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DE60309856T2 - Substituierte phenylacetamide und deren verwendung als glucokinaseaktivatoren - Google Patents

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DE60309856T2
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propionamide
chloro
cyclopentyl
methanesulfonyl
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Samuel Joseph Morganville GRIMSBY
Nancy-Ellen Cranford HAYNES
Francis Robert West Orange KESTER
Erin Paige Pottstown MAHANEY
Kumar Jagdish Iselin RACHA
Ramakanth Towaco SARABU
Ka Wayne WANG
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F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Description

  • Glukokinase (GK) ist eine der vier Hexokinasen, die bei Säugern zu finden sind [Colowick, S. P., in The Enzymes, Bd. 9 (P. Boyer, Hrsg.) Academic Press, New York, NZ, Seiten 1 bis 48, 1973]. Die Hexokinasen katalysieren den ersten Schritt des Stoffwechsels von Glukose, d.h. die Umwandlung von Glukose zu Glukose-6-phosphat. Die Glukokinase weist eine eingeschränkte Zellverteilung auf, die prinzipiell in pankreatischen β-Zellen und Leberparenchymzellen festgestellt wurde. Außerdem ist GK ein geschwindigkeitsbestimmendes Enzym für den Glukosestoffwechsel in diesen zwei Zelltypen, die dafür bekannt sind, daß sie bei der Ganzkörper-Glukosehomöostase kritische Rollen spielen [Chipkin, S. R., Kelly, K. L., und Ruderman, N. B. in Joslin's Diabetes (C. R. Khan und G. C. Wier, Hrsg.), Lea and Febiger, Philadelphia, PA, Seiten 97–115, 1994]. Die Konzentration von Glukose, bei der GK die Hälfte der maximalen Aktivität zeigt, beträgt ungefähr 8 mM. Die anderen drei Hexokinasen sind mit Glukose bei viel geringeren Konzentrationen (< 1 mM) gesättigt. Deshalb erhöht sich der Fluß von Glukose durch die GK-Leitungsbahn, da sich die Konzentration von Glukose in dem Blut von Nüchternniveaus (5 mM) auf postprandiale (≈ 10–15 mM) Niveaus nach einer Kohlenhydrat-enthaltenden Mahlzeit erhöht [Printz, R. G., Magnuson, M. A., und Granner, D. K. in Ann. Rev. Nutrition Bd. 13 (R. E. Olson, D. M. Bier, und D. B. McCormick, Hrsg.), Annual Review, Inc., Palo Alto, CA, Seiten 463–496, 1993]. Diese Ergebnisse trugen über ein Jahrzehnt zu der Hypothese bei, daß GK als ein Glukosesensor in β-Zellen und Hepatozyten fungiert (Meglasson, M. D. und Matschinsky, F. M. Amer. J. Physiol. 246, E1–E13, 1984). In den letzten Jahren bestätigten die Studien an transgenen Tieren, daß GK tatsächlich eine kritische Rolle bei der Ganzkörper-Glukosehomöostase spielt. Die Tiere, die kein GK exprimieren, sterben innerhalb von Tagen nach der Geburt mit schwerer Diabetes, während die Tiere, die GK überexprimieren, verbesserte Glukosetoleranz haben (Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, A. et al., Cell 83, 69–78, 1995; Ferrie, T., Riu, E., Bosch, F. et al., FASEB J., 10, 1213–1218, 1996). Eine Erhöhung der Glukoseexponierung ist durch GK in β-Zellen an erhöhte Insulinsekretion und in Hepatozyten an erhöhte Glykogenabscheidung und vielleicht verringerte Glukoseproduktion gebunden.
  • Die Erkenntnis, daß der Diabetes mellitus des Pubertätsalters Typ II (MODY-2) durch den Verlust der Funktionsmutationen in dem GK-Gen verursacht wird, läßt darauf schließen, daß GK ebenso als ein Glukosesensor bei Menschen fungiert (Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L. et al., Biochem. J. 309, 167–173, 1995). Ein zusätzlicher Nachweis, der die wichtige Rolle von GK bei der Regulierung des Glukosestoffwechsels bei Menschen stützt, wurde durch die Identifizierung von Patienten bereitgestellt, die eine Mutantenform von GK mit erhöhter Enzymaktivität exprimieren. Diese Patienten zeigen eine Nüchternhyperglykämie, verbunden mit einem ungeeignet erhöhten Niveau an Plasmainsulin (Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M. et al., New England J. Med. 338, 226–230, 1998). Während die Mutationen des GK-Gens bei einer Vielzahl von Patienten mit Diabetes mellitus vom Typ II nicht gefunden wurden, werden Verbindungen, die GK aktivieren und dadurch die Empfindlichkeit des GK-Sensorsystems erhöhen, bei der Behandlung der Hyperglykämie, die für Diabetes mellitus vom Typ II charakteristisch ist, noch nützlich sein. Glukokinaseaktivatoren werden den Fluß des Glukosestoffwechsels in β-Zellen und Hepatozyten erhöhen, was mit erhöhter Insulinsekretion verbunden sein wird. Solche Mittel sind zur Behandlung von Diabetes mellitus vom Typ II nützlich.
  • WO 00 58293 A offenbart 3-Cycloalkyl-2-phenyl-propionamiderivate, die Glukokinaseaktivatoren mit zunehmender Insulinsekretion bei der Behandlung von Diabetes mellitus vom Typ II sind. WO 02 08209 A offenbart Phenylacetamidderivate, wobei eine Cycloalkyl- oder Heterocyclylgruppe über eine polare Sauerstoff-, Schwefel-, Sulfonyl- oder Carbonylgruppe mit dem Acetamid verbunden ist, die Glukokinaseaktivatoren sind.
  • Diese Erfindung stellt eine Verbindung, umfassend ein Amid der Formel:
    Figure 00020001
    worin R1 und R2 unabhängig Wasserstoff, Halogen, Amino, Hydroxyamino, Cyano, Nitro, Niederalkyl, OR5,
    Figure 00020002
    Perfluorniederalkyl, Niederalkylthio, Perfluorniederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Perfluor-niederalkylsulfonyl, Niederalkylsulfinyl oder Sulfonamido sind;
    R3 eine unverzweigte Alkylkette mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine unverzweigte Heteroalkylkette mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen plus einem Sauerstoff oder Schwefelatom ist, wobei die Kette in Kombination mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden ist, einen fünf- oder sechsgliedrigen Ring bildet, und
    wenn die Kette keine Heteroatome enthält,
    ein Kohlenstoffglied der Kette mit einer Einheit substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Oxo, Hydroxyimino, Methoxyimino, Halogen, Methoxy und Acetoxy, oder
    ein Kohlenstoffglied der Kette mit einem Hydroxy und einem Niederalkyl disubstituiert ist oder mit Halogen disubstituiert ist,
    wenn die Kette ein O-Heteroatom enthält,
    die Kette unsubstituiert ist, und
    wenn die Kette ein S-Heteroatom enthält,
    die Kette unsubstituiert ist oder das S-Heteroatomglied der Kette durch eine Oxogruppe substituiert ist;
    R4
    Figure 00020003
    oder
    ein unsubstituierter oder monosubstituierter fünf- oder sechsgliedriger heteroaromatischer Ring ist, verbunden durch ein Ringkohlenstoffatom mit der gezeigten Amingruppe, wobei der fünf- oder sechsgliedrige heteroaromatische Ring 1 bis 3 Heteroatome enthält, ausgewählt aus Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff, wobei ein Heteroatom Stickstoff ist, das zu dem Verbindungsringkohlenstoffatom nachbarständig ist; wobei der monosubstituierte heteroaromatische Ring an einer Stellung an einem anderen Ringkohlenstoffatom als dem, das zu dem Verbindungskohlenstoffatom nachbarständig ist, mit einem Substituenten monosubstituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Perfluor-niederalkyl, Amidooxim, oder -(CH2)n-OR7 oder
    Figure 00030001
    oder -(CH2)n-NHR7,
    n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;
    R5 Wasserstoff, Niederalkyl oder Perfluorniederalkyl ist;
    A6 Niederalkyl ist; und R7 Wasserstoff oder Niederalkyl ist;
    * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom angibt;
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon bereit.
  • Es ist herausgefunden worden, daß die Verbindungen der Formel I Glukokinase in vitro aktivieren. Glukokinaseaktivatoren sind für die Erhöhung der Insulinsekretion bei der Behandlung von Diabetes mellitus vom Typ II nützlich.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich ebenso auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und/oder Hilfsmittel. Außerdem bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die Verwendung von solchen Verbindungen als therapeutisch wirksame Substanzen sowie auf ihre Verwendung zur Herstellung von Medikamenten für die Behandlung oder Prophylaxe von Diabetes mellitus vom Typ II. Die vorliegende Erfindung bezieht sich außerdem auf Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I.
  • Ausführlicher stellt diese Erfindung eine Verbindung, umfassend ein Amid der Formel:
    Figure 00030002
    worin R1 und R2 unabhängig Wasserstoff, Halogen, Amino, Hydroxyamino, Cyano, Nitro, Niederalkyl, -OR5,
    Figure 00030003
    Perfluorniederalkyl, Niederalkylthio, Perfluorniederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Perfluor-niederalkylsulfonyl, Niederalkylsulfinyl oder Sulfonamido sind;
    R3 eine unverzweigte Alkylkette mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine unverzweigte Heteroalkylkette mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen plus einem Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, wobei die Kette in Kombination mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden ist, einen fünf- oder sechsgliedrigen Ring bildet, und wenn die Kette keine Heteroatome enthält,
    ein Kohlenstoffglied der Kette mit einer Einheit substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Oxo, Hydroxyimino, Methoxyimino, Halogen, Methoxy und Acetoxy, oder
    ein Kohlenstoffglied der Kette mit einem Hydroxy und einem Niederalkyl disubstituiert ist oder mit Halogen disubstituiert ist,
    wenn die Kette ein O-Heteroatom enthält,
    die Kette unsubstituiert ist, und
    wenn die Kette ein S-Heteroatom enthält,
    die Kette unsubstituiert ist oder das S-Heteroatomglied der Kette durch eine Oxogruppe substituiert ist;
    R4
    Figure 00040001
    oder
    ein unsubstituierter oder monosubstituierter fünf- oder sechsgliedriger heteroaromatischer Ring ist, verbunden durch ein Ringkohlenstoffatom mit der gezeigten Amingruppe, wobei der fünf- oder sechsgliedrige heteroaromatische Ring 1 bis 3 Heteroatome enthält, ausgewählt aus Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff, wobei ein Heteroatom Stickstoff ist, das zu dem Verbindungsringkohlenstoffatom nachbarständig ist; wobei der monosubstituierte heteroaromatische Ring an einer Stellung an einem anderen Ringkohlenstoffatom als dem, das zu dem Verbindungskohlenstoffatom nachbarständig ist, mit einem Substituenten monosubstituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Perfluor-niederalkyl, Amidooxim, oder -(CH2)n-OR7 oder
    Figure 00040002
    oder -(CH2)n-NHR7,
    n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;
    R5 Wasserstoff, Niederalkyl oder Perfluorniederalkyl ist; R6 Niederalkyl ist; und R7 Wasserstoff oder Niederalkyl ist;
    * ein Kohlenstoffatom angibt, das in allen oder den meisten der Verbindungen der Formel I asymmetrisch ist;
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon bereit.
  • In der Verbindung der Formel I stellt das „*" Kohlenstoffatome dar, die in den meisten oder allen der Spezies der Formel I asymmetrisch sind. Die Verbindung der Formel I kann entweder als ein Racemat oder in isolierten „R"- oder „S"-Konfigurationen an den gezeigten asymmetrischen Kohlenstoffen vorliegen. Die „R"-Enantiomere sind bevorzugt.
  • Wie durch diese Anmeldung hindurch verwendet, umfaßt der Ausdruck „Niederalkyl" sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, bevorzugt Methyl und Ethyl. Wie hierin verwendet, bezeichnet der Ausdruck „Halogen oder Halo", wenn nicht anders angegeben, alle vier Halogene, d.h. Fluor, Chlor, Brom und Iod. Wie hierin verwendet, bedeutet „Perfluorniederalkyl" irgendeine Niederalkylgruppe, wobei alle Wasserstoffe der Niederalkylgruppe durch Fluor substituiert oder ersetzt sind. Unter den bevorzugten Perfluorniederalkylgruppen sind Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl usw., wobei Trifluormethyl besonders bevorzugt ist.
  • Wie hierin verwendet, kennzeichnet der Ausdruck „Aryl" mononukleare aromatische Arylkohlenwasserstoffgruppen, wie Phenyl, Tolyl usw., welche unsubstituiert oder in einer oder mehreren Stellungen mit Halogen-, Nitro-, Niederalkyl- oder Niederalkoxysubstituenten substituiert sein können, und polynukleare Arylgruppen, wie Naphthyl, Anthryl und Phenanthryl, die unsubstituiert oder mit einer oder mehreren der zuvor genannten Gruppen substituiert sein können. Bevorzugte Arylgruppen sind die substituierten und unsubstituierten mononuklearen Arylgruppen, insbesondere Phenyl. Wie hierin verwendet, umfaßt der Ausdruck „Niederalkoxy" sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Alkoxygruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, bevorzugt Methoxy und Ethoxy. Der Ausdruck „Arylalkyl" bezeichnet eine Alkylgruppe, bevorzugt Niederalkyl, in welcher eines der Wasserstoffatome durch eine Arylgruppe ersetzt sein kann. Beispiele für Arylalkylgruppen sind Benzyl, 2-Phenylethyl, 3-Phenylpropyl, 4-Chlorbenzyl, 4-Methoxybenzyl und dergleichen.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet der Ausdruck „Niederalkansäure" Niederalkansäuren, enthaltend 2 bis 7 Kohlenstoffatome, wie Propionsäure, Essigsäure und dergleichen. Der Ausdruck „Niederalkanoyl" bezeichnet einwertige Alkanoylgruppen mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie Propionoyl, Acetyl und dergleichen. Der Ausdruck „Arylsäuren" bezeichnet Arylalkansäuren, wo Aryl wie oben definiert ist und die Alkansäure 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält. Der Ausdruck „Aroyl" bezeichnet Arylsäuren, wo Aryl wie hierin zuvor definiert ist, wobei die Wasserstoffgruppe der COOH-Einheit entfernt ist. Unter den bevorzugten Aroylgruppen ist Benzoyl.
  • Während des Verlaufs der Synthesereaktionen können die verschiedenen funktionellen Gruppen, wie die freie Carbonsäure oder Hydroxygruppen, über konventionelle hydrolysierbare Ester- oder Etherschutzgruppen geschützt werden. Wie hierin verwendet, gibt der Ausdruck „hydrolysierbare Ester- oder Etherschutzgruppen" irgendein Ester oder Ether an, der konventionell zum Schützen von Carbonsäuren oder Alkoholen verwendet wird, die hydrolysiert werden können, um die jeweilige Carboxyl- oder Hydroxylgruppe zu erhalten. Exemplarische Estergruppen, die für diese Zwecke nützlich sind, sind die, bei denen die Acyleinheiten aus einer Niederalkan-, Arylniederalkan- oder Niederalkandicarbonsäure stammen. Unter den aktivierten Säuren, die verwendet werden können, um diese Gruppen zu bilden, sind Säureanhydride, Säurehalogenide, bevorzugt Säurechloride oder Säurebromide, die aus Aryl- oder Niederalkansäuren stammen. Beispiele von Anhydriden sind Anhydride, die aus Monocarbonsäuren stammen, wie Essigsäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid und Niederalkandicarbonsäureanhydride, beispielsweise Bernsteinsäureanhydrid sowie Chlorameisensäureester, beispielsweise Trichlormethylchlorformiat und Ethylchlorformiat sind bevorzugt. Eine geeignete Etherschutzgruppe für Alkohole sind beispielsweise die Tetrahydropyranylether, wie 4-Methoxy-5,6-dihydroxy-2H-pyranylether. Andere sind Aroylmethylether, wie Benzyl-, Benzhydryl- oder Tritylether, oder α-Niederalkoxyniederalkylether, beispielsweise Methoxymethyl- oder Allylether, oder Alkylsilylether, wie Trimethylsilylether.
  • Der Ausdruck „Aminoschutzgruppe" bezeichnet irgendeine konventionelle Aminoschutzgruppe, die gespalten werden kann, um die freie Aminogruppe zu erhalten. Die bevorzugten Schutzgruppen sind die konventionellen Aminoschutzgruppen, die bei der Peptidsynthese verwendet werden. Besonders bevorzugt sind die Aminoschutzgruppen, die unter mild sauren Bedingungen von etwa pH 2 bis 3 spaltbar sind. Besonders bevorzugte Aminoschutzgruppen sind t-Butylcarbamat (BOC), Benzylcarbamat (CBZ) und 9-Fluorenylmethylcarbamat (FMOC).
  • Der heteroaromatische Ring, definiert durch R4, kann ein unsubstituierter oder monosubstituierter fünf- oder sechsgliedriger heteroaromatischer Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen sein, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, und verbunden durch einen Ringkohlenstoff mit dem Amin der gezeigten Amid gruppe. Der heteroaromatische Ring enthält ein erstes Stickstoffheteroatom, das zu dem Verbindungsringkohlenstoffatom nachbarständig ist, und wenn vorhanden, können die anderen Heteroatome Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff sein. Diese heteroaromatischen Ringe umfassen beispielsweise Pyridazinyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl und Pyrazolyl. Unter den bevorzugten heteroaromatischen Ringen sind Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Thiazolyl, Oxazolyl und Imidazolyl. Diese heteroaromatischen Ringe, die R4 bilden, sind über ein Ringkohlenstoffatom mit der Amidgruppe unter Bildung der Amide der Formel I verbunden. Das Ringkohlenstoffatom des heteroaromatischen Rings, der über die Amidverknüpfung unter Bildung der Verbindung der Formel I verbunden ist, kann keinen Substituenten enthalten.
  • Wenn R4 ein unsubstituierter oder monosubstituierter, fünfgliedriger, heteroaromatischer Ring ist, sind die bevorzugten Ringe die, die ein Stickstoffheteroatom enthalten, welches zu dem Verbindungsringkohlenstoff nachbarständig ist, und ein zweites Heteroatom, welches zu dem Verbindungsringkohlenstoff nachbarständig ist oder zu dem ersten Heteroatom nachbarständig ist. Die bevorzugten fünfgliedrigen heteroaromatischen Ringe enthalten 2 oder 3 Heteroatome, wobei Thiazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl und Thiadiazolyl besonders bevorzugt ist. Wenn der heteroaromatische Ring sechsgliedrig heteroaromatisch ist, ist der Ring durch ein Ringkohlenstoffatom mit der gezeigten Amingruppe verbunden, wobei ein Stickstoffheteroatom zu dem Verbindungsringkohlenstoffatom nachbarständig ist. Die bevorzugten sechsgliedrigen heteroaromatischen Ringe umfassen beispielsweise Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl und Triazinyl.
  • Der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptable Salze", wie hierin verwendet, umfaßt irgendein Salz mit sowohl anorganischen als auch organischen pharmazeutisch akzeptablen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, para-Toluolsulfonsäure und dergleichen. Der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptable Salze" umfaßt ebenso irgendein pharmazeutisch akzeptables Basensalz, wie Aminsalze, Trialkylaminsalze und dergleichen. Die Salze können ohne weiteres durch den Fachmann unter Verwendung von Standardtechniken gebildet werden.
  • Der fünf- oder sechsgliedrige Ring, gebildet durch die Kombination von R3 und dem Kohlenstoffatom R3, ist an eine polare Gruppe, hierin nachstehend als -CH<R3 bezeichnet, angelagert. Der fünf- oder sechsgliedrige Ring kann aus allen Kohlenstoffatomen bestehen oder enthält ein Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff oder Schwefel. Wenn der fünf- oder sechsgliedrige Ring ein Heteroatom enthält, werden alle der Kohlenstoffatome in dem Ring mit Wasserstoffatomen gesättigt sein. Wenn das Heteroatom S ist, dann ist das S-Atom gegebenenfalls mit einer Oxogruppe substituiert. Wenn der fünf- oder sechsgliedrige Ring keine Heteroatome enthält, ist ein Kohlenstoffglied der Kette mit einer Einheit substituiert, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Oxo, Hydroxyimino, Methoxyimino, Halogen, Methoxy und Acetoxy, oder ein Kohlenstoffglied der Kette ist mit einem Hydroxy und einem Niederalkyl disubstituiert oder mit Halogen disubstituiert. Diese fünf- oder sechsgliedrigen Ringe umfassen Tetrahydro-furane, Tetrahydro-pyrane, Tetrahydro-thiopyrane, 1-Oxo-tetrahydro-1-thiopyrane, Keto-cycloalkyle, Hydroxy-cycloalkyle, Methoxy-cycloalkyle, Hydroxyimino-cycloalkyle, Methoxyimino-cycloalkyle, Halogen-cycloalkyle und Dihalogen-cycloalkyle.
  • Eine Ausführungsform der Erfindung ist Verbindung I-A, worin
    R1 Wasserstoff, Halogen oder Perfluorniederalkyl ist;
    R2 Halogen oder Niederalkylsulfonyl ist;
    R3 wie oben definiert ist;
    R4 ein unsubstituierter oder monosubstituierter fünf- oder sechsgliedriger heteroaromatischer Ring ist, verbunden durch ein Ringkohlenstoffatom mit der gezeigten Amingruppe, wobei der fünf- oder sechsgliedrige heteroaromatische Ring 1 bis 2 Heteroatome enthält, ausgewählt aus Schwefel oder Stickstoff, wobei ein Heteroatom Stickstoff ist, das zu dem Verbindungsringkohlenstoffatom nachbarständig ist; wobei der monosubstituierte heteroaromatische Ring an einer Stellung an einem anderen Ringkohlenstoffatom als dem, das zu dem Verbindungskohlenstoffatom nachbarständig ist, mit einem Substituenten monosubstituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Nitro, Cyano, Perfluor-niederalkyl, Amidooxim oder -(CH2)n-OR7 oder
    Figure 00070001
    oder
    R4
    Figure 00070002
    ist;
    n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist und
    R6 Niederalkyl ist; und R7 Wasserstoff oder Niederalkyl ist;
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  • In anderen bevorzugten Ausführungsformen der Verbindung I-A ist R4 -CO-NH-R6 und ist R3 eine von: a) einer Kette von 3 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoffatom, b) einer Kette von 3 Kohlenstoffatomen und einem Schwefelatom, c) einer Kette von 4 Kohlenstoffatomen, d) einer Kette von 4 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoffatom, e) einer Kette von 4 Kohlenstoffatomen und einem Schwefelatom oder f) einer Kette von 5 Kohlenstoffatomen. Die Gruppen -CH<R3 können gegebenenfalls weiter substituiert sein, wie oben definiert.
  • In noch anderen bevorzugten Ausführungsformen der Verbindung I-A ist R4 ein unsubstituiertes Thiazoyl und ist R3 eine von: a) einer Kette von 3 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoffatom, b) einer Kette von 3 Kohlenstoffatomen und einem Schwefelatom, c) einer Kette von 4 Kohlenstoffatomen, d) einer Kette von 4 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoffatom, e) einer Kette von 4 Kohlenstoffatomen und einem Schwefelatom oder f) einer Kette von 5 Kohlenstoffatomen. Die Gruppen -CH<R3 können gegebenenfalls weiter substituiert sein, wie oben definiert.
  • In weiteren bevorzugten Ausführungsformen der Verbindung I-A ist R4 ein unsubstituiertes oder monosubstituiertes Pyrazinyl und ist R3 eine von: a) einer Kette von 3 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoffatom, b) einer Kette von 3 Kohlenstoffatomen und einem Schwefelatom, c) einer Kette von 4 Kohlenstoffatomen, d) einer Kette von 4 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoffatom, e) einer Kette von 4 Kohlenstoffatomen und einem Schwefelatom oder f) einer Kette von 5 Kohlenstoffatomen. Die Gruppen -CH<R3 können gegebenenfalls weiter substituiert sein, wie oben definiert.
  • In noch weiteren bevorzugten Ausführungsformen der Verbindung I-A ist R4 ein substituiertes Pyridinyl und ist R3 eine von: a) einer Kette von 3 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoffatom, b) einer Kette von 3 Kohlenstoffatomen und einem Schwefelatom, c) einer Kette von 4 Kohlenstoffatomen, d) einer Kette von 4 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoffatom, e) einer Kette von 4 Kohlenstoffatomen und einem Schwefelatom oder f) einer Kette von 5 Kohlenstoffatomen. Die Gruppen -CH<R3 können gegebenenfalls weiter substituiert sein, wie oben definiert.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Verbindungen der Formel I, worin R1 und R2 unabhängig Wasserstoff, Halogen, wie Chlor, Perfluorniederalkyl, wie Trifluormethyl oder Niederalkylsulfonyl, wie Methylsulfonyl sind; R3 eine unverzweigte Alkylkette mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine unverzweigte Heteroalkylkette mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen plus einem Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, wobei die Kette in Kombination mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden ist, einen fünf- oder sechsgliedrigen Ring bildet, und (1) wenn die Kette keine Heteroatome enthält, ein Kohlenstoffglied der Kette mit einer Einheit substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Oxo, Hydroxyimino, Methoxyimino, Halogen, wie Fluor, Methoxy und Acetoxy; oder ein Kohlenstoffglied der Kette mit einem Hydroxy und einem Niederalkyl wie Methyl disubstituiert ist oder mit Halogen wie Fluor disubstituiert ist; (2) wenn die Kette ein O-Heteroatom enthält, die Kette unsubstituiert ist; und (3) wenn die Kette ein S-Heteroatom enthält, die Kette unsubstituiert ist oder das S-Heteroatomglied der Kette durch eine Oxogruppe substituiert ist; R4 -C(O)NHR6 oder ein unsubstituierter oder monosubstituierter fünf- oder sechsgliedriger heteroaromatischer Ring ist, der durch ein Ringkohlenstoffatom mit der gezeigten Amingruppe verbunden ist, wobei der fünf- oder sechsgliedrige heteroaromatische Ring 1 oder 2 Heteroatome enthält, ausgewählt aus Schwefel und Stickstoff, wobei ein Heteroatom Stickstoff ist, das zu dem Verbindungsringkohlenstoffatom nachbarständig ist; wobei der monosubstituierte heteroaromatische Ring an einer Stellung an einem anderen Ringkohlenstoffatom als dem, das zu dem Verbindungskohlenstoffatom nachbarständig ist, mit einem Substituenten monosubstituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl, wie Methyl, Halogen, wie Chlor und Brom, Cyano, Amidooxim, oder -(CH2)n-OR7 oder -(CH2)n-C(O)OR7; n 0 oder 1 ist; R6 Niederalkyl wie Methyl ist; R7 Wasserstoff oder Niederalkyl wie Methyl ist; * ein Kohlenstoffatom bezeichnet, das in allen oder den meisten der Verbindungen der Formel I asymmetrisch ist; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  • Bevorzugt sind R1 und R2 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, wie Chlor, Perfluorniederalkyl, wie Trifluormethyl, oder Niederalkylsulfonyl, wie Methylsulfonyl. Stärker bevorzugt ist R1 Wasserstoff, Halogen, wie Chlor, oder Perfluorniederalkyl, wie Trifluormethyl, und ist R2 Halogen, wie Chlor, oder Niederalkylsulfonyl, wie Methylsulfonyl.
  • Bevorzugte fünf- oder sechsgliedrige Ringe, die durch die Kombination von R1 und dem Kohlenstoffatom, an das R3 angelagert ist, gebildet sind, sind Tetrahydrofuranyl, wie Tetrahydrofuran-2-yl und Tetrahydrofuran-3-yl, Tetrahydropyranyl, wie Tetrahydropyran-2-yl und Tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydro-thiopyranyl, wie Terahydro-thiopyran-3(R)-yl und 1-Oxo-hexahydro-1λ4-thiopyran-3(R)-yl, und Cycloalkyl, wie Cyclopentyl, 2-Hydroxy-cyclopentyl, 3-Hydroxy-cyclopentyl, 4-Hydroxy-cyclopentyl, 2-Oxo-cyclopentyl, 3-Oxo-cyclopentyl, 4-Oxo-cyclopentyl, 2-Hydroxyimino-cyclopentyl, 3-Hydroxyimino-cyclopentyl, 4-Hydroxyimino-cyclopentyl, 2-Methoxyiminocyclopentyl, 3-Methoxyimino-cyclopentyl, 4-Methoxyimino-cyclopentyl, 2-Fluorcyclopentyl, 3-Methoxy-cyclopentyl, 3-Acetoxy-cyclopentyl, 2,2-Difluor-cyclopentyl, 3,3-Difluor-cyclopentyl, 3-Hydroxy-3-methyl-cyclopentyl.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist R4 ein unsubstituierter oder monosubstituierter fünf- oder sechsgliedriger heteroaromatischer Ring, der durch ein Ringkohlenstoffatom mit der gezeigten Amingruppe verbunden ist, wobei der fünf- oder sechsgliedrige heteroaromatische Ring 1 bis 2 Heteroatome enthält, ausgewählt aus Schwefel und Stickstoff, wobei ein Heteroatom Stickstoff ist, das zu dem Verbindungsringkohlenstoffatom nachbarständig ist; wobei der monosubstituierte heteroaromatische Ring an einer Stellung an einem anderen Ringkohlenstoffatom als dem, das zu dem Verbindungskohlenstoffatom nachbarständig ist, mit einem Substituenten monosubstituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl, wie Methyl, Halogen, wie Chlor oder Brom, Cyano, Amidooxim, -(CH2)n-OR7 oder -(CH2)n-C(O)OR7. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist R4 eine Gruppe -C(O)NHR6, worin R6 Niederalkyl wie Methyl ist.
  • Am stärksten bevorzugte fünf- oder sechsgliedrige heteroaromatische Ringe R4 sind Thiazolyl, wie Thiazol-2-yl, Pyrazinyl, wie Pyrazin-2-yl, und Pyridinyl, wie Pyridin-2-yl. Die fünf- oder sechsgliedrigen heteroaromatischen Ringe können gegebenenfalls an einer Stellung an einem anderen Ringkohlenstoffatom als dem, das zu dem Verbindungskohlenstoffatom nachbarständig ist, mit einem Substituenten monosubstituiert sein, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl, wie Methyl, Halogen, wie Chlor und Brom, Cyano, Amidooxim, -(CH2)n-OR7 und -(CH2)n-C(O)OR7, worin n 0 oder 1 ist und R Wasserstoff oder Niederalkyl wie Methyl ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist R5 Wasserstoff, Niederalkyl, wie Methyl, oder Perfluorniederalkyl, wie Trifluormethyl.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist R6 Niederalkyl wie Methyl.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist R7 Wasserstoff oder Niederalkyl wie Methyl.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist n 0 oder 1.
  • Bevorzugte Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus:
    1-[2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(tetrahydro-furan-2-yl)-propionyl]-3-methyl-harnstoff,
    1-[2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(2-hydroxy-cyclopentyl)-propionyl]-3-methyl-harnstoff,
    1-[2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(2-oxo-cyclopentyl)-propionyl]-3-methyl-harnstoff,
    1-[2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(3-hydroxy-cyclopentyl)-propionyl]-3-methyl-harnstoff,
    1-[2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(3-oxo-cyclopentyl)-propionyl]-3-methyl-harnstoff,
    1-[2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-2-yl)-propionyl]-3-methyl-harnstoff,
    1-[2-(4-Methansulfonyl-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-2-yl)-propionyl]-3-methyl-harnstoff
    2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(tetrahydro-furan-2-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
    2-(4-Methansulfonyl-phenyl)-3-(tetrahydro-furan-2(R)-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
    2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(2-hydroxy-cyclopentyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
    3-(2-Hydroxy-cyclopentyl)-2-(4-methansulfonyl-phenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
    2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(2-oxo-cyclopentyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
    2-(4-Methansulfonyl-phenyl)-3-(2-oxo-cyclopentyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
    2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(3-hydroxy-cyclopentyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
    3-(3-Hydroxy-cyclopentyl)-2-(4-methansulfonyl-phenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
    2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(3-methoxy-cyclopentyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
    3-[2-(3,4-Dichlor-phenyl)-2-(thiazol-2-ylcarbamoyl)-ethyl]-cyclopentylester,
    2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(3-oxo-cyclopentyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
    2-(4-Methansulfonyl-phenyl)-3-(3-oxo-cyclopentyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
    2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(3-fluor-cyclopentyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
    2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(3-hydroxyimino-cyclopentyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
    2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(3-methoxyimino-cyclopentyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
    2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(2,2-difluor-cyclopentyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
    2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(3,3-difluor-cyclopentyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
    2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-2-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
    2(R)-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-2-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
    2-(4-Methansulfonyl-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-2-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
    2-(4-Methylsulfonyl-3-trifluormethyl-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-2-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
    6-[2-(4-Methylsulfonyl-3-trifluormethyl-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-2-yl)-propionylamino]-nicotinsäuremethylester,
    6-[2-(4-Methylsulfonyl-3-trifluormethyl-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-2-yl)-propionylamino]-nicotinsäure,
    N-(5-Hydroxymethyl-pyridin-2-yl)-2-(4-methylsulfon-yl-3-trifluormethyl-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-2-yl)-propionamid,
    2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-N-(5-chlor-pyridin-2-yl)-3-(4-oxo-cyclohexyl)-propionamid,
    2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-N-(5-methyl-pyridin-2-yl)-3-(4-oxo-cyclohexyl)-propionamid,
    2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-N-(5-chlor-pyridin-2-yl)-3-(4-hydroxyimino-cyclohexyl)-propionamid,
    2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(4-hydroxyimino-cyclohexyl)-N-(5-methyl-pyridin-2-yl)-propionamid,
    2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-N-pyrazin-2-yl-3-(tetrahydro-furan-2(R)-yl)-propionamid,
    2-(4-Methansulfonyl-3-trifluormethyl-phenyl)-N-pyrazin-2-yl-3-(tetrahydro-furan-2(R)-yl)-propionamid,
    2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-N-pyrazin-2-yl-3-(tetrahydro-furan-3-yl)-propionamid,
    2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(2-oxo-cyclopentyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid,
    2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(2-hydroxy-cyclopentyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid,
    2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(3-hydroxy-cyclopentyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid,
    2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(3-oxo-cyclopentyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid,
    2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(3-oxo-cyclopentyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid,
    2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-((S)-3-oxo-cyclopentyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid,
    2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-((R)-3-oxo-cyclopentyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid,
    N-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-2-(3-chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(3-oxo-cyclopentyl)-propionamid,
    2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(2-hydroxyimino-cyclopentyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid,
    2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(2-methoxyimino-cyclopentyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid,
    2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(3-hydroxyimino-cyclopentyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid,
    N-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-2-(3-chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(3-hydroxyimino-cyclopentyl)-propionamid,
    2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(3-methoxyimino-cyclopentyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid,
    N-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-2-(3-chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(3-methoxyimino-cyclopentyl)-propionamid,
    2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(3-hydroxy-3-methyl-cyclopentyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid,
    2-(4-Methansulfonyl-3-trifluormethyl-phenyl)-N-pyrazin-2-yl-3-(tetrahydro-pyran-2-yl)-propionamid,
    2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-N-pyrazin-2-yl-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionamid,
    N-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-2-(3-chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionamid,
    2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-N-(5-cyano-pyrazin-2-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionamid,
    2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-N-[5-(N-hydroxycarbamimidoyl)-pyrazin-2-yl]-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionamid,
    2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-N-pyrazin-2-yl-3-(tetrahydro-thiopyran-3(R)-yl)-propionamid,
    2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(1-oxo-hexahydro-1λ4-thiopyran-3(R)-yl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid,
    2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(4-oxo-cyclohexyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid,
    N-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-2-(3-chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(4-oxo-cyclohexyl)-propionamid,
    N-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-2(R)-(3-chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(4-oxo-cyclohexyl)-propionamid,
    2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-N-(5-chlor-pyrazin-2-yl)-3-(4-oxo-cyclohexyl)-propionamid,
    2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-N-(5-methyl-pyrazin-2-yl)-3-(4-oxo-cyclohexyl)-propionamid,
    2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-N-(5-chlor-pyrazin-2-yl)-3-(4-hydroxy-cyclohexyl)-propionamid,
    2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(4-hydroxyimino-cyclohexyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid,
    N-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-2-(3-chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(4-hydroxyimino-cyclohexyl)-propionamid,
    N-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-2(R)-(3-chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(4-hydroxyimino-cyclohexyl)-propionamid,
    2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-N-(5-chlor-pyrazin-2-yl)-3-(4-hydroxyimino-cyclohexyl)-propionamid,
    2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(4-hydroxyimino-cyclohexyl)-N-(5-methyl-pyrazin-2-yl)-propionamid,
    2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(4-methoxyimino-cyclohexyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid,
    N-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-2-(3-chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(4-methoxyimino-cyclohexyl)-propionamid,
    und pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon.
  • Stärker bevorzugte Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus:
    N-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-2-(3-chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionamid,
    2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-N-(5-cyano-pyrazin-2-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionamid,
    2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-N-[5-(N-hydroxycarbamimidoyl)-pyrazin-2-yl]-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionamid,
    2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(3-hydroxy-cyclopentyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid,
    2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(3-oxo-cyclopentyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid,
    2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-((R)-3-oxo-cyclopentyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid,
    N-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-2-(3-chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(3-oxo-cyclopentyl)-propionamid,
    N-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-2-(3-chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(3-hydroxyimino-cyclopentyl)-propionamid,
    2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(3-methoxyimino-cyclopentyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid,
    N-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-2-(3-chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(3-methoxyimino-cyclopentyl)-propionamid,
    N-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-2-(3-chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(4-oxo-cyclohexyl)-propionamid,
    N-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-2(R)-(3-chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(4-oxo-cyclohexyl)-propionamid,
    2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-N-(5-chlor-pyrazin-2-yl)-3-(4-oxo-cyclohexyl)-propionamid,
    2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-N-(5-methyl-pyrazin-2-yl)-3-(4-oxo-cyclohexyl)-propionamid,
    N-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-2-(3-chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(4-hydroxyimino-cyclohexyl)-propionamid,
    N-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-2(R)-(3-chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(4-hydroxyimino-cyclohexyl)-propionamid,
    2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-N-(5-chlor-pyrazin-2-yl)-3-(4-hydroxyimino-cyclohexyl)-propionamid,
    und pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon.
  • Am stärksten bevorzugte Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-((R)-3-oxo-cyclopentyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid oder 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-(3-hydroxy-cyclopentyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid und gegebenenfalls pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
  • Die Verbindung der Formel I kann ausgehend von der Verbindung der Formel V durch das folgende Reaktionsschema hergestellt werden: Reaktionsschema
    Figure 00120001
    worin R1, R2, R3, R4 und R6 wie oben sind.
  • Die Carbonsäuren oder deren Niederalkylester der Formel V und VI, worin einer von R1 und R2 Wasserstoff, Nitro, Mercapto, Methylthio, Trifluormethylthio, Methylsulfonyl, Amino, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, Methoxy, Trifluormethoxy, Methyl, Trifluormethyl und Carboxy ist, und der andere Wasserstoff ist, sind kommerziell erhältlich. In Fällen, wo nur die Carbonsäuren erhältlich sind, und wenn notwendig für die weitere chemische Modifikation zur Herstellung der gewünschten Substitutionen an R1 und R2, können die Carbonsäuren zu den entsprechenden Estern von Niederalkylalkoholen unter Verwendung von jeglichen konventionellen Veresterungsverfahren umgewandelt werden.
  • Alle bisher vorausgehenden Reaktionen werden an den Niederalkylestern der Carbonsäuren der Formel VI oder VIII durchgeführt, oder können an den Carbonsäuren der Formel V oder IX selbst durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel V, worin einer von R1 und R2 Amino ist, können zu anderen Substituenten entweder vor oder nach der Umwandlung zu den Verbindungen der Formel I umgewandelt werden. In dieser Hinsicht können die Aminogruppen diazotiert werden, um die entsprechende Diazoniumverbindung zu erhalten, die in situ mit dem gewünschten Niederalkylthiol oder Perfluorniederalkylthiol umgesetzt werden kann (siehe beispielsweise Baleja, J. D. Synth. Comm. 1984, 14, 215; Giam, C. S.; Kikukawa, K., J. Chem. Soc, Chem. Comm. 1980, 756; Kau, D.; Krushniski; J. H.; Robertson, D. W, J. Labelled Compd Rad. 1985, 22, 1045; Oade, S.; Shinhama, K.; Kim, Y. H., Bull Chem Soc. Jpn., 1980, 53, 2023; Baker, B. R.; et al, J. Org Chem. 1952, 17, 164), um die entsprechenden Verbindungen der Formel V zu erhalten, wobei einer der Substituenten Niederalkylthio oder Perfluorniederalkylthio ist und der andere Wasserstoff ist. Wenn gewünscht, können die Niederalkylthio- oder Perfluor-niederalkylthio-Verbindungen dann zu den entsprechenden Niederalkylsulfonyl- oder Perfluorniederalkylsulfonyl-substituierten Verbindungen der Formel V durch Oxidation umgewandelt werden. Jedes konventionelle Verfahren zum Oxidieren von Alkylthiosubstituenten zu Sulfonen kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken. Andererseits können die Niederalkylthioverbindungen ebenso zu den entsprechenden Niederalkylsulfinylverbindungen der Formel V durch Oxidation umgewandelt werden. Jedes konventionelle Verfahren zum Oxidieren von Alkylthiosubstituenten zu Sulfoxiden kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken.
  • Wenn es gewünscht ist, Verbindungen der Formel V herzustellen, worin einer von R1 und R2 Wasserstoff ist und der andere Sulfonamid ist, kann der Mercaptosubstituent zu einer -SO3H-Gruppe oxidiert werden, die dann zu -SO2Cl umgewandelt werden kann, das wiederum anschließend mit Ammoniak unter Bildung des Sulfonamidsubstituenten, -SO2-NH2, umgesetzt wird.
  • Wenn es gewünscht ist, Verbindungen mit Niederalkyl- oder Perfluorniederalkylgruppen von Verbindungen der Formel V herzustellen, können die entsprechenden Halogen-substituierten Verbindungen der Formel V als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Jedes konventionelle Verfahren zum Umwandeln einer aromatischen Halogengruppe zu der entsprechenden Alkylgruppe (siehe beispielsweise Katayama, T.; Umeno, M., Chem. Lett. 1991, 2073; Reddy, G. S.; Tam., Organometallics, 1984, 3, 630; Novak, J.; Salemink, C. A., Synthesis, 1983, 7, 597; Eapen, K. C.; Dua, S. S.; Tamboroski, C., J. Org Chem. 1984, 49, 478; Chen, Q,-Y.; Duan, J. -X. J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1993,1389; Clark, J. H.; McClinton, M. A.; Jone, C. W.; Landon, P.; Bisohp, D.; Blade, R. J., Tetrahedron Lett. 1989, 2133; Powell, R. L.; Heaton, C. A, US-Patent 5113013) kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken.
  • Für Verbindungen der Formel V, worin einer oder beide von R1 und R2 Hydroxyamino sind, können die entsprechenden Nitroverbindungen als Ausgangsmaterial verwendet werden, und können zu den entsprechenden Verbindungen umgewandelt werden, worin R1 und/oder R2 Hydroxyamino sind. Jedes konventionelle Verfahren zum Umwandeln einer Nitrogruppe zu der entsprechenden aromatischen Hydroxyaminoverbindung kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken.
  • Die Carbonsäuren oder Ester der Formel V oder VI, worin beide von R1 und R2 Chlor, Fluor, Hydroxy und Methoxy sind, sind kommerziell erhältlich. Die Carbonsäure der Formel V, worin R1 Trifluormethyl ist und R2 Fluor ist, und die Carbonsäure der Formel V, worin R1 Nitro ist und R2 Chlor ist, sind ebenso kommerziell erhältlich. In Fällen, wo nur die Carbonsäuren erhältlich sind, können sie zu den entsprechenden Estern von Niederalkylalkoholen unter Verwendung von jedem konventionellen Veresterungsverfahren ungewandelt werden.
  • Zur Herstellung der Verbindung der Formel V, worin beide R1 und R2 Nitro sind, kann 3,4-Dinitrotoluol als Ausgangsmaterial verwendet werden. Diese Verbindung kann zu der entsprechenden 3,4-Dinitrophenylessigsäure umgewandelt werden. Jedes konventionelle Verfahren zum Umwandeln einer Arylmethylgruppe zu der entsprechenden Arylessigsäure kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken (siehe beispielsweise Clark, R. D.; Muchowski, J. M.; Fisher, L. E.; Flippin, L. A.; Repke, D. B.; Souchet, M, Synthesis, 1991, 871). Die Verbindungen der Formel V, worin beide R1- und R2-Substituenten Amino sind, können aus der entsprechenden oben beschriebenen Dinitroverbindung der Formel V erhalten werden. Jedes konventionelle Verfahren zum Reduzieren einer Nitrogruppe zu einem Amin kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken.
  • Die Verbindung der Formel V, worin sowohl R1 als auch R2 Aminogruppen sind, können verwendet werden, um die entsprechende Verbindung der Formel V, worin sowohl R1 als auch R2 Iod oder Brom sind, über eine Diazotierungsreaktion herzustellen. Jedes konventionelle Verfahren zum Umwandeln einer Aminogruppe zu einer Iod- oder Bromgruppe (siehe beispielsweise Lucas, H. J.; Kennedy, E. R. Org Synth. Coll. Bd. II 1943, 351) kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken.
  • Wenn es gewünscht ist, Verbindungen der Formel V, worin sowohl R1 als auch R2 Niederalkylthio- oder Perfluorniederalkylthiogruppen sind, herzustellen, kann die Verbindung der Formel V, worin R1 und R2 Amino sind, als Ausgangsmaterial verwendet werden. Jedes konventionelle Verfahren zum Umwandeln einer Arylaminogruppe zu einer Arylniederalkylthio- oder zu einer Perfluoniederalkylthiogruppe kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken. Wenn es gewünscht ist, Verbindungen der Formel V, worin R1 und R2 Niederalkylsulfonyl oder Niederperfluoralkylsulfonyl sind, herzustellen, können die entsprechenden Verbindungen der Formel V, worin R1 und R2 Niederalkylthio oder Perfluorniederalkylthio sind, als Ausgangsmaterial verwendet werden. Jedes konventionelle Verfahren zum Oxidieren von Alkylthiosubstituenten zu Sulfonen kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken. Wenn es andererseits gewünscht ist, Verbindungen der Formel V, worin R1 und R2 Niederalkylsulfinyl sind, herzustellen, können die entsprechenden Verbindungen der Formel V, worin R1 und R2 Niederalkylthio sind, als Ausgangsmaterial verwendet werden. Jedes konventionelle Verfahren zum Oxidieren von Alkylthiosubstituenten zu Sulfoxiden kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken.
  • Wenn es gewünscht ist, Verbindungen der Formel V, worin sowohl R1 als auch R2 mit Niederalkyl- oder Perfluorniederalkylgruppen substituiert sind, herzustellen, können die entsprechenden Halogen-substituierten Verbindungen der Formel V als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Jedes konventionelle Verfahren zum Umwandeln einer aromatischen Halogengruppe zu der entsprechenden Niederalkyl- oder Perfluorniederalkylgruppe kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken.
  • Die Carbonsäuren, die den Verbindungen der Formel V entsprechen, worin einer von R1 und R2 Nitro ist und der andere Halogen ist, sind aus der Literatur bekannt (siehe beispielsweise 4-Chlor-3-nitrophenylessigsäure: Tadayuki, S.; Hiroki, M.; Shinji, U.; Mitsuhiro, S. japanisches Patent, JP 71-99504, Chemical Abstracts 80: 59716; siehe beispielsweise 4-Nitro-3-chlorphenylessigsäure: Zhu, J.; Beugelmans, R.; Bourdet, S.; Chastanet, J.; Rousssi, G. J. Org. Chem. 1995, 60, 6389; Beugelmans, R.; Bourdet, S.; Zhu, J. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 1279). Diese Carbonsäuren können zu den entsprechenden Niederalkylestern unter Verwendung jeglicher konventioneller Veresterungsverfahren umgewandelt werden. Daher, wenn es gewünscht ist, die Verbindung der Formel V, worin einer von R1 und R2 Nitro ist und der andere Niederalkylthio oder Perfluorniederalkylthio ist, herzustellen, kann die entsprechende Verbindung, worin einer von R1 und R2 Nitro ist und der andere Chlor ist, als Ausgangsmaterial verwendet werden. Bei dieser Reaktion kann jedes konventionelle Verfahren für die nucleophile Substitution einer aromatischen Chlorgruppe mit einem Niederalkylthiol oder Perfluorniederalkylthio verwendet werden (siehe beispielsweise Singh, P.; Batra, M. S.; Singh, H, J. Chem. Res.-S 1985 (6), S204; Ono, M.; Nakamura, Y.; Sata, S.; Itoh, l, Chem. Lett, 1988, 1393; Wohrle, D.; Eskes, M.; Shigehara, K.; Yamada, A, Synthesis, 1993, 194; Sutter, M.; Kunz, W, US-Patent US 5169951 ). Wenn die Verbin dungen der Formel V, worin einer von R1 und R2 Nitro ist und der andere Niederalkylthio oder Perfluorniederalkylthio ist, einmal erhältlich sind, können sie zu den entsprechenden Verbindungen der Formel V, worin einer von R1 und R2 Nitro ist und der andere Niederalkylsulfonyl oder Perfluorniederalkylsulfonyl ist, unter Verwendung konventioneller Oxidationsverfahren umgewandelt werden. Wenn es gewünscht ist, Verbindungen der Formel V, worin einer von R1 und R2 Amino ist und der andere Niederalkylthio oder Perfluorniederalkylthio ist, herzustellen, kann die entsprechende Verbindung, worin einer von R1 und R2 Nitro ist und der andere Niederalkylthio oder Perfluorniederalkylthio ist, als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Jedes konventionelle Verfahren zum Reduzieren einer aromatischen Nitrogruppe zu einem Amin kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken. Wenn es gewünscht ist, Verbindungen der Formel V, worin einer von R1 und R2 Niederalkylthio ist und der andere Perfluorniederalkylthio ist, herzustellen, kann die entsprechende Verbindung, worin einer von R1 und R2 Amino ist und der andere Niederalkylthio oder Perfluorniederalkylthio ist, als Ausgangsmaterial verwendet werden. Jedes konventionelle Verfahren zum Diazotieren einer aromatischen Aminogruppe und deren Umsetzen in situ mit dem gewünschten Niederalkylthiol kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken. Wenn es gewünscht ist, Verbindungen der Formel V, worin einer von R1 und R2 Niederalkylsulfonyl ist und der andere Perfluorniederalkylsulfonyl ist, herzustellen, können die entsprechenden Verbindungen, worin einer von R1 und R2 Niederalkylthio ist und der andere Perfluorniederalkylthio ist, als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Jedes konventionelle Verfahren zum Oxidieren einer aromatischen Thiogruppe zu der entsprechenden Sulfongruppe kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken.
  • Wenn es gewünscht ist, Verbindungen der Formel V, worin einer von R1 und R2 Halogen ist und der andere Niederalkylthio oder Perfluorniederalkylthio ist, herzustellen, können die entsprechenden Verbindungen, worin einer von R1 und R2 Amino ist und der andere Niederalkylthio oder Perfluorniederalkylthio ist, als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Jedes konventionelle Verfahren zum Diazotieren einer aromatischen Aminogruppe und deren Umwandlung in situ zu einem aromatischen Halogenid kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken. Wenn es gewünscht ist, Verbindungen der Formel V, worin einer von R1 und R2 Halogen ist und der andere Niederalkylsulfonyl oder Perfluorniederalkylsulfonyl ist, herzustellen, können die entsprechenden Verbindungen, worin einer von R1 und R2 Halogen ist und der andere Niederalkylthio oder Perfluorniederalkylthio ist, als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Jedes konventionelle Verfahren zum Oxidieren einer aromatischen Thiogruppe zu dem entsprechenden Sulfon kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken.
  • Wenn man die Verbindung der Formel V, worin einer von R1 und R2 Nitro ist und der andere Amino ist, herstellen möchte, kann die Verbindung der Formel V, worin einer von R1 und R2 Nitro ist und der andere Chlor ist, als ein Ausgangsmaterial verwendet werden. Der Chlorsubstituent an dem Phenylring kann zu einem Iodsubstituenten umgewandelt werden (siehe beispielsweise Bunnett, J. F.; Conner, R. M.; Org. Synth. Coll Bd. V, 1973, 478; Clark, J. H.; Jones, C. W. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1987, 1409), der wiederum mit einem Azidüberträger unter Bildung des entsprechenden Azids umgesetzt werden kann (siehe beispielsweise Suzuki, H.; Miyoshi, K.; Shinoda, M. Bull. Chem. Soc. Jpn, 1980, 53, 1765). Dieses Azid kann dann in einer konventionellen Weise unter Bildung des Aminsubstituenten durch dessen Reduzieren mit üblicherweise verwendeten Reduktionsmitteln zum Umwandeln von Aziden zu Aminen reduziert werden (siehe beispielsweise Soai, K.; Yokoyama, S.; Ookawa, A. Synthesis, 1987, 48).
  • Wenn es gewünscht ist, die Verbindung der Formel V, worin sowohl R1 als auch R2 Cyano sind, herzustellen, kann diese Verbindung, wie hierin zuvor beschrieben, aus Verbindungen, worin R1 und R2 Amino sind, über Diazotierung hergestellt werden, um das Diazoniumsalz herzustellen, gefolgt von der Reaktion mit einem Cyanogruppenüberträger. Wenn es gewünscht ist, Verbindungen der Formel V, worin einer von R1 und R2 Cyano ist und der andere nicht Cyano ist, herzustellen, kann die Verbindung der Formel V, worin einer von R1 und R2 Nitro ist und der andere Chlor ist, als ein Ausgangsmaterial verwendet werden. Unter Verwendung dieses Ausgangsmaterials wird das Nitro zunächst zu dem Aminoderivat reduziert. Jedes konventionelle Verfahren zum Reduzieren einer Nitrogruppe zu einem Amin kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken. Die Aminogruppe wird dann zu der Cyanogruppe über Diazotierung umgewandelt, um das Diazoniumsalz herzustellen, gefolgt von der Reaktion mit einem Cyanogruppenüberträger. Das Halogen kann dann zu jedem anderen gewünschten R1- und R2-Substituenten, wie hierin zuvor beschrieben, umgewandelt werden.
  • Wenn es gewünscht ist, die Verbindung der Formel V, worin einer von R1 und R2 ein -C(O)-OR6 ist, herzustellen, kann diese Verbindung aus der entsprechenden Verbindung, worin einer von R1 und R2 eine Aminogruppe ist, durch Umwandeln der Aminogruppe zu einem Diazoniumsalz, Umsetzen des Diazoniumsalzes mit einer Halogenwasserstoffsäure unter Bildung des entsprechenden Halogenids, Bilden des Grignard-Reagens aus dem entsprechenden Halogenid und schließlich Umsetzen des Grignard-Reagens mit einer Carboxylatquelle zur Herstellung der entsprechenden Säure, die dann verestert werden kann, gebildet werden. Wenn man andererseits die Verbindung der Formel V, worin sowohl R1 als auch R2 -C(O)-OR6 sind, herstellen will, kann diese Verbindung, wie oben beschrieben, aus der entsprechenden Verbindung der Formel V, worin sowohl R1 als auch R2 Aminogruppen sind, hergestellt werden. In derselben Weise können die Aminogruppen in der Verbindung der Formel V zu der entsprechenden Verbindung, worin jeder R1 oder R2 oder sowohl R1 als auch R2 OR5 ist, durch einfaches Umsetzen der Aminogruppe mit Natriumnitrat in Schwefelsäure umgewandelt werden, um die Aminogruppe zu einer Hydroxygruppe umzuwandeln, und danach Verethern, wenn gewünscht, der Hydroxygruppe.
  • Wenn es gewünscht ist, Verbindungen der Formel V, worin R1 Wasserstoff ist und R2 Niederalkylsulfonyl ist, herzustellen, kann die bekannte 4-Mercaptophenylessigsäure als ein Ausgangsmaterial verwendet werden. Die Verbindung der Formel V, worin R1 Wasserstoff ist und R2 Mercapto ist, kann durch konventionelle Verfahren (beispielsweise mit einem Alkylhalogenid) zu den entsprechenden Niederalkylthioverbindungen der Formel V alkyliert werden. Die Niederalkylthioverbindungen können dann zu den entsprechenden Niederalkylsulfonylverbindungen der Formel V durch Oxidation umgewandelt werden. Jedes konventionelle Verfahren zum Oxidieren eines Alkylthiosubstituenten zu der entsprechenden Sulfongruppe kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken.
  • Wenn es andererseits gewünscht ist, die Verbindungen der Formel V, worin R1 Trifluormethyl ist und R2 Niederalkylsulfonyl ist, herzustellen, kann die bekannte 4-Fluor-3-(trifluormethyl)phenylessigsäure als ein Ausgangsmaterial verwendet werden. Bei dieser Reaktion kann ein konventionelles Verfahren der nucleophilen Substitution einer aromatischen Fluorgruppe mit einem Niederalkylthiol verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken (siehe beispielsweise Boswell, G. E.; Licause, J. F. J. Org. Chem. 1995, 6592; Sheikh, Y. M. et al. J. Org. Chem. 1982, 4341; Brown, F. C. et al. J. Org. Chem. 1961, 4707). Wenn die Verbindungen der Formel V, worin R1 Trifluormethyl ist und R2 Niederalkylthio ist, einmal erhältlich sind, können sie zu den entsprechenden Verbindungen der Formel V, worin R1 Trifluormethyl ist und R2 Niederalkylsulfonyl ist, unter Verwendung konventioneller Oxidationsverfahren umgewandelt werden.
  • Wenn es gewünscht ist, Verbindungen der Formel V, worin R1 Halogen ist und R2 Niederalkylsulfonyl ist, herzustellen, können die bekannten 2-Halogenthiophenole ebenso als Ausgangsmaterial verwendet werden. Bei dieser Reaktionsfolge kann die Mercaptogruppe durch konventionelle Verfahren (beispielsweise mit einem Niederalkylhalogenid) zu den entsprechenden 2-Halogen-1-niederalkylthiobenzolen alkyliert werden. Diese Verbindungen können dann zu den entsprechenden 3-Halogen-4-(niederalkylthio)-phenylessigsäuren umgewandelt werden. Zunächst werden die 2-Halogen-1-niederalkylthiobenzole mit einem (Niederalkyl)oxalylchlorid (wie Methyloxalylchlorid oder Ethyloxalylchlorid) über eine Friedel-Crafts-Acylierung acyliert, um den alpha-Ketocarbonsäureester in der para-Stellung zu der Niederalkylthio-funktionellen Gruppe herzustellen. Der alpha-Ketocarbonsäureester wird dann durch irgendein konventionelles Verfahren hydrolysiert, um einen alpha-Ketocarbonsäureester zu einer alpha-Ketocarbonsäure umzuwandeln. Wolff-Kishner-Reduktion der resultierenden alpha-Ketocarbonsäure wird die Verbindungen der Formel V, worin R1 Halogen ist und R2 Niederalkylthio ist, herstellen (siehe beispielsweise Levine, S. D. J. Med. Chem. 1972, 1029 für eine ähnliche Reaktionsfolge). Die Niederalkylthioverbindungen können dann zu den entsprechenden Niederalkylsulfonylverbindungen der Formel V durch Oxidation umgewandelt werden. Jedes konventionelle Verfahren zum Oxidieren eines Alkylthiosubstituenten zu der entsprechenden Sulfongruppe kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken.
  • Für die Alkylierungsreaktion unter Verwendung des Alkylhalogenids der Formel VII können die Carbonsäuren der Formel V direkt alkyliert oder zunächst zu den entsprechenden Estern von Niederalkylalkoholen der Formel VI unter Verwendung jeglicher konventioneller Veresterungsverfahren umgewandelt und dann alkyliert werden. Bei dem Alkylierungsschritt des Reaktionsschemas wird das Alkylhalogenid der Formel VII mit dem Dianion der Formel V umgesetzt, um die Verbindung der Formel IX herzustellen, oder mit dem Anion der Formel VI umgesetzt, um die Verbindung der Formel VIII herzustellen. Die Verbindungen der Formel V und VI stellen eine organische Säure und ein organisches Säurederivat mit einem alpha-Kohlenstoffatom dar, und die Verbindung der Formel VII ist ein Alkylhalogenid, so daß die Alkylierung an dem alpha-Kohlenstoffatom dieser Carbonsäure stattfand. Diese Reaktion wird durch irgendein konventionelle Mittel der Alkylierung des alpha-Kohlenstoffatoms einer Carbonsäure oder eines Niederalkylesters einer Carbonsäure durchgeführt. Im allgemeinen wird bei diesen Alkylierungsreaktionen ein Alkylhalogenid mit dem Dianion der Essigsäure oder dem Anion, das aus einem Essigsäureester erzeugt wurde, umgesetzt. Das Anion kann unter Verwendung einer starken organischen Base, wie Lithiumdiisopropylamid oder n-Butyllithium, sowie anderen organischen Lithiumbasen erzeugt werden. Bei der Durchführung dieser Reaktion werden niedrig siedende Etherlösungsmittel verwendet, wie Tetrahydrofuran bei niedrigen Temperaturen, wobei –80°C bis etwa –10°C bevorzugt ist. Jedoch kann jede Temperatur von –80°C bis Raumtemperatur verwendet werden. Wenn notwendig, können die Alkylierungsreaktionen unter Verwendung einer Triflatalkylierungsuntereinheit anstelle der Halogenalkylierungsuntereinheit der Verbindung VII verlaufen. Diese Triflatalkylierungsreaktionen können gemäß den Verfahrensweisen, die in der Technik für synthetische organische Chemie allgemein bekannt sind, durchgeführt werden.
  • Wenn es gewünscht ist, die Verbindung der Formel I, worin R4 CONH-R6 ist und R6 Niederalkyl ist, herzustellen, wird der Methylester der Formel VIII mit einem Niederalkylharnstoff umgesetzt, um die Verbindung der Formel I herzustellen. Diese Reaktion wird durch die Verwendung irgendeines konventionellen Mittels zum Umsetzen eines Methylesters mit einem Niederalkylharnstoff unter Bildung des entsprechenden Kondensationsproduktes durchgeführt. Die erforderlichen Niederalkylharnstoffe sind kommerziell erhältlich (beispielsweise Methylharnstoff, Ethylharnstoff, n-Propylharnstoff, n-Butylharnstoff) oder sind in der chemischen Literatur bekannt.
  • Wo es gewünscht ist, die Verbindung der Formel I, worin R4 ein unsubstituierter oder monosubstituierter fünf- oder sechsgliedriger heteroaromatischer Ring ist, herzustellen, kann die Verbindung der Formel VIII zu der Verbindung der Formel IX durch irgendein konventionelles Verfahren umgewandelt werden, um einen Carbonsäureester zu einer Säure umzuwandeln. Die Verbindung der Formel IX wird dann mit den Verbindungen der Formel X über konventionelle Peptidverknüpfung kondensiert, um die Verbindungen der Formel I herzustellen. Bei der Durchführung dieser Reaktion kann jedes konventionelle Verfahren zum Kondensieren eines primären Amins mit einer Carbonsäure ver wendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken. Andererseits kann die Verbindung der Formel VIII ebenso mit der Verbindung der Formel X über konventionelle Verfahren kondensiert werden, um die Verbindung der Formel I herzustellen. Bei der Durchführung dieser Reaktion kann jedes konventionelle Verfahren zum Kondensieren eines primären Amins mit einem Carbonsäureester verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken.
  • Die heteroaromatischen Aminoverbindungen der Formel X sind kommerziell erhältlich, oder sind in der chemischen Literatur bekannt, oder können vom Fachmann unter Verwendung von Anpassungen der Standardsynthesetransformationen, die in der chemischen Literatur berichtet werden, hergestellt werden. Beispielsweise können die heteroaromatischen Verbindungen der Formel X, wobei einer der Substitutionen -(CH2)nCOOR7 ist, worin n = 1, 2, 3 oder 4 und R7 Wasserstoff oder Niederalkyl ist, aus der entsprechenden Carbonsäure -(CH2)nCOOR7 (n = 0 und R7 ist Wasserstoff) hergestellt werden. Jedes konventionelle Kohlenstoffhomologationsverfahren kann verwendet werden, um eine Niedercarbonsäure zu ihren höheren Homologa umzuwandeln (siehe beispielsweise Skeean, R. W.; Goel, O. P. Synthesis, 1990, 628), die dann wiederum zu den entsprechenden Niederalkylestern unter Verwendung jeglicher konventioneller Veresterungsverfahren umgewandelt werden können. Die heteroaromatischen Verbindungen der Formel X, worin einer der Substituenten -(CH2)nC(=O)NHR7 ist, worin n = 0, 1, 2, 3 oder 4 und R7 Wasserstoff oder Niederalkyl ist, können wiederum durch die obengenannten Carbonsäuren hergestellt werden. Jedes konventionelle Mittel zum Umwandeln von Carbonsäuren zu den entsprechenden Amiden kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken. Dann können wieder die Niederalkylamide zu den entsprechenden Aminen der Formel X, worin einer der Substituenten -(CH2)nNHR7 ist, durch jedes konventionelle Amidreduktionsverfahren umgewandelt werden. Die heteroaromatischen Verbindungen der Formel X, worin eine der beanspruchten Substitutionen -(CH2)nOR7 ist, worin n = 1, 2, 3 oder 4, können aus den obengenannten entsprechenden Niederalkylestern hergestellt werden. Die Niederalkylester können zu den entsprechenden Alkoholen unter Verwendung irgendeines konventionellen Esterreduktionsverfahrens umgewandelt werden.
  • Diese oben beschriebenen Amine und Alkohole müßten vor dem Durchführen des Kondensationsschrittes selektiv geschützt werden. Die Aminogruppe und die Alkoholgruppe können mit irgendeiner konventionellen Säureentfernbaren Gruppe geschützt werden. Die Schutzgruppen werden dann aus den Amin- und Alkoholgruppen nach dem Verknüpfungsschritt entfernt, um die gewünschten Verbindungen der Formel I herzustellen.
  • Die heteroaromatischen Verbindungen der Formel X, worin einer der Substituenten -C(O)C(O)OR7 oder -C(O)-OR7 ist und R7 Niederalkyl ist, können aus dem entsprechenden Halogen hergestellt werden. Jedes konventionelle Acylierungsverfahren, um ein aromatisches oder heteroaromatisches Halogen zu seinem Oxoessigsäureniederester oder -esterderivat umzuwandeln (siehe beispielsweise Hayakawa, K.; Yasukouchi, T.; Kanematsu, K. Tetrahedron Lett, 1987, 28, 5895), kann verwendet werden. Andererseits, wenn es gewünscht ist, Verbindungen mit Niederalkyl- oder Perfluorniederalkylgruppen von Verbindungen der Formel X herzustellen, können die entsprechenden Halogen-substituierten Verbindungen der Formel X als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Jedes konventionelle Verfahren zum Umwandeln einer aromatischen Halogengruppe zu der entsprechenden Niederalkylgruppe oder Perfluorniederalkylgruppe kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken.
  • Wenn es gewünscht ist, die heteroaromatische Verbindung der Formel X, worin eine der Substitutionen Cyano ist, oder die Verbindung der Formel I, worin eine der Substitutionen an dem fünf oder sechsgliedrigen heteroaromatischen Ring Cyano ist, herzustellen, dann kann das entsprechende Halogen (insbesondere Brom) als das Ausgangsmaterial verwendet werden. Jedes konventionelle Verfahren zum Umwandeln eines Halogens zu einem Cyanid kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken. Andererseits, wenn es gewünscht ist, die Verbindung der For mel I, worin eine der Substitutionen an dem fünf- oder sechsgliedrigen heteroaromatischen Ring Amidooxim ist, herzustellen, ist es am besten, diese funktionelle Gruppe nach dem Kondensationsschritt aus der entsprechenden Cyanogruppe zu bilden. Jedes konventionelle Verfahren für die Amidooximbildung aus einem Cyano kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken.
  • Der fünf- oder sechsgliedrige Ring, der durch die Kombination von R3 und dem Kohlenstoffatom, an das R3 angelagert ist, hierin nachstehend als -CH<R3 bezeichnet, ist eine polare Gruppe. Der fünf- oder sechsgliedrige Ring kann aus allen Kohlenstoffatomen bestehen oder enthält ein Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff oder Schwefel.
  • Wenn es gewünscht ist, die Verbindung der Formel VIII oder IX, worin -CH<R3 2-Tetrahydrofuran ist, herzustellen, kann das kommerziell erhältliche Ausgangsmaterial, 2-Brommethyl-tetrahydrofuran, als das Alkylhalogenid für den Alkylierungsschritt verwendet werden. Jedes konventionelle Mittel zur Alkylierung des alpha-Kohlenstoffatoms einer Carbonsäure oder eines Niederalkylesters einer Carbonsäure kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken. Ein anderes chemisches Mittel zur Herstellung der Verbindung der Formel VIII oder IX, worin -CH<R3 2-Tetrahydrofuran ist, ist der kommerziell erhältliche Alkohol, (Tetrahydro-furan-2-yl)-methanol. Der Alkohol kann zu dem Iodid umgewandelt werden. Jedes konventionelle Verfahren zum Umwandeln eines Alkohols zu einem Iodid kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken. Das Alkylhalogenid kann wiederum für den Alkylierungsschritt verwendet werden, wie oben beschrieben.
  • Wenn es gewünscht ist, eine Verbindung der Formel VIII oder IX, worin -CH<R3 2(R)-Tetrahydrofuran ist, herzustellen, kann das kommerziell erhältliche Ausgangsmaterial, (R)-(+)-Tetrahydro-2-furancarbonsäure, verwendet werden. Bei dieser Reaktionsfolge kann die Säure zu dem entsprechenden Alkohol reduziert werden. Jedes konventionelle Verfahren zum Umwandeln einer Carbonsäure zu einem Alkohol kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken. Der resultierende Alkohol kann dann zu dem entsprechenden Triflat für den Alkylierungsschritt umgewandelt werden. Jedes konventionelle Verfahren zum Umwandeln eines Alkohols zu einem Triflat kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken, und jedes konventionelle Mittel zur Alkylierung des alpha-Kohlenstoffatoms einer Carbonsäure oder eines Niederalkylesters einer Carbonsäure mit einem Alkyltriflat kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken.
  • Wenn es gewünscht ist, eine Verbindung der Formel VIII oder IX, worin -CH<R3 3-Tetrahydrofuran ist, herzustellen, kann das kommerziell erhältliche Ausgangsmaterial, Tetrahydro-3-furanmethanol, verwendet werden. Bei dieser Reaktionsfolge kann der Alkohol zunächst zu dem entsprechenden Tosylat umgewandelt werden. Jedes konventionelle Verfahren zum Umwandeln eines Alkohols zu einem Tosylat kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken. Das resultierende Tosylat kann dann zu dem entsprechenden Iodid umgewandelt werden. Jedes konventionelle Verfahren zum Umwandeln eines Tosylats zu einem Iodid kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken. Die anschließende Alkylierungsreaktion kann dann durch jedes konventionelle Mittel zur Alkylierung des alpha-Kohlenstoffatoms einer Carbonsäure oder eines Niederalkylesters einer Carbonsäure durchgeführt werden.
  • Wenn es gewünscht ist, eine Verbindung der Formel VIII oder IX, worin -CH<R3 2-Tetrahydropyran ist, herzustellen, kann das kommerziell erhältliche Ausgangsmaterial, 2-Brommethyl-tetrahydro-pyran, als das Alkylhalogenid verwendet werden. Die Alkylierungsreaktion kann dann durch jedes konventionelle Mittel zur Alkylierung des alpha-Kohlenstoffatoms einer Carbonsäure oder eines Niederalkylesters einer Carbonsäure durchgeführt werden.
  • Wenn es gewünscht ist, eine Verbindung der Formel VIII oder IX, worin -CH<R3 3(R)-Tetrahydrothiopyran ist, herzustellen, kann das kommerziell erhältliche Ausgangsmaterial, 3,3'-Thiodipropionat, verwendet werden. Bei dieser Reaktionsfolge kann der Diester unter Verwendung der Base cyclisiert werden. Jedes konventionelle Verfahren einer Basen-beschleunigten Cyclisierung kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken. Das resultierende Thiopyran kann enzymatisch reduziert werden. Jedes konventionelle Verfahren der chiralen Reduktion kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken. Der resultierende Alkohol kann zu dem entsprechenden Kohlenwasserstoff reduziert werden. Jedes konventionelle Verfahren der Alkoholreduktion kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken. Der restliche Ester kann dann zu dem Alkohol reduziert werden. Jedes konventionelle Verfahren zum Umwandeln eines Esters zu einem Alkohol kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken. Der Alkohol kann dann zu dem Alkyliodid umgewandelt werden. Jedes konventionelle Verfahren zum Umwandeln eines Alkohols zu einem Iodid kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken. Die Alkylierungsreaktion kann dann durch jedes konventionelle Mittel der Alkylierung des alpha-Kohlenstoffatoms einer Carbonsäure oder eines Niederalkylesters einer Carbonsäure durchgeführt werden.
  • Wenn es gewünscht ist, eine Verbindung der Formel I, worin -CH<R3 3-(1-Oxo-hexahydro-1λ4-thiopyran-3(R)-yl ist, herzustellen, kann das Ausgangsmaterial die Form der Formel I aufweisen, enthaltend eine 3(R)-Tetrahydro-thiopyranuntereinheit an -CH<R3. Der Thioether kann zu dem Sulfoxid oxidiert werden. Jedes konventionelle Verfahren zum Oxidieren von Alkylthiosubstituenten zu Sulfoxiden kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken.
  • Wenn es gewünscht ist, eine Verbindung der Formel VIII oder IX, worin -CH<R3 4-Tetrahydropyran ist, herzustellen, kann das bekannte Ausgangsmaterial, (Tetrahydro-pyran-4-yl)-methanol, verwendet werden. Bei dieser Reaktionsfolge kann der Alkohol zu dem Tosylat umgewandelt werden. Jedes konventionelle Verfahren zum Umwandeln eines Alkohols zu einem Tosylat kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken. Das Tosylat wird dann zu dem Iodid umgewandelt. Jedes konventionelle Verfahren zum Umwandeln eines Alkohols zu einem Iodid kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken. Die Alkylierungsreaktion kann dann durch jedes konventionelle Mittel der Alkylierung des alpha-Kohlenstoffatoms einer Carbonsäure oder eines Niederalkylesters einer Carbonsäure durchgeführt werden.
  • Wenn es gewünscht ist, eine Verbindung der Formel VIII oder IX, worin -CH<R3 2-Hydroxy-cyclopentyl ist, herzustellen, kann das kommerziell erhältliche Ausgangsmaterial, 2-Oxo-cyclopentancarbonsäureethylester, verwendet werden. Bei dieser Reaktionsfolge kann das Keton zu dem Alkohol reduziert werden. Jedes konventionelle Verfahren zum Reduzieren eines Ketons zu einem Alkohol kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken. Der resultierende Alkohol kann dann unter Verwendung einer Standardschutzgruppe für einen Alkohol geschützt werden. Jedes konventionelle Verfahren zum Umwandeln eines Alkohols zu einem geschützten Alkohol kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken. Der Ester kann zu dem entsprechenden primären Alkohol reduziert werden. Jedes konventionelle Verfahren zum Reduzieren eines Esters zu einem Alkohol kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken. Der resultierende Alkohol kann zu dem Iodid umgewandelt werden. Jedes konventionelle Verfahren zum Umwandeln eines Alkohols zu einem Iodid kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken. Die Alkylierungsreaktion kann dann durch jedes konventionelle Mittel der Alkylierung des alpha-Kohlenstoffatoms einer Carbonsäure oder eines Niederalkylesters einer Carbonsäure durchgeführt werden. Alternativ, wenn es gewünscht ist, eine Verbindung der Formel I herzustellen, worin -CH<R3 2-Oxo-cyclopentyl ist, kann das Ausgangsmaterial die Form der Formel I aufweisen, enthaltend eine 2-Hydroxy-cyclopentyluntereinheit an -CH<R3. Der Alkohol kann zu dem Keton oxidiert werden. Jedes konventionelle Verfahren zum Oxidieren eines Alkohols zu einem Keton kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken.
  • In einer analogen Weise:
    • (a) kann die gewünschte 3-Oxo-cyclohexyl-CH<R3-Gruppe aus Ethyl-3-oxocyclohexan-1-carboxylat erhalten werden;
    • (b) kann die gewünschte 2-Oxo-cyclohexyl-CH<R3-Gruppe aus 2-Cyclohexanoncarboxylat erhalten werden.
  • Wenn es gewünscht ist, eine Verbindung der Formel I, worin -CH<R3 2-Hydroxyimino-cyclopentyl ist, herzustellen, kann das Ausgangsmaterial die Form der Formel I aufweisen, enthaltend eine 2-Oxo-cyclopentyluntereinheit an -CH<R3. Das Keton kann dann zu dem Hydroxyimino umgewandelt werden. Jedes konventionelle Verfahren zum Umwandeln eines Ketons zu einem Hydroxyimino kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken. Andererseits, wenn es gewünscht ist, eine Verbindung der Formel I, worin -CH<R3 2-Methoxyimino-cyclopentyl ist, herzustellen, kann das Ausgangsmaterial ebenso die Form der Formel I aufweisen, enthaltend die 2-Oxo-cyclopentyluntereinheit an -CH<R3. Das Keton kann zu dem Methoxyimino umgewandelt werden. Jedes konventionelle Verfahren zum Umwandeln eines Ketons zu einem Methoxyimino kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken.
  • Wenn es gewünscht ist, eine Verbindung der Formel VIII, worin -CH<R3 2,2-Difluor-cyclopentyl ist, herzustellen, kann das Ausgangsmaterial die Form der Formel VIII aufweisen, enthaltend eine 2-Oxo-cyclopentyluntereinheit an -CH<R3. Das Keton kann dann zu dem Difluor umgewandelt werden. Jedes konventionelle Verfahren zum Umwandeln eines Ketons zu einem Difluor kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken.
  • Wenn es gewünscht ist, eine Verbindung der Formel I, worin -CH<R3 3-Hydroxy-cyclopentyl ist, herzustellen, kann das Ausgangsmaterial, 3-Iodmethyl-cyclopentanon (J. Org. Chem. 1981, 46, 2412–2414), verwendet werden. Das Keton kann zu dem Alkohol reduziert werden. Jedes konventionelle Verfahren zum Reduzieren eines Ketons zu einem Alkohol kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken. Der Alkohol kann unter Verwendung einer Standardschutzgruppe für einen Alkohol geschützt werden. Jedes konventionelle Verfahren zum Umwandeln eines Alkohols zu einem geschützten Alkohol kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken. Die Alkylierungsreaktion kann dann durch jedes konventionelle Mittel der Alkylierung des alpha-Kohlenstoffatoms einer Carbonsäure oder eines Niederalkylesters einer Carbonsäure durchgeführt werden. Die Verbindung der Formel VIII wird mit der Verbindung der Formel X über konventionelle Verfahren kondensiert, um die Verbindung der Formel I herzustellen. Bei der Durchführung dieser Reaktion kann jedes konventionelle Verfahren zum Kondensieren eines primären Amins mit einem Carbonsäureester verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken. Die Alkoholschutzgruppe kann dann entfernt werden. Jedes konventionelle Verfahren zur Entfernung von Alkoholschutzgruppen kann verwendet werden.
  • Wenn es gewünscht ist, eine Verbindung der Formel I, worin -CH<R3 3-Methoxy-cyclopentyl ist, herzustellen, kann das Ausgangsmaterial die Form der Formel I aufweisen, enthaltend eine 3-Hydroxy-cyclopentyluntereinheit an -CH<R3. Der Alkohol kann zu einem Methylether umgewandelt werden. Jedes konventionelle Verfahren zum Umwandeln eines Alkohols zu einem Methylether kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken. Andererseits, wenn es gewünscht ist, eine Verbindung der Formel I, worin -CH<R3 3-Acetoxy-cyclopentyl ist, herzustellen, kann das Ausgangsmaterial ebenso die Form der Formel I aufweisen, enthaltend die 3-Hydroxy-cyclopentyluntereinheit an -CH<R3. Der Alkohol kann zu einer Acetoxygruppe umgewandelt werden. Jedes konventionelle Verfahren zum Umwandeln eines Alkohols zu einem Acetoxy kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken.
  • Wenn es gewünscht ist, eine Verbindung der Formel VIII, worin -CH<R3 3-Fluor-cyclopentyl ist, herzustellen, kann das Ausgangsmaterial die Form der Formel VIII aufweisen, enthaltend eine 3-Hydroxy-cyclopentyluntereinheit an -CH<R3. Der Alkohol kann zu einem Fluor umgewandelt werden. Jedes konventionelle Verfahren zum Umwandeln eines Alkohols zu einem Fluor kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken.
  • Wenn es gewünscht ist, eine Verbindung der Formel VIII oder IX, worin -CH<R3 3-Oxo-cyclopentyl ist, herzustellen, kann das Ausgangsmaterial 3-Iodmethyl-cyclopentanon (J. Org. Chem. 1981, 46, 2412–2414) verwendet werden. Das Keton kann unter Verwendung einer Standardschutzgruppe für ein Keton geschützt werden. Jedes konventionelle Verfahren zum Umwandeln eines Ketons zu einem geschützten Keton kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken. Die Alkylierungsreaktion kann dann durch jedes konventionelle Mittel der Alkylierung des alpha-Kohlenstoffatoms einer Carbonsäure oder eines Niederalkylesters einer Carbonsäure durchgeführt werden. Die Schutzgruppe des Ketons kann dann entfernt werden. Jedes konventionelle Verfahren zum Entfernen einer Ketonschutzgruppe kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken. Wenn es gewünscht ist, eine Verbindung herzustellen, worin die Stereochemie an dem Verzweigungspunkt des 3-Oxo-cyclopentylrings als entweder R oder S definiert ist, kann das Ausgangsmaterial die entsprechend chiral-geschützte Form von 2-Cyclopenten-1-on aufweisen. Dieses Material kann dann zu dem entsprechend geschützten Iodid durch Standardverfahren umgewandelt werden.
  • Wenn es gewünscht ist, eine Verbindung der Formel I, worin -CH<R3 3-Hydroxyimino-cyclopentyl ist, herzustellen, kann das Ausgangsmaterial die Form der Formel I aufweisen, enthaltend eine 3-Oxo-cyclopentyluntereinheit an -CH<R3. Das Keton kann zu dem Hydroxyimino umgewandelt werden. Jedes konventionelle Verfahren zum Umwandeln eines Ketons zu einem Hydroxyimino kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken. Andererseits, wenn es gewünscht ist, eine Verbindung der Formel I, worin -CH<R3 3-Methoxyimino-cyclopentyl ist, herzustellen, kann das Ausgangsmaterial ebenso die Form der Formel I aufweisen, enthaltend die 3-Oxo-cyclopentyluntereinheit an -CH<R3. Das Keton kann zu dem Methoxyimino umgewandelt werden. Jedes konventionelle Verfahren zum Umwandeln eines Ketons zu einem Methoxyimino kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken.
  • Wenn es gewünscht ist, eine Verbindung der Formel VIII, worin -CH<R3 3,3-Difluor-cyclopentyl ist, herzustellen, kann das Ausgangsmaterial die Form der Formel VIII aufweisen, enthaltend eine 3-Oxo-cyclopentyluntereinheit an -CH<R3. Das Keton kann dann zu dem Difluor umgewandelt werden. Jedes konventionelle Verfahren zum Umwandeln eines Ketons zu einem Difluor kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken.
  • Wenn es gewünscht ist, eine Verbindung der Formel I, worin -CH<R3 3-Hydroxy-3-methyl-cyclopentyl ist, herzustellen, kann das Ausgangsmaterial die Form der Formel I aufweisen, enthaltend eine 3-Oxo-cyclopentyluntereinheit an -CH<R3. Das Keton kann dann zu der 3-Hydroxy-3-methylverbindung durch jedes konventionelle Verfahren zum Umwandeln eines Ketons zu einem tertiären Niederalkylalkohol umgewandelt werden.
  • Wenn es gewünscht ist, eine Verbindung der Formel VIII oder IX, worin -CH<R3 4-Oxo-cyclohexyl ist, herzustellen, kann das kommerziell erhältliche Ausgangsmaterial, 4-Cyclohexanoncarbonsäureethylester, verwendet werden. Das Keton kann unter Verwendung einer Standardschutzgruppe geschützt werden. Jedes konventionelle Verfahren zum Schützen eines Ketons kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken. Der resultierende Ester kann dann zu dem Alkohol reduziert werden. Jedes konventionelle Verfahren zum Reduzieren eines Esters zu einem Alkohol kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken. Der Alkohol kann zu dem Iodid umgewandelt werden. Jedes konventionelle Verfahren zum Umwandeln eines Alkohols zu einem Iodid kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken. Die Alkylierungsreaktion kann dann durch jedes konventionelle Mittel der Alkylierung des alpha-Kohlenstoffatoms einer Carbonsäure oder eines Niederalkylesters einer Carbonsäure durchgeführt werden. Die Ketonschutzgruppe kann dann entfernt werden. Jedes konventionelle Verfahren zum Entfernen einer Ketonschutzgruppe kann verwendet werden.
  • Wenn es gewünscht ist, eine Verbindung der Formel I, worin -CH<R3 4-Hydroxyimino-cyclohexyl ist, herzustellen, kann das Ausgangsmaterial die Form der Formel I aufweisen, enthaltend eine 4-Oxo-cyclohexyluntereinheit an -CH<R3. Das Keton kann dann zu dem Hydroxyimino umgewandelt werden. Jedes konventionelle Verfahren zum Umwandeln eines Ketons zu einem Hydroxyimino kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken. Andererseits, wenn es gewünscht ist, eine Verbindung der Formel I, worin -CH<R3 4-Methoxyimino-cyclohexyl ist, herzustellen, kann das Ausgangsmaterial ebenso die Form der Formel I aufweisen, enthaltend die 4-Oxo-cyclohexyluntereinheit an -CH<R3. Das Keton kann dann zu dem Methoxyimino umgewandelt werden. Jedes konventionelle Verfahren zum Umwandeln eines Ketons zu einem Methoxyimino kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken.
  • Wenn es gewünscht ist, eine Verbindung der Formel I, worin -CH<R3 4-Hydroxy-cyclohexyl ist, herzustellen, kann das Ausgangsmaterial die Form der Formel I aufweisen, enthaltend eine 4-Oxo-cyclohexyluntereinheit an -CH<R3. Das Keton kann zu dem Alkohol reduziert werden. Jedes konventionelle Verfahren zum Umwandeln eines Ketons zu einem Alkohol kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken.
  • Wenn es gewünscht ist, eine Verbindung der Formel VIII oder IX, worin -CH<R3 3-Tetrahydropyran ist, herzustellen, kann das kommerziell erhältliche Ausgangsmaterial, Dihydro-pyran-3-on, verwendet werden. Bei dieser Reaktionsfolge kann das Keton zu dem Alkohol reduziert werden. Jedes konventionelle Verfahren zum Reduzieren eines Ketons zu einem Alkohol kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken. Der Alkohol wird zu dem Mesylat umgewandelt. Jedes konventionelle Verfahren zum Umwandeln eines Alkohols zu einem Mesylat kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken. Das Mesylat kann dann durch eine Cyanogruppe verschoben werden. Jedes konventionelle Verfahren zum Umwandeln eines Mesylats zu einem Cyano kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken. Das resultierende Cyano kann dann zu einer Säure umgewandelt werden. Jedes konventionelle Verfahren der Hydrolyse eines Cyanos zu einer Säure kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken. Die Säure wird dann zu einem Alkohol reduziert. Jedes konventionelle Verfahren zum Reduzieren einer Säure zu einem Alkohol kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken. Der Alkohol kann dann zu einem Iodid umgewandelt werden. Jedes konventionelle Verfahren zum Umwandeln eines Alkohols zu einem Iodid kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken. Die Alkylierungsreaktion kann dann durch jedes konventionelle Mittel der Alkylierung des alpha-Kohlenstoffatoms einer Carbonsäure oder eines Niederalkylesters einer Carbonsäure durchgeführt werden.
  • In einer analogen Weise:
    • (a) kann die gewünschte 2-Tetrahydrothiofuran-CH<R3-Gruppe aus 4-Butyrothiolacton hergestellt werden;
    • (b) kann die gewünschte 3-Tetrahydrothiofuran-CH<R3-Gruppe aus Tetrahydrothiophen-3-on hergestellt werden:
    • (c) kann die gewünschte 4-Tetrahydrothiopyran-CH<R3-Gruppe aus Tetrahydrothiopyran-4-on hergestellt werden.
  • Wenn es gewünscht ist, eine Verbindung der Formel VIII oder IX, worin -CH<R3 2-Tetrahydrothiopyran ist, herzustellen, kann das kommerziell erhältliche Ausgangsmaterial, Ethyl-2-oxothian-3-carboxylat, verwendet werden. Bei dieser Reaktionsfolge kann der Ester zu der Säure umgewandelt werden. Jedes konventionelle Verfahren zum Umwandeln eines Esters zu einer Säure kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken. Die Säure kann dann decarboxyliert werden. Jedes konventionelle Verfahren zur Decarboxylierung kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken. Das Keton kann dann zu dem Alkohol reduziert werden. Jedes konventionelle Verfahren zum Reduzieren eines Ketons zu einem Alkohol kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken. Der Alkohol wird zu dem Mesylat umgewandelt. Jedes konventionelle Verfahren zum Umwandeln eines Alkohols zu einem Mesylat kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken. Das Mesylat kann dann durch eine Cyanogruppe ver schoben werden. Jedes konventionelle Verfahren zum Umwandeln eines Mesylats zu einem Cyano kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken. Das resultierende Cyano kann dann zu einer Säure umgewandelt werden. Jedes konventionelle Verfahren zur Hydrolyse eines Cyanos zu einer Säure kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken. Die Säure wird dann zu einem Alkohol reduziert. Jedes konventionelle Verfahren zum Reduzieren einer Säure zu einem Alkohol kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken. Der Alkohol kann dann zu einem Iodid umgewandelt werden. Jedes konventionelle Verfahren zum Umwandeln eines Alkohols zu einem Iodid kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken. Die Alkylierungsreaktion kann dann durch jedes konventionelle Mittel der Alkylierung des alpha-Kohlenstoffatoms einer Carbonsäure oder eines Niederalkylesters einer Carbonsäure durchgeführt werden.
  • Die Verbindung der Formel I hat ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, durch das die Gruppe -CH2-CH<R3 und die Säureamidsubstituenten verbunden werden. Gemäß dieser Erfindung ist die bevorzugte Stereokonfiguration dieser Gruppe R.
  • Wenn es gewünscht ist, das R- oder das S-Isomer der Verbindungen der Formel I herzustellen, können diese Verbindungen als das gewünschte Isomer durch konventionelle chemische Mittel isoliert werden. Das bevorzugte chemische Mittel ist die Verwendung von Pseudoephredrin als ein chirales Hilfsmittel für die asymmetrische Alkylierung der Phenylessigsäuren der Formel V (siehe beispielsweise Myers, A. G. et al. J. Am. Chem. Soc. 1997, 6496). Um die gewünschten R-Säuren der Formel IX zu bilden, werden die Verbindungen der Formel V zunächst zu den Pseudoephedrinamiden unter Verwendung von 1R,2R-(–)-Pseudoephedrin als das gewünschte Enantiomer von Pseudoephedrin umgewandelt. Jedes konventionelle Verfahren zum Umwandeln einer Carbonsäure zu einem Carboxamid kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken. Die Pseudoephedrinamide können stark diastereoselektiven Alkylierungen mit Alkylhalogeniden unterliegen, wodurch die α-substituierten Amidprodukte, die der Formel IX entsprechen, erhalten wurden. Diese stark diastereomer angereicherten Amide können zu den stark enantiomer angereicherten R-Carbonsäuren der Formel IX durch konventionelle Säurehydrolyseverfahren umgewandelt werden, um ein Carboxamid zu einer Carbonsäure umzuwandeln. Diese R-Carbonsäuren der Formel IX können zu den R-Isomeren der Formel I umgewandelt werden. Bei der Durchführung dieser Reaktion kann irgendein konventionelles Verfahren zum Kondensieren eines primären Amins mit einer Carbonsäure verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken.
  • Ein anderes chemisches Mittel zur Herstellung des R- oder S-Isomers der Verbindungen der Formel I ist die Umsetzung der Verbindung der Formel IX mit einer optisch aktiven Base. Irgendeine konventionelle optisch aktive Base kann verwendet werden, um diese Trennung durchzuführen. Unter den bevorzugten optisch aktiven Basen sind die optisch aktiven Aminbasen, wie alpha-Methylbenzylamin, Chinin, Dehydroabietylamin und alpha-Methylnaphthylamin. Irgendwelche konventionellen Techniken, die bei der Trennung von organischen Säuren mit optisch aktiven organischen Aminbasen genutzt werden, können bei der Durchführung dieser Reaktion verwendet werden. In dem Trennungsschritt wird die Verbindung der Formel IX mit der optisch aktiven Base in einem inerten organischen Lösungsmittelmedium umgesetzt, um Salze des optisch aktiven Amins mit sowohl den R- als auch den S-Isomeren der Verbindung der Formel IX herzustellen. Bei der Bildung dieser Salze sind die Temperatur und der Druck nicht kritisch, und die Salzbildung kann bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck stattfinden. Die R- und S-Salze können durch irgendein konventionelles Verfahren, wie fraktionierte Kristallisierung, getrennt werden. Nach der Kristallisation kann jedes der Salze zu den entsprechenden Verbindungen der Formel IX in der R- und S-Konfiguration durch Hydrolyse mit einer Säure umgewandelt werden. Unter den bevorzugten Säuren sind verdünnte wässerige Säuren, d.h. von etwa 0,001 N bis 2 N wässerige Säuren, wie wässerige Schwefelsäure oder wässerige Salzsäure. Die Konfiguration der For mel IX, die durch dieses Verfahren der Trennung erzeugt wurde, wird durch das ganze Reaktionsschema durchgeführt, um die gewünschten R- oder S-Isomere der Formel I herzustellen.
  • Die Trennung von Racematen der Verbindungen der Formel IX kann ebenso über die Bildung der entsprechenden diastereomeren Ester oder Amide erreicht werden. Diese diastereomeren Ester oder Amide können durch Verknüpfen der Carbonsäuren der Formel IX mit einem chiralen Alkohol oder einem chiralen Amin hergestellt werden. Diese Reaktion kann unter Verwendung irgendeines konventionellen Verfahrens zum Verknüpfen einer Carbonsäure mit einem Alkohol oder einem Amin durchgeführt werden. Die entsprechenden Diastereomere der Verbindungen der Formel IX können dann unter Verwendung irgendwelcher konventionellen Trennungsverfahren getrennt werden. Die resultierenden reinen diastereomeren Ester oder Amide können dann hydrolysiert werden, um die entsprechenden reinen R- oder S-Isomere zu erhalten. Die Hydrolysereaktion kann unter Verwendung konventioneller bekannter Verfahren durchgeführt werden, um einen Ester oder ein Amid ohne Racemisierung zu hydrolysieren. Schließlich kann die Trennung von R- und S-Isomeren ebenso unter Verwendung einer enzymatischen Esterhydrolyse von irgendwelchen Niederalkylestern, die der Verbindung der Formel VIII entsprechen, erreicht werden (siehe beispielsweise Ahmar, M.; Girard, C.; Bloch, R, Tetrahedron Lett, 1989, 7053), was zur Bildung der entsprechenden chiralen Säure und des chiralen Esters führt. Der Ester und die Säure können durch irgendein konventionelles Verfahren der Trennung einer Säure von einem Ester getrennt werden. Die Konfiguration der Formel VIII, die durch dieses Verfahren der Trennung erzeugt wird, wird durch das gesamte Reaktionsschema durchgeführt, um die gewünschten R- oder S-Isomere der Formel I herzustellen.
  • Alle Verbindungen der Formel I, die die in den Beispielen dargestellten Verbindungen umfassen, aktivierten Glukokinase in vitro durch das Verfahren des Beispiels A für die biologische Aktivität. In dieser Weise erhöhen sie den Fluß des Glukosestoffwechsels, der die erhöhte Insulinsekretion verursacht. Deshalb sind die Verbindungen der Formel I Glukokinaseaktivatoren, die zur Erhöhung der Insulinsekretion nützlich sind.
  • Die folgenden Verbindungen wurden getestet und wiesen ausgezeichnete Glukokinaseaktivator-in-vivo-Aktivität auf, wenn sie oral gemäß dem Assay, der in Beispiel B für die biologische Aktivität beschrieben ist, verabreicht werden:
    N-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-2-(3-chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionamid,
    2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-N-[5-(N-hydroxycarbamimidoyl)-pyrazin-2-yl]-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionamid,
    2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(3-oxo-cyclopentyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid,
    2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-((R)-3-oxo-cyclopentyl)-N-pyrazin-2-yl-propion amid,
    N-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-2-(3-chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(3-oxo-cyclopentyl)-propionamid,
    N-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-2-(3-chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(3-hydroxyimino-cyclopentyl)-propionamid,
    2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(3-methoxyimino-cyclopentyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid,
    N-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-2-(3-chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(3-methoxyimino-cyclopentyl)-propionamid,
    N-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-2-(3-chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(4-oxo-cyclohexyl)-propionamid,
    N-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-2(R)-(3-chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(4-oxo-cyclohexyl)-propionamid,
    2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-N-(5-chlor-pyrazin-2-yl)-3-(4-oxo-cyclohexyl)-propionamid,
    N-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-2-(3-chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(4-hydroxyimino-cyclohexyl)-propionamid,
    N-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-2(R)-(3-chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(4-hydroxyimino-cyclohexyl)-propionamid,
    2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-N-(5-chlor-pyrazin-2-yl)-3-(4-hydroxyimino-cyclohexyl)-propionamid.
  • Auf der Grundlage ihrer Fähigkeit zum Aktivieren von Glukokinase können die Verbindungen der obigen Formel I als Medikamente zur Behandlung von Diabetes mellitus vom Typ II verwendet werden. Deshalb sind, wie zuvor erwähnt, Medikamente, die eine Verbindung der Formel I enthalten, ebenso ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wie es ein Verfahren zur Herstellung von diesen Medikamenten ist, wobei das Verfahren das Bringen einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I und, wenn gewünscht, einer oder mehrerer anderer therapeutisch wertvoller Substanzen in eine galenische Verabreichungsform, beispielsweise durch kombinieren einer Verbindung der Formel I mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger und/oder Hilfsmittel, umfaßt.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können oral, beispielsweise in Form von Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees, harten oder weichen Gelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, verabreicht werden. Die Verabreichung kann ebenso rektal, beispielsweise unter Verwendung von Zäpfchen; lokal oder perkutan, beispielsweise unter Verwendung von Salben, Cremes, Gelen oder Lösungen; oder parenteral, beispielsweise intravenös, intramuskulär, subkutan, intrathekal oder transdermal, unter Verwendung von beispielsweise injizierbaren Lösungen durchgeführt werden. Außerdem kann die Verabreichung sublingual oder als ein Aerosol, beispielsweise in Form eines Sprays, durchgeführt werden. Für die Herstellung von Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees oder harten Gelatinekapseln können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Trägerstoffen vermischt werden. Beispiele von geeigneten Trägerstoffen für Tabletten, Dragees oder harte Gelatinekapseln umfassen Laktose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk oder Stearinsäure oder Salze davon. Geeignete Trägerstoffe zur Verwendung mit weichen Gelatinekapseln umfassen beispielsweise Pflanzenöle, Wachse, Fette, halbfeste oder flüssige Polyole, usw.; gemäß der Beschaffenheit der Wirkstoffe kann es jedoch der Fall sein, daß überhaupt kein Trägerstoff für weiche Gelatinekapseln benötigt wird. Zur Herstellung von Lösungen und Sirups umfassen die Trägerstoffe, die verwendet werden können, beispielsweise Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker und Glukose. Für injizierbare Lösungen umfassen Trägerstoffe, die verwendet werden können, beispielsweise Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerin und Pflanzenöle. Für Zäpfchen und lokale oder perkutane Anwendung umfassen Trägerstoffe, die verwendet werden können, beispielsweise natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette und halbfeste oder flüssige Polyole. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können ebenso Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Farbstoffe, Duftstoffe, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Puffer, Beschichtungsmittel oder Antioxidationsmittel enthalten. Wie zuvor erwähnt, können sie ebenso andere therapeutisch wertvolle Mittel enthalten. Es ist eine Voraussetzung, daß alle Hilfsmittel, die bei der Herstellung der Präparate verwendet werden, nicht toxisch sind.
  • Bevorzugte Formen zur Verwendung sind intravenöse, intramuskuläre oder orale Verabreichung, am stärksten bevorzugt ist die orale Verabreichung. Die Dosierungen, in denen die Verbindungen der Formel I in wirksamen Mengen verabreicht werden, hängen von der Beschaffenheit des speziellen Wirkstoffes, dem Alter und den Erfordernissen des Patienten und der Verabreichungsweise ab. Im allgemeinen kommen Dosierungen von etwa 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag in Betracht.
  • Diese Erfindung wird durch die folgenden Beispiele besser verstanden, die zu Illustrationszwecken dienen und die Erfindung, die in den Ansprüchen, die später folgen, definiert ist, nicht einschränken sollen.
  • Beispiele Beispiel 1 1-[2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(tetrahydro-furan-2-yl)-propionyl]-3-methyl-harnstoff
    Figure 00270001
  • Eine Lösung aus Triphenylphosphin (11,90 g, 45,41 mmol) und Imidazol (6,18 g, 90,82 mmol) in Methylenchlorid (80 ml), abgekühlt auf 0°C, wurde langsam mit Iod (11,53 g, 45,41 mmol) behandelt, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe einer Lösung aus (Tetrahydro-furan-2-yl)-methanol (4,0 ml, 41,28 mmol) in Methylenchlorid (5 ml). Das resultierende Reaktionsgemisch konnte sich auf 25°C erwärmen, wobei es für 4 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Wasser (25 ml) verdünnt und das Reaktionsgemisch wurde weiter mit Methylenchlorid (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum bei 25°C konzentriert. Der resultierende Feststoff wurde mit Pentan (4 × 50 ml) gewaschen und durch ein Pad aus Kieselgel filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230 bis 400 Mesh, 80/20 Pentan/Ether) ergab 2-Iodmethyl-tetrahydro-furan (2,09 g, 25%) als klare, farblose Flüssigkeit: EI-HRMS m/e ber. für C8H9IO (M+) 211,9698, gefunden 211,9708.
  • Eine Lösung aus (3,4-Dichlor-phenyl)-essigsäure (14,0 g, 0,07 mol) in Methanol (71 ml) wurde mit einer katalytischen Menge an konzentrierter Schwefelsäure behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß für 12 h erhitzt. Die Reaktion wurde im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230 bis 400 Mesh, 50/50 Hexane/Ethylacetat) ergab (3,4-Dichlor-phenyl)-essigsäuremethylester (15,0 g, quant.) als weißen Feststoff: Smp. 30 bis 32°C; EI-HRMS m/e ber. für C9H8Cl2O2 (M+) 217,9901, gefunden 217,9907.
  • Eine Lösung aus Diisopropylamin (0,59 ml, 4,51 mmol) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde auf –78°C unter einer Argonatmosphäre abgekühlt und wurde dann mit einer 2,5 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexanen (1,8 ml, 4,51 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C für 15 min gerührt, wobei danach eine Lösung aus (3,4-Dichlor-phenyl)-essigsäuremethylester (825 mg, 3,76 mmol) in Tetrahydrofuran (3 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (1 ml) langsam über eine Kanüle zugegeben wurde. Die hellgelbe Lösung wurde bei –78°C für 1 h gerührt, wobei danach eine Lösung aus 2-Iodmethyl-tetrahydro-furan (798 mg, 3,76 mmol) in 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (0,5 ml) über eine Kanüle zugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C für 1 h gerührt und konnte sich auf 25°C erwärmen, wobei es für 14 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch die Zugabe einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung (20 ml) gequencht und mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230 bis 400 Mesh, 90/10 Hexane/Ethylacetat) ergab 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(tetrahydro-furan-2-yl)-propionsäuremethylester (501 mg, 44%) als farbloses Öl: EI-HRMS m/e ber. für C14H16Cl2O3; (M+) 302,0477, gefunden 302,0464.
  • Eine Lösung aus 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(tetrahydro-furan-2-yl)-propionsäuremethylester (617 mg, 2,04 mmol), Methylharnstoff (302 mg, 4,07 mmol) und eine Lösung aus Magnesiummethoxid in Methanol (7,4 Gew.-%, 4,63 ml, 3,06 mmol) wurden bei 100°C für 8 h erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert, in Ethylacetat (50 ml) gelöst und dann durch ein Pad aus Kieselgel filtriert. Die organischen Verbindungen wurden dann im Vakuum konzentriert, wodurch das Rohprodukt erhalten wurde. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230 bis 400 Mesh, 80/20 Hexane/Ethylacetat) ergab 1-[2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(tetrahydro-furan-2-yl)-propionyl]-3-methyl-harnstoff als weißen Feststoff: EI-HRMS m/e ber. für C15H18Cl2N2O3 (M+) 344,0694, gefunden 344,0699.
  • Beispiel 2 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(tetrahydro-furan-2-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamid
    Figure 00280001
  • Eine Lösung aus frisch hergestelltem Lithiumdiisopropylamid (23 ml einer 0,31 M-Stammlösung, 7,13 mmol), abekühlt auf –78°C, wurde mit (3,4-Dichlor-phenyl)-essigsäure (696 mg, 3,39 mmol) in Tetrahydrofuran/1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (8,5 ml, 3:1) behandelt. Die resultierende Lösung wurde bei –78 für 45 min gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion mit einer Lösung aus 2-Brommethyl-tetrahydro-furan (672 mg, 4,07 mmol) in 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (2 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C für 2 h gerührt. Die Reaktion wurde dann auf 25°C erwärmt und bei 25°C für 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter tropfenweiser Zugabe einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung gequencht. Das überschüssige Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rest wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit einer 1 N wässerigen Salzsäurelösung behandelt, bis die Lösung sauer war. Die resultierende Lösung wurde in Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Verbindungen wurden mit einer gesättigten wässerigen Lithiumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen; über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230 bis 400 Mesh, 50/50 Hexane/Ethylacetat mit Eisessig) ergab 2-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(tetrahydro-furan-2-yl)-propionsäure (692,3 mg, 70,8%) als weißen Feststoff: Smp. 100–102°C; FAB-HRMS m/e ber. für C13H14Cl2O3; (M + H)+ 289,0399, gefunden 289,0404.
  • Eine Lösung aus 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(tetrahydro-furan-2-yl)-propionsäure (204,5 mg, 0,70 mmol), 2-Aminothiazol (71 mg, 0,70 mmol) und Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat (314 mg, 0,70 mmol) in N,N Dimethylformamid (3,55 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (260 μl, 1,49 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde unter Stickstoff bei 25°C für 18 h gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion mit Wasser (50 ml) verdünnt. Diese Lösung wurde mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Verbindungen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 50/50 Hexane/Ethylacetat) ergab 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(tetrahydro-furan-2-yl)-N-thiazol-2-yl- propionamid (232,2 mg, 88,4%) als weißen Feststoff: Smp. 69–71°C; EI-HRMS m/e ber. für C16H16Cl2N2O2S (M+) 370,0309, gefunden 370,0309.
  • Beispiel 3 2-(4-Methansulfonyl-phenyl)-3-(tetrahydro-furan-2(R)-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamid
    Figure 00290001
  • Eine Lösung aus (R)-(+)-Tetrahydro-2-furancarbonsäure (8,0 g, 68,9 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) unter Argon, abgekühlt in einem Eisbad, wurde tropfenweise mit Boran-dimethylsulfid (19,6 ml, 207,0 mmol) behandelt. Die Reaktion konnte sich auf 25°C erwärmen, wobei es für 2 h gerührt und dann wieder in einem Eisbad auf 0°C abgekühlt wurde. Die Reaktion wurde dann unter tropfenweiser Zugabe von Wasser gequencht. Die Reaktion wurde mit mehr Wasser (100 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230 bis 400 Mesh, 25/75 Hexane/Ethylacetat) ergab (R)-(Tetrahydro-furan-2-yl)-methanol (5,91 g, 84%) als farbloses Öl: [α]23 589 = –16,69° (c = 5,2, Chloroform).
  • Eine Lösung aus (R)-(Tetrahydro-thiopyran-3-yl)-methanol (1,0 g, 9,8 mmol) in Methylenchlorid (35 ml) wurde auf –78°C abgekühlt und dann mit 2,6-Lutidin (1,71 ml, 14,7 mmol) behandelt, gefolgt von Trifluormethansulfonsäureanhydrid (1,98 ml, 11,76 mmol). Die Reaktion wurde bei –78°C für 40 min gerührt und dann mit Hexanen (40 ml) verdünnt. Das Gemisch wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (1 × 25 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch Trifluormethansulfonsäure-(R)-tetrahydro-furan-2-ylmethyleester als Rohöl erhalten wurde.
  • Eine Lösung aus 4-(Methylthio)phenylessigsäure (6,91 g, 37,9 mmol) in Methanol (100 ml) wurde langsam mit konzentrierter Schwefelsäure (1 ml) behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß für 19 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf 25°C abkühlen und wurde dann im Vakuum konzentriert, wodurch Methanol entfernt wurde. Der resultierende Rest wurde mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten, wässerigen Natriumbicarbonatlösung (3 × 300 ml) und einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch (4-Methylsulfanyl-phenyl)-essigsäuremethylester (7,28 g, 98%) als gelbe Flüssigkeit erhalten wurde, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde: EI-HRMS m/e ber. für C10H12O2S (M+) 196,0558, gefunden 196,0559.
  • Eine Lösung aus Diisopropylamin (1,21 ml, 8,62 mmol) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) auf –78°C unter Argon abgekühlt und dann mit einer 2,5 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexanen (3,3 ml, 8,25 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C für 30 min gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung aus (4-Methylsulfanyl-phenyl)-essigsäuremethylester (1,47 g, 7,5 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (3,34 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch färbte sich golden und wurde bei –78°C für 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit einer Lösung aus Trifluormethansulfonsäure- (R)-tetrahydro-furan-2-ylmethylester (2,30 g, 9,8 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf 25°C erwärmen, wobei es für 16 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer gesättigten, wässerigen Ammoniumchloridlösung (30 ml) gequencht und dann im Vakuum konzentriert, wodurch Tetrahydrofuran entfernt wurde. Der wässerige Rest wurde mit Ethylacetat (3 × 75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Silica, 9/1 Hexane/Ethylacetat) ergab 2-(4-Methylsulfanyl-phenyl)-3-(tetrahydro-furan-2(R)-yl)-propionsäuremethylester (0,810 g, 39%) als hellgelbes Öl: [α]23 589 = –10,87° (c = 0,46 Chloroform); EI-HRMS m/e ber. für C15H20O3S (M+) 280,1133, gefunden 280,1130.
  • Eine Lösung aus 2-(4-Methylsulfanyl-phenyl)-3-(tetrahydro-furan-2(R)-yl)-propionsäuremethylester (0,693 g, 2,47 mmol) in Methanol (10 ml) wurde mit einer 0,8 M wässerigen Lithiumhydroxidlösung (4,01 ml, 4,94 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für 16 h gerührt und dann im Vakuum konzentriert, wodurch Methanol entfernt wurde. Die restliche wässerige Schicht wurde auf pH = 2 mit einer 10%igen wässerigen Salzsäurelösung angesäuert und wurde dann mit Ethylacetat (2 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 10 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch reine 2-(4-Methylsulfanyl-phenyl)-3-(tetrahydro-furan-2(R)-yl)-propionsäure (0,653 g, 99%) als hellgelbes Öl erhalten wurde, das beim Stehenlassen kristallisierte: Smp. 105–107°C; [α]23 539 = –14,93° (c = 0,75 Chloroform); EI-HRMS m/e ber. für C14H18O3S (M+) 266,0976, gefunden 266,0976.
  • Eine Lösung aus 2-(4-Methylsulfanyl-phenyl)-3-(tetrahydro-furan-2(R)-yl)-propionsäure (0,075 g, 0,28 mmol), Benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat (0,186 g, 0,42 mmol) und 2-Aminothiazol (0,042 g, 0,42 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde bei 25°C mit Triethylamin (0,12 ml, 0,84 mmol) behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für 16 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Methylenchlorid (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden nacheinander mit Wasser (1 × 10 ml), einer 1 N wässerigen Natriumhydroxidlösung (1 × 10 ml), einer 1 N wässerigen Salzsäurelösung (1 × 10 ml) und einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 10 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromotographie (FLASH 405, Silica, 2/3 Hexane/Ethylacetat) ergab 2-(4-Methansulfanyl-phenyl)-3-(tetrahydrofuran-2(R)-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamid (0,068 g, 70%) als hellgelben Schaum: [α]23 589 = –32,91° (c = 0,24 Chloroform); EI-HRMS m/e ber. für C17H20N2O2S2 (M+) 348,0966, gefunden 348,0968.
  • Eine Lösung aus 2-(4-Methansulfanyl-phenyl)-3-(tetrahydro-furan-2(R)-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamid (0,061 g, 0,18 mmol) in Ameisensäure (0,20 ml, 5,25 mmol) wurde auf 0°C abgekühlt und dann mit einer 30%igen wässerigen Wasserstoffperoxidlösung (0,10 ml, 0,875 mmol) behandelt. Die resultierende Lösung wurde bei 0°C für 5 min gerührt und dann auf 25°C erwärmt, wobei es für 1 h gerührt wurde. Die Reaktion wurde wieder auf 0°C abgekühlt und dann mit einer 10%igen wässerigen Natriumbisulfitlösung gequencht. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (5 ml) verdünnt und mit Ethylacetate (2 × 5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40S, Silica, 2/3 Hexane/Ethylacetat) ergab 2-(4-Methansulfonyl-phenyl)-3-(tetrahydro-furan-2(R)-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamid (0,062 g, 70%) als weißen Schaum: [α]23 589 = –33,0° (c = 0,20 Chloroform); EI-HRMS m/e ber. für C17H20N2O2S2 (M+) 380,0864, gefunden 380,0873.
  • BEISPIEL 4 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-N-pyrazin-2-yl-3-(tetrahydro-furan-2(R)-yl)-propionamid
    Figure 00310001
  • Eine Lösung aus Aluminumtrichlorid (54,9 g, 412 mmol) in Chloroform (180 ml) unter Argon, abgekühlt auf 0°C, wurde tropfenweise mit einer Lösung aus Methylchloroxoacetat (24,3 ml, 264 mmol) in Chloroform (180 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 30 min gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung aus 2-Chlorthioanisol (39,4 g, 247 mmol) in Chloroform (180 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch färbte sich rot. Das resultierende Reaktionsgemisch konnte sich auf 25°C erwärmen, wobei es für 4 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann langsam auf Eis (700 ml) gegossen. Das resultierende gelbe Gemisch wurde für 15 min gerührt und dann durch Celite filtriert, wodurch die Aluminumsalze entfernt wurden. Das Filtrat wurde dann mit Methylenchlorid (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten, wässerigen Natriumbicarbonatlösung (1 × 50 ml) gewaschen. Die organischen Verbindungen wurden dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch (3-Chlor-4-methylsulfanyl-phenyl)-oxo-essigsäuremethylester (36,4 g, 60%) als hellgelbes Öl erhalten wurde: EI-HRMS m/e ber. für C10H9ClO3S (M+) 243,9961, gefunden 243,9958.
  • Eine Lösung aus (3-Chlor-4-methylsulfanyl-phenyl)-oxo-essigsäuremethylester (61,7 g, 252 mmol) in Toluol (120 ml) wurde bei 50°C erhitzt. Diese erhitzte Lösung wurde dann tropfenweise mit einer 3 M wässerigen Natriumhydroxidlösung (105 ml, 313 mmol) mittels eines Tropftrichters behandelt, wobei die Temperatur sorgfältig unter 60°C gehalten wurde. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde das Reaktionsgemisch bei 50°C für weitere 1,5 h gerührt, währenddessen sich ein gelber Niederschlag zu bilden begann. Danach wurde Wärme entzogen und die warme Lösung wurde tropfenweise mit konzentrierter Salzsäure (10,6 ml, 290 mmol) behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch konnte sich auf 25°C abkühlen und wurde dann bei 25°C für 16 h gerührt. Der Feststoff wurde filtriert und dann mit Wasser (50 ml) und Toluol (50 ml) gewaschen. Der Feststoff wurde unter Saugung für 1 h getrocknet und dann in einem Hochvakuumexsikkator getrocknet, wodurch (3-Chlor-4-methylsulfanyl-phenyl)-oxo-essigsäure (57,22 g, 98%) als weißer Feststoff erhalten wurde: Smp. 166°C (Zers.); FAB-HRMS m/e ber. für C9H7ClO3S (M + Na)+ 252,9702, gefunden 252,9700.
  • Ein Reaktionskolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, wurde mit Hydrazinhydrat (8,5 ml, 273 mmol) beschickt. Das Hydrazinhydrat wurde auf –50°C abgekühlt und dann mit (3-Chlor-4-methylsulfanylphenyl)-oxo-essigsäure (12,6 g, 54,6 mmol) in einem Teil behandelt. Infolge einer Exotherme stieg die Temperatur. Das resultierende weiße, milchige Gemisch wurde dann auf 80°C erhitzt. Nach dem Erreichen von 80°C wurde das Heizelement entfernt und das Reaktionsgemisch wurde dann mit Kaliumhydroxid (2,09 g, 31,7 mmol) in einem Teil behandelt. Eine Exotherme wurde beobachtet. Die Reaktion wurde dann bei 25°C gerührt, bis die Reaktionstemperatur zurück auf 80°C abgekühlt war. Zu diesem Zeitpunkt wurde ein anderer Teil von Kaliumhydroxid (2,09 g, 31,7 mmol) zugegeben. Erneut wurde eine Exotherme beobachtet, und das resultierende Reaktionsgemisch konnte sich zurück auf 80°C abkühlen. Wenn einmal bei 80°C wurde ein dritter Teil von Kaliumhydroxid (2,09 g, 31,7 mmol) zu dem Reak tionsgemisch zugegeben. Eine andere Exotherme wurde beobachtet, und nach der Abkühlung auf 80°C wurde der vierte und letzte Teil von Kaliumhydroxid (2,09 g, 31,7 mmol) zugegeben. Zu diesem Zeitpunkt wurde das Heizelement zugegeben, und das Reaktionsgemisch bei 100°C für 16 h erhitzt. Das resultierende homogene Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abgekühlt und dann mit Wasser (12 ml) verdünnt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in einen Trenntrichter überführt, mit zusätzlichem Wasser (12 ml) und Diethylether (40 ml) gespült. Die Schichten wurden abgetrennt, und die wässerige Schicht in einen Kolben überführt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (2 × 15 ml) extrahiert. Die wässerigen Schichten wurden vereinigt und mit Heptan (20 ml) behandelt, und das resultierende Reaktionsgemisch wurde kräftig gerührt. Diese gerührte Lösung wurde dann tropfenweise mit konzentrierter Salzsäure (26 ml) über 30 min behandelt, während die Temperatur mit einem Eisbad unter 50°C gehalten wurde. Eine trübe Suspension entstand und diese Suspension wurde bei 25°C für 3 h gerührt. Der Feststoff, der sich bildete, wurde durch Filtration gesammelt und dann nacheinander mit einer 1 N wässerigen Salzsäurelösung (2 × 6 ml), Heptan (1 × 12 ml) und einer Lösung aus Heptan/Diethylether (15 ml, 4:1) gewaschen. Der resultierende Feststoff wurde unter hohem Vakuum getrocknet, wodurch (3-Chlor-4-methylsulfanyl-phenyl)-essigsäure (10,48 g, 89%) als gebrochen weißer Feststoff erhalten wurde: Smp. 105,6–108,4°C; EI-HRMS m/e ber. für C9H9ClO2S (M+), 216,0012, gefunden 216,0022.
  • Eine Lösung aus (3-Chlor-4-methylsulfanyl-phenyl)-essigsäure (7,00 g, 32,30 mmol) in Methanol (150 ml) wurde langsam mit konzentrierter Schwefelsäure (2,8 ml, 52,65 mmol) behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß für 1,5 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf 25°C abkühlen und wurde dann im Vakuum konzentriert, wodurch Methanol entfernt wurde. Der Rest wurde mit Ethylacetat (500 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde nacheinander mit einer gesättigter, wässeriger Natriumbicarbonatlösung (1 × 200 ml) und einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch (3-Chlor-4-methylsulfanyl-phenyl)-essigsäuremethylester (7,41 g, 99,4%) als hellgelbes Öl erhalten wurde: EI-HRMS m/e ber. für C10H11ClO2S (M+) 230,0168, gefunden 230, 0166.
  • Eine Lösung aus (R)-(Tetrahydro-thiopyran-3-yl)-methanol (hergestellt wie in Beispiel 3, 0,418 g, 4,095 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde auf –78°C abgekühlt und dann mit 2,4,6-Collidin (830 μl, 6,3 mmol) behandelt, gefolgt von Trifluormethansulfonsäureanhydrid (830 μl, 4,91 mmol). Die Reaktion wurde bei –78°C für 40 min gerührt und dann mit Hexanen (20 ml) verdünnt. Das Gemisch wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (1 × 10 ml) gewaschen und die vereinigten organischen Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch Trifluormethansulfonsäure-(R)-tetrahydro-furan-2-ylmethylester als Rohöl erhalten wurde.
  • Eine Lösung aus Diisopropylamin (0,55 ml, 3,94 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde auf –78°C unter Argon abgekühlt und wurde dann mit einer 2,5 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexanen (1,51 ml, 3,78 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C für 30 min gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung aus (3-Chlor-4-methylsulfanyl-phenyl)-essigsäuremethylester (0,72 g, 3,15 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (3,5 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (1,2 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch färbte sich golden und wurde bei –78°C für 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit einer Lösung aus Trifluormethansulfonsäure-(R)-tetrahydro-furan-2-ylmethylester (0,959 g, 4,10 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (2 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf 25°C erwärmen, wobei es für 52 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridelösung (25 ml) gequencht und dann im Vakuum konzentriert, wodurch Tetrahydrofuran entfernt wurde. Der wässerige Rest wurde mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230 bis 400 Mesh, 9/1 Hexane/Ethylacetat eluierte zu 85/15 Hexanen/Ethylacetat) ergab 2-(3-Chlor-4-methylsulfanyl-phenyl)-3-(tetrahydro-furan-2(R)-yl)-propionsäuremethylester (0,519 g, 52%) als hellgelbes Öl: [a]23 589 = –19,02° (c = 0,51, Chloroform); EI-HRMS m/e ber. für C15N18ClO3S (M+) 314,0743, gefunden 314,0743.
  • Eine Lösung aus 2-(3-Chlor-4-methylsulfanyl-phenyl)-3-(tetrahydro-furan-2(R)-yl)-propionsäuremethylester (0,519 g, 1,65 mmol) in Methanol (7 ml) wurde mit einer 0,8 M wässerigen Lithiumhydroxidlösung (40,7 ml, 33,0 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für 1,5 h gerührt und dann im Vakuum konzentriert, wodurch Methanol entfernt wurde. Die restliche wässerige Schicht wurde auf pH = 2 mit einer 10%igen wässerigen Salzsäurelösung angesäuert und dann mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurdenn mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch reine 2-(3-Chlor-4-methylsulfanyl-phenyl)-3-(tetrahydro-furan-2(R)-yl)-propionsäure (0,495 g, 95,8%) als hellgelbes Öl erhalten wurde, das beim Stehenlassen kristallisierte: Smp. 93–96°C; [α]23 589 = –23,70° (c = 0,46, Chloroform); EI-HRMS m/e ber. für C14H17ClO3S (M+) 300,0587, gefunden 300,0579.
  • Eine Lösung aus 2-(3-Chlor-4-methylsulfanyl-phenyl)-3-(tetrahydro-furan-2(R)-yl)-propionsäure (60 mg, 0,2 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde mit N,N-Dimethylformamid (3 Tropfen) behandelt und dann auf 0°C abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit einer 2,0 M Lösung aus Oxalylchlorid in Methylenchlorid (110 μl, 0,22 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 30 min gerührt und konnte sich dann auf 25°C erwärmen. Die Reaktion wurde im Vakuum konzentriert, wodurch Lösungsmittel und überschüssiges Oxalylchlorid entfernt wurden. Der resultierende Rest wurde wieder in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) gelöst und wurde tropfenweise mit einer Lösung aus 2-Aminopyrazin (57 mg, 0,6 mmol) in Tetrahydrofuran (1 ml) und Pyridin (65 μl, 0,8 mmol) behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 45 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Wasser (2 ml) verdünnt und mit Methylenchlorid (3 × 5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 12M, Silica, 1/4 Hexane/Ethylacetat) ergab 2-(3-Chlor-4-methylsulfanyl-phenyl)-N-pyrazin-2-yl-3(R)-(tetrahydro-furan-2-yl)-propionamid (50 mg, 66,1%) als farblosen Gummi: [α]23 589 = –43,33° (c = 0,45 Chloroform); EI-HRMS m/e ber. für C18H20ClN3O2S (M+) 377,0965, gefunden 377,0979.
  • Eine Lösung aus 2-(3-Chlor-4-methylsulfanyl-phenyl)-N-pyrazin-2-yl-3-(tetrahydro-furan-2(R)-yl)-propionamid (0,060 g, 0,16 mmol) in Ameisensäure (0,19 ml, 4,8 mmol) wurde auf 0°C abgekühlt und dann mit einer 30%igen wässerigen Wasserstoffperoxidlösung (0,10 ml, 0,8 mmol) behandelt. Die resultierende Lösung wurde bei 0°C für 30 min gerührt und dann mit einer 10%igen wässerigen Natriumbisulfitlösung gequencht. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (5 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (2 × 5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rest wurde in Methanol (1 ml) gelöst und tropfenweise mit einer Lösung aus Kaliumpermanganat (0,028 g, 0,176 mmol) in Wasser (0,5 ml) behandelt. Die dunkelbraune Lösung wurde bei 25°C für 30 min gerührt und dann mit Methanol (10 ml) verdünnt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, wodurch Feststoffe entfernt wurden, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 12M, Silica, 1/1 Hexane/Ethylacetat bis 1/4 Hexane/Ethylacetat) ergab 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-N-pyrazin-2-yl-3-(tetrahydro-furan-2(R)-yl)-propionamid (44 mg, 67,1%) als farblosen Gummi: C18H20ClN3O4S (M+) 409,0863, gefunden 409,0868.
  • Beispiel 5 2-(4-Methansulfonyl-3-trifluormethyl-phenyl)-N-pyrazin-2-yl-3-(tetrahydro-furan-2(R)-yl)-propionamid
    Figure 00340001
  • Eine Lösung aus (4-Fluor-3-trifluormethyl-phenyl)-essigsäure (4,90 g, 22,06 mmol) in Methanol (40 ml) wurde mit konzentrierter Schwefelsäure (7 Tropfen) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß für 2 h erhitzt. Die Reaktion wurde dann im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde in Ethylacetat (100 ml) gelöst und mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (1 × 50 ml) und einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch (4-Fluor-3-trifluormethyl-phenyl)-essigsäuremethylester (5,02 g, 96%) als farbloses Öl erhalten wurde.
  • Eine Lösung aus Diisopropylamin (1,86 ml, 13,29 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (45 ml), abgekühlt auf –78°C, wurde unter Argon mit einer 2,5 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexanen (5,10 ml, 12,75 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C für 30 min gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung aus (4-Fluor-3-trifluormethyl-phenyl)-essigsäuremethylester (2,51 g, 10,63 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (15 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-Tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (6,5 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch färbte sich golden und wurde bei –78°C für 1 h gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion mit einer Lösung aus Trifluormethansulfonsäure-(R)-tetrahydro-furan-2-ylmethylester (hergestellt wie in Beispiel 3, 3,23 g, 13,81 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (15 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf 25°C erwärmen, wobei es für 16 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit einer gesättigten, wässerigen Ammoniumchloridlösung (30 ml) gequencht und dann im Vakuum konzentriert, wodurch Tetrahydrofuran entfernt wurde. Der wässerige Rest wurde mit Ethylacetat (3 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40 M, Silica, 85/15 Hexane/Ethylacetat) ergab 2-(4-Fluor-3-trifluormethyl-phenyl)-3-(tetrahydro-furan-2(R)-yl)-propionsäuremethylester (2,50 g, 39%) als farbloses Öl: [α]23 589 = –18,62° (c = 0,29 Chloroform); EI-HRMS m/e ber. für C15H20O3S (M + Na)+ 343,0928, gefunden 343,0927.
  • Eine Lösung aus 2-(4-Fluor-3-trifluormethyl-phenyl)-3-(tetrahydro-furan-2(R)-yl)-propionsäuremethylester (1,97 g, 6,15 mmol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (20 ml) wurde bei 25°C unter Argon vorsichtig mit Natriumthiomethoxid (0,680 g, 9,27 mmol) behandelt und dann bei 100°C für 3 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert, wodurch N,N-Dimethylformamid entfernt wurde. Der verbleibende Rest wurde in einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung (100 ml) suspendiert und wurde mit Ethylacetat (2 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rest wurde dann in Methanol (40 ml) gelöst und wurde mit einer 0,8 M wässerigen Lithiumhydroxidlösung (20,60 ml, 16,7 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für 16 h gerührt und dann im Vakuum konzentriert, wodurch Methanol entfernt wurde. Die verbleibende wässerige Schicht wurde auf pH = 2 mit einer 10%igen wässerigen Salzsäurelösung angesäuert und dann mit Ethylacetat (2 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch reine 2-(4-Methylsulfanyl-3-trifluormethylphenyl)-3-(tetrahydro-furan-2(R)-yl)-propionsäure (1,71 g, 83%) als ein hellgelbes Öl erhalten wurde: [α]23 589 = –23,26° (c = 0,49, Chloroform); EI-HRMS m/e ber. für C15H17F3O3S (M – H2O)+ 316,0744, gefunden 316,0749.
  • Eine Lösung aus 2-(4-Methylsulfanyl-3-trifluormethyl-phenyl)-3-(tetrahydro-furan-2(R)-yl)-propionsäure (67 mg, 0,20 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde mit N,N-Dimethylformamid (3 Tropfen) behandelt und dann auf 0°C abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit einer 2,0 M Lösung aus Oxalylchlorid in Methylenchlorid (0,11 ml, 0,22 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 30 min gerührt, konnte sich auf 25°C erwärmen und wurde dann im Vakuum konzentriert, wodurch Lösungsmittel und überschüssiges Oxalylchlorid entfernt wurden. Der resultierende Rest wurde wieder in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) gelöst und wurde tropfenweise mit einer Lösung aus 2-Aminopyrazin (57 mg, 0,60 mmol) in Tetrahydrofuran (2 ml) und Pyridin (0,065 ml, 0,80 mmol) behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für 1,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Methylenchlorid (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 12M, Silica, 1/1 Hexane/Ethylacetat) ergab 2-(4-Methylsulfanyl-3-trifluormethyl-phenyl)-N-pyrazin-2-yl-3-(tetrahydrofuran-2(R)-yl)-propionamid (51 mg, 61%) als farbloser Gummi: EI-HRMS m/e ber. für C19H20F3N3O2S (M)+ 411,1228, gefunden 411,1229.
  • Eine Lösung aus 2-(4-Methylsulfanyl-3-trifluormethyl-phenyl)-N-pyrazin-2-yl-3-(tetrahydro-furan-2(R)-yl)-propionamid (0,054 g, 0,13 mmol) in Ameisensäure (0,16 ml, 3,0 mmol), abgekühlt auf 0°C, wurde mit einer 30%igen wässerigen Wasserstoffperoxidlösung (0,08 ml, 0,65 mmol) behandelt. Die resultierende Lösung wurde bei 0°C für 30 min gerührt und wurde dann mit einer 10%igen wässerigen Natriumbisulfitlösung abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (5 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (2 × 5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rest wurde in Methanol (1 ml) gelöst und tropfenweise mit einer Lösung aus Kaliumpermanganat (0,023 g, 0,143 mmol) in Wasser (0,5 ml) behandelt. Die dunkelbraune Lösung wurde bei 25°C für 30 min gerührt und dann mit Methanol (10 ml) verdünnt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, wodurch Feststoffe entfernt wurden, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 12M, Silica, 7/3 Hexane/Ethylacetat bis 1/1 Hexane/Ethylacetat) ergab 2-(4-Methansulfonyl-3-trifluormethyl-phenyl)-N-pyrazin-2-yl-3-(tetrahydro-furan-2(R)-yl)-propionamid (33 mg, 57,3%) als farbloser Gummi: EI-HRMS m/e ber. für C19H20F3N3O4S (M)+ 443,1127, gefunden 443,1137.
  • Beispiel 6 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-N-pyrazin-2-yl-3-(tetrahydro-furan-3-yl)-propionamid
    Figure 00350001
  • Eine Lösung aus Tetrahydro-3-furanmethanol (3,0 g, 29,4 mmol) in Methylenchlorid (45 ml) bei 25°C wurde mit 4-(Dimethylamin)pyridin (3,99 g, 32.31 mmol) und p-Toluolsulfonyl-chlorid (5,60 g, 29,37 mmol) behandelt und das Reaktionsgemisch wurde bei 25°C über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde dann in einen Trenntrichter überführt und dann mit einer 1 N wässerigen Salzsäurelösung (30 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (20 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Silica, 60/40 Hexane/Ethylacetat) ergab Toluol-4-sulfonsäuretetrahydro-furan-3-ylmethylester (6,57 g, 97%) als farbloses Öl: (ES)+-HRMS m/e ber. für C12H16O4S (M + Na)+ 279,0661, gefunden 279,0664.
  • Eine Lösung aus Toluol-4-sulfonsäuretetrahydro-furan-3-ylmethylester (6,50 g, 25,36 mmol), Natriumiodid (11,02 g, 73,54 mmol) und Aceton (200 ml) wurde auf 60°C für 16 h erhitzt. Die resultierende Suspension wurde dann auf 10°C abgekühlt und filtriert. Die Salze wurden mit kaltem Aceton (50 ml) gespült. Das Filtrat und die Wäschen wurden dann im Vakuum zu einer dicken Aufschlämmung konzentriert. Zu dieser Aufschlämmung wurde Methylenchlorid (100 ml) zugegeben, und der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Methylenchlorid (20 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Wäschen wurden dann über Magnesiumsulfat getrocknet, durch ein Pad aus Kieselgel filtriert und dann im Vakuum konzentriert, wodurch 3-Iodmethyl-tetrahydro-furan als hellgelbes Öl erhalten wurde.
  • Eine Lösung aus Diisopropylamin (0,84 ml, 5,98 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde auf –78°C unter einer Argonatmosphäre abgekühlt und dann mit einer 2,5 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexanen (2,29 ml, 5,72 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C für 15 min gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion langsam mit einer Lösung aus (3-Chlor-4-methylsulfanyl-phenyl)-essigsäuremethylester (hergestellt wie in Beispiel 4, 1,20 g, 5,20 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (0,75 ml) behandelt. Die hellgelbe Lösung wurde bei –78°C für 1 h gerührt, wobei danach eine Lösung aus 3-Iodmethyl-tetrahydrofuran (2,21 g, 10,4 mmol) in 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (0,69 ml) und Tetrahydrofuran (5 ml) über eine Kanüle zugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch konnte sich dann auf 25°C erwärmen, wobei es für 48 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch die Zugabe einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung (30 ml) gequencht und mit Ethylacetat (3 × 30 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden dann vereinigt und mit einer 10%igen wässerigen Schwefelsäurelösung (25 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (25 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Silica, 75/25 Hexane/Ethylacetat) ergab 2-(3-Chlor-4-methylsulfanyl-phenyl)-3-(tetrahydro-furan-3-yl-propionsäuremethylester (663 mg, 41%) als hellgelbes Öl: EI-HRMS m/e ber. für C15H19ClO3S (M+) 314,0743, gefunden 314,0729.
  • Eine Lösung aus 2-(3-Chlor-4-methylsulfanyl-phenyl)-3-(tetrahydro-furan-3-yl-propion-säuremethylester (663 mg, 2,11 mmol) in Ameisensäure (0,79 ml) und Tetrahydrofuran (2,89 ml) wurde in einem Eisbad auf 0°C abgekühlt und dann mit einer 30%igen wässerigen Wasserstoffperoxidlösung (1,19 ml, 10,53 mmol) behandelt. Die Reaktion wurde dann langsam auf 25°C erwärmt und bei 25°C für 16 h gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion auf 0°C abgekühlt und wurde dann mit einer gesättigten wässerigen Natriumsulfatlösung gequencht. Diese Lösung wurde mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 405, Silica, 50/50 Hexane/Ethylacetat) ergab 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(tetrahydro-furan-3-yl)-propionsäuremethylester (729 mg, 100%) als weißen wachsartigen Feststoff: (ES)+-HRMS m/e ber. für C15H19ClO5S (M + Na)+ 369,0534, gefunden 369,0536.
  • Eine Lösung aus 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(tetrahydro-furan-3-yl)-propionsäuremethylester (729 mg, 2,10 mmol) in Ethanol (20 ml) wurde mit einer Lösung aus Kaliumhydroxid (694 mg, 10,51 mmol) in Wasser (7 ml) behandelt. Die Reaktion wurde für 3 h bei 25°C gerührt, im Vakuum konzentriert, wodurch das Ethanol entfernt wurde, und dann auf pH = 2 mit einer 1 N wässerigen Salzsäurelösung angesäuert. Das resultierende Gemisch wurde dann mit Methylenchlorid (3 × 10 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(tetrahydro-furan-3-yl)-propionsäure (654 mg, 94%) als weißer Schaum erhalten wurde: (ES)+-HRMS m/e ber. für C14H17ClO5S (M + Na)+ 355,0377, gefunden 355,0382.
  • Eine Lösung aus Triphenylphosphin (118 mg, 0,45 mmol) in Methylenchlorid (5 ml), abgekühlt auf 0°C wurde mit N-Bromsuccinimid (91 mg, 0,51 mmol) behandelt. Nach der vollständigen Auflösung wurde die abgekühlte, violette Lösung dann mit 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(tetrahydro-furan-3-yl)-propionsäure (100 mg, 0,30 mmol) behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 20 min gerührt, danach auf 25°C erwärmt, wobei es für weitere 30 min gerührt wurde. Das violette Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Aminopyrazin (43 mg, 0,45 mmol) und Pyridin (0,07 ml, 0,90 mmol) behandelt und für 16 h bei 25°C gerührt. Die Reaktion wurde dann mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Methylenchlorid (3 × 15 ml) extrahiert. Die organischen Verbindungen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 12M, Silica, 1,5/98,5 Methylenchlorid/Methanol) ergab 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-N-pyrazin-2-yl-3-(tetrahydrofuran-3-yl)-propionamid (46 mg, 37%) als hellorangefarbenen Schaum: (ES)+-HRMS m/e ber. für C18H20ClN3O4S (M + H)+ 410,0936, gefunden 410,0940.
  • Beispiel 7 1-[2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-2-yl)-propionyl]-3-methylharnstoff
    Figure 00370001
  • Eine Lösung aus Diisopropylamin (2,63 ml, 18,2 mmol) in Tetrahydrofuran (120 ml), abgekühlt auf –78°C, wurde unter einer Argonatmosphäre mit einer 2,0 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexanen (9,1 ml, 18,2 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C für 15 min gerührt, wobei danach eine Lösung aus (3,4-Dichlorphenyl)-essigsäuremethylester (hergestellt wie in Beispiel 1, 3,62 g, 16,5 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (6 ml) langsam über eine Kanüle zugegeben wurde. Die hellgelbe Lösung wurde bei –78°C für 1 h gerührt, wobei danach eine Lösung aus 2-Brommethyl-tetrahydro-pyran (2,5 ml, 19,8 mmol) in 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (4 ml) über eine Kanüle zugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch konnte sich dann auf 25°C erwärmen, wobei es für 16 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch die Zugabe einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung (30 ml) gequencht und dann mit Ethylacetat (3 × 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230 bis 400 Mesh, 90/10 Hexane/Ethylacetat) ergab 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-tetrahydro-pyran-2-yl)-propionsäuremethylester (4,68 g, 89%) als farbloses Öl: EI-HRMS m/e ber. für C15H18Cl2O3 (M+) 316,0633, gefunden 316,0625.
  • Eine Lösung aus 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-tetrahydro-pyran-2-yl)-propionsäuremethylester (374 mg, 1,19 mmol), Methylharnstoff (176 mg, 2,38 mmol) und eine Lösung aus Magnesiummethoxid in Methanol (7,4 Gew.-%, 2,5 ml, 1,78 mmol) wurden bei 100°C für 8 h erhitzt. Mit der Zeit zeigte das Reaktionsgemisch ein wolkiges Aussehen. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde in Ethylacetat (10 ml) gelöst und dann durch ein Pad aus Kieselgel filtriert. Das Filtrat wurde dann im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 95/5 Hexane/Ethylacetat bis 60/40 Hexane/Ethylacetat) ergab die zwei diastereomeren Paare des 1-[2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-2-yl)-propionyl]-3-methylharnstoffs (76 mg, 19%) als weiße Feststoffe: (1) erstes Paar an Diastereomeren: Smp. 172,8–174,2°C; EI-HRMS m/e ber. für C16H20Cl2N2O3; (M+) 358,0851, gefunden 358,0848; (2) zweites Paar an Diastereomeren: EI-HRMS m/e ber. für C16H20Cl2N2O3; (M+) 358,0851, gefunden 358,0848.
  • BEISPIEL 8 1-[2-(4-Methansulfonyl-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-2-yl)-propionyl]-3-methyl-harnstoff
    Figure 00380001
  • Eine Lösung aus 4-(Methansulfonyl)phenylessigsäure (43,63 g, 0,204 mol) in Methanol (509 ml) wurde langsam mit konzentrierter Schwefelsäure (2 ml) behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß für 19 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf 25°C abkühlen und wurde dann im Vakuum konzentriert, wodurch Methanol entfernt wurde. Der Rest wurde mit Ethylacetat (800 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (1 × 200 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70–230 Mesh, 1/1 Hexane/Ethylacetat) ergab 4-(Methansulfonyl)phenylessigsäuremethylester (45,42 g, 98%) als gelbes Öl, das sich beim Stehenlassen mit der Zeit bei 25°C zu einem cremigen gefärbten Feststoff verfestigte: Smp. 78–80°C; EI-HRMS m/e ber. für C10H12O4S (M+) 228,0456, gefunden 228,0451.
  • Eine Lösung aus Diisopropylamin (0,67 ml, 4,82 mmol) in Tetrahydrofuran (30 ml), abgekühlt auf –78°C unter einer Argonatmosphäre, wurde mit einer 2,5 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexanen (1,93 ml, 4,82 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C für 15 min gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion mit einer Lösung aus (4-Methansulfonyl-phenyl)-essigsäuremethylester (1,00 g, 4,38 mmol) in Tetrahydrofuran (6 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (2 ml) behandelt. Die hellgelbe Lösung wurde bei –78°C für 1 h gerührt, wobei danach eine Lösung aus 2-Brommethyl-tetrahydro-pyran (0,67 ml, 5,26 mmol) in 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (1 ml) über eine Kanüle zugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch konnte sich dann auf 25°C erwärmen, wobei es für 16 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch die Zugabe einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung (20 ml) abgekühlt und mit Ethylacetat (3 × 15 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Silica, 70/30 Hexane/Ethylacetat) ergab 2-(4-Methansulfonyl-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-2-yl)-propionsäuremethylester (157 mg, 11%) als farbloses Öl: EI-HRMS m/e ber. für C16H22O5S (M+) 326,1188, gefunden 326,1189.
  • Eine Lösung aus 2-(4-Methansulfonyl-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-2-yl)-propionsäuremethylester (75 mg, 0,23 mmol), Methylharnstoff (34 mg, 0,46 mmol) und eine Lösung aus Magnesiummethoxid in Methanol (7,4 Gew.-%, 0,49 ml, 0,35 mmol) und Methanol (0,5 ml) wurden bei 100°C für 8 h erhitzt. Mit der Zeit zeigte das Reaktionsgemisch ein wolkiges Aussehen. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde in Ethylacetat (10 ml) gelöst und dann durch ein Pad aus Kieselgel filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatography (FLASH 12M, Silica, 30/70 Hexane/Ethylacetat) ergab 1-[2-(4-Methansulfonyl-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-2-yl)-propionyl]-3-methyl-harnstoff (5 mg, 6%) als farbloses Öl: FAB-HRMS m/e ber. für C17H24N2O5S (M + H)+ 369,1484, gefunden 369,1495.
  • Beispiel 9 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-2-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamid
    Figure 00390001
  • Eine Lösung aus 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-tetrahydro-pyran-2-yl)-propionsäuremethylester (hergestellt wie in Beispiel 7, 4,68 g, 14,75 mmol) in Ethanol (150 ml) wurde mit einer Lösung aus Kaliumhydroxid (1,66 g, 29,50 mmol) in Wasser (16 ml) behandelt, und die Reaktion wurde bei 25°C für 1 h gerührt. Die Reaktion wurde dann mit Wasser (50 ml) verdünnt, im Vakuum konzentriert, wodurch das Ethanol entfernt wurde, und dann auf pH = 2 mit einer 1 N wässerigen Salzsäurelösung angesäuert. Das Produkt wurde dann mit Methylenchlorid (3 × 20 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 90/10 Methylenchlorid/Methanol plus 1% Essigsäure) ergab 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-2-yl)-propionsäure (3,91 g, 87%) als klares farbloses Öl: EI-HRMS m/e ber. für C14H16Cl2O3 (M+) 302,04765, gefunden 302,0473.
  • Eine Lösung aus 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-2-yl)-propionsäure (81 mg, 0,27 mmol) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurde mit O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (112 mg, 0,29 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (0,14 ml, 0,80 mmol) und 2-Aminothiazol (40 mg, 0,40 mmol) behandelt. Die Reaktion wurde bei 25°C für 16 h gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (1 × 10 ml), einer 1 N wässerigen Natriumhydroxidlösung (1 × 10 ml), einer 1 N wässerigen Salzsäurelösung (1 × 10 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 10 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 90/10 Hexane/Ethylacetat bis 60/40 Hexane/Ethylacetat) ergab 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-2-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamid (35 mg, 34%) als hellgelbes Öl: EI-HRMS m/e ber. für C17H18Cl2N2O2S (M+) 384,0466, gefunden 384,0468.
  • Beispiel 10 2(R)-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-2-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamid
    Figure 00400001
  • Eine Lösung aus 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-2-yl)-propionsäure (hergestellt wie in Beispiel 9, 2,56 g, 8,44 mmol) in Tetrahydrofuran (80 ml), abgekühlt auf –78°C, wurde mit Triethylamin (1,30 ml, 9,65 mmol) behandelt, gefolgt von Trimethylacetylchlorid (1,10 ml, 8,84 mmol). Die resultierende weiße Aufschlämmung wurde bei –78°C für 15 min und dann bei 0°C für 45 min gerührt. In einem separaten Kolben wurde eine Lösung aus (S)-4-Isopropyl-2-oxazolidinon (1,04 g, 8,04 mmol) in Tetrahydrofuran (40 ml), abgekühlt auf –78°C, mit einer 2,5 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexanen (3,4 ml, 8,44 mmol) behandelt. Die Lösung wurde bei –78°C für 10 min gerührt und konnte sich dann auf 25°C erwärmen, wobei sie für weitere 10 min gerührt wurde. Zu diesem Zeitpunkt wurde das erste Reaktionsgemisch wieder auf –78°C abgekühlt. Das zweite Reaktionsgemisch wurde zu dem ersten Reaktionsgemisch über einen Zeitraum von 5 min über eine Kanüle zugegeben. Das vereinigte Reaktionsgemisch wurde dann bei –78°C für 15 min gerührt und konnte sich dann auf 25°C erwärmen, wobei es für weitere 1,5 h gerührt wurde. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion durch die Zugabe einer gesättigten wässerigen Natriumbisulfitlösung (25 ml) gequencht und dann mit Ethylacetat (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (1 × 15 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 15 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, Hexane bis 80/20 Hexane/Ethylacetat) ergab zwei Produkte: (1) 3-[2(S)-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-2-yl)-propionyl]-4(S)-isopropyl-oxazolidin-2-on (506 mg, 15%) als klares farbloses Öl; und (2) 3-[2(R)-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-2-yl)-propionyl]-4(S)-isopropyl-oxazolidin-2-on (560 mg, 17%) als klares farbloses Öl.
  • Eine Lösung aus 3-[2(R)-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-2-yl)-propionyl]-4(S)-isopropyl-oxazolidin-2-on (560 mg, 1,40 mmol) in Tetrahydrofuran (30 ml) und Wasser (10 ml), abgekühlt auf 0°C, wurde mit einer 30%igen wässerigen Wasserstoffperoxidlösung (0,7 ml) und Lithiumhydroxid (117 mg, 2,80 mmol) behandelt. Die Reaktion wurde bei 0°C für 1 h gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion mit einer wässerigen Natriumsulfitlösung (0,71 g, 5,6 mmol in 4 ml) gequencht, gefolgt von der Zugabe einer 0,5 N wässerigen Natriumbicarbonatlösung (13 ml). Das Tetrahydrofuran wurde dann im Vakuum entfernt. Der Rest wurde mit Wasser (60 ml) verdünnt und mit Methylenchlorid (3 × 20 ml) extrahiert. Die wässerige Schicht wurde dann auf pH = 2 mit einer 5 N wässerigen Salzsäurelösung angesäuert und dann mit Ethylacetat (4 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch 2(R)-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-2-yl)-propionsäure (203 mg, 48%) als klares farbloses Öl erhalten wurde.
  • Eine Lösung aus 2(R)-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-2-yl)-propionsäure (80 mg, 0,26 mmol), Benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluor-phosphat (177 mg, 0,40 mmol) und 2-Aminothiazol (40 mg, 0,40 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde bei 25°C mit Triethylamin (0,11 ml, 0,79 mmol) behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für 16 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Methylenchlorid (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden nacheinander mit Wasser (1 × 10 ml), einer 1 N wässerigen Natriumhydroxidlösung (1 × 10 ml), einer 1 N wässerigen Salzsäurelösung (1 × 10 ml) und einer gesättigten Natriumchloridlösung (1 × 10 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 95/5 Hexane/Ethylacetat bis 70/30 Hexane/Ethylacetat) ergab das 2(R)-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-2-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamid (57 mg, 57%) als weißen Schaum: EI-HRMS m/e ber. für C17H18Cl2N2O2S (M+) 384,066, gefunden 384,1467.
  • Beispiel 11 2-(4-M-ethansulfonyl-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-2-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamid
    Figure 00410001
  • Eine Lösung aus 2-(4-Methansulfonyl-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-2-yl)-propionsäuremethylester (hergestellt wie in Beispiel 8, 75 mg, 0,23 mmol) in Ethanol (5 ml) wurde mit einer Lösung aus Kaliumhydroxid (32 mg, 0,58 mmol) in Wasser (1 ml) behandelt. Die Reaktion wurde für 3 h bei 25°C gerührt. Die Reaktion wurde dann im Vakuum konzentriert, wodurch das Ethanol entfernt wurde, und dann auf pH = 2 mit einer 1 N wässerigen Salzsäurelösung angesäuert. Diese Lösung wurde dann mit Methylenchlorid (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, Hexane bis 60/40 Hexane/Ethylacetat plus 1% Essigsäure) ergab 2-(4-Methansulfonyl-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-2-yl)-propionsäure (60 mg, 85%) als weißen Feststoff: FAB-HRMS m/e ber. für C15H20O5S (M + H)+ 313,1109, gefunden 313,1111.
  • Eine Lösung aus 2-(4-Methansulfonyl-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-2-yl)-propionsäure (60 mg, 0,19 mmol), Benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluor-phosphat (127 mg, 0,29 mmol) und 2-Aminothiazol (28 mg, 0,29 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde bei 25°C mit Triethylamin (0,08 ml, 0,58 mmol) behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für 16 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Methylenchlorid (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden nacheinander mit Wasser (1 × 10 ml), einer 1 N wässerigen Natriumhydroxidlösung (1 × 10 ml), einer 1 N wässerigen Salzsäurelösung (1 × 10 ml) und einer gesättigten Natriumchloridlösung (1 × 10 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 12M, Silica, 20/80 Hexane/Ethylacetat) ergab 2-(4-Methansulfonyl-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-2-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamid (54 mg, 71%) als farbloses Öl: EI-HRMS m/e ber. für C18H22N2O4S2 (M+) 394,1021, gefunden 394,1021.
  • Beispiel 12 2-(4-Methylsulfonyl-3-trifluormethyl-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-2-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamid
    Figure 00420001
  • Eine Lösung aus (Tetrahydro-pyran-2-yl)-methanol (3,40 g, 29,26 mmol) in trockenem Methylenchlorid (140 ml) und 2,6-Lutidin (5,23 ml, 45,02 mmol) wurde auf –78°C unter Argon abgekühlt und dann mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid (5,78 ml, 35,11 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C für 1 h gerührt und dann mit Hexanen (200 ml) verdünnt. Das Gemisch wurde dann mit einer 50%igen wässerigen Natriumbicarbonatlösung (150 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch Trifluormethansulfonsäuretetrahydro-pyran-2-ylmethylester als Rohöl erhalten wurde, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Eine Lösung aus Diisopropylamin (7,04 ml, 49,97 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (140 ml), abgekühlt auf –78°C unter Argon, wurde mit einer 2,5 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexanen (19,8 ml, 49,5 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C für 30 min gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung aus (4-Fluor-3-trifluormethyl-phenyl)-essigsäure (5,00 g, 22,51 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (25 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (8,5 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch färbte sich golden und wurde bei –78°C für 1 h gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion mit einer Lösung aus Trifluormethansulfonsäuretetrahydro-pyran-2-ylmethylester (7,26 g, 29,26 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf 25°C erwärmen, wobei es für 30 min gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung (100 ml) gequencht und dann im Vakuum konzentriert, wodurch Tetrahydrofuran entfernt wurde. Der wässerige Rest wurde auf pH = 2 unter Verwendung einer 1 N wässerigen Salzsäurelösung angesäuert. Die resultierende wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 × 250 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 3/7 Hexane/Ethylacetat bis 1/1 Hexane/Ethylacetat) ergab 2-(4-Fluor-3-trifluormethyl-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-2-yl)-propionsäure (5,20 g, 72%) als gelben Gummi: EI-HRMS m/e ber. für C15H16F4O3 (M + Na)+ 343,0931, gefunden 343,0928.
  • Eine Lösung aus 2-(4-Fluor-3-trifluormethyl-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-2-yl)-propionsäure (5,20 g, 16,24 mmol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (90 ml) wurde bei 25°C unter Argon vorsichtig mit 95%igem Natriumhydrid (410 mg, 17,05 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für 30 min gerührt und wurde dann mit Natriumthiomethoxid (2,40 g, 32,48 mmol) behandelt. Dieses Gemisch wurde bei 100°C für 4,5 h erhitzt und dann im Vakuum konzentriert, wodurch N,N-Dimethylformamid entfernt wurde. Der Rest wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und dann auf pH = 2 unter Verwendung einer 1 N wässerigen Salzsäurelösung angesäuert. Die resultierende wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 × 600 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 98/2 Chloroform/Methanol bis 9/1 Chloroform/Methanol) ergab 2-(4-Methylsulfanyl-3-trifluormethyl phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-2-yl)-propionsäure (5,70 g, 100%) als gelben Gummi: EI-HRMS m/e ber. für C16H19F3O3S (M + Na)+ 371,0899, gefunden 371,0902.
  • Eine Lösung aus 2-(4-Methylsulfanyl-3-trifluormethyl-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-2-yl)-propionsäure (348 mg, 1,0 mmol) in Ameisensäure (1,20 ml, 30 mmol) und Tetrahydrofuran (1,0 ml), abgekühlt auf 0°C, wurde mit einer 30%igen wässerigen Wasserstoffperoxidlösung (1,34 ml, 10 mmol) behandelt. Die resultierende Lösung konnte sich auf 25°C erwärmen, wobei sie für 24 h gerührt wurde. Die Reaktion wurde dann wieder auf 0°C abgekühlt, mit einer gesättigten wässerigen Natriumbisulfitlösung gequencht, und dann mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch 2-(4-Methylsulfonyl-3-trifluormethyl-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-2-yl)-propionsäure (378 mg, 100%) als farbloser Gummi erhalten wurde: EI-HRMS m/e ber. für C16H19F3O5S (M + Na)+ 403,0797, gefunden 403,0803.
  • Eine Lösung aus 2-(4-Methylsulfonyl-3-trifluormethyl-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-2-yl)-propionsäure (50 mg, 0,13 mmol) in Methylenchlorid (1 ml) wurde mit N,N-Dimethylformamid (3 Tropfen) behandelt und dann auf 0°C abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit einer 2,0 M Lösung aus Oxalylchlorid in Methylenchlorid (0,08 ml, 0,156 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 30 min gerührt, konnte sich auf 25°C erwärmen und wurde dann im Vakuum konzentriert, wodurch Lösungsmittel und überschüssiges Oxalylchlorid entfernt wurden. Der resultierende Rest wurde wieder in trockenem Tetrahydrofuran (1 ml) gelöst und tropfenweise mit einer Lösung aus 2-Aminothiazol (28 mg, 0,27 mmol) in Tetrahydrofuran (1 ml) und 2,6-Lutidin (0,08 ml, 0,65 mmol) behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für 16 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Methylenchlorid (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 12M, Silica, 7/3 Hexane/Ethylacetat bis 6/4 Hexane/Ethylacetat bis 1/1 Hexane/Ethylacetat) ergab 2-(4-Methylsulfonyl-3-trifluormethyl-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-2-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamid (37 mg, 61%) als weißen Schaum: EI-HRMS m/e ber. für C19H21F3N2O4S2 (M + H)+ 463,0968, gefunden 463,0974.
  • Beispiel 13 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-N-(5-chlor-pyrazin-2-yl)-3-(4-hydroxy-cyclohexyl)-propionamid
    Figure 00430001
  • Eine Lösung aus 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-N-(5-chlor-pyrazin-2-yl)-3-(4-oxo-cyclohexyl)-propionamid (hergestellt wie in Beispiel 61, 30,0 mg, 0,064 mmol) in Methanol (0,5 ml) wurde mit Natriumtetrahydridoborat (6,03 mg, 0,16 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für 5 min gerührt. Die Reaktion wurde dann mit Ethylacetat (5 ml) verdünnt und durch die tropfenweise Zugabe von Wasser gequencht. Die Reaktion wurde dann mit mehr Wasser (5 ml) verdünnt und im Vakuum konzentriert, wodurch Methanol entfernt wurde. Die resultierende Aufschlämmung wurde mit Ethylacetat (3 × 5 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 12S, Silica, 3/7 Hexane/Ethylacetat) ergab 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-N-(5-chlor-pyrazin-2-yl)-3-(4-hydroxycyclohexyl)-propionamid (29,0 mg, 96,3%) als hellgelben Schaum: EI-HRMS m/e ber. für C20H23Cl2N3O4S (M + H)+ 472,0859, gefunden 472,0866.
  • Beispiel 14 2-(4-Methansulfonyl-3-trifluormethyl-phenyl)-N-pyrazin-2-yl-3-(tetrahydro-pyran-2-yl)-propionamid
    Figure 00440001
  • Eine Lösung aus 2-(4-Methylsulfonyl-3-trifluormethyl-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-2-yl)-propionsäure (hergestellt wie in Beispiel 12, 50 mg, 0,13 mmol) in Methylenchlorid (1 ml) wurde mit N,N-Dimethylformamid (3 Tropfen) behandelt und dann auf 0°C abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit einer 2,0 M Lösung aus Oxalylchlorid in Methylenchlorid (0,08 ml, 0,156 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 30 min gerührt, konnte sich auf 25°C erwärmen und wurde dann im Vakuum konzentriert, wodurch Lösungsmittel und überschüssiges Oxalylchlorid entfernt wurden. Der resultierende Rest wurde wieder in trockenem Tetrahydrofuran (1 ml) gelöst und tropfenweise mit einer Lösung aus 2-Aminopyrazin (15 mg, 0,156 mmol) in Tetrahydrofuran (1 ml) und 2,6-Lutidin (0,02 ml, 0,157 mmol) behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für 16 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Methylenchlorid (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 12M, Silica, 7/3 Hexane/Ethylacetat bis 1/1 Hexane/Ethylacetat) ergab 2-(4-Methansulfonyl-3-trifluormethyl-phenyl)-N-pyrazin-2-yl-3-(tetrahydro-pyran-2-yl)-propionamid (13 mg, 22%) als farblosen Gummi: EI-HRMS m/e ber. für C20H22F3N3O4S (M + Na)+ 480,1175, gefunden 480,1 177.
  • Beispiel 15 6-[2-(4-Methylsulfonyl-3-trifluormethyl-phenyl)-3-(tetrahdro-pyran-2-yl)-propionylamino]-nikotinsäuremethylester
    Figure 00440002
  • Ein Gemisch aus 6-Aminonikotinsäure (4,0 g, 28,9 mmol), Methanol (75 ml) und konzentrierter Salzsäure (4 ml) wurde unter Rückfluß für 16 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf 25°C abkühlen und wurde dann im Vakuum konzentriert, wodurch Methanol entfernt wurde. Der resultierende Feststoff wurde mit Wasser (20 ml) und ausreichend Natriumbicarbonat behandelt, um den pH auf pH = 8 einzustellen. Die Lösung wurde dann mit Ethylacetat (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch 6-Aminonikotinsäuremethylester (3,12 g, 71%) als weißer Schaum erhalten wurde: EI-HRMS m/e ber. für C7H8N2O2 (M+) 152,0586, gefunden 152,0586.
  • Eine Lösung aus 2-(4-Methylsulfonyl-3-trifluormethyl-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-2-yl)-propionsäure (hergestellt wie in Beispiel 12, 300 mg, 0,79 mmol) in Methylenchlorid (6 ml) wurde mit N,N-Dimethylformamid (7 Tropfen) behandelt und dann auf 0°C abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit einer 2,0 M Lösung aus Oxalylchlorid in Methylenchlorid (0,48 ml, 0,95 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 30 min gerührt, konnte sich auf 25°C erwärmen und wurde dann im Vakuum konzentriert, wodurch Lösungsmittel und überschüssiges Oxalylchlorid entfernt wurden. Der resultierende Rest wurde wieder in trockenem Tetrahydrofuran (6 ml) gelöst und wurde tropfenweise mit einer Lösung aus 6-Aminonikotinsäuremethylester (252 mg, 1,67 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) und 2,6-Lutidin (0,48 ml, 3,95 mmol) behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für 16 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Methylenchlorid (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40S, Silica, 7/3 Hexane/Ethylacetat bis 1/1 Hexane/Ethylacetat) ergab 6-[2-(4-Methylsulfonyl-3-trifluormethyl-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-2-yl)-propionylamino]-nikotinsäuremethylester (227 mg, 55%) als weißen Schaum: EI-HRMS m/e ber. für C23H25F3N2O6S (M + H)+ 537,1277, gefunden 537,1284.
  • Beispiel 16 6-[2-(4-Methylsulfonyl-3-trifluormethyl-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-2-yl)-propionylamino]-nikotinsäure
    Figure 00450001
  • Eine Lösung aus 6-[2-(4-Methylsulfonyl-3-trifluormethyl-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-2-yl)-propionylamino]-nikotinsäuremethylester (hergestellt wie in Beispiel 15, 21 mg, 0,04 mmol) in Methanol (0,40 ml) wurde mit einer 1 N wässerigen Natriumhydroxidlösung (0,20 ml, 0,20 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Wasser verdünnt und im Vakuum konzentriert, wodurch Methanol entfernt wurde. Der resultierende wässerige Rest wurde auf pH = 2 mit einer 1 N wässerigen Salzsäurelösung angesäuert und dann mit Ethylacetat (2 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch reine 6-[2-(4-Methylsulfonyl-3-trifluormethyl-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-2-yl)-propionylamino]-nikotinsäure (15 mg, 75%) als farbloser Gummi erhalten wurde: EI-HRMS m/e ber. für C22H23F3O6S (M + H)+ 501,1302, gefunden 501,1305.
  • Beispiel 17 N-(5-Hydroxymethyl-pyridin-2-yl)-2-(4-methylsulfonyl-3-trifluormethyl-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-2-yl)- propionamid
    Figure 00460001
  • Eine Lösung aus 6-[2-(4-Methylsulfonyl-3-trifluormethyl-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-2-yl)-propionylamino]-nikotinsäuremethylester (hergestellt wie in Beispiel 15, 129 mg, 0,25 mmol) in Ethylether (6 ml), abgekühlt auf 0°C, wurde mit einer 1,0 M Lösung aus Lithiumaluminiumhydridlösung in Diethylether (0,30 ml, 0,30 mmol) behandelt. Das orangegefärbte Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 1 h gerührt. Die Reaktion wurde dann durch die tropfenweise Zugabe von Wasser (10 ml) gequencht und mit Ethylacetat (2 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40S Silica, 8/2 Hexane/Ethylacetat) ergab N-(5-Hydroxymethyl-pyridin-2-yl)-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethyl-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-2-yl)-propionamid (44 mg, 36%) als cremefarbenen Schaum: EI-HRMS m/e ber. für C22H25F3N2O5S (M + H)+ 487,1509, gefunden 487,1514.
  • Beispiel 18 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-N-pyrazin-2-yl-3-(tetrahydro-thiopyran-3(R)-yl)-propionamid
    Figure 00460002
  • Ein Aufschlämmung aus (3-Chlor-4-methylsulfanyl-phenyl)-essigsäuremethylester (hergestellt wie in Beispiel 4, 1,00 g, 4,33 mmol) in Ameisensäure (6,54 ml, 92,30 mmol) wurde auf 0°C abgekühlt und dann mit einer 30%igen wässerigen Wasserstoffperoxidlösung (1,47 ml, 13,85 mmol) behandelt. Die resultierende Lösung konnte sich auf 25°C erwärmen, wobei sie für 15 h gerührt wurde. Die Reaktion wurde in einem Eisbad abgekühlt, und das Produkt wurde durch die Zugabe von Wasser (100 ml) ausgefällt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und durch Saugung getrocknet, wodurch reiner (3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-essigsäuremethylester (1,11 g, 97,5%) als weißer Feststoff erhalten wurde: Smp. 54–57°C; EI-HRMS m/e ber. für C10H11ClO4S (M+) 262,0066, gefunden 262,0060.
  • Eine Lösung aus Dimethyl-3,3'-thiodipropionat (30,00 g, 144,0 mmol) in Ethylenglykoldimethylether (200 ml), unter Stickstoff, wurde mit Natriumhydrid (7,00 g, 145,8 mmol) behandelt, und die Reaktion wurde unter Rückfluß für 1,5 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 25°C abgekühlt und wurde langsam mit einer gesät tigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung behandelt. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum entfernt und der resultierende Rest wurde mit Wasser (500 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden dann mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (1 × 150 ml), gefolgt von einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 150 ml), gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie, durchgeführt in zwei Chargen, (FLASH 40M, Silica, 9/1 Hexane/Diethylether) ergab 4-Hydroxy-5,6-dihydro-2H-thiopyran-3-carbonsäuremethylester (12,89 g, 51,4%) als farbloses Öl.
  • Eine Suspension aus Backhefe (Saf-Instant-Hefe, 30 g) in Wasser (700 ml) wurde mit Saccharose (142 g) behandelt. Das Gemisch wurde bei 25°C für 6 h gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde 4-Hydroxy-5,6-dihydro-2H-thiopyran-3-carbonsäuremethylester (4,06 g, 23,31 mmol) zugegeben. Die resultierende Aufschlämmung wurde bei 25°C für 22 h gerührt und dann durch ein Pad aus Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat (5 × 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 150 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Silica, 3/1 Hexane/Ethylacetat) ergab 4(S)-Hydroxy-tetrahydro-thiopyran-3(R)-carbonsäuremethylester (4,08 g, 99,3%) als farbloses Öl: [α]23 589 = +37,76° (c = 2,9, Methanol).
  • Eine Lösung aus 4(S)-Hydroxy-tetrahydro-thiopyran-3(R)-carbonsäuremethylester (1,00 g, 5,674 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) wurde unter Argon mit 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol (2,085 g, 11,35 mmol) und Pyridin (6,88 μl, 8,511 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für 36 h gerührt und wurde dann mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt. Die resultierende Lösung wurde nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (1 × 50 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Silica, 4/1 Hexane/Ethylacetat) ergab 4(S)-(Imidazol-1-carbothioyloxy)-tetrahydro-thiopyran-3(R)-carbonsäuremethylester (901 mg, 55,4%) als beigefarbenes Öl: EI-HRMS m/e ber. für C11H14N2O3S2 (M+) 286,0446, gefunden 286,0438.
  • Eine Lösung aus Tributylzinn(IV)-hydrid (1,702 ml, 6,292 mmol) in Dioxan (82,59 ml) wurde mit 2,2'-Azobisisobutyronitril (110,7 mg, 0,661 mmol) behandelt. Das resultierende Gemisch wurde unter Rückfluß für 2 h erhitzt. Die Reaktion wurde dann mit einer Lösung aus 4(S)-(Imidazol-1-carbothioyloxy)-tetrahydro-thiopyran-3(R)-carbonsäuremethylester (901 mg, 3,146 mmol) in Dioxan (3 ml) behandelt. Die Reaktion wurde unter Rückfluß für weitere 30 min erhitzt und wurde dann in einem Eisbad abgekühlt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der resultierende Rest wurde in Acetonitril (100 ml) suspendiert und mit Hexanen (3 × 30 ml) gewaschen. Die resultierende Lösung wurde im Vakuum konzentriert, in trockenem Tetrahydrofuran (18,07 ml) unter Argon gelöst, in einem Eisbad abgekühlt, und dann mit einer 1,0 M Lösung aus Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran (3,159 ml, 3,159 mmol) behandelt. Die Reaktion wurde bei 0°C für 20 min gerührt und wurde dann durch die Zugabe von Ethylacetat (30 ml) gequencht. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung behandelt, und die Schichten wurden abgetrennt. Die wässerige Schicht wurde dann mit Ethylacetat (2 × 25 ml) gewaschen, und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 12M, Silica, 7/3 Hexane/Ethylacetat) ergab (R)-(Tetrahydro-thiopyran-3-yl)-methanol (291 mg, 69,7%) als farbloses ÖL [α]23 589 = –4,87° (c = 0,78, Methanol); EI-HRMS m/e ber. für C6H12OS (M+) 132,0609, gefunden 132,0614.
  • Eine Lösung aus (R)-(Tetrahydro-thiopyran-3-yl)-methanol (180 mg, 1,36 mmol) in Methylenchlorid (16,82 ml), abgekühlt auf –78°C, wurde mit 2,6-Lutidin (192,8 μl, 1,66 mmol), gefolgt von Trifluormethansulfonsäureanhydrid (268,0 μl, 1,63 mmol), behandelt. Die Reaktion wurde bei –78°C für 10 min gerührt und dann mit Hexanen (20 ml) verdünnt. Das Gemisch wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (1 × 10 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rest wurde in Aceton (17 ml) gelöst und wurde mit Natriumiodid (612,3 mg, 4,086 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für 10 min gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde in Methylenchlorid (25 ml) suspendiert. Dieses Gemisch wurde mit Wasser (1 × 15 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 125, Silica, 97/3 Hexane/Ethylacetat) ergab 3(R)-Iodmethyl-tetrahydro-thiopyran (139 mg, 42,2%) als hellgelbes Öl, das nicht charakterisiert wurde, sondern direkt für die Alkylierungsreaktion verwendet wurde.
  • Eine 2,0 M Lösung aus Lithiumdiisopropylamid in Heptan/Tetrahydrofuran/Ethylbenzol (564,0 μl, 1,128 mmol) und N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin (157,0 μl, 1,040 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (3 ml), abgekühlt auf –78°C, wurde unter Stickstoff mit (3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-essigsäuremethylester (269,4 mg, 1,02 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C für 1 h gerührt und dann auf 0°C erwärmt. Die Reaktion wurde dann mit einer Lösung aus 3(R)-Iodmethyl-tetrahydro-thiopyran (71,00 mg, 0,293 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (1 ml) behandelt und konnte sich auf 25°C erwärmen, wobei es für 19 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung (10 ml) gequencht und dann im Vakuum konzentriert, wodurch Tetrahydrofuran entfernt wurde. Der wässerige Rest wurde mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 12M, Silica, 4/1 Hexane/Ethylacetat) ergab 2-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3(R)-(tetrahydro-thiopyran-3-yl)-propionsäuremethylester (96 mg, 86,9%) als farbloses Öl: [α]23 589 = +10,93° (c = 0,76, Methanol); EI-HRMS m/e ber. für C16H21ClO4S2 (M+) 376,0570, gefunden 376,0574.
  • Eine Lösung aus 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3(R)-(tetrahydro-thiopyran-3-yl)-propionsäuremethylester (247 mg, 0,655 mmol) in Methanol (4,75 ml) wurde mit einer 0,8 M wässerigen Lithiumhydroxidlösung (7,27 ml, 5,895 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für 1,5 h gerührt und dann im Vakuum konzentriert, wodurch Methanol entfernt wurde. Die verbleibende wässerige Schicht wurde auf pH = 2 mit einer 10%igen wässerigen Salzsäurelösung angesäuert und dann mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch reine 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3(R)-(tetrahydrothiopyran-3-yl)-propionsäure (227,0 mg, 95,5%) als hellgelber Schaum erhalten wurde: [α]23 589 = +12,21° (c = 0,79, Methanol).
  • Eine Lösung aus 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3(R)-(tetrahydro-thiopyran-3-yl)-propionsäure (52 mg, 0,143 mmol) in Methylenchlorid (1 ml) wurde mit N,N-Dimethylformamid (0,1 ml) behandelt und dann auf 0°C abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer 2,0 M Lösung aus Oxalylchlorid in Methylenchlorid (143 μl, 0,286 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 30 min gerührt, konnte sich auf 25°C erwärmen und wurde dann im Vakuum konzentriert, wodurch Lösungsmittel und überschüssiges Oxalylchlorid entfernt wurden. Der resultierende Rest wurde wieder in trockenem Tetrahydrofuran (1 ml) gelöst und dann tropfenweise mit einer Lösung aus 2-Aminopyrazin (27,2 mg, 0,286 mmol) in Tetrahydrofuran (1 ml) und Pyridin (57,8 μl, 0,715 mmol) behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für 30 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Was ser (2 ml) verdünnt und mit Methylenchlorid (3 × 5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 12M, Silica, 1/1 Hexane/Ethylacetat) ergab 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-N-pyrazin-2-yl-3(R)-(tetrahydro-thiopyran-3-yl)-propionamid (44 mg, 69,8%) als farblosen Gummi: EI-HRMS m/e ber. für C19H22ClN3O3S2 (M + H)+ 440,0864, gefunden 440,0867.
  • Beispiel 19 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(1-oxo-hexahydro-1λ4-thiopyran-3(R)-yl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid
    Figure 00490001
  • Eine Aufschlämmung aus 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-N-pyrazin-2-yl-3-(tetrahydro-thiopyran-3(R)-yl)-propionamid (hergestellt wie in Beispiel 18, 10,0 mg, 0,0227 mmol) in Ameisensäure (68,5 μl, 1,816 mmol), abgekühlt auf 0°C, wurde mit einer 30%igen wässerigen Wasserstoffperoxidlösung (7,7 μl, 0,068 mmol) behandelt. Die resultierende Lösung wurde bei 0°C für 10 min gerührt. Die Reaktion wurde durch die Zugabe einer 10%igen wässerigen Natriumsulfitlösung (1 ml) gequencht und dann mit Ethylacetat (2 × 5 ml) extrahiert. Die organischen Verbindungen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 12S, Silica, 93/7 Chlorform/Methanol) ergab 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(1-oxo-hexahydro-1λ4-thiopyran-3(R)-yl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid (10,0 mg, 96,5%) als beigefarbenen Gummi: EI-HRMS m/e ber. für C19H22ClN3O4S2 (M + Na)+ 478,0632, gefunden 478,0632.
  • Beispiel 20 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-N-pyrazin-2-yl-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionamid
    Figure 00490002
  • Eine Lösung aus (Tetrahydro-pyran-4-yl)-methanol (1,0 g, 8,61 mmol, hergestellt gemäß WO 99/00385) in Methylenchlorid (30 ml) wurde bei 25°C mit 4-(Dimethylamino)pyridin (1,17 g, 9,47 mmol) und p-Toluolsulfonylchlorid (1,64 g, 8,61 mmol) behandelt und dann bei 25°C über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde dann in einen Trenntrichter überführt und mit einer 1 N wässerigen Salzsäurelösung (10 ml), einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (10 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (10 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40S, Silica, 75/25 Hexane/Ethylacetat) ergab Toluol-4-sulfonsäuretetrahydro-pyran-4-ylmethylester (1,77 g, 76%) als farbloses Öl.
  • Eine Lösung aus Toluol-4-sulfonsäuretetrahydro-pyran-4-ylmethylester (1,77 g, 6,55 mmol) und Natriumiodid (2,85 g, 18,99 mmol) in Aceton (26 ml) wurde auf 60°C für 16 h erhitzt. Die resultierende Suspension wurde dann auf 10°C abgekühlt und filtriert. Die Salze wurden mit kaltem Aceton (5 ml) gespült, und das Filtrat und die Wäschen wurden im Vakuum zu einer dicken Aufschlämmung konzentriert. Diese Aufschlämmung wurde mit Methylenchlorid (10 ml) behandelt. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration entfernt und mit Methylenchlorid (10 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Wäschen wurden dann über Magnesiumsulfat getrocknet, durch ein Pad aus Kieselgel filtriert und dann im Vakuum konzentriert, wodurch 4-Iodmethyl-tetrahydro-pyran als hellgelbes Öl erhalten wurde.
  • Eine Lösung aus Diisopropylamin (0,33 ml, 2,38 mmol) in Tetrahydrofuran (6 ml), abgekühlt auf –78°C, wurde unter einer Argonatmosphäre mit einer 2,5 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexanen (0,95 ml, 2,38 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C für 15 min gerührt, wobei danach eine Lösung aus (3-Chlor-4-methylsulfanyl-phenyl)-essigsäuremethylester (hergestellt wie in Beispiel 4, 500 mg, 2,17 mmol) in Tetrahydrofuran (1 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (0,5 ml) langsam über eine Kanüle zugegeben wurde. Die grünlichgelbe Lösung wurde bei –78°C für 1 h gerührt, wobei danach eine Lösung aus 4-Iodmethyl-tetrahydro-pyran (588 mg, 2,60 mmol) in 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (0,5 ml) über eine Kanüle zugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch konnte sich dann auf 25°C erwärmen, wobei es für 16 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch die Zugabe einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung (30 ml) gequencht. Diese Lösung wurde mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer 10%igen wässerigen Schwefelsäurelösung (2 × 50 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (2 × 50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 405, Silica, 75/25 Hexane/Ethylacetat) ergab 2-(3-Chlor-4-methylsulfanyl-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionsäuremethylester (431 mg, 61%) als gelbes Öl: EI-HRMS m/e ber. für C16H21ClO3S (M+) 328,0900, gefunden 328,0898.
  • Eine Lösung aus 2-(3-Chlor-4-methylsulfanyl-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionsäuremethylester (200 mg, 0,61 mmol) in Ameisensäure (0,23 ml) und Tetrahydrofuran (0,5 ml), abgekühlt auf 0°C, wurde mit einer 30%igen wässerigen Wasserstoffperoxidlösung (0,35 ml, 3,04 mmol) behandelt. Die Reaktion wurde langsam auf 25°C erwärmt, wobei sie für 16 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 0°C abgekühlt, mit einer gesättigten wässerigen Natriumsulfitlösung gequencht und dann mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die organischen Verbindungen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 12M, Silica, 60/40 Hexane/Ethylacetat) ergab 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionsäuremethylester (190 mg, 87%) als farbloses Öl: (ES)+-HRMS m/e ber. für C16H21ClO5S (M + Na)+ 383,0690, gefunden 383,0692.
  • Eine Lösung aus 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionsäuremethylester (190 mg, 0,53 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde mit einer Lösung aus Kaliumhydroxid (174 mg, 2,64 mmol) in Wasser (4 ml) behandelt. Die Reaktion wurde bei 25°C für 2,5 h gerührt. Die Reaktion wurde dann im Vakuum konzentriert, wodurch das Ethanol entfernt wurde, und dann auf pH = 2 mit einer 1 N wässerigen Salzsäurelösung angesäuert. Die resultierende Lösung wurde dann mit Methylenchlorid (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionsäure (167 mg, 92%) als weißer Schaum erhalten wurde: (ES)+-HRMS m/e ber. für C15H19ClO5S (M + Na)+ 369,0534, gefunden 369,0536.
  • Eine Lösung aus 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionsäure (165 mg, 0,48 mmol) in Methylenchlorid (12 ml) und N,N-Dimethylformamid (1 Tropfen), abgekühlt auf 0°C, wurde tropfenweise mit einer 2,0 M Lösung aus Oxalylchlorid in Methylenchlorid (0,27 ml, 0,55 mmol) behandelt. Die Reaktion wurde bei 0°C für 30 min gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion im Vakuum konzentriert, wodurch ein hellgelbes Öl erhalten wurde. Dieses Öl wurde in Tetrahydrofuran (5 ml) gelöst und dann mit einer Lösung aus 2-Aminopyrazin (91 mg, 0,95 mmol) behandelt, in Tetrahydrofuran (10 ml) und Pyridin (0,19 ml, 2,4 mmol) gelöst. Die Reaktion wurde dann bei 25°C für 16 h gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion mit Wasser (15 ml) verdünnt und mit Methylenchlorid (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 12M, Silica, 25/75 Hexane/Ethylacetat) ergab 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-N-pyrazin-2-yl-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionamid (100 mg, 50%) als weißen Schaum: (ES)+-HRMS m/e ber. für C19H22ClN3O4S (M + H)+ 424,1093, gefunden 424,1095.
  • Beispiel 21 N-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-2-(3-chlor-4-methansulfonyl)-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionamid
    Figure 00510001
  • Eine Lösung aus 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionsäure (hergestellt wie in Beispiel 20, 470 mg, 1,36 mmol) in Methylenchlorid (25 ml) und N,N-Dimethylformamid (1 Tropfen), abgekühlt auf 0°C, wurde mit einer 2,0 M Lösung aus Oxalylchlorid in Methylenchlorid (0,78 ml, 1,56 mmol) behandelt und dann bei 0°C für 30 min gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion im Vakuum konzentriert, wodurch ein hellgelbes Öl erhalten wurde. Dieses Öl wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst und dann mit einer Lösung aus 2-Amino-5-brompyrazin (472 mg, 2,71 mmol, hergestellt gemäß Tetrahedron 1988, 44, 2977–2983) in Tetrahydrofuran (20 ml) und Pyridin (0,55 ml, 6,78 mmol) behandelt. Die Reaktion wurde dann bei 25°C für 16 h gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion mit Wasser (15 ml) verdünnt und mit Methylenchlorid (3 × 25 ml) extrahiert. Die organischen Verbindungen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40S, Silica, 40/60 Hexane/Ethylacetat) ergab N-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-2-(3-chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionamid (477 mg, 70%) als gelben Schaum: (ES)+-HRMS m/e ber. für C19H21ClBrN3O4S (M + H)+ 502,0198, gefunden 502,0205.
  • Beispiel 22 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-N-(5-cyano-pyrazin-2-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionamid
    Figure 00520001
  • Eine Lösung aus N-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-2-(3-chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionamid (hergestellt wie in Beispiel 21, 325 mg, 0,65 mmol) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurde bei 25°C mit Kaliumcyanid (105 mg, 1,62 mmol), Kupfer(I)-iodid (307 mg, 1,62 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0) (22 mg, 0,02 mmol) und 18-Krone-6 (25 mg, 0,09 mmol) behandelt. Dieses Reaktionsgemisch wurde dann auf 150°C unter Argon für 5 h erhitzt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion auf 25°C abgekühlt, auf das halbe Volumen konzentriert und dann wurde Chloroform (40 ml) zugegeben, bis alle Salze aus der Lösung ausfielen. Die Salze wurden durch Filtration durch ein Pad aus Celite entfernt und mit Chloroform gewaschen. Das Filtrat wurde dann im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40S, Silica, 30/70 Hexane/Ethylacetat) ergab 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-N-(5-cyano-pyrazin-2-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionamid (219 mg, 76%) als weißen Schaum: (ES)+-HRMS m/e ber. für C20H21ClN4O4S (M + H)+ 449,1045, gefunden 449,1046.
  • Beispiel 23 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-N-[5-(hydroxycarbamimidoyl)-pyrazin-2-yl]-3-(tetrahro-pyran-4-yl)-propionamid
    Figure 00520002
  • Eine Lösung aus 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-N-(5-cyano-pyrazin-2-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionamid (hergestellt wie in Beispiel 22, 151 mg, 0,34 mmol) in Ethanol (2 ml) und Wasser (1 ml) wurde mit Hydroxylaminhydrochlorid (28 mg, 0,40 mmol) und Natriumcarbonat (35 mg, 0,34 mmol) behandelt. Die Reaktion wurde bei 70°C für 3 h erhitzt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion im Vakuum konzentriert und dann mit 10% Methanol/Chloroform (3 × 30 ml) extrahiert. Die organischen Verbindungen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 12M, Silica, 20/80 Hexane/Ethylacetat) ergab 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-N-[5-(N-hydroxycarbamimidoyl)-pyrazin-2-yl]-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionamid (110 mg, 68%) als weißen Feststoff: Smp. 137,2–140,5°C; (ES)+-HRMS m/e ber. für C20H24ClN5O5S (M + H)+ 482,1260, gefunden 482,1263.
  • Beispiel 24 1-[2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(2-hydroxy-cyclopentyl)-propionyl]-3-methyl-harnstoff
    Figure 00530001
  • Eine Lösung aus 2-Oxo-cyclopentancarbonsäureethylester (10 g, 64,0 mmol) in Ethanol (106,7 ml), abgekühlt auf 0°C, wurde mit 98%igem Natriumtetrahydridoborat (686 mg, 17,78 mmol) behandelt. Die Reaktion wurde bei 0°C für 30 min gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde das Reaktionsgemisch in Wasser (53 ml) gegossen und in Diethylether (3 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Verbindungen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 75/25 Ethylacetat/Hexane) ergab 2-Hydroxy-cyclopentancarbonsäureethylester (8,5 g, 83,9%) als klare Flüssigkeit.
  • Eine Lösung aus 2-Hydroxy-cyclopentancarbonsäureethylester (3,5 g, 22,12 mmol) in Methylenchlorid (147,5 ml) wurde mit 3,4-Dihydro-2H-pyran (3,03 ml, 33,1 mmol) und Pyridin-p-toluolsulfonat (556 mg, 2,21 mmol) behandelt. Diese Lösung wurde bei 25°C für 5 h gerührt. Die Reaktion wurde dann mit einer halbgesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (2 × 75 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 90/10 Hexane/Ethylacetat) ergab 2-(Tetrahydro-pyran-2-yloxy)-cyclopentancarbonsäureethylester (4,7 g, 87,7%) als klare Flüssigkeit: EI-HRMS m/e ber. für C13H22O4 (M+) 242,1518, gefunden 242,1521.
  • Eine Aufschlämmung aus Lithiumaluminiumhydrid (883 mg, 23,27 mmol) in Tetrahydrofuran (19,4 ml), abgekühlt auf 0°C, wurde mit 2-(Tetrahydro-pyran-2-yloxy)-cyclopentancarbonsäureethylester (4,7 g, 19,59 mmol) behandelt. Die Reaktion wurde bei 25°C für 18 h gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion auf Eis/Wasser gegossen. Dieses Gemisch wurde durch ein Pad aus Celite filtriert (Methylenchlorid als Elutionsmittel). Die organischen Verbindungen wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch [2-(Tetrahydro-pyran-2-yloxy)-cyclopentyl]-methanol (3,25 g, 83,6%) als klare Flüssigkeit erhalten wurde: EI-HRMS m/e ber. für C11H20O3 (M+) 200,1412, gefunden 200,1412.
  • Eine Lösung aus Triphenylphosphin (1,70 g, 6,49 mmol) und Imidazol (884 mg, 12,98 mmol) in Methylenchlorid (8,32 ml), abgekühlt auf 0°C, wurde mit Iod (1,64 g, 6,49 mmol) behandelt. Nachdem das Iod vollständig gelöst wurde, wurde eine Lösung aus [2-(Tetrahydro-pyran-2-yloxy)-cyclopentyl]-methanol (1,0 g, 4,99 mmol) zu dem Reaktionsgemisch zugegeben. Die Reaktion wurde bei 0°C für 1 h und bei 25°C für 2 h gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion in Wasser (100 ml) gegossen und mit Methylenchlorid (1 × 30 ml) extrahiert. Die organischen Verbindungen wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumthiosulfatlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum bei 25°C konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 80/20 Hexane/Ethylacetat) ergab 2-(2-Iodmethyl-cyclopentyloxy)-tetrahydropyran (1,17 g, 75,8%) als klare Flüssigkeit: EI-HRMS m/e ber. für C11H19IO2 (M+) 309,0352, gefunden 309,0348.
  • Eine Lösung aus frisch hergestelltem Lithiumdiisopropylamid (10,4 ml einer 0,31 M Stammlösung, 3,22 mmol), abgekühlt auf –78°C, wurde mit 3,4-Dichlorphenylessigsäuremethylester (hergestellt wie in Beispiel 1, 642 mg, 2,93 mmol) in Tetrahydrofuran/1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (7,33 ml, 3:1) behandelt. Die resultierende Lösung wurde bei –78°C für 45 min gerührt. Eine Lösung aus 2-(2-Iodmethyl-cyclopentyloxy)-tetrahydropyran (1,0 g, 3,22 mmol) in 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(4H)-pyrimidinon (1 ml) wurde dann zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C für 2 h gerührt. Die Reaktion wurde dann auf 25°C erwärmt und wurde bei 25°C für 16 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch die tropfenweise Zugabe einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung (10 ml) gequencht. Dieses Gemisch wurde in Wasser (100 ml) gegossen und mit Methylenchlorid (3 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Verbindungen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 90/10 Hexane/Ethylacetat) ergab 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-cyclopentyl]-propionsäuremethylester (880 mg, 74,8%) als hellgelbes Öl: EI-HRMS m/e her. für C20H26Cl2O4 (M+) 400,1208, gefunden 400,1203.
  • 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-cyclopentyl]-propionsäuremethylester (400 mg, 0,99 mmol) und Methylharnstoff (110,7 mg, 1,49 mmol) in einer Lösung aus Magnesiummethoxid in Methanol (7,4 Gew.-%, 2,85 ml, 1,99 mmol) wurden unter Rückfluß bei 110°C für 6 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert und durch einen Stopfen aus Celite filtriert (Ethylacetat als Elutionsmittel). Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 100% Ethylacetat) ergab 1-{2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cyclopentyl]-propionyl}-3-methyl-harnstoff (52 mg, 11,8%) als weißen Feststoff: Smp. 68–70°C; FAB-HRMS m/e ber. für C21H29Cl2N2O4 (M + H)+ 443,1504, gefunden 443,1499.
  • Eine Lösung aus 1-{2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-cyclopentyl]-propionyl}-3-methyl-harnstoff (45 mg, 0,10 mmol) in Ethanol (1,01 ml) wurde mit Pyridin p-toluolsulfonat (2,5 mg, 0,01 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 55°C für 5 h erhitzt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 100% Ethylacetat) ergab den 1-[2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(2-hydroxy-cyclopentyl)-propionyl]-3-methyl-harnstoff (30,4 mg, 83,4%) als weißen Feststoff: Smp. 62–64°C FAB-HRMS m/e ber. für C16H20Cl2N2O3 (M + H)+ 359,0929, gefunden 359,0929.
  • Beispiel 25 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(2-hydroxy-cyclopentyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid
    Figure 00540001
  • Eine Lösung aus 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-cyclopentyl]-propionsäuremethylester (hergestellt wie in Beispiel 24, 2,3 g, 5,73 mmol) in Ethanol (57,3 ml) wurde bei 25°C mit Pyridin p-toluolsulfonat (144 mg, 0,57 mmol) behandelt. Die resultierende Lösung wurde unter Rückfluß für 18 h erhitzt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion auf 25°C abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 50/50 Hexane/Ethylacetat) ergab 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(2-hydroxy-cyclopentyl)-propion säuremethylester (1,84 g, 100%) als klares Öl: EI-HRMS m/e ber. für C15H16Cl2O3 (M + Na)+ 339,0527, gefunden 339,0528.
  • Ein Gemisch aus 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(2-hydroxy-cyclopentyl)-propionsäuremethylester (262,2 mg, 0,82 mmol) und 2-Aminothiazol (165 mg, 1,65 mmol) wurde in einer Lösung aus Magnesiummethoxid in Methanol (7,4 Gew.-%, 2,60 ml, 1,81 mmol) auf 100°C für 18 h erhitzt. Zu diesem Zeitpunkt wurde das Reaktionsgemisch auf 25°C abgekühlt und durch ein Pad aus Celite filtriert (Ethylacetat als Elutionsmittel). Das Filtrat wurde dann im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 75/25 Ethylacetat/Hexane) ergab das 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(2-hydroxy-cyclopentyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid (174 mg, 54,6%) als weißen Feststoff: Smp. 86–88°C; EI-HRMS m/e ber. für C17H18Cl2N2O2S (M + Na)+ 407,0358, gefunden 407,0361.
  • Beispiel 26 3-(2-Hydroxy-cyclopentyl)-2-(4-methansulfonyl-phenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid
    Figure 00550001
  • Eine Lösung aus Diisopropylamin (846 μl, 6,04 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (4,4 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (1,4 ml) wurde auf –78°C abgekühlt und dann mit einer 2,5 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexanen (2,4 ml, 6,04 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C für 30 min gerührt und dann mit einer Lösung aus (4-Methansulfonyl-phenyl)-essigsäuremethylester (hergestellt wie in Beispiel 8, 1,06 g, 4,64 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (4,4 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (1,4 ml) behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei –78°C für 45 min gerührt und dann wurde das Reaktionsgemisch mit einer Lösung aus 2-(2-Iodmethyl-cyclopentyloxy)-tetrahydropyran (hergestellt wie in Beispiel 24, 1,87 g, 6,04 mmol) in einer kleinen Menge trockenem Tetrahydrofuran behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C gerührt und konnte sich dann auf 25°C erwärmen, wobei es für 68 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (100 ml) gequencht und dann im Vakuum konzentriert, wodurch Tetrahydrofuran entfernt wurde. Der wässerige Rest wurde mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70–230 Mesh, 7/3 Hexane/Ethylacetat) ergab den 2-(4-Methansulfonyl-phenyl)-3-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cyclopentyl]-propionsäuremethylester (859,2 mg, 45%) als hellgelbes Öl: FAB-HRMS m/e ber. für C21H30O6S (M + H)+ 411,1841, gefunden 411,1831.
  • 2-Aminothiazol (314,3 mg, 3,14 mmol) und 2-(4-Methansulfonyl-phenyl)-3-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cyclopentyl]-propionsäuremethylester (859,2 g, 2,09 mmol) wurden mit einer Lösung aus Magnesiummethoxid in Methanol (7,4 Gew.-%, 12 ml, 8,37 mmol) behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß für 24 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf 25°C abkühlen und wurde dann durch ein Pad aus Celite filtriert. Das Pad aus Celite wurde gut mit Ethylacetat gewaschen, bis durch Dünnschichtchromatographie zu erkennen war, daß in den Wäschen kein Produkt vorlag. Das Filtrat wurde dann mit einer 10%igen wässerigen Salzsäurelösung (3 × 100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70–230 Mesh, 1/1 Hexane/Ethylacetat) ergab 2-(4-Methansulfonylphenyl)-3-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cyclopentyl]-N-thiazol-2-yl-propionamid (377,4 mg, 38%) als gelbes Öl: EI-HRMS m/e ber. für C23H30N2O5S2 (M+) 478,1596, gefunden 478,1604.
  • Eine Lösung aus 2-(4-Methansulfonyl-phenyl)-3-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cyclopentyl]-N-thiazol-2-yl-propionamid (350,8 mg, 0,73 mmol) in Ethanol (7,3 ml) wurde mit Pyridin-p-toluolsulfonat (18,4 mg, 0,073 mmol) behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei 60°C für 4 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf 25°C abkühlen und wurde dann im Vakuum konzentriert. Der resultierende gelbe Rest wurde mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und dann mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70–230 Mesh, 1/3 Hexane/Ethylacetat) ergab das 3-(2-Hydroxy-cyclopentyl)-2-(4-methansulfonyl-phenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid (77,0 mg, 27%) als weißen Feststoff: Smp. 205–206°C; EI-HRMS m/e ber. für C18H22N2O4S2 (M+) 394,1021, gefunden 394,1018.
  • Beispiel 27 1-[2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(2-oxo-cyclopentyl)-propionyl]-3-methyl-harnstoff
    Figure 00560001
  • Eine Lösung aus 1-[2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(2-hydroxy-cyclopentyl)-propionyl]-3-methyl-harnstoff (hergestellt wie in Beispiel 24, 28,1 mg, 0,07 mmol) in Methylenchlorid (0,78 ml) wurde mit Pyridinchlorochromat behandelt (20 Gew.-% auf basischem Aluminiumoxid, 101 mg, 0,09 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für 4 h gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion durch einen Stopfen aus Celite filtriert (Ethylacetat als Elutionsmittel). Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 100% Ethylacetat) ergab 1-[2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(2-oxo-cyclopentyl)-propionyl]-3-methyl-harnstoff (21,9 mg, 76,4%) als weißen Schaum: Smp. 63–65°C; FAB-HRMS m/e ber. für C16H18Cl2N2O3 (M + H)+ 357,0773, gefunden 357,0780.
  • Beispiel 28 2-(3,4-Dichlor-phenyl-3-(2-oxo-cyclopentyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid
    Figure 00560002
  • Eine Lösung aus 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(2-hydroxy-cyclopentyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid (hergestellt wie in Beispiel 25, 162,5 mg, 0,42 mmol) in Methylenchlorid (4,2 ml) wurde mit Pyridinchlorochromat behandelt (20 Gew.-% auf basischem Aluminiumoxid, 545 mg, 0,50 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für 2 h gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion durch einen Stopfen aus Celite filtriert (Ethylacetat als Elutionsmittel). Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 50/50 Hexane/Ethylacetat) ergab 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(2-oxo-cyclopentyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid (64,8 mg, 40,1%) als hellbraunen Feststoff: Smp. 79–81°C; EI-HRMS m/e ber. für C17H16Cl2N2O2S (M + H)+ 383,0383, gefunden 383,0384.
  • Beispiel 29 2-(4-Methansulfonyl-phenyl)-3-(2-oxo-cyclopentyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid
    Figure 00570001
  • Eine Lösung aus 3-(2-Hydroxy-cyclopentyl)-2-(4-methansulfonyl-phenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid (hergestellt wie in Beispiel 26, 72,4 mg, 0,184 mmol) in Methylenchlorid (1,8 ml) wurde mit Pyridinchlorochromat behandelt (20 Gew.-% auf basischem Aluminiumoxid, 237,3 mg, 0,22 mmol). Das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für 3 h gerührt, wobei zu dem Zeitpunkt Dünnschichtchromatographie eine kleine Menge des 3-(2-Hydroxycyclopentyl)-2-(4-methansulfonyl-phenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamids angab. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit einer weiteren Menge an Pyridinchlorochromat behandelt (20 Gew.-% auf basischem Aluminiumoxid, 237,3 mg, 0,220 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für 4 h gerührt und dann durch ein Pad aus Celite filtriert. Das Pad aus Celite wurde gut mit Ethylacetat gewaschen, bis durch Dünnschichtchromatographie zu erkennen war, daß in den Wäschen kein Produkt vorlag. Das Filtrat wurde dann im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 3/7 Hexane/Ethylacetat) ergab 2-(4-Methansulfonyl-phenyl)-3-(2-oxo-cyclopentyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid (10,2 mg, 14%) als weißen Feststoff: Smp. 228–230°C; EI-HRMS m/e ber. für C18H20N2O4S2 (M+) 392,0865, gefunden 392,0871.
  • Beispiel 30 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(2-oxo-cyclopentyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid
    Figure 00570002
  • Ein Gemisch aus (3-Chlor-4-methylsulfanyl-phenyl)-essigsäure (hergestellt wie in Beispiel 4, 10,48 g, 48,4 mmol) und Kaliumcarbonat (20,1 g, 145,1 mmol) in Aceton (65 ml) wurde auf –10°C abgekühlt. Die hellgelbe Aufschlämmung wurde dann tropfenweise mit Trimethylacetylchlorid (6,25 ml, 50,8 mmol) behandelt, während die Temperatur unter –10°C gehalten wurde. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei –10°C für 15 min gerührt und konnte sich dann auf 0°C erwärmen, wobei es für 10 min gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde wieder auf –10°C abgekühlt und dann mit (1R,2R)-(–)-Pseudoephedrin (11,99 g, 72,5 mmol) behandelt, was zu einer Exotherme führte. Das Reaktionsgemisch wurde bei –10°C für 10 min gerührt und dann auf 25°C erwärmt, wobei es für 1 h gerührt wurde. Danach gab die Dünnschichtchromatographieanalyse an, daß die Reaktion beendet war. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Wasser (50 ml) gequencht und dann mit Ethylacetat (1 × 100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (2 × 40 ml) gewaschen. Die wässerigen Schichten wurden vereinigt und mit Ethylacetat (2 × 50 ml) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohmaterial wurde aus Ethylacetat (45 ml) und Hexanen (80 ml) umkristallisiert, wodurch 2-(3-Chlor-4-methylsulfanyl-phenyl)-N-[2(R)-hydroxy-1(R)-methyl-2(R)-phenyl-ethyl]-N-methyl-acetamid (13,75 g, 78%) als hellgelber Feststoff erhalten wurde: Smp. 111,5–112,9°C; [α]23 589 = –97,2° (c = 0,104, Chloroform); FAB-HRMS m/e ber. für C19H22ClNSO2 (M + H)+ 364,1138, gefunden 364,1142.
  • Eine Lösung aus 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilizan (14,5 ml, 68,7 mmol) in Tetrahydrofuran (45,8 ml), abgekühlt auf –45°C, wurde mit einer 2,5 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexanen (25,8 ml, 63,2 mmol) behandelt. Die resultierende Lösung wurde bei –45°C für 30 min gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion mit einer Lösung aus 2-(3-Chlor-4-methylsulfanyl-phenyl)-N-[2(R)-hydroxy-1(R)-methyl-2(R)-phenyl-ethyl]-N-methyl-acetamid (10,0 g, 27,48 mmol) in Tetrahydrofuran (45,86 ml) behandelt. Nach der vollständigen Zugabe wurde die Reaktion auf 0°C erwärmt und bei 0°C für 30 min gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion wieder auf –45°C abgekühlt und wurde dann mit 2-(2-Iodmethyl-cyclopentyloxy)-tetrahydropyran (hergestellt wie in Beispiel 24, 12,8 g, 41,22 mmol) in 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (8,4 ml) behandelt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion auf 0°C erwärmt, wobei sie für 3 h gerührt wurde. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (100 ml) verdünnt. Die Phasen wurden geteilt. Die wässerige Phase wurde in Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Verbindungen wurden mit einer 10%igen wässerigen Salzsäurelösung und einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 75/25 Ethylacetat/Hexane) ergab 2(R)-(3-Chlor-4-methylsulfanyl-phenyl)-N-(2(R)-hydroxy-1(R)-methyl-2(R)-phenyl-ethyl)-N-methyl-3-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cyclopentyl]-propionamid (10,6 g, 70,6%) als gelben Schaum: EI-HRMS m/e ber. für C30H40ClNO4S (M + Na)+ 568,2259, gefunden 568,2262.
  • Eine Lösung aus 2(R)-(3-Chlor-4-methylsulfanyl-phenyl)-N-(2(R)-hydroxy-1(R)-methyl-2(R)-phenyl-ethyl)-N-methyl-3-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-cyclopentyl]-propionamid (1,04 g, 1,91 mmol) in Ethanol (19,1 ml) wurde mit Pyridin-p-toluolsulfonat (48 mg, 0,19 mmol) behandelt. Die resultierende Lösung wurde auf 55°C für 2 h erhitzt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 75/25 Ethylacetat/Hexane) ergab 2(R)-(3-Chlor-4-methylsulfanyl-phenyl)-3-(2-hydroxy-cyclopentyl)-N-(2(R)-hydroxy-1(R)-methyl-2(R)-phenyl-ethyl)-N-methyl-propionamid (0,82 g, 93,0%) als weißen Schaum: EI-HRMS m/e ber. für C25H32ClNO3S (M + Na)+ 484,1684, gefunden 484,1674.
  • Ein Gemisch aus 2(R)-(3-Chlor-4-methylsulfanyl-phenyl)-3-(2-hydroxy-cyclopentyl)-N-(2(R)-hydroxy-1(R)-methyl-2(R)-phenyl-ethyl)-N-methyl-propionamid (3,63 g, 7,85 mmol), N-Methylmorpholin-N-oxid (2,76 g, 23,5 mmol) und pulverisierten Molekularsieben (7,85 g) in Methylenchlorid (15,7 ml) wurde bei 25°C mit Tetrapropylammoniumperruthenat (276 mg, 0,78 mmol) behandelt. Das resultierende Gemisch wurde bei 25°C für 20 min gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion durch ein Pad aus Siliciumdioxid filtriert (Ethylacetat als Elutionsmittel). Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 75/25 Ethylacetat/Hexane) ergab 2(R)-(3-Chlor-4-methylsulfanyl-phenyl)-N-methyl-N-(1(R)-methyl-2-oxo-2(R)-phenylethyl)-3-(2-oxo-cyclopentyl)-propionamid (2,75 g, 76,5%) als weißen Schaum: EI-HRMS m/e ber. für C25H28ClNO3S (M+) 457,1478, gefunden 457,1489.
  • Eine Lösung aus 2(R)-(3-Chlor-4-methylsulfanyl-phenyl)-N-methyl-N-(1(R)-methyl-2-oxo-2(R)-phenylethyl)-3-(2-oxo-cyclopentyl)-propionamid (2,75 g, 6,0 mmol) in Dioxan (9,38 ml) wurde mit einer 18 M wässerigen Salzsäurelösung (9,38 ml) behandelt. Die Reaktion wurde dann auf 120°C für 18 h erhitzt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion auf 25°C abgekühlt, mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit einer 90/10 Methylenchlorid/Methanollösung (3 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Verbindungen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, Ethylacetat) ergab 2(R)-(3-Chlor-4-methylsulfanyl-phenyl)-3-(2-oxo-cyclopentyl)-propionsäure (1,54 g, 82%) als gelbes Öl: EI-HRMS m/e ber. für C15H17ClO3S (M+) 312,0587, gefunden 312,0581.
  • Eine Lösung aus 2(R)-(3-Chlor-4-methylsulfanyl-phenyl)-3-(2-oxo-cyclopentyl)-propionsäure (683,2 mg, 2,18 mmol), Ameisensäure (2,47 ml, 65,5 mmol) und Wasser (0,41 ml), abgekühlt auf 0°C, wurde mit einer 30%igen wässerigen Wasserstoffperoxidlösung (1,11 ml, 10,9 mmol) behandelt. Die Reaktion wurde bei 0°C für 1 h gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion mit einer gesättigten wässerigen Natriumsulfitlösung behandelt. Die resultierende Lösung wurde in Wasser (50 ml) gegossen und wurde dann in Methylenchlorid (3 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Verbindungen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfinyl-phenyl)-3-(2-oxo-cyclopentyl)-propionsäure (724 mg, 100%) als weißer Schaum erhalten wurde:
    EI-HRMS m/e ber. für C15H17ClO4S (M + Na)+ 351,0428, gefunden 351,0433.
  • Eine Lösung aus Kaliumpermanganat (101 mg, 0,64 mmol) in Wasser (1,83 ml) wurde mit einer Lösung aus 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfinyl-phenyl)-3-(2-oxo-cyclopentyl)-propionsäure (191,5 mg, 0,58 mmol) in Methanol (5,8 ml) behandelt. Die Reaktion wurde bei 25°C für 1 h gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion mit Methanol verdünnt und dann durch ein Pad aus Celite filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert und wurde mit Acetonitril azeotrop destilliert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 90/10 Methylenchlorid/Methanol mit Eisessig) ergab 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(2-oxo-cyclopentyl)-propionsäure (87 mg, 43%) als gebrochenweißen Schaum: EI-HRMS m/e ber. für C15H17ClO5S (M – H2O)+ 326,0379, gefunden 326,0378.
  • Eine Lösung aus 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(2-oxo-cyclopentyl)-propionsäure (125 mg, 0,36 mmol) in Methylenchlorid (3,62 ml), abgekühlt auf 0°C, wurde mit einer 2,0 M Lösung aus Oxalylchlorid in Methylenchlorid (0,20 ml, 0,39 mmol) und ein paar Tropfen N,N-Dimethylformamid behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 10 min und bei 25°C für 20 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit einer Lösung aus 2-Aminopyrazin (76 mg, 0,80 mmol) und Pyridin (0,06 ml, 0,80 mmol) in Tetrahydrofuran (1,81 ml) behandelt. Diese Lösung wurde bei 25°C für 1 h gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 75/25 Ethylacetat/Hexane) ergab 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-(2-oxo-cyclopentyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid (77,6 mg, 50,7%) als weißen Schaum: EI-HRMS m/e ber. für C9H20ClN3O4S (M+) 421,0863, gefunden 421,0868.
  • Beispiel 31 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(2-hydroxy-cyclopentyl)-N-pyrazin-2-propionamid
    Figure 00600001
  • Eine Lösung aus 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(2-oxo-cyclopentyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid (hergestellt wie in Beispiel 30, 13,5 mg, 0,03 mmol) in Ethanol (0,32 ml), abgekühlt auf 0°C, wurde mit Natriumtetrahydridoborat (1,2 mg, 0,03 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 20 min gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion mit Wasser (25 ml) verdünnt. Die Schichten wurden abgetrennt. Die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Verbindungen wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, Ethylacetat) ergab 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(2-hydroxy-cyclopentyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid (10,1 mg, 75,5%) als weißen Schaum: EI-HRMS m/e ber. für C19H22ClN3O4S (M + Na)+ 446,0912, gefunden 446,0916.
  • Beispiel 32 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(2-hydroxyimino-cyclopentyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid
    Figure 00600002
  • Ein Gemisch aus 2(R)-(3-Chlor-4-methylsulfanyl-phenyl)-3-(2-hydroxy-cyclopentyl)-N-(2(R)-hydroxy-1(R)-methyl-2(R)-phenyl-ethyl)-N-methyl-propionamid (hergestellt wie in Beispiel 30, 3,63 g, 7,85 mmol), N-Methylmorpholin-N-oxid (7,37 g, 15,95 mmol) und pulverisierten Molekularsieben (32 g) in Methylenchlorid (63,8 ml) wurde bei 0°C mit Tetrapropylammoniumperruthenat (1,12 mg, 3,19 mmol) behandelt. Das resultierende Gemisch wurde bei 0°C für 1 h und bei 25°C für 3 h gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion durch ein Pad aus Siliciumdioxid filtriert (Ethylacetat als Elutionsmittel). Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 75/25 Ethylacetat/Hexane) ergab 2(R)-(3-Chlor-4-methylsulfanyl-phenyl)-N-methyl-N-(1(R)-methyl-2-oxo-2(R)-phenyl-ethyl)-3-(2-oxo-cyclopentyl)-propionamid (5,03 g, 68,8%) und 2(R)-(3-Chlor-4-methylsulfonyl-phenyl)-N-methyl-N-(1(R)-methyl-2-oxo-2(R)-phenyl-ethyl)-3-(2-oxo-cyclopentyl)-propionamid (1,29 g, 16,5%) als weißen Schaum: EI-HRMS m/e ber. für C25H28ClNO5S (M + Na)+ 512,1269, gefunden 512,1273.
  • Eine Lösung aus 2(R)-(3-Chlor-4-methylsulfonyl-phenyl)-N-methyl-N-(1(R)-methyl-2-oxo-2(R)-phenylethyl)-3-(2-oxo-cyclopentyl)-propionamid (1,29 g, 2,63 mmol) in Dioxan (4,43 ml) wurde mit einer 18 M wässerigen Salzsäurelösung (4,43 ml) behandelt. Die Reaktion wurde dann auf 120°C für 18 h erhitzt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion auf 25°C abgekühlt, mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit einer 90/10 Methylenchlorid/Methanollösung (3 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Verbindungen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, Ethylacetat) ergab racemische 2-(3-Chlor-4-methynsulfonyl-phenyl)-3-(2-oxo-cyclopentyl)-propionsäure (563,3 mg, 62,1%) als hellbraunen Schaum. Eine Lösung aus 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(2-oxo-cyclopentyl)-propionsäure (563,3 mg, 1,6 mmol) in Methylenchlorid (16,4 ml), abgekühlt auf 0°C, wurde mit einer 2,0 M Lösung aus Oxalylchlorid in Methylenchlorid (0,90 ml, 1,80 mmol) und ein paar Tropfen N,N-Dimethylformamid behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 10 min und bei 25°C für 20 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit einer Lösung aus 2-Aminopyrazin (342 mg, 3,60 mmol) und Pyridin (0,3 ml, 3,60 mmol) in Tetrahydrofuran (8,2 ml) behandelt. Diese Lösung wurde bei 25°C für 18 h gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde in Methylenchlorid (100 ml) gelöst und mit einer 1 N wässerigen Salzsäurelösung (2 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 75/25 Ethylacetat/Hexane) ergab 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(2-oxo-cyclopentyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid (198,8 mg, 28,9%) als klares Öl.
  • Eine Lösung aus 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(2-oxo-cyclopentyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid (99,3 mg, 0,23 mmol) in Pyridin (0,69 ml) und Methanol (0,69 ml) wurde bei 25°C mit Hydroxylaminhydrochlorid (24,5 mg, 0,35 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß für 12 h erhitzt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion auf 25°C abgekühlt und wurde im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rest wurde in Ethylacetat (75 ml) gelöst und wurde mit einer 1 N wässerigen Natriumhydroxidlösung (1 × 50 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 75/25 Ethylacetat/Hexane) ergab 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(2-hydroxyimino-cyclopentyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid (5,6 mg, 5,4%) als weißes Wachs: (ES)–-HRMS m/e ber. für C19H21ClN4O4S (M – H)– 435,0899, gefunden 435,0902.
  • Beispiel 33 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(2-methoxyimino-cyclopentyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid
    Figure 00610001
  • Eine Lösung aus 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(2-oxo-cyclopentyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid (hergestellt wie in Beispiel 32, 99,5 mg, 0,23 mmol) in Pyridin (0,69 ml) und Methanol (0,69 ml) wurde bei 25°C mit Methoxyaminhydrochlorid (30 mg, 0,35 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß für 12 h erhitzt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion auf 25°C abgekühlt und wurde im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rest wurde in Ethylacetat (75 ml) gelöst und wurde mit einer 1 N wässerigen Natriumhydroxidlösung (1 × 50 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 75/25 Ethylacetat/Hexane) ergab 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(2-methoxyimino-cyclopentyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid (92,7 mg, 87,2%) als weißes Wachs: Smp. 74–76°C; FAB-HRMS m/e ber. für C20H23ClN4O4S (M + Na)+ 473,1021, gefunden 473,1024.
  • Beispiel 34 2-(3,4-Dichlor-phenyl)3-(2,2-difluor-cyclopentyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid
    Figure 00620001
  • Ein Gemisch aus 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(2-hydroxy-cyclopentyl)-propionsäuremethylester (hergestellt wie in Beispiel 25, 408,5 mg, 1,28 mmol), N-Methylmorpholin-N-oxid (679 mg, 5,79 mmol) und pulverisierten Molekularsieben (1,29 g) in Methylenchlorid (2,6 ml) wurde bei 25°C mit Tetrapropylammoniumperruthenat (45 mg, 0,12 mmol) behandelt. Das resultierende Gemisch wurde bei 25°C für 2 h gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion durch ein Pad aus Celite filtriert (Ethylacetat als Elutionsmittel). Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 75/25 Hexane/Ethylacetat) ergab 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(2-oxo-cyclopentyl)-propionsäuremethylester (278,2 mg, 68,5%) als klares Öl: EI-HRMS m/e ber. für C15H16Cl2O3 (M+) 314,0476, gefunden 314,0476.
  • Eine Lösung aus 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(2-oxo-cyclopentyl)-propionsäuremethylester (270 mg, 0,85 mmol) in Methylenchlorid (0,43 ml) wurde mit Diethylaminoschwefeltrifluorid (0,17 ml, 1,28 mmol) behandelt. Das resultierende Gemisch wurde bei 60°C für 18 h erhitzt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion auf 25°C abgekühlt und wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt. Diese Lösung wurde in Methylenchlorid (3 × 30 ml) extrahiert. Die organischen Verbindungen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 75/25 Hexane/Ethylacetat) ergab 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(2,2-difluorcyclopentyl)-propionsäuremethylester (278,2 mg, 68,5%) als hellbraunes Öl: EI-HRMS m/e ber. für C15H16Cl2F2O2 (M+) 336,0495, gefunden 336,0510.
  • Ein Gemisch aus 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(2,2-difluor-cyclopentyl)-propionsäuremethylester (265 mg, 0,73 mmol) und 2-Aminothiazol (18 mg, 0,18 mmol) in einer Lösung aus Magnesiummethoxid in Methanol (7,4 Gew.-%, 0,28 ml, 0,19 mmol) wurde auf 110°C für 18 h erhitzt. Zu diesem Zeitpunkt wurde das Reaktionsgemisch auf 25°C abgekühlt und dann im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 50/50 Hexane/Ethylacetat) ergab 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(2,2-difluor-cyclopentyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid (8,3 mg, 23%) als gelbes Öl: EI-HRMS m/e ber. für C17H16F2Cl2N2OS (M + H)+ 405,0402, gefunden 405,0407.
  • Beispiel 35 1-[2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(3-hydroxy-clopentyl)-propionyl]-3-methyl-harnstoff
    Figure 00630001
  • Eine Lösung aus 3-Iodmethyl-cyclopentanon (12,84 g, 57,31 mmol, hergestellt gemäß J. Org. Chem. 1981, 46, 2412–2414) in Methanol (143 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und dann langsam mit Natriumtetrahydridoboratpulver (2,38 g, 63,04 mmol) behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 40 min gerührt und dann langsam mit Wasser (100 ml) gequencht. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert, wodurch Methanol entfernt wurde. Der resultierende wässerige Rest wurde mit Diethylether (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70–230 Mesh, 100% Methylenchlorid) ergab 3-Iodmethyl-cyclopentanol (7,71 g, 59%) als grüne Flüssigkeit: EI-HRMS m/e ber. für C6H11IO (M+) 225,9855, gefunden 225,9856.
  • Eine Lösung aus 3-Iodmethyl-cyclopentanol (7,71 g, 34,10 mmol) in Methylenchlorid (l71 ml) wurde mit 3,4-Dihydro-2H-pyran (4,7 ml, 51,16 mmol) und Pyridin p-toluolsulfonat (857,1 mg, 3,41 mmol) behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für 24 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 200 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70–230 Mesh, 19/1 Leichtbenzin/Diethylether) ergab 2-(3-Iodmethyl-cyclopentyloxy)-tetrahydropyran (7,91 g, 75%) als gelbes Öl: EI-HRMS m/e ber. für C11H19IO2 (M+) 310,0430, gefunden 310,0433.
  • Eine Lösung aus frisch hergestelltem Lithiumdiisopropylamid (23 ml einer 0,31 M Stammlösung, 7,13 mmol), abgekühlt auf –78°C, wurde mit (3,4-Dichlor-phenyl)-essigsäuremethylester (hergestellt wie in Beispiel 1, 1,42 g, 6,48 mmol) in Tetrahydrofuran/1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (16,15 ml, 3:1) behandelt. Die resultierende Lösung wurde bei –78°C für 45 min gerührt. Eine Lösung aus 2-(3-Iodmethyl-cyclopentyloxy)-tetrahydropyran (2,21 g, 7,13 mmol) in 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (1 ml) wurde dann zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C für 2 h gerührt. Die Reaktion wurde dann auf 25°C erwärmt und bei 25°C für 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch die tropfenweise Zugabe einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung (10 ml) gequencht. Dieses Gemisch wurde in Wasser (100 ml) gegossen und mit Methylenchlorid (3 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Verbindungen wurden mit einer gesättigten wässerigen Lithiumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 70/30 Hexane/Ethylacetat) ergab 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-[3-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-cyclopentyl]-propionsäuremethylester (2,12 g, 81,6%) als klares Öl: EI-HRMS m/e ber. für C20H26Cl2O4 (M + Na)+ 423,1106, gefunden 423,1093.
  • 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-[3-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-cyclopentyl]-propionsäuremethylester (1,60 mg, 3,98 mmol) und Methylharnstoff (443 mg, 5,98 mmol) in einer Lösung aus Magnesiummethoxid in Methanol (7,4 Gew.-%, 11,4 ml, 7,97 mmol) wurde unter Rückfluß bei 100°C für 18 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert und durch einen Stopfen aus Celite filtriert (100% Ethylacetat als Elutionsmittel). Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 50/50 Hexane/Ethylacetat) ergab 1-{2-(3,4-Dichlorphenyl)-3-[3-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-cyclopentyl]-propionyl}-3-methyl-harnstoff (160,6 mg, 9,1%) als weißen Feststoff: Smp. 62–65°C; FAB-HRMS m/e ber. für C21H28Cl2N2O4 (M + Na)+ 465,1324, gefunden 465,1324.
  • Eine Lösung aus 1-{2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-[3-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-cyclopentyl]-propionyl}-3-methyl-harnstoff (150,7 mg, 0,33 mmol) in Ethanol (3,4 ml) wurde mit Pyridin p-toluolsulfonat (8,54 mg, 0,03 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 60°C für 18 h erhitzt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 80/20 Methylenchlorid/Methanol) ergab 1-[2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(3-hydroxy-cyclopentyl)-propionyl]-3-methyl-harnstoff (102,2 mg, 83,7%) als weißen Feststoff: Smp. 82–84°C; FAB-HRMS m/e ber. für C16H20Cl2N2O3 (M + H)+ 359,0929, gefunden 359,0936.
  • Beispiel 36 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(3-hydroxy-cyclopentyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid
    Figure 00640001
  • Eine Lösung aus 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-[3-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-cyclopentyl]-propionsäuremethylester (hergestellt wie in Beispiel 35, 1,03 g, 2,57 mmol) in Methanol (6,4 ml) wurde mit Amberlyst® 15-Ionenaustauscherharz (77 mg) behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für 16 h gerührt und dann bei 45°C für 1 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf 25°C abkühlen und das Harz wurde dann abfiltriert und dann gut mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, wodurch 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(3-hydroxy-cyclopentyl)-propionsäuremethylester (807,7 mg, 99%) als gelbes Öl erhalten wurde, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Ein Gemisch aus 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(3-hydroxy-cyclopentyl)-propionsäuremethylester (25 mg, 0,08 mmol) und 2-Aminothiazol (9,4 mg, 0,09 mmol) in einer Lösung aus Magnesiummethoxid in Methanol (7,4 Gew.-%, 0,22 ml, 0,15 mmol) wurde auf 110°C für 18 h erhitzt. Zu diesem Zeitpunkt wurde das Reaktionsgemisch auf 25°C abgekühlt und dann durch ein Pad aus Celite filtriert (Methylenchlorid als Elutionsmittel). Das Filtrat wurde mit einer 1 N wässerigen Salzsäurelösung gewaschen. Die organischen Verbindungen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann konzentriert im Vakuum. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 75/25 Ethylacetat/Hexane) ergab 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(3-hydroxy-cyclopentyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid (16,4 mg, 54%) als hellbraunes Öl: EI-HRMS m/e ber. für C17H18Cl2N2O2S (M + H)+ 385,0537, gefunden 385,0542.
  • Beispiel 37 3-(3-Hydroxy-cyclopentyl)-2-(4-methansulfonyl-phenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid
    Figure 00650001
  • Eine Lösung aus Diisopropylamin (810 μl, 5,78 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (4,5 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (1,5 ml), abgekühlt auf –78°C wurde mit einer 2,5 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexanen (2,3 ml, 5,78 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C für 30 min gerührt und dann mit einer Lösung aus (4-Methansulfonyl-phenyl)-essigsäuremethylester (hergestellt wie in Beispiel 8, 1,10 g, 4,82 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (4,5 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (1,5 ml) behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei –78°C für 1 h gerührt und dann wurde das Reaktionsgemisch mit einer Lösung aus 2-(3-Iodmethyl-cyclopentyloxy)-tetrahydropyran (hergestellt wie in Beispiel 35, 1,94 g, 6,26 mmol) in einer kleinen Menge an trockenem Tetrahydrofuran behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C für 10 min gerührt und konnte sich auf 25°C erwärmen, wobei es für 3 d gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (50 ml) gequencht und dann im Vakuum konzentriert, wodurch Tetrahydrofuran entfernt wurde. Der wässerige Rest wurde weiter mit Wasser (100 ml) verdünnt und dann mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70–230 Mesh, 7/3 Hexane/Ethylacetat) ergab den 2-(4-Methansulfonyl-phenyl)-3-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cyclopentyl]-propionsäuremethylester (1,07 g, 54%) als gelbes Öl: FAB-HRMS m/e ber. für C11H30O6S (M + H)+ 411,1841, gefunden 411,1851.
  • 2-Aminothiazol (259 mg, 2,58 mmol) und 2-(4-Methansulfonyl-phenyl)-3-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cyclopentyl]-propionsäuremethylester (1,06 g, 2,58 mmol) wurden mit einer Lösung aus Magnesiummethoxid in Methanol (7,4 Gew.-%, 14,76 ml, 10,32 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum auf ungefähr die Hälfte des Volumens an Methanol konzentriert. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß für 24 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf 25°C abkühlen und wurde dann durch ein Pad aus Celite filtriert. Das Pad aus Celite wurde gut mit Ethylacetat gewaschen, bis durch Dünnschichtchromatographie zu erkennen war, daß in den Wäschen kein Produkt vorlag. Das Filtrat wurde dann mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 1/2 Hexane/Ethylacetat) ergab 2-(4-Methansulfonyl-phenyl)-3-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cyclopentyl]-N-thiazol-2-yl-propionamid (494 mg, 40%) als gelben Schaum: Smp. 68–70°C (Schaum zu Gel); FAB-HRMS m/e ber. für C23H30N2O5S2 (M + H)+ 479,1674, gefunden 479,1666.
  • Eine Lösung aus 2-(4-Methansulfonyl-phenyl)-3-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cyclopentyl]-N-thiazol-2-yl-propionamid (450 mg, 0,94 mmol) in Ethanol (9,4 ml) wurde mit Pyridin p-toluolsulfonat (24 mg, 0,094 mmol) behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei 60°C für 4 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf 25°C abkühlen und wurde dann im Vakuum konzentriert. Der resultierende gelbe Rest wurde mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und dann mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 1/3 bis 1/7 Hexane/Ethylacetat) ergab das 3-(3-Hydroxy-cyclopentyl)-2-(4-methansulfonyl-phenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid (318 mg, 86%) als weißen Schaum: Smp. 69–72°C; FAB-HRMS m/e ber. für C18H22N2O4S2 (M + H)+ 395,1099, gefunden 395,1091.
  • Beispiel 38 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(3-hydroxy-cyclopentyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid
    Figure 00660001
  • Eine Lösung aus 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan (3,75 ml, 17,24 mmol) in frisch destilliertem Tetrahydrofuran (50 ml) wurde langsam mit einer 2,3 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexanen (7,0 ml, 16,1 mmol) bei –45°C behandelt. Die resultierende Reaktionslösung wurde bei –40°C für 45 min gerührt und dann langsam mit einer Lösung aus 2-(3-Chlor-4-methylsulfanyl-phenyl)-N-[2(R)-hydroxy-1(R)-methyl-2(R)-phenyl-ethyl]-N-methyl-acetamid (hergestellt wie in Beispiel 30, 2,5 g, 6,87 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) über eine Kanüle behandelt. Eine gelbe Lösung wurde erhalten, und die Reaktion konnte sich auf 0°C erwärmen, wobei sie für 30 min gerührt wurde. Diese Reaktionslösung wurde auf –50°C abgekühlt und mit 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (5 ml) behandelt, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe einer Lösung aus 2-(3-Iodmethyl-cyclopentyloxy)-tetrahydropyran (hergestellt wie in Beispiel 35, 3,2 g, 10,3 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml). Nach der Zugabe wurde die Reaktionslösung auf 0°C erwärmt, wobei sie für 2 h gerührt wurde, und dann auf 25°C erwärmt, wobei sie für weitere 2 h gerührt wurde. Die Reaktionslösung wurde mit Methylenchlorid (100 ml) verdünnt und mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70–230 Mesh, 40–60% Ethylacetat/Hexane) ergab 2(R)-(3-Chlor-4-methylsulfanyl-phenyl)-N-(2(R)-hydroxy-1(R)-methyl-2(R)-phenyl-ethyl)-N-methyl-3-[3-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-cyclopentyl]-propionamid (3,4 g, 90,7%) als weißen Feststoff.
  • Eine Lösung aus 2(R)-(3-Chlor-4-methylsulfanyl-phenyl)-N-(2(R)-hydroxy-1(R)-methyl-2(R)-phenyl-ethyl)-N-methyl-3-[3-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-cyclopentyl]-propionamid (0,96 g, 1,758 mmol) in Dioxan (20 ml) wurde mit einer 9 N wässerigen Schwefelsäurelösung (1,5 ml) behandelt. Die resultierende Reaktionslösung wurde unter Rückfluß für 15 h erhitzt. In einem anderen Kolben wurde eine Lösung aus 2(R)-(3-Chlor-4-methylsulfanyl-phenyl)-N-(2(R)-hydroxy-1(R)-methyl-2(R)-phenyl-ethyl)-N-methyl-3-[3-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-cyclopentyl]-propionamid (1 g, 1,83 mmol) in Dioxan (20 ml) und eine 9 N wässerige Schwefelsäurelösung (1,5 ml) unter Rückfluß für 7 h erhitzt. Die zwei Reaktionen wurden vereinigt, mit Methylenchlorid (100 ml) verdünnt und mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70–230 Mesh, 8–10% Methanol/Methylenchlorid) ergab 2(R)-(3-Chlor-4-methylsulfanyl-phenyl)-3-(3-hydroxy-cyclopentyl)-propionsäure (496 mg, 43,9%) als gebrochen weißen Schaum.
  • Eine Lösung aus 2(R)-(3-Chlor-4-methylsulfanyl-phenyl)-3-(3-hydroxy-cyclopentyl)-propionsäure (350 mg, 1,11 mmol) in Ameisensäure (35 ml) wurde mit einer 30%igen wässerigen Wasserstoffperoxidlösung (1 ml, 7,89 mmol) bei 25°C behandelt. Das Gemisch wurde dann bei 25°C über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft. Der resultierende Rest wurde mit Toluol azeotrop destilliert, wodurch Wasser entfernt wurde, und dann mit N,N-Dimethylformamid co-eingedampft, wodurch Ameisensäure entfernt wurde, wodurch rohe 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(3-formyloxy-cyclopentyl)-propionsäure (430 mg, 103%) als gebrochen weißer Feststoff erhalten wurde.
  • Eine Lösung aus 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(3-formyloxy-cyclopentyl)-propionsäure (380 mg, 1,01 mmol) in Toluol (10 ml) wurde bei 0°C mit N,N-Dimethylformamid (0,008 ml), gefolgt von einer 2,0 M Lösung aus Oxalylchlorid in Methylenchlorid (0,75 ml), behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 30 min und bei 25°C für 1,5 h gerührt. Es schien, daß ein dickes Öl am Boden des Reaktionskolbens nicht löslich wurde. Zusätzliches Methylenchlorid (10 ml) wurde bei 25°C zugegeben, gefolgt von N,N-Dimethylformamid (0,002 ml) und Oxalylchlorid (0,3 ml). Das Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für weitere 45 min gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt. Diese kalte Lösung wurde dann mit einer Lösung aus 2-Aminopyrazin (142 mg, 1,5 mmol) und Pyridin (0,121 ml, 1,5 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) mittels einer Kanüle behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 1 h gerührt und dann mit Methylenchlorid (100 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit einer 1 M wässerigen Zitronensäurelösung (2 × 100 ml), einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung (1 × 100 ml) und einer gesättigten Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen. Die organischen Verbindungen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch Ameisensäure-3-[2(R)-(3-chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-2-(pyrazin-2-ylcarbamoyl)-ethyl]-cyclopentylester (375 mg, 82%) als gebrochen weißer Feststoff erhalten wurde.
  • Zu einer Lösung aus Ameisensäure-3-[2(R)-(3-chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-2-(pyrazin-2-ylcarbamoyl)-ethyl]-cyclopentylester (375 mg, 0,83 mmol) in Methanol (50 ml) wurde bei 0°C Ammoniakgas für 15 min hindurchgeperlt. Die resultierende Reaktionslösung wurde bei 0°C für 15 min gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70–230 Mesh, 1–5% Methanol/Methylenchlorid) ergab 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(3-hydroxy-cyclopentyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid (260 mg, 62,5%) als gebrochen weißen Feststoff.
  • Beispiel 39 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(3-methoxy-cyclopentyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid
    Figure 00670001
  • Eine Lösung aus 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(3-hydroxy-cyclopentyl)-propionsäuremethylester (hergestellt wie in Beispiel 36, 194,1 mg, 0,61 mmol), Silbercarbonat (320,6 mg, 1,16 mmol), Silbertetrafluoroborat (131,0 mg, 0,67 mmol) und Iodmethan (72 μl, 1,16 mmol) in Acetonitril (6,1 ml) wurde bei 25°C für 48 h gerührt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde dann unter Rückfluß für 24 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch ein Pad aus Celite filtriert, und das Celitepad wurde gut mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 10% Ethylacetat/Hexane) ergab 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(3-methoxy-cyclopentyl)-propionsäuremethylester (68,8 mg, 34%) als gelbes Öl, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(3-methoxy-cyclopentyl)-propionsäuremethylester (118,3 mg, 0,36 mmol) und 2-Aminothiazol (35,8 mg, 0,36 mmol) wurden mit einer Lösung aus Magnesiummethoxid in Methanol (7,4 Gew.-%, 2,6 ml, 1,79 mmol) behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde dann unter Rückfluß für 30 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf 25°C abkühlen und wurde dann durch Celite filtriert. Das Celite wurde gründlich mit Ethylacetat gewaschen, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 40% Ethylacetat/Hexane) ergab das 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(3-methoxy-cyclopentyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid (9,6 mg, 7%) als weißes Glas: (ES)+-HRMS m/e ber. für C18H20Cl2N2O2S (M + H)+ 399,0696, gefunden 399,0700.
  • Beispiel 40 Essigsäure-3-[2-(3,4-dichlor-phenyl)-2-(thiazol-2-ylcarbamoyl)-ethyl]-cyclopentylester
    Figure 00680001
  • Eine Lösung aus 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(3-hydroxy-cyclopentyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid (hergestellt wie in Beispiel 36, 147,8 mg, 0,38 mmol) und Essigsäureanhydrid (72 μl, 0,77 mmol) in Pyridin (2 ml) und Methylenchlorid (1 ml) wurde bei 25°C für 20 h gerührt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert. Da die Reaktion nicht beendet wurde, wurde der Rest wieder in Pyridin (1,8 ml) und Essigsäureanhydrid (1,4 ml, 14,84 mmol) gelöst und dann bei 25°C für weitere 7 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und dann mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit einer 1 N wässerigen Salzsäurelösung (3 × 50 ml), Wasser (50 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 35% Ethylacetat/Hexane) ergab Essigsäure-3-[2-(3,4-dichlor-phenyl)-2-(thiazol-2-ylcarbamoyl)-ethyl]-cyclopentylester (80,8 mg, 49%) als weißen Feststoff: Smp. 49–52°C; (ES)+-HRMS m/e ber. für C19H20Cl2N2O3S (M + H)+ 427,0645, gefunden 427,0648.
  • Beispiel 41 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(3-fluor-cyclopentyl)-N-thiazol-2-propionamid
    Figure 00690001
  • Eine Lösung aus 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(3-hydroxy-cyclopentyl)-propionsäuremethylester (hergestellt wie in Beispiel 36, 180 mg, 0,56 mmol) in Methylenchlorid (0,28 ml) wurde mit Diethylaminoschwefeltrifluorid (0,11 ml, 0,85 mmol) behandelt. Das resultierende Gemisch wurde bei 25°C für 18 h gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion mit Wasser (50 ml) verdünnt. Diese Lösung wurde mit Methylenchlorid (3 × 30 ml) extrahiert. Die organischen Verbindungen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 50/50 Hexane/Ethylacetat) ergab 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(3-fluor-cyclopentyl)-propionsäuremethylester (71,2 mg, 39,3%) als hellgelbes Öl.
  • Ein Gemisch aus 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(3-fluor-cyclopentyl)-propionsäuremethylester (70 mg, 0,24 mmol) und 2-Aminothiazol (26,3 mg, 0,26 mmol) in einer Lösung aus Magnesiummethoxid in Methanol (7,4 Gew.-%, 0,63 ml, 0,43 mmol) wurde auf 110°C für 18 h erhitzt. Zu diesem Zeitpunkt wurde das Reaktionsgemisch auf 25°C abgekühlt und dann im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 70/30 Hexane/Ethylacetat) ergab 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(3-fluor-cyclopentyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid (2,3 mg, 2,7%) als hellgelbes Öl: EI-HRMS m/e ber. für C17H17Cl2N2OS (M + H)+ 387,0496, gefunden 387,0499.
  • Beispiel 42 1-[2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-oxo-cyclopentyl)-propionyl]-3-methyl-harnstoff
    Figure 00690002
  • Eine Lösung aus 1-[2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(3-hydroxy-cyclopentyl)-propionyl]-3-methyl-harnstoff (hergestellt wie in Beispiel 35, 60,5 mg, 0,17 mmol) in Methylenchlorid (1,68 ml) wurde mit Pyridinchlorochromat (20 Gew.-% auf basischem Aluminiumoxid, 218 mg, 0,20 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für 4 h gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion durch einen Stopfen aus Celite filtriert (Ethylacetat als Elutionsmittel). Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 90/10 Methylenchlorid/Methanol) ergab 1-[2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(3-oxo-cyclopentyl)-propionyl]-3-methyl harnstoff (45,8 mg, 76,1%) als weißen Feststoff: Smp. 70–74°C; FAB-HRMS m/e ber. für C16H18Cl2N2O3 (M + H)+ 357,0773, gefunden 357,0768.
  • Beispiel 43 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(3-oxo-cyclopentyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid
    Figure 00700001
  • Eine Lösung aus 3-Iodmethyl-cyclopentanon (hergestellt wie in Beispiel 35, 23,47 g, 0,10 mol), 1,3-Propandiol (39,86 g, 0,52 mol), Trimethylorthoformiat (13,61 g, 0,1257 mol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in Benzol (524 ml) wurde unter Rückfluß für 6 h erhitzt. Die Reaktion wurde auf 25°C abgekühlt, mit Wasser (1 l) verdünnt und mit Diethylether (2 × 400 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70–230 Mesh, 15% Diethylether/Leichtbenzin) ergab 2-Iodmethyl-6,10-dioxa-spiro[4.5]decan (18,77 g, 63%) als gelbes Öl.
  • Eine Lösung aus Diisopropylamin (2,5 ml, 17,80 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (26 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (8 ml) wurde auf –78°C unter Stickstoff abgekühlt und dann mit einer 2,5 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexanen (7,1 ml, 17,80 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C für 45 min gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung aus (3,4-Dichlor-phenyl)-essigsäuremethylester (hergestellt wie in Beispiel 1, 3,00 g, 13,69 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (26 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (8 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch färbte sich dunkelgelb und wurde bei –78°C für 10 min und dann bei 0°C für 30 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf –78°C abgekühlt, wobei zu dem Zeitpunkt eine Lösung aus 2-Iodmethyl-6,10-dioxa-spiro[4.5]decan (5,79 g, 20,54 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (13 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (8 ml) tropfenweise zugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C für 15 min gerührt und konnte sich dann auf 25°C erwärmen, wobei es für 20 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung (100 ml) gequencht und dann im Vakuum konzentriert, wodurch Tetrahydrofuran entfernt wurde. Der wässerige Rest wurde mit Ethylacetat (2 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässerigen Lithiumchloridlösung (2 × 200 ml), Wasser (200 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 15% Ethylacetat/Hexane) ergab 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(6,10-dioxa-spiro[4.5]dec-2-yl)-propionsäuremethylester (3,92 g, 77%) als gelbes Öl.
  • 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(6,10-dioxa-spiro[4.5]dec-2-yl)-propionsäuremethylester (1,00 g, 2,68 mmol) wurde mit einer Lösung aus Magnesiummethoxid in Methanol (7,4 Gew.-%, 19 ml, 13,39 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Aminothiazol (348,7 mg, 3,48 mmol) behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde dann unter Rückfluß für 28 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf 25°C abkühlen und wurde dann durch Celite filtriert. Das Celite wurde gründlich mit Ethylacetat gewaschen, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 25–50% Ethylacetat/Hexane) ergab rohes 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(6,10-dioxa-spiro[4.5]dec-2-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamid (768,5 mg) als gelbes Öl, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Eine Lösung aus rohem 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(6,10-dioxa-spiro[4.5]dec-2-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamid (768,5 mg, 1,74 mmol) in Tetrahydrofuran (8,7 ml) und einer 5%igen wässerigen Salzsäurelösung (3,9 ml) wurde bei 25°C für 64 h gerührt. Die resultierende Reaktionslösung wurde im Vakuum konzentriert, wodurch Tetrahydrofuran entfernt wurde, und dann mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit einer 1%igen wässerigen Salzsäurelösung (50 ml), Wasser (50 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 50% Ethylacetat/Hexane) ergab 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(3-oxo-cyclopentyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid (481,9 mg, 47% über 2 Schritte) als weißen Feststoff: Smp. 146–148°C; (ES)+-HRMS m/e ber. für C17H16Cl2N2O2S (M + H)+ 383,0383, gefunden 383,0385.
  • Beispiel 44 2-(4-Methansulfonyl-phenyl)-3-(3-oxo-cyclopentyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid
    Figure 00710001
  • Eine Lösung aus 3-(3-Hydroxy-cyclopentyl)-2-(4-methansulfonyl-phenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid (hergestellt wie in Beispiel 37, 155 mg, 0,393 mmol) in Methylenchlorid (3 ml) wurde mit Pyridinchlorochromat behandelt (20 Gew.-% auf basischem Aluminiumoxid, 508 mg, 0,471 mmol). Das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für 3 h gerührt, wobei zu dem Zeitpunkt Dünnschichtchromatographie eine kleine Menge des 3-(3-Hydroxycyclopentyl)-2-(4-methansulfonyl-phenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamids angab. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit einer weiteren Menge Pyridinchlorochromat behandelt (20 Gew.-% auf basischem Aluminiumoxid, 127 mg, 0,118 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für 1 h gerührt und dann durch ein Pad aus Celite filtriert. Das Pad aus Celite wurde gut mit Ethylacetat gewaschen, bis durch Dünnschichtchromatographie zu erkennen war, daß in den Wäschen kein Produkt vorlag. Das Filtrat wurde dann im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 1/3 Hexane/Ethylacetat bis 100% Ethylacetat) ergab 2-(4-Methansulfonyl-phenyl)-3-(3-oxo-cyclopentyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid (46 mg, 30%) als weißen Schaum: Smp. 94–97°C; FAB-HRMS m/e ber. für C18H20N2O4S2 (M + H)+ 393,0943, gefunden 393,0948.
  • Beispiel 45 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(3-oxo-cyclopentyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid
    Figure 00720001
  • Eine Lösung aus Diisopropylamin (1,9 ml, 13,64 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (19,5 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (6,5 ml), abgekühlt auf –78°C unter Stickstoff, wurde mit einer 2,5 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexanen (5,5 ml, 13,64 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C für 45 min gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung aus (3-Chlor-4-methylsulfanyl-phenyl)-essigsäuremethylester (hergestellt wie in Beispiel 4, 2,42 g, 10,49 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (19,5 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (6,5 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch färbte sich hellgelb. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C für 15 min, dann bei 0°C für weitere 30 min gerührt und dann wieder auf –78°C abgekühlt. Zu diesem Zeitpunkt wurde eine Lösung aus 2-Iodmethyl-6,10-dioxa-spiro[4.5]decan (hergestellt wie in Beispiel 43, 3,85 g, 13,64 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (3 ml) tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C für 30 min gerührt und konnte sich dann auf 25°C erwärmen, wobei es für 24 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, wodurch Tetrahydrofuran entfernt wurde. Der wässerige Rest wurde mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt, und die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässerigen Lithiumchloridlösung (2 × 200 ml), Wasser (200 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 25% Ethylacetat/Hexane) ergab den 2-(3-Chlor-4-methylsulfanyl-phenyl)-3-(6,10-dioxa-spiro[4.5]dec-2-yl)-propionsäuremethylester (2,27 g, 56%) als gelbes Öl: EI-HRMS m/e ber. für C19H25ClO4S (M)+ 384,1162, gefunden 384,1181.
  • Eine Lösung aus 2-(3-Chlor-4-methylsulfanyl-phenyl)-3-(6,10-dioxa-spiro[4.5]dec-2-yl)-propionsäuremethylester (1,18 g, 3,07 mmol) in Methylenchlorid (8 ml), abgekühlt auf 0°C, wurde langsam mit. einem Gemisch aus 3-Chlorperoxybenzoesäure (–70%, 1,51 g, basierend auf 70%, 6,13 mmol) und Natriumbicarbonat (1,03 g, 12,26 mmol) in Methylenchlorid (8 ml) behandelt. Das dicke Reaktionsgemisch wurde mit Methylenchlorid (8 ml) verdünnt und konnte sich dann auf 25°C erwärmen, wobei es für 4 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Methylenchlorid (200 ml) und Wasser (200 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde auf 0°C heruntergekühlt und dann langsam mit einer gesättigten wässerigen Natriumbisulfitlösung (200 ml) behandelt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (100 ml), Wasser (100 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70–230 Mesh, 50% Ethylacetat/Hexane) ergab 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(6,10-dioxa-spiro[4.5]dec-2-yl)-propionsäuremethylester (1,22 g, 95%) als farbloses Öl: EI-HRMS m/e ber. für C19H25ClO6S (M)+ 416,1060, gefunden 416,1054.
  • Eine Lösung aus 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(6,10-dioxa-spiro[4.5]dec-2-yl)-propionsäuremethylester (1,21 g, 2,90 mmol) in Tetrahydrofuran (14,5 ml) wurde mit einer 5%igen wässerigen Salzsäurelösung (6,4 ml) behandelt und bei 25°C für 29 h gerührt. Die Reaktion wurde dann im Vakuum konzentriert, wodurch Tetrahydrofuran entfernt wurde. Der resultierende wässerige Rest wurde mit Wasser (200 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70–230 Mesh, 50% Ethylacetat/Hexane) ergab 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(3-oxo-cyclopentyl)-propionsäuremethylester (1,03 g, 99%) als farbloses Öl: EI-HRMS m/e ber. für C16H19ClO5S (M)+ 358,0642, gefunden 358,0630.
  • Eine Lösung aus 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(3-oxo-cyclopentyl)-propionsäuremethylester (1,02 g, 2,84 mmol) in Methanol (7,1 ml) wurde mit einer 1 N wässerigen Natriumhydroxidlösung (6,0 ml, 6,0 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für 16 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert, wodurch Methanol entfernt wurde. Der resultierende wässerige Rest wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und auf pH = 3 mit einer 1 N wässerigen Salzsäurelösung angesäuert, dann mit Ethylacetat (2 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der resultierende gelbe, ölige Feststoff wurde mit Ethylacetat/Leichtbenzin verrieben, wodurch 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(3-oxo-cyclopentyl)-propionsäure (800,0 mg, 82%) als weißer Feststoff erhalten wurde: Smp. 164–167°C; (ES)+-HRMS m/e ber. für C15H17ClO5S (M + H)+ 345,0558, gefunden 345,0561.
  • Eine Lösung aus 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(3-oxo-cyclopentyl)-propionsäure (594,8 mg, 1,725 mmol) in Methylenchlorid (8,6 ml) und N,N-Dimethylformamid (2 Tropfen), abgekühlt auf 0°C, wurde mit Oxalylchlorid (226 μl, 2,587 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 15 min und dann bei 25°C für 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, wodurch ein rotes Öl erhalten wurde. Dieses rote Öl wurde in Tetrahydrofuran (4,03 ml) gelöst, auf 0°C abgekühlt und dann langsam mit einer Lösung aus 2-Aminopyrazin (246,1 mg, 2,587 mmol) und Pyridin (209 μl, 2,587 mmol) in Tetrahydrofuran (4,3 ml) behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 15 min und dann bei 25°C für 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer 1 N wässerigen Zitronensäurelösung (20 ml) gequencht und dann mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (2 × 100 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 80% Ethylacetat/Hexane) ergab 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(3-oxo-cyclopentyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid (207,3 mg, 28%) als hellgelben Schaum: Smp. 93–96°C (Schaum bis Gel); (ES)+-HRMS m/e ber. für C19H20ClN3O4S (M + H)+ 422,0936, gefunden 422,0938.
  • Beispiel 46 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(3-oxo-cyclopentyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid
    Figure 00740001
  • Eine Lösung aus 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(3-hydroxy-cyclopentyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid (hergestellt wie in Beispiel 38, 60 mg, 0,142 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde mit Dess-Martin-Periodinan (132,5 mg, 0,312 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Methylenchlorid (10 ml) verdünnt und mit einer 1 M wässerigen Zitronensäurelösung (10 ml) gewaschen. Der pH der wässerigen Schicht wurde auf 5 eingestellt. Die wässerige Schicht wurde dann mit Methylenchlorid (20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70–230 Mesh, 50–100% Ethylacetat/Hexane) ergab 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(3-oxo-cyclopentyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid (45 mg, 75%) als gebrochen weißen Feststoff.
  • Beispiel 47 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-((S)-3-oxo-cyclopentyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid
    Figure 00740002
  • Schritt 1
  • Eine Lösung aus (S,S)-Hydrobenzoin (10,0 g, 46,7 mmol), Pyridin-p-toluolsulfonat (1,4 g, 5,6 mmol), 2-Cyclopenten-1-on (20 ml, 238,7 mmol) und Cyclohexan (200 ml) wurde unter Rückfluß für 4 h mit einem Dean-Stark-Auffanggefäß erhitzt, wodurch Wasser, das während der Reaktion gebildet wurde, entfernt wurde. Das Gemisch wurde dann in einem Eisbad für 20 min abgekühlt, und die unlöslichen Substanzen wurden durch Filterhilfsmittel abfiltriert. Die resultierende Lösung wurde mit einer 10%igen wässerigen Kaliumbicarbonatlösung (2 × 25 ml) und Wasser (2 × 25 ml) gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde durch ein Pad aus Kieselgel 60 (26 g, 230–400 Mesh) geleitet. Das Pad wurde ferner mit weiteren Hexanen (475 ml) eluiert. Die resultierende Lösung wurde im Vakuum konzentriert, wodurch 2(S),3(S)-Diphenyl-1,4-dioxa-spiro[4.4]non-6-en (10,55 g, 81%) als weißer Feststoff erhalten wurde.
  • Schritt 2
  • Eine Lösung aus 1,2-Dichlorethan (85 ml) und Diethylzink (6,5 ml, 63,4 mmol), abgekühlt auf –15°C unter einer Stickstoffatmosphäre, wurde mit Iodchlormethan (8,9 ml, 122 mmol) mittels einer Spritze bei einer solchen Rate behandelt, daß die Temperatur auf –7°C (über etwa 5 min) steigen konnte. Das Gemisch wurde unter Kühlung für weitere 15 min bei –7°C bis –13°C gerührt, bis es keine weitere Exotherme gab. Die Reaktion wurde dann bei ~0°C für 10 min gerührt, dann wieder auf –35°C abgekühlt. Zu diesem Zeitpunkt wurde eine Lösung aus 2(S),3(S)-Diphenyl-1,4-dioxa-spiro[4.4]non-6-en (8,5 g, 30,5 mmol) in 1,2-Dichlorethan (51 ml) über 10 min mittels einer Spritze zugegeben. Die Reaktionstemperatur stieg während der Zugabe auf –26°C. Die Reaktion wurde dann bei –26°C für 30 min gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion wieder auf –35°C abgekühlt und eine 10%ige wässerige Kaliumbicarbonatlösung (17 ml) wurde tropfenweise zugegeben, während die Temperatur unter –12°C gehalten wurde. Das Kühlbad wurde dann entfernt, und die Reaktion konnte sich auf 25°C erwärmen, wobei sie für 1,5 h gerührt wurde. Die Flüssigkeit wurde dekantiert, und der weiße pastenartige Rest wurde mit tert-Butylmethylether (2 × 100 ml) aufgeschlämmt. Die Überstände wurden dekantiert, und die vereinigte organische Lösung wurde mit einer 10%igen wässerigen Kaliumbicarbonatlösung (2 × 100 ml) und einer 20%igen wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wodurch 1(R),5(S)-Bicyclo[3.1.0]hexan-2-spiro-2'-(4(S),5(S)-diphenyldioxolan) (8,91 g, 99%) als weißer Feststoff erhalten wurde. HPLC (Chiralpak AD-RH, 150 × 5 mm, 220 nm, 0,5 cm3/min, 80 min, mobile Phase 5 Ethanol/5 Methanol/4 Wasser, Rt 1(R), 5(S) = 20,24 min, 1(S),5(R) = 27,83 min) gab 87%ige Flächenreinheit und 91% de an.
  • Schritt 3
  • Ein Gemisch aus 1(R),5(S)-Bicyclo[3.1.0]hexan-2-spiro-2'-(4(S),5(S)-diphenyldioxolan) (2,51 g, 8,58 mmol) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (2,99 g, 21,6 mmol) in Methylenchlorid (25 ml) wurde auf –8°C unter Stickstoff abgekühlt und wurde dann mit Trimethylsilyliodid (1,52 ml; 10,7 mmol) mittels Spritze über 7 min behandelt. Die Reaktion wurde für 1 h bei –6°C bis –8°C gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde eine 30%ige wässerige Natriumthiosulfatlösung (25 ml, 30 mmol) zu der kalten Reaktion über 5 min zugegeben. Als die Exotherme nachließ, wurde das Bad entfernt, und die Reaktion wurde für 1,5 h bei 25°C gerührt. Die Schichten wurden abgetrennt und die wässerige Phase wurde mit Methylenchlorid (25 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (2 × 25 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch ein Rohprodukt (3,34 g, 92,7%) als weißer Feststoff erhalten wurde. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 2% Ethylether/Leichtbenzin) ergab 7(R)-Iodmethyl-2(S),3(S)-diphenyl-1,4-dioxa-spiro[4.4]nonan (2,445 g, 67,7%) als weißen Feststoff.
  • Schritt 4
  • Eine Lösung aus 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan (3,18 ml, 15,05 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml), abgekühlt auf –20°C, wurde mit einer 2,5 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexanen (5,8 ml, 14,5 mÄqu) über 10 min bei einer solchen Rate behandelt, daß die Temperatur unter –15°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde für weitere 5 min gerührt. Das kalte Reaktionsgemisch wurde dann mit einer Lösung aus 2-(3-Chlor-4-methylsulfanyl-phenyl)-N-(2(R)-hydroxy-1(R)-methyl-2-phenyl-ethyl)-N-methylacetamid (hergestellt wie in Beispiel 30, 2,77 g, 7,61 mmol) in Tetrahydrofuran (22 ml) mittels einer Spritze über 8 min bei einer solchen Rate behandelt, daß die Temperatur unter –15°C gehalten wurde. Die Reaktion konnte sich dann langsam auf –7°C über 20 min erwärmen und dann wurde eine Lösung aus 7(R)-Iodmethyl-2(S),3(S)-diphenyl-1,4-dioxa-spiro[4.4]nonan (2,42 g, 5,76 mmol) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (1,7 ml, 14,1 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) über 6 min zugegeben. Eine Exotherme erhöhte die Temperatur auf –4°C während der Zugabe. Die Reaktion konnte sich auf 0°C erwärmen, wobei sie für weitere 3 h gerührt wurde. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion in ein Gemisch aus Toluol (70 ml) und einer 20%igen wässerigen Ammoniumchloridlösung (50 ml, 187 mmol) gegossen und wurde dann kräftig gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und wieder mit einer 20%igen wässerigen Ammoniumchloridlösung (50 ml, 187 mmol) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch 2(R)-(3-Chlor-4-methylsulfanyl-phenyl)-3-(2(S),3(S)-diphenyl-1,4-dioxa-spiro[4.4]non-7(S)-yl)-N-(2(R)-hydroxy-1(R)-methyl-2-phenyl-ethyl)-N-methyl-propionamid (3,86 g) als ein übergewichtiger brauner Halbfeststoff erhalten wurde. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 1/1 Hexane/Ethylacetat) ergab 2(R)-(3-Chlor-4-methylsulfanyl-phenyl)-3-(2(S),3(S)-diphenyl-1,4-dioxa-spiro[4.4]non-7(S)-yl)-N-(2(R)-hydroxy-1(R)-methyl-2-phenyl-ethyl)-N-methylpropionamid als gelben Schaum (2,28 g, 60,4%).
  • Schritt 5
  • Ein Gemisch aus 2(R)-(3-Chlor-4-methylsulfanyl-phenyl)-3-(2(S),3(S)-diphenyl-1,4-dioxa-spiro[4.4]non-7(S)-yl)-N-(2(R)-hydroxy-1(R)-methyl-2-phenyl-ethyl)-N-methyl-propionamid (2,28 g, 3,47 mmol), 1,4-Dioxan (4,56 ml) und einer 9 N wässerigen Schwefelsäurelösung (4,5 ml) wurde unter Rückfluß für 18 h erhitzt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion auf 5°C abgekühlt und mit Wasser (12 ml) verdünnt. Der wässerige Teil wurde dekantiert. Das resultierende viskose Öl wurde in tert-Butylmethylether (30 ml) gelöst, mit Wasser (3 × 10 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die vereinigten wässerigen Phasen wurden mit Ethylacetat (20 ml) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Verbindungen wurden mit Wasser (3 × 10 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch das Rohprodukt (1,76 g) als übergewichtiger, brauner Halbfeststoff erhalten wurde. Dieses Material wurde in 1:1 Ethylacetat:Hexane umkristallisiert, wodurch 2(R)-(3-Chlor-4-methylsulfanyl-phenyl)-3-((S)-3-oxo-cyclopentyl)-propionsäure (422,1 mg, 38,8%) als gebrochen weißer Feststoff erhalten wurde. HPLC (Zorbax XDB-C8 150 × 5 mm, 20–100% Acetonitril/Wasser über 20 min, 20 min Durchlauf, 220 nm, 1 cm3/min Rt = 10,3 min) gab 98,5% Flächenreinheit an, und HPLC (Chiralpak AD-RH, 150 × 5 mm, 70% Ethanol/Wasser, 30 min Durchlauf, 230 nm, 0,5 cm3/min, Rt von 2(R), 3(S) = 15,2 min; 2(R), 3(R) = 22,1 min) zeigte 90% de.
  • Schritt 6
  • Eine Lösung aus 2(R)-(3-Chlor-4-methylsulfanyl-phenyl)-3-((S)-3-oxo-cyclopentyl)-propionsäure (189 mg, 0,598 mmol) und Aceton (5 ml), gerührt bei 25°C, wurde mit einer 0,05 M Lösung aus Dimethyldioxiran in Aceton (26 ml, 1,3 mmol) behandelt. Nach 1 h wurden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt, wodurch 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-((S)-3-oxo-cyclopentyl)-propionsäure (172,4 mg, 83%) als weißer Feststoff erhalten wurde.
  • Schritt 7
  • Ein Gemisch aus 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-((S)-3-oxo-cyclopentyl)-propionsäure (544 mg, 1,58 mmol), Methylenchlorid (7 ml), Toluol (5 ml) und einer katalytischen Menge von N,N-Dimethylformamid (10 μl, 0,13 mmol) wurde unter Stickstoff mit Oxalylchlorid (1,4 ml, 16,3 mmol) behandelt. Die Reaktion wurde für 1 h (Gas entwicklung) gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion dann teilweise im Vakuum bei 25°C eingedampft, wodurch überschüssiges Oxalylchlorid entfernt wurde. Der Rest wurde mit Toluol (2 × 4 ml) co-eingedampft und im Vakuum auf etwa 4 ml konzentriert. Die resultierende braune Aufschlämmung wurde über eine Kanüle über 15 min zu einem Gemisch aus 2-Aminopyrazin (189 mg, 1,99 mmol), Methylenchlorid (4 ml) und Pyridin (170 μl, 2,1 mmol) zugegeben, auf –10°C abgekühlt. Die Reaktion konnte sich auf 25°C erwärmen, wobei sie für 18 h gerührt wurde. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion mit Wasser (700 μl), gefolgt von einer 1 M wässerigen Zitronensäurelösung (5 ml, 5 mmol) gequencht. Die Reaktion wurde dann mit Ethylacetat (40 ml) und einer 1 M wässerigen Zitronensäurelösung (20 ml) verdünnt, gut gemischt, und die Phasen wurden abgetrennt. Die organische Phase wurde mit einer 1 M wässerigen Zitronensäurelösung (3 × 5 ml) gewaschen. Die vereinigten wässerigen Phasen wurden mit Ethylacetat (30 ml) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit einer 10%igen wässerigen Kaliumbicarbonatlösung (3 × 25 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch ein Rohprodukt (506,6 mg, 76%) als brauner Schaum erhalten wurde. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, Ethylacetat) ergab 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-((S)-3-oxo-cyclopentyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid (442 mg, 66%) als braunen Schaum. HPLC (Zorbax XDB-C8 150 × 5 mm, 20–100% Acetonitril/Wasser über 20 min, 20 min Durchlauf, 220 nm, 1 cm3/min Rt = 7,7 min) gab 95,3% Flächenreinheit an, und HPLC (Chiralpak AD-RH, 150 × 5 mm, 5 Ethanol/5 Methanol/4 Wasser, 60 min Durchlauf, 220 nm, 0,5 cm3/min, Rt von 2(R), 3(S) = 25,2 min; 2(R), 3(R) = 39,2 min) zeigte 90,5% de.
  • Beispiel 48 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-((R)-3-oxo-cyclopentyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid
    Figure 00770001
  • 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-((R)-3-oxo-cyclopentyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid wurde in ähnlicher Weise wie 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-((S)-3-oxo-cyclopentyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid (Beispiel 47) hergestellt, ausgehend von (R,R)-Hydrobenzoin (Wang, Z.-M.; Sharpless, K. B. J. Org. Chem. 1994, 59, 8302).
  • Schritt 1
  • 2(R),3(R)-Diphenyl-1,4-dioxa-spiro[4.4]non-6-en wurde entsprechend aus 2-Cyclopenten-1-on und (R,R)-Hydrobenzoin in Toluol in 91,5%iger Ausbeute als weißer Feststoff erhalten.
  • Schritt 2
  • 1(S),5(R)-Bicyclo[3.1.0]hexan-2-spiro-2'-(4(R),5(R)-diphenyldioxolan) wurde entsprechend aus 2(R),3(R)-Diphenyl-1,4-dioxa-spiro[4.4]non-6-en in 68%iger Ausbeute nach der Kristallisierung aus Pentan erhalten. HPLC (Zorbax XDB-C8 150 × 5 mm, 5–100% Acetonitril/Wasser + 0,1% Trifluoressigsäure, Rt 18,0 min) gab 96,5% Flächenreinheit an.
  • Schritt 3
  • 7(S)-Iodmethyl-2(R),3(R)-diphenyl-1,4-dioxa-spiro[4.4]nonan wurde entsprechend aus 1(S),5(R)-Bicyclo[3.1.0]hexan-2-spiro-2'-(4(R),5(R)-diphenyldioxolan) bei 25°C in 71,7%iger Ausbeute als weißer Feststoff erhalten.
  • Schritt 4
  • 2(R)-(3-Chlor-4-methylsulfanyl-phenyl)-3-(2(R),3(R)-diphenyl-1,4-dioxa-spiro[4.4]non-7(R)-yl)-N-(2(R)-hydroxy-1(R)-methyl-2-phenyl-ethyl)-N-methylpropionamid wurde entsprechend aus 7(S)-Iodmethyl-2(R),3(R)-diphenyl-1,4-dioxa-spiro[4.4]nonan in 65%iger Ausbeute erhalten.
  • Schritt 5
  • 2(R)-(3-Chlor-4-methylsulfanyl-phenyl)-3-((R)-3-oxo-cyclopentyl)-propionsäure wurde entsprechend aus 2(R)-(3-Chlor-4-methylsulfanyl-phenyl)-3-(2(R),3(R)-diphenyl-1,4-dioxa-spiro[4.4]non-7(R)-yl)-N-(2(R)-hydroxy-1(R)-methyl-2-phenyl-ethyl)-N-methylpropionamid in 72%iger Ausbeute als gelber Schaum erhalten.
  • Schritt 6
  • 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-((R)-3-oxo-cyclopentyl)-propionsäure wurde entsprechend aus 2(R)-(3-Chlor-4-methylsulfanyl-phenyl)-3-((R)-3-oxo-cyclopentyl)-propionsäure in 90%iger Ausbeute als weißer Feststoff erhalten.
  • Schritt 7
  • 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-((R)-3-oxo-cyclopentyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid wurde entsprechend aus 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-((R)-3-oxo-cyclopentyl)-propionsäure in 43%iger Ausbeute als weißer Schaum erhalten. HPLC (Chiralpak AD-RH, 150 × 5 mm, 5 Ethanol/5 Methanol/4 Wasser, 60 min Durchlauf 220 nm, 0,5 cm3/min, Rt von 2(R), 3(S) = 25,4 min; 2(R), 3(R) = 38,9 min) gab 95,9% Flächenreinheit und > 99% de an.
  • Beispiel 49 N-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-2-(3-chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(3-oxo-cypentyl)-propionamid
    Figure 00780001
  • Eine Lösung aus 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(3-oxo-cyclopentyl)-propionsäure (hergestellt wie in Beispiel 45, 1,05 g, 3,04 mmol) und N,N-Dimethylformamid (5 Tropfen) in Methylenchlorid (10 ml), abgekühlt auf 0°C, wurde mit Oxalylchlorid (0,39 ml, 4,57 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 1 h und dann bei 25°C für 1 h gerührt. Die Lösung wurde dann im Vakuum konzentriert, und das orange-braune Gel wurde in Methylenchlorid (5 ml) gelöst. Die resultierende Lösung wurde tropfenweise über einen Zugabetrichter bei 0°C zu einer Lösung aus 2-Amino-5-brompyrazin (0,79 g, 4,57 mmol, hergestellt gemäß Tetrahedron 1988, 44, 2977–2983), in Methylenchlorid (5 ml) und Pyridin (0,37 ml, 4,57 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 30 min und dann bei 25°C für 3 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer 1 N wässerigen Zitronensäurelösung (10 ml) gequencht und für 15 min gerührt. Die Reaktion wurde dann mit einer 1 N wässerigen Zitronensäurelösung (50 ml) und Ethylacetat (75 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (50 ml), Wasser (50 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Silica, 50% Ethylacetat/Hexane) ergab N-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-2-(3-chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(3-oxo-cyclopentyl)-propionamid (0,622 g, 41%) als gelborangefarbenen Schaum: Smp. 97–103°C (Schaum bis Gel); (ES)+-HRMS m/e ber. für C19H19BrClN3O4S (M + H)+ 500,0041, gefunden 500,0048.
  • Beispiel 50 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(3-hydroxyimino-cyclopentyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid
    Figure 00790001
  • Eine Lösung aus dem 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(3-oxo-cyclopentyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid (hergestellt wie in Beispiel 43, 144,6 mg, 0,38 mmol) und Hydroxylaminhydrochlorid (39,7 mg, 0,57 mmol) in Methanol (1,1 ml) und Pyridin (1,1 ml) wurde unter Rückfluß für 3 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf 25°C abkühlen und wurde dann im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rest wurde mit Ethylacetat (75 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit einer 1 N wässerigen Salzsäurelösung (75 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (75 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70–230 Mesh, 70% Ethylacetat/Hexane) ergab 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(3-hydroxyiminocyclopentyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid (138,9 mg, 92%) als weißen Schaum: Smp. 98–101°C (Schaum bis Gel); (ES)+-HRMS m/e ber. für C17H17Cl2N3O2S (M + H)+ 398,0492, gefunden 398,0496.
  • Beispiel 51 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(3-hydroxyimino-cyclopentyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid
    Figure 00800001
  • Eine Lösung aus 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(3-oxo-cyclopentyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid (hergestellt wie in Beispiel 45, 121,9 mg, 0,29 mmol) und Hydroxylaminhydrochlorid (30,4 mg, 0,43 mmol) in Methanol (0,85 ml) und Pyridin (0,85 ml) wurde unter Rückfluß für 5 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf 25°C abkühlen und wurde dann im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rest wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer 1 N wässerigen Salzsäurelösung (2 × 50 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70–230 Mesh, 80–100% Ethylacetat/Hexane) ergab 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(3-hydroxyimino-cyclopentyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid (68,8 mg, 55%) als weißen Feststoff: Smp. 205–207°C; (ES)+-HRMS m/e ber. für C19H21ClN4O4S (M + H)+ 437,1045, gefunden 437,1048.
  • Beispiel 52 N-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-2-(3-chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(3-hydroxyimino-cyclopentyl)-propionamid
    Figure 00800002
  • Eine Lösung aus N-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-2-(3-chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(3-oxo-cyclopentyl)-propionamid (hergestellt wie in Beispiel 49, 190 mg, 0,38 mmol) und Hydroxylaminhydrochlorid (40 mg, 0,57 mmol) in Methanol (0,90 ml) und Pyridin (0,90 ml) wurde unter Rückfluß für 3 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf 25°C abkühlen und wurde dann im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rest wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit einer 1 N wässerigen Salzsäurelösung (50 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 405, Silica, 75% Ethylacetat/Hexane) ergab das N-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-2-(3-chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(3-hydroxyimino-cyclopentyl)-propionamid (150 mg, 77%) als gelben Schaum: Smp. 100–106°C; (ES)+-HRMS m/e ber. für C19H20BrClN4O4S (M + H)+ 515,0150, gefunden 515,0154.
  • Beispiel 53 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(3-methoxyimino-cyclopentyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid
    Figure 00810001
  • Eine Lösung aus dem 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(3-oxo-cyclopentyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid (hergestellt wie in Beispiel 43, 159,9 mg, 0,41 mmol) und Methoxyaminhydrochlorid (52,3 mg, 0,62 mmol) in Methanol (1,2 ml) und Pyridin (1,2 ml) wurde unter Rückfluß für 3,5 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf 25°C abkühlen und wurde dann im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rest wurde mit Ethylacetat (75 ml) verdünnt, mit einer 1 N wässerigen Salzsäurelösung (75 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (75 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 50% Ethylacetat/Hexane) ergab 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(3-methoxyimino-cyclopentyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid (168,2 mg, 98%) als weißen Schaum: Smp. 69–72°C (Schaum bis Gel); (ES)+-HRMS m/e ber. für C18H19Cl2N3O2S (M + H)+ 412,0648, gefunden 412,0652.
  • Beispiel 54 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(3-methoxyimino-cyclopentyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid
    Figure 00810002
  • Eine Lösung aus 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(3-oxo-cyclopentyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid (hergestellt wie in Beispiel 45, 73,5 mg, 0,17 mmol) und Methoxyaminhydrochlorid (21,8 mg, 0,26 mmol) in Methanol (512 μl) und Pyridin (512 μl) wurde unter Rückfluß für 5 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf 25°C abkühlen und wurde dann im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rest wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid- Lösung (50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70–230 Mesh, 70% Ethylacetat/Hexane) ergab 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(3-methoxyimino-cyclopentyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid (61,2 mg, 78%) als weißen Schaum: Smp. 85–87°C; (ES)+-HRMS m/e ber. für C20H23ClN4O4S (M + H)+ 451,1202, gefunden 451,1207.
  • Beispiel 55 N-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-2-(3-chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(3-methoxyimino-cypentyl)-propionamid
    Figure 00820001
  • Eine Lösung aus N-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-2-(3-chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(3-oxo-cyclopentyl)-propionamid (hergestellt wie in Beispiel 49, 190 mg, 0,38 mmol) und Methoxyaminhydrochlorid (48 mg, 0,57 mmol) in Methanol (0,90 ml) und Pyridin (0,90 ml) wurde unter Rückfluß für 3 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf 25°C abkühlen und wurde dann im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rest wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit einer 1 N wässerigen Salzsäurelösung (50 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40S, Silica, 50% Ethylacetat/Hexane) ergab das N-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-2-(3-chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(3-methoxyimino-cyclopentyl)-propionamid (61,2 mg, 78%) als gelben Schaum: Smp. 91–97°C; (ES)+-HRMS m/e ber. für C20H22BrClN4O4S (M + H)+ 529,0307, gefunden 529,0310.
  • Beispiel 56 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(3,3-difluor-cyclopentyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid
    Figure 00820002
  • Ein Gemisch aus 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(3-hydroxy-cyclopentyl)-propionsäuremethylester (hergestellt wie in Beispiel 36, 356,4 mg, 1,12 mmol), N-Methylmorpholin-N-oxid (197 mg, 1,68 mmol) und pulverisierten Molekularsieben (1,12 g) in Methylenchlorid (2,25 ml) wurde bei 25°C mit Tetrapropylammoniumperruthenat (20 mg, 0,05 mmol) behandelt. Das resultierende Gemisch wurde bei 25°C für 30 min gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion durch ein Pad aus Celite filtriert (Ethylacetat als Elutionsmittel). Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 75/25 Hexane/Ethylacetat) ergab 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(3-oxo-cyclopentyl)-propionsäuremethylester (261,3 mg, 73,8%) als klares Öl: EI-HRMS m/e ber. für C15H16Cl2O5; (M + Na)+ 337,0370, gefunden 337,0371.
  • Eine Lösung aus 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(2-oxo-cyclopentyl)-propionsäuremethylester (261,3 mg, 0,83 mmol) in Methylenchlorid (0,41 ml) wurde mit Diethylaminoschwefeltrifluorid (0,16 ml, 1,24 mmol) behandelt. Das resultierende Gemisch wurde bei 60°C für 18 h erhitzt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion auf 25°C abgekühlt und wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt. Diese Lösung wurde in Methylenchlorid (3 × 30 ml) extrahiert. Die organischen Verbindungen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 90/10 Hexane/Ethylacetat) ergab 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(3,3-difluor-cyclopentyl)-propionsäuremethylester (79,4 mg, 28,4%) als gelbes Öl.
  • Ein Gemisch aus 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(3,3-difluor-cyclopentyl)-propionsäuremethylester (75 mg, 0,22 mmol) und 2-Aminothiazol (27 mg, 0,26 mmol) in einer Lösung aus Magnesiummethoxid in Methanol (7,4 Gew.-%, 0,63 ml, 0,44 mmol) wurde auf 110°C für 18 h erhitzt. Zu diesem Zeitpunkt wurde das Reaktionsgemisch auf 25°C abgekühlt und dann im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 70/30 Hexane/Ethylacetat) ergab 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(3,3-difluor-cyclopentyl)-N-thiazol-2-yl-propion-amid (44,2 mg, 49%) als gebrochen weißen Feststoff: Smp. 154–156°C; FAB-HRMS m/e ber. für C17H16F2Cl2N2OS (M + H)+ 405,0402, gefunden 405,0404.
  • Beispiel 57 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(3-hydroxy-3-methyl-cyclopentyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid
    Figure 00830001
  • Eine 3,0 M Lösung aus Methylmagnesiumbromid in Ether (2,53 ml, 7,59 mmol), abgekühlt auf 0°C, wurde tropfenweise mit einer Lösung aus 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(3-oxo-cyclopentyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid (hergestellt wie in Beispiel 45, 0,10 g, 0,237 mmol) in Tetrahydrofuran (1 ml) behandelt. Die resultierende Lösung wurde bei 0°C für 30 min gerührt, mit einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung (3 ml) gequencht und zwischen einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung (20 ml) und Ethylacetat (25 ml) geteilt. Die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40S, Silica, 80% Ethylacetat/Hexane) ergab 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(3-hydroxy-3-methyl-cyclopentyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid (37 mg, 35%) als gelben Schaum: Smp. 78–84°C (Schaum bis Gel); (ES)+-HRMS m/e ber. für C20H24ClN3O4S (M + H)+ 438,1249, gefunden 438,1254.
  • Beispiel 58 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(4-oxo-cyclohexyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid
    Figure 00840001
  • Eine Lösung aus 4-Cyclohexanoncarbonsäureethylester (5,00 g, 29,38 mmol) und Ethylenglykol (2,13 ml, 38,19 mmol) in Toluol (150 ml) wurde in einem Dean-Stark-Auffanggefäß unter Rückfluß für 1 h erhitzt und dann mit p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (56,74 mg, 0,294 mmol) behandelt. Die Reaktionslösung wurde weitere 30 min unter Rückfluß erhitzt, auf 25°C abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Das resultierende Öl wurde in Ethylacetat (200 ml) gelöst, mit Wasser (2 × 50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch reines 1,4-Dioxa-spiro[4.5]decan-8-carbonsäureethylester (6,25 g, 99,3%) als farbloses Öl erhalten wurde.
  • Eine Lösung aus 1,4-Dioxa-spiro[4.5]decan-8-carbonsäureethylester (2,00 g, 9,33 mmol) in Tetrahydrofuran (40 ml) wurde bei 0°C tropfenweise mit einer 1,0 M Lösung aus Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran (10,0 ml, 10,0 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 30 min gerührt und wurde dann durch die tropfenweise Zugabe von Ethylacetat gequencht. Die Reaktion wurde dann mit einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung (25 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch reines (1,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-methanol (1,60 g, 99,9%) als farbloses Öl erhalten wurde.
  • Eine Lösung aus (1,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-methanol (1,60 g, 9,29 mmol) in Methylenchlorid (50 ml) wurde mit 4-(Dimethylamino)pyridin (1,26 g, 10,22 mmol) und p-Toluolsulfonylchlorid (1,86 g, 9,75 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für 2 h gerührt und dann mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (1 × 25 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das resultierende Öl wurde in Aceton (30 ml) gelöst und mit Natriumiodid (4,73 g, 31,53 mmol) behandelt. Die Reaktion wurde unter Rückfluß für 2 h erhitzt, auf 25°C abgekühlt und dann im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rest wurde in Ethylacetat (50 ml) suspendiert, mit Wasser (2 × 15 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40S, Silica, 19/1 Hexane/Ethylacetat) ergab 8-Iodmethyl-1,4-doxa-spiro[4.5]decan (2,32 g, 88,6%) als farbloses Öl.
  • Eine Lösung aus Diisopropylamin (0,23 ml, 1,63 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (5,0 ml), abgekühlt auf –78°C, wurde unter Stickstoff mit einer 2,5 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexanen (0,65 ml, 1,63 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C für 30 min gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung aus (3-Chlor-4-methylsulfanyl-phenyl)-essigsäuremethylester (hergestellt wie in Beispiel 4, 340 mg, 1,48 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (3,0 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (1,0 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch färbte sich dunkel und wurde bei –78°C für 1 h gerührt, wobei zu dem Zeitpunkt eine Lösung aus 8-Iodmethyl-1,4-dioxa-spiro[4.5]decan (500 mg, 1,78 mmol) in einer kleinen Menge von trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf 25°C erwärmen, wobei es für 24 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung gequencht und dann im Vakuum kon zentriert, wodurch Tetrahydrofuran entfernt wurde. Der wässerige Rest wurde unter Verwendung einer 10%igen wässerigen Salzsäurelösung angesäuert. Die resultierende wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40S, Silica, 8/2 Hexane/Ethylacetat) ergab den 2-(3-Chlor-4-methylsulfanyl-phenyl)-3-(1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-propionsäuremethylester (315 mg, 55%) als gelbes, viskoses Öl: EI-HRMS m/e ber. für C19H25ClO4S (M+) 384,1162, gefunden 384,1169.
  • Eine Lösung aus 2-(3-Chlor-4-methylsulfanyl-phenyl)-3-(1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-propionsäuremethylester (746 mg, 1,93 mmol) in Methylenchlorid (22 ml), abgekühlt auf 0°, wurde tropfenweise mit einer vorgemischten Lösung aus 3-Chlorperoxybenzoesäure (70% rein, 955 mg, 3,86 mmol) und Natriumbicarbonat (652 mg, 7,72 mmol) in Methylenchlorid (11 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für 4,5 h gerührt, wobei danach das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid (100 ml) verdünnt und mit Wasser (100 ml) gewaschen wurde. Die organische Phase wurde auf 0°C abgekühlt und anschließend mit einer 10%igen wässerigen Natriumsulfitlösung (100 ml), einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (100 ml) und einer 50%igen wässerigen Natriumchloridlösung (100 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40S, Silica, 6/4 Hexane/Ethylacetat) ergab 2-(3-Chlor-4-methylsulfonyl-phenyl)-3-(1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-propionsäuremethylester (680 mg, 84%) als farblosen Gummi: EI-HRMS m/e ber. für C19H25ClO4S (M + Na)+ 439,0953, gefunden 439,0957.
  • Eine Lösung aus 2-(3-Chlor-4-methylsulfonyl-phenyl)-3-(1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-propionsäuremethylester (667 mg, 1,60 mmol) in Aceton (15 ml) wurde mit einer 10%igen wässerigen Salzsäurelösung (1,8 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für 24 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch reiner 2-(3-Chlor-4-methylsulfonyl-phenyl)-3-(4-oxo-cyclohexyl)-propionsäuremethylester (600 mg, 100%) als farbloser Gummi erhalten wurde, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde: EI-HRMS m/e ber. für C17H21ClO5S (M + Na)+ 395,0690, gefunden 395,0692.
  • Eine Lösung aus 2-(3-Chlor-4-methylsulfonyl-phenyl)-3-(4-oxo-cyclohexyl)-propionsäuremethylester (590 mg, 1,58 mmol) in Methanol (7,0 ml) und Wasser (3,0 ml) wurde mit Lithiumhydroxid (980 mg, 31,6 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für 2 h gerührt und dann im Vakuum konzentriert, wodurch Methanol entfernt wurde. Die verbleibende wässerige Schicht wurde mit Wasser (25 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (2 × 50 ml) gewaschen. Die wässerige Schicht wurde dann auf pH = 3 mit einer 1 N wässerigen Salzsäurelösung angesäuert und wurde mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch reine 2-(3-Chlor-4-methylsulfonyl-phenyl)-3-(4-oxo-cyclohexyl)-propionsäure (550 mg, 97%) als farbloser Gummi erhalten wurde: EI-HRMS m/e ber. für C16H19ClO5S (M + Na)+ 381,0534, gefunden 381,0537.
  • Eine Lösung aus 2-(3-Chlor-4-methylsulfonyl-phenyl)-3-(4-oxo-cyclohexyl)-propionsäure (267 mg, 0,75 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde mit N,N-Dimethylformamid (3 Tropfen) behandelt und dann auf 0°C abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit einer 2,0 M Lösung aus Oxalylchlorid in Methylenchlorid (0,45 ml, 0,90 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für 30 min gerührt und dann im Vakuum konzentriert, wodurch Lösungsmittel und überschüssiges Oxalylchlorid entfernt wurden. Der resultierende Rest wurde wieder in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst und tropfenweise mit einer Lösung aus 2-Aminopyrazin (143 mg, 1,50 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) und Pyridin (0,30 ml, 3,75 mmol) behandelt. Das resultierende Reaktionsge misch wurde bei 25°C für 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit einer 1 N wässerigen Zitronensäurelösung (25 ml) verdünnt und konzentriert, wodurch Tetrahydrofuran entfernt wurde. Der resultierende wässerige Rest wurde dann mit einer 3/2-Lösung aus Chloroform/Methanol (2 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40S, Silica, 3/2 Hexane/Ethylacetat) ergab 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(4-oxo-cyclohexyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid (266 mg, 81%) als gebrochen weißen Schaum: EI-HRMS m/e ber. für C20H22ClN5O4S (M + H)+ 436,1093, gefunden 436,1099.
  • Beispiel 59 N-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-2-(3-chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(4-oxo-cyclohexyl)-propionamid
    Figure 00860001
  • Eine Lösung aus 2-(3-Chlor-4-methynsulfonyl-phenyl)-3-(4-oxo-cyclohexyl)-propionsäure (hergestellt wie in Beispiel 58, 267 mg, 0,75 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde mit N,N-Dimethylformamid (3 Tropfen) behandelt und dann auf 0°C abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit einer 2,0 M Lösung aus Oxalylchlorid in Methylenchlorid (0,45 ml, 0,90 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für 30 min gerührt und dann im Vakuum konzentriert, wodurch Lösungsmittel und überschüssiges Oxalylchlorid entfernt wurden. Der resultierende Rest wurde wieder in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst und tropfenweise mit einer Lösung aus 2-Amino-5-brompyrazin (261 mg, 1,50 mmol, hergestellt gemäß Tetrahedron 1988, 44, 2977–2983), in Tetrahydrofuran (10 ml) und Pyridin (0,30 ml, 3,75 mmol) behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit einer 1 N wässerigen Zitronensäurelösung (25 ml) verdünnt und dann konzentriert, wodurch Tetrahydrofuran entfernt wurde. Der verbleibende wässerige Rest wurde dann mit einer 3/2-Lösung aus Chloroform/Methanol (2 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Silica, 35/65 Hexane/Ethylacetat) ergab N-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-2-(3-chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(4-oxo-cyclohexyl)-propionamid (193 mg, 50%) als gelben Schaum: EI-HRMS m/e ber. für C20H21BrClN3O4S (M + H)+ 514,0198, gefunden 514,0200.
  • Beispiel 60 N-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-2(R)-(3-chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(4-oxo-cyclohexyl)-propionamid
    Figure 00870001
  • Ein Gemisch aus (3-Chlor-4-methylsulfanyl-phenyl)-essigsäure (hergestellt wie in Beispiel 4, 10,48 g, 48,4 mmol) und Kaliumcarbonat (20,1 g, 145,1 mmol) in Aceton (65 ml) wurde auf –10°C abgekühlt. Die hellgelbe Aufschlämmung wurde dann tropfenweise mit Trimethylacetylchlorid (6,25 ml, 50,8 mmol) behandelt, während die Temperatur unter –10°C gehalten wurde. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei –10°C für 15 min gerührt und konnte sich dann auf 0°C erwärmen, wobei es für 10 min gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde wieder auf –10°C abgekühlt und dann mit (1R,2R)-(–)-Pseudoephedrin (11,99 g, 72,5 mmol) behandelt, was zu einer Exotherme führte. Das Reaktionsgemisch wurde bei –10°C für 10 min gerührt und dann auf 25°C erwärmt, wobei es für 1 h gerührt wurde. Zu diesem Zeitpunkt wurde das Reaktionsgemisch dann mit Wasser (50 ml) gequencht und dann mit Ethylacetat (1 × 100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (2 × 40 ml) gewaschen. Die wässerigen Schichten wurden vereinigt und mit Ethylacetat (2 × 50 ml) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohmaterial wurde aus Ethylacetat (45 ml) und Hexanen (80 ml) umkristallisiert, wodurch 2-(3-Chlor-4-methylsulfanyl-phenyl)-N-[2(R)-hydroxy-1(R)-methyl-2(R)-phenyl-ethyl]-N-methyl-acetamid (13,75 g, 78%) als hellgelber Feststoff erhalten wurde: Smp. 111,5–112,9°C; [α]23 589 = –97,2° (c = 0,104, Chloroform); FAB-HRMS m/e ber. für C19H22ClNSO2 (M + H)+ 364,1138, gefunden 364,1142.
  • Eine Lösung aus 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan (9,73 ml, 46,07 mmol) in Tetrahydrofuran (35 ml), abgekühlt auf –78°C, wurde mit einer 2,5 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexanen (18,00 ml, 45,0 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C für 15 min gerührt und dann langsam mit einer Lösung aus 2-(3-Chlor-4-methylsulfanyl-phenyl)-N-[2(R)-hydroxy-1(R)-methyl-2(R)-phenyl-ethyl]-N-methyl-acetamid (6,45 g, 17,72 mmol) in Tetrahydrofuran (35 ml) behandelt, während die Temperatur unter –65°C gehalten wurde. Das resultierende gelborange-farbene Reaktionsgemisch wurde bei –78°C für 15 min gerührt und konnte sich dann auf 0°C erwärmen, wobei es für 20 min gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann wieder auf –78°C abgekühlt und dann mit einer Lösung aus 8-Iodmethyl-1,4-dioxa-spiro[4.5]decan (hergestellt wie in Beispiel 58, 10,00 g, 35,4 mmol) in 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (3,0 ml) und Tetrahydrofuran (10 ml) behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei –78°C für 30 min gerührt und konnte sich dann auf 25°C erwärmen, wobei es für 16 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und dann mit einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen. Die wässerige Schicht wurde dann mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das resultierende Material wurde dann wieder in Ethylacetat gelöst. Diese organische Phase wurde mit einer 10%igen wässerigen Schwefelsäurelösung (2 × 100 ml) und einer 10%igen wässerigen Natriumbicarbonatlösung (2 × 100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat ge trocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70–230 Mesh, 2/3 Hexane/Ethylacetat bis 1/4 Hexane/Ethylacetat) ergab das 2(R)-(3-Chlor-4-methylsulfanyl-phenyl)-3-(1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-N-(2(R)-hydroxy-1(R)-methyl-2(R)-phenyl-ethyl)-N-methyl-propionamid (9,11 g, 99,0%) als weißen Schaum: [α]23 589 = –79,49° (c = 0,39, Chloroform); EI-HRMS m/e ber. für C28H36ClNO4S (M + H)+ 518,2127, gefunden 518,2123.
  • Eine Lösung aus 2(R)-(3-Chlor-4-methylsulfanyl-phenyl)-3-(1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-N-(2(R)-hydroxy-1(R)-methyl-2(R)-phenyl-ethyl)-N-methyl-propionamid (6,30 g, 12,16 mmol) in Methylenchlorid (70 ml), abgekühlt auf 0°C, wurde tropfenweise mit einer vorgemischten Lösung aus 3-Chlorperoxybenzoesäure (70%, 6,00 g, 24,32 mmol) und Natriumbicarbonat (4,09 g, 48,64 mmol) in Methylenchlorid (70 ml) über einen Zeitraum von 10 min behandelt. Das resultierende Gemisch konnte sich auf 25°C erwärmen, wobei es für 2 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Methylenchlorid (100 ml) verdünnt, wieder auf 0°C abgekühlt und tropfenweise mit einer weiteren Lösung aus 3-Chlorperoxybenzoesäure (70%, 3,00 g, 12,16 mmol) und Natriumbicarbonat (2,05 g, 24,32 mmol) in Methylenchlorid (35 ml) behandelt. Das resultierende Gemisch konnte sich auf 25°C erwärmen, wobei es für 2 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Methylenchlorid (1 l) verdünnt, mit Wasser (1 × 500 ml) gewaschen, auf 0°C abgekühlt und dann nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Natriumbisulfitlösung (1 × 500 ml), einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (1 × 500 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 500 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der resultierende weiße Schaum wurde dann in Dioxan (40 ml) gelöst, mit einer 9 N wässerigen Schwefelsäurelösung (40 ml) behandelt und bei 105°C für 16 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 0°C mit einem Eisbad abgekühlt, und das Produkt wurde durch Zugeben von Wasser (500 ml) ausgefällt. Die Suspension wurde bei 0°C gerührt, bis der Überstand, der anfangs trüb war, klar wurde und eine hellgelbe Farbe erhielt. Der Feststoff wurde abfiltriert und durch Saugung getrocknet. Das Feststoffmaterial wurde in heißem Eisessig (40 ml) gelöst, und die heiße Lösung wurde mit Wasser (25 ml) behandelt, wodurch die Kristallisierung initiiert wurde. Das Gemisch konnte sich auf 25°C abkühlen und wurde dann mit einer weiteren Menge an Wasser (50 ml) behandelt. Nach dem Rühren bei 25°C für 1 h wurde der Feststoff durch Filtration gesammelt. Der Feststoff wurde in einem Hochvakuumexsikkator mit Phosphorpentoxid getrocknet, wodurch 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(4-oxo-cyclohexyl)-propionsäure (4,10 g, 94%) als gebrochen weißer Feststoff erhalten wurde: Smp. 129–131°C; [α]23 589 = –42,22° (c = 0,36, Chloroform); EI-HRMS m/e ber. für C16H19ClO5S (M + Na)+ 381,0534, gefunden 381,0536.
  • Eine Lösung aus 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(4-oxo-cyclohexyl)-propionsäure (200 mg, 0,56 mmol) und Triphenylphosphin (195 mg, 0,73 mmol) in Methylenchlorid (4,0 ml), abgekühlt auf 0°C, wurde mit N-Bromsuccinimid (128 mg, 0,73 mmol) in kleinen Teilen behandelt. Nach der vollständigen Zugabe von N-Bromsuccinimid konnte sich das Reaktionsgemisch auf 25°C über 30 min erwärmen. Das hellorange Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Amino-5-brompyrazin (200 mg, 1,12 mmol, hergestellt gemäß Tetrahedron 1988, 44, 2977–2983) und 2,6-Lutidin (0,28 ml, 2,24 mmol) behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für 4 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Methylenchlorid (25 ml) verdünnt und wurde nacheinander mit einer 10%igen wässerigen Salzsäurelösung (1 × 20 ml), einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (1 × 20 ml) und Wasser (1 × 20 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40S, Silica, 65/35 Hexane/Ethylacetat unter Elution bis 4/6 Hexane/Ethylacetat) ergab N-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-2(R)-(3-chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(4-oxo-cyclohexyl)-propionamid (120 mg, 42%) als gebrochen weißer Schaum: [α]23 589 = –24,6° (c = 0,50, Chloroform): EI-HRMS m/e ber. für C20H21BrClN3O4S (M + Na)+ 536,0017, gefunden 536,0022.
  • Beispiel 61 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-N-(5-chlor-pyrazin-2-yl)-3-(4-oxo-cyclohexyl)-propionamid
    Figure 00890001
  • Eine Lösung aus 2-Aminopyrazin (23,86 g, 0,2509 mol) in Methylenchlorid (420 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und dann mit N-Chlorsuccinimid (33,50 g, 0,2509 mol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 24 h gerührt. Das resultierende dunkle Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (500 ml) verdünnt und dann im Vakuum konzentriert, wodurch Methylenchlorid entfernt wurde. Die wässerige Schicht wurde kontinuierlich mit Ethylacetat extrahiert, bis das Produkt aus der wässerigen Schicht verschwunden war, wie durch Dünnschichtchromatographie bestimmt. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70–230 Mesh, 25% Ethylacetat/Hexane) ergab 2-Amino-5-chlorpyrazin (2,66 g, 8,2%) als gelben Feststoff: Smp. 126–128°C; EI-HRMS m/e ber. für C4H4ClN3 (M+) 129,0094, gefunden 129,0090.
  • Eine Lösung aus 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(4-oxo-cyclohexyl)-propionsäure (hergestellt wie in Beispiel 60, 200 mg, 0,56 mmol) und Triphenylphosphin (192 mg, 0,73 mmol) in Methylenchlorid (4,0 ml), abgekühlt auf 0°C, wurde mit N-Bromsuccinimid (128 mg, 0,73 mmol) in kleinen Teilen behandelt. Nach der vollständigen Zugabe von N-Bromsuccinimid konnte sich das Reaktionsgemisch über 30 min auf 25°C erwärmen. Das hellorange Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Amino-5-chlorpyrazin (145 mg, 1,12 mmol) und 2,6-Lutidin (0,28 ml, 2,24 mmol) behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für 4 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Methylenchlorid (25 ml) verdünnt und wurde nacheinander mit einer 10%igen wässerigen Salzsäurelösung (1 × 20 ml), einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (1 × 20 ml) und Wasser (1 × 20 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 405, Silica, 13/7 Hexane/Ethylacetat bis 2/3 Hexane/Ethylacetat) ergab 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-N-(5-chlor-pyrazin-2-yl)-3-(4-oxo-cyclohexyl)-propionamid (137 mg, 52%) als hellgelben Schaum: [α]23 589 = –27,35° (c = 0,49, Chloroform); EI-HRMS m/e ber. für C20H21Cl2N3O4S (M + H)+ 470,0703, gefunden 470,0705.
  • Beispiel 62 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-N-(5-methyl-pyrazin-2-yl)-3-(4-oxo-cyclohexyl)-propionamid
    Figure 00900001
  • Ein Gemisch aus 5-Methylpyrazin-2-carbonsäure (2,76 g, 20 mmol) und Oxalylchlorid (1,83 ml, 2,66 g, 21 mmol) in Methylenchlorid (40 ml) wurde mit N,N-Dimethylformamid (0,5 ml) behandelt, und das Gemisch wurde bei 25°C für 1 h gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, wodurch ein öliger Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde in Aceton (120 ml) bei 0°C gelöst und dann wurde Natriumazid (1,03 g, 20 mmol) in Wasser (50 ml) tropfenweise zugegeben. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde das Rühren bei 0°C für 30 min fortgesetzt. Das Gemisch wurde dann in eiskaltes Wasser (100 ml) gegossen und mit Methylenchlorid (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (1 × 100 ml), einem Gemisch aus einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1:1, 1 × 100 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Gemisch wurde filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch 5-Methyl-pyrazin-2-carbonylazid (1,46 g, 45%) als brauner Feststoff erhalten wurde. Das 5-Methyl-pyrazin-2-carbonylazid (500 mg, 3,07 mmol) wurde mit Benzylalkohol (0,63 ml, 663 mg, 6,14 mmol) bei 25°C vereinigt. Das Gemisch wurde dann langsam auf einem Ölbad auf 90°C erhitzt, woraufhin sich heftig Gas entwickelte. Die Ölbadtemperatur wurde gehalten, bis die Gasentwicklung beendet war. Die Ölbadtemperatur stieg auf 120°C und das Rühren wurde für 10 min bei dieser Temperatur fortgesetzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und mit Diethylether/Hexanen (1:4) verrieben, wodurch (5-Methylpyrazin-2-yl)-carbamidsäurephenylester (438 mg, 58%) als gelber Feststoff erhalten wurde. Der (5-Methylpyrazin-2-yl)-carbamidsäurephenylester (500 mg, 2,2 mmol) und 10% Palladium auf Kohlenstoff (212 mg) wurden in Ethanol (30 ml) gemischt. Der Reaktionsbehälter wurde mit Wasserstoff gespült, und das Gemisch wurde bei 25°C für 1 h unter Wasserstoff (1 atm) gerührt. Der überschüssige Wasserstoff wurde aus dem Reaktionsbehälter entfernt, und das Gemisch wurde durch ein Pad aus Celite filtriert. Die Konzentration des Filtrats im Vakuum ergab 2-Amino-5-methylpyrazin (183 mg, 76%) als braunen Feststoff, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Eine Lösung aus 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(4-oxo-cyclohexyl)-propionsäure (hergestellt wie in Beispiel 60, 263 mg, 0,73 mmol) und Triphenylphosphin (250 mg, 0,95 mmol) in Methylenchlorid (5,0 ml), abgekühlt auf 0°C, wurde mit N-Bromsuccinimid (167 mg, 0,95 mmol) in kleinen Teilen behandelt. Nach der vollständigen Zugabe von N-Bromsuccinimid konnte sich das Reaktionsgemisch über 30 min auf 25°C erwärmen. Das hellorange Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Amino-5-methylpyrazin (160 mg, 1,46 mmol) und 2,6-Lutidin (0,36 ml, 2,92 mmol) behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für 4 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Methylenchlorid (25 ml) verdünnt und wurde nacheinander mit einer 10%igen wässerigen Salzsäurelösung (1 × 20 ml), einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (1 × 20 ml) und Wasser (1 × 20 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40S, Silica, 65/35 Hexane/Ethylacetat bis 3/7 Hexane/Ethylacetat) ergab 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)- N-(5-methyl-pyrazin-2-yl)-3-(4-oxo-cyclohexyl)-propionamid (158 mg, 48%) als weißen Schaum: [α]23 589 = –41,52° (c = 0,33, Chloroform); EI-HRMS m/e ber. für C20H21Cl2N3O4S (M + H)+ 450,1249, gefunden 450,1253.
  • Beispiel 63 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-N-(5-chlor-pyridin-2-yl)-3-(4-oxo-cyclohexyl)propionamid
    Figure 00910001
  • Eine Lösung aus 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(4-oxo-cyclohexyl)-propionsäure (hergestellt wie in Beispiel 60, 300 mg, 0,84 mmol) und Triphenylphosphin (288 mg, 1,09 mmol) in Methylenchlorid (6,0 ml), abgekühlt auf 0°C, wurde mit N-Bromsuccinimid (192 mg, 1,09 mmol) in kleinen Teilen behandelt. Nach der vollständigen Zugabe von N-Bromsuccinimid konnte sich das Reaktionsgemisch auf 25°C über 30 min erwärmen. Das hellorange Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Amino-5-chlorpyridin (220 mg, 1,68 mmol) und 2,6-Lutidin (0,42 ml, 3,36 mmol) behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für 4 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Methylenchlorid (25 ml) verdünnt und wurde nacheinander mit einer 10%igen wässerigen Salzsäurelösung (1 × 20 ml), einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (1 × 20 ml) und Wasser (1 × 20 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40S, Silica, 65/35 Hexane/Ethylacetat bis 1/1 Hexane/Ethylacetat) ergab 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-N-(5-chlor-pyridin-2-yl)-3-(4-oxo-cyclohexyl)-propionamid (265 mg, 67%) als weißen Schaum: [α]23 589 = –35,71° (c = 0,35, Chloroform); EI-HRMS m/e ber. für C21H22Cl2N2O4S (M + H)+ 469,0750, gefunden 469,0754.
  • Beispiel 64 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)N-(5-methyl-pyridin-2-yl)-3-(4-oxo-cyclohexyl)-propionamid
    Figure 00910002
  • Eine Lösung aus 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(4-oxo-cyclohexyl)-propionsäure (hergestellt wie in Beispiel 60, 300 mg, 0,84 mmol) und Triphenylphosphin (288 mg, 1,09 mmol) in Methylenchlorid (6,0 ml), abgekühlt auf 0°C, wurde mit N-Bromsuccinimid (192 mg, 1,09 mmol) in kleinen Teilen behandelt. Nach der vollständigen Zugabe von N-Bromsuccinimid konnte sich das Reaktionsgemisch auf 25°C über 30 min erwärmen. Das hellorange Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Amino-5-picolin (182 mg, 1,68 mmol) und 2,6-Lutidin (0,42 ml, 3,36 mmol) behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für 4 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Methylenchlorid (25 ml) verdünnt und wurde nacheinander mit einer 10%igen wässerigen Salzsäurelösung (1 × 20 ml), einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (1 × 20 ml) und Wasser (1 × 20 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40S, Silica, 65/35 Hexane/Ethylacetat bis 4/6 Hexane/Ethylacetat) ergab 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-N-(5-methyl-pyridin-2-yl)-3-(4-oxo-cyclohexyl)-propionamid (231 mg, 61%) als weißen Schaum: [α]23 589 = –6,22° (c = 0,45, Chloroform); EI-HRMS m/e ber. für C22H25ClN2O4S (M + H)+ 449,1297, gefunden 449,1302.
  • Beispiel 65 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(4-hydroxyimino-cyclohexyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid
    Figure 00920001
  • Eine Lösung aus Hydroxylaminhydrochlorid (19 mg, 0,27 mmol) in Methanol (0,5 ml) und Pyridin (0,5 ml) wurde mit 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(4-oxo-cyclohexyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid (hergestellt wie in Beispiel 58, 80 mg, 0,18 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß für 2 h erhitzt, auf 25°C abgekühlt und im Vakuum konzentriert, wodurch Methanol entfernt wurde. Der resultierende Rest wurde in Ethylacetat (10 ml) suspendiert, mit Wasser (1 × 5 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 12M, Silica, 35/65 Hexane/Ethylacetat bis 1/1 Hexane/Ethylacetat) ergab 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(4-hydroxyimino-cyclohexyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid (65 mg, 80%) als weißen Schaum: EI-HRMS m/e ber. für C20H23ClN4O4S (M + H)+ 451,1202, gefunden 451,1206.
  • Beispiel 66 N-(5-Brom-pyrazin-2-yl)2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(4-hydroxyimino-cyclohexyl)-propionamid
    Figure 00920002
  • Eine Lösung aus Hydroxylaminhydrochlorid (13 mg, 0,18 mmol) in Methanol (0,5 ml) und Pyridin (0,5 ml) wurde mit N-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-2-(3-chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(4-oxo-cyclohexyl)-propionamid (hergestellt wie in Beispiel 59, 62 mg, 0,12 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß für 2 h erhitzt, auf 25°C abgekühlt und im Vakuum konzentriert, wodurch Methanol entfernt wurde. Der resultierende Rest wurde in Ethylacetat (10 ml) suspendiert, mit Wasser (1 × 5 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, fltriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 12M, Silica, 3/7 Hexane/Ethylacetat eluiert zu 8/2 Hexa ne/Ethylacetat) ergab das N-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-2-(3-chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(4-hydroxyimino-cyclohexyl)-propionamid (51 mg, 80%) als weißen Schaum: EI-HRMS m/e ber. für C20H22BrClN4O4S (M + H)+ 529,0307, gefunden 529,0308.
  • Beispiel 67 N-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-2(R)-(3-chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(4-hydroxyimino-cyclohexyl)-propionamid
    Figure 00930001
  • Eine Lösung aus Hydroxylaminhydrochlorid (7,0 mg, 0,099 mmol) in Methanol (0,2 ml) und 2,6-Lutidin (0,2 ml) wurde mit N-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-2(R)-(3-chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(4-oxo-cyclohexyl)-propionamid (hergestellt wie in Beispiel 60, 34 mg, 0,066 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für 30 min gerührt und dann im Vakuum konzentriert, wodurch Methanol entfernt wurde. Der resultierende Rest wurde in Ethylacetat (10 ml) suspendiert, mit Wasser (1 × 5 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 12M, Silica, 65/35 Hexane/Ethylacetat bis 2/3 Hexane/Ethylacetat) ergab das N-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-2(R)-(3-chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(4-hydroxyimino-cyclohexyl)-propionamid (30 mg, 85,8%) als weißen Schaum: [α]23 589 = –21,43° (c = 0,35, Chloroform); EI-HRMS m/e ber. für C20H22BrClN4O4S (M + H)+ 529,0307, gefunden 529,0314.
  • Beispiel 68 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-N-(5-chlor-pyrazin)-3-(4-hydroxyimino-cyclohexyl)-propionamid
    Figure 00930002
  • Eine Lösung aus Hydroxylaminhydrochlorid (7,0 mg, 0,099 mmol) in Methanol (0,2 ml) und 2,6-Lutidin (0,2 ml) wurde mit 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-N-(5-chlor-pyrazin-2-yl)-3-(4-oxo-cyclohexyl)-propionamid (hergestellt wie in Beispiel 61, 31 mg, 0,066 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für 30 min gerührt und dann im Vakuum konzentriert, wodurch Methanol entfernt wurde. Der resultierende Rest wurde in Ethylacetat (10 ml) suspendiert, mit Wasser (1 × 5 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 12S, Silica, 13/7 Hexane/Ethylacetat bis 2/3 Hexane/Ethylacetat) ergab 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-N-(5-chlor-pyrazin-2-yl)-3-(4-hydroxyimino-cyclohexyl)-propionamid (30 mg, 93,7%) als weißen Schaum: [α]23 589 = –23,24° (c = 0,37, Chloroform); EI-HRMS m/e ber. für C20H22Cl2N4O4S (M + H)+ 485,0812, gefunden 485,0822.
  • Beispiel 69 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(4-hyroxyimino-cyclohexyl)-N-(5-methyl-pyrazin-2-yl)-propionamid
    Figure 00940001
  • Eine Lösung aus Hydroxylaminhydrochlorid (17,0 mg, 0,24 mmol) in Methanol (0,5 ml) und 2,6-Lutidin (0,5 ml) wurde mit 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-N-(5-methyl-pyrazin-2-yl)-3-(4-oxo-cyclohexyl)-propionamid (hergestellt wie in Beispiel 62, 34 mg, 0,066 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für 30 min gerührt und wurde dann im Vakuum konzentriert, wodurch Methanol entfernt wurde. Der resultierende Rest wurde in Ethylacetat (10 ml) suspendiert, mit Wasser (1 × 5 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 12M, Silica, 65/35 Hexane/Ethylacetat bis Ethylacetat) ergab 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(4-hydroxyimino-cyclohexyl)-N-(5-methyl-pyrazin-2-yl)-propionamid (75 mg, 100%) als weißen Schaum: [α]23 589 = –30,0° (c = 0,32 Chloroform); EI-HRMS m/e ber. für C21H25ClN4O4S (M + H)+ 465,1358, gefunden 465,1365.
  • Beispiel 70 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-N-(5-chlor-pyridin-2-yl)-3-(4-hydroxyimino-cyclohexyl)-propionamid
    Figure 00940002
  • Eine Lösung aus Hydroxylaminhydrochlorid (26,0 mg, 0,36 mmol) in Methanol (0,7 ml) und 2,6-Lutidin (0,7 ml) wurde mit 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-N-(5-chlor-pyridin-2-yl)-3-(4-oxo-cyclohexyl)-propionamid (hergestellt wie in Beispiel 63, 114 mg, 0,24 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für 30 min gerührt und dann im Vakuum konzentriert, wodurch Methanol entfernt wurde. Der resultierende Rest wurde in Ethylacetat (10 ml) suspendiert, mit Wasser (1 × 5 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 405, Silica, 65/35 Hexane/Ethylacetat bis 2/8 Hexane/Ethylacetat) ergab 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-N-(5-chlor-pyridin-2-yl)-3-(4-hydroxyimino-cyclohexyl)-propionamid (105 mg, 90%) als weißes Pulver: [α]23 589 = –23,03° (c = 0,33 Chloroform); EI-HRMS m/e ber. für C21H23Cl2N3O4S (M + H)+ 484,0859, gefunden 484,0862.
  • Beispiel 71 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(4-hydroxyimino-cyclohexyl)-N-(5-methyl-pyridin-2-yl)-propionamid
    Figure 00950001
  • Eine Lösung aus Hydroxylaminhydrochlorid (26,0 mg, 0,36 mmol) in Methanol (0,7 ml) und 2,6-Lutidin (0,7 ml) wurde mit 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-N-(5-methyl-pyridin-2-yl)-3-(4-oxo-cyclohexyl)-propionamid (hergestellt wie in Beispiel 64, 105 mg, 0,23 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für 30 min gerührt und dann im Vakuum konzentriert, wodurch Methanol entfernt wurde. Der resultierende Rest wurde in Ethylacetat (10 ml) suspendiert, mit Wasser (1 × 5 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40S, Silica, 65135 Hexane/Ethylacetat bis 2/8 Hexane/Ethylacetat) ergab 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(4-hydroxyimino-cyclohexyl)-N-(5-methyl-pyridin-2-yl)-propionamid (67 mg, 63%) als weißen Schaum: [α]23 589 = –7,84° (c = 0,37 Chloroform); EI-HRMS m/e ber. für C22H26ClN3O4S (M + H)+ 464,1406, gefunden 464,1409.
  • Beispiel 72 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(4-methoxyimino-cyclohexyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid
    Figure 00950002
  • Eine Lösung aus Methoxylaminhydrochlorid (23 mg, 0,27 mmol) in Methanol (0,5 ml) und Pyridin (0,5 ml) wurde mit 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(4-oxo-cyclohexyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid (hergestellt wie in Beispiel 58, 80 mg, 0,18 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß für 2 h erhitzt, auf 25°C abgekühlt und im Vakuum konzentriert, wodurch Methanol entfernt wurde. Der resultierende Rest wurde in (10 ml) Ethylacetat suspendiert, mit Wasser (1 × 5 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 12M, Silica, 35/65 Hexane/Ethylacetat) ergab 2-(3-Chlor-4-methan sulfonyl-phenyl)-3-(4-methoxyimino-cyclohexyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid (68 mg, 81%) als weißen Schaum: EI-HRMS m/e ber. für C21H25ClN4O4S (M + H)+ 465,1358, gefunden 465,1364.
  • Beispiel 73 N-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-2-(3-chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(4-methoxyimino-cyclohexyl)-propionamid
    Figure 00960001
  • Eine Lösung aus Methoxylaminhydrochlorid (16 mg, 0,18 mmol) in Methanol (0,5 ml) und Pyridin (0,5 ml) wurde mit N-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-2-(3-chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(4-oxo-cyclohexyl)-propionamid (hergestellt wie in Beispiel 59, 62 mg, 0,12 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß für 2 h erhitzt, auf 25°C abgekühlt und im Vakuum konzentriert, wodurch Methanol entfernt wurde. Der resultierende Rest wurde in Ethylacetat (10 ml) suspendiert, mit Wasser (1 × 5 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 12M, Silica, 7/3 Hexane/Ethylacetat eluiert zu 4/6 Hexane/Ethylacetat) ergab das N-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-2-(3-chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(4-methoxyimino-cyclohexyl)-propionamid (51 mg, 80%) als weißen Schaum: EI-HRMS m/e ber. für C21H24BrClN4O4S (M + H)+ 543,0463, gefunden 543,0464.
  • Beispiel für die biologische Aktivität A: In-Vitro-Glukokinaseaktivität
  • Glukokinase-Assay: Glukokinase (GK) wurde durch Verknüpfen der Herstellung von Glukose-6-phosphat mit der Erzeugung von NADH mit Glukose-6-phosphatdehydrogenase (G6PDH, 0,75–1 k-Einheiten/mg; Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN) aus Leuconostoc mesenteroides als Verknüpfungsenzym (Schema 2) bewertet.
  • Figure 00960002
    Schema 2
  • Rekombinante menschliche Leber-GK1 wurde in E. coli als ein Glutathion-S-transferasefusionsprotein (GST-GK) exprimiert [Liang et al., 1995] und wurde durch Chromatographie über eine Glutathion-Sepharose-4B-Affinitätssäule unter Verwendung des Verfahrens, das durch den Hersteller (Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ) bereitgestellt wurde, gereinigt. Vorhergehende Studien zeigten, daß die enzymatischen Eigenschaften von nativem GK und GST-GK im wesentlichen identisch sind (Liang et al., 1995; Neet et al., 1990).
  • Der Assay wurde bei 25°C in einer flachen 96-Loch-Gewebekulturplatte von Costar (Cambridge, MA) mit einem Endinkubationsvolumen von 120 μl durchgeführt. Das Inkubationsgemisch enthielt: 25 mM Hepes-Puffer (pH, 7,1), 25 mM KCl, 5 mM D-Glukose, 1 mM ATP, 1,8 mM NAD, 2 mM MgCl2, 1 μM Sorbitol-6-phosphat, 1 mM Dithiothreitol, Testarzneimittel oder 10% DMSO, 1,8 Einheiten/ml G6PDH und GK (siehe nachstehend). Alle organi schen Reagenzien waren zu > 98% rein und waren von Boehringer Mannheim mit der Ausnahme von D-Glukose und Hepes, die waren von Sigma Chemical Co., St Louis, MO. Die Testverbindungen wurden in DMSO gelöst, und wurden zu dem Inkubationsgemisch minus GST-GK in einem Volumen von 12 μl zugegeben, wodurch eine DMSO-Endkonzentration von 10% erhalten wurde. Diese Mischung wurde in der Temperatur-kontrollierten Kammer eines SPEC-TRAmax 250 Mikroplatten-Spektrophotometers (Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA) für 10 Minuten vorinkubiert, um das Temperaturgleichgewicht zu ermöglichen, und dann wurde die Reaktion durch die Zugabe von 20 μl GST-GK gestartet.
  • Nach der Zugabe des Enzyms wurde die Erhöhung der optischen Dichte (OD) bei 340 nm über einen Inkubationszeitraum von 10 Minuten als ein Maß der GK-Aktivität überwacht. Es wurde ausreichend GST-GK zugegeben, um eine Erhöhung der OD340 von 0,08 auf 0,1 Einheiten über einen Inkubationszeitraum von 10 Minuten in den Löchern, die 10% DMSO, aber keine Testverbindung enthielten, zu erzeugen. Vorhergehende Experimente erreichten, daß die GK-Reaktion über diesen Zeitraum selbst in Gegenwart von Aktivatoren, die eine fünffache Erhöhung der GK-Aktivität erzeugten, linear war. Die GK-Aktivität in den Kontrollöchern wurde mit der Aktivität in den Löchern, die die Test-GK-Aktivatoren enthielten, verglichen, und die Konzentration des Aktivators, der eine 50%ige Erhöhung der Aktivität von GK erzeugte, d.h. die SC1,5 wurde berechnet. Alle Verbindungen der Formel I und II, die in den Synthesebeispielen beschrieben wurden, wiesen eine SC1,5 von weniger oder gleich 30 μM auf.
  • Referenzen:
    • Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L., Niswender, K., Tanizawa, Y., Permut, M. A., Magnuson, M. und Matschinsky, F. M. Variable effects of maturity-onset-diabetes-of-youth (MODY)-associated glucokinase mutations on the substrate interactions and stability of the enzyme. Biochem. J. 309: 167–173, 1995.
    • Neet, K., Keenan, R. P. und Tippelt, P. S. Observation of a kinetic slow transition in monomeric glucokinase. Biochemistry 29; 770–777, 1990.
  • Beispiel für die biologische Aktivität B: In-Vivo-Aktivität
  • Glukokinaseaktivator-in-vivo-Screenprotokoll
  • C57BL/6J-Mäuse werden oral mittels Sondenfütterung nach einem zweistündigen Hungerzeitraum mit Glukokinase-(GK)-Aktivator bei 50 mg/kg Körpergewicht versorgt. Blutglukose-Bestimmungen wurden fünfmal während des sechsstündigen Nachdosierungszeitraums vorgenommen.
  • Die Mäuse (n = 6) werden gewogen und vor der oralen Behandlung zwei Stunden hungern gelassen. GK-Aktivatoren werden bei 6,76 mg/ml in Gelucire-Vehikel (Ethanol:Gelucire 44/14:PEG 400 q.s. 4:66:30 V/Gew./V) formuliert. Den Mäusen werden oral 7,5 μl Formulierung pro Gramm Körpergewicht verabreicht, was einer Dosis von 50 mg/kg entspricht. Kurz vor der Dosierung wird eine Vordosis-Blutglukoseablesung (Zeit Null) durch Abschneiden eines kleinen Teils vom Schwanz der Tiere (~1 mm) und Sammeln von 15 μl Blut in einem heparinisierten Kapillarröhrchen zur Analyse erhalten. Nach der GK-Aktivatorverabreichung wurden zusätzliche Blutglukoseablesungen 1, 2, 4 und 6 Stunden nach der Dosierung aus derselben Schwanzwunde genommen. Die Ergebnisse werden durch den Vergleich der Blutglukosemittelwerte für sechs Vehikel-behandelte Mäuse mit sechs GK-Aktivator-behandelten Mäusen über eine Dauer einer sechsstündigen Studie ausgewertet. Verbindungen werden als aktiv betrachtet, wenn sie eine statistisch signifikante Verringerung (p'' 0,05) der Blutglukose im Vergleich zu dem Vehikel für zwei aufeinanderfolgende Assayzeitpunkte zeigen.
  • Galenisches Beispiel A
  • Tabletten, die die folgenden Bestandteile enthalten, können in einer konventionellen Weise hergestellt werden:
    Bestandteile mg pro Tablette
    Verbindung der Formel I 10,0–100,0
    Laktose 125,0
    Maisstärke 75,0
    Talk 4,0
    Magnesiumstearat 1,0
  • Galenisches Beispiel B
  • Kapseln, die die folgenden Bestandteile enthalten, können in einer konventionellen Weise hergestellt werden:
    Bestandteile mg pro Kapsel
    Verbindung der Formel I 25,0
    Laktose 150,0
    Maisstärke 20,0
    Talk 5,0

Claims (21)

  1. Verbindung der Formel:
    Figure 00990001
    worin R1 und R2 unabhängig Wasserstoff, Halogen, Amino, Hydroxyamino, Cyano, Nitro, Niederalkyl, -OR5,
    Figure 00990002
    Perfluor-niederalkyl, Niederalkylthio, Perfluor-niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Perfluor-niederalkylsulfonyl, Niederalkylsulfinyl oder Sulfonamido sind; R3 eine unverzweigte Alkylkette mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine unverzweigte Heteroalkylkette mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen plus einem Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, wobei die Kette in Kombination mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden ist, einen fünf- oder sechsgliedrigen Ring bildet, und wenn die Kette keine Heteroatome enthält, ein Kohlenstoffglied der Kette mit einer Einheit substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Oxo, Hydroxyimino, Methoxyimino, Halogen, Methoxy und Acetoxy, oder ein Kohlenstoffglied der Kette mit einem Hydroxy und einem Niederalkyl disubstituiert ist oder mit Halogen disubstituiert ist, wenn die Kette ein O-Heteroatom enthält, die Kette unsubstituiert ist, und wenn die Kette ein S-Heteroatom enthält, die Kette unsubstituiert ist oder das S-Heteroatomglied der Kette durch eine Oxogruppe substituiert ist; R4
    Figure 00990003
    oder ein unsubstituierter oder mono-substituierter fünf- oder sechsgliedriger heteroaromatischer Ring ist, verbunden durch ein Ringkohlenstoffatom mit der gezeigten Amingruppe, wobei der fünf- oder sechsgliedrige heteroaromatische Ring 1 bis 3 Heteroatome enthält, ausgewählt aus Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff, wobei ein Heteroatom Stickstoff ist, das zu dem Verbindungsringkohlenstoffatom nachbarständig ist; wobei der mono-substituierte heteroaromati sche Ring an einer Stellung an einem anderen Ringkohlenstoffatom als dem, das zu dem Verbindungskohlenstoffatom nachbarständig ist, mit einem Substituenten mono-substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Perfluor-niederalkyl, Amidooxim, oder -(CH2)n-OR7oder
    Figure 01000001
    oder -(H2)n-NHR7 n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; R5 Wasserstoff, Niederalkyl oder Perfluorniederalkyl ist; R6 Niederalkyl ist; und R7 Wasserstoff oder Niederalkyl ist; * ein Kohlenstoffatom angibt, das in allen oder den meisten der Verbindungen der Formel I asymmetrisch ist; und wobei „Nieder" 1 bis 7 Kohlenstoffe bedeutet, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 und R2 unabhängig Wasserstoff Halogen, Perfluorniederalkyl oder Niederalkylsulfonyl sind.
  3. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 2, wobei R1 Wasserstoff, Halogen oder Perfluorniederalkyl ist.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R2 Halogen oder Niederalkylsulfonyl ist.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Kombination von R3 und dem Kohlenstoffatom, an das R3 angelagert ist, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl oder Cycloalkyl ist, gegebenenfalls substituiert wie in Anspruch 1 definiert.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Kombination von R3 und dem Kohlenstoffatom, an das R3 angelagert ist, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Cyclopentyl, 2-Hydroxy-cyclopentyl, 3-Hydroxy-cyclopentyl, 4-Hydroxy-Cyclopentyl, 2-Oxo-cyclopentyl, 3-Oxo-cyclopentyl, 4-Oxo-cyclopentyl, 2-Hydroxyimino-cyclopentyl, 3-Hydroxyimino-cyclopentyl, 4-Hydroxyimino-cyclopentyl, 2-Methoxyimino-cyclopentyl, 3-Methoxyimino-cyclopentyl, 4-Methoxyimino-cyclopentyl, 2-Fluorcyclopentyl, 3-Methoxy-cyclopentyl, 3-Acetoxy-cyclopentyl, 2,2-Difluor-cyclopentyl, 3,3-Difluor-cyclopentyl oder 3-Hydroxy-3-methyl-cyclopentyl ist.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R4 -C(O)NHR6 oder ein unsubstituierter oder monosubstituierter fünf- oder sechsgliedriger heteroaromatischer Ring ist, der durch ein Ringkohlenstoffatom mit der gezeigten Amingruppe verbunden ist, wobei der fünf- oder sechsgliedrige heteroaromatische Ring 1 oder 2 Heteroatome enthält, ausgewählt aus Schwefel und Stickstoff, wobei ein Heteroatom Stickstoff ist, das zu dem Verbindungsringkohlenstoffatom nachbarständig ist; wobei der mono-substituierte heteroaromatische Ring an einer Stellung an einem anderen Ringkohlenstoffatom als dem, das zu dem Verbindungskohlenstoffatom nachbarständig ist, mit einem Substituenten mono-substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl, Halogen, Cyano, Amidooxim, -(CH2)n-OR7 oder -(CH2)n-C(O)OR7.
  8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R4 Thiazolyl, Pyrazinyl oder Pyridinyl ist, gegebenenfalls an einer Stellung an einem anderen Ringkohlenstoffatom als dem, das zu dem Verbindungskohlenstoffatom nach barständig ist, mit einem Substituenten mono-substituiert, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Chlor, Brom, Cyano, Amidooxim, -(CH2)n-OR7 und -(CH2)n-C(O)OR7.
  9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei R5 Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl ist.
  10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei R6 Methyl ist.
  11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei R7 Wasserstoff oder Methyl ist.
  12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei n 0 oder 1 ist.
  13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: 1-[2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(tetrahydro-furan-2-yl)-propionyl]-3-methyl-harnstoff, 1-[2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(2-Hydroxy-cyclopentyl)-propionyl]-3-methyl-harnstoff, 1-[2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(2-oxo-cyclopentyl)-propionyl]-3-methyl-harnstoff 1-[2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(3-hydroxy-cyclopentyl)-propionyl]-3-methyl-harnstoff, 1-[2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(3-oxo-cyclopentyl)-propionyl]-3-methyl-harnstoff, 1-[2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-2-yl)-propionyl]-3-methyl-harnstoff, 1-[2-(4-Methansulfonyl-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-2-yl)-propionyl]-3-methyl-harnstoff, 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(tetrahydro-furan-2-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamid, 2-(4-Methansulfonyl-phenyl)-3-(tetrahydro-furan-2(R)-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamid, 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(2-Hydroxy-cyclopentyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid, 3-(2-Hydroxy-cyclopentyl)-2-(4-methansulfonyl-phenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid, 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(2-oxo-cyclopentyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid, 2-(4-Methansulfonyl-phenyl)-3-(2-oxo-cyclopentyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid, 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(3-hydroxy-cyclopentyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid, 3-(3-Hydroxy-cyclopentyl)-2-(4-methansulfonyl-phenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid, 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(3-methoxy-cyclopentyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid, 3-[2-(3,4-Dichlor-phenyl)-2-(thiazol-2-ylcarbamoyl)-ethyl]-cyclopentylester, 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(3-oxo-cyclopentyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid, 2-(4-Methansulfonyl-phenyl)-3-(3-oxo-cyclopentyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid, 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(3-fluor-cyclopentyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid, 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(3-hydroxyimino-cyclopentyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid, 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(3-methoxyimino-cyclopentyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid, 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(2,2-difluor-cyclopentyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid, 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(3,3-difluor-cyclopentyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid, 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-2-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamid, 2(R)-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-2-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamid, 2-(4-Methansulfonyl-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-2-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamid, 2-(4-Methylsulfonyl-3-trifluormethyl-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-2-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamid, 6-[2-(4-Methylsulfonyl-3-trifluormethyl-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-2-yl)-propionylamino]-nicotinsäuremethylester, 6-[2-(4-Methylsulfonyl-3-trifluormethyl-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-2-yl)-propionylamino]-nicotinsäure, N-(5-Hydroxymethyl-pyridin-2-yl)-2-(4-methylsulfonyl-3-trifluormethyl-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-2-yl)propionamid, 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-N-(5-chlor-pyridin-2-yl)-3-(4-oxo-cyclohexyl)-propionamid, 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-N-(5-methyl-pyridin-2-yl)-3-(4-oxo-cyclohexyl)-propionamid, 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-N-(5-chlor-pyridin-2-yl)-3-(4-hydroxyimino-cyclohexyl)-propionamid, 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(4-hydroxyimino-cyclohexyl)-N-(5-methyl-pyridin-2-yl)-propionamid, 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-N-pyrazin-2-yl-3-(tetrahydro-furan-2(R)-yl)-propionamid, 2-(4-Methansulfonyl-3-trifluormethyl-phenyl)-N-pyrazin-2-yl-3-(tetrahydro-furan-2(R)-yl)-propionamid, 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-N-pyrazin-2-yl-3-(tetrahydro-furan-3-yl)-propionamid, 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(2-oxo-cyclopentyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid, 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(2-hydroxy-cyclopentyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid, 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(3-hydroxy-cyclopentyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid, 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(3-oxo-cyclopentyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid, 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(3-oxo-cyclopentyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid, 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-((S)-3-oxo-cyclopentyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid, 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-((R)-3-oxo-cyclopentyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid, N-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-2-(3-chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(3-oxo-cyclopentyl)-propionamid, 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(2-hydroxyimino-cyclopentyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid, 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(2-methoxyimino-cyclopentyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid, 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(3-hydroxyimino-cyclopentyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid, N-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-2-(3-chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(3-hydroxyimino-cyclopentyl)-propionamid, 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(3-methoxyimino-cyclopentyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid, N-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-2-(3-chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(3-methoxyimino-cyclopentyl)-propionamid, 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(3-hydroxy-3-methyl-cyclopentyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid, 2-(4-Methansulfonyl-3-trifluormethyl-phenyl)-N-pyrazin-2-yl-3-(tetrahydro-pyran-2-yl)-propionamid, 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-N-pyrazin-2-yl-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionamid, N-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-2-(3-chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionamid, 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-N-(5-cyano-pyrazin-2-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionamid, 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-N-[5-(N-hydroxycarbamimidoyl)-pyrazin-2-yl]-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionamid, 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-N-pyrazin-2-yl-3-(tetrahydro-thiopyran-3(R)-yl)-propionamid, 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(1-oxo-hexahydro-1λ4-thiopyran-3(R)-yl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid, 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(4-oxo-cyclohexyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid, N-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-2-(3-chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(4-oxo-cyclohexyl)-propionamid, N-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-2(R)-(3-chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(4-oxo-cyclohexyl)-propionamid, 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-N-(5-chlor-pyrazin-2-yl)-3-(4-oxo-cyclohexyl)-propionamid, 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-N-(5-methyl-pyrazin-2-yl)-3-(4-oxo-cyclohexyl)-propionamid, 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-N-(5-chlor-pyrazin-2-yl)-3-(4-hydroxy-cyclohexyl)-propionamid, 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(4-hydroxyimino-cyclohexyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid, N-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-2-(3-chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(4-hydroxyimino-cyclohexyl)-propionamid, N-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-2(R)-(3-chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(4-hydroxyimino-cyclohexyl)-propionamid, 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-N-(5-chlor-pyrazin-2-yl)-3-(4-hydroxyimino-cyclohexyl)-propionamid, 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(4-hydroxyimino-cyclohexyl)-N-(5-methyl-pyrazin-2-yl)-propionamid, 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(4-methoxyimino-cyclohexyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid, N-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-2-(3-chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(4-methoxyimino-cyclohexyl)-propionamid, und pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon.
  14. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: N-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-2-(3-chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionamid 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-N-(5-cyano-pyrazin-2-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionamid 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-N-[5-(N-hydroxycarbamimidoyl)-pyrazin-2-yl]-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionamid 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(3-hydroxy-cyclopentyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(3-oxo-cyclopentyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-((R)-3-oxo-cyclopentyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid N-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-2-(3-chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(3-oxo-cyclopentyl)-propionamid N-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-2-(3-chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(3-hydroxyimino-cyclopentyl)-propionamid 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(3-methoxyimino-cyclopentyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid N-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-2-(3-chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(3-methoxyimino-cyclopentyl)-propionamid N-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-2-(3-chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(4-oxo-cyclohexyl)-propionamid N-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-2(R)-(3-chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(4-oxo-cyclohexyl)-propionamid 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-N-(5-chlor-pyrazin-2-yl)-3-(4-oxo-cyclohexyl)-propionamid 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-N-(5-methyl-pyrazin-2-yl)-3-(4-oxo-cyclohexyl)-propionamid N-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-2-(3-chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(4-hydroxyimino-cyclohexyl)-propionamid N-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-2(R)-(3-chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-(4-hydroxyimino-cyclohexyl)-propionamid 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-N-(5-chlor-pyrazin-2-yl)-3-(4-hydroxyimino-cyclohexyl)-propionamid und pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon.
  15. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, welche 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-((R)-3-oxo-cyclopentyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid ist.
  16. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und/oder ein Hilfsmittel.
  17. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 16, umfassend das Kombinieren einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 15 mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger und/oder Hilfsmittel.
  18. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Verwendung als therapeutischer Wirkstoff.
  19. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Behandlung oder Prophylaxe von Diabetes Typ II.
  20. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Prophylaxe von Diabetes Typ II.
  21. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei das Verfahren umfaßt: a) Umsetzen einer Verbindung der Formel VIII
    Figure 01040001
    worin R1, R2, R3 und R6 wie in Anspruch 1 definiert sind; mit einer Verbindung der Formel X R4-NH2, um eine Verbindung der Formel I
    Figure 01040002
    zu erzeugen, worin R1, R2, R3, R4 und * wie in Anspruch 1 definiert sind; b) Umsetzen einer Verbindung der Formel IX
    Figure 01040003
    worin R1, R2 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind; mit einer Verbindung der Formel X R4-NH2, um eine Verbindung der Formel I
    Figure 01050001
    zu erzeugen, worin R1, R2, R3, R4 und * wie in Anspruch 1 definiert sind.
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