DE60316047T2

DE60316047T2 - Verfahren zur Herstellung von Olanzapine und ein Zwischenprodukt dafür

Info

Publication number: DE60316047T2
Application number: DE60316047T
Authority: DE
Inventors: Zbigniew 39-102 Majka; Tomasz 05-462 Stawinski; Justyna 050530 Rechnio; Maciej 05-092 Wieczorek
Original assignee: Adamed Sp zoo
Current assignee: Adamed Sp zoo
Priority date: 2002-06-20
Filing date: 2003-06-10
Publication date: 2008-05-21
Anticipated expiration: 2023-06-11
Also published as: ATE371660T1; CN100338069C; WO2004000847A1; EP1513845B1; ATE373664T1; EP1513845B2; DE60316439T3; SI1513845T1; PT1669359E; RU2005101324A; DE60316439T2; EP1669359B1; DE60316439D1; SI1669359T1; ES2291644T3; HRP20041075B1; PT1513845E; MXPA04012200A; EP1513845A1; TNSN04226A1

Description

Technisches Gebiet
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Olanzapinherstellung, insbesondere auf ein Verfahren zur Olanzapinherstellung unter Verwendung eines neuen N-Demethylolanzapinderivats als Ausgangsmaterial, auf ein neues N-Demethylolanzapinderivat, das eine Zwischenstufe bei der Olanzapinherstellung ist, und auf ein Verfahren zur Herstellung dieses neuen N-Demethylolanzapinderivats unter Verwendung von N-Demethylolanzapin als Ausgangsmaterial.
Hintergrund der Erfindung
Olanzapin oder 2-Methyl-4-[4-methyl-1-piperazinyl]-10H-thieno[2,3-b][1,5]-benzodiazepin ist ein anerkannter Arzneistoff, der auf das Zentralnervensystem wirkt und unter anderem aus EP 0454436 bekannt ist. In GB 1533235 sind Verfahren zur Herstellung von Alkyl-piperazinbenzodiazepinderivaten bekannt, die die Alkylierung des Piperazinrings einbeziehen.
In EP 0454436 werden Verfahren zur Olanzapinherstellung offenbart. Eines der bekannten Verfahren besteht in der Reduktion und Ringbildungsreaktion von 2-(2-Nitroanilino)-5-methylthiophen-3-carbonitril mit Zinnchlorid SnCl₂ in einer wässrig-alkoholischen Chlorwasserstoff-Lösung, mit der anschließenden Umsetzung des so gebildeten 4-Amino-2-methyl-10H-thieno[2,3-b][1,5]-benzodiazepin mit N-Methylpiperazin in einem organischen Lösungsmittel, wie Anisol, Toluol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid (DMSO), vorzugsweise bei einer Temperatur von 100 bis 150°C, um Olanzapin herzustellen. Ein anderes der bekannten Verfahren besteht in der Ringbildung von 1-{[2-(2-Aminoanilin)-5-methylthiophen-3-yl]carbonyl}-4-methylpiperazin, das wiederum aus Methylcyanoacetat in einer Serie von aufwendigen Schritten erhalten wird, die spezifische komplexe Reaktionsbedingungen, Reaktanden und Reduktionsmittel sowie hochsiedende und schwer zu entfernende Lösungsmittel, wie Toluol, DMF, DMSO, usw. erfordern. Die Reaktionsausbeuten der Verfahren des Stands der Technik sind nicht hoch. Ein weiterer Nachteil der Verfahren des Stands der Technik ist die Bildung von Verunreinigungen, die durch wiederholte Kristallisationen entfernt werden müssen, was eine nachteilige Wirkung auf die Verfahrenseffizienz hat.
Das Ziel dieser Erfindung war, ein neues Verfahren zur Olanzapinherstellung zu entwickeln, das die Verwendung von schwer zu entfernenden organischen Lösungsmitteln nicht erfordern würde.
Ein weiteres Ziel war, ein neues Verfahren zur Olanzapinherstellung zu entwickeln, das einfachere chemische Verfahren einbeziehen würde, während es gestattet, hohe Ausbeuten des Endprodukts mit zufriedenstellender Reinheit zu erhalten.
Um die zuvor erwähnten Defizite des Stands der Technik zu beseitigen, haben die Anmelder neue Verfahren zur Olanzapinherstellung entwickelt, worin ein neues N-Demethylolanzapinderivat, das 2-Methyl-4-(4-formylpiperazin-1-yl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin ist, welches von 2-Methyl-4-piperazin-1-yl-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin erhältlich ist, als Ausgangsmaterial verwendet wird.
Gemäß der erfindungsgemäßen Verfahren wird Roh-Olanzapin unter milden Bedingungen mit relativ kurzen Reaktionszeiten und niedrigen Reaktionstemperaturen hergestellt, das so rein ist wie das, das durch die Verfahren des Stands der Technik erhalten wird. Die Verwendung von leicht-flüchtigen Lösungsmitteln und die Bildung von großen Mengen von Verunreinigungen wird vermieden.
N-Demethylolanzapin ist eine Verbindung, die als ein Olanzapinmetabolit bekannt ist, und wird von Calligaro et al., Biorg. & Med. Chem. Letters, 1, 25-39, (1997) und in der Veröffentlichung der internationalen Patentanmeldung WO 00/30650 beschrieben. Diese Verbindung kann leicht durch eine Umsetzung der bekannten Verbindung 4-Amino-2-methyl-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin mit Piperazin hergestellt werden, wie von Calligaro et al., Biorg. & Med. Chem. Letters, 1, 25-39, (1997) beschrieben.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
In einem ersten Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Olanzapin (2-Methyl-4-[4-methyl-1-piperazinyl]-10H-thieno-[2,3-b][1,5]-benzodiazepin) der Strukturformel I bereit,
wobei das Verfahren die Reduktion von 2-Methyl-4-(4-formyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]-benzodiazepin (N-Demethyl-N-formylolanzapin) der Formel III umfasst.
Vorzugsweise wird die Reduktion mit einem Borhydrid eines Metalles aus der Gruppe I oder II als Reduktionsmittel in einem wässrigen Medium bei einer Temperatur im Bereich von -10°C bis +20°C durchgeführt.
Vorzugsweise wird ein Alkalimetallborhydrid, insbesondere Natriumborhydrid, verwendet.
Die bevorzugte Reaktionstemperatur ist eine Temperatur im Bereich von 0°C bis 5°C.
Die Reduktion mit Borhydrid wird unter Verwendung eines Verfahrens durchgeführt, das als solches im Stand der Technik bekannt ist. Typischerweise wird die Reaktion in einem wässrigen Medium in der Gegenwart von Essigsäure und Natriumacetat als Puffer durchgeführt. Das Borhydrid wird portionsweise zu der gekühlten Reaktionsmischung hinzugefügt, die N-Demethyl-N-formylolanzapin enthält. Nachdem die Reaktion abgeschlossen ist, wird die Reaktionsmischung alkalisch gemacht, wobei Roh-Olanzapin ausfällt, und der Niederschlag wird anschließend isoliert.
Vorzugsweise wird das N-Demethyl-N-formylolanzapin durch die Umsetzung von N-Demethylolanzapin mit Ethylformiat, gegebenenfalls in der Gegenwart eines Lösungsmittels, durchgeführt.
N-Demethyl-N-formylolanzapin ist eine neue Verbindung, die nicht im Stand der Technik offenbart ist.
Demgemäß stellt die Erfindung in ihrem zweiten Aspekt auch ein neues N-Demethylolanzapinderivat bereit, das 2-Methyl-4-(4-formyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]-benzodiazepin (N-Demethyl-N-formylolanzapin) der Formel III ist:
Wie oben angegeben, ist N-Demethyl-N-formylolanzapin nützlich als Zwischenstufe bei der Olanzapinherstellung. Olanzapin wird durch Reduktion von N-Demethyl-N-formylolanzapin hergestellt.
In einem dritten Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-4-(4-formyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]-benzodiazepin (N-Demethyl-N-formylolanzapin) der Formel III bereit,
wobei das Verfahren die Umsetzung von 2-Methyl-4-piperazin-1-yl-10H-thieno-[2,3-b][1,5]-benzodiazepin (N-Demethylolanzapin) der Formel II
mit Ethylformiat umfasst.
Die Ausführungsart der Umsetzung mit Ethylformiat ist einfach und im Stand der Technik als solches bekannt. Typischerweise wird Ethylformiat, das auch als Reaktionslösungsmittel dient, in beträchtlichem Überschuss verwendet (ungefähr 70 mol Ethylformiat pro 1 mol N-Demethylolanzapin). Die Menge des verwendeten Ethylformiat kann auf die Hälfte reduziert werden, wenn ein inertes organisches Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, als Ko-solvens zugeführt wird. Die Umsetzung wird bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsmediums durchgeführt. Unter Kühlen fällt N-Demethyl-N-formylolanzapin aus der Reaktionsmischung aus.
Die Erfindung wird detaillierter mit Bezug auf die folgenden, nicht begrenzenden Beispiele beschrieben, die nicht als Beschränkung des Schutzumfangs auszulegen sein sollen.
Beispiel 1
Herstellung von N-Demethyl-N-formylolanzapin (d.h. 2-Methyl-4-(4-formyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]-benzodiazepin)
Eine Lösung von 5 g (16,8 mmol) N-Demethylolanzapin in 100 ml Ethylformiat und 100 ml Tetrahydrofuran wurde für 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wurde die Mischung in einem Eisbad gekühlt. Der gebildete blass beige Niederschlag wurde abfiltriert und an der Luft getrocknet. Das Produkt 2-Methyl-4-(4-formyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]-benzodiazepin wurde in einer Menge von 4 g erhalten (Ausbeute: 72,9 %). Die Struktur der hergestellten Verbindung wurde durch NMR- und MS-Analysen bestätigt.
NMR (CDCl₃) δ ppm: 2,32 (d, J = 1,2 Hz, 3H); 3,38-3,69 (m, 8H); 4,88 (s, 1H); 6,29 (d, J = 1,2 Hz, 1H); 6,57-7,07 (m, 4H); 8,11 (s, 1H), MS: 255 (100 %), M-1 = 325 (58 %), M = 326 (12 %).
Beispiel 2
Herstellung von Olanzapin durch Reduktion von N-Demethyl-N-formylolanzapin
Eine Mischung von 2-Methyl-4-(4-formyl-1-piperazinyl)-10H-thieno-[2,3-b][1,5]-benzodiazepin (3 g, 9,2 mmol), Natriumacetat (1 g, 12,2 mmol), 15 ml Eisessig und 15 ml destilliertes Wasser wurden in einem Eisbad auf 0°C gekühlt. Unter starkem Rühren wurde portionsweise Natriumborhydrid (4 g, 9,4 mmol) hinzugegeben. Das Rühren und Kühlen wurde für ungefähr 0,5 Stunden nach vollständiger Zugabe des Borhydrids fortgeführt. Anschließend wurde die Mischung bis pH = ca. 9 mit 2N NaOH aq. alkalisch gemacht. Der gebildete hellgelbe Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in einem Umluftofen bei einer Temperatur von ca. 25°C getrocknet. Olanzapin wurde in 88%iger Reinheit erhalten (2,5 g), wie durch HPLC bestimmt wurde (Ausbeute: 86,9 %).

Claims

Verfahren zur Herstellung von Olanzapin der Formel I
umfassend die Reaktion von 2-Methyl-4-piperazin-1-yl-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin (N-Demethylolanzapin) der Formel II
mit Ethylformiat, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, unter Bildung von 2-Methyl-4-(4-Formyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin (N-Demethyl-N-formylolanzapin) der Formel III
und dann die Reduktion von auf diese Weise erhaltenem N-Demethyl-N-formylolanzapin der Formel III.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Reduktion mit Borhydrid eines Metalles aus der I oder II Gruppe als Reduktionsmittel, in einem wässrigen Medium bei einer Temperatur im Bereich von -10°C bis +20°C durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei das Borhydrid ein Alkalimetallborhydrid, insbesondere Natriumborhydrid, ist.
Verfahren zur Herstellung von Olanzapin der Formel I
wobei das Verfahren die Reduktion von 2-Methyl-4-(4-formyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin (N-Demethyl-N-formylolanzapin) der Formel III
umfasst.
Verfahren nach Anspruch 4, wobei die Reduktion mit Borhydrid eines Metalles aus der I. oder II. Gruppe als Reduktionsmittel, im wässrigen Medium bei einer Temperatur im Bereich von -10°C bis +20°C durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 5, wobei das Borhydrid ein Alkalimetallborhydrid, insbesondere Natriumborhydrid, ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 6, wobei N-Demethyl-N-formylolanzapin in der Reaktion von N-Demethylolanzapin mit Ethylformiat, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, hergestellt wird.
2-Methyl-4-(4-formyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b]-[1,5]benzodiazepin (N-demetyl-N-formylolanzapin) der Formel III
Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-4-(4-formyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]-benzodiazepin (N-Demethyl-N-formylolanzapin) der Formel III,
wobei das Verfahren die Reaktion von 2-Methyl-4-piperazin-1-yl-10H-thieno-[2,3-b][1,5]benzodiazepin (N-Demethylolanzapin) der Formel II
mit Ethylformiat, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, umfasst.