DE60022903T2

DE60022903T2 - Olefinische trans-glukokinase-aktivatoren

Info

Publication number: DE60022903T2
Application number: DE60022903T
Authority: DE
Inventors: Lea Wendy CORBETT; Ramakanth Sarabu; Achyutharao Sidduri
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1999-12-15
Filing date: 2000-12-12
Publication date: 2006-07-06
Anticipated expiration: 2020-12-13
Also published as: RU2245332C2; MY125484A; PE20011022A1; DK1242397T3; MA26855A1; KR20020067555A; YU41402A; HUP0203753A3; ES2249322T3; IL150083A0; JP2003516980A; KR100502032B1; HUP0203753A2; CA2392903C; HK1054383B; NO20022863L; MXPA02005874A; PL355815A1; HRP20020514A2; IL150083A

Description

Glukokinase (GK) ist eine der vier Hexokinasen, die bei Säugern zu finden sind [Colowick, S. P., in The Enzyms, Bd. 9 (P. Boyer, ed.) Academic Press, New York, NY, Seiten 1 bis 48, 1973]. Die Hexokinasen katalysieren den ersten Schritt des Stoffwechsels von Glukose, d. h. die Umwandlung von Glukose zu Glukose-6-phosphat. Die Glukokinase weist eine eingeschränkte Zellverteilung auf, die prinzipiell in pankreatischen β-Zellen und Leberparenchymzellen festgestellt wurde. Außerdem ist GK ein geschwindigkeitsbestimmendes Enzym für den Glukosestoffwechsel in diesen zwei Zelltypen, die dafür bekannt sind, daß sie bei der Ganzkörper-Glukosehomöostase kritische Rollen spielen [Chipkin, S. R., Kelly, K. L., und Ruderman, N.B. in Joslin's Diabetes (°C. R. Khan and G. °C. Wier, Hrsg.), Lea and Febiger, Philadelphia, PA, Seiten 97 – 115, 1994]. Die Konzentration von Glukose, bei der GK die Hälfte der maximalen Aktivität zeigt, beträgt ungefähr 8 mM. Die anderen drei Hexokinasen sind mit Glukose bei viel geringeren Konzentrationen (< 1 mM) gesättigt. Deshalb erhöht sich der Fluß von Glukose durch die GK-Leitungsbahn, da sich die Konzentration von Glukose in dem Blut von Nüchternniveaus (5 mM) auf postprandiale (≈ 10 – 15 mM) Niveaus nach einer Kohlenhydrat-enthaltenden Mahlzeit erhöht [Printz, R. G., Magnuson, M. A., und Granner, D. K. in Ann. Rev. Nutrition Bd. 13 (R. E. Olson, D. M. Bier, und D. B. McCormick, eds.), Annual Review, Inc., Palo Alto, CA, Seiten 463–496, 1993]. Diese Ergebnisse trugen über ein Jahrzehnt zu der Hypothese bei, daß GK als ein Glukosesensor in β-Zellen und Hepatozyten fungiert (Meglasson, M. D. und Matschinsky, F. M. Amer. J. Physiol. 246, E1 – E13, 1984). In den letzten Jahren bestätigten die Studien an transgenen Tieren, daß GK tatsächlich eine kritische Rolle bei der Ganzkörper-Glukosehomöostase spielt. Die Tiere, die kein GK exprimieren, sterben innerhalb von Tagen nach der Geburt mit schwerer Diabetes, während die Tiere, die GK überexprimieren, verbesserte Glukosetoleranz haben (Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, A. et al., Cell 83, 69–78, 1995; Ferrie, T., Riu, E., Bosch, F. et al., FASEB J., 10, 1213 – 1218, 1996). Eine Erhöhung der Glukoseexponierung ist durch GK in β-Zellen an erhöhte Insulinsekretion und in Hepatozyten an erhöhte Glykogenabscheidung und vielleicht verringerte Glukoseproduktion gebunden.
Die Erkenntnis, daß die Diabetes mellitus des Pubertätsalters Typ II (MODY-2) durch den Verlust der Funktionsmutationen in dem GK-Gen verursacht wird, läßt darauf schließen, daß GK ebenso als ein Glukosesensor bei Menschen fungiert (Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L. et al., Biochem. J. 309, 167 – 173, 1995). Ein zusätzlicher Nachweis, der eine wichtige Rolle für GK bei der Regulierung des Glukosestoffwechsels bei Menschen unterstützt, wurde durch die Identifizierung von Patienten bereitgestellt, die eine Mutantenform von GK mit erhöhter Enzymaktivität exprimieren. Diese Patienten zeigen eine Nüchternhyperglykämie, verbunden mit einem ungeeignet erhöhten Niveau an Plasmainsulin (Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M. et al., New England J. Med. 338, 226 – 230, 1998). Während die Mutationen des GK-Gens bei einer Vielzahl von Patienten mit Diabetes mellitus vom Typ II nicht gefunden wurden, werden Verbindungen, die GK aktivieren und dadurch die Empfindlichkeit des GK-Sensorsystems erhöhen, bei der Behandlung der Hyperglykämie, die für Diabetes mellitus vom Typ II charakteristisch ist, noch nützlich sein. Glukokinaseaktivatoren werden den Fluß des Glukosestoffwechsels in β-Zellen und Hepatozyten erhöhen, was an erhöhte Insulinsekretion gebunden sein wird. Solche Mittel sind zur Behandlung von Diabetes mellitus vom Typ II nützlich.
Diese Erfindung stellt eine Verbindung bereit, umfassend ein Amid der Formel:
worin R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Amino, Nitro, Perfluorniederalkyl, Niederalkylthio, Perfluorniederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Perfluorniederalkylsulfonyl, Niederalkylsulfonylmethyl oder Niederalkylsulfinyl sind;
R-(CH₂)_m-R³ oder Niederalkyl ist, das 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält;
R³ Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen ist;
R⁴
oder ein unsubstituierter oder ein monosubstituierter fünf- oder sechs-gliedriger heteroaromatischer Ring ist, der durch ein Ringkohlenstoffatom an die gezeigte Amingruppe gebunden ist, wobei der fünf- oder sechs-gliedrige heteroaromatische Ring 1 bis 2 Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Schwefel oder Stickstoff wobei ein Heteroatom Stickstoff ist, der dem Verbindungsringkohlenstoffatom nachbarständig ist, wobei der monosubstituierte heteroaromatische Ring an einer anderen Stelle an dem Ringkohlenstoffatom als der dem Verbindungskohlenstoffatom nachbarständigen mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen oder
monosubstituiert ist;
m 0 oder 1 ist;
n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;
R⁷ Wasserstoff oder Niederalkyl ist;
Δ eine trans-Konfiguration durch die Doppelbindung kennzeichnet;
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon.
Die Verbindungen der Formel I sind Glukokinaseaktivatoren, die zur Erhöhung der Insulinsekretion bei der Behandlung von Diabetes mellitus vom Typ II nützlich sind.
Diese Erfindung stellt eine Verbindung bereit, umfassend ein Amid der Formel:
worin R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Amino, Nitro, Perfluorniederalkyl, Niederalkylthio, Perfluorniederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Niederalkylsulfonylmethyl oder Perfluorniederalkylsulfonyl sind;
R -(CH₂)_m-R³ oder Niederalkyl ist, das 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält;
R³ Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen ist;
R⁴
oder ein unsubstituierter oder ein monosubstituierter fünf- oder sechs-gliedriger heteroaromatischer Ring ist, der durch ein Ringkohlenstoffatom an die gezeigte Amingruppe gebunden ist, wobei der fünf- oder sechs-gliedrige heteroaromatische Ring 1 bis 2 Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Schwefel oder Stickstoff, wobei ein Heteroatom Stickstoff ist, der dem Verbindungsringkohlenstoffatom nachbarständig ist, wobei der monosubstituierte heteroaromatische Ring an einer anderen Stelle an dem Ringkohlenstoffatom als der dem Verbindungskohlenstoffatom nachbarständigen mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen oder
monosubstituiert ist;
m 0 oder 1 ist;
n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;
R⁷ Wasserstoff oder Niederalkyl ist;
Δ eine trans-Konfiguration durch die Doppelbindung kennzeichnet;
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, die als Glukokinaseaktivatoren zur Erhöhung der Insulinsekretion bei der Behandlung von Diabetes mellitus vom Typ II nützlich sind. Gemäß dieser Erfindung ist herausgefunden worden, daß die Verbindungen der Formel I, die trans-Konfiguration durch die Doppelbindung aufweisen, diese Glukokinaseaktivität haben. Andererseits weisen die Verbindungen der Formel I, die eine cis-Konfiguration durch die Doppelbindung aufweisen, keine Glukokinaseaktivität auf.
Wenn der Ausdruck „cis" in dieser Anmeldung genutzt wird, gibt er an, daß die zwei größten Substituenten, die durch die Doppelbindung gebunden sind, an derselben Seite der Doppelbindung sind. Der Ausdruck "trans", wie in dieser Anmeldung verwendet, gibt an, daß die größten Subsitutenten, die durch die Doppelbindung gebunden sind, an den gegenüberliegenden Seiten der Doppelbindung sind und die „E"-Konfiguration aufweisen.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich ebenso auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und/oder Hilfs stoff umfassen. Außerdem bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Medikamenten für die Behandlung von Diabetes mellitus vom Typ II. Die vorliegende Erfindung bezieht sich außerdem auf Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I. Außerdem bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur therapeutischen Behandlung von Diabetes mellitus vom Typ II, wobei das Verfahren die Verabreichung einer Verbindung der Formel I einem Menschen oder Tier umfaßt.
Wie durch diese Anmeldung hindurch verwendet, umfaßt der Ausdruck „Niederalkyl" sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, vorzugsweise Methyl und Ethyl, am stärksten bevorzugt Methyl. Wie hierin verwendet, bedeutet der Ausdruck „Halogen oder Halo", wenn nicht anders angegeben, alle vier Halogen, d. h. Fluor, Chlor, Brom und Iod. Wie hierin verwendet, bedeutet „Perfluor-niederalkyl" irgendeine Niederalkylgruppe, wobei alle Wasserstoffe der Niederalkylgruppe durch Fluor substituiert oder ersetzt sind. Unter den bevorzugten Perfluorniederalkylgruppen sind Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl usw., am stärksten bevorzugt ist Trifluormethyl.
Wie hierin verwendet, bedeutet der Ausdruck „Aryl" einkernige aromatische Kohlenwasserstoffgruppen, wie Phenyl, Tolyl, usw., die unsubstituiert oder in einer oder mehreren Positionen mit Halogen-, Nitro-, Niederalkyl- oder Niederalkoxysubstituenten substituiert sein können, und mehrkernige Arylgruppen, wie Naphthyl, Anthryl und Phenantryl, die unsubstituiert oder mit ein oder mehreren der zuvor genannten Gruppen subsituiert sein können. Bevorzugte Arylgruppen sind die substituierten und unsubstituierten einkernigen Arylgruppen, insbesondere Phenyl. Wie hierin verwendet, umfaßt der Ausdruck „Niederalkoxy" sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Alkoxygruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy. Der Ausdruck „Arylalkyl" gibt eine Alkylgruppe, vorzugsweise Niederalkyl an, in der eines der Wasserstoffatome durch eine Arylgruppe ersetzt werden kann. Beispiele von Arylalkylgruppen sind Benzyl, 2-Phenylethyl, 3-Phenylpropyl, 4-Chlorbenzyl, 4-Methoxybenzyl und dergleichen.
Wie hierin verwendet, bedeutet der Ausdruck „Niederalkansäure" Niederalkansäuren, die 2 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten, wie Propionsäure, Essigsäure und dergleichen. Der Ausdruck „Niederalkanoyl" bedeutet einwertige Alkanoylgruppen mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie Propionoyl, Acetyl und dergleichen. Der Ausdruck „Arylsäuren" bedeutet Arylalkansäuren, wo Aryl wie oben definiert ist und die Alkansäure 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält. Der Ausdruck „Aroyl" bedeutet Arylsäuren, worin Aryl wie hierin zuvor definiert ist, wobei die Wasserstoffgruppe der COOH-Einheit entfernt wurde. Unter den bevorzugten Aroylgruppen ist Benzoyl.
Während des Verlaufs der Reaktion werden verschiedene funktionelle Gruppen, wie die freie Carbonsäure oder Hydroxygruppen, über konventionelle hydrolysierbare Ester- oder Etherschutzgruppen geschützt. Wie hierin verwendet, bedeutet der Ausdruck „hydrolysierbare Ester- oder Etherschutzgruppen" irgendein Ester oder Ether, der konventionell zum Schutz von Carbonsäuren oder Alkoholen verwendet wird, die hydrolysiert werden können, um die jeweilige Hydroxyl- oder Carboxylgruppe zu erhalten. Beispielhafte Estergruppen, die für diese Zwecke nützlich sind, sind die, bei denen die Acyleinheiten von einer Niederalkan-, Arylniederalkan- oder Niederalkandicarbonsäure abgeleitet sind. Unter den aktivierten Säuren, die verwendet werden können, um diese Gruppen zu bilden, sind Säureanhydride, Säurehalogenide, vorzugsweise Säurechloride oder Säurebromide, die aus Aryl- oder Niederalkansäuren abgeleitet sind. Beispiele von Anhydriden sind Anhydride, die von Monocarbonsäuren abgeleitet sind, wie Essigsäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid und Niederalkandicarbonsäureanhydride, beispielsweise Bernsteinsäureanhydrid sowie Chlorformiate, beispielsweise Trichlor, wobei Ethylchlorformiat bevorzugt ist. Eine geeignete Etherschutzgruppe für Alkohole sind beispielsweise die Tetrahydropyranylether, wie 4-Methoxy-5,6-dihydroxy-2H-pyranylether. Andere sind Aroylmethylether, wie Benzyl-, Benzhydryl- oder Tritylether oder α-Niederalkoxyniederalkylether, beispielsweise Methoxymethyl oder Allylether oder Alkylsilylether wie Trimethylsilylether.
Der Ausdruck „Aminoschutzgruppe" bedeutet irgendeine konventionelle Aminoschutzgruppe, die gespalten werden kann, um die freie Aminogruppe zu erhalten. Die bevorzugten Schutzgruppen sind die konventionellen Aminoschutzgruppen, die in der Peptidsynthese verwendet werden. Besonders bevorzugt sind die Aminoschutzgruppen, die unter milden sauren Bedingungen von etwa pH 2,0 bis 3 spaltbar sind. Besonders bevorzugte Aminoschutzgruppen, wie t-Butoxycarbonylcarbamat, Benzyloxycarbonylcarbamat, 9-Flurorenylmethylcarbamat.
Der heteroaromatische Ring, der durch R⁴ definiert ist, kann ein unsubstituierter oder monosubstituierter fünf- oder sechs-gliedriger heteroaromatischer Ring mit 1 bis 2 Heteroatomen sein, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff oder Schwefel, und der durch einen Ringkohlenstoff an das Amin der gezeigten Amidgruppe gebunden ist. Der heteroaromatische Ring enthält ein erstes Stickstoffheteroatom, das zu dem Verbindungsringkohlenstoffatom nachbarständig ist, und wenn vorhanden, können die anderen Heteroatome Schwefel oder Stickstoff sein. Unter den bevorzugten heteroaromatischen Ringen sind Pyridinyl, Pyrimidinyl und Thiazolyl, am stärksten bevorzugt sind Pyridinyl und Thiazolyl. Diese heteroaromatischen Ringe, die R⁴ bilden, sind über ein Ringkohlenstoffatom an die Amidgruppe gebunden, um die Amide der Formel I zu bilden. Das Ringkohlenstoffatom des heteroaromatischen Rings, der über die Amidverknüpfung gebunden ist, um die Verbindung der Formel I zu bilden, kann keinen Substituenten enthalten. Wenn R⁴ ein unsubstituierter oder monosubstituierter fünf- oder sechs-gliedriger heteroaromatischer Ring ist, sind die bevorzugten Ringe die, die ein Stickstoffheteroatom, das zu dem Verbindungsringkohlenstoff nachbarständig ist, und ein zweites Heteroatom, das zu dem Verbindungsringkohlenstoff oder zu dem ersten Heteroatom nachbarständig ist, enthalten.
Der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptable Salze", wie hierin verwendet, umfaßt irgendein Salz mit sowohl anorganischen als auch organischen pharmazeutisch akzeptablen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Para-toluolsulfonsäure und dergleichen. Der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptable Salze" umfaßt ebenso irgendein pharmazeutisch akzeptables Basensalz, wie Aminsalze, Trialkylaminsalze und dergleichen. Diese Salze können ohne weiteres gänzlich durch den Fachmann unter Verwendung von Standardtechniken gebildet werden.
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel I bildet zwei bevorzugte Spezies, d. h. die Verbindung der Formel
worin Δ, R, R¹ und R² und R⁷ wie oben beschrieben sind;
und die Verbindung der Formel
worin R, R², R¹ und Δ wie oben beschrieben sind; und
R¹¹ ein unsubstituierter oder ein monosubstituierter fünf- oder sechs-gliedriger heteroaromatischer Ring ist, der durch ein Ringkohlenstoffatom an die gezeigte Amingruppe gebunden ist, wobei der fünf- oder sechs-gliedrige heteroaromatische Ring 1 bis 2 Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Schwefel oder Stickstoff, wobei ein Heteroatom Stickstoff ist, der dem Verbindungsringkohlenstoffatom nachbarständig ist, wobei der monosubstituierte heteroaromatische Ring an einer anderen Stelle an dem Ringkohlenstoffatom als der dem Verbindungskohlenstoffatom nachbarständigen mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen oder
monosubstituiert ist;
n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; und
R⁷ Wasserstoff oder Niederalkyl ist.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Verbindung der Formel I kann R Niederalkyl sein, das 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform kann R -(CH₂)_m-R³ sein, wo R³ und m wie oben definiert sind. Bevorzugte heterocyclische Reste R³ sind Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl, stärker bevorzugt Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. In einer bevorzugten Ausführungsform ist R³ Cyclopentyl, in einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist R³ Cyclohexyl. In einer bevorzugten Ausführungsform ist m 1, in einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist m 0. Bevorzugte heteroaromatische Ringe R¹¹ sind gemäß der vorliegenden Erfindung unsubstituiertes oder monosubstituiertes Pyridinyl oder Thiazolyl. In einer bevorzugten Ausführungsform ist der heteroaromatische Ring R¹¹ unsubstituiertes oder monosubstituiertes Pyridinyl, in einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist der heteroaromatische Ring R¹¹ unsubstituiertes oder monosubstituiertes Thiazolyl. Gemäß weiteren bevorzugten Ausführungsformen ist der heteroaromatische Ring R¹¹ entweder unsubstituiert, mit Halogen monosubstituiert oder mit -(CH₂)_n-C(O)-OR⁷, worin n und R⁷ wie oben definiert sind, monosubstituiert. Bevorzugte Substituenten R¹ und R² sind unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Nitro, Perfluorniederalkyl, Niederalkylsulfonyl und Niederalkylsulfonylmethyl. In einer bevorzugten Ausführungsform ist einer von R¹ und R² Halogen, Niederalkylsulfonyl oder Niederalkylsulfonylmethyl und der andere ist Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Perfluorniederalkyl. In einer stärker bevorzugten Ausführungsform ist einer von R¹ und R² Niederalkylsulfonyl und der andere ist Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Perfluorniederalkyl. Bevorzugte Gruppen R⁷ sind Niederalkyl.
Gemäß einer Ausführungsform der Verbindung der Formel I-A kann R eine Cycloalkylgruppe sein, die 3 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, vorzugsweise Cyclohexyl (Verbindung I-A1). Unter den verschiedenen Ausführungsformen der Cyclohexylamide der Verbindung I-A1 sind die Verbindungen einbezogen, wo einer von R¹ und R² Wasserstoff, Halogen, Niederalkylsulfonyl oder Perfluorniederalkyl ist, und der andere von R¹ und R² Halogen, Niederalkylsulfonyl oder Perfluorniederalkyl ist, und insbesondere die Verbindungen, wo einer von R¹ und R² Wasserstoff oder Niederalkylsulfonyl oder Perfluorniederalkylsulfonyl ist und der andere Niederalkylsulfonyl oder Perfluorniederalkyl ist. Eine andere Ausführungsform der Verbindung der Formel I-A sind die Verbindungen, wo R eine Niederalkylgruppe ist, die 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält (die Verbindungen der Formel I-A2). Unter den Ausführungsformen der Verbindungen der Formel I-A2 sind die Verbindungen, wo einer von R¹ und R² Wasserstoff, Halogen, Niederalkylsulfonyl oder Perfluorniederalkyl ist und der andere von R¹ und R² Halogen, Niederalkylsulfonyl oder Perfluorniederalkyl ist.
Eine Ausführungsform der Verbindung der Formel I-B sind die Verbindungen, wo R¹¹ ein unsubstituierter oder mono-substituierter Thiazolring ist. Wenn R¹¹ ein unsubstituierter Thiazolring ist, kann R eine Niederalkylgruppe sein, die 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält. (Verbindung I-B1) Unter den Ausführungsformen der Verbindungen der Formel I-B1 sind die Verbindungen, wo einer von R¹ oder R² Wasserstoff, Niederalkylsulfonyl, Niederalkylsulfonylmethyl, Perfluorniederalkyl, Halogen, Nitro ist und der andere von R¹ oder R¹¹ Niederalkylsulfonyl, Niederalkylsulfonylmethyl, Perfluorniederalkyl, Halogen oder Nitro ist, und vor zugsweise die Verbindungen der Formel IB-1, wo einer von R¹ und R² Wasserstoff, Niederalkylsulfonyl ist und der andere von R¹ und R² Niederalkylsulfonyl ist.
Eine Ausführungsform der Verbindung der Formel I-B sind die Verbindungen, wo R ein Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen ist (Verbindung IB-2).
Unter den Ausführungsformen der Verbindungen der Formel I-B2 sind die Verbindungen, wo die Cycloalkylgruppe Cyclopentyl (IB-2a) ist. Die Ausführungsform der Verbindungen I-B2(a) sind die Verbindungen der Formel IB-2(a), wo R¹¹ ein unsubstituierter Thiazolring ist (Verbindungen IB-2a(1)). Unter den Ausführungsformen der Verbindung IB-2a(1) sind die Verbindungen, wo einer von R¹ and R² Wasserstoff, Niederalkylsulfonyl, Niederalkylsulfonylmethyl, Perfluorniederalkyl, Halogen oder Nitro ist und der andere von R¹ und R² Niederalkylsulfonyl, Niederalkylsulfonylmethyl, Perfluorniederalkyl, Halogen oder Nitro ist, und besonders bevorzugte Ausführungsformen der Verbindungen IB-2(a)(1) sind die Verbindungen, worin:

a) einer von R¹ oder R² Niederalkylsulfonyl ist und der andere Wasserstoff, Nitro, Niederalkylsulfonyl, Halogen oder Perfluorniederalkyl ist;
b) einer von R¹ und R² Halogen, Wasserstoff oder Perfluorniederalkyl ist und der andere Perfluorniederalkyl oder Halogen ist; und
c) einer von R¹ und R² Niederalkylsulfonylmethyl ist und der andere Wasserstoff, Niederalkylsulfonylmethyl oder Halogen ist.

Unter den Ausführungsformen der Verbindung der Formel IB-2a sind die Verbindungen, wo R¹¹ ein monosubstituierter Thiazolylring ist, der Verbindungen umfaßt, wo R¹¹ ein Halogensubstituierter Thiazolring ist (Verbindungen der Formel IB-2(a)(2)). Unter den Ausführungsformen der Verbindungen der Formel IB-2(a)(2) sind die Verbindungen, wo einer von R¹ und R² Niederalkylsulfonyl, Wasserstoff oder Halogen ist und der andere Niederalkylsulfonylhalogen oder Halogen ist.
Eine andere Ausführungsform der Verbindungen IB-2 sind die Verbindungen, wo R Cyclohexyl ist (Verbindungen IB-2(b)). Unter den Ausführungsformen der Verbindungen IB-2(b) sind die Verbindungen, wo R¹¹ ein unsubstituierter Thiazolylring ist (Verbindung IB-2(b)(1). Unter den bevorzugten Verbindungen von IB-2(b) sind die Verbindungen, wo einer von R¹ oder R² Wasserstoff, Niederalkylsulfonyl, Niederalkylsulfonylmethyl, Perfluorniederalkyl, Halogen, Nitro ist und der andere Niederalkylsulfonyl, Niederalkylsulfonylmethyl, Perfluorniederalkyl, Halogen oder Nitro ist und insbesondere

(a) wo einer von R¹ oder R² Niederalkylsulfonyl ist und der andere Wasserstoff, Nitro, Niederalkylsulfonyl, Halogen oder Perfluorniederalkyl ist;
(b) wo einer von R¹ und R² Halogen. Wasserstoff oder Perfluorniederalkyl ist und der andere Perfluorniederalkyl oder Halogen ist; und
(c) wo einer von R¹ und R² Niederalkylsulfonylmethyl ist und der andere Wasserstoff, Niederalkylsulfonylmethyl oder Halogen ist.

Eine andere Ausführungsform der Verbindung IB-2(b) sind die Verbindungen, wo R¹¹ ein monosubstituierter Thiazolylring und insbesondere ein Halogen-substituierter Ring ist (Verbindung IB2(b)(2)). Unter den Ausführungsformen der Verbindungen IB-2(b)(2) sind die Verbindungen, wo einer von R¹ und R² Niederalkylsulfonyl ist und der andere Halogen, Perfluorniederalkyl oder Wasserstoff ist.
Eine andere Ausführungsform der Verbindung IB-2 sind die Verbindungen, wo R Cycloheptyl (Verbindung IB-2(d)) oder Cyclooctyl (Verbindung IB-2(e)) ist. Eine Ausführungsform der Verbindungen (Verbindung IB-2(d) bzw. Verbindung IB-2(e)) sind die Verbindungen, wo R¹¹ unsubstituiertes Thiazolyl ist (Verbindungen IB-2(d)(1) und IB-2(e)(1)). In diesem Fall sind die Verbindungen von IB-2(d)(1) und IB-2(e)(1), die bevorzugt sind, die Verbindungen, wo einer von R¹ und R² Niederalkyl, Sulfonyl, Wasserstoff, Halogen oder Perfluorniederalkyl ist und der andere Niederalkylsulfonyl, Halogen oder Perfluorniederalkyl ist.
Eine andere Ausführungsform der Verbindung IB-2(d) und Verbindung IB-2(e) sind die Verbindungen, wo R¹¹ ein monosubstituierter Thiazolylring ist und die Substitution eine Halogengruppe ist. In diesen Fällen kann einer von R¹ und R² Wasserstoff, Niederalkylsulfonyl, Perfluorniederalkyl oder Halogen sein und der andere kann Halogen, Niederalkylsulfonyl oder Perfluorniederalkyl sein. Bei der Verbindung IB-2(d) und IB-2(e) ist R¹¹ ein monosubstituiertes Thiazolyl, die Substitution kann
sein, wo n und R wie oben beschrieben sind.
In diesem Fall können in diesen Verbindungen einer von R¹ und R² Niederalkylsulfonyl und der andere von R¹ und R² Niederalkylsulfonyl oder Wasserstoff sein.
Eine andere Klasse von Verbindungen der Formel IB sind die Verbindungen, wo R -CH₂-R³ ist und R³ wie oben ist. Unter den Verbindungen, die in dieser Ausführungsform einbezogen sind, sind Verbindungen, wo R eine -CH₂-Cyclohexylgruppe (Verbindung IB-3) ist. Unter den Verbindungen IB-3 sind Verbindungen einbezogen, wo R¹¹ ein substituierter oder unsubstituierter Thiazolylring ist, und insbesondere die Verbindungen, wo R¹¹ ein unsubstituierter Thiazolylring ist, und wo die Substitution an dem Thiazolylring ist:
worin n und R⁷ wie oben beschrieben sind.
In diesem Fall sind Verbindungen, wo einer von R¹ und R² Niederalkylsulfonyl und der andere Niederalkylsulfonyl oder Wasserstoff ist, bevorzugt.
Gemäß der Ausführungsform der Verbindung der Formel IB kann R Cyclopentyl sein. Eine Ausführungsform dieser Klasse umfaßt Verbindungen, wo R¹¹ ein unsubstituierter oder monosubstituierter Pyridinylring ist. Eine bevorzugte Ausführungsform dieser Klasse ist die Verbindungen, wo einer von R¹ und R² Wasserstoff, Niederalkylsulfonyl oder Halogen und der andere von R¹ und R² Niederalkylsulfonyl oder Halogen ist.
Gemäß dieser Erfindung können die Verbindungen der Formel IA und IB aus den folgenden Verbindungen der Formel:
worin R¹ und R² wie oben beschrieben sind, hergestellt werden.
Gemäß dieser Erfindung werden die Verbindungen der Formel IA und IB aus den Verbindungen der Formel V über das folgende Reaktionsschema hergestellt: Schema 1
worin R, R¹, R², R⁷ und R¹¹ wie oben beschrieben sind; und
R⁵ zusammengenommen mit seinem angelagerten Sauerstoffatom eine hydrolysierbare Säureschutzgruppe bildet und X Halogen ist.
Die Verbindung der Formel V oder XIX, worin einer von R¹ und R² Nitro, Thio, Amino, Halogen und der andere Wasserstoff ist, sind bekannte Materialien. Die Amino-substituierten Verbindungen der Formel V oder XIX können zu anderen Substituenten entweder vor oder nach der Umwandlung zu den Verbindungen der Formel IA oder IB umgewandelt werden. In dieser Hinsicht können die Aminogruppen diazotiert werden, um die entsprechende Diazoniumverbindung zu erhalten, die in situ mit dem gewünschten Niederalkylthiol, Perfluorniederalkylthiol umgesetzt werden kann (siehe beispielsweise Baleja, J. D. Synth. Comm. 1984, 14, 215; Giam, C. S.; Kikukawa, K., J. Chem. Soc, Chem. Comm. 1980, 756; Kau, D.; Krushniski, J. H.; Robertson, D.W, J. Labelled Compd Rnd. 1985, 22, 1045; Oade, S.; Shinhama, K.; Kim, Y. H., Bull Chem Soc. Jpn. 1980, 53, 2023; Baker, B. R.; etal, J. Org. Chem. 1952, 17, 164), um die entsprechenden Verbindungen der Formel V oder XIX zu erhalten, wo einer der Substituenten Niederalkylthio, Perfluorniederalkylthio und der andere Wasserstoff ist. Wenn gewünscht, können die Niederalkylthio- oder Perfluorniederalkylthioverbindungen dann zu den entsprechenden Niederalkylsulfonyl- oder Perfluorniederalkylsulfonylsubstituierten Verbindungen der Formel V oder XIX durch Oxidation umgewandelt werden. Irgendein konventionelles Verfahren zum Oxidieren von Alkylthiosubstituenten zu Sulfonen kann genutzt werden, um diese Umwandlung zu bewirken. Wenn es gewünscht ist, Verbindungen von Perfluorniederalkylgruppen der Verbindungen der Formel V oder XIX herzustellen, können die entsprechenden Halogen-substituierten Verbindungen der Formel V oder XIX als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Irgendein konventionelles Verfahren zum Umwandeln einer aromatischen Halogengruppe zu der entsprechenden Perfluorniederalkylgruppe (siehe beispielsweise, Katayama, T.; Umeno, M., Chem. Lett. 1991, 2073; Reddy, G. S.; Tam., Organometallics, 1984, 3, 630; Novak, J.; Salemink, C. A., Synthesis, 1983, 7, 597; Eapen, K. C.; Dua, S. S.; Tamboroski, C., J. Org. Chem. 1984, 49, 478 ; Chen, Q,-Y.; Duan, J.-X. J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1993, 1389; Clark, J. H.; McClinton, M. A.; Jone, C. W.; Landon, P.; Bisohp, D.; Blade, R. J., Tetrahedron Lett. 1989, 2133; Powell, R. L.; Heaton, C. A, US Patent 5113013) kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken.
Die Verbindungen der Formel V oder XIX, wo sowohl R¹- als auch R²-Substituenten Amino sind, können aus der entsprechenden Dinitroverbindung der Formel V oder XIX erhalten werden. Irgendein konventionelles Verfahren zum Reduzieren einer Nitrogruppe zu einem Amin kann genutzt werden, um diese Umwandlung zu bewirken. Die Verbindung der Formel V oder XIX, wo sowohl R¹ als R² Amingruppen sind, kann verwendet werden, um die entsprechende Verbindung der Formel V oder XIX, wo sowohl R¹ als auch R² Iod oder Brom sind, über eine Diazotierungsreaktion herzustellen. Irgendein konventionelles Verfahren zum Umwandeln der Aminogruppe zu einer Iod- oder Bromgruppe (siehe beispielsweise Lucas, H. J.; Kennedy, E. R. Org. Synth. Coll. Bd, II 1943, 351) kann genutzt werden, um diese Um wandlung zu bewirken. Wenn es gewünscht ist, die Verbindungen der Formel V oder XIX, wo sowohl R¹ als auch R² Niederalkylthio- oder Perfluorniederalkylthiogruppen sind, herzustellen, kann die Verbindung der Formel V oder XIX, wo R¹ und R² Amino sind, als Ausgangsmaterial verwendet werden. Irgendein konventionelles Verfahren zum Umwandeln der Arylaminogruppe zu der Arylthioalkylgruppe kann genutzt werden, um diese Umwandlung zu bewirken. Wenn es gewünscht ist, die Verbindungen der Formel V oder XIX, wo R¹ und R² Niederalkylsulfonyl oder Niederperfluoralkylsulfonyl sind, herzustellen, können die entsprechenden Verbindungen der Formel V oder XIX, wo R¹ und R¹¹ Niederalkylthio oder Perfluorniederalkylthio sind, als Ausgangsmaterial verwendet werden. Irgendein konventionelles Verfahren zum Oxidieren von Alkylthiosubstituenten zu Sulfonen kann genutzt werden, um diese Umwandlung zu bewirken. Wenn es gewünscht ist, die Verbindungen der Formel V oder XIX, wo sowohl R¹ als auch R² mit Perfluorniederalkylgruppen substituiert sind, herzustellen, können die entsprechenden Halogen-substituierten Verbindungen der Formel V oder XIX als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Irgendein konventionelles Verfahren zum Umwandeln einer aromatischen Halogengruppe zu der entsprechenden Perfluorniederalkylgruppe kann genutzt werden, um diese Umwandlung zu bewirken.
Die Verbindungen der Formel V oder XIX, wo einer von R¹ und R² Nitro und der andere Halogen ist, sind aus der Literatur bekannt (siehe für 4-Chlor-3-nitrophenylessigsäure, Tadayuki, S.; Hiroki, M.; Shinji, U.; Mitsuhiro, S. japanisches Patent, JP 71-99504, Chemical Äbstracts 80:59716; siehe für 4-Nitro-3-chlorphenylessigsäure, Zhu, J.; Beugelmans, R.; Bourdet, S.; Chastanet, J.; Rousssi,G. J. Org. Chem. 1995, 60, 6389; Beugelmans, R.; Bourdet, S.; Zhu, J. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 1279). Daher kann, wenn es gewünscht ist, die Verbindung der Formel V oder XIX, wo einer von R¹ und R² Nitro und der andere Niederalkylthio oder Perfluorniederalkylthio ist, herzustellen, die entsprechende Verbindung, wo einer von R¹ und R² Nitro und der andere Chlor ist, als Ausgangsmaterial verwendet werden. Bei dieser Reaktion kann irgendein konventionelles Verfahren der nucleophilen Substitution der aromatischen Chlorgruppe mit einem Niederalkylthiol verwendet werden (siehe beispielsweise Singh, P.; Batra, M. S.; Singh, H, J. Chem. Res. -S 1985 (6), S. 204; Ono, M.; Nakamura, Y.; Sata, S.; Itoh, I, Chem. Lett, 1988, 1393; Wohrle, D.; Eskes, M.; Shigehara, K.; Yamada, A, Synthesis, 1993, 194; Sutter, M.; Kunz, W, US-Patent, US5169951). Wenn die Verbindungen der Formel V oder XIX, wo einer von R¹ und R² Nitro und der andere Niederalkylthio oder Perfluorniederalkylthio ist, einmal verfügbar sind, können sie zu den entsprechenden Verbin dungen der Formel V oder XIX, wo einer von R¹ und R² Nitro und der andere Niederalkylsulfonyl oder Perfluorniederalkylsulfonyl ist, unter Verwendung von konventionellen Oxidationsverfahren umgewandelt werden. Wenn es gewünscht ist, Verbindungen der Formel V oder XIX, wo einer von R¹ und R² Amino und der andere Niederalkylthio oder Perfluorniederalkylthio ist, herzustellen, kann die entsprechende Verbindung, wo einer von R¹ und R² Nitro und der andere Niederalkylthio oder Perfluorniederalkylthio ist, als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Irgendein konventionelles Verfahren zum Reduzieren einer aromatischen Nitrogruppe zu einem Amin kann genutzt werden, um diese Umwandlung zu bewirken.
Wenn es gewünscht ist, Verbindungen der Formel V oder XIX, wo einer von R¹ und R² Niederalkylthio und der andere Perfluorniederalkylthio ist, herzustellen, kann die entsprechende Verbindung, wo einer von R¹ und R² Amino und der andere Niederalkylthio oder Perfluorniederalkylthio ist, als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Irgendein konventionelles Verfahren der Diazotierung der aromatischen Aminogruppe und deren Umsetzen in situ mit dem gewünschten Niederalkylthiol kann genutzt werden, um diese Umwandlung zu bewirken. Wenn es gewünscht ist, Verbindungen der Formel V oder XIX, wo einer von R¹ und R² Niederalkylsulfonyl und der andere Perfluorniederalkylsulfonyl ist, herzustellen, können die entsprechenden Verbindungen, wo einer von R¹ und R² Niederalkylthio und der andere Perfluorniederalkylthio ist, als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Irgendein konventionelles Verfahren zum Oxidieren einer aromatischen Thioethergruppe zu der entsprechenden Sulfongruppe kann genutzt werden, um diese Umwandlung zu bewirken. Wenn es gewünscht ist, Verbindungen der Formel V oder XIX, wo einer von R¹ und R² Halogen und der andere Niederalkylthio oder Perfluorniederalkylthio ist, herzustellen, können die entsprechenden Verbindungen, wo einer von R¹ und R² Amino und der andere Niederalkylthio oder Perfluorniederalkylthio ist, als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Irgendein konventionelles Verfahren der Diazotierung einer aromatischen Aminogruppe und Umwanden dieser in situ zu einem aromatischen Halogenid kann genutzt werden, um diese Umwandlung zu bewirken. Wenn es gewünscht ist, Verbindungen der Formel V oder XIX, wo einer von R¹ und R² Halogen und der andere Niederalkylsulfonyl oder Perfluorniederalkylsulfonyl ist, herzustellen, können die entsprechenden Verbindungen, wo einer von R¹ und R² Halogen und der andere Niederalkylthio oder Perfluorniederalkylthio ist, als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Irgendein konventionelles Verfahren zum Oxidieren eines aromatischen Thioethers zu dem entsprechenden Sulfon kann genutzt werden, um diese Umwandlung zu bewirken. Wenn gewünscht ist, die Verbindung der Formel V oder XIX, wo einer von R¹ und R² Nitro und der andere Amino ist, herzustellen, kann die Verbindung der Formel V oder XIX, wo einer von R¹ und R² Nitro und der andere Chlor ist, als Ausgangsmaterial verwendet werden. Der Chlorsubstituent an dem Phenylring kann zu einem Iodsubstituenten umgewandelt werden (siehe beispielsweise Bunnett, J. F.; Conner, R. M.; Org. Synth. Coll Vol V, 1973, 478; Clark, J. H.; Jones, C. W. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1987, 1409), der wiederum mit einem Azidübertragungsmittel umgesetzt werden kann, um das entsprechende Azid zu bilden (siehe zum Beispiel, Suzuki, H.; Miyoshi, K.; Shinoda, M. Bull. Chem. Soc. Jpn, 1980, 53, 1765). Dieses Azid kann dann in einer konventionellen Weise unter Bildung des Aminsubstituenten durch dessen Reduzierung mit einem üblicherweise verwendeten Reduktionsmittel zur Umwandlung von Aziden zu Aminen reduziert werden (siehe beispielsweise Soai, K.; Yokoyama, S.; Ookawa, A. Synthesis, 1987, 48).
Um eine Verbindung herzustellen, wo R¹ und/oder R² Niederalkylsulfonylmethyl in der Verbindung der Formel I sind, kann man mit der bekannten Verbindung der Formel V, wo einer oder beide R¹ und R² Methyl sind, beginnen. Die Methylgruppen in diesen Verbindungen können durch irgendwelche konventionellen Mittel zum Bromieren der Methylgruppen an den Phenylringen bromiert werden. Diese bromierte Verbindung wird dann mit dem Natriumsalz eines Niederalkylthiols (wie Natriumthiomethoxid) behandelt, um die Niederalkylthiomethylverbindung zu bilden. Um den Niederalkylsulfonylmethylsubstituenten herzustellen, kann irgendein konventionelles Verfahren zum Oxidieren von Niederalkylthiosubstituenten zu Sulfonen, wie oben beschrieben, genutzt werden, um diese Umwandlung zu bewirken.
Die Substituenten, die R¹ und R² bilden, können zu dem Ring nach der Bildung der Verbindungen der Formeln IA und IB zugegeben werden. Daher können alle Reaktionen, die beschrieben wurden, um verschiedene Substituenten von R¹ und R² in der Verbindung der Formel I herzustellen, an den Verbindungen der Formeln IA und IB nach ihrer Bildung durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formeln IA und IB werden aus der Verbindung der Formel V oder XIX hergestellt, wie in den Schemen 1 und 2 dargestellt. In dem ersten Schritt der Reaktion in Schema 1 wird die Verbindung der Formel V mit Oxalylchlorid umgesetzt, wobei die freie hydrolysierbare organische Säuregruppe des Oxalylchlorids durch irgendwelche konventionelle Säureschutzgruppen geschützt wird. Unter den bevorzugten Säureschutzgruppen sind hydrolysierbare Ester von Oxalylchlorid. Die Schutzgruppe wird durch R⁵ gebildet. Die Umsetzung des geschützten Oxalylchlorids mit der Verbindung der Formel V zur Herstellung der Verbindung der Formel VI wird über eine Friedel-Crafts-Reaktion durchgeführt. Beim Durchführen dieser Reaktion können irgendwelche der Bedingungen, die beim Durchführen einer Friedel-Crafts-Reaktion üblich sind, verwendet werden. Bei dieser Reaktion können R¹ und R² keine Nitrogruppe sein. Andererseits können R¹ und R² eine Aminogruppe sein. Jedoch muß diese Aminogruppe mit einer konventionellen hydrolysierbaren Aminoschutzgruppe vor dem Durchführen der Reaktion geschützt werden. Bei einer späteren Phase in der Reaktion können diese Aminogruppen entfernt und die Aminogruppen zu Nitrogruppen umgewandelt werden, wie hierin zuvor beschrieben.
Die Verbindung der Formel VI kann mit einem Triphenylphosphoniumhalogenidsalz der Formel IX über eine Wittig-Reaktion zur Herstellung der Verbindung der Formel VII umgesetzt werden. Bei der Durchführung dieser Reaktion können irgendwelche der Bedingungen, die beim Durchführen einer Wittig-Reaktion üblich sind, verwendet werden, um diese Synthese der Verbindung der Formel VI mit der Verbindung der Formel IX zur Herstellung der Verbindung der Formel VII auszuführen. Die Verbindung der Formel VII wird als ein Gemisch aus cis- und trans-Isomeren über die Doppelbindung, die durch die Wittig-Reaktion gebildet wurde, gebildet. Das Gemisch aus cis- und trans-Isomeren der Verbindung der Formel VII wird direkt zu der Verbindung der Formel VIII hydrolysiert. Bei dieser Hydrolysereaktion wird die Verbindung der Formel VIII als überwiegend das trans-Isomer in diesem Gemisch hergestellt. Außerdem wird das trans-Isomer, das durch diese Hydrolysereaktion hergestellt wurde, als ein Feststoff gebildet, während das cis-Isomer als ein öliges Material gebildet wird. Im Hinblick darauf ist es sehr leicht, das trans-Isomer durch konventionelle Verfahren der Kristallisation aus diesem Gemisch zu trennen, um die Verbindung der Formel VIII als das reine trans-Isomer herzustellen, das im wesentlichen frei von dem entsprechenden cis-Isomer ist. Diese Kristallisation kann in dieser Phase oder in späteren Phasen der Reaktion bei der Bildung der Verbindungen der Formel IA oder IB stattfinden. Deshalb kann durch diese Verfahrensweise die Verbindung der Formel IA und IB in reiner trans-Form hergestellt werden, die im wesentlichen frei von dem entsprechenden cis-Isomer ist.
Beim Isolieren des trans-Isomers wird die Reinigung am besten durch Hydrolysieren der Schutzgruppe -OR⁵ zu der entsprechenden freien Säure der Verbindung der Formel VIII und Rückgewinnen dieser freien Säure über Kristallisation in Form des trans-Isomers, das frei von dem entsprechenden cis-Isomer ist, erreicht. Beim Herstellen der Verbindung der Formel IB in ihrer trans-Form ist es bevorzugt, das Kristallisationsverfahren mit dieser Verbindung der Formel VIII durchzuführen. Andererseits kann die Reinigung durch Kristallisation unter Verwendung der Verbindungen der Formel IB und IA durchgeführt werden. Da das trans-Isomer dieser Verbindungen fest ist und das cis-Isomer öliges Material ist, kann irgendein konventionelles Verfahren der Kristallisation zur Durchführung dieser Reinigung verwendet werden.
In dem nächsten Schritt dieses Verfahrens wird die Verbindung der Formel VIII mit einer Verbindung der Formel: R¹¹-NH₂ XIVworin R¹¹ wie oben beschrieben ist, verknüpft, um die Verbindung der Formel IB herzustellen. Diese Verknüpfungsreaktion kann unter Verwendung irgendeines der konventionellen Mittel durch Verknüpfen einer Säure mit einem primären Amino durchgeführt werden, um ein Amid herzustellen. Andererseits kann die Verbindung der Formel VII direkt mit der Verbindung der Formel XIV verknüpft werden, um die Verbindung der Formel IB ohne irgendwelche Zwischenhydrolyseschritte herzustellen.
Beim Herstellen der Verbindung der Formel IA wird die Verbindung der Formel VII mit
verknüpft.
Diese Reaktion kann durch Umwandeln der Verbindung der Formel VII zu der entsprechenden freien Säure durch Entfernen der Schutzgruppe R⁵ unter Bildung der Carbonsäure durchgeführt werden. Die Carbonsäure der Formel VIII kann zu dem entsprechenden Amid durch Umwandeln der Säure zu dem Säurechlorid und danach Umsetzen dieses Säurechlorids mit Ammoniak umgewandelt werden. Die Bedingungen, die zum Umwandeln einer Säure zu einem Säurechlorid üblich sind, können in dieser Verfahrensweise genutzt werden. Dieses Säurechlorid wird dann mit einem Alkylisocyanat der Formel XV umgesetzt, um das Harnstoffaddukt der Formel IA zu bilden. Irgendein konventionelles Verfahren zum Umsetzen eines Alkylisocyanats mit einem Amid unter Bildung einer Harnstoffverknüpfung nutzt die Verbindung der Formel IA.
Die Verbindung der Formel IA kann als ein Gemisch aus cis und trans gebildet werden, vorausgesetzt, daß die Verbindung der Formel VII nicht gereinigt worden ist. Wenn gewünscht, kann die Reinigung in bezug auf die Verbindung der Formel IA stattfinden, um die Verbindung der Formel IA als das all-trans-Isomer, das frei von dem cis-Isomer ist, herzustellen. In derselben Weise, wie die Verbindung der Formel IB oder die Verbindung der Formel VIII gereinigt werden kann, kann die Verbindung der Formel IA gereinigt werden, um dieses alltrans-Isomer herzustellen.
Gemäß einer anderen Ausführungsform dieser Erfindung kann die Verbindung der Formel VII ebenso durch das folgende Reaktionsschema 2 hergestellt werden. Das Reaktionsschemaist auf die Herstellung von Verbindungen der Formel IA oder IB anwendbar, wo einer oder beide R¹ und R² Nitro sind. Die Verknüpfungsreaktion kann mit irgendeiner der bezeichneten R¹- und R²-Gruppen durchgeführt werden, insbesondere denen, wo R¹ und R² Nitro ist. Schema 2
worin R⁵ zusammengenommen mit seinem angelagerten Sauerstoff eine säureschützende, hydrolysierbare Carbonsäureschutzgruppe bildet, R, R¹, R² und Δ wie oben beschrieben sind.
In Schema 2 kann die Verbindung der Formel XI in situ aus entweder dem entsprechenden Organomagnesiumreagens oder organischen Zinkreagens und löslichen Kupferreagens (CuCN und 2LiCl) erzeugt werden (siehe beispielsweise Knochel, P.; Singer, R.D, Chem. Rev. 1993, 93, 2117). Dann wird die Verbindung der Formel XI an die Verbindung der Formel XVII in einer 1,4-Konjugataddition in einer stark regio- und stereoselektiven Weise addiert, um ein Vinylkupferzwischenprodukt zu erhalten, das bei der Iodierung mit Iod die Verbindung der Formel XVIII produzierte, worin R und Iodid in syn-Beziehung zueinander stehen. Die Verbindung der Formel XVIII wird danach mit aktiviertem Zinkmetall umgesetzt (siehe beispielsweise Knochel, P.; Janakiram Rao. C, Tetrahedron, 1993, 49, 29), um ein Vinylzinkzwischenprodukt herzustellen, das dann mit der Bromid- oder Iodidverbindung der Formel XIX in Gegenwart einer Quelle an Pd(0) verknüpft wird, um die Verbindung der Formel VII zu erhalten. Wenn diese Reaktion verwendet wird, wird der aromatische Substituent addiert, so daß die trans-Bildung durch die Doppelbindung in der Verbindung der Formel VII stattfindet.
Alle Verbindungen der Formel I, die die Verbindungen, die in den Beispielen dargestellt werden, umfassen, aktivierten Glukokinase in vitro durch die Verfahrensweise von Beispiel A. In dieser Weise erhöhen sie den Fluß des Glukosestoffwechsels, der erhöhte Insulinsekretion verursacht. Deshalb sind die Verbindungen der Formel I Glukokinaseaktivatoren, die zur Erhöhung der Insulinsekretion nützlich sind.
Die folgenden veranschaulichten Verbindungen wurden getestet, und es wurde festgestellt, daß sie ausgezeichnete Glukokinaseaktivator-in-vivo-Aktivität aufweisen, wenn sie gemäß dem Assay, der in Beispiel B beschrieben ist, verabreicht werden:
(E)-3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-phenyl)-N-thiazol-2-yl-acrylamid;
(E)-3-Cyclohexyl-2-(4-methansulfonyl-phenyl)-N-thiazol-2-yl-acrylamid;
(E)-3-Cycloheptyl-2-(4-methansulfonyl-phenyl)-N-thiazol-2-yl-acrylamid;
(E)-2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-yl-acrylamid;
(E)-3-Cyclohexyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethyl-phenyl)-N-thiazol-2-yl-acrylamid;
(E)-3-Cyclohexyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitro-phenyl)-N-thiazol-2-yl-acrylamid;
(E)-N-(5-Brom-thiazol-2-yl)-3-cyclopeptyl-2-(4-methansulfonyl-phenyl)-acrylamid;
(E)-2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-cyclopentyl-N-pyridin-2-yl-acrylamid;
(E)-N-(5-Brom-pyridin-2-yl)-3-cyclohexyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethyl-phenyl)-acrylamid;
(E)-4-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-phenyl)-but-2-ensäurethiazol-2-ylamid;
(E)-2-[4-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-phenyl)-but-2-enoylamino]-thiazol-4-carbonsäuremethylester; und
(E)-4-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethyl-phenyl)-but-2-ensäurethiazol-2-ylamid.
Auf der Grundlage ihrer Fähigkeit zum Aktivieren der Glukokinase können die Verbindungen der obigen Formel I als Medikamente zur Behandlung von Diabetes mellitus vom Typ II verwendet werden. Deshalb sind, wie zuvor erwähnt, die Medikamente, die eine Verbindung der Formel I enthalten, ebenso ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wie es ein Verfahren zur Herstellung solcher Medikamente ist, wobei das Verfahren das Bringen von einer oder mehreren Verbindungen der Formel I und, wenn gewünscht, einer oder mehreren anderen therapeutisch wertvollen Substanzen in eine galenische Verabreichungsform umfaßt.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können oral, beispielsweise in Form von Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees, harten oder weichen Gelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen verabreicht werden. Die Verabreichung kann ebenso rektal, beispielsweise unter Verwendung von Zäpfchen; lokal oder perkutan, beispielsweise unter Verwendung von Salben, Cremes, Gelen oder Lösungen; oder parenteral, beispielsweise intravenös, intramuskulär, subkutan, intrathekal oder transdermal, unter Verwendung von beispielsweise injizierbaren Lösungen durchgeführt werden. Außerdem kann die Verabreichung sublingual oder als ein Aerosol, beispielsweise in Form eines Sprays durchgeführt werden. Für die Herstellung von Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees oder harten Gelatinekapseln können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Trägerstoffen gemischt werden. Beispiele von geeigneten Trägerstoffen für Tabletten, Dragees oder harte Gelatinekapseln umfassen Laktose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk oder Stearinsäure oder Salze davon. Geeignete Trägerstoffe zur Verwendung mit weichen Gelatinekapseln umfassen beispielsweise Pflanzenöle, Wachse, Fette, halbfeste oder flüssige Polyole usw.; gemäß der Beschaffenheit der Wirkstoffe kann es jedoch der Fall sein, daß überhaupt kein Trägerstoff für die weichen Gelatinekapseln benötigt wird. Zur Herstellung von Lösungen und Sirups umfassen die Trägerstoffe, die verwendet werden können, Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker und Glukose. Für injizierbare Lösungen umfassen die Trägerstoffe, die verwendet werden können, Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerin und Pflanzenöle. Für Zäpfchen und lokale oder perkutane Anwendungen umfassen die Trägerstoffe, die verwendet werden können, beispielsweise natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette und halbfeste oder flüssige Polyole. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können ebenso Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Farbstoffe, Geruchsstoffe, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Puffer, Beschichtungsmittel oder Antioxidationsmittel enthalten. Wie zuvor erwähnt, können sie ebenso andere therapeutisch wertvolle Mittel enthalten. Es ist eine Voraussetzung, daß alle Hilfsstoffe, die bei der Herstellung der Präparate verwendet werden, nicht-toxisch sind.
Bevorzugte Formen zur Verwendung sind intravenöse, intramuskuläre oder orale Verabreichungen, am stärksten bevorzugt ist die orale Verabreichung. Die Dosierungen, in denen die Verbindungen der Formel (I) in wirksamen Mengen verabreicht werden, hängen von der Beschaffenheit des speziellen Wirkstoffes, dem Alter und den Erfordernissen des Patienten und der Verabreichungsweise ab. Im allgemeinen werden Dosierungen von etwa 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag in Betracht gezogen.
Diese Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, die zu Illustrationszwecken dienen und die Erfindung, die in den nachfolgenden Ansprüchen definiert ist, nicht einschränken sollen, besser verständlich.
BEISPIELE
Beispiele für die biologische Aktivität
Beispiel A: In-Vitro-Glukokinaseaktivität
Glukokinase-Assay: Glukokinase (GK) wurde durch Verknüpfen der Herstellung von Glukose-6-phosphat mit der Erzeugung von NADH mit Glukose-6-phosphatdehydrogenase (G6PDH, 0,75 – 1 k-Einheiten/mg; Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN) aus Leuconostoc mesenteroides als Verknüpfungsenzym (Schema 3) bewertet.
Schema 3
Rekombinante menschliche Leber GK1 wurde in E. coli als ein Glutathion-S-transferasefusionsprotein (GST-GK) exprimiert [Liang et al, 1995] und wurde durch Chromatographie über eine Glutathion-Sepharose-4B-Affinitätssäule unter Verwendung des Verfahrens, das durch den Hersteller (Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ) bereitgestellt wird, gereinigt. Vorhergehende Studien zeigten, daß die enzymatischen Eigenschaften von nativem GK und GST-GK im wesentlichen identisch sind (Liang et al, 1995; Neet et al., 1990).
Der Assay wurde bei 25 °C in einer flachen 96-Loch-Gewebekulturplatte von Costar (Cambridge, MA) mit einem Endinkubationsvolumen von 120 μl durchgeführt. Das Inkubationsgemisch enthielt: 25 mM Hepes-Puffer (pH, 7,1), 25 mM KCl, 5 mM D-Glukose, 1 mM ATP, 1,8 mM NAD, 2 mM MgCl₂, 1 μM Sorbitol-6-phosphat, 1 mM Dithiothreitol, Testarzneimittel oder 10 % DMSO, 1,8 Einheiten/ml G6PDH und GK (siehe nachstehend). Alle organischen Reagenzien waren zu > 98 % rein und waren von Boehringer Mannheim mit der Ausnahme von D-Glukose und Hepes, die waren von Sigma Chemical Co, St Louis, MO. Die Testverbindungen wurden in DMSO gelöst, und wurden zu dem Inkubationsgemisch minus GST-GK in einem Volumen von 12 μl zugegeben, wodurch eine DMSO-Endkonzentration von 10 % erhalten wurde. Diese Mischung wurde in der Temperatur-kontrollierten Kammer eines SPECTRAmax 250 Mikroplatten-Spektrophotometers (Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA) für 10 Minuten vorinkubiert, um das Temperaturgleichgewicht zu ermöglichen, und dann wurde die Reaktion durch die Zugabe von 20 μl GST-GK gestartet.
Nach der Zugabe des Enzyms wurde die Erhöhung der optischen Dichte (OD) bei 340 nm über einen Inkubationszeitraum von 10 Minuten als ein Maß der GK-Aktivität beobachtet. Es wurde ausreichend GST-GK zugegeben, um eine Erhöhung der OD₃₄₀ von 0,08 auf 0,1 Einheiten über einen Inkubationszeitraum von 10 Minuten in den Löchern, die 10 % DMSO, aber keine Testverbindung enthielten, zu erzeugen. Vorhergehende Experimente erreichten, daß die GK-Reaktion über diesen Zeitraum selbst in Gegenwart von Aktivatoren, die eine fünffache Erhöhung der GK-Aktivität erzeugten, linear war. Die GK-Aktivität in den Kontrollöchern wurde mit der Aktivität in den Löchern, die die Test-GK-Aktivatoren enthielten, verglichen, und die Konzentration des Aktivators, der eine 50%ige Erhöhung in der Aktivität von GK, d. h. die SC_1,5, erzeugte, wurde berechnet. Alle Verbindungen der Formel I, die in den Synthesebeispielen beschrieben wurden, wiesen einen SC_1,5 von weniger oder gleich 30 μM auf.
Beispiel B: In-Vivo-Aktivität
Glukokinaseaktivator-in-vivo-Screenprotokoll
C57BL/6J-Mäuse werden oral mittels Sondenfütterung mit Glukokinase-(GK)-Aktivator bei 50 mg/kg Körpergewicht dosiert, gefolgt von einem zweistündigen Hungerzeitraum. Blutglukose-Bestimmungen wurden fünfmal während des sechsstündigen Nachdosierungszeitraums vorgenommen.
Die Mäuse (n = 6) werden gewogen und vor der oralen Behandlung zwei Stunden hungern gelassen. GK-Aktivatoren werden bei 6,76 mg/ml in Gelucire-Vehikel (Ethanol: Gelucire 44/14 : PEG 400 q. s. 4 : 66 : 30 V./Gew./V.) formuliert. Den Mäusen werden oral 7,5 μl Formulierung pro Gramm Körpergewicht verabreicht, was einer Dosis von 50 mg/kg entspricht. Kurz vor der Dosierung wird eine Vordosis-Blutglukoseablesung (Zeit Null) durch Abschneiden eines kleinen Teils vom Schwanz der Tiere (~ 1 mm) und Sammeln von 15 μl Blut in einem heparinisierten Kapillarröhrchen zur Analyse erhalten. Nach der GK-Aktivatorverabreichung wurden zusätzliche Blutglukoseablesungen 1, 2, 4 und 6 Stunden nach der Dosierung aus derselben Schwanzwunde genommen. Die Ergebnisse werden durch den Vergleich der Blutglukosemittelwerte für sechs Vehikel-behandelte Mäuse mit sechs GK-Aktivator-behandelten Mäusen über eine Dauer einer sechsstündigen Studie ausgewertet. Verbindungen werden als aktiv betrachtet, wenn sie eine statistisch signifikante Verringerung (p ≤ 0,05) der Blutglukose im Vergleich zu dem Vehikel für zwei aufeinanderfolgende Assayzeitpunkte zeigen.
Beispiel 1 (E)-2-(4-Methansulfonyl-phenyl)-pent-2-ensäurethiazol-2-ylamid
Ein Gemisch aus Lithiumchlorid (1,7 g, 40 mmol, vorgetrocknet bei 130 °C unter hohem Vakuum für 2 h) und Kupfercyanid (1,78 g, 20 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde bei 25 °C unter Argon für 10 min gerührt, wodurch eine klare Lösung erhalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf –70 °C abgekühlt und dann langsam mit einer 1 M Lösung aus Ethylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran (20 ml, 20 mmol) behandelt. Nach der Zugabe konnte sich das Reaktionsgemisch auf –30 °C erwärmen, während es für 5 min gerührt wurde. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde erneut auf –70 °C abgekühlt und dann langsam mit Methylpropiolat (1,52 g, 18 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h bei –40 °C bis –30 °C gerührt und dann auf –70 °C bis –60 °C abgekühlt, während zu dem Zeitpunkt das Reaktionsgemisch langsam mit einer Lösung aus Iod (6,86 g, 27 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) behandelt wurde. Nach der Zugabe der Iodlösung wurde das Kühlbad entfernt, und das Reaktionsgemisch konnte sich auf 25 °C erwärmen, während es für 1 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann in eine Lösung gegossen, die aus einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung (90 ml) und Ammoniumhydroxid (10 ml) bestand, und die organische Verbindung wurde in Diethylether (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Natriumthiosulfatlösung (1 × 100 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Silica, 19/1 Hexane/Diethylether) ergab (E)-2-Iod-pentensäuremethylester (2,9 g, 67 %) als farbloses Öl: EI-HRMS m/e ber. für C₆H₉IO₂ (M⁺) 239,9647, gefunden 239,9646.
Ein Gemisch aus Zinkstaub (2,36 g, 36 mmol, Aldrich, –325 Mesh) und trockenem Tetrahydrofuran (3 ml) wurde unter Argon mit 1,2-Dibromethan (0,28 g, 1,5 mmol) behandelt. Die Zinksuspension wurde dann mit einer Heißluftpistole zum Kochen erhitzt, konnte sich abkühlen und wurde erneut erhitzt. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt, um sicherzustellen, daß der Zinkstaub aktiviert wurde. Die aktivierte Zinkstaubsuspension wurde dann mit Trimethylsilylchlorid (163 mg, 1,5 mmol) behandelt, und die Suspension wurde für 15 min bei 25 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann tropfenweise mit einer Lösung aus (E)-2-Iod-pentensäuremethylester (2,9 g, 12 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (3 ml) über 3 min behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei 40 bis 45 °C für 1 h gerührt und dann über Nacht bei 25 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) verdünnt, und das Rühren wurde gestoppt, damit sich der überschüssige Zinkstaub absetzen konnte (~ 2 h). In einem separaten Reaktionskolben wurden Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0) (135 mg, 0,25 mmol) und Triphenylphosphin (260 mg, 1 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (16 ml) bei 25 °C unter Argon für 10 min gerührt und dann mit 4-Bromphenylmethylsulfon (2,11 g, 9 mmol) und der frisch hergestellten Zinkverbindung in Tetrahydrofuran behandelt. Die resultierende ziegelrote Lösung wurde bei 50 °C für 24 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 25 °C abgekühlt und dann in eine gesättigte wässerige Ammoniumchloridlösung (100 ml) gegossen, und die organische Verbindung wurde in Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Silica, 3/2 Hexane/Ethylacetat) ergab (E)-2-(4-(Methansulfonyl)-phenyl)-pentensäuremethylester (1,88 g, 78 %) als viskoses gelbes Öl: EI-HRMS m/e ber. für C₁₃H₁₆O₄S (M⁺) 268,0769, gefunden 268,0772.
Eine Lösung aus (E)-2-(4-(Methansulfonyl)-phenyl)-pentensäuremethylester (1,83 g, 6,82 mmol) in Ethanol (30 ml) wurde mit einer 1N wässerigen Natriumhydroxidlösung (15 ml) gewaschen. Die Lösung wurde bei 45 bis 50 °C für 15 h erhitzt, wobei zu der Zeit die Dünnschichtchromatographieanalyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit des Ausgangsmaterials angab. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, wodurch Ethanol entfernt wurde. Der Rest wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Diethylether (1 × 50 ml) extrahiert, wodurch neutrale Verunreinigungen entfernt wurden. Die wässerige Schicht wurde dann mit einer 1N wässerigen Salzsäurelösung angesäuert, und die resultierende Säure wurde in Ethylacetat (2 × 70 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch (E)-2-(4-(Methansulfonyl)-phenyl)-pentensäure (1,43 g, 82 %) als schwarzer Feststoff erhalten wurde: EI-HRMS m/e ber. für C₁₂H₁₄O₄S (M+H)⁺ 254,0621, gefunden 254,0623.
Eine Lösung aus Triphenylphosphin (1,23 g, 4,7 mmol) in Methylenchlorid (15 ml) wurde auf 0 °C abgekühlt und dann mit N-Bromsuccinimid (836 mg, 4,7 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C für 30 min gerührt und dann mit einer Lösung aus (E)-2-(4-(Methansulfonyl)-phenyl)-pentensäure (703 mg, 2,76 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) behandelt. Die klare Lösung wurde für 10 min bei 0 °C gerührt, und konnte sich dann auf 25 °C erwärmen, während sie für 1,5 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Aminothiazol (829 mg, 8,28 mmol) behandelt, und die resultierende Suspension wurde für 15 h bei 25 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert, wodurch Methylenchlorid entfernt wurde, und der Rest wurde mit Ethylacetat (100 ml) und einer 1N wässerigen Salzsäurelösung (100 ml) verdünnt. Die zwei Schichten wurden getrennt, und die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (1 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (2 × 50 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Silica, 4/1 bis 1/1 Hexane/Ethylacetat) ergab (E)-2-(4-Methansulfonyl-phenyl)-pent-2-ensäurethiazol-2-ylamid (150 mg, 16 %) als kristallinen Feststoff: Smp. 155 bis 158 °C; EI-HRMS m/e ber. für C₁₅H₁₆N₂O₃S₂ (M⁺) 336,0602, gefunden 336,0601.
Beispiel 2 (E)-2-(4-Methansulfonyl-phenyl-4-Methyl-pent-2-ensäurethiazol-2-yl
Ein Gemisch aus Lithiumchlorid (1,69 g, 40 mmol, vorgetrocknet bei 130 °C unter hohem Vakuum für 2 h) und Kupfercyanid (1,79 g, 20 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde bei 25 °C unter Argon für 10 min gerührt, wodurch eine klare Lösung erhalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf –70 °C abgekühlt und dann langsam mit einer 2M Lösung aus Isopropylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran (10 ml, 20 mmol) behandelt. Nach der Zugabe konnte sich das Reaktionsgemisch auf –30 °C erwärmen, während es für 5 min gerührt wurde. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde erneut auf –70 °C abgekühlt und dann langsam mit Methylpropiolat (1,52 g, 18 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 4 h bei –40 °C bis –30 °C gerührt und dann auf –70 °C bis –60 °C abgekühlt, wobei zu der Zeit das Reaktionsgemisch langsam mit einer Lösung aus Iod (6,86 g, 27 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) behandelt wurde. Nach der Zugabe der Iodlösung wurde das Kühlbad entfernt, und das Reaktionsgemisch konnte sich auf 25 °C erwärmen, während es für 1 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann in eine Lösung gegossen, die aus einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung (90 ml) und Ammoniumhydroxid (10 ml) bestand, und die organische Verbindung wurde in Diethylether (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Natriumthiosulfatlösung (1 × 100 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Silica, 20/1 Hexane/Diethylether) ergab (E)-2-Iod-4-Methyl-pentensäuremethylester (2,23 g, 49 %) als farbloses Öl: EI-HRMS m/e ber. für C₇H₁₁IO₂ (M⁺) 253,9804, gefunden 253,9805.
Ein Gemisch aus Zinkstaub (1,71 g, 26 mmol, Aldrich, –325 Mesh) und trockenem Tetrahydrofuran (2 ml) wurde unter Argon mit 1,2-Dibromethan (0,28 g, 1,5 mmol) behandelt. Die Zinksuspension wurde dann mit einer Heißluftpistole zum Kochen erhitzt, konnte sich abkühlen und wurde erneut erhitzt. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt, len und wurde erneut erhitzt. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt, um sicherzustellen, daß der Zinkstaub aktiviert wurde. Die aktivierte Zinkstaubsuspension wurde dann mit Trimethylsilylchlorid (163 mg, 1,5 mmol) behandelt, und die Suspension wurde für 15 min bei 25 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann tropfenweise mit einer Lösung aus (E)-2-Iod-4-methyl-pentensäuremethylester (2,22 g, 8,7 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (3 ml) über 2 min behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei 40 bis 45 °C für 1 h gerührt und dann über Nacht bei 25 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit trockenem Tetrahydrofuran (8 ml) verdünnt, und das Rühren wurde gestoppt, damit sich der überschüssige Zinkstaub absetzen konnte (~ 2 h). In einem separaten Reaktionskolben wurden Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0) (81 mg, 0,15 mmol) und Triphenylphosphin (156 mg, 0,6 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (15 ml) bei 25 °C unter Argon für 10 min gerührt und dann mit 4-Bromphenylmethylsulfon (1,64 g, 7 mmol) und der frisch hergestellten Zinkverbindung in Tetrahydrofuran behandelt. Die resultierende ziegelrote Lösung wurde bei 50 °C für 24 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 25 °C abgekühlt und dann in eine gesättigte wässerige Ammoniumchloridlösung (100 ml) gegossen, und die organische Verbindung wurde in Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Silica, 3/2 Hexane/Ethylacetat) ergab (E)-2-(4-(Methansulfonyl)-phenyl)-4-methyl-pentensäuremethylester (1,876 g, 95 %) als viskoses gelbes Öl: EI-HRMS m/e ber. für C₁₄H₁₈O₄S (M⁺) 282,0926, gefunden 282,0933.
Eine Lösung aus (E)-2-(4-(Methansulfonyl)-phenyl)-4-methyl-pentensäuremethylester (1,83 g, 6,48 mmol) in Ethanol (35 ml) wurde mit einer 1N wässerigen Natriumhydroxidlösung (15 ml) behandelt. Die Lösung wurde bei 45 bis 50 °C für 15 h erhitzt, wobei zu der Zeit die Dünnschichtchromatographieanalyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit des Ausgangsmaterials angab. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, wodurch Ethanol entfernt wurde. Der Rest wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Diethylether (1 × 50 ml) extrahiert, wodurch irgendwelche neutralen Verunreinigungen entfernt wurden. Die wässerige Schicht wurde dann mit einer 1N wässerigen Salzsäurelösung angesäuert, und die resultierende Säure wurde in Ethylacetat (2 × 70 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzen triert, wodurch (E)-2-(4-(Methansulfonyl)-phenyl)-4-methyl-pentensäure (1,6 g, 92 %) als weißer Feststoff erhalten wurde: Smp. 179 bis 182 °C; EI-HRMS m/e ber. für C₁₃H₁₆O₄S (M+H)⁺ 269,0847, gefunden 269,0858.
Eine Lösung aus Triphenylphosphin (1,11 g, 4,24 mmol) in Methylenchlorid (15 ml) wurde auf 0 °C abgekühlt und dann mit N-Bromsuccinimid (755 mg, 4,24 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C für 30 min gerührt und dann mit einer Lösung aus (E)-2-(4-(Methansulfonyl)-phenyl)-4-methyl-pentensäure (655 mg, 2,12 mmol) in Methylenchlorid (4 ml) behandelt. Die klare Lösung wurde für 10 min bei 0 °C gerührt und konnte sich auf 25 °C erwärmen, während sie für 1,5 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Aminothiazol (636 mg, 6,36 mmol) behandelt, und die resultierende Suspension wurde für 15 h bei 25 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert, wodurch Methylenchlorid entfernt wurde, und der Rest wurde mit Ethylacetat (100 ml) und einer 1N wässerigen Salzsäurelösung (100 ml) verdünnt. Die zwei Schichten wurden getrennt, und die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (1 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (2 × 50 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Silica, 4/1 bis 1/1 Hexane/Ethylacetat) ergab ein unreines Gemisch aus Verbindungen (365 mg). Dieses Gemisch wurde in Ethylacetat (5 ml) und Diethylether (5 ml) gelöst und dann mit Hexanen (10 ml) behandelt. Die Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt und mit Hexanen gewaschen, wodurch (E)-2-(4-Methansulfonyl-phenyl)-4-methyl-pent-2-ensäurethiazol-2-ylamid (219 mg, 29 %) als amorpher Feststoff erhalten wurde: EI-HRMS m/e ber. für C₁₆H₁₈N₂O₃S₂ (M⁺) 350,0759, gefunden 350,0754.
Beispiel 3 (E)-3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)-N-thiazol-2-acrylamid
Ein Gemisch aus Aluminiumchlorid (412,65 g, 3,09 mol) in Methylenchlorid (1,11 l) wurde auf 0 °C abgekühlt und gerührt, bis das feste Material gelöst war. Das Reaktionsgemisch wurde dann langsam mit Ethyloxalylchlorid (300 ml, 2,69 mol) behandelt, und das resultierende Reaktionsgemisch färbte sich von gelb zu orange. Das Reaktionsgemisch wurde dann langsam mit einer Lösung aus Thioanisol (300 ml, 2,56 mol) in Methylenchlorid (244 ml) in kleinen Teilen über 1 h behandelt. Während der Zugabe von Thioanisol wurde die Reaktionstemperatur unter 10 °C gehalten. Das resultierende Reaktionsgemisch konnte sich auf 25 °C erwärmen, während es für 1 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 0 °C abgekühlt und dann langsam mit Eis/Wasser (800 ml) über 1 h behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zu einem Trenntrichter in 1-Liter-Anteilen übertragen. Die 1-Liter-Anteile wurden kontinuierlich mit Methylenchlorid extrahiert, bis die wässerige Schicht die Abwesenheit des Produktes durch Dünnschichtchromatographie zeigte. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch (4-Methylsulfanyl-phenyl)-oxo-essigsäureethylester (481,67 g, 84 %) als gelbe Flüssigkeit erhalten wurde, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde: EI-HRMS m/e ber. für C₁₁H₁₂O₃S (M⁺) 224,0507, gefunden 224,0500.
Eine Lösung aus Iodmethylcyclopentan (129,38 g, 0,616 mol) und Triphenylphosphin (161,54 g, 0,616 mol) in Acetonitril (308 ml) wurde unter Rückfluß für 9 d erhitzt. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf 25 °C abkühlen und wurde dann im Vakuum konzentriert, wodurch ein Feststoff bereitgestellt wurde. Der Feststoff wurde mit Diethylether zerrieben und dann filtriert. Der Feststoff wurde mit Diethylether gut gewaschen, bis die Waschungen die Abwesenheit von Iodmethylcyclopentan und Triphenylphosphin durch Dünnschichtchromatographie zeigten. Der resultierende Feststoff konnte lufttrocknen, wodurch Cyclopentylmethyltriphenylphosphoniumiodid (266,92 g, 92 %) als hellgelber Feststoff erhalten wurde: Smp. 195 bis 198 °C; FAB-HRMS m/e ber. für C₂₄H₂₆P (M+H)⁺ 345,1772, gefunden 345,1784.
Eine Suspension aus Cyclopentylmethyltriphenylphosphoniumiodid (151,73 g, 0,321 mol) in trockenem Tetrahydrofuran (494 ml) wurde auf 0 °C abgekühlt und dann langsam mit einer 1,0M Lösung aus Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (309 ml, 0,309 mol) behandelt. Das hellorangefarbene Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C für 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit einer Lösung aus (4-Methylsulfanyl-phenyl)-oxo-essigsäureethylester (55,42 g, 0,247 mol) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) in kleinen Teilen behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C für 30 min gerührt und konnte sich dann auf 25 °C erwärmen, während es für 6 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Wasser (500 ml) verdünnt, währenddessen das Reaktionsgemisch einen pH = 11 aufwies. Das Reaktionsgemisch wurde auf einen pH = 6 mit einer 10%igen wässerigen Salzsäurelösung eingestellt und konnte dann bei 25 °C über Nacht stehen. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, wodurch Tetrahydrofuran entfernt wurde und dann mit Diethylether (1 l) verdünnt. Ein Feststoff begann auszufällen, und das Reaktionsgemisch konnte bei 25 °C für 1 h stehen. Der Feststoff wurde filtriert und gut mit Diethylether gewaschen. Das resultierende doppelschichtige Filtrat wurde zu einem Trenntrichter übertragen, und die Schichten wurden getrennt. Die wässerige Schicht wurde weiter mit Diethylether (1 × 500 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 500 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Reinigung unter Verwendung eines Siliciumdioxidpfropfs (Merck Silica Gel 60, 230 bis 400 Mesh, 9/1 Hexane/Ethylacetat) ergab 3-Cyclopentyl-2-(4-methylsulfanylphenyl)-acrylsäureethylester (58,93 g, 82 %) als gelbes Öl, bestehend aus einem 1,44 : 1-Gemisch aus (E) : (Z)-Isomeren. Das Material wurde ohne weitere Trennung und Charakterisierung verwendet.
Eine Lösung aus dem isomeren Gemisch aus 3-Cyclopentyl-2-(4-methylsulfanyl-phenyl)-acrylsäureethylester [58,93 g, 0,203 mol, (E) : (Z) = 1,44 : 1] in Ameisensäure (203 ml) wurde auf 0 °C abgekühlt und dann langsam mit einer 30%igen wässerigen Wasserstoffperoxidlösung (62,2 ml, 0,609 mol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C für 30 min gerührt, konnte sich dann auf 25 °C erwärmen, während es für 2 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde zurück auf 0 °C abgekühlt und dann langsam mit einer gesättigten wässerigen Natriumbisulfitlösung (1 l) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ethylacetat (2 × 700 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigen wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 700 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)-acrylsäureethylester (65,02 g, 99 %) als gelbes Öl erhalten wurde, bestehend aus einem 1,63 : 1-Gemisch aus (E) : (Z)-Isomeren. Das Material wurde ohne weitere Reinigung und Charakterisierung verwendet.
Eine Lösung aus dem isomeren Gemisch aus 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-phenyl)-acrylsäureethylester [65,02 g, 0,202 mol, (E) : (Z) = 1,63 : 1] in Methanol (504 ml) wurde mit einer 1N wässerigen Natriumhydroxidlösung (423 ml, 0,423 mol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 25 °C für 20 h gerührt, währenddessen die Dünnschichtchromatographie die Gegenwart des Ausgangsmaterials angab. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert, wodurch etwas des Methanols (300 ml) entfernt wurden. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß für 1 h erhitzt, währenddessen die Dünnschichtchromatographie die Abwesenheit des Ausgangsmaterials angab. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert, wodurch Methanol entfernt wurde. Die verbleibende wässerige Schicht wurde auf einen pH = 1 mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und dann mit Ethylacetat (2 × 1 l) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-phenyl)-acrylsäure (62,58 g) als cremiger Feststoff erhalten wurde, bestehend aus einem 16,2 : 1-Gemisch aus (E) : (Z)-Isomeren. Der cremige Feststoff wurde mit Ethylacetat (200 ml) behandelt, und die resultierende Aufschlämmung wurde zum Kochen gebracht. Der resultierende weiße Feststoff, der von einer hellgelben Flüssigkeit von Ethylacetat umgeben war, konnte sich auf 25 °C abkühlen. Der Feststoff wurde filtriert, wodurch reine (E)-3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-phenyl)-acrylsäure (41,18 g, 69 %) als weißer Feststoff erhalten wurde: Smp. 200 bis 202 °C; EI-HRMS m/e ber. für C₁₅H₁₈O₄S (M⁺) 294,0926, gefunden 294,0921.
Eine Lösung aus N,N-Dimethylformamid (17,5 ml, 226,61 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (420 ml) wurde auf –25 °C unter einer Stickstoffatmosphäre abgekühlt und dann mit Oxalylchlorid (18,8 ml, 215,42 mmol) behandelt. Die Lösung wurde trübe direkt nach der Zugabe des Oxalylchlorids. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf 25 °C erwärmen. Beim Erwärmen auf 25 °C begann die Gasentwicklung um –20 °C, und weiße Feststoffe fielen mit sich erwärmender Temperatur aus. Das Reaktionsgemisch wurde bei 25 °C für 15 min gerührt, was zu einer dicken Suspension aus weißen Feststoffen führte. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf –25 °C abgekühlt und dann mit einer Lösung aus der (E)-3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-phenyl)-acrylsäure (41,18 g, 139,88 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (300 ml) über einen Zeitraum von 10 min behandelt. Nach der vollständigen Zugabe der (E)-3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-phenyl)-acrylsäurelösung konnte sich das Reaktionsgemisch auf 0 °C erwärmen, während es für 1 h gerührt wurde. Während dieser Zeit bei 0 °C lösten sich die dicken Feststoffe teilweise, was zu einer feinen Suspension aus weißen Feststoffen führte. Nach 1 h bei 25 °C wurde das Reaktionsgemisch auf –45 °C abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit einer vorgekühlten (–45 °C) Lösung aus 2-Aminothiazol (44,97 g, 449,02 mmol) und Triethylamin (62,6 ml, 449,02 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (280 ml) über Kanülierung über einen Zeitraum von 10 min behandelt. Das Reaktionsgemisch veränderte sich in der Farbe von einer weißen Suspension zu einer hellbraunen Suspension nach der vollständigen Zugabe der 2-Aminothiazol/Triethylamin-Lösung. Das Reaktionsgemisch konnte sich dann auf 0 °C über 15 min unter Verwendung eines Eis/Wasser-Bades erwärmen. Als nächstes konnte sich das Reaktionsgemisch auf 25 °C über einen Zeitraum von 30 min erwärmen und wurde dann bei 25 °C für 1 h gerührt. Nach dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch auf –25 °C abgekühlt und dann mit einer 1M wässerigen Zitronensäurelösung (250 ml) behandelt, und das resultierende Reaktionsgemisch konnte sich auf 25 °C erwärmen. Das Reaktionsgemisch wurde durch einen Celite-Pfropf filtriert, wodurch die ausgefällten Feststoffe entfernt wurden. Das Celite wurde gut mit Ethylacetat gewaschen, bis die Waschungen die Abwesenheit des Produktes durch Dünnschichtchromatographie zeigten. Das doppelschichtige Filtrat wurde zu einem Trenntrichter übertragen, und die Schichten wurden getrennt. Die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (1 × 500 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde im Vakuum konzentriert, wodurch Tetrahydrofuran entfernt wurde, und der resultierende Rest wurde mit Ethylacetat (700 ml) verdünnt. Die vereinigten organischen Schichten wurden nacheinander mit einer 2M wässerigen Natriumhydrogensulfatlösung (3 × 200 ml), einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 200 ml), einer 10%igen wässerigen Kaliumcarbonatlösung (4 × 200 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 300 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Flashchromatographie (Merck Silica Gel 60, 70 bis 230 Mesh, 3/2 Hexane/Ethylacetat) ergab (E)-3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-phenyl)-N-thiazol-2-yl-acrylamid (27,93 g, 53 %) als weißen Feststoff: Smp. 172 bis 173 °C; FAB-HRMS m/e ber. für C₁₈H₂₀N₂O₃S₂ (M+H)⁺ 377,0993, gefunden 377,0986.
Beispiel 4 (E)-3-Cyclohexyl-2-(4-methansulfonyl-phenyl)-N-thiazol-2-acrylamid
Ein Gemisch aus Zinkstaub (16,34 g, 250 mmol, Aldrich, –325 Mesh) und trockenem Tetrahydrofuran (6 ml) wurde unter Argon mit 1,2-Dibromethan (0,94 g, 5 mmol) behandelt. Die Zinksuspension wurde dann mit einer Heißluftpistole zum Kochen erhitzt, konnte sich abkühlen, und wurde erneut erhitzt. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt, um sicherzugehen, daß der Zinkstaub aktiviert wurde. Die aktivierte Zinkstaubsuspension wurde dann mit Trimethylsilylchlorid (0,54 g, 5 mmol) behandelt, und die Suspension wurde für 15 min bei 25 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann tropfenweise mit einer Lösung aus Cyclohexyliodid (21 g, 100 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) über 15 min behandelt. Während der Zugabe stieg die Temperatur auf 60 °C. Das Reaktionsgemisch wurde dann für 3 h bei 40 bis 45 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 25 °C abgekühlt und mit trockenem Tetrahydrofuran (60 ml) verdünnt. Das Rühren wurde gestoppt, damit sich der überschüssige Zinkstaub absetzen konnte (~ 3 h). In einem separaten Reaktionskolben wurde ein Gemisch aus Lithiumchlorid (8,48 g, 200 mmol, vorgetrocknet bei 130 °C unter hohem Vakuum für 3 h) und Kupfercyanid (8,95 g, 100 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (110 ml) für 10 min bei 25 °C gerührt, wodurch eine klare Lösung erhalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf –70 °C abgekühlt und dann langsam mit der frisch hergestellten Zinklösung unter Verwendung einer Spritze behandelt. Nach der Zugabe konnte sich das Reaktionsgemisch auf 0 °C erwärmen, während es für 5 min gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde erneut auf –70 °C abgekühlt und dann langsam mit Methylpropiolat (7,56 g, 90 mmol) behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde für 15 h bei –70 °C bis –50 °C gerührt und dann langsam mit einer Lösung aus Iod (34,26 g, 135 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) behandelt, wobei die Temperatur bei –70 °C bis –60 °C gehalten wurde. Nach der Zugabe der Iodlösung wurde das Kühlbad entfernt, und das Reaktionsgemisch konnte sich auf 25 °C erwärmen, während es für 2 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann in eine Lösung gegossen, die aus einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung (400 ml) und Ammoniumhydroxid (100 ml) bestand, und die organische Verbindung wurde in Ethylacetat (3 × 250 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Natriumthiosulfatlösung (1 × 500 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 500 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Flashchromatographie (Merck Silica Gel 60, 230 bis 400 Mesh, 9/1 Hexane/Diethylether) ergab (E)-3-Cyclohexyl-2-iod-acrylsäuremethylester (26,3 g, 99 %) als hellrosafarbenes Öl: EI-HRMS m/e ber. für C₁₀H₁₅IO₂ (M⁺) 294,0117, gefunden 294,0114.
Ein Gemisch aus Zinkstaub (2,6 g, 40 mmol, Aldrich, –325 Mesh) und trockenem Tetrahydrofuran (3 ml) wurde unter Argon mit 1,2-Dibromethan (0,37 g, 2 mmol) behandelt. Die Zinksuspension wurde dann mit einer Heißluftpistole zum Kochen erhitzt, konnte sich abkühlen und wurde erneut erhitzt. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt, um sicherzustellen, daß der Zinkstaub aktiviert wurde. Die aktivierte Zinkstaubsuspension wurde dann mit Trimethylsilylchlorid (217 mg, 2 mmol) behandelt, und die Suspension wurde für 15 min bei 25 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann tropfenweise mit einer Lösung aus (E)-3-Cyclohexyl-2-iod-acrylsäuremethylester (5,88 g, 20 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) über 5 min behandelt. Während der Zugabe stieg die Temperatur auf 50 °C. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei 40 bis 45 °C für 1 h gerührt und dann über Nacht bei 25 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) verdünnt, und das Rühren wurde gestoppt, damit sich der überschüssige Zinkstaub absetzen konnte (~ 2 h). In einem separaten Reaktionskolben wurden Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0) (270 mg, 0,5 mmol) und Triphenylphosphin (520 mg, 2 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (25 ml) bei 25 °C unter Argon für 10 min gerührt und dann mit 4-Bromphenylmethylsulfon (4,23 g, 18 mmol) und der frisch hergestellten Zinkverbindung in Tetrahydrofuran behandelt. Die resultierende ziegelrote Lösung wurde bei 50 °C für 24 h erhitzt, wobei zu dem Zeitpunkt die Dünnschichtchromatographieanalyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit des Ausgangsmaterials angab. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25 °C abgekühlt und dann in eine gesättigte wässerige Ammoniumchloridlösung (150 ml) gegossen, und die organische Verbindung wurde in Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 200 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Flashchromatographie (Merck Silica Gel 60, 230 bis 400 Mesh, 3/2 Hexane/Ethylacetat) ergab (E)-3-Cyclohexyl-2-(4-methansulfonyl-phenyl)-acrylsäuremethylester (5,79 g, 99 %) als niedrigschmelzenden weißen Feststoff: EI-HRMS m/e ber. für C₁₇H₂₂O₄S (M⁺) 322,1238, gefunden 322,1236.
Eine Lösung aus (E)-3-Cyclohexyl-2-(4-methansulfonyl-phenyl)-acrylsäuremethylester (5,7 g, 17,95 mmol) in Ethanol (65 ml) wurde mit einer 1N wässerigen Natriumhydroxidlösung (54 ml) behandelt. Die Lösung wurde bei 45 bis 50 °C für 15 h erhitzt, wobei zu dem Zeitpunkt die Dünnschichtchromatographieanalyse des Gemisches die Abwesenheit des Ausgangsmaterials angab. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert, wodurch Ethanol entfernt wurde, und der Rest wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Diethylether (1 × 150 ml) extrahiert, wodurch irgendwelche neutralen Verunreinigungen entfernt wurden. Die wässerige Schicht wurde mit einer 1N wässerigen Salzsäurelösung angesäuert. Die resultierende Säure wurde in Ethylacetat (2 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 250 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch (E)-3-Cyclohexyl-2-(4-(methansulfonyl)-phenyl)-acrylsäure (5,18 g, 94 %) als weißer Feststoff erhalten wurde: Smp 195 bis 197 °C; EI-HRMS m/e ber. für C₁₆H₂₀O₄S (M+H)⁺ 309,1160, gefunden 309,1165.
Eine Lösung aus Triphenylphosphin (8,79 g, 33,52 mmol) in Methylenchlorid (100 ml) wurde auf 0 °C abgekühlt und dann mit N-Bromsuccinimid (5,97 g, 33,52 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C für 30 min gerührt und dann mit einer Lösung aus. (E)-3-Cyclohexyl-2-(4-(methansulfonyl)-phenyl)-acrylsäure (5,17 g, 16,76 mmol) in Methylenchlorid (20 ml) behandelt. Die klare Lösung wurde für 15 min bei 0 °C gerührt und konnte sich dann auf 25 °C erwärmen, während sie für 1,5 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Aminothiazol (5,04 g, 50,3 mmol) behandelt, und die resultierende Suspension wurde für 2 d bei 25 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, wodurch Methylenchlorid entfernt wurde, und der Rest wurde mit Ethylacetat (250 ml) und einer 1N wässerigen Salzsäurelösung (150 ml) verdünnt. Die zwei Schichten wurden getrennt, und die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (1 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (1 × 150 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 250 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Flashchromatographie (Merck Silica Gel 60, 230 bis 400 Mesh, 8,5/1,5 bis 3/2 Hexane/Ethylacetat) ergab (E)-3-Cyclohexyl-2-(4-methansulfonyl-phenyl)-N-thiazol-2-yl-acrylamid (2,8 g, 42 %) als amorphen Feststoff: Smp. 167 bis 169 °C; EI-HRMS m/e ber. für C₁₉H₂₂O₃S₂ (M⁺) 390,1072, gefunden 390,1073.
Beispiel 5 (E)-3-Cycloheptyl-2-(4-methansulfonylphenyl)-N-thiazol-2-yl-acrylamid
Ein Gemisch aus Magnesiummetall (4,81 g, 200 mmol) und trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde unter Argon mit einer Lösung aus 1,2-Dibromethan (0,94 g, 5 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde für 10 min gerührt, um das Magnesiummetall zu aktivieren. Das Reaktionsgemisch wurde dann tropfenweise mit einem Fünftel der Lösung aus Cycloheptylbromid (17,7 g, 100 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) über einen Zeitraum von 5 min behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde für 5 bis 10 min gerührt, um die exotherme Reaktion zu initiieren. Der übrige Anteil der Cycloheptylbromidlösung wurde dann tropfenweise zugegeben, während die Innentemperatur unter 50 °C gehalten wurde. Nach der vollständigen Zugabe wurde die Lösung für 1 h gerührt und dann mit trockenem Tetrahydrofuran (80 ml) verdünnt. In einem separaten Reaktionskolben wurde ein Gemisch aus Lithiumchlorid (8,48 g, 200 mmol, vorgetrocknet bei 130 °C unter hohem Vakuum für 3 h) und Kupfercyanid (8,96 g, 100 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (110 ml) bei 25 °C unter Argon für 10 min gerührt, wodurch eine klare Lösung erhalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf –70 °C abgekühlt und dann langsam mit dem frisch hergestellten Cycloheptylmagnesiumbromid behandelt. Nach der Zugabe konnte sich das Reaktionsgemisch auf –10 °C erwärmen, während es für 5 min gerührt wurde. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde erneut auf –70 °C abgekühlt und dann mit Methylpropiolat (7,57 g, 90 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 15 h bei –70 °C bis –50 °C gerührt und dann langsam mit einer Lösung aus Iod (34,3 g, 135 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) behandelt, wobei die Temperatur bei –70 °C bis –60 °C gehalten wurde. Nach der Zugabe der Iodlösung wurde das Kühlbad entfernt, und das Reaktionsgemisch konnte sich auf 25 °C erwärmen, während es für 2 h ge rührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann in eine Lösung gegossen, die aus einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung (400 ml) und Ammoniumhydroxid (100 ml) bestand, und die organische Verbindung wurde in Ethylacetat (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Natriumthiosulfatlösung (1 × 400 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 400 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Flashchromatographie (Merck Silica Gel 60, 230 bis 400 Mesh, 20/1 bis 10/1 Hexane/Diethylether) ergab (E)-3-Cyclohepnyl-2-iod-acrylsäuremethylester (17,86 g, 64 %) als farbloses Öl: EI-HRMS m/e ber. für C₁₁H₁₇IO₂ (M⁺) 308,0273, gefunden 308,0273.
Ein Gemisch aus Zinkstaub (2,6 g, 40 mmol, Aldrich, –325 Mesh) und trockenem Tetrahydrofuran (3 ml) wurde unter Argon mit 1,2-Dibromethan (0,38 g, 2 mmol) behandelt. Die Zinksuspension wurde dann mit einer Heißluftpistole zum Kochen erhitzt, konnte sich abkühlen und wurde erneut erhitzt. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt, um sicherzustellen, daß der Zinkstaub aktiviert wurde. Die aktivierte Zinkstaubsuspension wurde dann mit Trimethylsilylchlorid (220 mg, 2 mmol) behandelt, und die Suspension wurde für 15 min bei 25 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann tropfenweise mit einer Lösung aus (E)-3-Cycloheptyl-2-iod-acrylsäuremethylester (6,16 g, 20 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) über 10 min behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei 40 bis 45 °C für 1 h gerührt und dann über Nacht bei 25 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) verdünnt, und das Rühren wurde gestoppt, damit sich der überschüssige Zinkstaub absetzen konnte (~ 2 h). In einem separaten Reaktionskolben wurden Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0) (270 mg, 0,5 mmol) und Triphenylphosphin (520 mg, 2 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (25 ml) bei 25 °C unter Argon für 10 min gerührt und dann mit 4-Bromphenylmethylsulfon (4,23 g, 18 mmol) und der frisch hergestellten Zinkverbindung in Tetrahydrofuran behandelt. Die resultierende ziegelrote Lösung wurde bei 50 °C für 24 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25 °C abgekühlt und dann in eine gesättigte wässerige Ammoniumchloridlösung (150 ml) gegossen, und die organische Verbindung wurde in Ethylacetat (3 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 300 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Flashchromatographie (Merck Silica Gel 60, 230 bis 400 Mesh, 4/1 bis 1/1 Hexane/Ethyl acetat) ergab (E)-3-Cycloheptyl-2-(4-methansulfonyl-phenyl)-acrylsäuremethylester (6,01 g, 99 %) als viskoses gelbes Öl: EI-HRMS m/e ber. für C₁₈H₂₄O₄S (M⁺) 336,1395, gefunden 336,1395.
Eine Lösung aus (E)-3-Cycloheptyl-2-(4-methansulfonyl-phenyl)-acrylsäuremethylester (6,01 g, 17,8 mmol) in Ethanol (65 ml) wurde mit einer 1N wässerigen Natriumhydroxidlösung (55 ml) behandelt. Die Lösung wurde bei 45 bis 50 °C für 15 h erhitzt, wobei zu dem Zeitpunkt die Dünnschichtchromatographieanalyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit des Ausgangsmaterials angab. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, wodurch Ethanol entfernt wurde. Der Rest wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Diethylether (1 × 150 ml) extrahiert, wodurch irgendwelche neutralen Verunreinigungen entfernt wurden. Die wässerige Schicht wurde dann mit einer 1N wässerigen Salzsäurelösung angesäuert, und die resultierende Säure wurde in Ethylacetat (2 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 150 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch (E)-3-Cycloheptyl-2-(4-(methansulfonyl)-phenyl)-acrylsäure (4,99 g, 86 %) als weißer Feststoff erhalten wurde: Smp. 164 bis 166 °C; EI-HRMS m/e ber. für C₁₇H₂₂O₄S (M+H)+ 322,1239, gefunden 322,1237.
Eine Lösung aus Triphenylphosphin (8,08 g, 30,8 mmol) in Methylenchlorid (100 ml) wurde auf 0 °C abgekühlt und dann mit N-Bromsuccinimid (5,48 g, 30,8 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C für 30 min gerührt und dann mit einer Lösung aus (E)-3-Cycloheptyl-2-(4-(methansulfonyl)-phenyl)-acrylsäure (4,97 g, 15,41 mmol) in Methylenchlorid (20 ml) behandelt. Die klare Lösung wurde für 15 min bei 0 °C gerührt und konnte sich dann auf 25 °C erwärmen, während sie für 1,5 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Aminothiazol (4,63 g, 46,23 mmol) behandelt, und die resultierende Suspension wurde für 2 d bei 25 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert, wodurch Methylenchlorid entfernt wurde, und der Rest wurde mit Ethylacetat (250 ml) und einer 1N wässerigen Salzsäurelösung (150 ml) verdünnt. Die zwei Schichten wurden getrennt, und die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (1 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (1 × 250 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 200 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Flashchromatographie (Merck Silica Gel 60, 230 bis 400 Mesh, 5/1 bis 3/2 Hexane/Ethylacetat) ergab (E)-3-Cycloheptyl-2-(4-methansulfonyl-phenyl)-N-thiazol-2-yl-acrylamid (2,7 g, 43 %) als amorphen Feststoff. Diese Verbindung wurde in Acetonitril (~ 55 ml) gelöst und über Nacht bei 25 °C gelagert. Die Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt und mit Acetonitril (5 ml) gewaschen, wodurch (E)-3-Cycloheptyl-2-(4-methansulfonyl-phenyl)-N-thiazol-2-yl-acrylamid (2,1 g, 33 %) als kristalliner Feststoff erhalten wurde: Smp. 163 bis 165 °C; EI-HRMS m/e ber. für C₂₀H₂₄N₂O₃S₂ (M⁺) 404,1253, gefunden 404,1251.
Beispiel 6 (E)-3-Cyclooctyl-2-(4-methansulfonylphenyl)-N-thiazol-2-yl-acrylamid
Ein Gemisch aus Magnesiummetall (1,94 g, 80 mmol) und trockenem Tetrahydrofuran (3 ml) wurde unter Argon mit einer Lösung aus 1,2-Dibromethan (0,56 g, 3 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (2 ml) behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde für 10 min gerührt, um das Magnesiummetall zu aktivieren. Das Reaktionsgemisch wurde dann tropfenweise mit einem Fünftel der Lösung aus Cyclooctylbromid (7,64 g, 40 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (15 ml) über einen Zeitraum von 5 min behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde für 5 bis 10 min gerührt, um die exotherme Reaktion zu initiieren. Der übrige Anteil der Cyclooctylbromidlösung wurde dann tropfenweise zugegeben, während die Innentemperatur unter 50 °C kontrolliert wurde. Nach der vollständigen Zugabe wurde die Lösung für 1 h gerührt und dann mit trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) verdünnt. In einem separaten Reaktionskolben wurde ein Gemisch aus Lithiumchlorid (3,39 g, 80 mmol, vorgetrocknet bei 130 °C unter hohem Vakuum für 3 h) und Kupfercyanid (3,58 g, 40 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) bei 25 °C unter Argon für 10 min gerührt, wodurch eine klare Lösung erhalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf –70 °C abgekühlt und dann langsam mit dem frisch hergestellten Cyclooctylmagnesiumbromid behandelt. Nach der Zugabe konnte sich das Reaktionsgemisch auf –10 °C erwärmen, während es für 5 min gerührt wurde. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde erneut auf –70 °C abgekühlt und dann mit Methylpropiolat (3,02 g, 36 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 15 h bei –70 °C bis –50 °C gerührt und dann langsam mit einer Lösung aus Iod (15,22 g, 60 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (15 ml) behandelt, wobei die Temperatur bei –70 °C bis –60 °C gehalten wurde. Nach der Zugabe der Iodlösung wurde das Kühlbad entfernt, und das Reaktionsgemisch konnte sich auf 25 °C erwärmen, während es für 2 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann in eine Lösung gegossen, die aus einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung (200 ml) und Ammoniumhydroxid (50 ml) bestand, und die organische Verbindung wurde in Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Natriumthiosulfatlösung (1 × 200 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 200 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Silica, 20/1 bis 10/1 Hexane/Diethylether) ergab (E)-3-Cyclooctyl-2-iod-acrylsäuremethylester (5,04 g, 43 %) als farbloses Öl: EI-HRMS m/e ber. für C₁₂H₁₉IO₂ (M⁺) 322,0430, gefunden 322,0432.
Ein Gemisch aus Zinkstaub (1,3 g, 20 mmol, Aldrich, –325 Mesh) und trockenem Tetrahydrofuran (3 ml) wurde unter Argon mit 1,2-Dibromethan (0,38 g, 2 mmol) behandelt. Die Zinksuspension wurde dann mit einer Heißluftpistole zum Kochen erhitzt, konnte sich abkühlen, und wurde erneut erhitzt. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt, um sicherzustellen, daß der Zinkstaub aktiviert wurde. Die aktivierte Zinkstaubsuspension wurde dann mit Trimethylsilylchlorid (220 mg, 2 mmol) behandelt, und die Suspension wurde für 15 min bei 25 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann tropfenweise mit einer Lösung aus (E)-3-Cyclooctyl-2-iod-acrylsäuremethylester (3,22 g, 10 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (4 ml) über 10 min behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei 40 bis 45 °C für 1 h gerührt und dann über Nacht bei 25 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit trockenem Tetrahydrofuran (8 ml) verdünnt, und das Rühren wurde gestoppt, damit sich der überschüssige Zinkstaub absetzen konnte (~ 2 h). In einem separaten Reaktionskolben wurden Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0) (135 mg, 0,25 mmol) und Triphenylphosphin (260 mg, 1 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) bei 25 °C unter Argon für 10 min gerührt und dann mit 4-Bromphenylmethylsulfon (2,12 g, 9 mmol) und der frisch hergestellten Zinkverbindung in Tetrahydrofuran behandelt. Die resultierende ziegelrote Lösung wurde bei 50 °C für 24 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25 °C abgekühlt und dann in eine gesättigte wässerige Ammoniumchloridlösung (100 ml) gegossen, und die organische Verbindung wurde in Ethylacetat (3 × 75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 200 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Flashchromatographie (Merck Silica Gel 60, 230 bis 400 Mesh, 4/1 bis 1/1 Hexane/Ethylacetat) ergab (E)-3-Cyclooctyl-2-(4-(methansulfonyl)-phenyl)-acrylsäuremethylester (2,85 g, 90 %) als hellgelben Halbfeststoff: EI-HRMS m/e ber. für C₁₉H₂₆O₄S (M⁺) 350,1552, gefunden 350,1554.
Eine Lösung aus (E)-3-Cyclooctyl-2-(4-(methansulfonyl)-phenyl)-acrylsäuremethylester (2,82 g, 8,05 mmol) in Ethanol (30 ml) wurde mit einer 1N wässerigen Natriumhydroxidlösung (20 ml) behandelt. Die Lösung wurde bei 45 bis 50 °C für 15 h erhitzt, wobei zu dem Zeitpunkt die Dünnschichtchromatographieanalyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit des Ausgangsmaterials angab. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, wodurch Ethanol entfernt wurde. Der Rest wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Diethylether (1 × 75 ml) extrahiert, wodurch irgendwelche neutralen Verunreinigungen entfernt wurden. Die wässerige Schicht wurde dann mit einer 1N wässerigen Salzsäurelösung angesäuert, und die resultierende Säure wurde in Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 150 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch (E)-3-Cyclooctyl-2-(4-(methansulfonyl)-phenyl)-acrylsäure (2,64 g, 97 %) als hellgelber Feststoff erhalten wurde: EI-HRMS m/e ber. für C₁₈H₂₄O₄S (M⁺) 336,1395, gefunden 336,1390.
Eine Lösung aus Triphenylphosphin (2,09 g, 8 mmol) in Methylenchlorid (25 ml) wurde auf 0 °C abgekühlt und dann mit N-Bromsuccinimid (1,42 g, 8 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C für 30 min gerührt und dann mit einer Lösung aus (E)-3-Cyclooctyl-2-(4-(methansulfonyl)-phenyl)-acrylsäure (1,345 g, 4 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) behandelt. Die klare Lösung wurde für 15 min bei 0 °C gerührt, und konnte sich dann auf 25 °C erwärmen, während sie für 1,5 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Aminothiazol (1,2 g, 12 mmol) behandelt, und die resultierende Suspension wurde für 2 d bei 25 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert, wodurch Methylenchlorid entfernt wurde, und der Rest wurde mit Ethylacetat (100 ml) und einer 1N wässerigen Salzsäurelösung (100 ml) verdünnt. Die zwei Schichten wurden getrennt, und die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (1 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Ex trakte wurden nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (1 × 150 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Flashchromatographie (Merck Silica Gel 60, 230 bis 400 Mesh, 5/1 bis 3/2 Hexane/Ethylacetat) ergab (E)-3-Cyclooctyl-2-(4-methansulfonyl-phenyl)-N-thiazol-2-yl-acrylamid (1,22 g, 73%) als amorphen Feststoff: EI-HRMS m/e ber. für C₂₁H₂₆N₂O₃S₂ (M⁺) 418,1385, gefunden 418,1385.
Beisipel 7 (E)-N-(5-Brom-thiazol-2-yl)-3-cypentyl-2-(4-methansulfonyl-phenyl)-acrylamid
Eine Suspension aus (E)-3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-phenyl)-N-thiazol-2-yl-acrylamid (hergestellt in Beispiel 3, 0,44 g, 1,17 mmol) und N-Bromsuccinimid (0,20 g, 1,17 mmol) in Kohlenstofftetrachlorid (4 ml) wurde bei 25 °C mit Benzoylperoxid (14,17 mg, 0,058 mmol) behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde auf 90 °C erhitzt, während es über Nacht bei dieser Temperatur gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf 25 °C abkühlen und wurde dann im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde in Ethylacetat (50 ml) gelöst. Die organische Phase wurde dann mit Wasser (1 × 50 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Silica, 4/1 bis 1/1 Hexane/Ethylacetat) ergab (E)-N-(5-Brom-thiazol-2-yl)-3-cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-phenyl)-acrylamid (115 mg, 22 %) als weißen Feststoff: Smp. 202 bis 205 °C.
Beispiel 8 (E)-3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlor-phenyl)-N-thiazol-2-yl-acrylamid
Ein Gemisch aus Aluminiumchlorid (16,81 g, 126,05 mmol) in Methylenchlorid (105 ml) wurde auf 5 °C abgekühlt und gerührt, bis das Feststoffmaterial gelöst war. Das Reaktionsgemisch wurde dann langsam mit Methyloxalylchlorid (8,1 ml, 88,24 mmol) behandelt, und das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei 5 °C für 30 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann langsam mit 1,2-Dichlorbenzol (12,35 g, 84,04 mmol) behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch konnte sich auf 25 °C erwärmen, während es für 6 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei 0 °C für 15 h gelagert. Das Reaktionsgemisch wurde langsam in Eis/Wasser (400 ml) gegossen. Die Schichten wurden geschüttelt und getrennt. Die wässerige Schicht wurde außerdem mit Methylenchlorid (1 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (1 × 200 ml) und Wasser (1 × 100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Flashchromatographie (Merck Silica Gel 60, 230 bis 400 Mesh, 9/1 Hexane/Ethylacetat) ergab (3,4-Dichlorphenyl)-oxo-essigsäuremethylester (0,78 g, 4 %) als gelben Feststoff: Smp. 58,2 bis 63 °C; EI-HRMS m/e ber. für C₉H₆Cl₂O₃ (M⁺) 231,9694, gefunden 231,9699.
Eine Suspension aus Cyclopentylmethyltriphenylphosphoniumiodid (hergestellt in Beispiel 3, 3,95 g, 8,37 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde auf 0 °C abgekühlt und dann tropfenweise mit einer 1,0M Lösung aus Natriumbis(trimethylsilyl)amid (8,4 ml, 8,37 mmol) behandelt. Das hellorangefarbene Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C für 45 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit einer Lösung aus (3,4-Dichlor-phenyl)-oxo-essigsäuremethylester (1,30 g, 5,58 mmol) in Tetrahydrofuran (4 ml) behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch konnte sich auf 25 °C erwärmen, während es für 64 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert, wodurch Tetrahydrofuran entfernt wurde. Der Rest wurde mit Wasser (150 ml) verdünnt und dann mit Diethylether (1 × 200 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Va kuum konzentriert. Die Flashchromatographie (Merck Silica Gel 60, 70 bis 230 Mesh, 19/1 Hexane/Ethylacetat) ergab den 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlor-phenyl)-acrylsäuremethylester (821,1 mg, 49 %) als gelbes Öl, bestehend aus einem 4,5 : 1-Gemisch aus (E) : (Z)-Isomeren. Das isomere Gemisch wurde ohne weitere Trennung und Charakterisierung verwendet.
Eine Lösung aus dem isomeren Gemisch aus 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlor-phenyl)acrylsäuremethylester [821,1 mg, 2,74 mmol, (E) : (Z) = 4,5 : 1] in Tetrahydrofuran (3,4 ml) wurde mit einer 0,8M wässerigen Lithiumhydroxidlösung (3,4 ml, 2,74 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 25 °C für 17 h gerührt und dann unter Rückfluß für 4 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf 25 °C abkühlen und wurde dann im Vakuum konzentriert, wodurch Tetrahydrofuran entfernt wurde. Die übrige wässerige Schicht wurde auf einen pH = 2 mit einer 10%gen wässerigen Salzsäurelösung angesäuert und dann mit Ethylacetat (2 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Flashchromatographie (Merck Silica Gel 60, 70 bis 230 Mesh, 1/1 Hexane/Ethylacetat) ergab reine (E)-3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlor-phenyl)-acrylsäure (205,4 mg, 26 %) als weißen Feststoff: Smp. 119 bis 120 °C; EI-HRMS m/e ber. für C₁₄H₁₄Cl₂O₂ (M⁺) 284,0371, gefunden 284,0370.
Eine Lösung aus (E)-3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlor-phenyl)-acrylsäure (73,9 mg, 0,26 mmol), O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N'N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (108,1 mg, 0,29 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (136 μl, 0,78 mmol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (1,3 ml) wurde bei 25 °C für 15 min gerührt und dann mit 2-Aminothiazol (51,9 mg, 0,52 mmol) behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei 25 °C für 21 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert, wodurch N,N-Dimethylformamid entfernt wurde. Der Rest wurde dann mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit einer 10%igen wässerigen Salzsäurelösung (1 × 100 ml), einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (1 × 100 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Flashchromatographie (Merck Silica Gel 60, 70 bis 230 Mesh, 4/1 Hexane/Ethylacetat) ergab zwei isomere Produkte. Das höhere R_f-Produkt entsprach dem gewünschten Produkt von (E)-3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlor-phenyl)-N-thiazol-2-yl-acrylamid (15,3 mg, 16 %), das als weißer, wachsarti ger Festsstoff isoliert wurde: Smp. 57 bis 59 °C; EI-HRMS m/e ber. für C₁₇H₁₆Cl₂N₂OS (M⁺) 366,0360, gefunden 366,0360.
Beispiel 9 (E)-2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-yl-acrylamid
Eine Lösung aus Aluminiumchlorid (34,8 g, 261,4 mmol) in Chloroform (120 ml) wurde unter Argon auf 0 °C abgekühlt und dann tropfenweise mit einer Lösung aus Ethyloxalylchlorid (18,7 ml, 167,5 mmol) in Chloroform (120 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C für 30 min gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung aus 2-Chlorthioanisol (25,0 g, 156,5 mmol) in Chloroform (120 ml) behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch färbte sich rot. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf 25 °C erwärmen, während es für weitere 3,5 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann langsam mit Wasser (500 ml) gequencht, und bei der Zugabe von Wasser färbte sich das Reaktionsgemisch gelb. Die resultierende Lösung wurde dann mit Chloroform (3 × 50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Flashchromatographie (Merck Silica Gel 60, 230 bis 400 Mesh, 80/20 Hexane/Ethylacetat) ergab (3-Chlor-4-methylsulfanyl-phenyl)-oxoessigsäureethylester (31,37 g, 77 %) als gelbes Öl.
Eine Suspension aus Cyclopentylmethyltriphenylphosphiniodid (hergestellt in Beispiel 3, 725 mg, 1,53 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde auf 0 °C abgekühlt und dann mit einer 1,0M Lösung aus Natriumbis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran (2,14 ml, 2,14 mmol) behandelt. Das resultierende rote Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C für 45 Minuten gerührt und dann langsam mit einer Lösung aus (3-Chlor-4-methylsulfanyl-phenyl)-oxo-essigsäureethylester (355 mg, 1,37 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25 °C erwärmt, während es für 20 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Diethylether (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Biotage-Chromatographie (Flash 12M, Silica, 80/20 Hexane/Ethylacetat) ergab 2-(3-Chlor-4-methylsulfanyl-phenyl)-3-cyclopentyl-acrylsäureethylester (267 mg, 60 %) als gelbes Öl, bestehend aus einem 2 : 1-Gemisch aus (E) : (Z)-Isomeren. Das isomere Gemisch wurde ohne weitere Trennung und Charakterisierung verwendet.
Eine Lösung aus dem isomeren Gemisch aus 2-(3-Chlor-4-methylsulfanyl-phenyl)-3-cyclopentylacrylsäureethylester [100 mg, 0,31 mmol, (E) : (Z) = 2 : 1] in Methylenchlorid (5 ml) wurde auf 0 °C abgekühlt und dann mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (80 % Reinheit, 157 mg, 0,729 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C für 3,5 h gerührt und dann mit Methylenchlorid (25 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumcarbonatlösung (2 × 10 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (2 × 10 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Biotage-Chromatographie (Flash 12M, Silica, 80/20 Hexane/Ethylacetat) ergab 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-cyclopentylacrylsäureethylester (95 mg, 86 %) als farbloses Öl, bestehend aus einem 2 : 1-Gemisch aus (E) : (Z)-Isomeren. Das isomere Gemisch wurde ohne weitere Trennung und Charakterisierung verwendet.
Eine Lösung aus dem isomeren Gemisch aus 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-cyclopentyl-acrylsäureethylester [500 mg, 1,40 mmol, (E) : (Z) = 2 : 1] in Ethanol (16 ml) wurde mit einer Lösung aus Kaliumhydroxid (393,6 mg, 7,00 mmol) in Wasser (3,7 ml) behandelt. Die gelbe Lösung wurde für 3 h bei 25 °C gerührt und dann im Vakuum konzentriert, wodurch Ethanol entfernt wurde. Die übrige wässerige Schicht wurde auf einen pH = 2 mit einer 1N wässerigen Salzsäurelösung angesäuert und dann mit Methylenchlorid (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Flashchromatographie (Merck Silica Gel 60, 230 bis 400 Mesh, 75/25 Hexane/Ethylacetat plus 1 % Essigsäure) ergab (E)-2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-cyclopentyl-acrylsäure (458 mg, 99 %, 95 % ist das E-Isomer) als weißen Schaum: FAB-HRMS m/e ber. für C₁₅H₁₇ClO₄S (M+H)⁺ 329,0614, gefunden 329,0628.
Eine Lösung aus Triphenylphosphin (120 mg, 0,46 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde auf 0 °C abgekühlt und dann langsam mit N-Bromsuccinimid (92 mg, 0,52 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C gerührt, bis das Reaktionsgemisch homogen wurde.
Das resultierende hellviolette Reaktionsgemisch wurde dann mit (E)-2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-cyclopentyl-acrylsäure (100 mg, 0,30 mmol) behandelt, und das Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C für 20 min gerührt. Das Reaktionsgemisch konnte sich dann auf 25 °C erwärmen, während es für 30 min gerührt wurde. Nach dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch mit 2-Aminothiazol (46 mg, 0,46 mmol) und Pyridin (0,044 ml, 0,55 mmol) behandelt, und das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei 25 °C für 16 h gerührt. Die Reaktion wurde dann mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Methylenchlorid (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Flashchromatographie (Merck Silica Gel 60, 230 bis 400 Mesh, 70/30 Hexane/Ethylacetat) ergab das (E)-2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-yl-acrylamid (63 mg, 50 %) als gelbes Öl: EI-HRMS m/e ber. für C₁₈H₁₉ClN₂O₃S₂ (M⁺) 410,0526, gefunden 410,0529.
Beispiel 10 (E)-2-(3-Brom-4-methansulfonylphenyl)-3-cycloentyl-N-thiazol-2-acrylamid
Eine Lösung aus Isoamylnitrit (8,06 ml, 60 mmol) in Dimethyldisulfid (36,02 ml, 400 mmol) bei 25 °C wurde langsam mit 2,4-Dibromanilin (4,8 g, 20 mmol) behandelt. Die Reaktion war unter Gasentwicklung exotherm. Das resultierende braune Reaktionsgemisch wurde auf 80 bis 90 °C für 2 h erhitzt, wobei zu dem Zeitpunkt die Dünnschichtchromatographieanalyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit des Ausgangsmaterials angab. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25 °C abgekühlt und dann im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rest wurde in Ethylacetat (200 ml) gelöst. Die organische Schicht wurde nacheinander mit einer 1N wässerigen Salzsäurelösung (1 × 200 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 200 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und im Vakuum konzentriert. Die Reinigung unter Verwendung eines Siliciumdioxidpfropfs (Merck Silica Gel 60, 230 bis 400 Mesh, 4/1 Hexane/Ethylacetat) ergab 2,4-Dibromthioanisol (11,04 g, 99 %) als braunes Öl: EI-HRMS m/e ber. für C₇H₆Br₂S (M⁺) 279,8623, gefunden 279,8619.
Eine Lösung aus 2,4-Dibromthioanisol (11,04 g, 39,15 mmol) in Methylenchlorid (280 ml) wurde auf –10 °C abgekühlt und dann mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (86 % Reinheit, 20,26 g, 117,4 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei –10 °C für 10 min gerührt und konnte sich dann auf 25 °C erwärmen, während es über Nacht gerührt wurde. Zu diesem Zeitpunkt gab die Dünnschichtchromatographieanalyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit des Ausgangsmaterials an. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert, und die Feststoffe wurden mit Methylenchlorid (1 × 100 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde dann mit einer 1N wässerigen Natriumhydroxidlösung (100 ml) verdünnt, und die zwei Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde im Vakuum konzentriert, wodurch ein brauner Feststoff erhalten wurde. Der braune Feststoff wurde in Ethylacetat (200 ml) gelöst. Die organische Schicht wurde nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (2 × 100 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch ein Sirup erhalten wurde. Dieser Sirup wurde mit Diethylether und Hexanen behandelt, wodurch ein weißer Feststoff erhalten wurde. Die resultierenden Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt, wodurch 2,4-Dibromphenylmethylsulfon (10,3 g, 84 %) als weißer Feststoff erhalten wurde: Smp. 124 bis 126 °C; EI-HRMS m/e ber. für C₇H₆Br₂O₂S (M⁺) 311,8455, gefunden 311,8455.
Ein Gemisch aus Lithiumchlorid (8,48 g, 200 mmol, vorgetrocknet bei 130 °C unter hohem Vakuum für 2 h) und Kupfercyanid (8,96 g, 100 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) wurde bei 25 °C unter Argon für 10 min gerührt, wodurch eine klare Lösung erhalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf –70 °C abgekühlt und dann langsam mit einer 2M Lösung aus Cyclopentylmagnesiumchlorid in Diethylether (55 ml, 110 mmol) behandelt. Nach der Zugabe konnte sich das Reaktionsgemisch auf –30 °C erwärmen, während es für 5 min gerührt wurde. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde erneut auf –70 °C abgekühlt und dann langsam mit Methylpropiolat (7,99 g, 95 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei –60 °C bis –50 °C über Nacht gerührt und dann auf –70 °C bis –60 °C abgekühlt, wobei zu dem Zeitpunkt das Reaktionsgemisch langsam mit einer Lösung aus Iod (34,3 g, 135 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) behandelt wurde. Nach der Zugabe der Iodlösung wurde das Kühlbad entfernt, und das Reaktionsgemisch konnte sich auf 25 °C erwärmen, während es für 2 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann in eine Lö sung gegossen, die aus einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung (200 ml) und Ammoniumhydroxid (50 ml) bestand, und die organische Verbindung wurde in Diethylether (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Natriumthiosulfatlösung (1 × 300 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 300 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Flashchromatographie (Merck Silica Gel 60, 230 bis 400 Mesh, 20/1 Hexane/Diethylether) ergab (E)-3-Cyclopentyl-2-iod-acrylsäuremethylester (25,8 g, 97 %) als gelbes Öl: EI-HRMS m/e ber. für C₉H₁₃IO₂ (M⁺) 279,9960, gefunden 279,9961.
Ein Gemisch aus Zinkstaub (650 mg, 10 mmol, Aldrich, –325 Mesh) und trockenem Tetrahydrofuran (1 ml) wurde unter Argon mit 1,2-Dibromethan (187 mg, 1,5 mmol) behandelt. Die Zinksuspension wurde dann mit einer Heißluftpistole zum Kochen erhitzt. konnte sich abkühlen und wurde erneut erhitzt. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt, um sicherzustellen, daß der Zinkstaub aktiviert wurde. Die aktivierte Zinkstaubsuspension wurde dann mit Trimethylsilylchlorid (108 mg, 1 mmol) behandelt, und die Suspension wurde für 15 min bei 25 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann tropfenweise mit einer Lösung aus (E)-3-Cyclopentyl-2-iod-acrylsäuremethylester (660 mg, 2,25 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (2 ml) über 3 min behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei 40 bis 45 °C für 1 h gerührt und dann über Nacht bei 25 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit trockenem Tetrahydrofuran (4 ml) verdünnt, und das Rühren wurde gestoppt, damit sich der überschüssige Zinkstaub absetzen konnte (~ 2 h). In einem separaten Reaktionskolben wurden Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0) (37 mg, 0,07 mmol) und Triphenylphosphin (72 mg, 0,3 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (6 ml) bei 25 °C unter Argon für 10 min gerührt und dann mit 2,4-Bromphenylmethylsulfon (1,05 g, 3,5 mmol) und der frisch hergestellten Zinkverbindung in Tetrahydrofuran behandelt. Die resultierende ziegelrote Lösung wurde bei 40 bis 45 °C über das Wochenende erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 25 °C abgekühlt und dann in eine gesättigte wässerige Ammoniumchloridlösung (50 ml) gegossen, und die organische Verbindung wurde in Ethylacetat (3 × 35 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Silica, 5/1 Hexane/Ethyl acetat) ergab (E)-3-Cyclopentyl-2-[3-Brom-4-(methansulfonyl)-phenyl]-acrylsäuremethylester (1,03 g, 77,6 %) als hellgelbes Öl.
Eine Lösung aus (E)-3-Cyclopentyl-2-[3-Brom-4-(methansulfonyl)-phenyl]-acrylsäuremethylester (357 mg, 0,92 mmol) in Ethanol (6 ml) wurde mit einer 1N wässerigen Natriumhydroxidlösung (2 ml) behandelt. Die Lösung wurde bei 45 bis 50 °C für 15 h erhitzt, wobei zu dem Zeitpunkt die Dünnschichtchromatographieanalyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit des Ausgangsmaterials angab. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, wodurch Ethanol entfernt wurde. Der Rest wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Diethylether (1 × 30 ml) extrahiert, wodurch irgendwelche neutralen Verunreinigungen entfernt wurden. Die wässerige Schicht wurde dann mit einer 1N wässerigen Salzsäurelösung angesäuert., und die resultierende Säure wurde in Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch (E)-3-Cyclopentyl-2-[3-Brom-4-(methansulfonyl)-phenyl]-acrylsäure (339 g, 98 %) als amorpher Feststoff erhalten wurde: EI-HRMS m/e ber. für C₁₅H₁₇BrO₄S (M⁺) 372,0031, gefunden 372,0028.
Eine Lösung aus Triphenylphosphin (467 mg, 1,78 mmol) in Methylenchlorid (8 ml) wurde auf 0 °C abgekühlt und dann mit N-Bromsuccinimid (317 mg, 1,78 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C für 30 min gerührt und dann mit einer Lösung aus (E)-3-Cyclopentyl-2-[3-Brom-4-(methansulfonyl)-phenyl]-acrylsäure (334 mg, 0,89 mmol) in Methylenchlorid (4 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 15 min bei 0 °C gerührt und konnte sich dann auf 25 °C erwärmen, während es für 1,5 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Aminothiazol (713 mg, 7,12 mmol) behandelt, und die resultierende Suspension wurde für 2 d bei 25 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert, wodurch Methylenchlorid entfernt wurde, und der Rest wurde mit Ethylacetat (40 ml) und einer 1N wässerigen Salzsäurelösung (50 ml) verdünnt. Die zwei Schichten wurden getrennt, und die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (1 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit einer 1N wässerigen Salzsäurelösung (1 × 50 ml), einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (1 × 50 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Biotage-Chromatographie (FLASH 40S, Silica, 3/1 Hexane/Ethylacetat) ergab das reine (E)-2-(3-Brom-4-methansulfonyl-phenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-yl-acrylamid (71 mg, 17,5 %) als amorphen weißen Feststoff: EI-HRMS m/e ber. für C₁₈H₁₉BrN₂O₃S₂ (M⁺) 454,0020, gefunden 454,0025.
Beispiel 11 (E)-3-Cyclohexyl-2-(3,4-difluor-phenyl)-N-thiazol-2-acrylamid
Ein Gemisch aus Zinkstaub (980 mg, 15 mmol, Aldrich, –325 Mesh) und trockenem Tetrahydrofuran (3 ml) wurde unter Argon mit 1,2-Dibromethan (0,37 g, 2 mmol) behandelt. Die Zinksuspension wurde dann mit einer Heißluftpistole zum Kochen erhitzt, konnte sich abkühlen und wurde erneut erhitzt. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt, um sicherzustellen, daß der Zinkstaub aktiviert wurde. Die aktivierte Zinkstaubsuspension wurde dann mit Trimethylsilylchlorid (82 mg, 0,75 mmol) behandelt, und die Suspension wurde für 15 min bei 25 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann tropfenweise mit einer Lösung aus (E)-3-Cyclohexyl-2-iod-acrylsäuremethylester (hergestellt in Beispiel 4, 1,47 g, 5 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (1,5 ml) über 3 min behandelt. Während der Zugabe stieg die Temperatur auf 45 °C. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei 40 bis 45 °C für 1 h gerührt und dann über Nacht bei 25 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) verdünnt, und das Rühren wurde gestoppt, damit sich der überschüssige Zinkstaub absetzen konnte (~ 2 h). In einem separaten Reaktionskolben wurden Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0) (54 mg, 0,1 mmol) und Triphenylphosphin (104 mg, 0,4 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) bei 25 °C unter Argon für 10 min gerührt und dann mit 3,4-Difluor-iodbenzol (960 mg, 4 mmol) und der frisch hergestellten Zinkverbindung in Tetrahydrofuran behandelt. Die resultierende ziegelrote Lösung wurde bei 25 °C für 15 h erhitzt, wobei zu dem Zeitpunkt die Dünnschichtchromatographieanalyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit des Ausgangsmaterials angab. Das Reaktionsgemisch wurde dann in eine gesättigte wässerige Ammoniumchloridlösung (50 ml) gegossen, und die organische Verbindung wurde in Diethylether (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewa schen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Silica, 5/1 Hexane/Diethylether) ergab (E)-3-Cyclohexyl-2-(3,4-difluor-phenyl)-acrylsäuremethylester (1,06 g, 95 %) als ein Öl: EI-HRMS m/e ber. für C₁₆H₁₈F₂0₂ (M⁺) 280,1275, gefunden 280,1275.
Eine Lösung aus (E)-3-Cyclohexyl-2-(3,4-difluor-phenyl)-acrylsäuremethylester (0,55 g, 1,97 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde mit einer 1N wässerigen Natriumhydroxidlösung (4 ml) behandelt. Die Lösung wurde bei 40 °C für 15 h erhitzt, wobei zu dem Zeitpunkt die Dünnschichtcliromatographieanalyse des Gemisches die Abwesenheit des Ausgangsmaterials angab. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert, wodurch Ethanol entfernt wurde, und der Rest wurde mit Wasser (30 ml) verdünnt und dann mit einer 1N wässerigen Salzsäurelösung angesäuert. Die resultierende Säure wurde in Ethylacetat (2 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässerige Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch (E)-3-Cyclohexyl-2-(3,4-difluor-phenyl)acrylsäure (0,51 g, 97 %) als weißer Feststoff erhalten wurde: Smp. 119 bis 121 °C; EI-HRMS m/e ber. für C₁₅H₁₆F₂O₂ (M+H)⁺ 267,1196, gefunden 267,1200.
Eine Lösung aus Triphenylphosphin (847 mg, 3,2 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde auf 0 °C abgekühlt und dann mit N-Bromsuccinimid (575 mg, 3,2 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C für 30 min gerührt und dann mit einer Lösung aus (E)-3-Cyclohexyl-2-(3,4-difluor-phenyl)-acrylsäure (507 mg, 1,9 mmol) in Methylenchlorid (4 ml) behandelt. Die klare Lösung wurde für 10 min bei 0 °C gerührt und konnte sich dann auf 25 °C erwärmen, während sie für 1 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Aminothiazol (476 mg, 4,75 mmol) behandelt, und die resultierende Suspension wurde für 15 h bei 25 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, wodurch Methylenchlorid entfernt wurde, und der Rest wurde mit Ethylacetat (75 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit einer 1N wässerigen Salzsäurelösung (2 × 30 ml), einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (2 × 30 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Silica, 8/1 bis 4/1 Hexane/Ethylacetat) ergab (E)-3-Cyclohexyl-2-(3,4-difluor-phenyl)-N-thiazol-2-yl-acrylamid (520 mg, 78 %) als amorphen Feststoff: EI-HRMS m/e ber. für C₁₈H₁₈F₂N₂OS (M⁺) 348,1108, gefunden 348,1104.
Beispiel 12 (E)-3-Cyclohexyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethyl-phenyl)-N-thiazol-2-yl-acrylamid
Eine Lösung aus Isoamylnitrit (4,02 ml, 30 mmol) in Dimethyldisulfid (19,8 ml, 220 mmol) wurde langsam bei 25 °C mit 4-Brom-2-(trifluormethyl)anilin (4,8 g, 20 mmol) behandelt. Die Reaktion war unter Gasentwicklung exotherm. Das resultierende braune Reaktionsgemisch wurde auf 80 bis 90 °C für 2 h erhitzt, wobei zu dem Zeitpunkt die Dünnschichtchromatographieanalyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit des Ausgangsmaterials angab. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25 °C abgekühlt und dann im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rest wurde in Ethylacetat (200 ml) gelöst. Die organische Schicht wurde nacheinander mit einer 1N wässerigen Salzsäurelösung (1 × 200 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 200 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Silica, 8/1 Hexane/Ethylacetat) ergab 4-Brom-1-methylsulfanyl-2-trifluormethyl-benzol (4,73 g, 87 %) als braunes Öl: EI-HRMS m/e ber. für C₈H₆BrF₃S (M⁺) 269,9326, gefunden 269,9327.
Eine Lösung aus 4-Brom-1-methylsulfanyl-2-trifluormethyl-benzol (4,71 g, 17,4 mmol) in Methylenchlorid (100 ml) wurde auf –10 °C abgekühlt und dann mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (86 % Reinheit, 9,0 g, 52,2 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei –10 °C für 10 min gerührt und konnte sich auf 25 °C erwärmen, während es über Nacht gerührt wurde. Zu dieser Zeit gab die Dünnschichtchromatographieanalyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit des Ausgangsmaterials an. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert, und die Feststoffe wurden mit Methylenchlorid (1 × 50 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rest wurde in Ethylacetat (100 ml) gelöst. Die organische Schicht wurde nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlö sung (2 × 100 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch ein gelber Feststoff erhalten wurde. Die Umkristallisierung aus Methylenchlorid (20 ml), Diethylether (10 ml) und Hexanen ergab 4-Brom-1-methansulfonyl-2-trifluormethyl-benzol (3,46 g, 57 %) als weißen Feststoff: Smp. 110 bis 112 °C; EI-NRMS m/e ber. für C₈H₆BrF₃O₂S (M⁺) 301,9224, gefunden 301,9223.
Ein Gemisch aus Zinkstaub (1,3 g, 20 mmol, Aldrich, –325 Mesh) und trockenem Tetrahydrofuran (2 ml) wurde unter Argon mit 1,2-Dibromethan (187 mg, 1 mol) behandelt. Die Zinksuspension wurde dann mit einer Heißluftpistole zum Kochen erhitzt, konnte sich abkühlen und wurde erneut erhitzt. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt, um sicherzustellen, daß der Zinkstaub aktiviert wurde. Die aktivierte Zinkstaubsuspension wurde dann mit Trimethylsilylchlorid (110 mg, 1 mmol) behandelt, und die Suspension wurde für 15 min bei 25 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann tropfenweise mit einer Lösung aus (E)-3-Cyclohexyl-2-iod-acrylsäuremethylester (hergestellt in Beispiel 4, 2,5 g, 8,5 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (3 ml) über 5 min behandelt. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch für 1 h bei 40 bis 45 °C gerührt und dann über Nacht bei 25 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit trockenem Tetrahydrofuran (4 ml) verdünnt, und das Rühren wurde gestoppt, damit sich der überschüssige Zinkstaub absetzen konnte (~ 2 h). In einem separaten Reaktionskolben wurden Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0) (108 mg, 0,2 mmol) und Triphenylphosphin (209 mg, 0,8 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) bei 25 °C unter Argon für 10 min gerührt und dann mit 4-Brom-1-methansulfonyl-2-trifluormethyl-benzol (2,12 g, 7 mmol) und der frisch hergestellten Zinkverbindung in Tetrahydrofuran behandelt. Die resultierende ziegelrote Lösung wurde bei 40 bis 45 °C für 2 d erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25 °C abgekühlt und dann in eine gesättigte wässerige Ammoniumchloridlösung (100 ml) gegossen, und die organische Verbindung wurde in Ethylacetat (3 × 75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Silica, 9/1 bis 3/1 Hexane/Ethylacetat) ergab (E)-3-Cyclohexyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethyl-phenyl)-acrylsäuremethylester (2,7 g, 99 %) als viskoses Öl: EI-HRMS m/e ber. für C₁₈H₂₁F₃O₄S (M⁺) 391,1191, gefunden 391,1200.
Eine Lösung aus (E)-3-Cyclohexyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethyl-phenyl)-acrylsäuremethylester (1,8 g, 4,6 mmol) in Ethanol (20 ml) wurde mit einer 1N wässerigen Natriumhydroxidlösung (15 ml) behandelt. Die Lösung wurde bei 45 bis 50 °C für 15 h erhitzt, wobei zu dem Zeitpunkt die Dünnschichtchromatographieanalyse des Gemisches die Abwesenheit des Ausgangsmaterials angab. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert, wodurch Ethanol entfernt wurde, und der Rest wurde mit Wasser (40 ml) verdünnt und mit Diethylether (1 × 50 ml) extrahiert, wodurch irgendwelche neutralen Verunreinigungen entfernt wurden. Die wässerige Schicht wurde mit einer 1N wässerigen Salzsäurelösung angesäuert. Die resultierende Säure wurde in Ethylacetat (2 × 75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch (E)-3-Cyclohexyl-2-(4-(methansulfonyl)-3-(trifluormnethyl)-phenyl)-acrylsäure (1,74 g, 99 %) als weißen Feststoff erhalten wurde: Smp. 62 bis 64 °C; EI-HRMS m/e ber. für C₁₇H₁₉F₃O₄S (M+H)⁺ 377,1034, gefunden 377,1041.
Eine Lösung aus Triphenylphosphin (1,39 g, 5,3 mmol) in Methylenchlorid (50 ml) wurde auf 0 °C abgekühlt und dann mit N-Bromsuccinimid (0,94 g, 5,3 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C für 30 min gerührt und dann mit einer Lösung aus (E)-3-Cyclohexyl-2-(4-(methansulfonyl)-3-(trifluormethyl)-phenyl)-acrylsäure (1,00 g, 2,66 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) behandelt. Die klare Lösung wurde für 15 min bei 0 °C gerührt und konnte sich dann auf 25 °C erwärmen, während sie für 1,5 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Aminothiazol (800 mg, 7,98 mmol) behandelt, und die resultierende Suspension wurde für 2 d bei 25 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, wodurch Methylenchlorid entfernt wurde, und der Rest wurde mit Ethylacetat (100 ml) und einer 1N wässerigen Salzsäurelösung (100 ml) verdünnt. Die zwei Schichten wurden getrennt, und die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (1 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit einer 1N wässerigen Salzsäurelösung (1 × 100 ml), einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (1 × 100 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Silica, 5/1 bis 3/2 Hexane/Ethylacetat) ergab (E)-3-Cyclohexyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethyl-phenyl)-N-thiazol-2-yl- acrylamid (367 mg. 30 %) als amorphen Feststoff: EI-HRMS m/e ber. für C₂₀H₂₁F₃N₂O₃S₂ (M⁺) 458,0946, gefunden 458,0947.
Beispiel 13 (E)-N-(5-Brom-thiazol-2-yl)-3-cyclohexyl-4-methansulfonyl-3-trifluormethyl-phenyl)-acrylamid
Eine Suspension aus (E)-3-Cyclohexyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethyl-phenyl)-N-thiazol-2-yl-acrylamid (hergestellt in Beispiel 12, 150 mg, 3,27 mmol) und N-Bromsuccinimid (69 mg, 0,384 mmol) in Kohlenstofftetrachlorid (2 ml) bei 25 °C wurde mit Benzoylperoxid (4,65 mg, 0,02 mmol) behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde auf 90 °C erhitzt, während es über Nacht bei dieser Temperatur gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch konnte sich dann auf 25 °C abkühlen und wurde dann im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde in Ethylacetat (25 ml) gelöst. Die organische Phase wurde dann mit Wasser (1 × 30 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 30 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Biotage-Chromatographie (FLASH 405, Silica, 4/1 Hexane/Ethylacetat) ergab (E)-N-(5-Brom-thiazol-2-yl)-3-cyclohexyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethyl-phenyl)-acrylamid (59 mg, 33 %) als amorphen weißen Feststoff.
Beispiel 14 (E)-3-Cyclohexyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitro-phenyl)-N-thiazol-2-yl-acrylamid
Eine Lösung aus Isoamylnitrit (2,01 ml, 15 mmol) in Dimethyldisulfid (9,9 ml, 110 mmol) wurde langsam bei 25 °C mit 4-Brom-2-nitroanilin (2,17 g, 10 mmol) behandelt. Die Reaktion war unter Gasentwicklung exotherm. Das resultierende braune Reaktionsgemisch wurde auf 80 bis 90 °C für 2 h erhitzt, wobei zu dem Zeitpunkt die Dünnschichtchromatographieanalyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit des Ausgangsmaterials angab. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25 °C abgekühlt und dann im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rest wurde in Ethylacetat (100 ml) gelöst. Die organische Schicht wurde nacheinander mit einer 1N wässerigen Salzsäurelösung (1 × 100 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Silica, 6/1 bis 5/1 Hexane/Ethylacetat) ergab 5-Brom-2-thiomethoxy-nitrobenzol (1,9 g, 76 %) als braunen Feststoff: EI-HRMS m/e ber. für C₇H₆BrNO₂S (M⁺) 246,9372; gefunden 246,9368.
Eine Lösung aus 5-Brom-2-thiomethoxy-nitrobenzol (1,37 g, 5,5 mmol) in Methylenchlorid (40 ml) wurde auf –10 °C abgekühlt und dann mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (86 % Reinheit, 2,80 g, 16,56 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei –10 °C für 10 min gerührt und konnte sich dann auf 25 °C erwärmen, während es für 2 h gerührt wurde. Zu dieser Zeit gab die Dünnschichtchromatographieanalyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit des Ausgangsmaterials an. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rest wurde in Ethylacetat (100 ml) gelöst. Die organische Schicht wurde nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (2 × 100 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Silica, 3/1 Hexane/Ethylacetat) ergab unreines 4-Brom-2-nitrophenylmethylsulfon (1,5 g) als Feststoff. Dieser Feststoff wurde in Methylenchlorid gelöst, mit Hexanen behandelt und dann filtriert, wodurch reines 4-Brom-2-nitrophenylmethylsulfon (0,98 g, 63 %) als weißer Feststoff erhalten wurde: Smp. 175 bis 177 °C; EI-HRMS m/e ber. für C₇H₆BrNO₄S (M⁺) 278,9201, gefunden 278,9210.
Ein Gemisch aus Zinkstaub (650 mg, 10 mmol, Aldrich, –325 Mesh) und trockenem Tetrahydrofuran (1 ml) wurde unter Argon mit 1,2-Dibromethan (187 mg, 1,5 mmol) behandelt. Die Zinksuspension wurde dann mit einer Heißluftpistole zum Kochen erhitzt, konnte sich abkühlen und wurde erneut erhitzt. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt, um sicherzustellen, daß der Zinkstaub aktiviert wurde. Die aktivierte Zinkstaubsuspension wurde dann mit Trimethylsilylchlorid (110 mg, 1 mmol) behandelt, und die Suspension wurde für 15 min bei 25 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann tropfenweise mit einer Lösung aus (E)-3- Cyclohexyl-2-iod-acrylsäuremethylester (hergestellt in Beispiel 4, 1,2 g, 4,2 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (2 ml) über 5 min behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei 40 bis 45 °C für 1 h gerührt und dann über Nacht bei 25 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit trockenem Tetrahydrofuran (4 ml) verdünnt, und das Rühren wurde gestoppt, damit sich der überschüssige Zinkstaub absetzen konnte (~ 2 h). In einem separaten Reaktionskolben wurden Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0) (54 mg, 0,1 mmol) und Triphenylphosphin (104 mg, 0,4 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (4 ml) bei 25 °C unter Argon für 10 min gerührt und dann mit 4-Brom-2-nitrophenylmethylsulfon (0,94 g, 3,35 mmol) und der frisch hergestellten Zinkverbindung in Tetrahydrofuran behandelt. Die resultierende ziegelrote Lösung wurde bei 50 °C für 15 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 25 °C abgekühlt und dann in eine gesättigte wässerige Ammoniumchloridlösung (70 ml) gegossen, und die organische Verbindung wurde in Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Silica, 9/1 bis 3/1 Hexane/Ethylacetat) ergab (E)-3-Cyclohexyl-2-(4-(methansulfonyl)-3-nitro-phenyl)-acrylsäuremethylester (1 g, 82 %) als amorphen weißen Feststoff: EI-HRMS m/e ber. für C₁₇H₂₁NO₆S (M⁺) 367,1090, gefunden 367,1091.
Eine Lösung aus (E)-3-Cyclohexyl-2-(4-(methansulfonyl)-3-nitro-phenyl)-acrylsäuremethylester (597 mg, 1,62 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde mit einer 1N wässerigen Natriumhydroxidlösung (8 ml) behandelt. Die Lösung wurde bei 45 bis 50 °C für 15 h erhitzt, wobei zu dem Zeitpunkt die Dünnschichtchromatographieanalyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit des Ausgangsmaterials angab. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, wodurch Ethanol entfernt wurde. Der Rest wurde mit Wasser (20 ml) verdünnt und mit Diethylether (1 × 50 ml) extrahiert, wodurch irgendwelche neutralen Verunreinigungen entfernt wurden. Die wässerige Schicht wurde dann mit einer 1N wässerigen Salzsäurelösung angesäuert, und die resultierende Säure wurde in Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch (E)-3-Cyclohexyl-2-(4-(methansulfonyl)-3-nitro-phenyl)-acrylsäure (0,514 g, 90 %) als weißer Feststoff erhalten wurde: Smp. 244 bis 247 °C; EI-HRMS m/e ber. für C₁₆H₁₉NO₆S (M⁺) 353,0933, gefunden 353,0929.
Eine Lösung aus Triphenylphosphin (720 mg, 2,75 mmol) in Methylenchlorid (25 ml) wurde auf 0 °C abgekühlt und dann mit N-Bromsuccinimid (490 mg, 2,75 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C für 30 min gerührt und dann mit einer Lösung aus (E)-3-Cyclohexyl-2-(4-(methansulfonyl)-3-nitro-phenyl)-acrylsäure (485 mg, 1,37 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 15 min bei 0 °C gerührt und konnte sich dann auf 25 °C erwärmen, während es für 1,5 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Aminothiazol (412 mg, 4,12 mmol) gehandelt, und die resultierende Suspension wurde für 2 d bei 25 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert, wodurch Methylenchlorid entfernt wurde, und der Rest wurde mit Ethylacetat (70 ml) und einer 1N wässerigen Salzsäurelösung (50 ml) verdünnt. Die zwei Schichten wurden getrennt, und die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (1 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit einer 1N wässerigen Salzsäurelösung (1 × 100 ml), einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (1 × 100 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Biotage-Chromatographie (FLASH 405, Silica, 5/1 bis 3/2 Hexane/Ethylacetat) ergab das (E)-3-Cyclohexyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitro-phenyl)-N-thiazol-2-yl-acrylamid (122 mg, 20 %) als amorphen Feststoff: EI-HRMS m/e ber. für C₁₉H₂₁N₃O₅S₂ (M⁺) 435,0923, gefunden 435,0923.
Beispiel 15 (E)-2-(3-Chlor-4-methansulfonylmethyl-phenyl)-3-cyclohexyl-N-thiazol-2-acrylamid
Eine Suspension aus 2-Chlor-4-iodtoluol (7,57 g, 30 mmol) und N-Bromsuccimid (5,34 g, 30 mmol) in Kohlenstofftetrachlorid (40 ml) wurde mit Benzoylperoxid (0,3 g, 1,2 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei 90 °C für 15 h erhitzt, wobei zu dem Zeitpunkt die Dünnschichtchromatographieanalyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit des Ausgangsmaterials angab. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 25 °C abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der resultierende pinkfarbene Rest wurde in Ethylacetat (200 ml) gelöst. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser (2 × 100 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Silica, Hexane) ergab 2-Chlor-4-iodbenzylbromid (4,83 g, 48 %) als weißen Feststoff: Smp. 44 bis 45,5 °C; EI-HRMS m/e ber. für C₇H₅BrClI (M⁺) 329,8308, gefunden 329,8319.
Eine Lösung aus 2-Chlor-4-iodbenzylbromid (4,82 g, 14,54 mmol) in N,N-Dimethylformamid (30 ml) wurde mit Natriumthiomethoxid (2,04 g, 29,08 mmol) behandelt. Nach der Zugabe wurde die Lösung wolkig und färbte sich gelb. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde für 3 h bei 25 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser (2 × 100 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch 2-Chlor-4-iodbenzylmethylsulfid (4,24 g, 97 %) als farbloses Öl erhalten wurde, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde: EI-HRMS m/e ber. für C₈H₈ClIS (M⁺) 297,9080, gefunden 297,9078.
Eine Lösung aus 2-Chlor-4-iodbenzylmethylsulfid (4,24 g, 14,2 mmol) in Methylenchlorid (100 ml) wurde auf –5 °C abgekühlt und dann mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (86 % Reinheit, 7,35 g, 42,6 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei –5 °C für 15 min gerührt und konnte sich auf 25 °C erwärmen, während es für 3 h gerührt wurde. Zu dieser Zeit gab die Dünnschichtchromatographieanalyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit des Ausgangsmaterials an. Die Feststoffe wurden filtriert und dann mit Methylenchlorid (1 × 50 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde dann im Vakuum konzentriert, und der resultierende Rest wurde in einem Gemisch aus Ethylacetat (20 ml) und Diethylether (100 ml) gelöst. Die organische Schicht wurde nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (2 × 100 ml), einer gesättigten wässerigen Natriumbisulfitlösung (1 × 100 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Silica, 10/1/10 Hexane/Ethylacetat/Methylenchlorid) ergab 2-Chlor-4-iodbenzylmethylsulfon (3,67 g, 78 %) als weißen Feststoff: Smp. 125 bis 127 °C; EI-HRMS m/e ber. für C₈HgClIO₂S (M⁺) 329,8979, gefunden 329,8969.
Ein Gemisch aus Zinkstaub (650 mg, 10 mmol, Aldrich, –325 Mesh) und trockenem Tetrahydrofuran (2 ml) wurde unter Argon mit 1,2-Dibromethan (187 mg, 1 mmol) behandelt. Die Zinksuspension wurde dann mit einer Heißluftpistole zum Kochen erhitzt, konnte sich abkühlen und wurde erneut erhitzt. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt, um sicherzustellen, daß der Zinkstaub aktiviert wurde. Die aktivierte Zinkstaubsuspension wurde dann mit Trimethylsilylchlorid (110 mg, 1 mmol) behandelt, und die Suspension wurde für 15 min bei 25 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann tropfenweise mit einer Lösung aus (E)-3-Cyclohexyl-2-iod-acrylsäuremethylester (hergestellt in Beispiel 4, 1,17 g, 4 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (2 ml) über 5 min behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei 40 bis 45 °C für 1 h gerührt und dann über Nacht bei 25 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit trockenem Tetrahydrofuran (4 ml) verdünnt, und das Rühren wurde gestoppt, damit sich der überschüssige Zinkstaub absetzen konnte (~ 2 h). In einem separaten Reaktionskolben wurden Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0) (54 mg, 0,1 mmol) und Triphenylphosphin (104 mg, 0,4 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (4 ml) bei 25 °C unter Argon für 10 min gerührt und dann mit 2-Chlor-4-iodbenzylmethylsulfon (0,85 g, 2,57 mmol) und der frisch hergestellten Zinkverbindung in Tetrahydrofuran behandelt. Die resultierende ziegelrote Lösung wurde bei 50 °C für 2 d erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 25 °C abgekühlt und dann in eine gesättigte wässerige Ammoniumchloridlösung (50 ml) gegossen, und die organische Verbindung wurde in Ethylacetat (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Silica, 9/1 bis 3/1 Hexane/Ethylacetat) ergab (E)-3-Cyclohexyl-2-(3-chlor-4-((methylen)-methylsulfonyl)-phenyl)-acrylsäuremethylester (0,94 g, 98 %) als amorphen weißen Feststoff: EI-HRMS m/e ber. für C₁₈H₂₃ClO₄S (M⁺) 370,1005, gefunden 370,1001.
Eine Lösung aus (E)-3-Cyclohexyl-2-(3-chlor-4-((methylen)-methylsulfonyl)-phenyl)acrylsäuremethylester (887 mg, 2,4 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde mit einer 1N wässerigen Natriumhydroxidlösung (8 ml) behandelt. Die Lösung wurde bei 45 bis 50 °C für 15 h erhitzt, wobei zu dem Zeitpunkt die Dünnschichtchromatographieanalyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit des Ausgangsmaterials angab. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, wodurch Ethanol entfernt wurde. Der Rest wurde mit Wasser (20 ml) verdünnt und mit Diethylether (1 × 50 ml) extrahiert, wodurch irgendwelche neutralen Verunreinigungen entfernt wurden. Die wässerige Schicht wurde dann mit einer 1N wässerigen Salzsäurelösung angesäuert, und die resultierende Säure wurde in Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch (E)-3-Cyclohexyl-2-(3-chlor-4-((methylen)-methylsulfonyl)-phenyl)-acrylsäure (0,847 g, 99 %) als weißer Feststoff erhalten wurde: Smp. 105 bis 108 °C; EI-HRMS m/e ber. für C₁₇H₂₁ClO₄S (M⁺) 356,0849, gefunden 356,0844.
Eine Lösung aus Triphenylphosphin (1,23 g, 4,69 mmol) in Methylenchlorid (15 ml) wurde auf 0 °C abgekühlt und dann mit N-Bromsuccinimid (830 mg, 4,69 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C für 30 min gerührt und dann mit einer Lösung aus (E)-3-Cyclohexyl-2-(3-chlor-4-((methylen)-methylsulfonyl)-phenyl)-acrylsäure (837 mg, 2,34 mmol) in Methylenchlorid (6 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 15 min bei 0 °C gerührt und konnte sich dann auf 25 °C erwärmen, während es für 1,5 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Aminothiazol (702 mg, 7,02 mmol) behandelt, und die resultierende Suspension wurde für 2 d bei 25 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert, wodurch Methylenchlorid entfernt wurde, und der Rest wurde mit Ethylacetat (70 ml) und einer 1N wässerigen Salzsäurelösung (50 ml) verdünnt. Die zwei Schichten wurden getrennt, und die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (1 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit einer 1N wässerigen Salzsäurelösung (1 × 100 ml), einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (1 × 100 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Silica, 5/1 bis 3/2 Hexane/Ethylacetat) ergab das reine (E)-2-(3-Chlor-4-methansulfonylmethyl-phenyl)-3-cyclohexyl-N-thiazol-2-yl-acrylamid (596 mg, 58 %) als weißen Feststoff: Smp. 218 bis 221 °C; EI-HRMS m/e ber. für C₂₀H₂₃ClN₂O₃S₂ (M⁺) 438,0839, gefunden 438,0834.
Beispiel 16 (E)-N-(5-Brom-thiazol-2-yl)-3-cycloheptyl-2-(4-methansulfonyl-phenyl)-acrylamid
Eine Suspension aus (E)-3-Cycloheptyl-2-(4-methansulfonyl-phenyl)-N-thiazol-2-yl-acrylamid (hergestellt in Beispiel 5, 202 mg, 0,5 mmol) und N-Bromsuccinimid (89 mg, 0,5 mmol) in Kohlenstofftetrachlorid (2 ml) wurde bei 25 °C mit Benzoylperoxid (6 mg, 0,025 mmol) behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde auf 90 °C erhitzt, während es über Nacht bei dieser Temperatur gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf 25 °C abkühlen und wurde dann im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde in Ethylacetat (25 ml) gelöst. Die organische Phase wurde dann mit Wasser (1 × 30 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 30 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Silica, 4/1 Hexane/Ethylacetat) ergab das (E)-N-(5-Brom-thiazol-2-yl)-3-cycloheptyl-2-(4-methansulfonyl-phenyl)-acrylamid (86 mg, 36 %) als weißen Feststoff: Smp. 159 bis 163 °C.
Beispiel 17 (E)-3-Cycloheptyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethyl-phenyl)-N-thiazol-2-yl-acrylamid
Ein Gemisch aus Zinkstaub (390 mg, 6 mmol, Aldrich, –325 Mesh) und trockenem Tetrahydrofuran (1 ml) wurde unter Argon mit 1,2-Dibromethan (94 mg, 0,5 mmol) behandelt. Die Zinksuspension wurde dann mit einer Heißluftpistole zum Kochen erhitzt, konnte sich abkühlen, und wurde erneut erhitzt. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt, um sicherzustellen, daß der Zinkstaub aktiviert wurde. Die aktivierte Zinkstaubsuspension wurde dann mit Trimethylsilylchlorid (55 mg, 0,5 mmol) behandelt, und die Suspension wurde für 15 min bei 25 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann tropfenweise mit einer Lösung aus (E)-3- Cycloheptyl-2-iod-acrylsäuremethylester (hergestellt in Beispiel 5, 616 mg, 2 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (2 ml) behandelt. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch für 1 h bei 40 bis 45 °C gerührt und dann über Nacht bei 25 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit trockenem Tetrahydrofuran (2 ml) verdünnt, und das Rühren wurde gestoppt, damit sich der überschüssige Zinkstaub absetzen konnte (~ 2 h). In einem separaten Reaktionskolben wurden Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0) (27 mg, 0,05 mmol) und Triphenylphosphin (52 mg, 0,2 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (4 ml) bei 25 °C unter Argon für 10 min gerührt und dann mit 4-Brom-1-methansulfonyl-2-trifluormethyl-benzol (hergestellt in Beispiel 12, 303 mg, 1 mmol) und der frisch hergestellten Zinkverbindung in Tetrahydrofuran behandelt. Die resultierende ziegelrote Lösung wurde bei 40 bis 45 °C für 24 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25 °C abgekühlt und dann in eine gesättigte wässerige Ammoniumchloridlösung (30 ml) gegossen, und die organische Verbindung wurde in Ethylacetat (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Silica, 4/1 Hexane/Ethylacetat) ergab (E)-3-Cycloheptyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethyl-phenyl)-acrylsäuremethylester (387 mg, 95 %) als viskoses Öl.
Eine Lösung aus (E)-3-Cycloheptyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethyl-phenyl)-acrylsäuremethylester (387 mg, 0,96 mmol) in Ethanol (6 ml) wurde mit einer 1N wässerigen Natriumhydroxidlösung (2 ml) behandelt. Die Lösung wurde bei 45 bis 50 °C für 15 h erhitzt, wobei zu dem Zeitpunkt die Dünnschichtchromatographieanalyse des Gemisches die Abwesenheit des Ausgangsmaterials angab. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert, wodurch Ethanol entfernt wurde, und der Rest wurde mit Wasser (20 ml) verdünnt und mit Diethylether (1 × 30 ml) extrahiert, wodurch irgendwelche neutralen Verunreinigungen entfernt wurden. Die wässerige Schicht wurde mit einer 1N wässerigen Salzsäurelösung angesäuert. Die resultierende Säure wurde in Ethylacetat (2 × 35 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch (E)-3-Cycloheptyl-2-(4-(methansulfonyl)-3-(trifluormethyl)-phenyl)-acrylsäure (268 mg, 72 %) als brauner Feststoff erhalten wurde: Smp. 151 – 156 °C.
Eine Lösung aus Triphenylphosphin (341 mg, 1,3 mmol) in Methylenchlorid (7 ml) wurde auf 0 °C abgekühlt und dann mit N-Bromsuccinimid (231 mg, 1,3 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C für 30 min gerührt und dann mit (E)-3-Cycloheptyl-2-(4-(methansulfonyl)-3-(trifluormethyl)-phenyl)-acrylsäure (255 mg, 0,65 mmol) behandelt. Nach 15 min bei 0 °C wurde das Reaktionsgemisch klar. Die klare Lösung konnte sich dann auf 25 °C erwärmen, während sie für 1,5 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Aminothiazol (193 mg, 1,95 mmol) behandelt, und die resultierende Suspension wurde für 2 d bei 25 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, wodurch Methylenchlorid entfernt wurde, und der Rest wurde mit Ethylacetat (50 ml) und einer 1N wässerigen Salzsäurelösung (50 ml) verdünnt. Die zwei Schichten wurden getrennt, und die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (1 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit einer 1N wässerigen Salzsäurelösung (1 × 50 ml), einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (1 × 50 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Biotage-Chromatographie (FLASH 405, Silica, 4/1 bis 2/1 Hexane/Ethylacetat) ergab das reine (E)-3-Cycloheptyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethyl-phenyl)-N-thiazol-2-yl-acrylamid (133 mg, 43 %) als amorphen Feststoff. Beispiel 18 (E)-N-(5-Brom-thiazol-2-yl)-3-cycloheptyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethyl-phenyl)-acrylamid
Eine Suspension aus (E)-3-Cycloheptyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylphenyl)-N-thiazol-2-yl-acrylamid (hergestellt in Beispiel 17, 63 mg, 0,133 mmol) und N-Bromsuccinimid (26 mg, 0,146 mmol) in Kohlenstofftetrachlorid (2 ml) wurde bei 25 °C mit Benzoylperoxid (2 mg, 0,006 mmol) behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde auf 90 °C erhitzt, während es über Nacht bei dieser Temperatur gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf 25 °C abkühlen, und wurde dann im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde in Ethylacetat (25 ml) gelöst. Die organische Phase wurde dann mit Wasser (1 × 30 mmol) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 30 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Biotage-Chromatographie (FLASH 405, Silica, 5/1 Hexane/Ethylacetat) ergab das (E)-N-(5-Bromthiazol-2-yl)-3-cycloheptyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethyl-phenyl)-acrylamid (35,5 mg, 48 %) als amorphen weißen Feststoff.
Beispiel 19 (E)-2-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentyl-N-pyridin-2-yl-acrylamid
Eine Lösung aus Triphenylphosphin (266 mg, 01,01 mmol) in Methylenchlorid (11 ml) wurde auf 0 °C abgekühlt und dann langsam mit N-Bromsuccinimid (204 mg, 1,15 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C gerührt, bis das Reaktionsgemisch homogen war. Das resultierende hellviolette Reaktionsgemisch wurde dann mit (E)-2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-cyclopentyl-acrylsäure (hergestellt in Beispiel 9, 222 mg, 0,68 mmol) behandelt, und das Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C für 20 min gerührt. Das Reaktionsgemisch konnte sich dann auf 25 °C erwärmen, während es für 30 min gerührt wurde. Nach dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch mit 2-Aminopyridin (95 mg, 1,01 mmol) und Pyridin (0,098 ml, 1,22 mmol) behandelt, und das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei 25 °C für 16 h gerührt. Die Reaktion wurde dann mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Methylenchlorid (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Biotage-Chromatographie (FLASH 405, Silica, 75/25 Hexane/Ethylacetat) ergab (E)-2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-cyclopentyl-N-pyridin-2-yl-acrylamid (70 mg, 25 %) als gelben glasigen Feststoff: EI-HRMS m/e ber. für C₂₀H₂₁ClN₂O₃S (M⁺) 404,0961, gefunden 404,0962.
Beispiel 20 (E)N-(5-Brom-pyridin-2-yl-3-cyclohexyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethyl-phenyl)-acrylamid
Eine Lösung aus Triphenylphosphin (525 mg, 2 mmol) in Methylenchlorid (12 ml) wurde auf 0 °C abgekühlt und dann mit N-Bromsuccinimid (356 mg, 2 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C für 30 min gerührt und dann mit (E)-3-Cyclohexyl-2-(4-(methansulfonyl)-3-(trifluormethyl)-phenyl)-acrylsäure (hergestellt in Beispiel 12, 376 mg, 1 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 25 °C für 15 min gerührt, und konnte sich dann auf 25 °C erwärmen, während es für 1,5 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Amino-5-brompyridin (519 mg, 3 mmol) behandelt, und die resultierende Suspension wurde für 3 d bei 25 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, wodurch Methylenchlorid entfernt wurde, und der Rest wurde mit Ethylacetat (50 ml) und einer 1N wässerigen Salzsäurelösung (50 ml) verdünnt. Die zwei Schichten wurden getrennt, und die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (1 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (1 × 50 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Biotage-Chromatographie (FLASH 40S, Silica, 4/1 bis 2/1 Hexane/Ethylacetat) ergab (E)-N-(5-Brom-pyridin-2-yl)-3-cyclohexyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethyl-phenyl)-acrylamid (44 mg, 8,3 %) als amorphen Feststoff: EI-HRMS m/e ber. für C₂₂H₂₂BrF₃N₂O₃S (M⁺) 530,0487, gefunden 530,0484.
Beispiel 21 (E)-4-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)-but-2-ensäurethiazol-2-ylamid
Ein Gemisch aus Zinkstaub (3,92 g, 60 mmol, Aldrich, –325 Mesh) und trockenem Tetrahydrofuran (4 ml) wurde unter Argon mit 1,2-Dibromethan (0,56 g, 3 mmol) behandelt. Die Zinksuspension wurde dann mit einer Heißluftpistole zum Kochen erhitzt, konnte sich abkühlen, und wurde erneut erhitzt. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt, um sicherzustellen, daß der Zinkstaub aktiviert wurde. Die aktivierte Zinkstaubsuspension wurde dann mit Trimethylsilylchlorid (0,32 g, 3 mmol) behandelt, und die Suspension wurde für 15 min bei 25 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann tropfenweise mit einer Lösung aus Cyclopentylmethyliodid (4,2 g, 20 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (7 ml) über 5 min behandelt. Während der Zugabe stieg die Temperatur auf 50 °C, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 40 bis 45 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 25 °C abgekühlt und mit trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) verdünnt. Das Rühren wurde gestoppt, damit sich der überschüssige Zinkstaub absetzen konnte (~ 2 h). In einem separaten Reaktionskolben wurde ein Gemisch aus Lithiumchlorid (1,7 g, 40 mmol, vorgetrocknet bei 130 °C unter hohem Vakuum für 2 h) und Kupfercyanid (1,79 g, 20 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) für 10 min bei 25 °C gerührt, wodurch eine klare Lösung erhalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf –70 °C abgekühlt und dann langsam mit der frisch hergestellten Zinklösung unter Verwendung einer Spritze behandelt. Nach der Zugabe konnte sich das Reaktionsgemisch auf –30 °C erwärmen, während es für 5 min gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde erneut auf –70 °C abgekühlt und dann langsam mit Methylpropiolat (1,52 g, 18 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 4 h bei –40 °C bis –30 °C gerührt und dann langsam mit einer Lösung aus Iod (6,85 g, 27 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) behandelt, wobei die Temperatur bei –70 °C bis –60 °C gehalten wurde. Nach der Zugabe der Iodlösung wurde das Kühlbad entfernt, und das Reaktionsgemisch konnte sich auf 25 °C erwärmen, während es für 1 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann in eine Lösung gegossen, die aus einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung (90 ml) und Ammoniumhydroxid (10 ml) bestand, und die organische Verbindung wurde in Diethylether (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Natriumthiosulfatlösung (1 × 100 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Silica, 9/1 Hexane/Diethylether) ergab (E)-4-Cyclopentyl-2-iod-but-2-ensäuremethylester (4,56 g, 86 %) als farbloses Öl: EI-HRMS m/e ber. für C₁₀H₁₅IO₂ (M⁺) 294,0116. gefunden 294,0114.
Ein Gemisch aus Zinkstaub (0,98 g, 15 mmol, Aldrich, –325 Mesh) und trockenem Tetrahydrofuran (3 ml) wurde unter Argon mit 1,2-Dibromethan (0,14 g, 0,75 mmol) behandelt. Die Zinksuspension wurde dann mit einer Heißluftpistole zum Kochen erhitzt, konnte sich abkühlen, und wurde erneut erhitzt. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt, um sicherzustellen, daß der Zinkstaub aktiviert wurde. Die aktivierte Zinkstaubsuspension wurde dann mit Trimethylsilylchlorid (82 mg, 0,75 mmol) behandelt, und die Suspension wurde für 15 min bei 25 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann tropfenweise mit einer Lösung aus (E)-4-Cyclopentyl-2-iod-but-2-ensäuremethylester (1,47 g, 5 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (1,5 ml) über 3 min behandelt. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch für 1 h bei 40 bis 45 °C gerührt und dann über Nacht bei 25 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) verdünnt, und das Rühren wurde gestoppt, damit sich der überschüssige Zinkstaub absetzen konnte (~ 2 h). In einem separaten Reaktionskolben wurden Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0) (54 mg, 0,1 mmol) und Triphenylphosphin (104 mg, 0,4 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) bei 25 °C unter Argon für 10 min gerührt und dann mit 4-Bromphenylmethylsulfon (0,94 g, 4 mmol) und der frisch hergestellten Zinkverbindung in Tetrahydrofuran behandelt. Die resultierende ziegelrote Lösung wurde bei 50 °C für 24 h erhitzt, wobei zu dem Zeitpunkt die Dünnschichtchromatographieanalyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit des Ausgangsmaterials angab. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25 °C abgekühlt und dann in eine gesättigte wässerige Ammoniumchloridlösung (75 ml) gegossen, und die organische Verbindung wurde in Diethylether (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Silica, 3/7 Hexane/Diethylether) ergab (E)-4- Hexane/Diethylether) ergab (E)-4-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-phenyl)-but-2-ensäuremethylester (1,10 g, 86 %) als farbloses Öl: EI-HRMS m/e ber. für C₁₇H₂₂O₄S (M⁺) 322,1235, gefunden 322,1239.
Eine Lösung aus (E)-4-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-phenyl)-but-2-ensäuremethylester (1,00 g, 3,1 mmol) in Ethanol (17 ml) wurde mit einer 1N wässerigen Natriumhydroxidlösung (7 ml) behandelt. Die Lösung wurde bei 45 bis 50 °C für 15 h erhitzt, wobei zu dem Zeitpunkt die Dünnschichtchromatographieanalyse des Gemisches die Abwesenheit des Ausgangsmaterials angab. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert, wodurch Ethanol entfernt wurde, und der Rest wurde mit Wasser (30 ml) verdünnt und mit Diethylether (1 × 50 ml) extrahiert, wodurch irgendwelche neutralen Verunreinigungen entfernt wurden. Die wässerige Schicht wurde mit einer 1N wässerigen Salzsäurelösung angesäuert. Die resultierende Säure wurde in Ethylacetat (2 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch (E)-4-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-phenyl)-but-2-ensäure (0,95 g, 99 %) als weißer Feststoff erhalten wurde: Smp. 162 – 165 °C; EI-HRMS m/e ber. für C₁₆H₂₀O₄S (M+H)⁺ 309,1160, gefunden 308,1158.
Eine Lösung aus Triphenylphosphin (672 mg, 2,56 mmol) in Methylenchlorid (7,5 ml) wurde auf 0 °C abgekühlt und dann mit N-Bromsuccinimid (456 mg, 2,56 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C für 30 min gerührt und dann mit einer Lösung aus (E)-4-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-phenyl)-but-2-ensäure (545,5 mg, 1,47 mmol) in Methylenchlorid (4 ml) behandelt. Die klare Lösung wurde für 10 min bei 0 °C gerührt und konnte sich dann auf 25 °C erwärmen, während sie für 1 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Aminothiazol (378 mg, 3,76 mmol) behandelt, und die resultierende Suspension wurde bei 25 °C über das Wochenende gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, wodurch Methylenchlorid entfernt wurde, und der Rest wurde mit Ethylacetat (75 ml) und einer 1N wässerigen Salzsäurelösung (100 ml) verdünnt. Die zwei Schichten wurden getrennt, und die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (1 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (2 × 50 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, fil triert und im Vakuum konzentriert. Die Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Silica, 4/1 bis 1/1 Hexane/Ethylacetat) ergab (E)-4-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-phenyl)-but-2-ensäurethiazol-2-ylamid (200 mg, 35 %) als weißen Feststoff: Smp. 173 – 176 °C; EI-HRMS m/e ber. für C₁₉H₂₂N₂O₃S₂ (M⁺) 390,1071, gefunden 390,1072.
Beispiel 22 (E)-2-[4-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-phenyl)-but-2-enoylamino]-thiazol-4-carbonsäuremethylester
Eine Lösung aus Triphenylphosphin (525 mg, 2 mmol) in Methylenchlorid (25 ml) wurde auf 0 °C abgekühlt und dann mit N-Bromsuccinimid (355 mg, 2 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C für 30 min gerührt und dann mit (E)-4-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-phenyl)-but-2-ensäure (hergestellt in Beispiel 21, 308 mg, 1 mmol) behandelt. Die klare Lösung wurde für 10 min bei 0 °C gerührt und konnte sich dann auf 25 °C erwärmen, während sie für 1 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Aminothiazol-4-carbonsäuremethylester (400 mg, 2,52 mmol) behandelt, und die resultierende Suspension wurde bei 25 °C über das Wochenende gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, wodurch Methylenchlorid entfernt wurde, und der Rest wurde mit Ethylacetat (50 ml) und einer 1N wässerigen Salzsäurelösung (50 ml) verdünnt. Die zwei Schichten wurden getrennt, und die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (1 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (2 × 50 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Silica, 3/1 bis 1/1 Hexane/Ethylacetat) ergab (E)-2-[4-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-phenyl)-but-2-enoylamino]-thiazol-4-carbonsäuremethylester (250 mg, 56 %) als weißen Feststoff: Smp. 85 bis 90 °C; EI-HRMS m/e ber. für C₂₁H₂₄N₂O₅S₂ (M⁺) 448,1127, gefunden 448,1117.
Beispiel 23 (E)-2-[4-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-phenyl)-but-2-enoylamino]-thiazol-5-carbonsäureethylester
Eine Lösung aus Triphenylphosphin (787 mg, 3 mmol) in Methylenchlorid (40 ml) wurde auf 0 °C abgekühlt und dann mit N-Bromsuccinimid (534 mg, 3 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C für 30 min gerührt und dann mit (E)-4-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-phenyl)-but-2-ensäure (hergestellt in Beispiel 21, 462 mg, 1,5 mmol) behandelt. Die klare Lösung wurde für 10 min bei 0 °C gerührt und konnte sich dann auf 25 °C erwärmen, während sie für 1 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Aminothiazol-5-carbonsäureethylester (774 mg, 4,5 mmol) behandelt, und die resultierende Suspension wurde bei 25 °C über das Wochenende gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, wodurch Methylenchlorid entfernt wurde, und der Rest wurde mit Ethylacetat (70 ml) und einer 1N wässerigen Salzsäurelösung (70 ml) verdünnt. Die zwei Schichten wurden getrennt, und die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (1 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (1 × 100 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Silica, 3/1 bis 1/1 Hexane/Ethylacetat) ergab (E)-2-[4-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-phenyl)-but-2-enoylamino]-thiazol-5-carbonsäureethylester (250 mg, 36 %) als amorphen weißen Feststoff: EI-HRMS m/e ber. für C₂₂H₂₆N₂O₅S₂ (M⁺) 462,1283, gefunden 462,1282.
Beispiel 24 (E)-4-Cyclopentyl-2-(3,4-difluor-phenyl)-but-2-ensäurethiazol-2-ylamid
Ein Gemisch aus Zinkstaub (0,98 g, 15 mmol, Aldrich, –325 Mesh) und trockenem Tetrahydrofuran (3 ml) wurde unter Argon mit 1,2-Dibromethan (0,14 g, 0,75 mmol) behandelt. Die Zinksuspension wurde dann mit einer Heißluftpistole zum Kochen erhitzt, konnte sich abkühlen, und wurde erneut erhitzt. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt, um sicherzustellen, daß der Zinkstaub aktiviert wurde. Die aktivierte Zinkstaubsuspension wurde dann mit Trimethylsilylchlorid (82 mg, 0,75 mmol) behandelt, und die Suspension wurde für 15 min bei 25 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann tropfenweise mit einer Lösung aus (E)-4-Cyclopentyl-2-iod-but-2-ensäuremethylester (hergestellt in Beispiel 21, 1,47 g, 5 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (1,5 ml) über 3 min behandelt. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch für 1 h bei 40 bis 45 °C gerührt und dann über Nacht bei 25 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) verdünnt, und das Rühren wurde gestoppt, damit sich der überschüssige Zinkstaub absetzen konnte (~ 2 h). In einem separaten Reaktionskolben wurden Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0) (54 mg, 0,1 mmol) und Triphenylphosphin (104 mg, 0,4 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) bei 25 °C unter Argon für 10 min gerührt und dann mit 3,4-Difluor-iodbenzol (0,96 g, 4 mmol) und der frisch hergestellten Zinkverbindung in Tetrahydrofuran behandelt. Die resultierende ziegelrote Lösung wurde bei 25 °C für 15 h erhitzt, wobei zu dem Zeitpunkt die Dünnschichtchromatographieanalyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit des Ausgangsmaterials angab. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25 °C abgekühlt und dann in eine gesättigte wässerige Ammoniumchloridlösung (50 ml) gegossen, und die organische Verbindung wurde in Diethylether (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Silica, 4/1 Hexane/Diethylether) ergab (E)-4-Cyclopentyl-2-(3,4-difluor-phenyl)-but-2-ensäuremethylester (0,82 g, 73 %) als viskoses Öl: EI-HRMS m/e ber. für C₁₆H₁₈F₂O₂ (M⁺) 280,1275, gefunden 280,1275.
Eine Lösung aus (E)-4-Cyclopentyl-2-(3,4-difluor-phenyl)-but-2-ensäuremethylester (0,80 g, 2,85 mmol) in Ethanol (14 ml) wurde mit einer 1N wässerigen Natriumhydroxidlösung (6 ml) behandelt. Die Lösung wurde bei 40 °C für 15 h erhitzt, wobei zu dem Zeitpunkt die Dünnschichtchromatographieanalyse des Gemisches die Abwesenheit des Ausgangsmaterials angab. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert, wodurch Ethanol entfernt wurde, und der Rest wurde mit Wasser (30 ml) verdünnt und mit Diethylether (1 × 50 ml) extrahiert, wodurch irgendwelche neutralen Verunreinigungen entfernt wurden. Die wässerige Schicht wurde mit einer 1N wässerigen Salzsäurelösung angesäuert. Die resultierende Säure wurde in Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 80 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch (E)-4-Cyclopentyl-2-(3,4-difluor-phenyl)-but-2-ensäure (0,65 g, 86 %) als farbloses Öl erhalten wurde: EI-HRMS m/e ber. für C₁₅H₁₆F₂O₂ (M+H)⁺ 267,1196, gefunden 267,1195.
Eine Lösung aus Triphenylphosphin (1,05 g, 4 mmol) in Methylenchlorid (15 ml) wurde auf 0 °C abgekühlt und dann mit N-Bromsuccinimid (712 mg, 4 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C für 30 min gerührt und dann mit einer Lösung aus (E)-4-Cyclopentyl-2-(3,4-difluor-phenyl)-but-2-ensäure (0,63 g. 2,36 mmol) in Methylenchlorid (4 ml) behandelt. Die klare Lösung wurde für 15 min bei 0 °C gerührt und konnte sich auf 25 °C erwärmen, während sie für 1,5 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Aminothiazol (0,59 g, 5,9 mmol) behandelt, und die resultierende Suspension wurde bei 25 °C über das Wochenende gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, wodurch Methylenchlorid entfernt wurde, und der Rest wurde mit Ethylacetat (100 ml) und einer 1N wässerigen Salzsäurelösung (100 ml) verdünnt. Die zwei Schichten wurden getrennt, und die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (1 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (2 × 50 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Silica, 8/1 Hexane/Ethylacetat) ergab (E)-4-Cyclopentyl-2-(3,4-difluor-phenyl)-but-2-ensäurethiazol-2-ylamid (435 mg, 53 %) als amorphen Feststoff: EI-HRMS m/e ber. für C₁₈H₁₈F₂N₂OS (M+) 348,1108, gefunden 348,1103.
Beispiel 25 (E)-4-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethyl-phenyl)-but-2-ensäurethiazol-2-ylamid
Ein Gemisch aus Zinkstaub (0,65 g, 10 mmol, Aldrich, –325 Mesh) und trockenem Tetrahydrofuran (2 ml) wurde unter Argon mit 1,2-Dibromethan (140 mg, 0,75 mmol) behandelt. Die Zinksuspension wurde dann mit einer Heißluftpistole zum Kochen erhitzt, konnte sich abkühlen, und wurde erneut erhitzt. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt, um sicherzustellen, daß der Zinkstaub aktiviert wurde. Die aktivierte Zinkstaubsuspension wurde dann mit Trimethylsilylchlorid (82 mg, 0,75 mmol) behandelt, und die Suspension wurde für 15 min bei 25 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann tropfenweise mit einer Lösung aus (E)-4-Cyclopentyl-2-iod-but-2-ensäuremethylester (hergestellt in Beispiel 21, 1,03 g, 3,5 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (1,5 ml) über 3 min behandelt. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch für 1 h bei 40 bis 45 °C gerührt und dann über Nacht bei 25 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit trockenem Tetrahydrofuran (3 ml) verdünnt, und das Rühren wurde gestoppt, damit sich der überschüssige Zinkstaub absetzen konnte (~ 2 h). In einem separaten Reaktionskolben wurden Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0) (54 mg, 0,1 mmol) und Triphenylphosphin (104 mg, 0,4 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) bei 25 °C unter Argon für 10 min gerührt und dann mit 4-Brom-1-methansulfonyl-2-trifluormethyl-benzol (hergestellt in Beispiel 12, 0,76 g, 2,5 mmol) und der frisch hergestellten Zinkverbindung in Tetrahydrofuran behandelt. Die resultierende ziegelrote Lösung wurde bei 25 °C für 15 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in eine gesättigte wässerige Ammoniumchloridlösung (50 ml) gegossen, und die organische Verbindung wurde in Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Silica, 2/1 Hexane/Ethylacetat) ergab (E)-4-Cyclopentyl-2-(4-(methansulfonyl)-3-(trifluormethyl)-phenyl)-but-2-ensäuremethylester (0,85 g, (methansulfonyl)-3-(trifluormethyl)-phenyl)-but-2-ensäuremethylester (0,85 g, 87 %) als viskoses Öl: EI-HRMS m/e ber. für C₁₈H₂₁F₃O₄S (M⁺) 390,1113, gefunden 390,1113.
Eine Lösung aus (E)-4-Cyclopentyl-2-(4-(methansulfonyl)-3-(trifluormethyl)-phenyl)-but-2-ensäuremethylester (0,82 g, 2,1 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde mit einer 1N wässerigen Natriumhydroxidlösung (5 ml) behandelt. Die Lösung wurde bei 40 °C für 15 h erhitzt, wobei zu dem Zeitpunkt die Dünnschichtchromatographieanalyse des Gemisches die Abwesenheit des Ausgangsmaterials angab. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert, wodurch Ethanol entfernt wurde, und der Rest wurde mit Wasser (30 ml) verdünnt und mit Diethylether (1 × 50 ml) extrahiert, wodurch irgendwelche neutralen Verunreinigungen entfernt wurden. Die wässerige Schicht wurde mit einer 1N wässerigen Salzsäurelösung angesäuert. Die resultierende Säure wurde in Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 80 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch (E)-4-Cyclopentyl-2-(4-(methansulfonyl)-3-(trifluormethyl)-phenyl)-but-2-ensäure (0,73 g, 92 %) als gummiartiger Feststoff erhalten wurde: EI-HRMS m/e ber. für C₁₇H₁₉F₃O₄S (M⁺) 376,0243, gefunden 376,0261.
Eine Lösung aus Triphenylphosphin (550 mg, 2,1 mmol) in Methylenchlorid (25 ml) wurde auf 0 °C abgekühlt und dann mit N-Bromsuccinimid (374 mg, 2,1 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C für 30 min gerührt und dann mit einer Lösung aus (E)-4-Cyclopentyl-2-(4-(methansulfonyl)-3-(trifluormethyl)-phenyl)-but-2-ensäure (395 mg, 1,05 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) behandelt. Die klare Lösung wurde für 15 min bei 0 °C gerührt, und konnte sich dann auf 25 °C erwärmen, während sie für 1,5 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Aminothiazol (320 mg, 3,2 mmol) behandelt, und die resultierende Suspension wurde bei 25 °C über das Wochenende gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, wodurch Methylenchlorid entfernt wurde, und der Rest wurde mit Ethylacetat (50 ml) und einer 1N wässerigen Salzsäurelösung (50 ml) verdünnt. Die zwei Schichten wurden getrennt, und die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (1 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (2 × 50 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Biotage- Chromatographie (FLASH 40M, Silica, 1/1 Hexane/Ethylacetat) ergab das (E)-4-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethyl-phenyl)-but-2-ensäurethiazol-2-ylamid (77 mg, 16 %) als amorphen Feststoff: EI-HRMS m/e ber. für C₂₀H₂₁F₃N₂O₃S₂ (M⁺) 458,0946, gefunden 458,0946.
Beispiel 26 (E)-1-(2-(3,4-Dichlor-phenyl)-4-methyl-pent-2-enoyl]-3-methyl-harnstsoff
Ein Gemisch aus Aluminiumchlorid (16,81 g, 126,05 mmol) in Methylenchlorid (105 ml) wurde auf 5 °C abgekühlt und gerührt, bis das Feststoffmaterial gelöst war. Das Reaktionsgemisch wurde dann langsam mit Methyloxalylchlorid (8,1 ml, 88,24 mmol) behandelt, und das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei 5 °C für 30 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann langsam mit 1,2-Dichlorbenzol (12,35 g, 84,04 mmol) behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde auf 25 °C erwärmt, während es für 6 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei 0 °C für 15 h gelagert. Das Reaktionsgemisch wurde langsam auf Eis/Wasser (400 ml) gegossen. Die Schichten wurden geschüttelt und getrennt. Die wässerige Schicht wurde außerdem mit Methylenchlorid (1 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (1 × 200 ml) und Wasser (1 × 100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Flashchromatographie (Merck Silica Gel 60, 230 – 400 Mesh, 9/1 Hexane/Ethylacetat) ergab (3,4-Dichlorphenyl)-oxo-essigsäuremethylester (0,78 g, 4 %) als gelben Feststoff: Smp. 58,2 bis 63 °C; EI-HRMS m/e ber. für C₉H₆Cl₂O₃ (M⁺) 231,9694, gefunden 231,9699.
Eine Suspension aus Isobutyltriphenylphosphoniumbromid (2,02 g, 4,96 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (5,4 ml) wurde auf 0 °C abgekühlt und dann tropfenweise mit einer 1,0M Lösung aus Natriumbis(trimethylsilyl)amid (5 ml, 4,96 mmol) behandelt. Das hellorangefarbene Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C für 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit einer Lösung aus (3,4-Dichlor-phenyl)-oxo-essigsäuremethylester (0,77 g, 3,30 mmol) in Tetrahydrofuran (3 ml) behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch konnte sich auf 25 °C erwärmen, während es für 15 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (10 ml) gequencht und dann im Vakuum konzentriert, wodurch Tetrahydrofuran entfernt wurde. Der Rest wurde außerdem mit Wasser (50 ml) verdünnt und dann mit Ethylacetat (2 × 75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Flashchromatographie (Merck Silica Gel 60, 230 – 400 Mesh, 97/3 Hexane/Ethylacetat) ergab den 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-4-methyl-pent-2-ensäuremethylester (749 mg, 83 %) als gelbes viskoses Öl, enthaltend ein 3,5 : 1-Gemisch aus (E) : (Z)-Isomeren. Das isomere Gemisch wurde ohne weitere Trennung und Charakterisierung verwendet.
Das isomere Gemisch aus 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-4-methyl-pent-2-ensäuremethylester [749,0 mg, 2,74 mmol, (E) : (Z) = 3,5 : 1] und Methylharnstoff (812,6 mg, 10,97 mmol) wurde mit einer Lösung aus Magnesiummethoxid in Methanol (7,4 Gew.-%, 16 ml, 10,97 mmol) behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß für 15 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf 25 °C abkühlen, und wurde dann durch Celite filtriert. Das Celite wurde gründlich mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Die Flashchromatographie (Merck Silica gel 60, 230 – 400 Mesh, 9/1 Hexane/Ethylacetat) ergab unreinen 1-[2-(3,4-Dichlor-phenyl)-4-methyl-pent-2-enoyl]-3-methyl-harnstoff (280,2 mg) als weißen Feststoff. Eine zweite Flashchromatographie (Merck Silica Gel 60, 230 – 400 Mesh, 3/2 Hexane/Diethylether) ergab erneut unreinen 1-[2-(3,4-Dichlor-phenyl)-4-methyl-pent-2-enoyl]-3-methyl-harnstoff (114,6 mg) als weißen Feststoff. Die Umkristallisierung aus Hexanen/Ethylacetat ergab reinen (E)-1-[2-(3,4-Dichlor-phenyl)-4-methyl-pent-2-enoyl]-3-methyl-harnstoff (24,7 mg, 3 %) als weißen Feststoff: Smp. 177 – 178 °C; FAB-HRMS m/e ber. für C₁₄H₁₆Cl₂N₂O₂ (M+H)⁺ 315,0667, gefunden 315,0652.
Beispiel 27 (E)-1-[3-Cyclohexyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethyl-phenyl)-acryloyl]-3-methyl- harnstoff
Eine Lösung aus Isoamylnitrit (4,02 ml, 30 mmol) in Dimethyldisulfid (19,8 ml, 220 mmol) wurde bei 25 °C langsam mit 4-Brom-2-(trifluormethyl)-anilin (4,8 g, 20 mmol) behandelt. Die Reaktion war unter Gasentwicklung exotherm. Das resultierende braune Reaktionsgemisch wurde auf 80 bis 90 °C für 2 h erhitzt, wobei zu dem Zeitpunkt die Dünnschichtchromatographieanalyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit des Ausgangsmaterials angab. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25 °C abgekühlt und dann im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rest wurde in Ethylacetat (200 ml) gelöst. Die organische Schicht wurde nacheinander mit einer 1N wässerigen Salzsäurelösung (1 × 200 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 200 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Silica, 8/1 Hexane/Ethylacetat) ergab 4-Brom-1-methylsulfanyl-2-trifluormethyl-benzol (4,73 g, 87 %) als braunes Öl: EI-HRMS m/e ber. für C₈H₆BrF₃S (M⁺) 269,9326, gefunden 269,9327.
Eine Lösung aus 4-Brom-1-methylsulfanyl-2-trifluormethyl-benzol (4,71 g, 17,4 mmol) in Methylenchlorid (100 ml) wurde auf –10 °C abgekühlt und dann mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (86 % Reinheit, 9,0 g, 52,2 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei –10 °C für 10 min gerührt, und konnte sich dann auf 25 °C erwärmen, während es über Nacht gerührt wurde. Zu dieser Zeit gab die Dünnschichtchromatographieanalyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit des Ausgangsmaterials an. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert, und die Feststoffe wurden mit Methylenchlorid (1 × 50 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rest wurde in Ethylacetat (100 ml) gelöst. Die organische Schicht wurde nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (2 × 100 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wo durch ein gelber Feststoff erhalten wurde. Die Umkristallisierung aus Methylenchlorid (20 ml), Diethylether (10 ml) und Hexanen ergab 4-Brom-1-methansulfonyl-2-trifluormethyl-benzol (3,46 g, 57 %) als weißen Feststoff: Smp. 110 bis 112 °C; EI-HRMS m/e ber. für C₈H₆BrF₃O₂S (M⁺) 301,9224, gefunden 301,9223.
Ein Gemisch aus Zinkstaub (16,34 g, 250 mmol, Aldrich, –325 Mesh) und trockenem Tetrahydrofuran (6 ml) wurde unter Argon mit 1,2-Dibromethan (0,94 g, 5 mmol) behandelt. Die Zinksuspension wurde dann mit einer Heißluftpistole zum Kochen erhitzt, konnte sich abkühlen und wurde erneut erhitzt. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt, um sicherzustellen, daß der Zinkstaub aktiviert wurde. Die aktivierte Zinkstaubsuspension wurde dann mit Trimethylsilylchlorid (0,54 g, 5 mmol) behandelt, und die Suspension wurde für 15 min bei 25 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann tropfenweise mit einer Lösung aus Cyclohexyliodid (21 g, 100 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) über 15 min behandelt. Während der Zugabe stieg die Temperatur auf 60 °C. Das Reaktionsgemisch wurde dann für 3 h bei 40 bis 45 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 25 °C abgekühlt und mit trockenem Tetrahydrofuran (60 ml) verdünnt. Das Rühren wurde gestoppt, damit sich der überschüssige Zinkstaub absetzen konnte (~ 3 h). In einem separaten Reaktionskolben wurde ein Gemisch aus Lithiumchlorid (8,48 g, 200 mmol, vorgetrocknet bei 130 °C unter hohem Vakuum für 3 h) und Kupfercyanid (8,95 g, 100 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (110 ml) für 10 min bei 25 °C gerührt, wodurch eine klare Lösung erhalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf –70 °C abgekühlt und dann langsam mit der frisch hergestellten Zinklösung unter Verwendung einer Spritze behandelt. Nach der Zugabe konnte sich das Reaktionsgemisch auf 0 °C erwärmen, während es für 5 min gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde erneut auf –70 °C abgekühlt und dann langsam mit Methylpropiolat (7,56 g, 90 mmol) behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde für 15 h bei –70 °C bis –50 °C gerührt und dann langsam mit einer Lösung aus Iod (34,26 g, 135 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) behandelt, wobei die Temperatur bei –70 °C bis –60 °C gehalten wurde. Nach der Zugabe der Iodlösung wurde das Kühlbad entfernt, und das Reaktionsgemisch konnte sich auf 25 °C erwärmen, während es für 2 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann in eine Lösung gegossen, die aus einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung (400 ml) und Ammoniumhydroxid (100 ml) bestand, und die organische Verbindung wurde in Ethylacetat (3 × 250 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Natriumthiosulfatlösung (1 × 500 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 500 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Flashchromatographie (Merck Silica Gel 60, 230 bis 400 Mesh, 9/1 Hexane/Diethylether) ergab (E)-3-Cyclohexyl-2-iod-acrylsäuremethylester (26,3 g, 99 %) als hellrosafarbenes Öl: EI-HRMS m/e ber. für C₁₀H₁₅IO₂ (M⁺) 294,0117, gefunden 294,0114.
Ein Gemisch aus Zinkstaub (1,3 g, 20 mmol, Aldrich, –325 Mesh) und trockenem Tetrahydrofuran (2 ml) wurde unter Argon mit 1,2-Dibromethan (187 mg, 1 mmol) behandelt. Die Zinksuspension wurde dann mit einer Heißluftpistole zum Kochen erhitzt, konnte sich abkühlen und wurde erneut erhitzt. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt, um sicherzustellen, daß der Zinkstaub aktiviert wurde. Die aktivierte Zinkstaubsuspension wurde dann mit Trimethylsilylchlorid (110 mg, 1 mmol) behandelt, und die Suspension wurde für 15 min bei 25 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann tropfenweise mit einer Lösung aus (E)-3-Cyclohexyl-2-iod-acrylsäuremethylester (2,5 g, 8,5 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (3 ml) über 5 min behandelt. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch für 1 h bei 40 bis 45 °C gerührt und dann über Nacht bei 25 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit trockenem Tetrahydrofuran (4 ml) verdünnt, und das Rühren wurde gestoppt, damit sich der überschüssige Zinkstaub absetzen konnte (~ 2 h). In einem separaten Reaktionskolben wurden Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0) (108 mg, 0,2 mmol) und Triphenylphosphin (209 mg, 0,8 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) bei 25 °C unter Argon für 10 min gerührt und dann mit 4-Brom-1-methansulfonyl-2-trifluormethyl-benzol (2,12 g, 7 mmol) und der frisch hergestellten Zinkverbindung in Tetrahydrofuran behandelt. Die resultierende ziegelrote Lösung wurde bei 40 bis 45 °C für 2 d erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25 °C abgekühlt und dann in eine gesättigte wässerige Ammoniumchloridlösung (100 ml) gegossen, und die organische Verbindung wurde in Ethylacetat (3 × 75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Silica, 9/1 bis 3/1 Hexane/Ethylacetat) ergab (E)-3-Cyclohexyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethyl-phenyl)-acrylsäuremethylester (2,7 g, 99 %) als viskoses Öl: EI-HRMS m/e ber. für C₁₈H₂₁F₃O₄S (M⁺) 391,1191, gefunden 391,1200.
Eine Lösung aus (E)-3-Cyclohexyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethyl-phenyl)-acrylsäuremethylester (1,8 g, 4,6 mmol) in Ethanol (20 ml) wurde mit einer 1N wässerigen Natriumhydroxidlösung (15 ml) behandelt. Die Lösung wurde bei 45 bis 50 °C für 15 h erhitzt, wobei zu dem Zeitpunkt die Dünnschichtchromatographieanalyse des Gemisches die Abwesenheit des Ausgangsmaterials angab. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert, wodurch Ethanol entfernt wurde, und der Rest wurde mit Wasser (40 ml) verdünnt und mit Diethylether (1 × 50 ml) extrahiert, wodurch irgendwelche neutralen Verunreinigungen entfernt wurden. Die wässerige Schicht wurde mit einer 1N wässerigen Salzsäurelösung angesäuert. Die resultierende Säure wurde in Ethylacetat (2 × 75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch (E)-3-Cyclohexyl-2-(4-(methansulfonyl)-3-(trifluormethyl)-phenyl)-acrylsäure (1,74 g, 99 %) als weißer Feststoff erhalten wurde: Smp. 62 bis 64 °C; EI-HRMS m/e ber. für C₁₇H₁₉F₃O₄S (M+H)⁺ 377,1034, gefunden 377,1041.
Eine Lösung aus (E)-3-Cyclohexyl-2-(4-(methansulfonyl)-3-(trifluormethyl)-phenyl)-acrylsäure (282 mg, 0,75 mmol) in Fluorbenzol (1 ml) und N,N-Dimethylformamid (3 μl) wurde bei 25 °C tropfenweise mit Oxalylchlorid (81 μl, 0,9 mmol) über 2 bis 3 min behandelt. Die klare Lösung wurde bei 25 °C für 1 h gerührt und dann mit Methylharnstoff (167 mg, 2,25 mmol) behandelt. Die resultierende Suspension wurde bei 70 °C (Badtemperatur) für 10 min erhitzt und dann mit Pyridin (121 μl, 1,5 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei 70 °C für 20 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 25 °C abgekühlt und dann mit Ethylacetat (50 ml) und einer 3N wässerigen Salzsäurelösung (40 ml) verdünnt. Die zwei Schichten wurden getrennt, und die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (1 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (1 × 50 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Silica, 4/1 Hexane/Ethylacetat) ergab den (E)-1-[3-Cyclohexyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethyl-phenyl)-acryloyl]-3-methyl-harnstoff (104 mg, 32 %) als weißen Feststoff: Smp. 199 bis 202 °C. EI-HRMS m/e ber. für C₁₉H₂₃F₃N₂O₄S (M⁺) 432,1331, gefunden 432,1332.
Beispiel A
Tabletten, die die folgenden Inhaltsstoffe enthalten, können in konventioneller Weise hergestellt werden:

Inhaltsstoffe mg pro Tablette

Verbindung der Formel (I) 10,0 – 100,0

Laktose 125,0

Maisstärke 75,0

Talk 4,0

Magnesiumstearat 1,0
Beispiel B
Kapseln, die die folgenden Inhaltsstoffe enthalten, können in konventioneller Weise hergestellt werden:

Inhaltsstoffe mg pro Kapsel

Verbindung der Formel (I) 25,0

Laktose 150,0

Maisstärke 20,0

Talk 5,0

Claims

Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem olefinischen Amid der Formel:
worin R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Amino, Nitro, Perfluorniederalkyl, Niederalkylthio, Perfluorniederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Niederalkylsulfonylmethyl, Perfluorniederalkylsulfonyl oder Niederalkylsulfinyl sind; R -(CH₂)_m-R³ oder Alkyl ist, das 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält; R³ Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen ist; R₄
oder ein unsubstituierter oder ein monosubstituierter fünf- oder sechs-gliedriger heteroaromatischer Ring ist, der durch ein Ringkohlenstoffatom an die gezeigte Amingruppe gebunden ist, wobei der fünf- oder sechs-gliedrige heteroaromatische Ring 1 bis 2 Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Schwefel oder Stickstoff, wobei ein Heteroatom Stickstoff ist, der dem Verbindungsringkohlenstoffatom nachbarständig ist, wobei der monosubstituierte heteroaromatische Ring an einer anderen Stelle an einem Ringkohlenstoffatom als der dem Verbindungskohlenstoffatom nachbarständigen mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen oder
monosubstituiert ist; m 0 oder 1 ist; n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; R⁷ Wasserstoff oder Niederalkyl ist; Δ eine trans-Konfiguration durch die Doppelbindung kennzeichnet; und „Niederalkyl" sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen kennzeichnet; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei das Amid die Formel:
aufweist, worin Δ, R, R¹ und R² und R⁷ wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei das Amid die Formel:
aufweist, worin R, R², R¹ und Δ wie in Anspruch 1 definiert sind; und R¹¹ ein unsubstituierter oder ein monosubstituierter fünf- oder sechs-gliedriger heteroaromatischer Ring ist, der durch ein Ringkohlenstoffatom an die gezeigte Amingruppe gebunden ist, wobei der fünf- oder sechs-gliedrige heteroaromatische Ring 1 bis 2 Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Schwefel oder Stickstoff, wobei ein Heteroatom Stickstoff ist, der dem Verbindungsringkohlenstoffatom nachbarständig ist, wobei der monosubstituierte heteroaromatische Ring an einer anderen Stelle an einem Ringkohlenstoffatom als der dem Verbindungskohlenstoffatom nachbarständigen mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen oder
monosubstituiert ist; n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; und R⁷ Wasserstoff oder Niederalkyl ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R⁷ Niederalkyl ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R Niederalkyl ist, das 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R -(CH₂)_m-R³ ist und R³ und m wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und 6, worin R³ Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und 6 bis 7, worin m 0 ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 und 3 bis 8, worin der heteroaromatische Ring R⁴ oder R¹¹ aus unsubstituiertem oder monosubstituiertem Pyridinyl und Thiazolyl ausgewählt ist.
Verbindung nach Anspruch 9, worin der heteroaromatische Ring R⁴ oder R¹¹ unsubstituiertes oder monosubstituiertes Thiazolyl ist.
Verbindung nach Anspruch 9, worin der heteroaromatische Ring R⁴ oder R¹¹ unsubstituiertes oder monosubstituiertes Pyridinyl ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 9 bis 11, worin der heteroaromatische Ring R⁴ oder R¹¹ unsubstituiert ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 9 bis 11, worin der heteroaromatische Ring R⁴ oder R¹¹ mit Halogen monosubstituiert ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 9 bis 11, worin der heteroaromatische Ring R⁴ oder R¹¹ mit -(CH₂)_n-C(O)-OR⁷ monosubstituiert ist und n und R⁷ wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, worin R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Halogen, Nitro, Perfluorniederalkyl, Niederalkylsulfonyl und Niederalkylsulfonylmethyl ausgewählt sind.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, worin einer von R¹ und R² Halogen, Niederalkylsulfonyl oder Niederalkylsulfonylmethyl ist und der andere Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Perfluorniederalkyl ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, worin einer von R¹ und R² Niederalkylsulfonyl ist und der andere Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Perfluorniederalkyl ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (E)-1-[3-Cyclohexyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethyl-phenyl)-acryloyl]-3-methyl-harnstoff; (E)-1-[2-(3,4-dichlor-phenyl)-4-methyl-pent-2-enoyl]-3-methyl-harnstoff; (E)-2-(4-Methansulfonyl-phenyl)-pent-2-ensäurethiazol-2-ylamid; (E)-2-(4-Methansulfonyl-phenyl)-4-methyl-pent-2-ensäurethiazol-2-ylamid; (E)-3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-phenyl)-N-thiazol-2-yl-acrylamid; (E)-2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-ylacrylamid; (E)-2-(3-Brom-4-methansulfonyl-phenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-yl-acrylamid; (E)-3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlor-phenyl)-N-thiazol-2-yl-acrylamid; (E)-N-(5-Brom-thiazol-2-yl)-3-cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-phenyl)acrylamid; (E)-3-Cyclohexyl-2-(4-methansulfonyl-phenyl)-N-thiazol-2-yl-acrylamid; (E)-3-Cyclohexyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitro-phenyl)-N-thiazol-2-yl-acrylamid; (E)-3-Cyclohexyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethyl-phenyl)-N-thiazol-2-yl-acrylamid; (E)-3-Cyclohexyl-2-(3,4-difluor-phenyl)-N-thiazol-2-yl-acrylamid; (E)-2-(3-Chlor-4-methansulfonylmethyl-phenyl)-3-cyclohexyl-N-thiazol-2-yl-acrylamid; (E)-N-(5-Brom-thiazol-2-yl)-3-cyclohexyl-2-(4-methansulfonyl-3trifluormethyl-phenyl)-acrylamid; (E)-3-Cycloheptyl-2-(4-methansulfonyl-phenyl)-N-thiazol-2-yl-acrylamid; (E)-3-Cyclooctyl-2-(4-methansulfonyl-phenyl)-N-thiazol-2-yl-acrylamid; (E)-N-(5-Brom-thiazol-2-yl)-3-cyclohepyl-2-(4-methansulfonyl-phenyl)acrylamid; (E)-3-Cycloheptyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethyl-phenyl)-N-thiazol-2-ylacrylamid; (E)-N-(5-Brom-thiazol-2-yl)-3-cycloheptyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethyl-phenyl)-acrylamid; (E)-4-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-phenyl)-but-2-ensäurethiazol-2ylamid; (E)-2-[4-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-phenyl)-but-2-enoylamino]-thiazol-4-carbonsäuremethylester; (E)-2-(4-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-phenyl)-but-2-enoylamino]-thiazol-4-carbonsäuremethylester; (E)-2-[4-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-phenyl)-but-2-enoylamino]-thiazol-5-carbonsäureethylester; (E)-2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-ylacrylamid; (E)-2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-cyclopentyl-N-pyridin-2-ylacrylamid; (E)-N-(5-Brom-pyridin-2-yl)-3-cyclohexyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethyl-phenyl)-acrylamid; (E)-4-Cyclopentyl-2-(3,4-difluor-phenyl)-but-2-ensäurethiazol-2-ylamid; und (E)-4-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethyl-phenyl)-but-2-ensäurethiazol-2-ylamid.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: (E)-3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-phenyl)-N-thiazol-2-yl-acrylamid; (E)-3-Cyclohexyl-2-(4-methansulfonyl-phenyl)-N-thiazol-2-yl-acrylamid; (E)-3-Cycloheptyl-2-(4-methansulfonyl-phenyl)-N-thiazol-2-yl-acrylamid; (E)-2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-yl-acrylamid; (E)-3-Cyclohexyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethyl-phenyl)-N-thiazol-2-yl-acrylamid; (E)-3-Cyclohexyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitro-phenyl)-N-thiazol-2-yl-acrylamid; (E)-N-(5-Brom-thiazol-2-yl)-3-cycloheptyl-2-(4-methansulfonyl-phenyl)-acrylamid; (E)-2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-3-cyclopentyl-N-pyridin-2-yl-acrylamid; (E)-N-(5-Brom-pyridin-2-yl)-3-cyclohexyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethyl-phenyl)-acrylamid; (E)-4-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-phenyl)-but-2-ensäurethiazol-2-yl-amid; (E)-2-(4-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-phenyl)-but-2-enoylamino]-thiazol-4-carbonsäuremethylester; und (E)-4-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethyl-phenyl)-but-2-ensäurethiazol-2-yl-amid.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 19 zur Verwendung als ein Medikament.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 19 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und/oder Hilfsstoff.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 19 zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Prophylaxe von Typ-II-Diabetes.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, wobei das Verfahren: (a) die Verknüpfung einer Verbindung der Formel VIII
worin R, R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind; mit einer Verbindung der Formel XIV R¹¹-NH₂ XIVworin R¹¹ wie in Anspruch 1 definiert ist, um eine Verbindung der Formel I-B
herzustellen, worin R, R¹, R², R¹¹ und Δ wie in Anspruch 3 definiert sind; gefolgt, wenn gewünscht, von der Umwandlung eines Restes R¹ und/oder R² zu einem anderen Rest R¹ und/oder R² wie in Anspruch 1 definiert; (b) die Verknüpfung einer Verbindung der Formel VII
worin R, R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind, und R⁵ zusammen mit seinem angelagerten Sauerstoffatom eine hydrolysierbare Säureschutzgruppe bildet; mit einer Verbindung der Formel XIV R¹¹-NH₂ XIVworin R¹¹ wie in Anspruch 1 definiert ist; um eine Verbindung der Formel I-B
herzustellen, worin R, R¹, R², R¹¹ und Δ wie in Anspruch 3 definiert sind; gefolgt, wenn gewünscht, von der Umwandlung eines Restes R¹ und/oder R² zu einem anderen Rest R¹ und/oder R² wie in Anspruch 1 definiert; (c) die Verknüpfung einer Verbindung der Formel VII
worin R, R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind und R⁵ zusammen mit seinem angelagerten Sauerstoffatom eine hydrolysierbare Säureschutzgruppe bildet, mit einer Verbindung der Formel XV
worin R⁷ wie in Anspruch 1 definiert ist; um eine Verbindung der Formel I-A
herzustellen, worin R, R¹, R², R⁷ und Δ wie in Anspruch 3 definiert sind; gefolgt, wenn gewünscht, von der Umwandlung eines Restes R¹ und/oder R² zu einem anderen Rest R¹ und/oder R² wie in Anspruch 1 definiert, umfaßt.