CN109956947A - 一种cns抑制剂的新晶型、制备方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种CNS抑制剂的新晶型、制备方法及用途。具体而言，本发明涉3‑[(4s)‑8‑溴‑1‑甲基‑6‑(2‑吡啶基)‑4H‑咪唑[1，2‑a][1，4]苯并二氮杂‑4‑基]丙酸甲酯的托西酸盐的A、B晶型、制备方法及用途，本发明的晶型稳定性及吸湿性方面有优势。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及3-[(4s)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-4-基]丙酸甲酯的托西酸盐晶型及其制备方法和用途。
背景技术
式(Ⅰ)化合物3-[(4s)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-4-基]丙酸甲酯托西酸盐含有羧酸酯及苯并二氮的结构，EP1183243A报道该类化合物是短效中枢神经系统(CNS，Central Nervous System)抑制剂，具有包括镇静催眠、抗焦虑、肌肉松弛和抗惊厥作用。它们可用于以下临床治疗方案中的静脉给药：如手术期间中的手术前镇静、抗焦虑和遗忘用途；在短期诊断、手术或内窥镜程序期间的清醒性镇静；在施用其它麻醉剂和止痛剂之前和/或同时，作为用于全身麻醉的诱导和维持的组分；ICU镇静等，
CN103221414A公开了式(Ⅰ)化合物的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ晶型，晶型的制备方法及应用。
同一药物的不同晶型，其吸湿性、稳定性等方面可能存在明显差异，从而影响药物疗效。因此，研究式(Ⅰ)化合物的新晶型，为药物研究提供更多吸湿性及稳定性方面的信息具有非常重要的意义。
发明内容
本发明提供式(Ⅰ)化合物的新晶型，为药物研究提供更多吸湿性及稳定性方面的信息。
本发明的技术方案如下：
本发明提供一种式(Ⅰ)所示化合物的A晶型，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱中，在2θ为6.060、8.006、12.244、17.663、21.333处有特征峰，在7.18处无特征峰，误差范围可以是±0.3、±0.2或±0.1。
优选的，所述A晶型在6.060、8.006、12.244、17.663、18.671、21.333、23.617、24.262、27.257、29.074处有特征峰，在7.18处无特征峰，误差范围可以是±0.3、±0.2或±0.1。。
优选的，所述A晶型在6.060、8.006、11.145、12.244、14.018、14.518、15.727、16.076、16.756、17.663、18.671、19.794、20.220、21.333、23.617、24.262、24.645、25.305、27.257、27.902、28.321、29.074、29.877、30.880处有特征峰，在7.18处无特征峰，误差范围可以是±0.3、±0.2或±0.1。。
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本发明提供一种式(Ⅰ)所示化合物的B晶型，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱中，在2θ为5.543、7.518、10.622、15.159、19.238、20.426处有特征峰，在6.05处无特征峰，误差范围可以是±0.3、±0.2或±0.1。
优选的，所述B晶型在5.543、7.518、10.622、11.099、15.159、15.800、18.638、19.238、20.426、21.300、22.867、24.376、24.640、25.699处有特征峰，在6.05处无特征峰，误差范围可以是±0.3、±0.2或±0.1。
更优选的，所述B晶型在5.543、7.518、10.622、11.099、15.159、15.800、16.120、16.712、18.638、19.238、19.952、20.426、21.300、22.229、22.867、23.503、24.376、24.640、25.699、26.641、28.039、28.283、29.169、29.967、30.678、32.560处有特征峰，在6.05处无特征峰，误差范围可以是±0.3、±0.2或±0.1。
更优选的，所述B晶型在5.543、7.518、9.658、10.622、11.099、15.159、15.800、16.120、16.712、17.647、18.638、19.238、19.952、20.426、21.300、22.229、22.867、23.503、24.376、24.640、25.699、26.641、27.668、28.039、28.283、29.169、29.967、30.678、32.560、33.788、34.489、35.947、36.862、37.925、38.849、39.805、43.370、46.662、48.478处有特征峰，误差范围可以是±0.3、±0.2或±0.1。
本发明还涉及包含A晶型的药物组合物，所述药物组合物包含A晶型与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明还涉及包含B晶型的药物组合物，所述药物组合物包含B晶型与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明还涉及一种制备药物组合物的方法，包括使A晶型与至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。
本发明还涉及一种制备药物组合物的方法，包括使B晶型与至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。
本发明还涉及包含A晶型和/或B晶型的药物组合物在制备镇定、安眠、抗焦虑、肌肉松弛或抗惊厥药物中的用途。
通过X-射线粉末衍射图谱(XRPD)、差示扫描量热分析(DSC)、热重分析(TGA)对所得到式(Ⅰ)所示化合物的A、B晶型进行结构测定、性质研究。
发明详述
在本申请的说明书和权利要求书中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。然而，为了更好地理解本发明，下面提供了部分相关术语的定义和解释。另外，当本申请所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不一致时，以本申请所提供的术语的定义和解释为准。
本发明所述的“X-射线粉末衍射图谱或XRPD”是指根据布拉格公式2d sinθ＝nλ(式中，λ为X射线的波长，衍射的级数n为任何正整数，一般取一级衍射峰，n＝1)，当X射线以掠角θ(入射角的余角，又称为布拉格角)入射到晶体或部分晶体样品的某一具有d点阵平面间距的原子面上时，就能满足布拉格方程，从而测得了这组X射线粉末衍射图。
本发明所述的“差示扫描量热分析或DSC”是指在样品升温或恒温过程中，测量样品与参考物之间的温度差、热流差，以表征所有与热效应有关的物理变化和化学变化，得到样品的相变信息。
本发明所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为°或度，2θ的误差范围为±0.1～±0.3，优选±0.2。
本发明还涉及，包括式(Ⅰ)所示的化合物的A和/或B晶型，以及任选的一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物。所述药物组合物可以制成药学上可接受的任一剂型。例如，本发明的式(Ⅰ)所示的化合物的A和/或B晶型的药物制剂可以配制为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂(包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液)、栓剂、吸入剂或喷雾剂。
此外，本发明所述药物组合物还可以以任何合适的给药方式，例如口服、肠胃外、直肠、经肺或局部给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。当用于口服给药时，所述药物组合物可制成口服制剂，例如口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；或口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。当制成口服制剂时，所述药物制剂还可包含适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。当用于肠胃外给药时，所述药物制剂可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。当制成注射剂时，所述药物组合物可采用现有制药领域中的常规方法来进行生产。当配制注射剂时，所述药物制剂中可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。当用于直肠给药时，所述药物制剂可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物制剂可制成吸入剂或喷雾剂等。在某些优选的实施方案中，本发明的式(Ⅰ)所示的化合物的A和/或B晶型以治疗和/或预防有效量存在于药物组合物或药物中。在某些优选的实施方案中，本发明式(Ⅰ)所示的化合物的A和/或B晶型以单位剂量的形式存在于药物组合物或药物中。
本发明式(Ⅰ)化合物A和/或B晶型可用于制备治疗与CNS有关的疾病或病症的药物中的用途。因此，本申请还涉及，本发明式(Ⅰ)化合物A和/或B晶型用于制备镇定、安眠、抗焦虑、肌肉松弛或抗惊厥药物中的用途。此外，本申请还涉及一种治疗与CNS有关的疾病的方法，其包括给有此需要的受试者施用治疗和/或预防有效量的本发明式(Ⅰ)化合物A和/或B晶型，或者本发明的药物组合物。
发明的有益效果
与现有技术相比，本发明的技术方案具有以下优点：
经研究表明，本发明的晶型稳定性及吸湿性方面有优势。
附图说明
图1为式(Ⅰ)所示化合物A晶型的XRPD图谱。
图2为式(Ⅰ)所示化合物A晶型的DSC图谱。
图3为式(Ⅰ)所示化合物A晶型的TGA图谱。
图4为式(Ⅰ)所示化合物B晶型的XRPD图谱。
图5为式(Ⅰ)所示化合物B晶型的DSC图谱。
图6为式(Ⅰ)所示化合物B晶型的TGA图谱。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，本发明的实质和范围并不局限于此。
实验所用的测试仪器
1、X-射线衍射谱(X-ray Powder Diffraction,XRPD)
仪器型号：Bruker D8Discover A25X-射线粉末衍射仪
射线：单色Cu-Kα射线(λ＝1.5406)
扫描方式：θ/2θ，扫描范围：10-48°
电压：40KV，电流：40mA
2、差示扫描量热仪(Differential Scanning Calorimeter,DSC)
仪器型号：Mettler Toledo DSC 3+STARe System
氮气吹扫速度：50mL/min
升温速率：10℃/min
温度范围：25-300℃
3、热重分析(Thermogravimetric Analysis，TGA)
仪器型号：Mettler Toledo TGA 2
氮气吹扫速度：20mL/min
升温速率：10℃/min
温度范围：25-300℃
实施例1：A晶型的制备
取式(Ⅰ)所示化合物500mg，加入50ml的圆底烧瓶中，加入15ml水，加热回流10min，使固体完全溶解，停止加热，趁热过滤，冷却析晶，所得产物在放有无水氯化钙的真空箱中干燥，得到白色固体，收率约62％。该结晶样品的X射线衍射谱图见图1，DSC谱图见图2，TGA谱图见图3，在约156.90℃、198.59℃和205.85℃有熔化吸收峰，定义该晶型为A晶型，其2θ特征峰位置如下表1所示：
表1、A晶型特征峰
实施例2：B晶型的制备
取式(Ⅰ)所示化合物500mg，加入50ml的圆底烧瓶中，加入15ml水，加热回流10min，使固体完全溶解，停止加热，趁热过滤，冷却析晶，35℃真空干燥过夜，得到白色固体，收率约66％。该结晶样品的X射线衍射谱图见图4，DSC谱图见图5，在约76.09℃、154.81℃、198.01℃和205.78℃处有熔化吸收峰，TGA谱图见图6，定义该晶型为B晶型，其2θ特征峰位置如下表2所示：
表2、B晶型特征峰
实施例3：吸湿性研究
将式(Ⅰ)所示化合物I晶型和B晶型各30mg，分别放置于25℃，湿度为54％，69％，75％和93％的环境中24小时，用TGA考察I晶型和B晶型的吸湿性，结果见表3。
表3、I晶型和B晶型吸湿性比较
实施例4：高温试验
将式(Ⅰ)所示化合物I晶型和A晶型各100mg，分别敞口放置在40℃和60℃高温条件下，考察I晶型和A晶型的物理稳定性。
表4、I晶型和A晶型高温稳定性比较
高温实验显示：A晶型在40℃和60℃条件下放置1个月的晶型稳定。
实施例5：长期加速稳定性试验
将式(Ⅰ)所示化合物I晶型、A晶型和B晶型样品分别闭口放置在长期(25℃，RH60％)、加速(40℃，RH75％)条件下，考察样品的稳定性。
表5、I晶型、A晶型和B晶型长期加速稳定性试验结果
长期加速稳定性实验显示：A晶型、B晶型长期加速稳定性条件下放置6个月的化学稳定性好。
Claims (10)
1.式(Ⅰ)所示化合物的A晶型，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱中，在2θ为6.060、8.006、12.244、17.663、21.333处有特征峰，在7.18处无特征峰，
2.如权利要求1所述的A晶型，其特征在于，所述A晶型在6.060、8.006、12.244、17.663、18.671、21.333、23.617、24.262、27.257、29.074处有特征峰，在7.18处无特征峰。
3.如权利要求1所述的A晶型，其特征在于，所述A晶型在6.060、8.006、11.145、12.244、14.018、14.518、15.727、16.076、16.756、17.663、18.671、19.794、20.220、21.333、23.617、24.262、24.645、25.305、27.257、27.902、28.321、29.074、29.877、30.880处有特征峰，在7.18处无特征峰。
4.式(Ⅰ)所示化合物的B晶型，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱中，在2θ为5.543、7.518、10.622、15.159、19.238、20.426处有特征峰，在6.05处无特征峰。
5.如权利要求4所述的B晶型，其特征在于，所述B晶型在5.543、7.518、10.622、11.099、15.159、15.800、18.638、19.238、20.426、21.300、22.867、24.376、24.640、25.699处有特征峰，在6.05处无特征峰。
6.如权利要求4所述的B晶型，其特征在于，所述B晶型在5.543、7.518、10.622、11.099、15.159、15.800、16.120、16.712、18.638、19.238、19.952、20.426、21.300、22.229、22.867、23.503、24.376、24.640、25.699、26.641、28.039、28.283、29.169、29.967、30.678、32.560处有特征峰，在6.05处无特征峰。
7.一种制备药物组合物的方法，包括使如权利要求1-3任一项所述的A晶型和/或如权利要求4-6中任一项所述B晶型与至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。
8.含有权利要求1-3任一项所述的A晶型和/或权利要求4-6中任一项所述的B晶型的药物组合物，还包含一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
9.含有权利要求1-3任一项所述的A晶型和/或权利要求4-6中任一项所述的B晶型的药物组合物在制备镇定、安眠、抗焦虑、肌肉松弛或抗惊厥药物中的用途。
10.如权利要求1-3任一项所述的A晶型或4-6任一项所述的B晶型，其特征在于2θ角误差范围是±0.2。
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Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101257904A (zh) * | 2002-03-06 | 2008-09-03 | 尼科梅德有限责任公司 | Pde4或pde3/4抑制剂和组胺受体拮抗剂的药物组合物 |
| CN102007105A (zh) * | 2008-02-29 | 2011-04-06 | 麦提卡公司 | 3-氨基烷基-1，4-二氮杂*-2-酮黑皮质素-5受体拮抗剂 |
| CN102964349A (zh) * | 2011-08-31 | 2013-03-13 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 苯并二氮杂*衍生物的托西酸盐及其多晶型、它们的制备方法和用途 |
| CN103202815A (zh) * | 2013-05-05 | 2013-07-17 | 王元青 | 治疗精神疾病的注射剂 |
| CN103230595A (zh) * | 2013-05-05 | 2013-08-07 | 王元青 | 治疗精神疾病的组合物 |
| CN103232454A (zh) * | 2013-05-05 | 2013-08-07 | 王元青 | 治疗精神疾病的药物 |
| CN108264499A (zh) * | 2017-01-04 | 2018-07-10 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种苯并二氮杂*衍生物的制备方法 |
-
2018
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Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101257904A (zh) * | 2002-03-06 | 2008-09-03 | 尼科梅德有限责任公司 | Pde4或pde3/4抑制剂和组胺受体拮抗剂的药物组合物 |
| CN102007105A (zh) * | 2008-02-29 | 2011-04-06 | 麦提卡公司 | 3-氨基烷基-1，4-二氮杂*-2-酮黑皮质素-5受体拮抗剂 |
| CN102964349A (zh) * | 2011-08-31 | 2013-03-13 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 苯并二氮杂*衍生物的托西酸盐及其多晶型、它们的制备方法和用途 |
| CN103202815A (zh) * | 2013-05-05 | 2013-07-17 | 王元青 | 治疗精神疾病的注射剂 |
| CN103230595A (zh) * | 2013-05-05 | 2013-08-07 | 王元青 | 治疗精神疾病的组合物 |
| CN103232454A (zh) * | 2013-05-05 | 2013-08-07 | 王元青 | 治疗精神疾病的药物 |
| CN108264499A (zh) * | 2017-01-04 | 2018-07-10 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种苯并二氮杂*衍生物的制备方法 |
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