DE69009765T2

DE69009765T2 - Kynurensäurederivate, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.

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Publication number: DE69009765T2
Application number: DE69009765T
Authority: DE
Inventors: Flavio I-50125 Firenze Moroni; Roberto I-06100 Perugia Pellicciari
Original assignee: Fidia SpA
Current assignee: Fidia SpA
Priority date: 1989-08-11
Filing date: 1990-08-07
Publication date: 1994-11-24
Anticipated expiration: 2010-08-08
Also published as: NO920524L; FI94631C; DE69009765D1; FI94631B; FI920553A0; EP0486586A1; HU9200400D0; NO920524D0; AU6177790A; IT8921512A0; KR927003536A; NO178622B; AU635063B2; US5250541A; NO178622C; HUT64525A; WO1991001973A1; JPH05500362A; ES2055440T3; EP0486586B1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Kynurensäure-Derivate, die nützlich sind als therapeutische Agentien, auf ein Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung sowie auf sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die folgende allgemeine Formel (I)
worin bedeuten:
R eine Hydroxygruppe oder eine physiologisch akzeptable Gruppe, die in vivo in eine OH-Gruppe umgewandelt werden kann;
R&sub1; Wasserstoff oder eine physiologisch akzeptable Gruppe, die in vivo hydrolysiert werden kann zur Bildung der freien Thiogruppe;
R&sub2;, R&sub3; oder R&sub4;, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Halogen (Chlor, Brom, Jod oder Fluor), C&sub1;-C&sub6;- Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio-, Trifluoromethyl-, Nitro-, Cyano-, C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkoxy-, C&sub1;-C&sub6;- Alkoxycarbonyl-, C&sub1;-C&sub6;-Acyl-, Hydroxy-, C&sub1;-C&sub6;-Acyloxy-Gruppen.
Physiologisch akzeptable Gruppen für R und R&sub1; sind allgemein bekannt und werden in großem Umfang verwendet in der medizinischen Chemie; zu typischen Beispielen für R- Gruppen gehören Estergruppen, wie Methyl, Ethyl, t-Butyl, Pivaloyloxymethyl, t-Butoxymethyl und dgl., und Amide.
Zu Beispielen für R&sub1;-Gruppen gehören Alkylgruppen, wie Methyl- oder Ethylgruppen, Benzylgruppen, Acylgruppen, wie Acetyl-, Benzoyl-, 2- oder 2-Tenoyl-Gruppen oder auch Disulfide, die durch Oxidation der Verbindungen (I) selbst erhalten werden, wobei in diesem Falle die R&sub1;-Gruppe die folgende Formel hat:
In den Verbindungen der Formel (I) steht C&sub1;-C&sub6;-Alkyl vorzugsweise für Methyl oder Ethyl; C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy steht vorzugsweise für Methoxy; C&sub1;-C&sub6;-Acyl steht vorzugsweise für Acetyl; C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio steht vorzugsweise für Methylthio; C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl steht vorzugsweise für Methoxy- oder Ethoxycarbonyl.
Bevorzugte Bedeutungen für R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; sind Wasserstoff, Halogen (Chlor, Brom, Fluor oder Jod), C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Trifluoromethyl.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind solche, in denen R und R&sub1; stehen für Wasserstoff, mindestens einer der Reste R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; steht für Wasserstoff und die beiden anderen die obengenannten Bedeutungen haben; insbesondere steht einer der Reste R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; für Wasserstoff und die beiden anderen stehen unabhängig voneinander für Wasserstoff, Chlor, Trifluoromethyl oder Methoxy.
Wenn eine oder mehr der R&sub2;-, R&sub3;- oder R&sub4;-Gruppen für Halogen stehen, so stehen sie vorzugsweise für Chlor in der 5-Position und/oder in der 6-Position und/oder in der 7-Position.
Die Erfindung betrifft außerdem die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen der Formel (I) mit nicht-toxischen Säuren oder Basen.
Typische erfindungsgemäße Verbindungen sind folgende:
4-Thio-chinolin-2-carbonsäure (Thiokynurensäure)
7-Chloro-4-thio-chinolin-2-carbonsäure
7-Bromo-4-thio-chinolin-2-carbonsäure
7-Fluoro-4-thio-chinolin-2-carbonsäure
6-Chloro-4-thio-chinolin-2-carbonsäure
6-Bromo-4-thio-chinolin-2-carbonsäure
6-Fluoro-4-thio-chinolin-2-carbonsäure
5-Chloro-4-thio-chinolin-2-carbonsäure
5,7-Dichloro-4-thio-chinolin-2-carbonsäure
5-Chloro-4-thio-chinolin-2-carbonsäure
7-Trifluoromethyl-4-thio-chinolin-2-carbonsäure
5-Chloro-7-trifluoromethyl-4-thio-chinolin-2-carbonsäure
7-Methoxy-5-methyl-4-thio-chinolin-2-carbonsäure
7-Thiomethyl-4-thio-chinolin-2-carbonsäure
6-Chloro-7-thiomethyl-4-thio-chinolin-2-carbonsäure
5-Fluoro-6-chloro-4-thio-chinolin-2-carbonsäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können einigen der Wirkungen von Glutamat entgegenwirken durch Wechselwirkung mit der Glycin-Erkennungsstelle, die in dem supramolekularen Komplex vorhanden ist, der als "NMDA-Rezeptor-Ionen- Kanal-Komplex" bekannt ist.
Die Verbindungen (I) können deshalb in der Humantherapie für die Behandlung vieler neurologischer Störungen verwendet werden, die auf eine beeinträchtigte exzitatorische glutamaterge Übertragung zurückzuführen sind. Eine übermäßige Anwesenheit von Glutamat im Bereich der Synapsen kann nämlich zu einer abnormen Stimulierung und schließlich zum neuronalen Tod (Untergang) führen. Dieser Tod wurde als ein solcher vom exito-toxischen-Typ definiert (J.W. Olney, "Advances in Biochemical Psychopharmac." 27, 375-381 (1981)).
Die Pathologie, bei der, wie angenommen wird, das abnorme Funktionieren der glutamatergen Transmission (Übertragung) eine wichtige Rolle spielt, ist ziemlich breit und sie umfaßt extrem unterschiedliche klinische Zustände, wie z.B. das Chinesisches Restaurant-Syndrom, einige Gedächtnis- oder Lernbeeinträchtigungen, das hepatische Koma, einige degenerative Erkrankungen des Zentralnervensystems, wie Chorea Huntington, eine olivopontozerebellare Degeneration, die amyotrophische Lateral-Sklerose, einige Retina-Degenerations-Zustände und dgl. Eine abnorme Stimulierung der Glutamat-Rezeptoren ruft auch Krämpfe (Konvulsion) hervor und ist beteiligt an einer hypoglykämischen neuronalen Schädigung, Lathyrismus und neurologische Störungen, die damit in Verbindung stehen (amyotrophische Lateral-Sklerose, Parkinson, Dementia), die einige ozeanische Völker befallen, die Lebensmittel essen, die hohe Mengen an Aminosäuren ähnlich wie Glycin und Glutamat enthalten ("Science" 237, 517-522 (1987)).
Ein weiteres Gebiet der neurologischen Pathologie, an der Glutamat nahezu mit Sicherheit beteiligt ist, ist das der cerebralen Schäden, die durch Hypoxie oder Ischämie hervorgerufen werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die in dem obengenannten großen Gebiet der Pathologie verwendet werden können, können als Derivate der Kynurensäure angesehen werden, deren Vorkommen in niedriger Konzentration in dem Gehirn verschiedener tierischer Species festgestellt wurde ebenso wie ihre antagonistische Aktivität zu dem Glutamat- Effekt bei einigen klassischen pharmakologischen Tests, wie z.B. dem Plexus myentericus von Meerschweinchen (F. Moroni et al, "Neuroscience Letters" 68, 57-63 (1986); F. Moroni et al, "European J. Pharmacol." 163, 123-126 (1989)).
Es wurde nachgewiesen, daß die Wirkung von Kynurenat hauptsächlich auf seiner Wechselwirkung mit Glycin beruht; verhältnismäßig niedrige Konzentrationen an Glycin können nämlich den Inhibierungseffekt von Kynurenat antagonisieren. Glycin sollte daher ein Antagonist eines Rezeptors sein, der die Glutamat-Aktivität moduliert, während Kynurenat ein Antagonist dieses Rezeptors sein sollte.
Kynurensäure-Derivate sind in EP-A-0 303 387 beschrieben, während die 2-Chloro-kynurensäure bereits untersucht wurde (J.A. Kemp et al., "Proc. Natl. Acad. Sci.", Band 85 (17), 6547-6550, 1988).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen, wie nachgewiesen wurde, günstigere pharmakologischen Aktivitäten auf als die Stammverbindung. Insbesondere sind die Verbindungen (I) und Thiokynurensäure (R = OH, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; = H, R&sub1; = H) kompetitive Antagonisten der Glycin-Rezeptoren, wie die folgenden Ergebnisse zeigen:
1) sie verdrängen (radioaktiv) markiertes Glycin aus corticalen Membranen mit einem EC&sub5;&sub0;-Wert, der 5 bis 10 mal niedriger ist als derjenige von Kynurenat;
2) sie antagonisieren in nicht-kompetitiver Weise den Glutamat-Effekt an NMDA-Rezeptoren, die am Meerschweinchen-Ileum vorhanden sind; bei diesem Test wird ihr Effekt kompetitiv durch Glycin antagonisiert.
Die Einführung eines Halogenatoms in den Benzolring des Thiokynurenats hat zu einer Verbesserung seiner Affinität für die Glycin-Rezeptoren geführt.
Die Verbindungen (I) waren auch aktiv bei cerebralen Cortex-Schnitten der Maus gemäß "Proc. Natl. Acad. Sci. USA", 85, 6547-6550 (1988) in bezug auf die Verhinderung der Glutamat-Toxizität in kultivierten Zellen und in bezug auf die Verhinderung von durch NMDA induzierten Krämpfen (Konvulsionen) bei Mäusen.
In diesem Test waren die Verbindungen (I) um 3 bis 50 mal aktiver als die entsprechenden Kynurensäure-Derivate. Insbesondere antagonisiert die 7-Chloro-4-thiokynurensäure bei einer Konzentration von 0,08 uM die Glutamat-Neurotoxizität in kultivierten Zellen; bei einer Konzentration von 1 uM verdrängt sie 50 % des markierten Glycins aus seinen Bindungsstellen in den corticalen Membranen und bei einer Konzentration von 5 uM antagonisiert sie 50 % der Glutamat- oder NMDA-Wirkungen auf das Meerschweinchen-Terminal-Ileum oder in Gehirn-Schnitten, während die 5,7- Dichlorothiokynurensäure die durch NMDA induzierten Krämpfen bei Mäusen bei Dosen von 5 bis 20 mg/kg antagonisiert.
Aus den obigen Ergebnissen geht hervor, daß die 4- Thiokynurensäure und die Derivate (I) kompetitive Antagonisten einer speziellen Art von Glycin-Rezeptoren sind. Sie sind daher nützlich zur Modulierung der exzitatorischen aminoacidergen Neurotransmission, insbesondere zur Behandlung von pathologischen Zuständen, die durch eine abnorme Stimulierung von NMDA-Rezeptoren charakterisiert sind, wie z.B.:
1) cerebrale hypoxische oder ischämische Syndrome, in denen das Thiokynurenat auch als Radikal-Fänger wirken könnte;
2) Krämpfe (Konvulsionen);
3) Hypoglykämie;
4) cerebrales und spinales Trauma,
5) Muskelspasmen zentralen Ursprungs;
6) neurodegenerative Erkrankungen (amyotrophische Lateral-Sklerose, olivopontocerebellare Atrophie, Ataxie und dgl.),
7) Cephalgien verschiedenen Ursprungs (eine sich ausbreitende Depression, kombiniert mit einigen Formen von Cephalgien,wird antagonisiert durch NMDA-Antagonisten),
8) schmerzhafte Syndrome, die schwierig zu behandeln oder zu diagnostizieren sind (Trigeminus-Neuralgie, Schmerzen durch Phantom-Glieder" und dgl.),
9) Encephalopathie, verbunden mit AIDS,
10) Hepato-Encephalopathie
11) Hydrocephalus (Wasserkopf)
12) Lathyrismus und Muschel-Vergiftung
13) Psychomotorische Erregung,
14) Insomnie (Schlaflosigkeit),
15) Psychiatrische Erkrankungen (Schizophrenie Typ 2, Manie und dgl.).
Für die in Betracht gezogene therapeutische Verwendung werden die Verbindungen (I) zu geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzungen formuliert unter Verwendung konventioneller Exzipienten und unter Anwendung konventioneller Verfahren.
Die Verbindungen können oral oder parenteral in Dosen in dem Bereich von 0,1 bis etwa 10 g/Tag verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt nach einem Verfahren, das umfaßt die Reaktion der Verbindungen der Formel (II)
worin R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; wie oben definiert sind und R' für OH oder eine Gruppe, die in eine Hydroxygruppe umgewandelt werden kann, steht,
mit N, N-Dimethylthiocarbamoylchlorid.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel (III)
worin R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; und R' wie oben definiert sind, werden durch Behandlung mit Säuren in Verbindungen (IV) überführt
worin R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R' wie oben definiert sind, die durch Hydrolyse und Abspaltung der gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppe in die Verbindungen (I) umgewandelt werden.
Die so erhaltenen Verbindungen (I) können nach bekannten Verfahren zur Alkylierung oder Acylierung von Thiogruppen und/oder Veresterung der Carboxygruppe in "Prä-Arzneimittel" überführt werden.
Die milde Oxidation der Verbindungen (I) führt zu den entsprechenden symmetrischen Disulfiden.
Die Verbindungen (III) und (IV) sind neu und gehören in den Rahmen der vorliegenden Erfindung als Zwischenprodukte, die nützlich sind für die Herstellung der Verbindungen (I).
Die Verbindungen (II) sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
So werden beispielsweise leicht zugängliche Aniline der Formel (V)
worin R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; wie oben definiert sind, mit Acetylendicarboxylatdimethylester umgesetzt unter Bildung der Verbindung (II), worin R' für -OCH&sub3; steht.

Beispiel 1

a) Kynurensäuremethylester

Eine Ätherlösung von Diazomethan (100 ml, 1,5 g) wird innerhalb von 15 min zu einer Suspension von Kynurensäure (3,0 g, 0,016 mmol) in destilliertem Tetrahydrofuran (200 ml) bei 0ºC und unter Rühren mit einem Magnetrührer zugetropft. Dann wird die Reaktionsmischung sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und das Rühren wurde fortgesetzt bis zur vollständigen Auflösung des Ausgangsprodukts. Das Lösungsmittel wird abgedampft, wobei man ein Rohprodukt erhält, das einer Flash-Chromatographie an SiO&sub2; unterworfen wird (d = 4 cm; h = 16 cm), wobei mit Chloroform (800 ml) und Chloroform/Methanol (95/5) (800 ml) eluiert wird. Man erhält 2,2 g der Titelverbindung (Ausbeute 73 %), F. 224 - 226ºC.
¹H (CDCl&sub3; + CD&sub3;) δ : 3.95 (s, 3H); 7.45 (m, 4H); 8.15 (d, 1H) ppm.

b) N,N-Dimethyl-thiocarbamoyl-kynurensäuremethylester (III)

Eine Lösung des Produkts aus der Stufe (a) (700 mg, 13,4 mmol) in destilliertem Dimethylformamid (5 ml) wird bei 25ºC und unter Rühren mit einem Magnetrührer mit 1,4- Diazabicyclooctan (1,35 g, 12,04 mmol) und N,N'-Dimethylthiocarbamoylchlorid (425 mg, 13,4 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wird bis zum vollständigen Verschwinden der Ausgangsverbindung gerührt, dann wird sie mit Wasser (20 ml) verdünnt und auf -5ºC abgekühlt. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und unter Vakuum getrocknet. Man erhält 900 mg (IIIb) (Ausbeute 92 %), F. 131-134ºC.
¹H (CDCl³) δ : 3.5 (d, 6H); 4.05 (s, 3H); 7.8 (m, 4H); 8.4 (d,1H) ppm.
IR (CDCl&sub3;) : 1720, 1530 cm&supmin;¹.

c) N,N-Dimethyl-thiolcarbamoyl-kynurensäuremethylester (IV)

Eine Lösung von (IIIb) (200 mg, 0,70 mmol) in Methanol (20 ml) wird unter Rühren mit einem Magnetrührer mit 37 %iger HCl (0,5 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wird 10 min lang gerührt, das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, es wird auf 40ºC erwärmt. Man erhält 200 mg (IVc), F. 121-124ºC.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 3.1 (s breit, 6H); 4.05 (s, 3H); 7.8 (m,2H); 8.2 (m, 1H); 8.6 (s, 1H); 9.1 (d, 1H) ppm.
IR (CDCl&sub3;) : 1720, 1680, 1625 cm&supmin;¹.

d) Thiokynurensäure (Id)

Die Verbindung (IVc) (2,8 g, 9,0 mmol) wird in 10 %iger NaOH (30 ml) suspendiert und 15 h lang bei Raumtemperatur mit einem Magnetrührer gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 10 %iger HCl auf pH 4 angesäuert, dann wird der ausgefallene Feststoff abfiltriert und unter Vakuum getrocknet. Man erhält 2,1 g (Id) (Ausbeute 100 %), F. 230 bis 233ºC (Zers.).
¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ : 7.5 (m, 1H); 7.75 (m, 1H); 7.90 (d, 1H); 8.05 (s, 1H); 8.75 (d, 1H) ppm.
¹³C-NMR (CD&sub3;OD) δ : 121.09, 125.96, 127.16, 129.81, 134.23, 165,51 ppm.
MASSE (m/z): 205.6 (M&spplus;).

Beispiel 2

a) 7-Chloro-kynurensäuremethylester

Eine Lösung von 3-Chloroanilin (16,6 ml, 0,15 mol) in Methanol (156 ml) wird unter Rühren mit einem Magnetrührer mit einer Lösung des Acetylen-dicarboxylatdimethylesters (19,2 ml, 0,15 mol) in Methanol (156 ml) versetzt. Die resultierende Lösung wird 30 min lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand wird in 200 g Diphenyläther aufgenommen. Die Lösung wird 15 min lang unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und mit Petroläther (400 ml) verdünnt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, wobei man 37 g einer Mischung von 5- Chloro- und 7-Chloro-kynurenat erhält. Dieser Niederschlag wird in 160 g Eisessig auf 70ºC erhitzt, dann wird nach dem Abkühlen der unlösliche 7-Chloro-kynurensäuremethylester abfiltriert. Man erhält nach dem Abkühlen 26,5 g des Produkts (Ausbeute 72 %), F. 291 - 292ºC.

b) 7-Chloro-kynurensäure

Der Methylester aus der Stufe (a) wird mit einer 10 %igen Natriumhydroxidlösung (5 ml) versetzt. Die resultierende Suspension wird 30 min lang bei Raumtemperatur magnetisch gerührt, dann mit Ethylacetat (2 x 3 ml) gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure angesäuert, wobei man einen Niederschlag erhält, der abfiltriert und getrocknet wird, wobei man 0,170 g des Titelprodukts (Ausbeute 76 %) erhält, F. 285 - 287ºC.
¹H-NMR (NaOD) δ : 6.75 (s, 1H, H&sub3;); 6.85 (dd, 1H, J&sub6;&submin;&sub5; = 7.5 Hz; J&sub6;&submin;&sub8; = 1.5 Hz, 7.22 (d, 1H, J&sub8;&submin;&sub6; = 1.5 Hz, H&sub8;); 7.58 (d, 1H, J&sub5;&submin;&sub6; = 7.5 Hz, H&sub5;) ppm.

c) 7-Chloro-kynurensäuremethylester-N,N-dimethylthioncarbamat

Eine Suspension des Esters aus der Stufe (a) (50 g, 0,21 mol) in wasserfreiem Dimethylformamid wird mit DABCO (82,5 g, 0,73 mol), dann mit N,N-Dimethylthiocarbamoylchlorid (25,9 g, 0,21 mol) versetzt. Die resultierende Suspension wird 3 h lang bei Raumtemperatur mit einem Magnetrührer gerührt, dann wird sie mit Wasser (800 ml) verdünnt, um einen weißen Feststoff auszufällen, der abfiltriert und getrocknet wird, wobei man 65 g der Titelverbindung (Ausbeute 97 %) erhält.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 3.52 (s, 6H, NMe&sub2;); 4.07 (s, 3H, MeO) 7.5 (dd, 1H, J&sub6;&submin;&sub5; = 8.5 Hz; J&sub6;&submin;&sub8; = 1 Hz, H&sub6;); 7.82 (d, 1H, J&sub5;&submin;&sub6; = 8.5 Hz, H&sub5;); 7.97 (s, 1H, H&sub3;); 8.27 (d, 1H, J&sub8;&submin;&sub6; = 1 Hz, H&sub8;) ppm.

d) 7-Chloro-kynurensäuremethylester-N,N-dimethylthiolcarbamat

Eine Suspension des Thioncarbamats (65 g, 0,2 mol) aus der Stufe (c) in Methanol (1200 ml) wird mit 16,7 ml 37 %iger Chlorwasserstoffsäure versetzt. Die Suspension, deren Farbe gelb wird, wird 30 min lang bei Raumtemperatur mit einem Magnetrührer gerührt. Dann wird der Feststoff abfiltriert und getrocknet, das Lösungsmittel wird teilweise verdampft, wobei man einen zweiten Niederschlag eines Feststoffes erhält, der ebenfalls abfiltriert und getrocknet wird, wobei man 64,5 g der Titelverbindung (Ausbeute 99 %) erhält.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ = 3.11 (bs, 6H, NMe&sub2;); 4.06 (s; 3H, MeO) 7.56 (dd, 1H, J&sub6;&submin;&sub5; = 7.5 Hz; J&sub6;&submin;&sub8; = 1.5 Hz, H&sub6;); 8.2 (d, 1H, J&sub5;&submin;&sub6; = 7.5 Hz, H&sub5;); 8.3 (d, 1H, J&sub8;&submin;&sub6; = 1.5 Hz, H&sub8;) 8.38 (d, 1H, H&sub3;) ppm.

e) 7-Chloro-thiokynurensäure

Das Thiolcarbamat aus der Stufe (d) (64,5 g, 0,2 mol) wird zu einer 10 %igen Natriumhydroxidlösung zugesetzt. Die resultierende Suspension wird bei Raumtemperatur 16 h lang mit einem Magnetrührer gerührt, dann wird sie mit Ethyläther (3 x 150 ml) gewaschen. Die wäßrigen Phasen werden mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure angesäuert, wobei ein rotorangefarbener Feststoff ausfällt, der abfiltriert und getrocknet wird, wobei man 47 g der Titelverbindung (Ausbeute 98 %) erhält, F. 200 - 203ºC.
¹H-NMR (NaOCD) δ : 7.03 (dd, 1H, J&sub6;&submin;&sub5; = 8.5 Hz; J&sub6;&submin;&sub8; = 1.5 Hz, H&sub6;); 7.43 (d, 1H, J&sub8;&submin;&sub6; = 1.5 Hz, H&sub8;) 7.7 (d, 1H, H&sub3;); 8.15 (d, 1H, J&sub5;&submin;&sub6; = 8.5 Hz, H&sub5;) ppm.

Beispiel 3

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 2, wobei man von geeigneten Anilinen ausgeht, werden die folgenden Verbindungen hergestellt: Verbindung 6-Chloro-thiokynurensäure 7-Trifluoromethyl-thiokynurensäure 7-Methoxy-thiokynurensäure 8-Chloro-thiokynurensäure 5-Fluoro-thiokynurensäure 5,7-Dichloro-thiokynurensäure

Claims

1. Verbindungen der Formel I

worin:

R Hydroxy oder eine physiologisch verträgliche Gruppe ist, die in vivo in eine OH-Gruppe umgewandelt werden kann;

R&sub1; Wasserstoff oder eine physiologisch verträgliche Gruppe ist, die in vivo unter Bildung der freien Thiogruppe hydrolisiert werden kann;

R&sub2;, R&sub3; und R&sub4;, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Halogen (Chlor, Brom, Iod oder Fluor), C&sub1; - C&sub6;-Alkyl-, C&sub1; - C&sub6;-Alkoxy-, C&sub1; - C&sub6;-Alkylthio-, Trifluormethyl-, Nitro-, Cyan-, C&sub1; - C&sub6;-Halogenalkoxy-, C&sub1; - C&sub6;-Alkoxycarbonyl-, C&sub1; - C&sub6;-Acyl-, Hydroxy-, C&sub1; - C&sub6;- Acyloxy-Gruppen sind.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R&sub1; Wasserstoff und R Hydroxy ist.

3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, C&sub1; - C&sub6;-Alkoxy, Trifluormethyl.

4. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus Thiokynurensäure, 7- Chlor-thio-kynurensäure, 6-Chlor-thiokynurensäure, 7- Trifluormethyl-thiokynurensäure, 7-Methoxy-thiokynurensäure, 8- Chlor-thiokynurensäure, 5-Fluor-thiokynurensäure, 5,7-Dichlor-thiokynurensäure.

5. Verbindungen der Formel III als Zwischenprodukte

worin R' OH oder eine Gruppe ist, die in eine Hydroxygruppe umgewandelt werden kann, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert sind.

6. Verbindungen der Formel IV als Zwischenprodukte

7. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als aktives Prinzip eine Verbindung der Formel I im Gemisch mit einem geeigneten Excipienten.

8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, umfassend die Reaktion von Verbindungen der Formel II

worin R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert sind, und R' OH oder eine Gruppe ist, die in eine Hydroxygruppe umgewandelt werden kann, mit N,N-Dimethylthiocarbamoylchlorid, anschließende Behandlung mit Säuren, Hydrolyse und gegebenenfalls Entfernung von Schutzgruppen.

9. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 - 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von neurologischen Erkrankungen.