor-1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-phenylpentan-2-ol; 2-[4-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonsäuremethylester; 1-[4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-3-carbonitril; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methylphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrol[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(3-methyl-1H-pyrrol[2‚3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(3-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(5-trifluormethyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 2-[2-Hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonitril; 4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-(1H-pyrrol[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)butyl]phenol; 5-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-(7-fluor-1H-indol-2-ylmethyl)-3-hydroxy-1,1-dimethylbutyl]phenol; 2-[4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril; 4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-(3-methyl-1H-pyrrol[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)butyl]phenol; 1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-thiophen-3-ylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethyl-4-thiophen-3-ylpentan-2-ol; 5-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-(1H-pyrrol[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)butyl]phenol; 1,1,1-Trifluor-4-(3-fluorphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrol[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 3-(4,4,4-Trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-chinolin-4-ylmethylbutyl)phenol; 2-[4-(5-Brom-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonsäuremethylester; 2-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonsäuremethylester; 4-(2,6-Dimethylphenyl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 3-[4,4,4-Trifluor-3-hydroxy-3-(1H-indol-2-ylmethyl)-1,1-dimethylbutyl]phenol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-4-methyl-2-(1H-pyrrol[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 2-[2-Hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril; 2-[4-(5-Brom-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril; 2-[4-(4-Fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonitril; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(5-nitro-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 2-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonsäureamid; 2-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonsäuredimethylamid; {2-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-yl}morpholin-4-ylmethanon; 2-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-6-carbonsäuremethylester;und 2-[4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-6-carbonsäuremethylester, oder ein Tautomer, Solvat, Salz, Ester oder Amid hiervon.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus: 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 2-(2,6-Dichlorpyridin-4-ylmethyl)-1,1,1-trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methylphenyl)-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 4-(5-Brom-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(chinolin-4-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-2-(7-fluor-1H-indol-2-ylmethyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-(4-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)butyl]phenol; 4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 4-(5-Brom-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 2-[3-(5,7-Dimethyl-1H-benzimidazol-2-ylmethyl)-4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethylbutyl]-4-fluorphenol; 1,1,1-Trifluor-4-(3-methoxyphenyl)-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-(3-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrol[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methylphenyl)-4-methyl-2-(4-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(4-fluorphenyl)-4-methyl-2-(4-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(3-fluorphenyl)-4-methyl-2-(4-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethyl-4-(3-trifluormethylphenyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-(3-trifluormethylphenyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 5-Fluor-2-(4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-chinolin-4-ylmethylbutyl)phenol; 4-(5-Brom-4-fluor-2-methoxyphenyl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 2-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-methyl-4-(5-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-(5-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-m-tolylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-o-tolylpentan-2-ol; 4-(7-Brom-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrol[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 2-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonitril; 1,1,1-Trifluor-4-methyl-4-phenyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-(7-fluorchinolin-4-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(4-fluorphenyl)-2-(5-fluorchinolin-4-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 2-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-3-carbonitril; 2-[4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-3-carbonitril; 2-[4-(5-Fluor-2-methylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril; 1,1,1-Trifluor-4-(2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-(2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol; 2-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-3-carbonitril; 4-(5-Brom-2-methoxyphenyl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-chinolin-4-ylmethylpentan-2-ol; 4-(5-Brom-2-methoxyphenyl)-1,1,1-trifluor-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol; 2-(4,4,4-Trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-chinolin-4-ylmethylbutyl)phenol; 1,1,1-Trifluor-4-methyl-4-phenyl-2-(1H-pyrrol[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 2-[4-(5-Brom-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-3-carbonitril; 4-Brom-2-(4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-chinolin-4-ylmethylbutyl)phenol; 4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-(1H-pyrrol[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 2-[4-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentyl]-1H-indol-3-carbonitril; 2-(2-Hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-trifluormethylpentyl)-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril; 2-[4-(3-Fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril; 2-[4-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril; 2-[4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril; 1,1,1-Trifluor-4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrol[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-methyl-4-phenyl-2-(1H-pyrrol[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-(1H-pyrrol[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 2-(2-Hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-trifluormethylpentyl)-1H-indol-5-carbonitril; 1,1,1-Trifluor-4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydrochinolin-4-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrol[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 5-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-(1H-pyrrol[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)butyl]phenol; 2-[4-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonitril; 2-[4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonitril; 2-[4-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonitril; 2-[4-(5-Fluor-2-methylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonitril; 4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-(1H-pyrrol[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)butyl]phenol; 1-[4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]1H-indol-3-carbonitril; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methylphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrol[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(3-methyl-1H-pyrrol[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-(1H-pyrrol[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)butyl]phenol; 2-[4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril; 4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-(1H-pyrrol[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)butyl]phenol; 2-[2-Hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril; 2-[4-(5-Brom-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl)-4-methyl-1H-indol-6-carbonitril; 2-[4-(4-Fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonitril; 1,1,1-Trifluor-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(5-nitro-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol; 2-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonsäureamid; 2-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-carbonsäuredimethylamid; {2-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-5-yl}morpholin-4-ylmethanon; 2-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-6-carbonsäuremethylester; 2-[4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentyl]-1H-indol-6-carbonsäuremethylester, oder ein Tautomer, Solvat, Salz, Ester oder Amid hiervon.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 oder eines Tautomeren, Solvats, Salzes, Esters oder Amids hiervon, sowie einen pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoff oder Träger.
  11. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 oder eines Tautomeren, Solvats, Salzes, Esters oder Amids hiervon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die die Glucokortikoid-Rezeptorfunktion in einem Patienten moduliert.
  12. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 oder eines Tautomeren, Solvats, Salzes, Esters oder Amids hiervon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung eines Krankheitszustands oder Zustands, vermittelt durch die Glucokortikoid-Rezeptorfunktion in einem Patienten mit Bedarf für eine derartige Behandlung.
  13. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 oder eines Tautomeren, Solvats, Salzes, Esters oder Amids hiervon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung eines Krankheitszustands oder Zustands, ausgewählt aus Typ II-Diabetes, Obesität, kardiovaskulären Erkrankungen, Bluthochdruck, Arteriosklerose, neurologischen Erkrankungen, adrenalen und pituitären Tumoren und Glaukomen, in einem Patienten mit Bedarf für eine derartige Behandlung.
  14. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 oder eines Tautomeren, Solvats, Salzes, Esters oder Amids hiervon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer Erkrankung, gekennzeichnet durch inflammatorische, allergische oder proliferative Prozesse, in einem Patienten mit Bedarf für eine derartige Behandlung.
  15. Verwendung nach Anspruch 14, worin die Erkrankung ausgewählt aus: (i) Lungenerkrankungen; (ii) rheumatischen Erkrankungen/Autoimmunerkrankungen/Gelenkerkrankungen; (iii) allergischen Erkrankungen; (iv) Vasculitiserkrankungen; (v) dermatologischen Erkrankungen; (vi) renalen Erkrankungen; (vii) hepatischen Erkrankungen; (viii) gastrointestinalen Erkrankungen; (ix) proktologischen Erkrankungen; (x) Augenerkrankungen; (xi) Erkrankungen des Hals-Nasen-Ohren-(HNO)-Bereichs; (xii) neurologischen Erkrankungen; (xiii) Bluterkrankungen; (xiv) Tumorerkrankungen; (xv) endokrinen Erkrankungen; (xvi) Organ- und Gewebetransplantationen und Graft-versus-Host-Erkrankungen; (xvii) schweren Schockzuständen; (xviii) Substitutionstherapie und (xix) Schmerz von inflammatorischer Genese.
  16. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 oder eines Tautomeren, Solvats, Salzes, Esters oder Amids hiervon sowie eines pharmazeutisch akzeptablen Glucokortikoids zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung eines Erkrankungszustands oder Zustands, vermittelt durch die Glucokortikoid-Rezeptorfunktion in einem Patienten mit Bedarf für eine derartige Behandlung.
  17. Verbindung der Formel (IB)
    Figure 02330001
    worin: R1 eine Aryl- oder Heteroarylgruppe darstellt, jeweils gegebenenfalls unabhängig substituiert mit ein bis drei Substituentengruppen, worin jede Substituentengruppe von R1 unabhängig ist: C1-C5-Alkyl, C2-C5-Alkenyl, C2-C5-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl, C1-C5-Alkoxy, C2-C5-Alkenyloxy, C2-C5-Alkinyloxy, Aryloxy, Acyl, C1-C5-Alkoxycarbonyl, C1-C5-Alkanoyloxy, C1-C5-Alkanoyl, Aroyl, Aminocarbonyl, C1-C5-Alkylaminocarbonyl, C1-C5-Dialkylaminocarbonyl, Aminocarbonyloxy, C1-C5-Alkylaminocarbonyloxy, C1-C5-Dialkylaminocarbonyloxy, C1-C5-Alkanoylamino, C1-C5-Alkoxycarbonylamino, C1-C5-Alkylsulfonylamino, Aminosulfonyl, C1-C5-Alkylaminosulfonyl, C1-C5-Dialkylaminosulfonyl, Halogen, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro oder Amino, worin das Stickstoffatom gegebenenfalls unabhängig mono- oder disubstituiert ist mit C1-C5-Alkyl oder Aryl; oder Ureido, worin jedes Stickstoffatom gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit C1-C5-Alkyl; oder C1-C5-Alkylthio, worin das Schwefelatom gegebenenfalls zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert ist; worin jede Substituentengruppe von R1 gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit ein bis drei Substituentengruppen, ausgewählt aus Methyl, Methoxy, Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano oder Amino, R2 und R3 jeweils unabhängig C1-C5-Alkyl sind; R4 C1-C5-Alkyl, C2-C5-Alkenyl oder C2-C5-Alkinyl darstellt, jeweils gegebenenfalls unabhängig mit ein bis drei Substituentengruppen substituiert, worin jede Substituentengruppe von R4 unabhängig C1-C3-Alkyl, Hydroxy, Halogen, Amino oder Oxo darstellt, R5 eine Heteroarylgruppe darstellt, gegebenenfalls unabhängig substituiert mit ein bis drei Substituentengruppen, worin jede Substituentengruppe von R5 unabhängig ist: C1-C5-Alkyl, C2-C5-Alkenyl, C2-C5-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl, C1-C5-Alkoxy, C2-C5-Alkenyloxy, C2-C5-Alkinyloxy, Aryloxy, Acyl, C1-C5-Alkoxycarbonyl, C1-C5-Alkanoyloxy, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Aminocarbonyloxy, C1-C5-Alkylaminocarbonyloxy, C1-C5-Dialkylaminocarbonyloxy, C1-C5-Alkanoylamino, C1-C5-Alkoxycarbonylamino, C1-C5-Alkylsulfonylamino, Aminosulfonyl, C1-C5-Alkylaminosulfonyl, C1-C5-Dialkylaminosulfonyl, Halogen, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Nitro oder Amino, worin das Stickstoffatom gegebenenfalls unabhängig mono- oder disubstituiert ist mit Ci-C5-Alkyl; oder Ureido, worin jedes Stickstoffatom gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit C1-C5-Alkyl; oder C1-C5-Alkylthio, worin das Schwefelatom gegebenenfalls zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert ist; worin jede Substituentengruppe von R5 gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit ein bis drei Substituentengruppen, ausgewählt aus C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, Amino oder Trifluormethyl; und R6 ist C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, Carbocyclus, Heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl, Carbocyclus-C1-C8-alkyl, Aryl-C1-C8-alkyl, Aryl-C1-C8-haloalkyl, Heterocyclyl-C1-C8-Alkyl, Heteroaryl-C1-C8-alkyl, Carbocyclus-C2-C8-alkenyl, Aryl-C2-C8-alkenyl, Heterocyclyl-C2-C8-alkenyl oder Heteroaryl-C2-C8-alkenyl, jedes gegebenenfalls unabhängig mit ein bis drei Substituentengruppen substituiert, worin jede Substituentengruppe von R6 unabhängig ist: C1-C5-Alkyl, C2-C5-Alkenyl, C2-C5-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, C1-C5-Alkoxy, Phenoxy, C1-C5-Alkanoyl, Aroyl, C1-C5-Alkoxycarbonyl, C1-C5-Alkanoyloxy, Aminocarbonyloxy, C1-C5-Alkylaminocarbonyloxy, C1-C5-Dialkylaminocarbonyloxy, Aminocarbonyl, C1-C5-Alkylaminocarbonyl, C1-C5-Dialkylaminocarbonyl, C1-C5-Alkanoylamino, C1-C5-Alkoxycarbonylamino, C1-C5-Alkylsulfonylamino, C1-C5-Alkylaminosulfonyl, C1-C5-Dialkylaminosulfonyl, Halogen, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Nitro oder Amino, worin das Stickstoffatom gegebenenfalls unabhängig mono- oder disubstituiert ist mit C1-C5-Alkyl; oder Ureido, worin jedes Stickstoffatom gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit C1-C5-Alkyl; oder C1-C5-Alkylthio, worin das Schwefelatom gegebenenfalls zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert ist; worin R6 kein Trifluormethyl sein kann, oder ein Tautomer, Solvat, Ester oder Amid hiervon.
  18. Verbindung der Formel (IB) gemäß Anspruch 17, worin: R1 Thienyl, Phenyl, Dihydrobenzofuranyl, Benzofuranyl, Dihydroindolyl, Indolyl, Dihydrobenzothienyl, Benzothienyl, Benzodioxolanyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzpyrazolyl, Benzimidazolyl, Chinolinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl darstellt, jedes gegebenenfalls unabhängig substituiert mit ein bis drei Substituentengruppen, worin jede Substituentengruppe von R1 unabhängig ist: C1-C3-Alkyl, C2-C3-Alkenyl, C2-C3-Alkinyl, C1-C3-Alkoxy, C2-C3-Alkenyloxy, C1-C3-Alkanoyl, C1-C3-Alkoxycarbonyl, C1-C3-Alkanoyloxy, Halogen, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Trifluormethyl, Nitro oder C1-C3-Alkylthio, worin das Schwefelatom gegebenenfalls zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert ist, worin jede Substituentengruppe von R1 gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit einer Substituentengruppe, ausgewählt aus Methyl, Methoxy, Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano oder Amino; R2 und R3 jeweils unabhängig C1-C3-Alkyl sind; R4 CH2 ist; R5 eine Pyridyl-, Indolyl-, Azaindolyl-, Benzofuranyl-, Furanylpyridinyl-, Benzothienyl-, Thienopyridinyl-, Benzoxazolyl-, Benzothiazolyl-, Benzimidazolyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe darstellt, jeweils gegebenenfalls unabhängig mit ein bis drei Substituentengruppen substituiert, worin jede Substituentengruppe von R5 unabhängig ist: C1-C3-Alkyl, C2-C3-Alkenyl, Phenyl, C1-C3-Alkoxy, Methoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C3-Alkylaminocarbonyl, C1-C3-Dialkylaminocarbonyl, Heterocyclylcarbonyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl oder C1-C3-Alkylthio, worin das Schwefelatom gegebenenfalls zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert ist, worin jede Substituentengruppe von R5 gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit einer Substituentengruppe ausgewählt aus Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano oder Trifluormethyl, und R6 C1-C5-Alkyl, C2-C5-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl, C3-C6-Cycloalkyl-C1-C3-alkyl, Phenyl-C1-C3-alkyl, Phenyl-C1-C3-haloalkyl, C3-C6-Cycloalkyl-C2-C3-alkenyl, Phenyl-C2-C3-alkenyl darstellt, jedes gegebenenfalls unabhängig mit ein bis drei Substituentengruppen substituiert, worin jede Substituentengruppe von R6 unabhängig ist: C1-C3-Alkyl, C2-C3-Alkenyl, C2-C3-Alkinyl, C1-C3-Alkoxy, Aminocarbonyl, C1-C3-Alkylaminocarbonyl, C1-C3-Dialkylaminocarbonyl, Halogen, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Trifluormethyl, Nitro oder C1-C3-Alkylthio, worin das Schwefelatom gegebenenfalls zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert ist; oder ein Tautomer, Solvat, Salz, Ester oder Amid hiervon.
  19. Verbindung der Formel (IB) gemäß Anspruch 17, worin: R1 Thienyl, Phenyl, Pyridyl, Dihydrobenzofuranyl oder Benzofuranyl darstellt, jedes gegebenenfalls unabhängig mit ein oder zwei Substituentengruppen substituiert, worin jede Substituentengruppe von R1 unabhängig ist: Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl oder Cyano; R2 und R3 jeweils Methyl sind; R4 CH2 darstellt; R5 eine Pyridyl-, Indolyl-, Azaindolyl-, Benzofuranyl-, Benzoxazolyl-, Benzimidazolyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe darstellt, jede gegebenenfalls unabhängig mit ein bis drei Substituentengruppen substituiert, worin jede Substituentengruppe von R5 unabhängig ist: Methyl, Phenyl, Methoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Methylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl, Morpholinylcarbonyl, Fluor, Chlor, Cyano oder Trifluormethyl; und R6 C1-C5-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkylmethyl oder Benzyl darstellt, jedes gegebenenfalls unabhängig mit ein bis drei Substituentengruppen substituiert, worin jede Substituentengruppe von R6 unabhängig ist: Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl oder Hydroxy, oder ein Tautomer, Solvat, Salz, Ester oder Amid hiervon.
  20. Verbindung der Formel (IB) gemäß Anspruch 17, worin: R1 Thienyl, Phenyl, Dihydrobenzofuranyl oder Benzofuranyl darstellt, jedes gegebenenfalls unabhängig mit ein bis drei Substituentengruppen substituiert, worin jede Substituentengruppe von R1 unabhängig ist: C1-C3-Alkyl, C2-C3-Alkenyl, C2-C3-Alkinyl, C1-C3-Alkoxy, C2-C3-Alkenyloxy, C1-C3-Alkanoyl, C1-C3-Alkoxycarbonyl, C1-C3-Alkanoyloxy, Halogen, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Trifluormethyl, Nitro oder C1-C3-Alkylthio, worin das Schwefelatom gegebenenfalls zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert ist; und R2 und R3 jeweils unabhängig C1-C3-Alkyl sind, oder ein Tautomer, Solvat, Salz, Ester oder Amid hiervon.
  21. Verbindung gemäß Anspruch 17, ausgewählt aus: 2-Cyclopropyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-1-(1H-indol-2-yl)-4-methylpentan-2-ol; 5-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-3-(1H-indol-2-ylmethyl)-2, 5-dimethylhexan-3-ol; 5-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-3-(1H-indol-2-ylmethyl)-5-methylhexan-3-ol; 2-Cyclohexylmethyl-1-(4,6-dimethyl-pyridin-2-yl)-4-(5-fluor-2-methoxy-phenyl)-4-methyl-pentan-2-ol; 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluor-2-methoxy-phenyl)-1-(1H-indol-2-yl)-4-methyl-pentan-2-ol; 7-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-5-(indol-2-ylmethyl)-7-methyloctan-5-ol; 2-(Benzimidazol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-(pyrrol-1-yl)pentan-2-ol; 1-(1H-Benzimidazol-2-yl)-2-cyclohexylmethyl-4-(5-fluor-2-methoxy-phenyl)-4-methyl-pentan-2-ol; 5-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-3-(benzimidazol-2-ylmethyl)-2,2,5-trimethylhexan-3-ol; 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-fluormethyl-1-(1H-indol-2-yl)-4-methylpentan-2-ol; 2-Cyclopropyl-4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1-(1H-indol-2-yl)-4-methylpentan-2-ol; 2-Cyclopropyl-4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1-(chinolin-4-yl)-4-methylpentan-2-ol; 2-Cyclopropyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-1-(6-cyano-4-methylindol-2-yl)-4-methylpentan-2-ol; 2-Cyclopropyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-1-(1H-pyrrol[2,3-c]pyridin-2-yl)pentan-2-ol; 4-(5-Brom-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-cyclopropyl-4-methyl-1-(1H-pyrrol[2,3-c]pyridin-2-yl)pentan-2-ol, oder ein Tautomer, Solvat, Salz, Ester oder Amid hiervon.
  22. Verbindung gemäß Anspruch 21, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus: 2-Cyclopropyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-1-(1H-indol-2-yl)-4-methylpentan-2-ol; 5-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-3-(indol-2-ylmethyl)-2,5-dimethylhexan-3-ol; 5-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-3-(indol-2-ylmethyl)-5-methylhexan-3-ol; 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-1-(1H-indol-2-yl)-4-methylpentan-2-ol; 5-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-3-(benzimidazol-2-ylmethyl)-2,2,5-trimethylhexan-3-ol; 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-fluormethyl-1-(1H-indol-2-yl)-4-methylpentan-2-ol; 2-Cyclopropyl-4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1-(1H-indol-2-yl)-4-methylpentan-2-ol; 2-Cyclopropyl-4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1-(chinolin-4-yl)-4-methylpentan-2-ol; 2-Cyclopropyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-1-(6-cyano-4-methylindol-2-yl)-4-methylpentan-2-ol; 2-Cyclopropyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-1-(1H-pyrrol[2,3-c]pyridin-2-yl)pentan-2-ol; und 4-(5-Brom-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-cyclopropyl-4-methyl-1-(1H-pyrrol[2,3-c]pyridin-2-yl)pentan-2-ol, oder ein Tautomer, Solvat, Salz, Ester oder Amid hiervon.
  23. Verbindung gemäß Anspruch 22, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus: 5-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-3-(benzimidazol-2-ylmethyl)-2,2,5-trimethylhexan-3-ol; 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-fluormethyl-1-(1H-indol-2-yl)-4-methylpentan-2-ol; 2-Cyclopropyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-1-(1H-indol-2-yl)-4-methylpentan-2-ol; 5-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-3-(indol-2-ylmethyl)-2,5-dimethylhexan-3-ol; 5-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-3-(indol-2-ylmethyl)-5-methylhexan-3-ol; und 2-Cyclopropyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-1-(1H-pyrrol[2,3-c]pyridin-2-ylpentan-2-ol, oder ein Tautomer, Solvat, Salz, Ester oder Amid hiervon.
  24. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 17 bis 23 oder eines Tautomeren, Solvats, Salzes, Esters oder Amids hiervon, sowie einen pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoff oder Träger.
  25. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 17 bis 23 oder eines Tautomeren, Solvats, Salzes, Esters oder Amids hiervon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die die Glucokortikoid-Rezeptorfunktion in einem Patienten moduliert.
  26. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 17 bis 23 oder eines Tautomeren, Solvats, Salzes, Esters oder Amids hiervon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung eines Krankheitszustands oder Zustands, vermittelt durch die Glucokortikoid-Rezeptorfunktion in einem Patienten mit Bedarf für eine derartige Behandlung.
  27. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 17 bis 23 oder eines Tautomeren, Solvats, Salzes, Esters oder Amids hiervon zur Herstellung einer pharma zeutischen Zusammensetzung zur Behandlung eines Krankheitszustands oder Zustands, ausgewählt aus Typ II-Diabetes, Obesität, kardiovaskulären Erkrankungen, Bluthochdruck, Arteriosklerose, neurologischen Erkrankungen, adrenalen und pituitären Tumoren und Glaukomen, in einem Patienten mit Bedarf für eine derartige Behandlung.
  28. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 17 bis 23 oder eines Tautomeren, Solvats, Salzes, Esters oder Amids hiervon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer Erkrankung, gekennzeichnet durch inflammatorische, allergische oder proliferative Prozesse, in einem Patienten mit Bedarf für eine derartige Behandlung.
  29. Verwendung nach Anspruch 28, worin die Erkrankung ausgewählt aus: (i) Lungenerkrankungen; (ii) rheumatischen Erkrankungen/Autoimmunerkrankungen/Gelenkerkrankungen; (iii) allergischen Erkrankungen; (iv) Vasculitiserkrankungen; (v) dermatologischen Erkrankungen; (vi) renalen Erkrankungen; (vii) hepatischen Erkrankungen; (viii) gastrointestinalen Erkrankungen; (ix) proktologischen Erkrankungen; (x) Augenerkrankungen; (xi) Erkrankungen des Hals-Nasen-Ohren-(HNO)-Bereichs; (xii) neurologischen Erkrankungen; (xiii) Bluterkrankungen; (xiv) Tumorerkrankungen; (xv) endokrinen Erkrankungen; (xvi) Organ- und Gewebetransplantationen und Graftversus-Host-Erkrankungen; (xvii) schweren Schockzuständen; (xviii) Substitutionstherapie und (xix) Schmerz von inflammatorischer Genese.
  30. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 17 bis 23 oder eines Tautomeren, Solvats, Salzes, Esters oder Amids hiervon sowie eines pharmazeutisch akzeptablen Glucokortikoids zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung eines Erkrankungszustands oder Zustands, vermittelt durch die Glucokortikoid-Rezeptorfunktion in einem Patienten mit Bedarf für eine derartige Behandlung.
DE60318188T 2002-03-26 2003-03-21 Glucocorticoid-mimetika, deren herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und verwendung Expired - Lifetime DE60318188T2 (de)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36775802P 2002-03-26 2002-03-26
US367758P 2002-03-26
US43181702P 2002-12-09 2002-12-09
US431817P 2002-12-09
US44240403P 2003-01-24 2003-01-24
US442404P 2003-01-24
PCT/US2003/008901 WO2003082280A1 (en) 2002-03-26 2003-03-21 Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60318188D1 DE60318188D1 (de) 2008-01-31
DE60318188T2 true DE60318188T2 (de) 2008-12-11

Family

ID=28678922

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60318188T Expired - Lifetime DE60318188T2 (de) 2002-03-26 2003-03-21 Glucocorticoid-mimetika, deren herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und verwendung

Country Status (33)

Country Link
US (4) US6903215B2 (de)
EP (1) EP1490062B1 (de)
JP (1) JP4324480B2 (de)
KR (1) KR101022977B1 (de)
CN (1) CN1633296A (de)
AR (1) AR039140A1 (de)
AT (1) ATE381333T1 (de)
AU (1) AU2003218342B8 (de)
BR (1) BR0308784A (de)
CA (1) CA2478156C (de)
CL (1) CL2010000375A1 (de)
CO (1) CO5611110A2 (de)
CY (1) CY1107244T1 (de)
DE (1) DE60318188T2 (de)
DK (1) DK1490062T3 (de)
EA (1) EA008830B1 (de)
EC (1) ECSP045315A (de)
ES (1) ES2298508T3 (de)
HR (1) HRP20040887A2 (de)
IL (1) IL163366A (de)
MX (1) MXPA04009329A (de)
NO (2) NO329386B1 (de)
NZ (1) NZ535889A (de)
PE (1) PE20040164A1 (de)
PL (1) PL373043A1 (de)
PT (1) PT1490062E (de)
RS (1) RS51097B (de)
SA (3) SA07280240B1 (de)
TW (1) TWI326213B (de)
UA (1) UA80120C2 (de)
UY (1) UY27736A1 (de)
WO (1) WO2003082280A1 (de)
ZA (1) ZA200406225B (de)

Families Citing this family (173)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005519897A (ja) * 2002-01-14 2005-07-07 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グルココルチコイドミメチックス、その製造方法、それを含む医薬製剤及びその使用
KR101022977B1 (ko) * 2002-03-26 2011-03-18 베링거 인겔하임 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 글루코코르티코이드 모사체, 이의 제조방법, 약제학적조성물 및 이의 용도
US7268152B2 (en) * 2002-03-26 2007-09-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7186864B2 (en) * 2002-05-29 2007-03-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7074806B2 (en) * 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
DE60322713D1 (de) 2002-08-21 2008-09-18 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte dihydrochinoline als glucocorticoid-mmimetika,verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische zubereitungen und deren verwendung
DE60333371D1 (de) * 2002-08-29 2010-08-26 Boehringer Ingelheim Pharma 3-(sulfonamidoethyl)-indol-derivate zur verwendung als glucocorticoid-mimetika bei der behandlung von entzündlichen, allergischen und proliferativen erkrankungen
RU2005124558A (ru) * 2003-01-03 2006-04-10 Берингер Ингельхайм Фармасьютиклз, Инк. (Us) Производные 1-пропанола и 1-пропиламина и их применение в качестве глюкокортикоидных лигандов
AR044519A1 (es) 2003-05-02 2005-09-14 Novartis Ag Derivados de piridin-tiazol amina y de pirimidin-tiazol amina
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
UY28526A1 (es) 2003-09-24 2005-04-29 Boehringer Ingelheim Pharma Miméticos de glucocorticoides, métodos de preparación composiciones farmacéuticas y usos de los mismos
DE502004002403D1 (de) 2003-10-08 2007-02-01 Schering Ag Tetrahydronaphthalinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer
US7638515B2 (en) 2003-10-08 2009-12-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US7662821B2 (en) 2003-10-08 2010-02-16 Bayer Schering Pharma Ag Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
US7795272B2 (en) * 2004-03-13 2010-09-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
US7179919B2 (en) * 2004-03-18 2007-02-20 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
JP2007530541A (ja) * 2004-03-22 2007-11-01 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グルココルチコイドミメチックスとしてのα−トリフルオロメチルアルコール又はアミン
CA2561164A1 (en) * 2004-04-01 2005-10-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Steroid sparing agents and their use
US20080153859A1 (en) 2004-04-05 2008-06-26 Hartmut Rehwinkel Multiply-substituted tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
CN102091068B (zh) * 2004-05-03 2012-09-19 詹森药业有限公司 作为选择性雄激素受体调节剂(sarms)的吲哚、苯并呋喃和苯并噻吩衍生物
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
DE102004025791A1 (de) * 2004-05-19 2005-12-15 Schering Ag Chromanol-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
PE20060272A1 (es) 2004-05-24 2006-05-22 Glaxo Group Ltd (2r,3r,4s,5r,2'r,3'r,4's,5's)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis-[imino(2-{[2-(1-metil-1h-imidazol-4-il)etil]amino}-9h-purin-6,9-diil)]}bis[5-(2-etil-2h-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furanodiol] como agonista a2a
TWI307630B (en) 2004-07-01 2009-03-21 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
KR101913531B1 (ko) 2004-07-28 2018-10-30 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 피롤로〔2,3-ｃ〕피리딘 화합물, 그 제조 방법 및 용도
US20060030608A1 (en) * 2004-08-04 2006-02-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Anti aromatase compounds pharmaceutical compositions and uses thereof
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
DE102004044680B3 (de) * 2004-09-09 2006-06-08 Schering Ag Alkyliden-Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
DE102005020331A1 (de) * 2005-04-26 2006-11-02 Schering Ag 5-substituierte Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
DE102004063227A1 (de) * 2004-12-22 2006-07-06 Schering Ag Tricylische Aminoalkohole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
US7741361B2 (en) 2004-12-27 2010-06-22 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
WO2006072599A2 (en) 2005-01-10 2006-07-13 Glaxo Group Limited Androstane 17-alpha carbonate derivatives for use in the treatment of allergic and inflammatory conditions
US20090176807A1 (en) * 2005-03-04 2009-07-09 John Robinson Regan Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
PE20061193A1 (es) 2005-03-25 2006-12-02 Glaxo Group Ltd DERIVADOS DE 3,4-DIHIDROPIRIMIDO[4,5-d]PIRIMIDIN-2-[1H]-0NA COMO INHIBIDORES DE QUINASA p38
UY29440A1 (es) 2005-03-25 2006-10-02 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos
EP1869003B1 (de) * 2005-04-14 2013-05-15 Glaxo Group Limited Indazole als glucocorticoidrezeptorliganden
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
EP1893588A1 (de) * 2005-06-10 2008-03-05 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucocorticoid-mimetika, verfahren zur herstellung davon, pharmazeutische zusammensetzungen und deren verwendung
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
JPWO2007040166A1 (ja) * 2005-09-30 2009-04-16 大日本住友製薬株式会社 新規な縮合ピロール誘導体
ES2333820T3 (es) 2005-09-30 2010-03-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sintesis estereoselectiva de determinados alcoholes trifluorometilo-sustituidos.
MY144906A (en) 2005-10-21 2011-11-30 Novartis Ag Human antibodies against il13 and therapeutic uses
BRPI0619518A2 (pt) * 2005-12-09 2011-10-11 Hoffmann La Roche moduladores do receptor de glicocorticoide, composição farmacêutica que os compreende e usos dos mesmos
AU2006324090B2 (en) * 2005-12-09 2012-05-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Propionamide compounds as antiinflammatory agents
AR058109A1 (es) 2005-12-20 2008-01-23 Glaxo Group Ltd Acido 3 - (4 - {[4 -(4 -{[3 - (3, 3 - dimetil - 1 - piperidinil)propil]oxi}fenil) - 1 - piperidinil]carbonil} - 1 - naftalenil)propanoico como antagonistas de los receptotres de histamina h1/h3, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la preparacion de medicamentos para el tratamie
GB0526244D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
EP1834948A1 (de) 2006-03-15 2007-09-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
MX2008013411A (es) 2006-04-20 2008-11-04 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos.
RU2457209C2 (ru) 2006-04-21 2012-07-27 Новартис Аг Производные пурина, предназначенные для применения в качестве агонистов аденозинового рецептора а2а
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CN101484187B (zh) * 2006-07-07 2012-12-26 博士伦公司 包含解离的糖皮质激素受体激动剂和免疫抑制剂的用于治疗干眼症的组合物
KR20090040369A (ko) * 2006-08-07 2009-04-23 보오슈 앤드 롬 인코포레이팃드 해리된 글루코코르티코이드 수용체 효능제와 항감염제의 조합을 이용한 감염증 및 그의 후유증의 치료
PT2056799E (pt) 2006-08-31 2013-11-06 Bausch & Lomb Composições e métodos para tratamento ou prevenção do glaucoma ou da sua progressão
US20110105559A1 (en) * 2006-09-11 2011-05-05 Rohrs Brian R Compositions and Methods for Treating, Controlling, Reducing, Ameliorating, or Preventing Allergy
US20110104159A1 (en) * 2006-09-11 2011-05-05 Rohrs Brian R Compositions and methods for treating, controlling, reducing, ameliorating, or preventing allergy
PL2061444T3 (pl) * 2006-09-11 2011-09-30 Bausch & Lomb Kompozycje i sposoby leczenia, traktowania, kontrolowania, redukowania, łagodzenia lub zapobiegania alergii
MX2009003185A (es) 2006-09-29 2009-04-03 Novartis Ag Pirazolopirimidinas como inhibidores de lipido cinasa pi3k.
WO2008055709A1 (en) * 2006-11-08 2008-05-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Indazole and indole derivatives as anti -inflammatory agents
EP1921067A1 (de) * 2006-11-08 2008-05-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Indol- und Indazolderivate als Entzündungshemmer
EP1921068A1 (de) * 2006-11-08 2008-05-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Indazol- und Indolderivate als Entzündungshemmer
JP2010512331A (ja) * 2006-12-06 2010-04-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルココルチコイド模倣薬、それらの製造方法、医薬組成物、及びこれらの使用
HRP20110201T1 (hr) 2007-01-10 2011-08-31 Irm Llc Spojevi i sastavi kao inhibitori proteaze kanalizirane aktivacije
PE20081889A1 (es) 2007-03-23 2009-03-05 Smithkline Beecham Corp Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2
DE602008005140D1 (de) 2007-05-07 2011-04-07 Novartis Ag Organische verbindungen
US20090042936A1 (en) * 2007-08-10 2009-02-12 Ward Keith W Compositions and Methods for Treating or Controlling Anterior-Segment Inflammation
CN101801200B (zh) * 2007-09-17 2014-10-29 康奈尔大学 用于预防或治疗胃肠病症的支链脂肪酸
US20090087443A1 (en) 2007-09-27 2009-04-02 Bartels Stephen P Pharmacological Adjunctive Treatment Associated with Glaucoma Filtration Surgery
US8143280B2 (en) * 2007-09-27 2012-03-27 Hoffmann-La Roche Inc. Glucocorticoid receptor antagonists
AR069637A1 (es) 2007-12-10 2010-02-10 Novartis Ag Derivados de pirazinas
CN101910153B (zh) 2008-01-11 2014-01-22 诺华股份有限公司 作为激酶抑制剂的嘧啶类
US20090239836A1 (en) * 2008-03-24 2009-09-24 Mary Lee Ciolkowski Multifunctional Ophthalmic Compositions
US20090291073A1 (en) * 2008-05-20 2009-11-26 Ward Keith W Compositions Comprising PKC-theta and Methods for Treating or Controlling Ophthalmic Disorders Using Same
MX2010012814A (es) 2008-05-23 2010-12-20 Amira Pharmaceuticals Inc Inhibidor de proteina activadora de 5-lipoxigenasa.
WO2009147190A1 (en) 2008-06-05 2009-12-10 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2009147187A1 (en) 2008-06-05 2009-12-10 Glaxo Group Limited 4-carboxamide indazole derivatives useful as inhibitors of p13-kinases
ATE541846T1 (de) * 2008-06-06 2012-02-15 Boehringer Ingelheim Int Glucocorticoidmimetika, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und anwendungen davon
WO2009150137A2 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Novartis Ag Organic compounds
WO2010049073A1 (en) * 2008-10-30 2010-05-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 1,1,1-trifluoro-3-amino-3-heteroaryl-2-propanoles, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
PT2391366E (pt) 2009-01-29 2013-02-05 Novartis Ag Benzimidazoles substituídos para o tratamento de astrocitomas
WO2010094643A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria
WO2010102958A1 (en) 2009-03-09 2010-09-16 Glaxo Group Limited 4-oxadiazol-2 -yl- indazoles as inhibitors of p13 kinases
US8354539B2 (en) 2009-03-10 2013-01-15 Glaxo Group Limited Indole derivatives as IKK2 inhibitors
US20120058984A1 (en) 2009-03-17 2012-03-08 Catherine Mary Alder Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors
WO2010107952A2 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CONNECTIVE TISSUE GROWTH FACTOR (CTGF) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US20120029054A1 (en) 2009-03-19 2012-02-02 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of GATA Binding Protein 3 (GATA3) Gene Expression Using Short Intefering Nucleic Acid (siNA)
US20120016010A1 (en) 2009-03-19 2012-01-19 Merck Sharp & Dohme Corp RNA Interference Mediated Inhibition of BTB and CNC Homology 1, Basic Leucine Zipper Transcription Factor 1 (BACH1) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
US20120035247A1 (en) 2009-03-19 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Signal Transducer and Activator of Transcription 6 (STAT6) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
EP2411019A2 (de) 2009-03-27 2012-02-01 Merck Sharp&Dohme Corp. Rna-interferenz-vermittelte hemmung der signal transducer and activator of transcription 1 (stat1) gen-expression mittels sina (short interfering nucleic acid)
WO2010111468A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE NERVE GROWTH FACTOR BETA CHAIN (NGFß) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (SINA)
US20120022143A1 (en) 2009-03-27 2012-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp RNA Interference Mediated Inhibition of the Thymic Stromal Lymphopoietin (TSLP) Gene Expression Using Short Interfering Nucliec Acid (siNA)
KR20110138223A (ko) 2009-03-27 2011-12-26 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 짧은 간섭 핵산 (ｓｉＮＡ)을 사용한 세포간 부착 분자 1 (ＩＣＡＭ-1) 유전자 발현의 ＲＮＡ 간섭 매개 억제
WO2010111464A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 (ASK1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US8456662B2 (en) * 2009-04-15 2013-06-04 Ricoh Company, Ltd. Control for display of multiple versions of a printable document for locked print
US20110077270A1 (en) * 2009-04-21 2011-03-31 Pfeffer Bruce A Compositions and Methods for Treating Ocular Inflammation with Lower Risk of Increased Intraocular Pressure
JP2012524754A (ja) 2009-04-24 2012-10-18 グラクソ グループ リミテッド Ｃｒａｃチャネル阻害剤としてのピラゾールおよびトリアゾ−ルカルボキサミド
AR076373A1 (es) 2009-04-24 2011-06-08 Glaxo Group Ltd N-pirazolil carboxamidas como inhibidores de canales de calcio
PL2899191T3 (pl) 2009-04-30 2018-01-31 Glaxo Group Ltd Indazole podstawione oksazolem jako inhibitory kinazy PI3
US20110130578A1 (en) 2009-06-03 2011-06-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
US20100312013A1 (en) 2009-06-03 2010-12-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Steroselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
US8420819B2 (en) * 2009-06-03 2013-04-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for optimizing the particle size of an active pharmaceutical ingredient by crystallization
US20110130567A1 (en) 2009-06-03 2011-06-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Steroselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
US20110130591A1 (en) * 2009-06-03 2011-06-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Steroselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
JP2013500962A (ja) 2009-07-31 2013-01-10 カディラ ヘルスケア リミティド グルココルチコイド受容体のモジュレーターとしての新規化合物
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
BR112012003262A8 (pt) 2009-08-12 2016-05-17 Novartis Ag compostos de hidrazona heterocíclica e seus usos para tratar câncer e inflamação
PE20121148A1 (es) 2009-08-17 2012-09-07 Intellikine Llc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos
BR112012008061A2 (pt) 2009-08-20 2016-03-01 Novartis Ag compostos de oxima heterocíclica
JP2013508414A (ja) 2009-10-22 2013-03-07 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 嚢胞性線維症および他の慢性疾患の治療のための組成物
EP2507231A1 (de) 2009-12-03 2012-10-10 Glaxo Group Limited Indazolderivate als pi3-kinaseinhibitoren
US20120238559A1 (en) 2009-12-03 2012-09-20 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2011067365A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Glaxo Group Limited Benzpyrazole derivatives as inhibitors of p13 kinases
EP2512438B1 (de) 2009-12-16 2017-01-25 3M Innovative Properties Company Formulierungen und verfahren zur steuerung der mdi-partikelgrössenfreisetzung
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US9326987B2 (en) 2010-09-08 2016-05-03 Glaxo Group Limited Indazole derivatives for use in the treatment of influenza virus infection
HUE026059T2 (en) 2010-09-08 2016-05-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd N- [5- [4- (5 - {[(2R, 6S) -2,6-dimethyl-4-morpholinyl] methyl} -1,3-oxazol-2-yl) -1H-indazol-6-yl ] Polymorphs and salts of 2 - (methyloxy) -3-pyridinyl] methanesulfonamide
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
WO2012052458A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, immune and inflammatory conditions
US9149462B2 (en) 2010-10-21 2015-10-06 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
EP2673277A1 (de) 2011-02-10 2013-12-18 Novartis AG [1, 2, 4] triazolo [4, 3]pyridazinverbindungen als inhibitoren dec-met-tyrosinkinase
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
BR112013021638A2 (pt) 2011-02-25 2016-08-02 Irm Llc "compostos inibidores de trk, seu uso e composições que os compreendem"
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2683716A1 (de) 2011-03-11 2014-01-15 Glaxo Group Limited Pyrido[3,4-b]pyrazinderivate als syk-hemmer
US20120316199A1 (en) 2011-06-07 2012-12-13 Ward Keith W Compositions and methods for treating, controlling, reducing, or ameliorating inflammatory pain
UY34305A (es) 2011-09-01 2013-04-30 Novartis Ag Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar
EP2755976B1 (de) 2011-09-15 2018-07-18 Novartis AG 6-substituierte 3-(chinolin-6-ylthio)-[1,2,4-]triazolo-[4,3-a-]pyradine als tyrosinkinase
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
ES2882807T3 (es) 2011-09-16 2021-12-02 Novartis Ag Heterociclil carboxamidas N-sustituidas
CN103946221B (zh) 2011-09-16 2016-08-03 诺华股份有限公司 用于治疗囊性纤维化的杂环化合物
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
US20130209543A1 (en) 2011-11-23 2013-08-15 Intellikine Llc Enhanced treatment regimens using mtor inhibitors
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
JP2015512425A (ja) 2012-04-03 2015-04-27 ノバルティス アーゲー チロシンキナーゼ阻害剤との組合せ製品及びそれらの使用
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
WO2014151147A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
US10155001B2 (en) 2013-06-14 2018-12-18 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) RAC1 inhibitors for inducing bronchodilation
JP6494634B2 (ja) 2013-09-22 2019-04-03 キャリター・サイエンシーズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＣａｌｉｔｏｒ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｌｌｃ 置換されているアミノピリミジン化合物および使用方法
CA2923995A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease
WO2015055691A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
EP3312164B1 (de) 2014-03-28 2020-12-09 Calitor Sciences, LLC Substituierte heteroarylverbindungen und verfahren zur verwendung
CN106458979B (zh) 2014-04-24 2020-03-27 诺华股份有限公司 作为磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的氨基吡嗪衍生物
EP3134396B1 (de) 2014-04-24 2019-09-18 Novartis AG Aminopyridinderivate als phosphatidylinositol-3-kinase-hemmer
BR112016023967A2 (pt) 2014-04-24 2017-08-15 Novartis Ag derivados de pirazina como inibidores de fosfatidilinositol 3-cinase
TW201625247A (zh) 2014-05-12 2016-07-16 葛蘭素史密斯克藍智慧財產權有限公司 用於治療傳染性疾病之醫藥組合物
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
AU2015294889B2 (en) 2014-07-31 2018-03-15 Novartis Ag Combination therapy
JP2018527362A (ja) 2015-09-11 2018-09-20 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法
CN105418529B (zh) * 2015-12-30 2017-07-18 商丘师范学院 一种含4‑硝基异噁唑基三氟甲基叔醇化合物及其制备方法
CN105622536B (zh) * 2015-12-30 2018-06-29 商丘师范学院 一种三氟甲基化烯基异噁唑化合物及其制备方法和应用
GB201602527D0 (en) 2016-02-12 2016-03-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
EP3497100A1 (de) 2016-08-08 2019-06-19 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Chemische verbindungen
GB201706102D0 (en) 2017-04-18 2017-05-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
GB201712081D0 (en) 2017-07-27 2017-09-13 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
US10683297B2 (en) 2017-11-19 2020-06-16 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
US10751339B2 (en) 2018-01-20 2020-08-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
AU2020290094B2 (en) 2019-06-10 2024-01-18 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF, COPD, and bronchiectasis
PE20220346A1 (es) 2019-08-28 2022-03-14 Novartis Ag Derivados de 1,3-fenil heteroarilo sustituidos y su uso en el tratamiento de enfermedades
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法
WO2021191875A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cathepsin inhibitors for preventing or treating viral infections

Family Cites Families (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1017612B (de) 1954-02-05 1957-10-17 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von tertiaeren Aminen, ihren Saeureadditionssalzen und quaternaeren Ammoniumverbindungen
US3772273A (en) * 1969-01-17 1973-11-13 Allied Chem Derivatives of quinoxaline
NL8402755A (nl) 1983-09-22 1985-04-16 Sandoz Ag Azool-derivaten, werkwijze voor het bereiden daarvan, preparaten die ze bevatten, en toepassing daarvan.
JPS60163814A (ja) 1984-02-06 1985-08-26 Wataru Mori グルココルチコイド拮抗剤
GB8406000D0 (en) 1984-03-07 1984-04-11 Ici Plc Olefine derivatives
US4551534A (en) * 1984-03-30 1985-11-05 American Home Products Corporation Aralkyl or aryloxyalkyl 1,7-naphthyridine-3-carboxylic acid esters
DE3514696A1 (de) * 1985-04-24 1986-11-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen N-indolylethyl-sulfonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
GB8617652D0 (en) 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Acylanilide derivatives
GB8617653D0 (en) 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Amide derivatives
GB2210875B (en) 1987-10-09 1991-05-29 Farmos Oy Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
US5039691A (en) 1989-06-08 1991-08-13 Marion Merrell Dow Inc. 5-(1-(imidazol)methyl)-3,3-disubstituted-2(3H)furanone derivatives
US5206377A (en) * 1991-12-05 1993-04-27 Whitby Research, Inc. Compounds useful as antiproliferative agents
JPH05194404A (ja) 1992-01-22 1993-08-03 Zeria Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体
GB9201755D0 (en) 1992-01-28 1992-03-11 British Bio Technology Compounds
US5948820A (en) * 1994-08-22 1999-09-07 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzene compound and pharmaceutical use thereof
NZ300739A (en) 1994-12-22 2000-05-26 Ligand Pharm Inc Steroid receptor modulator compounds
US5688808A (en) * 1994-12-22 1997-11-18 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Steroid receptor modulator compounds and methods
AU703203B2 (en) 1996-01-30 1999-03-18 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
DE19723722A1 (de) 1997-05-30 1998-12-10 Schering Ag Nichtsteroidale Gestagene
JPH1180131A (ja) 1997-09-01 1999-03-26 Mitsubishi Chem Corp エチニルピリミジン誘導体
ZA9811898B (en) 1997-12-29 2000-06-28 Ortho Mcneil Pharm Inc Anti-Inflammatory Compounds.
AU766441B2 (en) 1998-02-13 2003-10-16 Abbott Laboratories Glucocorticoid-selective anti-inflammatory agents
US6506766B1 (en) 1998-02-13 2003-01-14 Abbott Laboratories Glucocortiocoid-selective antinflammatory agents
ES2196721T3 (es) * 1998-02-16 2003-12-16 Ajinomoto Kk Metodo para producir un derivado de acido fenilpropionico opticamente activo.
US6169106B1 (en) * 1998-04-15 2001-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Indolinones having kinase inhibitory activity
DE19816624A1 (de) 1998-04-15 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
AU751569B2 (en) 1998-06-08 2002-08-22 Karo Bio Ab Treatment of diabetes
US6187918B1 (en) * 1999-03-15 2001-02-13 Dupont Pharmaceuticals Company Catalysts for asymmetric addition of organozinc reagents to aldehydes and method for preparation
NZ510845A (en) * 1998-09-25 2003-10-31 Boehringer Ingelheim Pharma Novel substituted indolinones with an inhibitory effect on various kinases and cyclin/CDK complexes
DE19856475A1 (de) 1998-11-27 2000-05-31 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
EP1175383B1 (de) 1999-04-30 2018-03-14 Pfizer Products Inc. Glucocorticoidrezeptor- modulatoren
CN1454211A (zh) 1999-07-16 2003-11-05 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布药品公司 作为Xa因子抑制剂的含氮杂双环化合物
US6436986B1 (en) 1999-09-01 2002-08-20 Abbott Laboratories Glucocorticoid receptor antagonists for treatment of diabetes
US6329534B1 (en) 1999-09-01 2001-12-11 Abbott Laboratories Glucocorticoid receptor antagonists for treatment of diabetes
IL139197A0 (en) 1999-10-29 2001-11-25 Pfizer Prod Inc Use of corticotropin releasing factor antagonists and related compositions
US7713989B2 (en) 2000-04-27 2010-05-11 Dow Robert L Glucocorticoid receptor modulators
US6852734B2 (en) 2000-05-02 2005-02-08 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Indole derivatives exhibiting chymase-inhibitory activities and process for preparation thereof
EP1157682A1 (de) 2000-05-25 2001-11-28 Cilag AG Blisterpackung für Topiramattabletten
DE10038639A1 (de) 2000-07-28 2002-02-21 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
AU2001280984A1 (en) 2000-07-28 2002-02-13 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Use of indole derivatives for the manufacture of a medicament for reducing intracular pressure
US7030116B2 (en) * 2000-12-22 2006-04-18 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin inhibitors
MXPA03005601A (es) 2000-12-22 2004-12-02 Axys Pharm Inc Nuevos compuestos y composiciones como inhibidores de catepsina.
US6583180B2 (en) 2001-02-14 2003-06-24 Abbott Laboratories Glucocorticoid receptor modulators
MXPA03007261A (es) 2001-02-14 2006-03-09 Abbott Lab Moduladores del receptor de glucocorticoides.
WO2003012046A2 (en) * 2001-07-27 2003-02-13 The Regents Of The University Of California Stk15 (stk6) gene polymorphism and methods of determining cancer risk
GB0124299D0 (en) 2001-10-10 2001-11-28 Astrazeneca Ab Crystal structure of enzyme and uses thereof
WO2003032997A1 (de) 2001-10-17 2003-04-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pyrimidinderivate, arzneimittel enthaltend diese verbindungen, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
JP2005519897A (ja) 2002-01-14 2005-07-07 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グルココルチコイドミメチックス、その製造方法、それを含む医薬製剤及びその使用
KR101022977B1 (ko) * 2002-03-26 2011-03-18 베링거 인겔하임 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 글루코코르티코이드 모사체, 이의 제조방법, 약제학적조성물 및 이의 용도
US7268152B2 (en) 2002-03-26 2007-09-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
DE10215316C1 (de) 2002-04-02 2003-12-18 Schering Ag Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein pharmazeutisches Mittel und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
US6897224B2 (en) * 2002-04-02 2005-05-24 Schering Ag Quinoline and isoquinoline derivatives, a process for their production and their use as inflammation inhibitors
US7186864B2 (en) 2002-05-29 2007-03-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7074806B2 (en) 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
ITMI20021247A1 (it) * 2002-06-07 2003-12-09 Menarini Ricerche Spa Antagonisti basici non peptidici della bradichinina e loro impiego informulazioni farmaceutiche
GB0215650D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Cyclacel Ltd Bisarylsufonamide compounds
DE60322713D1 (de) 2002-08-21 2008-09-18 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte dihydrochinoline als glucocorticoid-mmimetika,verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische zubereitungen und deren verwendung
DE60333371D1 (de) 2002-08-29 2010-08-26 Boehringer Ingelheim Pharma 3-(sulfonamidoethyl)-indol-derivate zur verwendung als glucocorticoid-mimetika bei der behandlung von entzündlichen, allergischen und proliferativen erkrankungen
US7112584B2 (en) * 2002-12-20 2006-09-26 Schering Ag Nonsteroidal antiinflammatory agents
RU2005124558A (ru) 2003-01-03 2006-04-10 Берингер Ингельхайм Фармасьютиклз, Инк. (Us) Производные 1-пропанола и 1-пропиламина и их применение в качестве глюкокортикоидных лигандов
JP2006515014A (ja) * 2003-01-30 2006-05-18 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ＰＫＣ−θのインヒビターとして有用な２，４−ジアミノピリミジン誘導体
WO2004071389A2 (en) 2003-02-15 2004-08-26 Glaxo Group Limited Non-steroidal infalmmation inhibitors
US20040224992A1 (en) * 2003-02-27 2004-11-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
WO2004089415A2 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S COMBINATIONS OF AN 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 INHIBITOR AND A GLUCOCORTICOID RECEPTOR AGONIST
WO2005019202A1 (en) 2003-08-20 2005-03-03 Amgen Inc. Substituted pyrimdinone derivatives and methods of use
UY28526A1 (es) 2003-09-24 2005-04-29 Boehringer Ingelheim Pharma Miméticos de glucocorticoides, métodos de preparación composiciones farmacéuticas y usos de los mismos
JP4949845B2 (ja) * 2003-10-03 2012-06-13 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド タンパク質キナーゼインヒビター結合アッセイにおける使用のための蛍光プローブ
CA2542741A1 (en) * 2003-10-16 2005-05-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
US7795272B2 (en) * 2004-03-13 2010-09-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
US7179919B2 (en) 2004-03-18 2007-02-20 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
JP2007530541A (ja) * 2004-03-22 2007-11-01 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グルココルチコイドミメチックスとしてのα−トリフルオロメチルアルコール又はアミン
US7256300B2 (en) * 2004-03-30 2007-08-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
US20060030608A1 (en) * 2004-08-04 2006-02-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Anti aromatase compounds pharmaceutical compositions and uses thereof
KR20070068432A (ko) 2004-10-29 2007-06-29 아스트라제네카 아베 염증 질환의 치료를 위한 글루코코르티코이드 수용체조절제로서의 신규 술폰아미드 유도체
US8101619B2 (en) * 2004-12-08 2012-01-24 Solvay Pharmaceuticals B.V. Phenylpiperazine derivatives with a combination of partial dopamine-D2 receptor agonism and serotonin reuptake inhibition
US7741361B2 (en) 2004-12-27 2010-06-22 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US20090176807A1 (en) * 2005-03-04 2009-07-09 John Robinson Regan Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
EP1893588A1 (de) * 2005-06-10 2008-03-05 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucocorticoid-mimetika, verfahren zur herstellung davon, pharmazeutische zusammensetzungen und deren verwendung
ES2333820T3 (es) * 2005-09-30 2010-03-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sintesis estereoselectiva de determinados alcoholes trifluorometilo-sustituidos.
ATE541846T1 (de) * 2008-06-06 2012-02-15 Boehringer Ingelheim Int Glucocorticoidmimetika, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und anwendungen davon

Also Published As

Publication number Publication date
AU2003218342B2 (en) 2008-07-10
EA008830B1 (ru) 2007-08-31
BR0308784A (pt) 2005-01-11
MXPA04009329A (es) 2005-01-25
JP4324480B2 (ja) 2009-09-02
HRP20040887A2 (en) 2005-04-30
KR20040095343A (ko) 2004-11-12
TWI326213B (en) 2010-06-21
KR101022977B1 (ko) 2011-03-18
RS51097B (sr) 2010-10-31
US7932392B2 (en) 2011-04-26
CY1107244T1 (el) 2012-11-21
JP2005527555A (ja) 2005-09-15
AU2003218342A1 (en) 2003-10-13
PL373043A1 (en) 2005-08-08
SA03240209B1 (ar) 2008-01-30
ZA200406225B (en) 2006-05-31
AR039140A1 (es) 2005-02-09
PE20040164A1 (es) 2004-05-21
EP1490062B1 (de) 2007-12-19
DK1490062T3 (da) 2008-04-28
CA2478156C (en) 2011-02-15
US20050282881A1 (en) 2005-12-22
SA07280239B1 (ar) 2009-12-15
SA07280240B1 (ar) 2009-11-15
ES2298508T3 (es) 2008-05-16
NZ535889A (en) 2006-03-31
DE60318188D1 (de) 2008-01-31
EA200401194A1 (ru) 2005-04-28
CA2478156A1 (en) 2003-10-09
NO329386B1 (no) 2010-10-11
UA80120C2 (en) 2007-08-27
US6903215B2 (en) 2005-06-07
US20040023999A1 (en) 2004-02-05
ATE381333T1 (de) 2008-01-15
US7553966B2 (en) 2009-06-30
WO2003082280A1 (en) 2003-10-09
CO5611110A2 (es) 2006-02-28
RS82804A (sr) 2007-02-05
US8212040B2 (en) 2012-07-03
ECSP045315A (es) 2004-10-26
EP1490062A1 (de) 2004-12-29
US20050059714A1 (en) 2005-03-17
AU2003218342B8 (en) 2008-07-31
TW200306829A (en) 2003-12-01
UY27736A1 (es) 2003-10-31
NO20044031L (no) 2004-10-19
CL2010000375A1 (es) 2010-08-20
CN1633296A (zh) 2005-06-29
US20060189647A1 (en) 2006-08-24
IL163366A (en) 2010-11-30
PT1490062E (pt) 2008-01-30
NO20100827L (no) 2004-10-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60318188T2 (de) Glucocorticoid-mimetika, deren herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und verwendung
DE60309829T2 (de) Glucocorticoidmimetika, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende pharmazeutische formulierungen und ihre verwendungen
US7795272B2 (en) Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
US7074806B2 (en) Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7186864B2 (en) Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
WO2004075864A2 (en) Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
8381 Inventor (new situation)

Inventor name: BEKKALI, Y., RIDGEFIELD, US

Inventor name: BETAGERI, R., RIDGEFIELD, US

Inventor name: GILMORE, THOMAS, A., SALEM, US

Inventor name: PROUDFOOT, J., RIDGEFIELD, US

Inventor name: TAKAHASHI, H., RIDGEFIELD, US

Inventor name: THOMSON, D., RIDGEFIELD, US

Inventor name: WANG, JI, RIDGEFIELD, US

Inventor name: ZINDELL, R., RIDGEFIELD, US

Inventor name: HARCKEN, C., RIDGEFIELD, US

Inventor name: RIETHER, D., RIDGEFIELD, US

Inventor name: RAZAVI, HOSSEIN, RIDGEFIELD, US

Inventor name: CARDOZO, MARIO, G., SAN FRANCISCO, US

Inventor name: KIRRANE, T.M., RIDGEFIELD, US

Inventor name: KUZMICH, D., RIDGEFIELD, US

8364 No opposition during term of opposition