DE60100202T2

DE60100202T2 - Verfahren zur Herstellung von 2-phenyl-imidazo[1,2-a]pyridine-3-acetamiden

Info

Publication number: DE60100202T2
Application number: DE60100202T
Authority: DE
Inventors: Graziano Castaldi
Original assignee: Dinamite Dipharma SpA
Current assignee: Dipharma Francis SRL
Priority date: 2000-07-14
Filing date: 2001-07-02
Publication date: 2004-02-05
Anticipated expiration: 2021-07-03
Also published as: ITMI20001591A0; JP2002167385A; US6384226B2; SI1172364T1; ITMI20001591A1; ATE238303T1; EP1172364B1; IT1318624B1; ES2198379T3; US20020019528A1; DE60100202D1; CA2353035A1; EP1172364A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-acetamiden.
Insbesondere betrifft die Efindung ein Verfahren zur Herstellung von Zolpidem (N,N-Dimethyl-6-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-acetamid-hemitartrat), eine pharmazeutische Verbindung mit hypnotisch-sedativer Wirkung, die gegenwärtig in großem Umfang klinisch verwendet wird und in EP 50 363 offenbart ist.
Zolpidem hat die folgende Strukturformel:
Technischer Hintergrund
Zolpidem ist die Stammverbindung einer chemischen Klasse mit hypnotischer Wirkung, die in neuerer Zeit das Interesse auf sich gezogen hat: 2-Phenyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-acetamide mit der folgenden allgemeinen Formel:

worin X, Y, R¹ und R² Substituenten sind, die in einer Reihe von in den letzten beiden Jahrzehnten veröffentlichten Patenten und Artikeln umfangreich dokumentiert wurden, die sich mit der Herstellung einer Fülle von Derivaten sowie deren hypnotisch-sedativen Eigenschaften befassen.
Die bekannten Verfahren zur Herstellung von Zolpidem sind Teil der allgemeinen Methoden, die zur Herstellung verschiedenartig substituierter Imidazo[1,2-a]pyridin-3-acetamide angewandt werden. Diese Synthesen unterscheiden sich hinsichtlich der Methode der Einführung der Acetamid-Kette in 3-Stellung des 6-Methyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-Moleküls, das all diesen Verfahren gemeinsam ist.
6-Methyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin, im folgenden der Kürze wegen als Imidazopyridin bezeichnet, läßt sich gemäß einer Methode erhalten, umfassend die Kondensation eines verschiedenartig substituierten 2-Aminopyridins mit einem geeignet substituierten α-Halogenacetophenon, das hergestellt wird durch Halogenierung des entsprechenden substituierten Acetophenons (GB 991 589) oder durch Umsetzung eines geeignet substituierten Benzols mit einem α-Halogenacetylhalogenid unter den Bedingungen einer Friedel-Crafts-Acylierung (WO 00/08021), wie in Schema 1 gezeigt.
Die zahlreichen veröffentlichten Arbeiten, die sich mit der Funktionalisierung des Imidazopyridins in 3-Stellung befassen, beschreiben vier Synthesewege gemäß folgendem Schema 2:
Schema 2: Allgemeines Schema, das die Synthesewege oder die Herstellung von Zolpidem aus Imidazopyridin zeigt.
2.1 Synthese von Zolpidem durch Mannich-Aminomethylierung
Bei diesem Syntheseweg ist das Zwischenprodukt Imidazopyridino-3-acetonitril beteiligt, dessen Herstellung in GB 991 589 und GB 1 076 089 offenbart ist.
Dieser Ansatz wurde später in EP 50 563 auf die Synthese von Zolpidem angewandt, wie in Schema 3 gezeigt.
Schema 3: Synthese von Zolpidem durch Mannich-Aminomethylierung
Die Aminomethylierung des Imidazopyridins (Schritt 1) ergibt das 3-Dimethylamino-Derivat, das mit Methyliodid alkyliert wird (Schritt 2), wobei das quartäre Ammonium-Salz erhalten wird, das dann mit Natriumcyanid umgesetzt wird (Schritt 3), um das entsprechende Nitril zu ergeben. Saure Hydrolyse des Nitrils ergibt die Carbonsäure (Schritt 4), die mit Carbonyldiimidazol (CDI) aktiviert und dann mit überschüssigem Dimethylamin behandelt wird (Schritt 5), um das entsprechende Dimethylamid (Zolpidem) zu ergeben.
Durch die Verwendung von Methyliodid (sehr giftiges, niedrig siedendes Alkylierungsmittel) beim Alkylierungsschritt und die nucleophile Substitution des quartären Ammonium-Salzes mit Natriumcyanid (das per se ein gefährliches Ausgangsmaterial ist) ist die industrielle Anwendung dieses synthetischen Ansatzes eingeschränkt.
2.2 Synthese von Zolpidem durch Formylierung
Ein zweiter Syntheseweg ( EP 92 459 ) hat mit dem obigen das Acetonitril-Zwischenprodukt und die nachfolgenden Schritte der Hydrolyse und Amidierung gemeinsam, allerdings wird dieses Zwischenprodukt mit Hilfe einer anderen Methode hergestellt (siehe folgendes Schema 4).
Schema 4: Synthese von Zolpidem durch Formylierung
Das Imidazopyridin wird gemäß der Vilsmeier-Haack-Reaktion formyliert (Schritt 1), um den Aldehyd zu ergeben, der mit Natriumborhydrid reduziert wird (Schritt 2), um den entsprechenden Alkohol zu ergeben. Dieser wird mit p-Toluol-sulfonylchlorid in Pyridin umgesetzt, wobei das quartäre Ammonium-Salz erhalten wird (Schritt 3), das mit Cyanid-Ion umgesetzt wird (Schritt 4), um das 3-Acetonitril-Derivat zu ergeben. Das resultierende Zwischenprodukt wird mit Hilfe der üblichen Methoden in die Säure überführt und dann amidiert, um Zolpidem zu ergeben.
Vergleicht man mit der vorstehend beschriebenen Methode (Schema 3), so wurde eine Alternative zur Herstellung des quartären Ammonium-Salzes gefunden, bei der jedoch immer noch die kritische Verwendung von Cyaniden erfolgt.
2.3 Synthese von Zolpidem mit Hilfe einer modifizierten Pummerer-Reaktion
Dieser in Schema 5 gezeigte Syntheseweg ist in Actual Chim. Ther. 18, 215–39 (1991), beschrieben.
Schema 5: Synthese von Zolpidem über die Pummerer-Reaktion.
Der bei dieser Methode verwendete Vorläufer der Acetamid-Kette ist N,N-Dimethylmethylsulfoxyacetamid, das mit dem Imidazopyridin in saurem Milieu im Sinne einer modifizierten Pummerer-Reaktion zum α-Methylmercaptoacetamido-Derivat reagiert, das mit Raney-Nickel desulfoniert wird, um Zolpidem zu ergeben.
Diese Methode, die zwar direkt ist und nur zwei Schritte erfordert, ist kritisch aufgrund der Bildung von Methylmercaptan (giftiges Gas) aus der Reduktionsreaktion, der Verwendung von Raney-Nickel (cancerogen) und der schlechten Ausbeute.
2.4 Synthese von Zolpidem über Glyoxalsäure und Derivate
Die Synthesewege, bei denen man sich die Reaktivität des Imidazopyridins gegenüber Glyoxalsäure und deren Derivaten zunutze macht, sind vom technischen Gesichtspunkt her in der Durchführung am einfachsten.
Chemisch gesehen liefern alle auf diesem Reaktionstypus beruhenden Methoden das α-Hydroxyessigsäure-Zwischenprodukt (oder ein Derivat desselben), das reduziert werden muß, um hat gewünschte Produkt zu ergeben.
Das allgemeine Syntheseschema ist in folgendem Schema 6 gezeigt.
Schema 6: Allgemeine Methode zur Herstellung von Zolpidem durch Reaktion mit Glyoxalsäure oder Derivaten derselben.
R = H, Alkyl (auch gemischt),
X = OH, O-Alkyl, -N(CH₃)₂.
Zwei Verfahren zur Herstellung von Imidazopyridin-Derivaten und insbesondere Zolpidem sind an diese Synthesemethode angelehnt.
Das erste Verfahren (FR 2 600 650) umfaßt die Verwendung von N,N-Dimethylglyoxamid, das aus dem entsprechenden Acetal in situ hergestellt wird, welches wiederum gemäß folgendem Schema 7 hergestellt wird.
Schema 7: Herstellung von N,N-Dimethylglyoxamiddimethylacetal
Das Acetal wird mit konzentrierter Salzsäure in Essigsäure behandelt, um das Glyoxalsäureamid zu ergeben, welches dann zur Funktionalisierung des Imidazopyridins verwendet wird, wie im folgenden Schema 8 gezeigt.
Schema 8: Synthese von Zolpidem über N,N-Dimethyiglyoxylamid
Das aus der Reaktion (1) resultierende α-Hydroxyacetamid wird mit Thionylchlo- rid behandelt, um das entsprechende α-Chlor-Derivat zu ergeben, das entweder mit Borhydrid, Dithionit oder einer Zink/Salzsäure-Mischung reduziert wird, um Zolpidem zu ergeben.
Beim zweiten Verfahren (WO 00/08021) wird zur Herstellung Glyoxalsäuremethylester oder dessen Methyl-Halbacetal nach folgendem Schema 9 eingesetzt.
Schema 9: Synthese von Zolpidem über Glyoxalsäuremethylester
Das Imidazopyridin wird mit Glyoxalsäuremethylester (oder dessen Halbacetal) umgesetzt (Schritt 1), wobei das α-Hydroxyacetat-Derivat erhalten wird, das mit dem Chloriminium-Salz, hergestellt in situ aus DMF und Thionylchlorid, behandelt wird, um das entsprechende α-Chlor-Derivat zu ergeben (Schritt 2). Letzteres wird mit Natrium-formaldehydsulfoxylat (oder Natrium-hydroxymethansulfinat) reduziert (Schritt 3), und der resultierende Ester wird mit gasförmigem Dimethylamin in einem polyhydroxylierten Lösungsmittel unter leichtem Druck behandelt (Schritt 4), um Zolpidem zu ergeben.
Bei allen bekannten Synthesen von Zolpidem werden somit Reagenzien, die schwer im Handel erhältlich sind, oder toxische Reagenzien verwendet, oder es werden technische Verfahren angewandt, die ungeeignet sind aufgrund niedriger Ausbeuten und/oder Produkten mit schlechter Reinheit, die wiederholte Reinigungsprozeduren durchlaufen müssen.
Offenbarung der Erfindung
Es wurde jetzt ein effizientes, zweckmäßiges Verfahren zur Herstellung von 2-Phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-acetamiden, insbesondere Zolpidem, gefunden.
Erfindungsgemäß werden 2-Phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-acetamide der Formel 5

worin X Wasserstoff, Halogen, C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, CF₃, CH₃S, Nitro, CH₃SO₂ ist;
Y Wasserstoff, ein Halogen-Atom oder C₁-C₄ Alkyl ist; hergestellt mit Hilfe eines Verfahrens, umfassend:

a) Umsetzung eines 2-Phenylimidazo[1,2-a]pyridins der Formel 1
worin X und Y die vorstehend definierten Bedeutungen haben, mit einem Oxalat der Formel 2;
worin R¹ ein Halogen oder eine Carboxy-aktivierende Gruppe ist, R² C₁-C₆-Alkoxy, Aralkoxy oder Phenoxy (beide gegebenenfalls substituiert mit C₁-C₆-Alkyl oder -Alkoxy) oder C₁-C₆-Alkylamino oder Arylamino ist;
b) Reduktion der resultierenden Verbindung der Formel 3
worin X und Y die vorstehend definierten Bedeutungen haben,
c) Umsetzung der resultierenden Verbindung der Formel 4
oder eines reaktiven Derivats derselben mit Aminen der Formel NHR³R⁴, worin R³ und R⁴, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, C₁-C₅ Alkyl, Allyl, Propargyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, Benzyl, Phenyl sind.

Im ersten Schritt wird das Imidazopyridin 1 mit einem monoaktivierten Oxalsäure-Derivat 2 acyliert, worin R¹ Halogen, zum Beispiel Chlor oder Brom, oder eine Carboxy-aktivierende Gruppe wie etwa OSO₂CH₃, -OSO₂Tol, -OPOCl₂, -OCOR und dergleichen ist.
Die Reaktion wird in Gegenwart einer Base, zum Beispiel tertiären Aminen wie etwa Triethylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin und dergleichen durchgeführt.
Die Lösungsmittel für die Reaktion können ausgewählt sein aus aromatischen Kohlenwasserstoffen (wie etwa Toluol, Xylol, Estern (wie etwa Ethylacetat, Butylacetat), chlorierten Kohlenwasserstoffen (wie etwa Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Benzotrifluorid, Chlorbenzol), Ketonen (wie z. B. Aceton, Methylethylketon, Cyclohexanon, Methylisobutylketon), Ethern (wie etwa Ethylether, Isopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan), Amiden (wie etwa N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid), Sulfoxiden (Dimethylsulfoxid) und dergleichen, und sie werden in Anteilen im Bereich von 1 bis 10 Volumenteilen (vorzugsweise 2 bis 5) pro Teil Verbindung 1 eingesetzt.
Die Reaktion wird bei –20°C bis 80°C, vorzugsweise bei 10°C bis 50°C, mit einer Menge an Verbindung 2 und Base im Bereich von 1 bis 2 Äquivalenten, vorzugsweise 1,2 bis 1,5 Äquivalenten durchgeführt.
Die Verbindung 3 wird nach wäßriger Hydrolyse, Trennung der Phasen und Einengen der organischen Phase zur Trockene mit im wesentlichen quantitativer Ausbeute erhalten.
Der Rückstand wird aus Lösungsmitteln auskristallisiert, die ausgewählt sind aus Alkoholen (wie etwa Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Butanol), Estern (wie etwa Ethylacetat, Butylacetat), Ketonen (wie etwa Aceton, Ethylmethylketon, Methylisobutylketon) und dergleichen, um ausgehend vom Imidazopyridin 1 das reine Produkt in Ausbeuten von über 90% zu ergeben.
Im zweiten Schritt wird das Keton durch Reduktion nach bekannten Methoden, etwa Wolff-Kishner-Reduktion oder Clemmensen-Reduktion oder durch katalytische Hydrierung mit Wasserstoff oder Wasserstoffdonoren, Trialkylphosphiten, Lithiumaluminiumhydrid- und Natriumborhydrid-Derivaten, Reduktion des entsprechenden Tosylhydrazons, Reduktion des entsprechenden Dithioketals mit Raney-Nickel zum entsprechenden Alkan reduziert (J. March, Advanced Organic Chemistry, 4. Aufl., 1992).
Im Falle der Wolff-Kishner-Reduktion wird die Reaktion in Wasser, Ethylenglycol oder Mischungen derselben durchgeführt, vorzugsweise in Wasser in Anteilen im Bereich von 0,5 bis 3 Volumenteilen (vorzugsweise 0,8 bis 1,7) pro Teil Verbindung 3. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von 100 bis 140°C, vorzugsweise 115°C bis 125°C, mit Natrium- oder Kaliumhydroxid in Mengen im Bereich von 1 bis 5 Äquivalenten, vorzugsweise 1 bis 3, und Hydrazin in Mengen von 0,9 bis 2,0 Äquivalenten, vorzugsweise 1,0 Äquivalenten, durchgeführt.
Die Verbindung 4 wird in Lösung mit im wesentlichen quantitativer Ausbeute nach Verdünnen mit Wasser und Alkoholen und Ansäuern mit Mineralsäuren (Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure und dergleichen) oder mit organischen Säuren (Ameisensäure, Essigsäure und dergleichen), Filtration und Trocknen in einer Ausbeute von über 90% erhalten.
Im dritten Schritt wird eine Amidierungsreaktion mit Hilfe irgendeiner geeigneten Methode durchgeführt, beispielsweise durch Reaktion der Säure 4 mit Carbonyldiimidazol oder Dicyclohexylcarbodiimid und nachfolgende Behandlung mit N,N-Dimethylamin; oder durch Überführen der Säure 4 mit Thionylchlorid, Oxalylchlorid oder Phosphorpentachlorid in das entsprechende Chlorid und nachfolgende Behandlung mit N,N-Dimethylamin; alternativ über ein intermediäres gemischtes Anhydrid (organisch oder anorganisch) oder über einen Alkylester (Methyl, Ethyl, Allyl und dergleichen) oder Arylester (Benzyl, Phenyl, 4-Methoxyphenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl und dergleichen) und nachfolgende Behandlung mit dem Amin.
N,N-Dimethylamin kann als Gas eingesetzt oder in situ durch Behandeln seines Hydrochlorids mit einer organischen oder anorganischen Base oder in wäßriger oder methanolischer Lösung oder in einem aprotischen Lösungsmittel gebildet werden.
Ausgehend von Imidazopyridin liefert diese Methode unter den besten Arbeitsbedingungen Zolpidem geeigneter Qualität und in Ausbeuten von über 80%.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1:
Herstellung von Kalium-monoethyloxalat
Eine Suspension von Kaliumbicarbonat (100 g; 1,00 mol) in Diethyloxalat (146,1 g; 1,00 mol) wird mit Wasser (26 g) versetzt und 6–8 Stunden lang bis zum Ende der Kohlendioxid-Entwicklung auf eine Temperatur von 50–55°C erhitzt. Die Suspension wird auf 40°C abgekühlt, mit Aceton (250 ml) versetzt und auf 15–20°C abgekühlt. Der resultierende Feststoff wird filtriert, mit Aceton (2 × 25 ml) gewaschen und bei 50°C unter Vakuum getrocknet, um Kalium- monoethyloxalat zu ergeben (150,0 g, 99% Reinheit, Ausbeute 96%).
¹H-NMR (D₂O, δ in ppm): 1,22 (t, 3H), 4,19 (q, 2H).
Beispiel 2:
Herstellung von 2-(4-Methylphenyl)-6-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-glyoxalsäureethylester
Eine Suspension von Kalium-monoethyloxalat (84,3 g; 0,54 mol) in Methylenchlorid (395 ml) wird tropfenweise mit Phosphoroxychlorid (82,8 g; 0,54 mol) versetzt, wobei die Temperatur bei etwa 30°C gehalten wird. Nach 4–6 Stunden wird 2-(4-Methylphenyl)-6-methylimidazo[1,2-a]pyridin (100,0 g; 0,45 mol) zugesetzt, wobei die Temperatur unter 35°C gehalten wird. Die resultierende Suspension wird tropfenweise mit Triethylamin versetzt (50,5 g; 0,50 mol), wobei die Mischung bei Rückflußtemperatur gehalten wird. Nach einer Stunde unter diesen Bedingungen wird die Reaktionsmischung auf 5–10°C abgekühlt und in eine Suspension von Natriumcarbonat (95 g; 0,89 mol) in Wasser (500 ml) gegossen, wobei die Temperatur unter 35°C gehalten wird. Die Phasen werden getrennt, und die obere wäßrige Phase wird nochmals mit Methylenchlorid (45 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (45 ml) gewa schen und unter Vakuum zu einem Rückstand eingeengt. Der feste Rückstand wird in Ethanol (590 ml) aufgenommen, bis zur Lösung erwärmt und zum Kristallisieren stehengelassen. Nach Abkühlen auf etwa 0°C wird der Feststoff abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und bei 50°C unter Vakuum getrocknet, um 2-(4-Methylphenyl)-6-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-glyoxalsäureethylester zu ergeben (141,5 g, Gehalt 99,5%, 97,5% Ausbeute).
¹H-NMR (CDCl₃, δ in ppm): 1,02 (t, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,70 (q, 2H), 7,2–9,6 (aromatisch, 7H).
Beispiel 3:
Herstellung von 2-(4-Methylphenyl)-6-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-essigsäure
Eine Lösung von Kaliumhydroxid (Gehalt 90%, 30,3 g; 0,48 mol) in Wasser (225 ml) und Ethanol (65 ml) wird mit 2-(4-Methylphenyl)-6-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-glyoxalsäureethylester (141,5 g; 0,44 mol) versetzt. Die Suspension wird am Rückfluß erhitzt, wobei eine gelb bis orangefarbene Lösung erhalten wird, die bis zum Erreichen einer Temperatur von 98–100°C eingeengt wird, und mit Hydrazin versetzt (Gehalt 51,7%, 27,5 g; 0,44 mol). Die Lösung wird 14 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, dann auf etwa 60°C abgekühlt, mit Kaliumhydroxid versetzt (Gehalt 90%, 54,9 g; 0,88 mol), und dann unter atmosphärischem Druck destilliert, so daß eine Innentemperatur von 122–124°C erreicht wird, wobei die Suspension bis zur Beendigung der Stickstoff Entwicklung am Rückfluß gehalten wird. Die Mischung wird auf etwa 100°C abgekühlt, mit Wasser verdünnt (500 ml), auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Celite filtriert. Die resultierende klare Lösung wird innerhalb etwa einer Stunde in eine Lösung von Essigsäure (91 g; 1,52 mol) in Methanol (500 ml) getropft. Die resultierende Suspension wird auf 0–5°C abgekühlt, filtriert, und der Feststoff wird mit Wasser gewaschen, dann bei 60°C unter Vakuum getrocknet, um 2-(4-Methylphenyl)-6-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-essigsäure zu ergeben (118,4 g, Gehalt 98,5%, K. F. 1,4%, Ausbeute 96,5%).
¹H-NMR (DMSO, δ in ppm): 2,27 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 4,05 (s, 2H), 7,1–8,2 (aromatisch, 7H).
Beispiel 4:
Herstellung von N,N,6-Trimethyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-acetamid
Eine Suspension von 2-(4-Methylphenyl)-6-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-essigsäure (59,2 g; 0,21 mol) in Methylenchlorid (820 ml) wird tropfenweise mit Oxalylchlorid (29,9 g; 0,23 mol) versetzt, wobei die Zugabe je nach Gasentwicklung eingestellt und die Temperatur unter 35°C gehalten wird. Die resultierende Suspension wird mit 2-(4-Methylphenyl)-6-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-essigsäure (59,2 g; 0,21 mol) versetzt, und es wird Oxalylchlorid (29,9 g; 0,23 mol) nach der gleichen Vorgehensweise wie im vorhergehenden Schritt tropfenweise zugegeben. Die Suspension wird 30 Minuten lang am Rückfluß erhitzt, dann auf 10–15°C abgekühlt und mit N,N-Dimethylamin-hydrochlorid (Gehalt 98%, 41 g, 0,49 mol) versetzt. Triethylamin (167 g, 1,65 mol) wird tropfenweise zugesetzt, wobei die Temperatur unter 15°C gehalten wird. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wird Wasser zugesetzt (200 ml), die Phasen werden getrennt, und die untere organische Phase wird mit einer 5% wäßrigen Natriumcarbonat-Lösung (200 ml) und anschließend mit Wasser (200 ml) gewaschen. Die organische Phase wird zu einem Rückstand eingeengt, der aus Toluol (300 ml) kristallisiert und dann bei 50°C unter Vakuum getrocknet wird, um N,N,6-Trimethyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-acetamid zu ergeben (116,9 g, Gehalt 96,4%, 90,1% Ausbeute).
¹H-NMR (DMSO, δ in ppm): 2,27 (s, 3H); 2,33 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 4,12 (s, 2H) 7,0–8,1 (aromatisch, 7H).
Beispiel 5:
Herstellung von Zolpidem-tartrat
Eine Lösung von N,N,6-Trimethyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-acetamid (116,9 g, Gehalt 96,4%, 0,37 mol) in Methanol (1000 ml) mit einer Temperatur von 55°C wird mit natürlicher Weinsäure (30,2 g; 0,20 mol) versetzt. Die Mischung wird am Rückfluß erhitzt, um eine Lösung zu ergeben, die mit Aktivkohle (5 g) behandelt, unter Atmosphärendruck auf die Hälfte des Volumens eingeengt und dann auf 0–5°C abgekühlt wird. Der resultierende Feststoff wird unter Stickstoff abfiltriert, mit kaltem Methanol gewaschen und bei 50°C unter Vakuum getrocknet, um Zolpidem-tartrat zu ergeben (126 g, Gehalt 100%, 99,75% Reinheit nach HPLC, 89,9% Ausbeute).
¹H-NMR (D₂O, δ in ppm): 2,20 (s, 3H); 2,35 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 4,13 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 7,2–8,1 (aromatisch, 7H).
Massen-EI (m/z) M⁺ 307, 235, 219, 92.
Beispiel 6:
Herstellung von Zolpidem-tartrat
Eine Suspension von 2-(4-Methylphenyl)-6-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-essigsäure (59,2 g; 0,21 mol) in Methylenchlorid (820 ml) wird tropfenweise mit Oxalylchlorid (29,9 g; 0,23 mol) versetzt, wobei die Zugabe je nach Gasentwicklung eingestellt und die Temperatur unter 35°C gehalten wird. Die resultierende Suspension wird mit 2-(4-Methylphenyl)-6-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-essigsäure (59,2 g; 0,21 mol) versetzt, und es wird Oxalylchlorid (29,9 g; 0,23 mol) nach der gleichen Vorgehensweise wie im vorhergehenden Schritt tropfenweise zugegeben. Die Suspension wird 30 Minuten lang am Rückfluß erhitzt, dann auf 10–15°C abgekühlt und mit N,N-Dimethylamin-hydrochlorid (Gehalt 98%, 41 g, 0,49 mol) versetzt. Triethylamin (167 g, 1,65 mol) wird tropfenweise zugesetzt, wobei die Temperatur unter 15°C gehalten wird. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wird Wasser zugesetzt (200 ml), die Phasen werden getrennt, und die untere organische Phase wird mit einer 5% wäßrigen Natriumcarbonat-Lösung (200 ml) und anschließend mit Wasser (200 ml) gewaschen. Die organische Phase wird zu einem Rückstand eingeengt, der unter Rückfluß wieder in Methanol (1100 ml) gelöst wird, und anschließend wird natürliche Weinsäure (33,0 g, 0,22 mol) zugesetzt. Die resultierende Lösung wird langsam auf 0°C abgekühlt, und der ausgefallene Feststoff wird unter Stickstoff abfiltriert und mit kaltem Methanol (2 × 50 ml) gewaschen. Der feuchte Feststoff wird in Methanol (900 ml) aufgenommen, am Rückfluß bis zur Lösung erhitzt und mit Aktivkohle versetzt (5 g). Die heiße klare Lösung wird filtriert, dann langsam auf 0°C abgekühlt, und der ausgefallene Feststoff wird unter Stickstoff abfiltriert, mit kaltem Methanol (2 × 50 ml) gewaschen und dann bei 50°C unter Vakuum getrocknet, um Zolpidem-tartrat zu ergeben (112,6 g, Gehalt 100,8%, 99,85% Reinheit nach HPLC, 70,1 % Ausbeute).
¹H-NMR (D₂O, δ in ppm): 2,20 (s, 3H); 2,35 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 4,13 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 7,2–8,1 (aromatisch, 7H).
Massen-EI (m/z) M⁺ 307, 235, 219, 92.
Beispiel 7:
Herstellung von Zolpidem-tartrat
Eine Suspension von 2-(4-Methylphenyl)-6-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-essigsäure (60 g; 0,21 mol) in Methylenchlorid (600 ml) wird tropfenweise mit Thionylchlorid (27,4 g; 0,23 mol) versetzt, wobei die Zugabe je nach Gasentwicklung eingestellt und die Temperatur unter 35°C gehalten wird. Die resultierende dunkle Suspension wird 30 Minuten lang am Rückfluß erhitzt, dann auf 10–15°C abgekühlt und mit Dimethylamin-hydrochlorid (Gehalt 98%, 20,5 g, 0,25 mol) versetzt. Triethylamin (83,5 g, 0,82 mol) wird zugetropft, wobei die Temperatur unter 15°C gehalten wird. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wird Wasser zugesetzt (200 ml), die Phasen werden getrennt, und die untere organische Phase wird mit einer 5% wäßrigen Natriumcarbonat-Lösung (200 ml) und anschließend mit Wasser (200 ml) gewaschen. Die organische Phase wird zu ei nem Rückstand eingeengt, der unter Rückfluß wieder in Methanol (600 ml) gelöst wird, und anschließend wird natürliche Weinsäure (16,5 g, 0,11 mol) zugesetzt. Die resultierende Lösung wird langsam auf 0°C abgekühlt, und der ausgefallene Feststoff wird unter Stickstoff abfiltriert und mit kaltem Methanol (2 × 30 ml) gewaschen. Der feuchte Feststoff wird in Methanol (400 ml) aufgenommen, am Rückfluß bis zur Lösung erhitzt und mit Aktivkohle versetzt (3 g). Die heiße klare Lösung wird filtriert, dann langsam auf 0°C abgekühlt, und der ausgefallene Feststoff wird unter Stickstoff abfiltriert, mit kaltem Methanol (2 × 30 ml) gewaschen und dann bei 50°C unter Vakuum getrocknet, um Zolpidemtartrat zu ergeben (52,4 g, Gehalt 99,6%, 99,0% Reinheit nach HPLC, 65,2% Ausbeute).
¹H-NMR (D₂O, δ in ppm): 2,20 (s, 3H); 2,35 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 4,13 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 7,2–8,1 (aromatisch, 7H).
Massen-EI (m/z) M⁺ 307, 235, 219, 92.
Beispiel 8:
Herstellung von Zolpidem-tartrat
Eine Suspension von 2-(4-Methylphenyl)-6-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-essigsäure (59,2 g; 0,21 mol) in Methylenchlorid (820 ml) wird tropfenweise mit Oxalylchlorid (29,9 g; 0,23 mol) versetzt, wobei die Zugabe je nach Gasentwicklung eingestellt und die Temperatur unter 35°C gehalten wird. Die resultierende Suspension wird mit 2-(4-Methylphenyl)-6-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-essigsäure (59,2 g; 0,21 mol) versetzt, und es wird Oxalylchlorid (29,9 g; 0,23 mol) nach der gleichen Vorgehensweise wie im vorhergehenden Schritt zugetropft. Die Suspension wird 30 Minuten lang am Rückfluß erhitzt, dann auf 0–5°C abgekühlt, und es wird gasförmiges Dimethylamin (49 g; 1,08 mol) eingeperlt, wobei die Temperatur unter 15°C gehalten wird. Die Suspension wird auf Raumtemperatur erwärmt. Nach einer Stunde wird Wasser zugesetzt (200 ml), die Phasen werden getrennt, und die untere organische Phase wird mit einer 5% wäßrigen Natriumcarbonat-Lösung (200 ml) und anschließend mit Wasser (200 ml) gewa schen. Die organische Phase wird zu einem Rückstand eingeengt, der unter Rückfluß wieder in Methanol (1100 ml) gelöst wird. Die resultierende Lösung wird mit Aktivkohle versetzt (5 g). Nach 15 Minuten am Rückfluß wird die Lösung filtriert, langsam auf 0°C abgekühlt, und der ausgefallene Feststoff wird unter Stickstoff abfiltriert, mit kaltem Methanol (2 × 50 ml) gewaschen und dann bei 50°C unter Vakuum getrocknet, um Zolpidem-tartrat zu ergeben (144,8 g, Gehalt 99,8%, 99,7% Reinheit nach HPLC, 90,1% Ausbeute).
¹H-NMR (D₂O, δ in ppm): 2,20 (s, 3H); 2,35 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 4,13 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 7,2–8,1 (aromatisch, 7H).
Massen-EI (m/z) M⁺ 307, 235, 219, 92.

Claims

Verfahren zur Herstellung von 2-Phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-acetamiden der Formel 5
worin X Wasserstoff, Halogen, C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, CF₃, CH₃S, Nitro, CH₃SO₂ ist; Y Wasserstoff, ein Halogen-Atom oder C₁-C₄ Alkyl ist; umfassend: a) Umsetzung eines 2-Phenylimidazo[1,2-a]pyridins der Formel 1
worin X und Y die vorstehend definierten Bedeutungen haben, mit einem Oxalat der Formel 2;
worin R¹ ein Halogen oder eine Carboxy-aktivierende Gruppe ist, R² C₁-C₆-Alkoxy, Aralkoxy oder Phenoxy (beide gegebenenfalls substituiert mit C₁-C₆ Alkyl oder -Alkoxy) oder C₁-C₆-Alkylamino oder Arylamino ist; b) Reduktion der resultierenden Verbindung der Formel 3
worin X und Y die vorstehend definierten Bedeutungen haben, c) Umsetzung der resultierenden Verbindung der Formel 4
oder eines reaktiven Derivats derselben mit Aminen der Formel NHR³R⁴, worin R³ und R⁴, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, C₁-C₅-Alkyl, Allyl, Propargyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, Benzyl, Phenyl sind.
Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel 5, worin X 4-Methyl ist, Y 6-Methyl ist, R³ und R⁴ Methyl sind.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei R¹ Chlor oder Brom oder eine Carboxy-aktivierende Gruppe wie etwa -OSO₂CH₃, -OSO₂Tol, -OPOCl₂, -OOOR ist und R² Ethyl ist.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei der Schritt a) in Lösungsmitteln, die ausgewählt sind aus Estern, aromatischen Kohlenwasserstoffen, halogenierten Kohlenwasserstoffen, Ketonen, Ethern, Amiden und Sulfoxiden, in Gegenwart tertiärer Amine durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der Schritt b) durch Reaktion mit Hydrazin in Gegenwart von Natrium- oder Kaliumhydroxid bei einer Temperatur im Bereich von 100 bis 140°C durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Verbindung der Formel 4 mit Aminen NHR³R⁴ in Gegenwart von Carbonyldiimidazol oder Dicyclohexylcarbodiimid umgesetzt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei ein Chlorid, ein gemischtes Anhydrid oder ein Alkyl- oder Arylester der Verbindung der Formel 4 mit dem Amin der Formel NHR³R⁴ umgesetzt wird.