DE60309433T2

DE60309433T2 - Pharmazeutische zusammensetzungen für proteasehemmer für hepatitis-c-virus

Info

Publication number: DE60309433T2
Application number: DE60309433T
Authority: DE
Inventors: Boehringer Ingelheim Corp. Shirlynn Ridgefield CHEN; Boehringer Ingelheim Corp. Xiaohui Ridgefield MEI
Original assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date: 2002-02-07
Filing date: 2003-02-05
Publication date: 2007-05-03
Anticipated expiration: 2023-02-06
Also published as: CN1627959A; ECSP045223A; DE60309433D1; CO5611167A2; IL162673A0; WO2003066103A1; JP2005518423A; US6828301B2; KR20040089605A; EP1474172B1; EA200400991A1; EP1474172A1; US20030195228A1; ZA200405064B; AR038823A1; ES2276045T3; ATE344056T1; NO20043722L; AU2003208989A1; PL371287A1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung bezieht sich allgemein auf pharmazeutische Zusammensetzungen von viralen Hepatitis C-Protease-Inhibitoren mit verbesserter Bioverfügbarkeit und Verfahren zur Verwendung dieser Zusammensetzungen zur Inhibierung der Replikation des Hepatitis C-Virus (HCV) und für die Behandlung einer HCV-Infektion.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Es wurde jüngst festgestellt, dass gewisse makrocyclische Verbindungen potente und spezifische Inhibitoren von Hepatitis C-Virus(HCV)-Protease darstellen. Insbesondere wurde von Verbindungen der nachfolgenden Formel I festgestellt, dass sie eine speziell potente Klasse von Inhibitoren gegen die NS3-Serin-Protease von HCV sind:
worin:
------ eine optionale Bindung bezeichnet, die eine Doppelbindung zwischen den Positionen 13 und 14 bildet;
R¹ H, Halogen, C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_1-6-Halogenalkyl, C_1-6-Alkoxy, C_3-6-Cycloalkoxy, Hydroxy oder N(R⁵)₂ ist, worin jedes R⁵ unabhängig H, C_1-6-Alkyl oder C_3-6-Cycloalkyl ist;
R² H, Halogen, C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_1-6-Halogenalkyl, C_1-6-Thioalkyl, C_1-6-Alkoxy, C_3-6-Cycloalkoxy, C_2-7-Alkoxyalkyl, C_{6 oder 10}-Aryl oder Het ist, worin Het ein 5-, 6- oder 7- gliedriger gesättigter oder ungesättigter Heterozyklus ist, enthaltend 1 bis 4 Ring-Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel;
wobei Cycloalkyl, Aryl oder Het optional mit R⁶ substituiert sind,
worin R⁶ H, Halogen, C_1-6-Alkyl, C_3- ₆-Cycloalkyl, C_1-6-Alkoxy, C_3- ₆-Cycloalkoxy, NO₂, N(R⁷)₂, NH-C(O)-R⁷; oder NH-C(O)-NH-R⁷ ist, worin jedes R⁷ unabhängig ist: H, C_1-6-Alkyl oder C_3- ₆-Cycloalkyl;
oder R⁶ ist NH-C(O)-OR⁸, worin R⁸ C_1-6-Alkyl oder C_3- ₆-Cycloalkyl ist;
R³ ist R⁹O- oder R⁹NH-, worin R⁹ C_1-6-Alkyl oder C_3-6-Cycloalkyl ist;
R⁴ ist H oder ein bis drei Substituenten an irgendeinem verfügbaren Kohlenstoffatom an den Positionen 8, 9, 10, 11, 12, 13 oder 14, wobei der Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: C_1-6 Alkyl, C_1-6 Halogenalkyl, C_1-6-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Amino, Oxo, Thio oder C_1-6-Thioalkyl.
Siehe Tsantrizos et al., US-Anmeldung, Serien-Nr. 09/760 946, eingereicht am 16. Januar 2001, und WO 00/59929 (beide Boehringer Ingelheim (Kanada), Ltd.), beide werden nachfolgend gemeinsam als "Tsantrizos et al." bezeichnet.
Ein strukturelles Merkmal der Verbindungen der Formel I ist die Gegenwart der C-terminalen Carbonsäure-Funktionalität, von der gezeigt wurde, dass sie nicht nur für die beobachtete Potenz und Reversibilität dieser Inhibitor-Reihe verantwortlich ist, sondern auch für die ausgezeichnete Spezifität für HCV-Protease, verglichen mit anderen Serin/Cystein-Proteasen. Von einem HCV-Serin-Protease-Inhibitor, wie den Verbindungen der Formel I, würde erwartet werden, dass er ein antivirales Mittel darstellt, das über einen neuen Mechanismus wirkt, d.h. die Blockade einer wesentlichen Virus-kodierten Funktion für die HCV-Replikation. Ein Arzneistoff, der über diesen Mechanismus wirkt, sollte die virale Replikation sämtlicher HCV-Genotypen unterdrücken, und daher greifbaren Nutzen für den Patienten mit chronischer Hepatitis C bereitstellen.
Ein übliches Problem unter Protease-Inhbitoren ist, dass diese Verbindungen lipophil sind und geringe Wasserlöslichkeit aufweisen. Aufgrund der geringen Wasserlöslichkeit können herkömmliche feste und flüssige pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend diese Inhibitoren, durch den Patienten nicht in einer befriedigenden Art und Weise absorbiert werden. Von den verschiedenen Faktoren, die die Bioverfügbarkeit eines Arzneimittels, wenn es oral eingenommen wird, beeinflussen können (welche die Löslichkeit in Wasser, Arzneimittel- Absorption durch den Gastrointestinaltrakt, Dosierungsstärke und First-Pass-Effekt umfassen), wird häufig die Löslichkeit im Wässerigen unter den wichtigsten Faktoren festgestellt. Schlecht wasserlösliche Verbindungen zeigen häufig entweder ungleichmäßige oder unvollständige Absorption im Verdauungstrakt und erzeugen somit eine geringere als die erwünschte Reaktion.
Die Verbindungen der Formel I sind zwitterionisch und in der Lage, mit starken Säuren und Basen Salze zu bilden. Versuche, Salze derartiger Verbindungen in fester Form, die die Löslichkeit im Wässerigen wesentlich verbessern würden, zu identifizieren, waren nicht erfolgreich. Von verschiedenen Salzen dieser Verbindungen wurde festgestellt, dass sie sehr hygroskopisch sind, was die Stabilität der Verbindungen reduzieren. Zusätzlich neigen Formulierungen von Salzen dieser Verbindungen zur Ausfällung der ursprünglichen freien Säure im Gastrointestinaltrakt. Repräsentative Verbindungen der Formel I haben geringe Bioverfügbarkeit gezeigt, wenn sie Tieren als wässerige Suspension verabreicht wurden, was nahe legt, dass herkömmliche Formulierungen, enthaltend diese Inhibitoren, nicht in einer befriedigenden Art und Weise absorbiert werden können. Somit gibt es einen Bedarf im Stand der Technik für pharmazeutische Zusammensetzungen der Verbindungen der Formel I mit verbesserter Bioverfügbarkeit.
Verfahren zur Formulierung bestimmter lipophiler makrocyclischer Verbindungen in pharmazeutischen Formulierungen wurden früher beschrieben. Beispielsweise offenbart Cavanak, US-Patent Nr. 4 388 307, die Herstellung emulgierter Formulierungen von kommerziell erhältlichen Cyclosporinen, und Hauer et al., US-Patent Nr. 5 342 625, und Meizner et al., WO 93/20833, offenbaren die Herstellung von Cyclosporin-Mikroemulsionen und Mikroemulsions-Vorkonzentraten. Komiya et al., US-Patent Nr. 5 504 068, offenbart weiterhin die Herstellung verbesserter topischer Formulierungen von Cyclosporin.
Beispiele von "selbstemulgierenden" Formulierungen von lipophilen Verbindungen sind in Lipari et al., WO 96/36316, enthalten, die ein selbstemulgierendes Vorkonzentrat offenbaren, umfassend eine lipophile Verbindung, d-α-Tocopherylpolyethylenglykol-1000-succinat (TPGS) und eine lipophile Phase. Gao et al., US-Patent Nr. 6 121 313, offenbart eine selbstemulgierende Formulierung eines Pyranon-Protease-Inhibitors, umfassend die Pyranonverbindung, eine Mischung von Mono- und Diglyceriden, ein oder mehrere Lösungsmittel und ein oder mehrere oberflächenaktive Mittel; und Gao et al., US-Patent Nr. 6 231 887 B1, offenbart eine selbstemulgierende Formulierung eines Pyranon-Protease-Inhibitors, umfassend die Pyranonverbindung, ein Amin, ein oder mehrere Lösungsmittel und ein oder mehrere oberflächenaktive Mittel.
Yu et al., US-Patent Nr. 5 360 615 und 5 071 643, offenbaren die Herstellung eines Lösungsmittelsystems zur Steigerung der Löslichkeit von sauren, basischen oder amphoteren Verbindungen durch partielle Ionisierung, umfassend eine Mischung von Polyethylenglykol, Hydroxid oder Wasserstoffion und Wasser. Monon et al., US-Patent Nr. 5 376 688, offenbart Lösungen von sauren, basischen oder amphoteren pharmazeutischen Mitteln, umfassend das pharmazeutische Mittel, eine ionische Spezies und ein Lösungsmittelsystem. Bhagwat et al., US-Patent Nr. 6 056 977, lehrt die Verwendung von Polysaccharid-basierter Matrix für die verzögerte Freisetzung eines Sulfonylharnstoffs.
Trotz dieser Fortschritte gibt es weiterhin einen Bedarf im Stand der Technik für orale pharmazeutische Zusammensetzungen der zwitterionischen Verbindungen der Formel I mit verbesserter Bioverfügbarkeit.
KURZE ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung überwindet die zuvor erwähnten Probleme der Bereitstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen der Verbindungen der Formel I mit verbesserter Bioverfügbarkeit, verglichen mit herkömmlichen pharmazeutischen Formulierungen. Insbesondere wurde von spezifischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung gezeigt, dass sie hinsichtlich des in vitro-Auflösungsprofils ausgezeichnet sind und merkliche Zunahme in der Bioverfügbarkeit erreicht haben, verglichen mit herkömmlichen pharmazeutischen Formulierungen.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen eine breite Vielzahl von Typen von Zusammensetzungen, aber umfassen sämtlich eine Verbindung der Formel I, zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen bzw. annehmbaren Aminen. Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können eine oder mehrere zusätzliche Bestandteile enthalten, abhängig vom Typ der beabsichtigten Zusammensetzung, z.B. pharmazeutisch annehmbare Lösungsmittel, oberflächenaktive Mittel, Öle, Polymere etc., wie nachfolgend in näheren Einzelheiten diskutiert werden wird. Die vorliegende Erfindung ist ebenfalls auf Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, wie nachfolgend beschrieben, gerichtet.
In einer allgemeinen Ausführungsform umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung:

a) eine Verbindung von Formel (I):
worin: ------ eine optionale Bindung bezeichnet, die eine Doppelbindung zwischen den Positionen 13 und 14 bildet; R¹ H, Halogen, C_1-6-Alkyl, C_3- ₆-Cycloalkyl, C_1-6-Halogenalkyl, C_1-6-Alkoxy, C_3- ₆-Cycloalkoxy, Hydroxy oder N(R⁵)₂ ist, worin jedes R⁵ unabhängig H, C_1-6-Alkyl oder C_3- ₆-Cycloalkyl ist; R² H, Halogen, C_1-6-Alkyl, C_3- ₆-Cycloalkyl, C_1-6-Halogenalkyl, C_1-6-Thioalkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6 Cycloalkoxy, C_2-7-Alkoxyalkyl, C_{6 oder 10}- Aryl oder Het ist, worin Het ein 5-, 6- oder 7-gliedriger gesättigter oder ungesättigter Heterozyklus ist, enthaltend 1 bis 4 Ring-Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel; wobei Cycloalkyl, Aryl oder Het optional mit R⁶ substituiert sind, worin R⁶ H, Halogen, C_1-6-Alkyl, C_3- ₆-Cycloalkyl, C_1-6-Alkoxy, C_3- ₆-Cycloalkoxy, NO₂, N(R⁷)₂, NH-C(O)-R⁷; oder NH-C(O)-NH-R⁷ ist, worin jedes R⁷ unabhängig ist: H, C_1-6 Alkyl oder C_3- ₆-Cycloalkyl; oder R⁶ ist NH-C(O)-OR⁸, worin R⁸ C_1-6-Alkyl oder C_3- ₆-Cycloalkyl ist; R³ ist R⁹O- oder R⁹NH-, worin R⁹ C_1-6-Alkyl oder C_3- ₆-Cycloalkyl ist; R⁴ ist H oder ein bis drei Substituenten an irgendeinem verfügbaren Kohlenstoffatom an den Positionen 8, 9, 10, 11, 12, 13 oder 14, wobei der Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: C_1-6 Alkyl, C_1-6 Halogenalkyl, C_1-6-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Amino, Oxo, Thio oder C_1-6-Thioalkyl; oder ein Tautomer hiervon;
(b) etwa 0,1 bis 10 Gew.-% eines pharmazeutisch akzeptablen bzw. annehmbaren Amins oder einer Mischung von pharmazeutisch akzeptablen bzw. annehmbaren Aminen; und
(c) ein oder mehr pharmazeutisch akzeptable bzw. annehmbare Öle, Träger oder hydrophile Lösungsmittel; und wenn (c) ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable bzw. annehmbare Öle darstellt, die pharmazeutische Zusammensetzung weiterhin umfasst:
(d) optional ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable bzw. annehmbare hydrophile Lösungsmittel;
(e) optional ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable bzw. annehmbare Polymere; und
(f) optional ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable bzw. annehmbare oberflächenaktive Mittel; und wenn (c) ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable bzw. annehmbare Träger darstellt, die pharmazeutische Zusammensetzung weiterhin umfasst:
(d) optional ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable bzw. annehmbare oberflächenaktive Mittel.

Ein weiterer wichtiger Aspekt der vorliegenden Erfindung umfasst ein Verfahren der Inhibierung der Replikation des Hepatitis C-Virus durch Aussetzen des Virus einer Hepatitis C-viralen NS3-Protease-inhibierenden Menge einer pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung.
Ein weiterer wichtiger Aspekt der vorliegenden Erfindung umfasst ein Verfahren zur Behandlung einer viralen Hepatitis C-Infektion in einem Säuger durch bei Bedarf Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung an den Säuger.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 zeigt die in-vitro-Lösungsprofile von drei erfindungsgemäßen Formulierungen, enthaltend Tromethamin (SEDDS und Feststoffdispersion) und eine Vergleichsformulierung ohne Tromethamin (1% CMC/0,2% Tween 80).
2 zeigt die in-vitro-Lösungsprofile einer erfindungsgemäßen Nassgranulationsformulierung, enthaltend Tromethamin und eine Vergleichsformulierung ohne Tromethamin.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Definition von Begriffen und verwendete Konventionen
Hier nicht speziell definierte Begriffe sollten die Bedeutungen erhalten, die sie von einem Fachmann im Stand der Technik im Lichte der Offenbarung und im Kontext erhalten würden. Wie in der Beschreibung jedoch verwendet, sofern nicht gegenteilig angegeben, haben die nachfolgenden Begriffe die angegebene Bedeutung und die nachfolgenden Konventionen werden eingehalten.
A. Chemische und pharmazeutische Nomenklatur, Begriffe und Konventionen
In den Gruppen, Resten oder Komponenten, die nachfolgend definiert sind, ist die Anzahl von Kohlenstoffatomen häufig vor der Gruppe definiert, beispielsweise bedeutet C_1-6-Alkyl eine Alkylgruppe oder einen Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Im Allgemeinen ist für Gruppen, die zwei oder mehr Untergruppen aufweisen, die zuletzt genannte Gruppe der Rest-Anknüpfungspunkt, beispielsweise bedeutet "Thioalkyl" einen einwertigen Rest der Formel HS-Alk-. Sofern nachfolgend nicht anders angegeben, werden herkömmliche Begriffsdefinitionskontrolle und herkömmliche stabile Atomvalenzen in sämtlichen Formeln und Gruppen angenommen und erreicht.
Der Begriff "C_1-6 Alkyl", wie hier verwendet, entweder allein oder in Kombination mit einem anderen Substituenten, bedeutet geradkettige oder verzweigte aliphatische Alkyl-Substituenten, enthaltend von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einschließlich beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Hexyl, 1-Methylethyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl und 1,1-Dimethylethyl.
Der Begriff "C_3- ₆-Cycloalkyl", wie hier verwendet, entweder allein oder in Kombination mit einem weiteren Substituenten, bedeutet einen Cycloalkyl-Substituenten, enthaltend 3 bis 6 Kohlenstoffatome, und umfasst Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Der Begriff "C_1-6 Alkoxy", wie hier verwendet, entweder allein oder in Kombination mit einem weiteren Substituenten, bedeutet den Substituenten C_1-6-Alkyl-O-, worin Alkyl wie oben definiert ist und bis zu 6 Kohlenstoffatome enthält. Alkoxy umfasst Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy und 1,1-Dimethylethoxy. Der letztere Substituent ist herkömmlicherweise bekannt als tert-Butoxy.
Der Begriff "C_3- ₆-Cycloalkoxy", wie hier verwendet, entweder allein oder in Kombination mit einem anderen Substituenten, bedeutet den Substituenten C_3- ₆-Cycloalkyl-O-, enthaltend 3 bis 6 Kohlenstoffatome.
Der Begriff "Halogen", wie hier verwendet, bedeutet einen Halogen-Substituenten, ausgewählt aus Brom, Chlor, Fluor oder Iod.
Der Begriff "Halogenalkyl", wie hier verwendet, bedeutet, entweder allein oder in Kombination mit einem anderen Substituenten, geradkettige oder verzweigte aliphatische Alkyl-Substituenten mit einem oder mehreren Wasserstoffen, substituiert durch ein Halogen, ausgewählt aus Brom, Chlor, Fluor oder Iod.
Der Begriff "Thioalkyl", wie hier verwendet, entweder allein oder in Kombination mit einem anderen Substituenten, bedeutet geradkettige oder verzweigte aliphatische Alkyl-Substituenten, enthaltend eine Thiol(HS)-Gruppe als einen Substituenten. Ein Beispiel einer Thioalkylgruppe ist ein Thiopropyl, z.B. ist ein Beispiel einer Thiopropylgruppe HS-CH₂CH₂CH₂-.
Der Begriff "C₆- oder C₁₀-Aryl", wie hier verwendet, entweder allein oder in Kombination mit einem weiteren Substituenten, bedeutet entweder ein aromatisches monocyclisches System, enthaltend 6 Kohlenstoffatome, oder ein aromatisches bicyclisches System, enthaltend 10 Kohlenstoffatome. Beispielsweise umfasst Ary1 ein Phenyl- oder ein Naphthyl-Ringsystem.
Der Begriff "Het", wie hier verwendet, entweder allein oder in Kombination mit einem weiteren Substituenten, bedeutet einen einwertigen Substituenten, abgeleitet durch Entfernen eines Wasserstoffs von einem 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten (einschließlich aromatischen) Heterocyclus, enthaltend Kohlenstoffatome und von ein bis vier Ring-Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Beispiele von geeig neten Heterocyclen umfassen: Tetrahydrofuran, Thiophen, Diazepin, Isoxazol, Piperidin, Dioxan, Morpholin, Pyrimidin oder
Der Begriff "Het" umfasst ebenfalls einen Heterocyclus wie oben definiert, kondensiert mit ein oder mehreren anderen Zyklen, seien es Heterocyclen oder irgendwelche anderen Zyklen. Ein derartiges Beispiel umfasst Thiazolo[4,5-b]pyridin. Obwohl im Allgemeinen mit dem Begriff "Het" abgedeckt, definiert der Begriff "Heteroaryl", wie hier verwendet, genau einen ungesättigten Heterocyclus, für den die Doppelbindungen ein aromatisches System bilden. Geeignete Beispiele eines heteroaromatischen Systems umfassen: Chinolin, Indol, Pyridin
Der Begriff "oxo" bedeutet, dass die doppelbindende Gruppe (=O) als Substituent angeknüpft ist.
Der Begriff "thio" bedeutet, dass die doppelbindende Gruppe (=S) als Substituent angeknüpft ist.
Der Begriff "Verbindungen der Erfindung" und äquivalente Ausdrücke bedeuten, dass sie die Verbindungen der Formel (I), wie hier beschrieben, einschließlich der Tautomeren und Isomeren hiervon, wo der Kontext dies so erlaubt, umfasst. Im Allgemeinen werden die Verbindungen der Erfindung und die Formeln, die die Verbindungen der Erfindung bezeichnen, so verstanden, dass sie nur die stabilen Verbindungen hiervon umfassen und instabile Verbindungen, selbst wenn eine instabile Verbindung wörtlich durch die Verbindungsformel als umfasst angesehen werden könnte, ausgeschlossen sind.
Der Begriff "stabile Verbindung" bedeutet eine Verbindung, die ausreichend widerstandsfähig ist, um die Isolation aus einer Reaktionsmischung in einem verwendbaren Reinheitsgrad und die Formulierung in eine wirksame pharmazeutische Verbindung zu überstehen. Beispielswei se ist eine Verbindung, die eine "baumelnde Valenz" aufweist oder ein "Carbanion" darstellt, keine Verbindung, die durch die Erfindung erwogen wird.
Der Begriff "pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung" und äquivalente Ausdrücke bedeuten, dass sie sämtliche der verschiedenen Typen von pharmazeutischen Zusammensetzungen, wie hier nachfolgend beschrieben, bedeuten, sofern nicht aus dem Kontext klar hervorgeht, dass auf einen speziellen Typ einer pharmazeutischen Zusammensetzung innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung Bezug genommen wird.
Der Begriff "pharmazeutisch akzeptabel bzw. annehmbar", bezogen auf eine Substanz, wie hier verwendet, bedeutet, dass die Substanz, innerhalb des Umfangs einer korrekten medizinischen Beurteilung, zur Verwendung in Kontakt mit Gewebe von Menschen und niederen Tieren ohne übermäßige Toxizität, Reizung, allergische Reaktion und dergleichen geeignet ist, verbunden mit einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis, und für die beabsichtigte Verwendung wirksam ist, wenn die Substanz in einer pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet wird.
Der Begriff "halbfest" bedeutet ein Material, das weder fest (elastisches Verhalten) noch flüssig (viskoses Verhalten) ist, und die Charakteristika sowohl der Viskosität als auch Elastizität besitzt. Beispiele von halbfesten Materialien umfassen Gele, Salben, Cremes und hochgradig viskose Flüssigkeiten.
Der Begriff "etwa" bedeutet innerhalb 20%, bevorzugt innerhalb 10% und noch bevorzugter innerhalb 5% eines vorgegebenen Werts oder Bereichs. Beispielsweise bedeutet "etwa 10%" von 8 bis 12%, bevorzugt von 9 bis 11% und noch bevorzugter von 9,5 bis 10,5%. Wenn der Begriff "etwa" mit einem Bereich von Werten im Zusammenhang gebracht wird, z.B. "etwa X bis Y%", soll der Begriff "etwa" sowohl die unteren (X) als auch oberen (Y) Werte des zitierten Bereichs modifizieren. Beispielsweise ist "etwa 0,1 bis 10%" äquivalent zu "etwa 0,1 bis etwa 10%".
Sämtliche für Mengen von Bestandteilen in den Zusammensetzungen angegebenen Prozentwerte sind Gewichtsprozentwerte, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung.
B. Isomer-Begriffe und -Konventionen
Die Begriffe "Isomere" oder "Stereoisomere" bedeuten Verbindungen derselben Zahl und Art von Atomen und daher demselben Molekulargewicht, die sich aber im Hinblick auf die Anordnung oder Konfiguration der Atome im Raum unterscheiden. Der Begriff umfasst optische Isomere und geometrische Isomere.
Der Begriff "optisches Isomer" bedeutet ein stabiles Isomer, das mindestens ein chirales Atom oder begrenzte Rotation aufweist, was zu senkrechten dissymmetrischen Ebenen führt (z.B. bestimmte Biphenyle, Allene und Spiroverbindungen) und kann die Ebene polarisierten Lichts drehen. Da asymmetrische Zentren und andere chemische Strukturen, die optische Isomerie hervorrufen können, in den Verbindungen der Formel I existieren, berücksichtigt die Erfindung optische Isomere und Mischungen hiervon. Die Verbindungen der Formel I umfassen symmetrische Kohlenstoffatome und können daher als einzelne Stereoisomere, Racemate und als Mischungen von Enantiomeren und Diastereomeren vorliegen. Typischerweise werden derartige Verbindungen als ein racemisches Gemisch hergestellt. Wenn gewünscht, können derartige Verbindungen jedoch als reine optische Isomere hergestellt oder isoliert werden, d.h. als individuelle Enantiomere oder Diastereomere oder als Stereoisomerangereicherte Mischungen. Einzelne Stereoisomere der Verbindungen werden durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien, enthaltend die gewünschten chiralen Zentren, oder durch Herstellung von Mischungen von enantiomeren Produkten nach Abtrennung, wie einer Umwandlung zu einer Mischung von Diastereomeren, gefolgt von Abtrennung oder Umkristallisation, chromatographischen Techniken, Verwendung von chiralen Auflösungsmitteln oder direkte Abtrennung der Enantiomeren auf chiralen chromatographischen Säulen, hergestellt. Ausgangsverbindungen von besonderer Stereochemie sind entweder kommerziell erhältlich oder werden durch nachfolgend beschriebene Verfahren hergestellt und durch im Stand der Technik gut bekannte Techniken aufgetrennt.
Der Begriff "Enantiomere" bedeutet ein Paar von optischen Isomeren, die nicht übereinander legbare Spiegelbilder voneinander darstellen.
Der Begriff "Diastereomere" bedeutet optische Isomere, die keine Spiegelbilder voneinander darstellen.
Der Begriff "racemische Mischung" bedeutet eine Mischung, enthaltend gleiche Teile von einzelnen Enantiomeren.
Der Begriff "nicht-racemische Mischung" bedeutet eine Mischung, enthaltend nicht gleiche Teile von einzelnen Enantiomeren oder Stereoisomeren.
Der Begriff "geometrisches Isomer" bedeutet ein stabiles Isomer, das aus begrenzter Rotationsfreiheit um Doppelbindungen resultiert (z.B. cis-2-Buten und trans-2-Buten) oder in einer cyclischen Struktur (z.B. cis-1,3-Dichlorcyclobutan und trans-1,3-Dichlorcyclobutan). Da Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppel(olefinisch)-Bindungen, cyclische Strukturen und dergleichen in den Verbindungen der Formel I vorliegen können, berücksichtigt die Erfindung jeweils die verschiedenen stabilen geometrischen Isomeren und Mischungen hiervon, resultierend aus der Anordnung von Substituenten um diese Doppelbindungen und in diesen cyclischen Strukturen. Die Substituenten und die Isomere werden unter Verwendung der Cis/Trans-Konvention bezeichnet.
Einige der Verbindungen der Formel I können in mehr als einer tautomeren Form vorliegen. Wie oben erwähnt, umfassen die Verbindungen der Formel I sämtliche derartige Tautomeren.
Im Allgemeinen sind sämtliche tautomeren Formen und isomeren Formen und Mischungen hiervon, beispielsweise einzelne geometrische Isomeren, Stereoisomeren, optische Isomeren oder racemische oder nicht-racemische Mischungen von Isomeren einer chemischen Struktur oder Verbindung gemeint, sofern die spezifische Stereochemie oder isomere Form in Verbindungsnamen oder der Struktur speziell angegeben ist.
C. Pharmazeutische Verabreichung und Behandlungsbegriffe und Konventionen
Der Begriff "Patient" umfasst sowohl menschliche als auch nicht-menschliche Säuger.
Der Begriff "therapeutisch wirksame Menge" bedeutet eine Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, die, wenn sie einem Patienten, der hierfür Bedarf hat, verabreicht wird, ausreichend ist, um eine Behandlung einer viralen Hepatitis C-Infektion zu bewirken. Eine derartige therapeutisch wirksame Menge kann routinemäßig durch einen Fachmann im Stand der Technik mit Hinblick auf dessen eigene Kenntnis, dem Stand der Technik und dieser Offenbarung bestimmt werden.
Die Begriffe "Behandeln" oder "Behandlung" bedeuten die Behandlung einer viralen Hepatitis C-Infektion in einem Patienten und umfassen:

(i) Verhindern des Auftretens der viralen Hepatitis C-Infektion in einem Patienten, insbesondere wenn ein derartiger Patient für einen derartigen Erkrankungszustand prädisponiert ist, aber bisher noch nicht diagnostiziert wurde, dass er diesen hat;
(ii) Inhibieren oder Verbessern der viralen Hepatitis C-Infektion, d.h. Hemmen oder Verlangsamen deren Entwicklung oder
(iii) Erleichtern der viralen Hepatitis C-Infektion, d.h. Verursachen von Regression oder Heilung des Krankheitszustands.

Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung
I. Co-Lösungsmittelsystem
Eine erste Ausführungsform, die wir hier als das "Co-Lösungsmittel"-System bezeichnen, richtet sich auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend:

a) eine Verbindung von Formel (I):
worin: ------ eine optionale Bindung bezeichnet, die eine Doppelbindung zwischen den Positionen 13 und 14 bildet; R¹ H, Halogen, C_1-6-Alkyl, C_3- ₆-Cycloalkyl, C_1-6-Halogenalkyl, C_1-6-Alkoxy, C_3- ₆-Cycloalkoxy, Hydroxy oder N(R⁵)₂ ist, worin jedes R⁵ unabhängig H, C_1-6-Alkyl oder C_3- ₆-Cycloalkyl ist; R² H, Halogen, C_1-6-Alkyl, C_3- ₆-Cycloalkyl, C_1-6-Halogenalkyl, C_1-6-Thioalkyl, C_1-6-Alkoxy, C_3- ₆-Cycloalkoxy, C_2-7-Alkoxyalkyl, C_{6 oder
10}-Aryl oder Het ist, worin Het ein 5-, 6- oder 7-gliedriger gesättigter oder ungesättigter Heterozyklus ist, enthaltend 1 bis 4 Ring-Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel; wobei Cycloalkyl, Ary1 oder Het optional mit R⁶ substituiert sind, worin R⁶ H, Halogen, C_1-6-Alkyl, C_3- ₆-Cycloalkyl, C_1-6-Alkoxy, C_3- ₆-Cycloalkoxy, NO₂, N(R⁷)₂, NH-C(O)-R⁷; oder NH-C(O)-NH-R⁷ ist, worin jedes R⁷ unabhängig ist: H, C_1-6 Alkyl oder C_3- ₆-Cycloalkyl; oder R⁶ ist NH-C(O)-OR⁸, worin R⁸ C_1-6-Alkyl oder C_3- ₆-Cycloalkyl ist; R³ ist R⁹O- oder R⁹NH-, worin R⁹ C_1-6-Alkyl oder C_3- ₆-Cycloalkyl ist; R⁴ ist H oder ein bis drei Substituenten an irgendeinem verfügbaren Kohlenstoffatom an den Positionen 8, 9, 10, 11, 12, 13 oder 14, wobei der Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, C_1-6-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Amino, Oxo, Thio oder C_1-6-Thioalkyl; oder ein Tautomer hiervon;
(b) etwa 0,1 bis 10 Gew.-% eines pharmazeutisch akzeptablen bzw. annehmbaren Amins oder einer Mischung von pharmazeutisch akzeptablen bzw. annehmbaren Aminen; und
(c) ein oder mehr pharmazeutisch akzeptable bzw. annehmbaren hydrophile Lösungsmittel.

Die Menge des aktiven Bestandteils (Verbindung der Formel (I)), die in der Co-Lösungsmittelsystemzusammensetzung vorliegen kann, kann weitgehend variieren oder kann weitgehend abhängig von beabsichtigtem Verabreichungsweg, der Potenz des speziellen Wirkstoffs, der verwendet wird, der Schwere der viralen Hepatitis C-Infektion und der erforderten Konzentration eingestellt werden. In einer speziellen Ausführungsform liegt die Verbindung der Formel (I) in der Co-Lösungsmittelsystemzusammensetzung in einer Menge von etwa 1 bis 50 Gew.-%, bevorzugt etwa 5 bis 30 Gew.-%, noch bevorzugter etwa 5 bis 15 Gew.-%, vor.
Pharmazeutisch akzeptable bzw. annehmbare Amine, die in der Zusammensetzung verwendbar sind, umfassen beispielsweise C_1-6-Alkylamin, Di-(C_1-6-alkyl)amin oder Tri-(C_1-6-alkyl)amin, worin ein oder mehrere Alkylgruppen hiervon, gegebenenfalls mit einer oder mehreren Hydroxygruppen, substituiert sein können, oder C_1-6-Alkylendiamin, eine basische Aminosäure oder Cholinhydroxid oder Mischungen hiervon. Spezifische Amine umfassen Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, Ethylendiamin oder Dimethylaminoethanol oder Mischungen hiervon. Ein bevorzugtes Amin ist Tris(hydroxymethyl)aminomethan (auch bezeichnet als "Tris" oder "Tromethamin"). Das Amin liegt in einer Menge von etwa 0,1 bis 10 Gew.-%, bevorzugt in einer Menge von etwa 0,5 bis 7 Gew.-%, noch mehr bevorzugt von etwa 0,5 bis 5 Gew.-%, vor.
Pharmazeutisch akzeptable bzw. annehmbare hydrophile Lösungsmittel, die in der Zusammensetzung verwendbar sind, umfassen beispielsweise Propylenglykol, Polypropylenglykol, Polyethylenglykol (z.B. PEG 400), Glycerin, Ethanol, Dimethylisosorbid, Glykofurol, Propylencarbonat, Dimethylacetamid, Wasser oder Mischungen hiervon, bevorzugt Propylenglykol, Polyethylenglykol, Ethanol, Wasser oder Mischungen hiervon. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist eine Mischung von Propylenglykol, Ethanol und Wasser. Die Menge an Lösungsmittel(n) in der Zusammensetzung kann über einen weiten Bereich variieren, und die optimale Menge für eine spezielle Zusammensetzung hängt vom Typ und der Menge der anderen Bestandteile in der Zusammensetzung ab, wie ohne weiteres durch den Fachmann im Stand der Technik festgelegt werden kann. Im Allgemeinen liegt (liegen) das (die) Lösungsmittel jedoch in einer Menge von etwa 40 bis 99 Gew.-%, bevorzugt etwa 80 bis 99 Gew.-%, noch bevorzugter von etwa 80 bis 90 Gew.-%, vor.
Eine spezielle Ausführungsform des Co-Lösungsmittelsystems ist auf eine pharmazeutische Zusammensetzung gerichtet, umfassend:

(a) etwa 5 bis 30 Gew.-% einer Verbindung der Formel (I),
(a) etwa 0,5 bis 7 Gew.-% eines pharmazeutisch akzeptablen bzw. annehmbaren Amins und
(b) etwa 40 bis 99 Gew.-% eines pharmazeutisch akzeptablen bzw. annehmbaren hydrophilen Lösungsmittels.

Eine weitere spezielle Ausführungsform des Co-Lösungsmittelsystems ist auf eine pharmazeutische Zusammensetzung gerichtet, umfassend:

(a) etwa 5 bis 15 Gew.-% einer Verbindung der Formel (I),
(b) etwa 0,5 bis 5 Gew.-% eines pharmazeutisch akzeptablen bzw. annehmbaren Amins und
(c) etwa 80 bis 99 Gew.-% eines pharmazeutisch akzeptablen bzw. annehmbaren hydrophilen Lösungsmittels.

(a) etwa 5 bis 15 Gew.-% einer Verbindung von Formel (I),
(b) etwa 0,5 bis 5 Gew.-% Tris(hydroxymethyl)aminomethan und
(c) etwa 80 bis 90 Gew.-% einer Mischung von Propylenglykol, Ethanol und Wasser.

Die Co-Lösungsmittelsystemzusammensetzung kann in einer herkömmlichen Art und Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Lösen des (der) Amins (Amine) in dem (den) pharmazeutisch akzeptablen bzw. annehmbaren Lösungsmittel(n), Zugeben der Verbindung der Formel (I) zur resultierenden Lösung und dann Mischen der resultierenden Lösung bis alles oder im wesentlichen alles der Verbindung der Formel (I) in der Lösung gelöst ist. Dieses Herstellungsverfahren der Zusammensetzung bildet einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung. Die resultierende Lösung wird dann in der gewünschten Dosierungsform, wie topischen, parenteralen und insbesondere oraler Dosierungsformen, formuliert.
II. Lipid-basiertes System
Eine zweite Ausführungsform, auf die wir nachfolgend als "Lipid-basiertes System" Bezug nehmen, richtet sich auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend:

a) eine Verbindung von Formel (I):
worin: ------ eine optionale Bindung bezeichnet, die eine Doppelbindung zwischen den Positionen 13 und 14 bildet; R¹ H, Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Cycloalkyl, C_1-6-Halogenalkyl, C_1-6-Alkoxy, C_3- ₆-Cycloalkoxy, Hydroxy oder N(R⁵)₂ ist, worin jedes R⁵ unabhängig H, C_1-6-Alkyl oder C_3- ₆-Cycloalkyl ist; R² H, Halogen, C_1-6-Alkyl, C_3- ₆-Cycloalkyl, C_1-6-Halogenalkyl, C_1-6 Thioalkyl, C_1-6 Alkoxy, C_3- ₆-Cycloalkoxy, C_2-7-Alkoxyalkyl, C_{6 oder 10}-Aryl oder Het ist, worin Het ein 5-, 6- oder 7-gliedriger gesättigter oder ungesättigter Heterozyklus ist, enthaltend 1 bis 4 Ring-Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel; wobei Cycloalkyl, Aryl oder Het optional mit R⁶ substituiert sind, worin R⁶ H, Halogen, C_1-6-Alkyl, C_3- ₆-Cycloalkyl, C_1-6-Alkoxy, C_3- ₆-Cycloalkoxy, NO₂, N(R⁷)₂, NH-C(O)-R⁷; oder NH-C(O)-NH-R⁷ ist, worin jedes R⁷ unabhängig ist: H, C_1-6-Alkyl oder C_3- ₆-Cycloalkyl; oder R⁶ ist NH-C(O)-OR⁸, worin R⁸ C_1-6-Alkyl oder C_3- ₆-Cycloalkyl ist; R³ ist R⁹O- oder R⁹NH-, worin R⁹ C_1-6-Alkyl oder C_3- ₆-Cycloalkyl ist; R⁴ ist H oder ein bis drei Substituenten an irgendeinem verfügbaren Kohlenstoffatom an den Positionen 8, 9, 10, 11, 12, 13 oder 14, wobei der Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: C_1-6-Alkyl, C_1-6 Halogenalkyl, C_1-6 Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Amino, Oxo, Thio oder C_1-6-Thioalkyl; oder ein Tautomer hiervon;
(b) etwa 0,1 bis 10 Gew.-% eines pharmazeutisch akzeptablen Amins oder einer Mischung von pharmazeutisch akzeptablen bzw. annehmbaren Aminen;
(c) ein oder mehr pharmazeutisch akzeptable bzw. annehmbare Öle;
(d) optional ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable bzw. annehmbare hydrophile Lösungsmittel;
(e) optional ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable bzw. annehmbare Polymere; und
(f) optional ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable bzw. annehmbare oberflächenaktive Mittel.

Die Menge des Wirkstoffs (Verbindung der Formel (I)), die in der Lipid-basierten Systemzusammensetzung vorliegen kann, kann weitgehend variieren oder kann abhängig vom beabsichtigten Verabreichungsweg, der Potenz des speziellen zu verwendenden Wirkstoffs, der Schwere der viralen Hepatitis C-Infektion und der erforderlichen Konzentration eingestellt werden. In einer speziellen Ausführungsform liegt die Verbindung der Formel (I) im Lipid-basierten System in einer Menge von etwa 1 bis 50 Gew.-%, bevorzugt etwa 5 bis 30 Gew.-%, noch bevorzugter etwa 10 bis 20 Gew.-%, vor.
In dieser Zusammensetzung verwendbare pharmazeutisch akzeptable bzw. annehmbare Amine umfassen dieselben Amine wie oben für das "Co-Lösungsmittel"-System beschrieben. Das Amin liegt in einer Menge von etwa 0,1 bis 10 Gew.-%, bevorzugt in einer Menge von 0,1 bis 7 Gew.-%, noch mehr bevorzugt von etwa 0,1 bis 5 Gew.-%, vor.
In der Zusammensetzung verwendbare pharmazeutisch akzeptable bzw. annehmbare Öle umfassen ein breites Spektrum von nicht mit Wasser mischbaren Materialien, wie beispielsweise mittlere oder langkettige Mono-, Di- oder Triglyceride, Pflanzenöle, wie Sojabohnenöl, Avocadoöl, Squalenöl, Sesamöl, Olivenöl, Canolaöl, Maisöl, Rapsöl, Safloröl und Sonnenblumenöl, Fischöle, aromatisierte Öle, wasserunlösliche Vitamine, Fettsäuren und Mischungen hiervon. Besonders bevorzugte Öle umfassen Mono-, Di- oder Triglyceride von Caprylfettsäuren; Mono-, Di- oder Triglyceride von Caprinfettsäuren; Oleinsäure, und Mischungen hiervon. Einige bevorzugte Öle umfassen jene, kommerziell erhältlich unter den Handelsnamen: Capmul MCM, Capmul MCM C-8, Capmul MCM C-10, Capmul PG-8, Miglyol 810, Captex 355, Miglyol 812, Captex 200, Myvacet, Myverol 18-92, Maisine und Arlacel 186. Die Menge des Öls (der Öle) in der Zusammensetzung kann über einen weiten Bereich variieren, und die optimale Menge für eine spezielle Zusammensetzung hängt vom Typ und der Menge der anderen Bestandteile in der Zusammensetzung ab, wie durch den betrauten pharmazeutischen Techniker festgelegt werden kann. Im Allgemeinen liegt das pharmazeutisch akzeptable Öl jedoch in einer Menge von etwa 1 bis 99 Gew.-%, bevorzugt in einer Menge von 20 bis 70 Gew.-%, vor.
Unter gewissen Umständen, z.B. zur Erhöhung der Löslichkeit, Verbesserung der Dispergierbarkeit, können pharmazeutisch akzeptable hydrophile Lösungsmittel gegebenenfalls in der Zusammensetzung verwendet werden, die beispielsweise umfassen: Propylenglykol, Polypropylenglykol, Polyethylenglykol (z.B. PEG 400), Glycerin, Ethanol, Dimethylisosorbid, Glykofurol, Propylencarbonat, Dimethylacetamid, Wasser oder Mischungen hiervon; bevorzugt Propylenglykol, Polyethylenglykol, Ethanol, Wasser oder Mischungen hiervon. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist eine Mischung von Propylenglykol, Ethanol und Wasser. Die Menge des Lösungsmittels in der Zusammensetzung kann über einen weiten Bereich variieren, und die optimale Menge für eine spezielle Zusammensetzung hängt vom Typ und der Menge der anderen Bestandteile in der Zusammensetzung ab, wie vom fachkundigen Bearbeiter ohne weiteres festgelegt werden kann. Im Allgemeinen liegt (liegen) das (die) Lösungsmittel jedoch in einer Menge bis zu etwa 70 Gew.-%, bevorzugt von etwa 10 bis 30 Gew.-%, vor.
Um die Viskosität der Formulierungen einzustellen oder die Stabilität zu verbessern, können optional pharmazeutisch akzeptable Polymere in der Zusammensetzung verwendet werden, die beispielsweise umfassen: Polyethylenglykole (z.B. PEG 1000, PEG 1500, PEG 3350, PEG 6000 und PEG 8000), Polyvinylpyrrolidone (z.B. Kollidon 12 PF, Kollidon 17 PF, Kollidon 25 PF, Kollidon 30 PF, Kollidon 90 PF etc.), Polyvinylalkohole, Cellulose-Derivate (z.B. Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Hydroxypropylcellulose (HPC)), Polyacrylate, Polymethacrylate, Zucker (z.B. Lactose), Polyole und Mischungen hiervon. Wenn in der Zusammensetzung verwendet, liegt das pharmazeutisch akzeptable Polymer bevorzugt in einer Menge bis zu etwa 50 Gew.-%, bevorzugt etwa 1 bis 20 Gew.-%, vor.
Um die Selbstemulgierung zu vereinfachen, können gegebenenfalls pharmazeutisch akzeptable bzw. annehmbare oberflächenaktive Mittel in der Zusammensetzung verwendet werden, die beispielsweise umfassen: Vitamin-Derivate, wie Vitamin E TPGS (d-α-Tocopheryl)polyethylenglykol-1000-succinat), Polyoxyl-Castoröle (z.B. Cremophor EL), polyoxylhydrierte Castoröle, Polysorbate (z.B. Tween 80), Peglicol-6-oleat, Polyoxyethylenstearate, polyglykolysierte Glyceride (z.B. Gelucire 44/14) oder Poloxamere (z.B. Pluronic F68), Natriumlaurylsulfat und Mischungen hiervon. Bevorzugte oberflächenaktive Mittel umfassen Vitamin E TPGS, Polyoxyl 40-hydriertes Castoröl oder Polyoxyl 35-Castoröl und Mischungen hiervon.
Wenn in der Zusammensetzung verwendet, liegt das oberflächenaktive Mittel bevorzugt in einer Menge von bis zu etwa 70 Gew.-%, bevorzugt von etwa 20 bis 50 Gew.-%, vor. Dieser Typ an Lipid-basiertem System der vorliegenden Erfindung, das weiterhin ein oberflächenaktives Mittel einbezieht, wird hier im Allgemeinen bezeichnet als "selbstemulgierendes Arzneimittel-Freisetzungssystem" oder "SEDDS" („self-emulsifying drug delivery system").
Eine besondere Ausführungform der erfindungsgemäßen SEDDS-Zusammensetzung ist auf eine pharmazeutische Zusammensetzung gerichtet, umfassend:

(a) etwa 5 bis 30 Gew.-% einer Verbindung der Formel (I),
(b) etwa 0,1 bis 7 Gew.-% eines pharmazeutisch akzeptablen bzw. annehmbaren Amins,
(c) etwa 1 bis 99 Gew.-% eines pharmazeutisch akzeptablen bzw. annehmbaren Öls,
(d) bis zu etwa 70 Gew.-% eines pharmazeutisch akzeptablen bzw. annehmbaren hydrophilen Lösungsmittels,
(e) gegebenenfalls bis zu etwa 50 Gew.-% eines pharmazeutisch akzeptablen bzw. annehmbaren Polymers, und
(f) bis zu etwa 70 Gew.-% eines pharmazeutisch akzeptablen bzw. annehmbaren oberflächenaktiven Mittels.

Eine weitere spezielle Ausführungsform der erfindungsgemäßen SEDDS-Zusammensetzung ist auf eine pharmazeutische Zusammensetzung gerichtet, umfassend:

(a) etwa 10 bis 20 Gew.-% einer Verbindung der Formel (I),
(b) etwa 0,1 bis 5 Gew.-% eines pharmazeutisch akzeptablen bzw. annehmbaren Amins,
(c) etwa 20 bis 70 Gew.-% eines pharmazeutisch akzeptablen bzw. annehmbaren Öls,
(d) etwa 10 bis 30 Gew.-% eines pharmazeutisch akzeptablen bzw. annehmbaren hydrophilen Lösungsmittels,
(e) gegebenenfalls etwa 1 bis 20 Gew.-% eines pharmazeutisch akzeptablen bzw. annehmbaren Polymers; und
(f) etwa 20 bis 50 Gew.-% eines pharmazeutisch akzeptablen oberflächenaktiven Mittels.

Eine weitere besondere Ausführungsform der erfindungsgemäßen SEDDS-Zusammensetzung richtet sich auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend:

(a) etwa 10 bis 20 Gew.-% einer Verbindung von Formel (I);
(b) etwa 0,1 bis 5 Gew.-% Tris(hydroxymethyl)aminomethan;
(c) etwa 20 bis 70 Gew.-% eines Mono- oder Diglycerids von Caprylfettsäure oder eines Mono- oder Diglycerids von Caprinfettsäure oder Mischungen hiervon;
(d) etwa 10 bis 30 Gew.-% einer Mischung von Propylenglykol, Ethanol und gegebenenfalls Wasser;
(e) optional etwa 1 bis 20 Gew.-% Polyethylenglykol oder Polyvinylpyrrolidon; und
(f) etwa 20 bis 50 Gew.-% d-α-Tocopherylpolyethylenglykol-1000-succinat oder Polyoxyl-35-Castoröl (Cremophor EL).

Die Lipid-basierte Systemzusammensetzung kann in einer herkömmlichen Weise hergestellt werden, beispielsweise durch ein Verfahren, umfassend: Zusammenmischen der flüssigen Komponenten, z.B. des (der) pharmazeutisch akzeptablen Öls (Öle), und irgendwelches (irgendwelchen) oberflächenaktive(n) Mittel(n); Lösen des (der) pharmazeutisch akzeptablen Amins (Amine) und Polymers (Polymere) in der resultierenden Mischung; wenn notwendig, gegebenenfalls Erhitzen der erhaltenen Mischung, um ein oder mehrere der Komponenten der Mischung zu schmelzen; Zugeben der Verbindung der Formel (I) zur resultierenden Mischung, und weiteres Mischen, bis alles oder im Wesentlichen alles der Verbindung der Formel (I) gelöst ist. Dieses Herstellungsverfahren der Zusammensetzung bildet einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung. Die resultierende Lösung wird dann gegebenenfalls in der gewünschten Dosierungsform, beispielsweise Kapseln, einschließlich hartschaliger oder Weichgel-Kapseln (z.B. harte oder weiche Gelatinekapseln), durch bekannte Herstellungstechnologie formuliert. Die Zusammensetzung kann ebenfalls in Form einer flüssigen Lösung oder eines halbfesten Materials für orale, parenterale, rektale oder topische Verabreichung vorliegen. Beispiele von weichen Gelatinekapseln, die verwendet werden können, umfassen jene, die in der EP 649 651 B1 und im US-Patent 5 985 321 offenbart sind.
III. Feste Dosierungsformen
Ebenfalls berücksichtigt und beinhaltet die vorliegende Erfindung verschiedene Feststoff-Dosierungsformen der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, wie feste Dispersionen und Granulationen.
A. Feststoffdispersionen
Die feste Dispersionsform der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung umfasst:

a) eine Verbindung von Formel (I):
worin: ------ eine optionale Bindung bezeichnet, die eine Doppelbindung zwischen den Positionen 13 und 14 bildet; R¹ H, Halogen, C_1-6-Alkyl, C_3- ₆-Cycloalkyl, C_1-6-Halogenalkyl, C_1-6-Alkoxy, C_3- ₆-Cycloalkoxy, Hydroxy oder N(R⁵)₂ ist, worin jedes R⁵ unabhängig H, C_1-6-Alkyl oder C_3- ₆-Cycloalkyl ist; R² H, Halogen, C_1-6-Alkyl, C_3- ₆-Cycloalkyl, C_1-6-Halogenalkyl, C_1-6-Thioalkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Cycloalkoxy, C_2-7-Alkoxyalkyl, C_{6 oder 10}-Aryl oder Het ist, worin Het ein 5-, 6- oder 7- gliedriger gesättigter oder ungesättigter Heterozyklus ist, enthaltend 1 bis 4 Ring-Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel; wobei Cycloalkyl, Ary1 oder Het optional mit R⁶ substituiert sind, worin R⁶ H, Halogen, C_1-6-Alkyl, C_3- ₆-Cycloalkyl, C_1-6-Alkoxy, C_3- ₆-Cycloalkoxy, NO₂, N(R⁷)₂, NH-C(O)-R⁷; oder NH-C(O)-NH-R⁷ ist, worin jedes R⁷ unabhängig ist: H, C_1-6-Alkyl oder C_3- ₆-Cycloalkyl; oder R⁶ ist NH-C(O)-OR⁸, worin R⁸ C_1-6-Alkyl oder C_3- ₆-Cycloalkyl ist; R³ ist R⁹O- oder R⁹NH-, worin R⁹ C_1-6-Alkyl oder C_3- ₆-Cycloalkyl ist; R⁴ ist H oder ein bis drei Substituenten an irgendeinem verfügbaren Kohlenstoffatom an den Positionen 8, 9, 10, 11, 12, 13 oder 14, wobei der Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, C_1-6 Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Amino, Oxo, Thio oder C_1-6-Thioalkyl; oder ein Tautomer hiervon;
(b) etwa 0,1 bis 10 Gew.-% eines pharmazeutisch akzeptablen Amins oder einer Mischung von pharmazeutisch akzeptablen bzw. annehmbaren Aminen;
(c) ein oder mehr pharmazeutisch akzeptable bzw. annehmbare Träger; und
(d) optional ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable bzw. annehmbaren oberflächenaktive Mittel.

Die Menge des Wirkstoffs (Verbindung der Formel (I)), die in der Feststoff-Dispersionszusammensetzung vorliegen kann, kann weitgehend variieren oder weitgehend abhängig vom beabsichtigten Verabreichungsweg, der Potenz des speziellen zu verwendenden Wirkstoffs, der Schwere der viralen Hepatitis C-Infektion und der erforderlichen Konzentration eingestellt werden. In einer besonderen Ausführungform liegt die Verbindung der Formel (I) in der Feststoffdispersion in einer Menge von etwa 1 bis 50 Gew.-%, bevorzugt etwa 5 bis 30 Gew.-%, noch bevorzugter etwa 10 bis 20 Gew.-%, vor.
In dieser Zusammensetzung verwendbare pharmazeutisch akzeptable Amine umfassen beispielsweise dieselben Amine wie oben für das "Co-Lösungsmittel"-System beschrieben. Das Amin liegt in einer Menge von etwa 0,1 bis 10 Gew.-%, bevorzugter in einer Menge von etwa 0,1 bis 7 Gew.-%, noch bevorzugter von etwa 0,1 bis 5 Gew.-%, vor.
Pharmazeutisch akzeptable Träger, die in der Zusammensetzung verwendet werden können, umfassen irgendwelche Substanzen, die effektiv den Wirkstoff der Formel (I) in dispergiertem Zustand in einer endgültigen Feststoff-Dosierungsform halten können. Geeignete pharmazeutisch akzeptable Träger umfassen beispielsweise pharmazeutisch akzeptable Polymere und pharmazeutisch akzeptable Harnstoffe. Bevorzugte Träger umfassen Polyethylenglykole (z.B. PEG 1000, PEG 1500, PEG 3350, PEG 4600, PEG 6000 und PEG 8000), Polyvinylpyrrolidone (z.B. Kollidon 12 PF, Kollidon 17 PF, Kollidon 25 PF, Kollidon 30 PF, Kollidon 90 PF etc.), Polyvinylalkohole, Cellulose-Derivate (z.b. Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Hydroxypropylcellulose (HPC)), Polyacrylate, Polymethacrylate, polyglykolysierte Glyceride, Harnstoffe, Zucker (z.B. Lactose), Polyole und Mischungen hiervon. Der beste zu verwendende Träger für eine spezielle Zusammensetzung hängt von einer Vielzahl von Faktoren ab, einschließlich den anderen Bestandteilen in der Zusammensetzung und dem einzusetzenden spezifischen Verfahren bei der Herstellung der Zusammensetzung, z.B. dem Co-Schmelzen oder Co-Ausfällen, wie nachfolgend diskutiert. Wenn die Zusammensetzung beispielsweise unter Verwendung des Co-Schmelzverfahrens hergestellt wird, ist es erwünscht, einen Träger zu verwenden, der unter geeigneten Laborbedingungen geschmolzen werden kann, beispielsweise bei weniger als etwa 100°C, bevorzugt weniger als etwa 80°C. Wenn die Zusammensetzung unter Verwendung des Co-Ausfällungsverfahrens hergestellt wird, ist es erwünscht, einen Träger zu verwenden, der in einem geeigneten hydrophilen Lösungsmittel zusammen mit anderen Bestandteilen gelöst werden kann, derart, dass Co-Ausfällung stattfinden kann.
Die Menge des pharmazeutisch akzeptablen Trägers kann über einen weiten Bereich variieren, und die optimale Menge für eine spezielle Zusammensetzung hängt wieder von den anderen Bestandteilen in der Zusammensetzung und dem einzusetzenden Herstellungsverfahren ab und kann ohne weiteres durch einen geschulten pharmazeutischen Techniker festgelegt werden. Im Allgemeinen kann der pharmazeutisch akzeptable Träger jedoch in der Feststoff-Dispersionszusammensetzung in einer Menge von etwa 1 bis zu 99 Gew.-%, bevorzugt etwa 60 bis 80 Gew.-%, vorliegen.
Um verbesserte Dispersions- und Lösungsleistungsfähigkeit zu erreichen, können die pharmazeutisch akzeptablen oberflächenaktiven Mittel gegebenenfalls in der Zusammensetzung verwendet werden, die beispielsweise umfassen: Vitamin-Derivate, wie Vitamin E TPGS (d-α-Tocopherylpolyethylenglykol-1000-Succinat), Polyoxyl-Castoröle (z.B. Cremophor EL), polyoxylhydrierte Castoröle, Polysorbate (z.B. Tween 80), Peglicol-6-oleat, Polyoxyethylenstearate, polyglykosylierte Glyceride, wie Lauroylmakroglyceride (z.B. Gelucire 44/14), Poloxamere, wie Polyoxypropylen-Polyoxyethylen-Blockcopolymer (Pluronic F68), Natriumlaurylsulfat (SLS) und Mischungen hiervon. Bevorzugte oberflächenaktive Mittel umfassen Vitamin E TPGS, Pluronic F 68 oder Natriumlaurylsulfat und Mischungen hiervon. Wenn in der Zusammensetzung verwendet, liegt das oberflächenaktive Mittel bevorzugt in einer Menge von bis zu etwa 50 Gew.-%, bevorzugt von etwa 1 bis 20 Gew.-%, vor.
Eine besondere Ausführungsform der Feststoff-Dispersionszusammensetzung ist auf eine pharmazeutische Zusammensetzung gerichtet, umfassend:

(a) etwa 5 bis 30 Gew.-% einer Verbindung der Formel (I),
(b) etwa 0,1 bis 7 Gew.-% eines pharmazeutisch akzeptablen bzw. annehmbaren Amins,
(c) etwa 1 bis 99 Gew.-% eines pharmazeutisch akzeptablen bzw. annehmbaren Trägers; und
(d) bis zu etwa 50 Gew.-% eines pharmazeutisch akzeptablen bzw. annehmbaren oberflächenaktiven Mittels.

Eine weitere spezielle Ausführungsform der Feststoff-Dispersionszusammensetzung ist auf eine pharmazeutische Zusammensetzung gerichtet, umfassend:

(a) etwa 10 bis 20 Gew.-% einer Verbindung der Formel (I),
(b) etwa 0,1 bis 5 Gew.-% eines pharmazeutisch akzeptablen bzw. annehmbaren Amins,
(c) etwa 60 bis 80 Gew.-% eines pharmazeutisch akzeptablen bzw. annehmbaren Trägers; und
(d) etwa 1 bis 20 Gew.-% eines pharmazeutisch akzeptablen bzw. annehmbaren oberflächenaktiven Mittels.

Eine weitere besondere Ausführungsform der Feststoff-Dispersionszusammensetzung ist auf eine pharmazeutische Zusammensetzung gerichtet, umfassend:

(a) etwa 10 bis 20 Gew.-% einer Verbindung von Formel (I),
(b) etwa 0,1 bis 5 Gew.-% Tris(hydroxymethyl)aminomethan,
(c) etwa 60 bis 80 Gew.-% Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Lactose oder eine Mischung hiervon; und
(d) etwa 1 bis 20 Gew.-% d-α-Tocopherylpolyethylenglykol-1000-Succinat, Polyoxypropylen-Polyoxyethylen-Blockcopolymer oder Natriumlaurylsulfat.

Die Feststoff-Dispersionszusammensetzung kann durch zwei alternative Verfahren hergestellt werden: Das Co-Schmelzverfahren oder das Co-Ausfällungsverfahren, von denen jedes einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung bildet.
Das Co-Schmelzverfahren umfasst: (a) Mischen des (der) pharmazeutisch akzeptablen Träger(s) und des (der) optionalen oberflächenaktiven Mittel(s) und Erhitzen der resultierenden Mischung, um den (die) Träger und den (die) oberflächenaktiven Mittel zu schmelzen; (b) Zugeben des (der) pharmazeutisch akzeptablen Amins (Amine) und der Verbindung der Formel (I) zu der im Schritt (a) erhaltenen Mischung, und Mischen, bis die gesamte oder im Wesentlichen die gesamte Verbindung der Formel (I) gelöst ist. Die resultierende Dispersion lässt man abkühlen und eine feste oder halbfeste Dispersion bilden. Die resultierende Dispersion wird dann gegebenenfalls in die gewünschte Dosierungsform, wie beispielsweise Kapseln, einschließlich hartschaligen oder Weichgel-Kapseln, durch bekannte Herstellungstechnologie formuliert. Beispiele von weichen Gelatinekapseln, die verwendet werden können, umfassen jene, die in der EP 649 651 B1 und dem US-Patent 5 985 321 offenbart sind.
Das Co-Ausfällungsverfahren umfasst: (a) Auflösen des (der) pharmazeutisch akzeptablen Amins (Amine), des (der) pharmazeutisch akzeptablen Träger(s) und optional des (der) pharmazeutisch akzeptablen oberflächenaktiven Mittel in einem geeigneten hydrophilen Lösungsmittel; (b) Zugeben der Verbindung der Formel (I) zu der im Schritt (a) erhaltenen Lösung und Mischen, um die Verbindung der Formel (I) zu lösen, und (c) Verdampfen des hydrophilen Lösungsmittels, um Co-Ausfällung der Verbindung der Formel (I) des (der) Amins (Amine) des (der) Träger(s) und des (der) optionalen oberflächenaktiven Mittel zu bewirken. Bevorzugte hydrophile Lösungsmittel zur Verwendung in diesem Verfahren umfassen Ethanol, Methanol und Chloroform. Die resultierende co-ausgefällte feste oder halbfeste Dispersion, im Allgemeinen ein Pulver, wird dann gegebenenfalls in die gewünschte Dosierungsform, wie beispielsweise Tabletten oder Kapseln, einschließlich hartschaligen oder Weichgel-Kapseln durch bekannte Herstellungstechnologie formuliert. Beispiele von weichen Gelatinekapseln, die verwendet werden können, umfassen jene, die in der EP 649 651 B1 und dem US-Patent 5 985 321 offenbart sind.
B. Granulationen
Die feste Dosierungsform pharmazeutischer Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung kann ebenfalls in Form von Granulationen, die unter Verwendung herkömmlicher Granulationstechniken hergestellt werden, sein. Derartige Granulationen können im Allgemeinen dieselben Bestandteilen in denselben Mengen wie oben zuvor dargestellt, bezogen auf die erfindungsgemäße Feststoff-Dispersionszusammensetzung, umfassen. Die resultierende Granulation wird dann gegebenenfalls in die gewünschte Dosierungsform formuliert, wie beispielsweise zu Tabletten komprimiert oder in Kapseln gefüllt, einschließlich hartschaliger Kapseln, durch bekannte Herstellungstechnologie.
Die Granulationen können durch zwei alternative Verfahren hergestellt werden: Trockengranulationsverfahren und Nassgranulationsverfahren, jedes hiervon bildet einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung.
Das Trockengranulationsverfahren umfasst: (a) Verreiben und Mischen der Verbindung der Formel (I) des (der) pharmazeutisch akzeptablen Amins (Amine), des (der) pharmazeutisch akzeptablen Träger(s) und gegebenenfalls des (der) pharmazeutischen akzeptablen oberflächenaktiven Mittel(s), um eine Mischung zu bilden, und (b) gegebenenfalls Zugeben eines Schmiermittels zur Mischung, z.B. < 1 Gew.-% Magnesiumstearat. Das resultierende gemischte Pulver kann zu Tabletten komprimiert werden.
Das Nassgranulationsverfahren umfasst: (a) Mischen der Verbindung der Formel (I), des (der) pharmazeutisch akzeptablen Amins (Amine), des (der) pharmazeutisch akzeptablen Träger(s) und gegebenenfalls des (der) pharmazeutisch akzeptablen oberflächenaktiven Mittel(s) während Wasser oder ein weiteres (weitere) hydrophile(s) Lösungsmittel zur Mischung zugegeben wird, um eine Paste zu erhalten; (b) Trocknen der Paste von Schritt (a) auf einen ausreichenden Trockengrad, und (c) Passieren der trockenen Paste durch ein Sieb. Die resultierenden Granulate können in Kapseln gefüllt oder zu Tabletten komprimiert werden.
IV. Optionale zusätzliche Bestandteile
Wenn gewünscht, können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen weiterhin herkömmliche pharmazeutische Additive umfassen, wenn dies notwendig oder erwünscht ist, um eine geeignete Formulierung zu erhalten, wie Antioxidantien, Schmiermittel, Auflösungshilfsmittel, Konservierungsmittel, Puffer, Stabilisatoren, Verdickungsmittel, farbgebende Mittel, Aromamittel, Düfte etc. Zusätzliche Additive, die in den Zusammensetzungen der Erfindung verwendbar sein können, werden in Tsantrizos et al. offenbart.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen weiterhin ein oder mehrere Antioxidantien. Bevorzugte Antioxidantien umfassen beispielsweise Ascorbinsäure, Sulfatidsalze, Citronensäure, Propylgallat, dl-α-Tocopherol, Ascorbylpalmitat, BHT oder BHA. Wenn vorhanden, liegt das Antioxidans im Allgemeinen in einer Menge von etwa 0,01 bis 1 Gew.-% vor.
V. Verbindungen der Formel (I)
Bevorzugte Ausführungsformen der Verbindungen der Formel (I) in den Zusammensetzungen sind nachfolgend dargestellt.
Bevorzugte Ausführungsformen umfassen Verbindungen der Formel I, wie oben beschrieben, worin der Cyclopropyl-Rest ausgewählt ist aus zwei verschiedenen Diastereoisomeren, worin das 1-Kohlenstoffzentrum des Cyclopropyls die R-Konfiguration aufweist, wie durch die Strukturen (i) und (ii) dargestellt:
Noch bevorzugter ist die Position 14 mit der Cyclopropylgruppe in der Syn-Konfiguration zur COOH-Gruppe verknüpft, wie durch die Struktur (ii) dargestellt.
Somit weist in einer Ausführungsform in der Verbindung der Formel (I) der nachfolgende Rest:
die Konfiguration, dargestellt durch das nachfolgende Diastereoisomer auf:
worin die Konfigurationsposition 14 Syn zur COOH-Gruppe verknüpft ist.
In einer weiteren Ausführungsform, in der Verbindung der Formel (I):
ist R¹ H, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Hydroxy, Chlor oder N(R⁵)₂, worin R⁵ H oder C_1-6-Alkyl ist; und
R² ist H, C_1-6-Thioalkyl, C_1-6-Alkoxy, Phenyl oder Het, ausgewählt aus dem Folgenden:
worin R⁶ H, C_1-6-Alkyl, NH-R⁷, NH-C(O)-R⁷, NH-C(O)-NH-R⁷ ist,
worin jedes R⁷ unabhängig H, C_1-6-Alkyl oder C_3- ₆-Cycloalkyl ist;
oder NH-C(O)-OR⁸, worin R⁸ C_1-6-Alkyl ist.
In einer weiteren Ausführungsform, in der Verbindung der Formel (I):
ist R¹ H oder C_1-6-Alkoxy.
In einer weiteren Ausführungsform, in der Verbindung der Formel (I):
ist R² C_1-4-Alkoxy, Phenyl oder Het, ausgewählt aus den folgenden Gruppen:
worin R⁶ H, C_1-6 Alkyl, NH-R⁷ oder NH-C(O)-R⁷ ist;
worin jedes R⁷ H, C_1-6-Alkyl oder C_3- ₆-Cycloalkyl ist;
oder NH-C(O)-OR⁸, worin R⁸ C_1-6-Alkyl ist.
In einer weiteren Ausführungsform in der Verbindung der Formel (I):
ist R² Ethoxy oder Het, ausgewählt aus den nachfolgenden Gruppen:
worin R⁶ NHR⁷ oder NH-C(O)-R⁷ ist, worin R⁷ H, C_1-6-Alkyl oder C_3- ₆-Cycloalkyl ist;
oder R⁶ NH-C(O)-OR⁸ ist, worin R⁸ C_1-6-Alkyl ist.
In einer weiteren Ausführungsform in der Verbindung der Formel (I):
ist R² ausgewählt aus den nachfolgenden Gruppen:
R⁶ ist NHR⁷, worin jedes R⁷ unabhängig H, C_1-6-Alkyl oder C_3- ₆-Cycloalkyl ist.
In einer weiteren Ausführungsform, in der Verbindung der Formel (I):
ist R³ R⁹O-, worin R⁹-Butyl, Cyclobutyl oder Cyclopentyl ist.
In einer weiteren Ausführungsform, in der Verbindung der Formel (I):
ist die Bindung bei Position 13-14 eine Einfachbindung.
In einer weiteren Ausführungsform, in der Verbindung der Formel (I):
ist die Bindung bei Position 13-14 eine Doppelbindung und die Doppelbindung ist Cis.
In einer weiteren Ausführungsform, in der Verbindung der Formel (I):
ist R⁴ H oder C_1-6-Alkyl.
In einer weiteren Ausführungsform, in der Verbindung der Formel (I):
ist R¹ Methoxy;
R² ist
worin R⁶ NH-(C_1-4-Alkyl) oder NH-(C_3-6-Cycloalkyl) ist;
R³ ist R⁹O-, worin R⁹ Butyl, Cyclobutyl oder Cyclopentyl ist;
R⁴ ist H oder C_1-6-Alkyl;
und der nachfolgende Rest:
hat die Konfiguration, dargestellt durch das nachfolgende Diastereoisomer:
worin die Konfigurationsposition 14 Syn zur COOH-Gruppe verknüpft ist.
Tabellen von Verbindungen
Die nachfolgenden Tabellen listen für die Verbindungen der Formel (I) repräsentative Verbindungen auf. Tabelle 1:
gerichtet auf ein einzelnes Stereoisomer beim Cyclopropyl-Rest, worin R, R⁴ die Doppelbindungsposition, die Cyclopropylgruppe zur 14-Positionsbindungs-Stereochemie und R¹ und R² wie folgt definiert sind:

Tabelle 2
worin die Bindung von Position 14 zur Cyclopropylgruppe Syn zur COOH-Gruppe ist, X₁₀, X₁₁ und X₁₂ wie folgt definiert sind:
Tabelle 3
worin die Bindung von Position 14 zur Cyclopropylgruppe zur COOH-Gruppe Syn ist, und R' und R² wie folgt definiert sind:
Tabelle 4
worin die Bindung von Position 14 zur Cyclopropylgruppe zur COOH-Gruppe Syn ist, und R⁴, die 13,14-Doppelbindung und R² wie folgt definiert sind:

Tabelle 5
worin die Bindung von Position 14 zur Cyclopropylgruppe zur COOH-Gruppe Syn ist, die 13,14-Doppelbindung Cis ist, R³, R⁴ und R² wie folgt definiert sind:

worin die Bindung von Position 14 zur Cyclopropylgruppe zur COOH-Gruppe Syn ist, und R³, R⁴ und R² wie folgt definiert sind:
Zusätzliche spezifische Verbindungen, die für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung repräsentativ sind, können in Tsantrizos et al. gefunden werden.
Die Verbindungen der Formel I können durch Verfahren synthetisiert werden, die vollständig in Tsantrizos et al. dargestellt sind.
Verfahren der therapeutischen Verwendung
Die Verbindungen der Formel I sind als HCV-Protease-Inhibitoren wirksam, und diese Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen, umfassend diese Verbindungen, sind daher bei der Inhibierung der Replikation von HCV und in der Behandlung von HCV-Infektionen verwendbar, wie vollständig in Tsantrizos et al. dargestellt.
Wie oben diskutiert, können die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung in einer Vielzahl von Dosierungsformen, abhängig von der beabsichtigten speziellen Zusammensetzung formuliert werden. In ähnlicher Weise sind eine Vielzahl von Verabreichungswegen möglich, abhängig von der speziellen Zusammensetzung und Dosierungsform, obwohl orale Verabreichung durch Tabletten, Kapseln oder Suspension die bevorzugten Verabreichungswege darstellen.
Die Dosierungsniveaus der Verbindungen der Formel (I) und verschiedene Behandlungssysteme in der Monotherapie zur Prävention und Behandlung von HCV-Infektion sind in Tsantrizos et al. dargestellt. Wie der Fachmann im Stand der Technik jedoch schätzen wird; können mit den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, abhängig vom Niveau der Verbesserung der Bioverfügbarkeit, niedrigere Dosierungen möglich sein. Kombinationstherapie ist ebenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen therapeutischen oder prophylakti schen Mitteln möglich, wie vollständig von Tsantrizos et al. beschrieben. Das (die) zusätzlichen Mittel können mit den Verbindungen dieser Erfindung kombiniert werden, um eine Einzeldosierungsform zu schaffen oder alternativ können diese zusätzlichen Mittel getrennt einem Säuger als Teil einer multiplen Dosierungsform verabreicht werden.
Um diese Erfindung noch vollständiger zu verstehen, sind die nachfolgenden Beispiele dargestellt. Diese Beispiele dienen dem Zwecke der Veranschaulichung von Ausführungsformen dieser Erfindung.
Beispiele Formulierung #1 (Co-Lösungsmittelsystem)
Formulierung #2 (Co-Lösungsmittelsystem)
Herstellung der Formulierungen 1 und 2:
Zuerst wurde Tromethamin in einer Mischung von Wasser, Ethanol und Propylenglykol in einem fest verschlossenen Behälter gelöst und dann Verbindung #822 zur Lösung zugegeben, und das Rühren wurde fortgesetzt, bis sämtlicher Arzneistoff aufgelöst war.
Formulierung #3 (SEDDS)
Formulierung #4 (SEDDS)
Formulierung #5 (Lipid-basiertes System)
Formulierung #6 (SEDDS)
Formulierung #6A (SEDDS)
Herstellung der Formulierungen 3, 4, 5, 6 und 6A:
Zuerst wurden die flüssigen Komponenten, wie Capmul MCM, Cremophor EL, Propylenglykol, Wasser und Ethanol in einem fest verschlossenen Behälter zusammengemischt und dann Tromethamin und Antioxidans in der Mischung gelöst. Schließlich wurde die Verbindung #822 zum Behälter zugegeben und das Rühren wurde fortgesetzt, bis der Arzneistoff vollständig gelöst war. Wenn V_E TPGS in der Formulierung war, wurde die Mischung bei 40°C in einem Wasserbad erhitzt, um dieses zu schmelzen, bevor das Arzneimittel zugegeben wurde. Diese Formulierungen können in hartschalige oder weiche Gelatine-Kapseln gefüllt werden.
Formulierung #7 (Feststoffdispersion – Co-Schmelze)
Formulierung #8 (Feststoffdispersion – Co-Schmelze)
Herstellung der Formulierungen 7 und 8:
PEG und V_E TPGS wurden in einen fest verschlossenen Behälter gegeben und bei 60°C im Wasserbad geschmolzen. Dann wurden Tromethamin und Verbindung #822 zum Behälter zugegeben, und das Rühren wurde bei derselben Temperatur fortgesetzt, bis das Arzneimittel vollständig gelöst war. Diese Formulierungen können in hartschalige oder weiche Gelatine-Kapseln gefüllt werden.
Formulierung #9 (Feststoffdispersion – Co-Ausfällung – Vergleichsformulierung)
Formulierung #10 (Feststoffdispersion – Co-Ausfällung – Formulierung gemäß der Erfindung)
Herstellung der Formulierungen 9 und 10:
Kollidon 25 und andere Hilfsstoffe (z.B. Tween 80 und Tromethamin) wurden in einer ausreichenden Menge Ethanol in einem Glasbehälter gelöst. Dann wurde die Verbindung #822 zum Behälter zugegeben und gerührt, bis die Verbindung vollständig gelöst war. Das Ethanol wurde entfernt durch Platzieren des Behälters in einen Vakuumofen bei Raumtemperatur. Nachdem das Ethanol vollständig verdampft war, wurde das Feststoffmaterial (co-ausgefällt) aus dem Glasbehälter herausgenommen und durch ein 1 mm-Sieb passieren gelassen. Das Pulver kann in hartschalige Kapseln gefüllt oder zu Tabletten weiter komprimiert werden. Das verwendete Lösungsmittel, um das Arzneimittel und die Hilfsstoffe zu lösen, kann Ethanol, Methanol oder Chloroform sein.
Formulierung #11 (Trockengranulation)
Formulierung #12 (Trockengranulation)
Herstellung der Formulierungen #11 und #12:
In einem Glasmörser wurden die Formulierungsbestandteile für etwa 2 Minuten mit einem Glaspistill zerrieben. Die Mischung wurde in eine Glasflasche transferiert und mit einem Torbola-Mischer für 6 Minuten gemischt. Das Magnesiumstearat wurde zum Pulver zugegeben und das Mischen wurde für weitere 4 Minuten fortgesetzt. Das Pulver kann unter Verwendung eines 11 mm-Pressform-Sets @ 6,6KN zu Tabletten komprimiert werden.
Formulierung #13 (Nassgranulation)
Formulierung #14 (Nassgranulation)
Formulierung #15 (Nassgranulation)
Herstellung der Formulierungen #13, 14 und 15:
In einem Glasmörser wurden die Formulierungsbestandteile für etwa 2 Minuten mit dem Glaspistill zerrieben. Heißes Wasser (80°C) wurden tropfenweise zur Mischung unter Rühren mit dem Pistill zugegeben. Die Wasserzugabe wurde fortgesetzt, bis eine Paste erhalten war. Die Paste wurde in einer Petrischale in einem Ofen bei 45°C getrocknet. Nach 2 Stunden Trocknen wurde die Paste zerrieben und durch ein Mesh #18-Sieb passieren gelassen. Das Pulver wurde getrocknet, bis das Gewicht konstant und gleich dem Ausgangsgewicht war. Das Pulver kann in hartschalige Kapseln gefüllt oder zu Tabletten komprimiert werden.
In-vitro-Dispersions- und Lösungsstudien

(1) Dispersionstest Um die Dispergierbarkeit zu beurteilen, wurde jede hergestellte Formulierung mit pH 2,0-(0,05 M HCl/KCl) und pH 6,8-Puffer (0,05 M KH₂PO₄/K₂HPO) verdünnt, die Dispersion wurde als klare Lösung, kolloide Dispersion (Emulsion oder Mikroemulsion) oder Suspension mit Arzneistoff-Ausfällung beobachtet. Formulierungen mit keiner Arzneistoff-Ausfällung in den Puffern und schneller Dispersionsrate sind bevorzugt.
(2) Auflösungstest Ein USP XXIII-Apparat (Schaufelverfahren, 50 UpM) wurde verwendet, um die Freisetzung von Arzneistoff aus ausgewählten Formulierungen in 900 ml pH 2,0-Puffer(0,05 M HCl/KCl)-Auflösungsmedium bei 37°C zu erhalten. Proben von 10 ml wurden bei verschiedenen Zeitintervallen genommen und die Arzneistoffkonzentration wurde durch HPLC bestimmt. Formulierungen mit schneller und höherer Arzneistoff-Freisetzung sind bevorzugt.

1 zeigt die In-vitro-Auflösungsprofile von vier Formulierungen der Verbindung #822: Eine herkömmliche Suspension, enthaltend 1% CMC/0,2% Tween 80 (ohne Tromethamin); Formulierung #4 (SEDDS) gemäß der vorliegenden Erfindung; Formulierung #6A (SEDDS) gemäß der vorliegenden Erfindung und Formulierung #7 (Feststoffdispersion) gemäß der vorliegenden Erfindung. Der Auflösungstest wurde unter den oben beschriebenen Bedingungen durchgeführt. Es kann gesehen werden, dass die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung überragende In-vitro-Auflösung, verglichen mit der herkömmlichen Suspension, zeigen.
Es wurde festgestellt, dass die Einbeziehung eines basischen Amins in eine Feststoff-Dosierungsform die In-vitro-Löslichkeitsrate signifikant verbessert. Die Verbindung #822 ist eine schlecht wasserlösliche Verbindung.
Ihre orale Absorption und Bioverfügbarkeit ist bei der Auflösung aus der Feststoff-Dosierungsform begrenzt. 2 zeigt In-vitro-Auflösungsprofile der Nassgranulationsformulierungen der Verbindung #822 mit und ohne Tromethamin (Tris), d.h. die Formulierungen #14 oder #13. Der Auflösungstest wurde unter den oben beschriebenen Bedingungen durchgeführt, außer dass Wasser, enthaltend 0,2% Natriumlaurylsulfat (SLS), als Lösungsmedium verwendet wurde.
In-vivo-Bioverfügbarkeitsstudien
(1) Bioverfügbarkeitsstudie in Rhesusaffen
Die Bioverfügbarkeit von zwei Formulierungen (Formulierung #1 und Formulierung #3) wurden mit derjenigen einer wässerigen Suspension, enthaltend 0,5% CMC und 0,2% Tween 80, in Rhesusaffen verglichen. Zwei weibliche Rhesusaffen wurde in einem Kreuz-Design mit einer 2-wöchigen Auswaschdauer zwischen den Formulierungen verwendet. Den Affen wurde eine orale Dosis von 40 mg/kg gegeben.
Die PK-Parameter sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Die Bioverfügbarkeit für die Formulierungen #1 und #3 waren 15- bis 20-mal größer als jeweils diejenige der CMC/Tween-Suspension.
Tabelle 1 PK-Parameter von Verbindung #822 in weiblichen Rhesusaffen nach einer einzelnen 40 mg/kg-Oraldosis
(2) Bioverfügbarkeitsstudie bei Spürhunden (Beagles)
Die Bioverfügbarkeit von zwei SEDDS-Formulierungen (Formulierung #4 und Formulierung #6A) und einer Feststoffdispersion (Formulierung #7) wurden in Spürhunden verglichen. Die Formulierungen wurden gemäß den oben erwähnten Verfahren hergestellt und in harte Gelatinekapseln gefüllt.
Vier Hunde (1 männlicher und 3 weibliche), die zwischen 10,4 und 14,8 kg wogen, wurden für die Kreuzstudie verwendet. Jeder Hund erhielt eine einzelne Kapsel, enthaltend 100 mg Verbindung #822. Blutproben wurden bei 0, 30 min, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 und 24 Stunden nach Dosierung genommen, und die Plasmakonzentration unter Verwendung eines LC/MS/MS-Systems analysiert. Die PK-Parameter sind in Tabelle 2 gezeigt. Die Feststoffdispersion lieferte vergleichbare Bioverfügbarkeit wie die SEDDS-Formulierungen.
Tabelle 2 PK-Parameter (Mittelwert + Standardabweichung) für zwei orale Formulierungen von Verbindung #822 in Spürhunden (mg/kg normalisierte Dosis)

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend: a) eine Verbindung von Formel (I):
worin: ------ eine optionale Bindung bezeichnet, die eine Doppelbindung zwischen den Positionen 13 und 14 bildet; R¹ H, Halogen, C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_1-6-Halogenalkyl, C_1-6-Alkoxy, C_3-6-Cycloalkoxy, Hydroxy oder N(R⁵)₂ ist, worin jedes R⁵ unabhängig H, C_1-6-Alkyl oder C_3-6-Cycloalkyl ist; R² H, Halogen, C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_1-6-Halogenalkyl, C_1-6-Thioalkyl, C_1-6-Alkoxy, C_3-6-Cycloalkoxy, C_2-7-Alkoxyalkyl, C_{6 oder
10}-Aryl oder Het ist, worin Het ein 5-, 6- oder 7-gliedriger gesättigter oder ungesättigter Heterozyklus ist, enthaltend 1 bis 4 Ring-Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel; wobei Cycloalkyl, Aryl oder Het optional mit R⁶ substituiert sind, worin R⁶ H, Halogen, C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_1-6-Alkoxy, C_3-6-Cycloalkoxy, NO₂, N(R⁷)₂, NH-C(O)-R⁷; oder NH-C(O)-NH-R⁷ ist, worin jedes R⁷ unabhängig ist: H, C_1-6-Alkyl oder C_3-6-Cycloalkyl; oder R⁶ ist NH-C(O)-OR⁸, worin R⁸ C_1-6-Alkyl oder C_3-6-Cycloalkyl ist; R³ ist R⁹O- oder R⁹NH-, worin R⁹ C_1-6-Alkyl oder C_3-6-Cycloalkyl ist; R⁴ ist H oder ein bis drei Substituenten an irgendeinem verfügbaren Kohlenstoffatom an den Positionen 8, 9, 10, 11, 12, 13 oder 14, wobei der Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, C_1-6-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Amino, Oxo, Thio oder C_1-6-Thioalkyl; oder ein Tautomer hiervon; (b) etwa 0,1 bis 10 Gew.-% eines pharmazeutisch akzeptablen Amins oder einer Mischung von pharmazeutisch akzeptablen Aminen; und (c) ein oder mehr pharmazeutisch akzeptable Öle, Träger oder hydrophile Lösungsmittel; und wenn (c) ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Öle darstellt, die pharmazeutische Zusammensetzung weiterhin umfasst: (d) optional ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable hydrophile Lösungsmittel; (e) optional ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Polymere; und (f) optional ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable oberflächenaktive Mittel; und wenn (c) ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Träger darstellt, die pharmazeutische Zusammensetzung weiterhin umfasst: (d) optional ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable oberflächenaktive Mittel.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Verbindung von Formel (I) in einer Menge von etwa 1 bis 50 Gew.-% vorliegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, worin das Amin in einer Menge von 0,1 bis 7 Gew.-% vorliegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, worin das Amin ein C_1-6-Alkylamin, Di-(C_1-6-alkyl)amin oder Tri-(C_1-6-alkyl)amin darstellt, worin ein oder mehrere Alkylgruppen hiervon optional substituiert sein können durch ein oder mehrere Hydroxygruppen oder das Amin C_1-6- Alkylendiamin, eine basische Aminosäure oder Cholinhydroxid oder Mischungen hiervon darstellt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, worin das Amin ausgewählt ist aus Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, Ethylendiamin oder Dimethylaminoethanol oder Mischungen hiervon.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, worin die ein oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Öle, Träger oder hydrophilen Lösungsmittel in einer Menge von etwa 1 bis 99 Gew.-% vorliegen.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, worin das pharmazeutisch akzeptable Öl ausgewählt ist aus: mittel- oder langkettigen Mono-, Di- oder Triglyceriden, wasserunlöslichen Vitaminen, Fettsäuren und Mischungen hiervon.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, worin das pharmazeutisch akzeptable Öl ausgewählt ist aus: Mono-, Di- oder Triglyceriden von Caprylfettsäuren; Mono-, Di- oder Triglyceriden von Caprinfettsäuren; Oleinsäure und Mischungen hiervon.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, worin der pharmazeutisch akzeptable Träger ausgewählt ist aus einem pharmazeutisch akzeptablen Polymer und einem pharmazeutisch akzeptablen Harnstoff.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, worin der pharmazeutisch akzeptable Träger ausgewählt ist aus Polyethylenglykolen, Polyvinylpyrrolidonen, Polyvinylalkoholen, Cellulose-Derivaten, Polyacrylaten, Polymethacrylaten, polyglykosylierten Glyceriden, Harnstoffen, Zuckern, Polyolen und Mischungen hiervon.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, worin das pharmazeutisch akzeptable hydrophile Lösungsmittel ausgewählt ist aus Propylenglykol, Polypropylenglykol, Polyethylenglykol, Glycerin, Ethanol, Dimethylisosorbid, Glykofurol, Propylencarbonat, Dimethylacetamid, Wasser oder Mischungen hiervon.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, worin das pharmazeutisch akzeptable hydrophile Lösungsmittel ausgewählt ist aus Propylenglykol, Polyethylenglykol, Ethanol, Wasser und Mischungen hiervon.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, worin das pharmazeutisch akzeptable Polymer in einer Menge von bis zu etwa 50 Gew.-% vorliegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, worin das pharmazeutisch akzeptable Polymer ausgewählt ist aus Polyethylenglykolen, Polyvinylpyrrolidonen, Polyvinylalkoholen, Cellulose-Derivaten, Polyacrylaten, Polymethacrylaten, Zuckern, Polyolen und Mischungen hiervon.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, worin das pharmazeutisch akzeptable oberflächenaktive Mittel in einer Menge von bis zu etwa 70 Gew.-% vorliegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, worin das pharmazeutisch akzeptable oberflächenaktive Mittel ausgewählt ist aus d-α-Tocopherylpolyethylenglykol-1000-Succinat, Polyoxyl-Castorölen, Polysorbaten, Peglicol-6-oleat, Polyoxyethylenstearaten, polyglykosylierten Glyceriden oder Poloxameren oder Natriumlaurylsulfat und Mischungen hiervon.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, worin das pharmazeutisch akzeptable oberflächenaktive Mittel ausgewählt ist aus d-α-Tocopherylpolyethylenglykol-1000-Succinat, Polyoxyl-40-hydriertem Castoröl, Polyoxyl-35-Castoröl, Polyoxypropylen-Polyoxyethylen-Blockcopolymer oder Natriumlaurylsulfat und Mischungen hiervon.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, worin in der Verbindung von Formel (I) der nachfolgende Rest:
die durch das nachfolgende Diastereoisomer dargestellte Konfiguration aufweist
worin die Konfigurationsposition 14 zur COOH-Gruppe syn-verknüpft ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, worin in der Verbindung von Formel (I): R¹ H, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Hydroxy, Chlor oder N(R⁵)₂ ist, worin R⁵ H oder C_1-6-Alkyl ist; und R² H, C_1-6-Thioalkyl, C_1-6-Alkoxy, Phenyl oder Het ist, das ausgewählt ist aus dem folgenden:
worin R⁶ H, C_1-6-Alkyl, NH-R⁷, NH-C(O)-R⁷, NH-C(O)-NH-R⁷ ist, worin jedes R⁷ unabhängig ist: H, C_1-6-Alkyl oder C_3- ₆-Cycloalkyl; oder NH-C(O)-OR⁸, worin R⁸ C_1-6-Alkyl ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, worin R² ausgewählt ist aus den folgenden Gruppen:
R⁶ ist NHR⁷ist, worin jedes R⁷ unabhängig ist: H, C_1- ₆-Alkyl oder C_3- ₆-Cycloalkyl.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, worin in der Verbindung von Formel (I): R³ R⁸O- ist, worin R⁸ Butyl, Cyclobutyl oder Cyclopentyl ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, worin in der Verbindung von Formel (I) die Bindung an Position 13 bis 14 eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung ist, und die Doppelbindung cis ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, worin in der Verbindung von Formel (I): R⁴ H oder C_1-6-Alkyl ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, worin in der Verbindung von Formel (I): R¹ Methoxy ist: R²
ist, worin R⁶ NH-(C_1-4-Alkyl) oder NH-(C_3- ₆-Cycloalkyl) ist; R³ R⁹O- ist, worin R⁹ Butyl, Cyclobutyl oder Cyclopentyl ist; R⁴ H oder C_1- ₆-Alkyl ist; und der nachfolgende Rest:
der die durch das nachfolgende Diastereoisomer dargestellte Konfiguration aufweist:
worin die Konfigurationsposition 14 zur COOH-Gruppe syn-verknüpft ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, worin die Verbindung von Formel (I) ausgewählt ist aus den in der nachfolgenden Tabelle aufgelisteten Verbindungen:
worin die Bindung von Position 14 zur Cyclopropylgruppe zur COOH-Gruppe syn ist, die 13, 14 Doppelbindung cis ist, und R³, R⁴ und R² wie folgt definiert sind:
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 25, worin die Verbindung von Formel (I) Verbindung 822 ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, umfassend: (A) (a) etwa 5 bis 15 Gew.-% einer Verbindung von Formel (I); (b) etwa 0,5 bis 5 Gew.-% Tris(hydroxymethyl)aminomethan und (c) etwa 80 bis 90 Gew.-% einer Mischung von Propylenglykol, Ethanol und Wasser; oder (B) (a) etwa 10 bis 20 Gew.-% einer Verbindung von Formel (I); (b) etwa 0,1 bis 5 Gew.-% Tris(hydroxymethyl)aminomethan; (c) etwa 20 bis 70 Gew.-% eines Mono- oder Diglycerids von Caprylfettsäure oder eines Mono- oder Diglycerids von Caprinfettsäure, oder Mischungen hiervon; (d) etwa 10 bis 30 Gew.-% einer Mischung von Propylenglykol, Ethanol und optional Wasser; (e) optional etwa 1 bis 20 Gew.-% Polyethylenglykol oder Polyvinylpyrrolidon und (f) etwa 20 bis 50 Gew.-% d-α-Tocopherylpolyethylenglykol-1000-Succinat oder Polyoxyl-35-Castoröl; oder (C) (a) etwa 10 bis 20 Gew.-% einer Verbindung von Formel (I); (b) etwa 0,1 bis 5 Gew.-% Tris(hydroxymethyl)aminomethan; (c) etwa 60 bis 80 Gew.-% Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Lactose oder eine Mischung hiervon und (d) etwa 1 bis 20 Gew.-% d-α-Tocopherylpolyethylenglykol-1000-Succinat, Polyoxypropylen-Polyoxyethylen-Blockcopolymer oder Natriumlaurylsulfat.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche in Form einer Fluiddosierungsform, ausgewählt aus einer hartschaligen oder Weichgel-Kapsel oder in Form einer festen Dosierungsform, ausgewählt aus einem Pulver, einer Tablette oder einer Kapsel.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, weiterhin umfassend ein oder mehrere Antioxidantien.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 29, worin das Antioxidans in einer Menge von etwa 0,01 bis 1 Gew.-% vorliegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 29, worin das Antioxidans ausgewählt ist aus Ascorbinsäure, Sulfatidsalzen, Citronensäure, Propylgallat, dl-α-Tocopherol, Ascorbylpalmitat, BHT oder BHA.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Verfahren umfasst: (A) (a) Lösen des Amins (der Amine) in dem einen oder den mehreren pharmazeutisch akzeptablen Lösungsmittel(n); (b) Zugeben der Verbindung von Formel (I) zu der in Schritt (a) erhaltenen Lösung und Mischen; oder (B) (a) Zusammenmischen des pharmazeutisch akzeptablen Öls (der Öle), des oberflächenaktiven Mittels (der oberflächenaktiven Mittel) und des Lösungsmittels (der Lösungsmittel); (b) Lösen des pharmazeutisch akzeptablen Amins (der Amine) in der in Schritt (a) erhaltenen Mischung; (c) optional Erhitzen der in Schritt (b) erhaltenen Mischung, wenn notwendig, um ein oder mehrere der Komponenten der Mischung ausreichend zu schmelzen; (d) Zugeben der Verbindung von Formel (I) zu der in den Schritten (b) oder (c) erhaltenen Mischung und Mischen; oder (C) (a) Lösen des pharmazeutisch akzeptablen Amins (der Amine), des pharmazeutisch akzeptablen Trägers (der Träger) und optional des pharmazeutisch akzeptablen oberflächenaktiven Mittels (der oberflächenaktiven Mittel) in einem geeigneten hydrophilen Lösungsmittel; (b) Zugeben der Verbindung von Formel (I) zu der in Schritt (a) erhaltenen Lösung und Mischen, um die Verbindung von Formel (I) zu lösen; (c) Verdampfen des hydrophilen Lösungsmittels, um ein Co-Abscheiden der Verbindung von Formel (I), des Amins (der Amine), des Trägers (der Träger) und des optionalen oberflächenaktiven Mittels (der oberflächenaktiven Mittel) zu bewirken; oder (D) (a) Mischen des pharmazeutisch akzeptablen Trägers (der Träger) und des optionalen oberflächenaktiven Mittels (der oberflächenaktiven Mittel) und Erhitzen der resultierenden Mischung, um den (die) Träger und das (die) oberflächenaktive(n) Mittel ausreichend zu schmelzen; (b) Zugeben des pharmazeutisch akzeptablen Amins (der Amine) und der Verbindung von Formel (I), zu der in Schritt (a) erhaltenen Mischung und Mischen; oder (E) (a) Mischen der Verbindung von Formel (I), des pharmazeutisch akzeptablen Amins (der Amine), des pharmazeutisch akzeptablen Trägers (der Träger) und optional des pharmazeutisch akzeptablen oberflächenaktiven Mittels (der oberflächenaktiven Mittel), um eine Mischung zu bilden, und (b) optional Zugeben eines Schmiermittels zur Mischung; oder (F) (a) Mischen der Verbindung von Formel (I), des pharmazeutisch akzeptablen Amins (der Amine), des pharmazeutisch akzeptablen Trägers (der Träger) und optional des pharmazeutisch akzeptablen oberflächenaktiven Mittels (der oberflächenaktiven Mittel), während Wasser oder (ein) andere(s) hydrophile(s) Lösungsmittel zur Mischung zugegeben werden, um eine Paste zu erhalten; (b) Trocknen der Paste von Schritt (a) auf ein ausreichendes Maß an Trockene, und (c) Passieren lassen der getrockneten Paste durch ein Sieb.
Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 1 bis 31 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibierung der Replikation vom Hepatitis C-Virus durch Aussetzen des Virus einer viralen Hepatitis C-NS3-Protease-inhibierenden Menge der Zusammensetzung.
Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 1 bis 31 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer viralen Hepatitis C-Infektion in einem Säuger, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch effektiven Menge der Zusammensetzung an einen Säuger mit Bedarf hierfür.
Verwendung einer Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 31 für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Vorbeugung von viraler Hepatitis C-Infektion.