DE69823663T2

DE69823663T2 - Selbstemulgierbare formulierung enthaltend lipophile verbindungen

Info

Publication number: DE69823663T2
Application number: DE69823663T
Authority: DE
Inventors: Walter Morozowich; Ping Gao
Original assignee: Pharmacia and Upjohn Co; Upjohn Co
Current assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date: 1997-07-29
Filing date: 1998-07-27
Publication date: 2005-05-19
Anticipated expiration: 2018-07-28
Also published as: CN1261790A; PT999826E; AU728698B2; NO20000467L; SK284511B6; JP2010070562A; CZ297206B6; PL191780B1; JP2002511099A; SI0999826T1; KR100509776B1; HU226114B1; FI20000170A7; ATE265847T1; WO1999006024A1; NO20000467D0; HUP0002486A3; SK172000A3; KR20010022365A; CZ2000157A3

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue pharmazeutische Zusammensetzungen in der Form einer selbstemulgierenden Formulierung, die für lipophile pharmazeutisch aktive Mittel eine hohe Konzentration und eine hohe orale biologische Verfügbarkeit bereitstellt.
Hintergrund der Erfindung
Es wurde vor kurzem entdeckt, dass bestimmte Pyranonverbindungen die Protease von Retroviren hemmen und daher sind sie zur Behandlung von Patienten, die mit humanem Immunschwächevirus (HIV), welches zum erworbenen Immunschwächesyndrom (AIDS) führt, infiziert sind, verwendbar. Insbesondere wurde festgestellt, dass die Pyranonverbindung der Formel I besonders wirksam als ein Inhibitor der Protease von Retroviren ist.
Jedoch sind diese Verbindungen wie viele andere HIV-Protease-Inhibitoren charakteristischerweise lipophil und daher schlecht wasserlöslich. Zum Beispiel besitzt die Verbindung der Formel I eine Wasserlöslichkeit von etwa 1 μg/ml in einem Puffer mit pH-Wert 6,5 (nahe an dem pH-Wert des Darms), die als besonders schlechte Wasserlöslichkeit angesehen wird und vermutlich eine sehr niedrige orale biologische Verfügbarkeit in der Form der freien Säure bereitstellt. Es ist wohlbekannt, dass eine aktive Arzneimittelsubstanz oder therapeutische Einheit, die auf jeglichem Wege verabreicht wurde, etwas Wasserlöslichkeit zur systemischen Absorption und therapeutischen Antwort besitzen muss. Schwer wasserlösliche Verbindungen weisen oft eine entweder unvollständige oder fehlerhafte Absorption auf und ergeben daher eine minimale Antwort bei einer erwünschten Dosierung.
Es wurden Versuche zur Identifizierung von Salzen der Pyranonverbindungen in festen Formen, die die Wasserlöslichkeit verbessern könnten, gemacht. Ein schwerwiegender, jedoch verbleibender Mangel ist, dass die Formulierungen in Form eines Salzes dafür anfällig sind, als die freien Stammsäuren im gastrointestinalen Trakt auszufallen, und daher nicht fähig sind, eine Dosierung in der erwünschten hohen Konzentration, um eine bequeme Verwendung zuzulassen und dennoch den erforderlichen Kriterien in Bezug auf die biologische Verfügbarkeit zu entsprechen, bereitzustellen.
Die vorliegende Erfindung richtet sich, nachdem die Probleme erkannt worden sind, auf pharmazeutische Zusammensetzungen in der Form von selbstemulgierenden Formulierungen, die eine hohe Konzentration und hohe orale biologische Verfügbarkeit für Pyranonverbindungen bereitstellt. Insbesondere wurde entdeckt, dass die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung die Zubereitung von selbstemulgierenden Formulierungen, die einen Pyranoninhibitor für Protease von Retroviren in einer überragend hohen Konzentration bis etwa 400 mg/g enthalten, zulassen, was eine geeignete orale Verabreichung gestattet, während zur gleichen Zeit eine verbesserte biologische Verfügbarkeit, die mindestens zweimal höher als die wässrige Suspension der freien Säure ist, erreicht wird.
Es wurde auch entdeckt, dass die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung auf die lipophilen Verbindungen, wie sie in der Erfindung definiert sind, anwendbar sind.
Offenbarung von Informationen
Die Internationale Veröffentlichung Nr. WO 95/30670 offenbart Pyranonverbindungen, die zur Behandlung von retroviralen Infektionen verwendbar sind.
Die Internationale Veröffentlichung Nr. WO 96/39142 offenbart Zusammensetzungen, die die biologische Verfügbarkeit von Proteaseinhibitoren vergrößern.
Die UK-Patentanmeldung GB 2 222 770A offenbart pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein Cyclosporin in einem Mikroemulsionsvorkonzentrat und in Mikroemulsionsform umfassen.
Die UK-Patentanmeldung GB 2 228 198A offenbart pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein Cyclosporin als Wirkstoff ein Fettsäuretriglycerid, einen Glycerinfettsäurepartialester oder einen vollständigen oder partiellen Ester mit Propylenglykol oder Sorbitol und ein Tensid mit einem HLB von mindestens 10 umfassen.
Das UK-Patent, GB 2 257 359B offenbart pharmazeutische Zusammensetzungen, die geeignet zur oralen Verabreichung sind, die ein Cyclosporin, 1,2-Propylenglykol, ein gemischtes Mono-, Di- und Triglycerid und ein hydrophiles grenzflächenaktives Mittel umfassen.
Das US-Patent Nr. 4 230 702 offenbart eine leicht enteral absorbierbare pharmazeutische Zusammensetzung von pharmakologisch aktiven Mitteln, die als solche schwer enteral absorbierbar sind.
Zusammenfassung der Erfindung
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein lipophiles pharmazeutisch aktives Mittel, welches eine hohe orale biologische Verfügbarkeit besitzt, umfasst, bereitzustellen.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine große Arzneimittellast eines lipophilen pharmazeutisch aktiven Mittels, zur bequemen Verabreichung enthält, bereitzustellen.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine geeignete physikalische und chemische Stabilität in einer selbstemulgierenden Formulierung aufweisen, bereitzustellen.
Eine noch weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine flüssige Zusammensetzung für weiche elastische Kapseln bereitzustellen.
Die Aufgaben der vorliegenden Erfindung wurden erreicht, indem die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen in einer selbstemulgierenden Formulierung, die eine große Beladung von lipophilen Verbindungen (bis zu 400 mg/g) zulässt, während zur gleichen Zeit eine gute orale biologische Verfügbarkeit erreicht wird, bereitstellt.
Die vorliegende Erfindung stellt speziell eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die auf der Verwendung einer besonderen Ölphase beruht, die:

(a) ein lipophiles, pharmazeutisch aktives Mittel,
(b) ein Gemisch aus Diglycerid und Monoglycerid in einem Gewichtsverhältnis von etwa 9 : 1 bis etwa 6 : 4 (Diglycerid : Monoglycerid), wobei das Diglycerid und Monoglycerid Mono- oder Diester von Glycerin mit ungesättigten Fett säuren mit einer Kettenlänge von 16 bis 22 Kohlenstoffatomen sind,
(c) ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Lösemittel und
(d) ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable grenzflächenaktive Mittel umfasst.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung
In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Pyranonverbindung als ein pharmazeutisch aktives Mittel in einem Vehikel einer selbstemulgierenden Formulierung umfassen.
Für den Zweck der vorliegenden Erfindung bezieht sich der Begriff "Pyranonverbindung" auf Verbindungen der Formel II
wobei R₁ H- bedeutet; R₂ C₃-C₅-Alkyl, Phenyl-(CH₂)₂-, Het-SO₂NH-(CH₂)₂-, Cyclopropyl-(CH₂)₂-, F-phenyl-(CH₂)₂-, Het-SO₂NH-phenyl- oder F₃C-(CH₂)₂- bedeutet; oder R₁ und R₂ zusammen eine Doppelbindung bedeuten; R₃ R₄-(CH₂)_n-CH(R₅)-, H₃C-[O(CH₂)₂]₂-CH₂-, C₃-C₅-Alkyl, Phenyl-(CH₂)₂-, Het-SO₂NH-(CH₂)₂-, (HOCH₂)₃C-NH-C(O)-NH-(CH₂)₃-, (HO₂C)(H₂N)CH-(CH₂)₂-C(O)-NH-(CH₂)₃-, Piperazin-1-yl-C(O)-NH-(CH₂)₃, HO₃S(CH₂)₂-N(CH₃)-C(O)-(CH₂)₆-C(O)-NH-(CH₂)₂-, Cyclopropyl-(CH₂)₂-, F-phenyl-(CH₂)₂-, Het-SO₂NH-phenyl, oder F₃C-(CH₂)₂- bedeutet; n 0, 1 oder 2 bedeutet; R₄ Phenyl, Het, Cyclopropyl, H₃C-[O(CH₂)₂]₂-, Het-SO₂NH-, Br-, N₃- oder HO₃S(CH₂)₂-N(CH₃)-C(O)-(CH₂)₆-C(O)-NH- bedeutet; R₅ -CH₂-CH₃ oder -CH₂-Cyclopropyl bedeutet; R₆ Cyclopropyl, CH₃-CH₂- oder tert- Butyl bedeutet; R₇ -NR₈SO₂-het, -NR₈SO₂-Phenyl, das optional mit R₉ substituiert ist, -CH₂-SO₂-Phenyl, das optional mit R₉ substituiert ist, oder -CH₂-SO₂-het bedeutet; R₈ -H oder -CH₃ bedeutet; R₉ -CN, -F, -OH oder -NO₂ bedeutet; wobei Het einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring, der ein bis drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel besteht, enthält, bedeutet; und jede bicyclische Gruppe umfasst, in der einer der im Vorhergehenden genannten heterocyclischen Ringe mit einem Benzolring oder einem anderen Heterocyclus kondensiert wird, der optional mit -CH₃, -CN, -OH, -C(O)OC₂H₅, -CF₃, -NH₂ oder -C(O)-NH₂ substituiert ist; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben. Die bevorzugte Verbindung der Formel II ist eine Verbindung der Formel I.
Der Begriff "Pyranonverbindungen" bezieht sich auch auf Verbindungen der Formel III und Formel IV
wobei R₁₀ H-, CH₃O- oder CH₃O-[(CH₂)₂O]₃- bedeutet; R₁₁ Cyclopropyl, oder -CH₂-CH(CH₃)₂ bedeutet; R₁₂ -NR₁₄SO₂-Phenyl, das optional mit R₁₅ substituiert ist, -NR₁₄SO₂-het, -CH₂-SO₂-Phenyl, das optional mit R₁₅ oder -CH₂-SO₂-het substituiert ist, bedeutet; R₁₃ -H, -(CH₂)₂-CH₃, -CH₂-Cyclopropyl oder -CH₂-Phenyl bedeutet; R₁₄ -H oder -CH₃ bedeutet; R₁₅ -CN, -F, -CH₃, -COOH oder -OH bedeutet; Het einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring, der ein bis drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel besteht, enthält, bedeutet; und jede bicyclische Gruppe umfasst, in der jeder der im Vorhergehenden genannten heterocyclischen Ringe mit einem Benzolring oder einem anderen Heterocyclus kondensiert ist, der optional mit einem oder zwei Resten von -CH₃, -CN, -C(O)OC₂H₅ oder -OH substituiert ist; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
Diese Verbindungen hemmen Protease von Retroviren und hemmen daher die Replikation des Virus. Sie sind zur Behandlung von Patienten, die mit humanem Retrovirus, wie humanes Immunschwächevirus (Stämme HIV-1 oder HIV-2) oder humane T-Zell-Leukämie-Viren (HTLV-I oder HTLV-II), die zu erworbenem Immunschwächesyndrom (AIDS) und/oder verwandten Erkrankungen führen, infiziert sind, verwendbar. Die Verbindungen der Formeln I, II, III und IV sind in der Internationalen Anmeldung Nr. PCT/US95/05219, die hier durch Bezug darauf eingeschlossen ist, offenbart und beansprucht, und können entsprechend den Verfahren, die in der Internationalen Veröffentlichung Nr. WO 95/30670 beschrieben sind, zubereitet werden. Insbesondere wurde die Pyranonverbindung der Formel I als besonders wirksam als Inhibitor der Protease von Retroviren ermittelt.
Der hier verwendete Begriff "lipophile Verbindungen" bezieht sich auf Verbindungen mit einem LOG P ≥ 2 (der LOG P-Wert wird durch sein Verteilungsverhalten in einem zweiphasigen System, wie der Verteilungskoeffizient zwischen den Oktanol- und Wasserphasen gemessen; er wird entweder experimentell bestimmt oder durch gewerblich erhältliche Software berechnet), einer niedrigen intrinsischen Wasserlöslichkeit (≤0,1 mg/ml.) in dem pH-Wert-Bereich von 1 bis 8, und die in dem Vehikel einer selbstemulgierenden Formulierung der vorliegenden Erfindung eine Löslichkeit von größer als 1 mg/ml besitzen.
Typische Beispiele von lipophilen Verbindungen, die geeignet sind, in der vorliegenden Erfindung verwendet zu werden, umfassen, aber beschränken sich nicht auf, Pyranonverbindungen der Formeln I, II, III oder IV; Cyclosporine, wie die natürlich vorkommenden Cyclosporine A bis Z, wie auch verschiedene nicht natürliche Cyclosporinderivate oder synthetische Cyclosporine; lipophile Steroide, wie Medroxyprogesteronacetat, Progesteron oder Testosteron, Thiazolidindione, wie Troglitazon oder Pioglitazon; Sulfonylharnstoffe, wie Glyburid; Azole, wie Ketoconazol oder Itraconazol; Camptothecine, wie Camptothecin, SN-38 oder Irinotecanhydrochlorid (auch unter dem Namen CPT-11); Taxane, wie Paclitaxel, Docetaxel oder PNU-1; Prostaglandine, wie PGE_2α, PGE₁ oder PGE₂; Delavirdinmesylate, Vitamin E (α-Tocopherol), Tirilazadmesylat, Griseofulvin, Phenytoin, Ibuprofen, Flurbiprofen, PNU-2, PNU-3 oder PNU-4.
Der Begriff "SN-38" bezieht sich auf eine chemische Verbindung unter dem Namen (4S)-4,11-Diethyl-4,9-dihydroxy-1H-pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,14-(4H,12H)dion.
Der Begriff "PNU-1" bezieht sich auf eine chemische Verbindung unter dem Namen [2aR[2aα,4aβ,6β,7β,9(αR*,βS*), 11α,12α,12aα,12bα]]-6,12b-Bis(acetyloxy)-12-(benzyloxy)-2a,4a,5,6,7,10,11 12,12a,12b-decahydro-11-hydroxy-4a,8,13,13-tetramethyl-5-oxo-7,11-methano-1H-cyclodeca[3,4]benz[1,2-b]oxet-9-yl-β-[[[(1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl]amino]-α-hydroxy-benzolpropanoat oder (1S,2S,3R,4S,7R,10R,12R)-4,12-Bis(acetyloxy)-15-[((2R,3S)-3-{[(tert-butylamino)carbonyl]amino}-2-hydroxy-3-phenylpropanoyl)oxy]-1-hydroxy10,14,17,17-tetramethyl-11-oxo-6-oxatetracyclo[11.3.1.0^3,10.0^4,7]heptadeca-8,14-dien-2-ylbenzoat.
Der Begriff "PNU-2" bezieht sich auf eine chemische Verbindung unter dem Namen 1-[(2,4-Di-1-pyrrolidinyl-9H-pyrimido[4,5-b]indol-9-yl)acetyl]pyrrolidin oder 2-[2,4-Di(1-pyrrolidinyl)-9H-pyrimido[4,5-b]indol-9-yl]-1-(1-pyrrolidinyl)-1-ethanon.
Der Begriff "PNU-3" bezieht sich auf eine chemische Verbindung unter dem Namen (S)-1-[2-[4-[4-(Aminocarbonyl)phenyl]-1-piperazinyl]ethyl]-3,4-dihydro-N-methyl-1H-2-benzopyran-6-carboxamid oder 1H-2-Benzopyran-6-carboxamid, 1-[2-[4-[4-(Aminocarbonyl)phenyl]-1-piperazinyl]ethyl]-3,4-dihydro-N-methyl-, (S)- oder (1S)-1-(2-{4-[4-(Aminocarbonyl)phenyl]-1-piperazinyl}ethyl)-N-methyl-3,4-dihydro-1H-isochromen-6-carboxamid.
Der Begriff "PNU-4" bezieht sich auf eine chemische Verbindung unter dem Namen (–)-6-Chlor-2-[(1-furo[2,3-c]pyridin-5-ylethyl)thio]-4-pyrimidinamin oder 6-Chlor-2-{[(1S)-1-furo [2,3-c]pyridin-5-ylethyl]sulfonyl}-4-pyrimidinylamin.
All diese pharmazeutisch aktiven Mittel sind auf dem Fachgebiet bekannt und können leicht erhalten werden oder entsprechend bekannten Verfahren hergestellt werden.
Zum Beispiel können natürlich vorkommende Cyclosporine entsprechend dem Verfahren, das in Traber et al. 1, Helv. Chim. Acta. 60, 1247–1255 (1977); Traber et al. 2, Helv. Chim. Acta. 65 Nr. 162, 1655–1667 (1982); Kobel et al., Europ. J. Applied Microbiology and Biotechnology 14, 273–240 (1982); und von Wartburg et al., Progress in Allergy, Nr. 38, 28–45 (1986)] beschrieben sind, erhalten werden.
Nicht-natürliche Cyclosporinderivate oder synthetische Cyclosporine können entsprechend dem Verfahren, das in U.S. Patent Nr. 4 108 985, 4 210 581 und 4 220 641; Europäische Patentveröffentlichung Nr. 0 034 567 und 0 056 782; Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 86/02080; Wenger 1, Transp. Proc. 15, Suppl. 1: 2230 (1983); Wenger 2, Angew. Chem. Int. Ed., 24, 77 (1985); und Wenger 3, Progress in the Chemistry of Organic Natural Products 50, 123 (1986) beschrieben ist, hergestellt werden.
Progesterone und Testosterone sind herkömmlich bekannt und wurden in einer Vielzahl von Veröffentlichungen besprochen.
Camptothecin kann aus dem Baumstammholz des Chinesischen Baums gemäß dem Verfahren, das in M. E. Wall et al., J. Am. Chem. Soc., Vol. 88, Seite 3888 (1966) beschrieben ist, erhalten werden. Camptothecin kann auch entsprechend dem Verfahren, das in E. J. Corey, et al., ibid. 40. Seite 2140 (1975); Stork, Schultz, J. Am. Chem. Soc., Vol. 93, Seite 4074 (1971); J. C. Bradley, G. Buchi, J. Org. Chem., Vol. 41, Seite 699 (1976); T. Kametani et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, Seite 1563 (1981) beschrieben ist, erhalten werden.
Troglitazon kann entsprechend dem Verfahren, das in U.S.-Patent 4 572 912 offenbart ist, hergestellt werden.
Pioglitazon kann entsprechend dem in U.S.-Patent 4 687 777 offenbarten Verfahren hergestellt werden.
Ketoconazol kann entsprechend dem in U.S.-Patent 4 144 346 und 4 223 036 offenbarten Verfahren hergestellt werden.
Glyburid kann entsprechend dem in U.S.-Patent 3 454 635 offenbarten Verfahren hergestellt werden.
Griseofulvin kann entsprechend den in U.S.-Patent 3 069 328, U.S.-Patent 3 069 329 und Grove et al., Chem. & Ind. (London), Seite 219 (1951); und J. Chem. Soc., Seite 3977 (1952) offenbarten Verfahren hergestellt werden.
Itraconazol kann entsprechend dem in U.S.-Patent 4 267 179 offenbarten Verfahren hergestellt werden.
Paclitaxel kann entsprechend dem in R. A. Holton et al., J. Am. Chem. Soc., Vol. 110, Seite 6558 (1988); K. C. Nicolaou et al., Nature, Vol. 367, Seite 630 (1994); D, G. I. Kingston et al., Studies in Organic Chemistry, Vol. 26, betitelt "New Trends in Natural Products Chemistry 1986", Attaur-Rahman, P. W. Le Quesne, Hrsg. (Elsevier, Amsterdam, 1986), Seiten 219–235 offenbarten Verfahren hergestellt werden.
Medroxyprogesteronacetat kann entsprechend dem in U.S.-Patent 3 359 287 offenbarten Verfahren hergestellt werden.
Tirilazadmesylat kann entsprechend dem in U.S.-Patent 5 175 281 offenbarten Verfahren hergestellt werden.
Delavirdin kann entsprechend dem in PCT Internationale Patentanmeldung 91/09849 offenbarten Verfahren hergestellt werden.
PNU-1 kann entsprechend dem in R. A. Johson et. al., J. Med. Chem. Vol. 40, Seiten 2810–2812 (1997) offenbarten Verfahren hergestellt werden.
PNU-2 kann entsprechend dem in Internationale Veröffentlichung Nr. WO 93/20078 offenbarten Verfahren hergestellt werden.
PNU-3 kann entsprechend dem in Internationale Veröffentlichung Nr. WO 97/02259 offenbarten Verfahren hergestellt werden.
PNU-4 kann entsprechend dem in Internationale Veröffentlichung Nr. No. WO 96/135678 offenbarten Verfahren hergestellt werden.
Ibuprofen kann entsprechend dem in den U.S.-Patenten 3 228 831 und 3 385 886 offenbarten Verfahren hergestellt werden.
Flurbiprofen kann entsprechend dem in U.S.-Patent 3 755 427 offenbarten Verfahren hergestellt werden.
Phenytoin kann entsprechend dem in U.S.-Patent 2 409 754 offenbarten Verfahren hergestellt werden.
Irinotecanhydrochlorid (CPT-11) kann entsprechend dem in U.S.-Patent 4 604 463 offenbarten Verfahren hergestellt werden.
PGE₁ kann entsprechend dem in E. J. Corey, et al, J. Am. Chem. Soc., 90, 3245–3247 (1968) offenbarten Verfahren hergestellt werden.
PGE₂ kann entsprechend dem in U.S.-Patent 3 598 858 offenbarten Verfahren hergestellt werden.
PGF_2a kann entsprechend dem in U.S.-Patent 3 657 327 offenbarten Verfahren hergestellt werden.
Der hier verwendete Begriff "selbstemulgierende Formulierung" bezieht sich auf eine konzentrierte Zusammensetzung, die die Fähigkeit besitzt, Emulsionen oder Mikroemulsionen, bei Mischen mit ausreichenden wässrigen Medien zu erzeugen.
Die durch die vorliegende Erfindung erzeugten Emulsionen oder Mikroemulsionen sind herkömmliche Lösungen, die eine hydrophile Phase und eine lipophile Phase umfassen. Mikroemulsionen werden auch durch ihre thermodynamische Stabilität, optische Transparenz und kleine durchschnittliche Tröpfchengröße, allgemein geringer als etwa 0,15 Mikron, charakterisiert.
Der Begriff "Vehikel einer selbstemulgierenden Formulierung" bezieht sich auf eine Zusammensetzung, die ein Gemisch aus Diglycerid und Monoglycerid in einem Gewichtsverhältnis von etwa 9 : 1 bis etwa 6 : 4 (Diglycerid : Monoglycerid), wobei das Diglycerid und das Monoglycerid Mono- oder Diester von Glycerin mit ungesättigten Fettsäuren mit einer Kettenlänge von 16 bis 22 Kohlenstoffatomen sind, ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Lösemittel und ein oder mehrere pharmazeutisch grenzflächenaktive Mittel umfasst. Optional kann das Vehikel einer selbstemulgierenden Formulierung des Weiteren ein basisches Amin umfassen.
Das Diglycerid der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf einen Fettsäureester von Glycerin, der eine Strukturformel HOCH₂-CH(O₂CR)-CH₂(O₂CR) oder (RCO₂)CH₂-CH(OH)-CH₂(O₂CR), worin R eine mono-ungesättigte oder di-ungesättigte Alkylgruppe, die 15 bis 21 Kohlenstoffatome besitzt, bedeutet, besitzt. Das zweckmäßige Diglycerid ist Diolein (R bedeutet eine mono-ungesättigte Alkylgruppe mit 17 Kohlenstoffatomen), Dilinoleat (R bedeutet eine di-ungesättigte Alkylgruppe mit 17 Kohlenstoffatomen) oder ein Gemisch aus Diolein und Dilinoleat. Das bevorzugte Diglycerid ist Diolein.
Das Monoglycerid der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf einen Fettsäureester von Glycerin, der eine Strukturformel HOCH₂-CH(OH)-CH₂(O₂CR) oder HOCH₂-CH(O₂CR)-CH₂OH, wobei R eine mono-ungesättigte oder di-ungesättigte Alkylgruppe, die 15 bis 21 Kohlenstoffatome besitzt, bedeutet, besitzt. Das zweckmäßige Monoglycerid ist Monoolein (R bedeutet eine mono-ungesättigte Alkylgruppe mit 17 Kohlenstoffatomen), Monolinoleat (R bedeutet eine di-ungesättigte Alkylgruppe mit 17 Kohlenstoffatomen) oder ein Gemisch aus Monoolein und Monolinoleat. Das bevorzugte Monoglycerid ist Monoolein.
Das Gemisch aus Diglycerid und Monoglycerid kann durch Mischen von individuellem Diglycerid und Monoglycerid in entsprecchenden relativen Mengen, durch partielle Hydrolyse von Triglycerid oder Umesterungsreaktion von Triglyceriden, Diglyceriden mit Glycerin hergestellt werden.
Alle Glyceride der vorliegenden Erfindung sind bekannt und können durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden.
Die Menge des Wirkstoffs in der Zusammensetzung kann variieren oder weit gefächert angepasst sein, was von dem beabsichtigten Verabreichungsweg, der Wirksamkeit des speziellen Wirkstoffs, der verwendet wird, der Schwere der Krankheit und der erforderlichen Konzentration abhängt. Falls erwünscht, kann jedoch eine lipophiles pharmazeutisch aktives Mittel in dem Vehikel einer selbstemulgierenden Formulierungen der vorliegenden Erfindung in einer Menge von bis zu etwa 400 mg/g mit hervorragender Dispergierungseigenschaft und hoher oraler biologischer Verfügbarkeit in vivo, wobei typischerweise 70 bis 84% bei Ratten erreicht wird, vorliegen.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung mit großer oraler biologischer Verfügbarkeit (84% bei Ratten) stellen eine fast transparente oder durchscheinende Lösung nach der Verdünnung mit Wasser dar, was anzeigt, dass eine Mikroemulsion gebildet ist.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung mit einer mäßig hohen biologischen Verfügbarkeit (60 bis 70% in Ratten) zeigen gewöhnlich eine sichtbare feine weiße Emulsion, wobei das Arzneimittel nach der Verdünnung mit Wasser nicht ausfällt, was anzeigt, dass eine Emulsion gebildet ist.
In einem Aspekt stellt die vorliegende Erfindung speziell eine pharmazeutische Zusammensetzung, die auf der Verwendung einer bestimmten Ölphase beruht, bereit, die:

(a) eine Pyranonverbindung der Formeln I, II, III oder IV als ein pharmazeutisch aktives Mittel,
(b) ein Gemisch aus Diglycerid und Monoglycerid in einem Gewichtsverhältnis von etwa 9 : 1 bis etwa 6 : 4 (Diglycerid : Monoglycerid), wobei das Diglycerid und Monoglycerid Mono- oder Diester von Glycerin mit ungesättigten Fettsäuren mit einer Kettenlänge von 16 bis 22 Kohlenstoffatomen sind,
(c) ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Lösemittel und
(d) ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable grenzflächenaktive Mittel

In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die auf der Verwendung einer speziellen Ölphase beruht, bereit, die:

(a) ein lipophiles pharmazeutisch aktives Mittel, das aus der aus Cyclosporinen, Medroxyprogesteronacetat, Progesteron, Testosteron, Troglitazon, Pioglitazon, Glyburid, Ketoconazol, Itraconazol, Camptothecin, SN-38, Irinotecanhydrochlorid, Paclitaxel, Docetaxel, PNU-1, PGE_2α, PGE₁, PGE₂, Delavirdinmesylat, Vitamin E, Tirilazadmesylat, Griseofulvin, Phenytoin, Ibuprofen, Flurbiprofen, PNU-2, PNU-3 und PNU-4 bestehenden Gruppe ausgewählt ist,
(b) ein Gemisch aus Diglycerid und Monoglycerid in einem Gewichtsverhältnis von etwa 9 : 1 bis etwa 6 : 4 (Diglycerid : Monoglycerid), wobei das Diglycerid und Monoglycerid Mono- oder Diester von Glycerin mit ungesättigten Fettsäuren mit einer Kettenlänge von 16 bis 22 Kohlenstoffatomen sind,
(c) ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Lösemittel und
(d) ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable grenzflächenaktive Mittel,

Zusätzlich können die Zusammensetzungen des Weiteren ein pharmazeutisch akzeptables basisches Amin umfassen.
Der hier verwendete Begriff "pharmazeutisch akzeptabel" bezieht sich auf die Eigenschaften, die aus pharmakologischer und toxikologischer Sicht für die Subjekte, die behandelt werden, biologisch vereinbar sind.
Lösemittel der vorliegenden Erfindung beziehen sich auf Propylenglykol, Polypropylenglykol, Polyethylenglykol (wie PEG300, 400, 600 usw.), Glycerin, Ethanol, Triacetin, Dimethylisosorbid, Glycofurol, Propylencarbonat, Wasser, Dimethylacetamid oder ein Gemisch derselben.
Das bevorzugte Lösemittel ist Propylenglykol oder ein Gemisch, welches Propylenglykol und 95% (V/V) Ethanol (von hier an Ethanol) umfasst. In dem Gemisch aus Propylenglykol und Ethanol liegt Propylenglykol in einer Menge von etwa 50% bis etwa 95% vor.
Grenzflächenaktive Mittel der vorliegenden Erfindung beziehen sich auf nicht-ionische grenzflächenaktive Mittel, die Polyoxyl-40-gehärtetes-Rizinusöl, welches unter anderem mit dem Handelsnamen Cremophor RH40 verkauft wird; Polyoxyl-35-Rizinusöl, welches unter anderem mit dem Handelsnamen Cremophor EL oder Cremophor EL-P verkauft wird; Polysorbate; Solutol HS-15; Tagat TO; Peglicol 6-Oleat; Polyoxyethylenstearate; gesättigte polyglykolisierte Glyceride; oder Poloxamere umfassen; wobei alle von diesen gewerblich erhältlich sind. Das bevorzugte grenzflächenaktive Mittel ist Cremophor RH40 oder Cremophor EL.
Gesättigte polyglykolisierte Glyceride, die hier verwendet werden, umfassen Gelucire 44/14 oder Gelucire 50/13.
Polyoxyethylenstearate, die hier verwendet werden, umfassen Poloxyl-6-stearat, Poloxyl-8-stearat, Poloxyl-12-stearat und Poloxyl-20-stearat.
Poloxamere, die hier verwendet werden, umfassen Poloxamer 124 und Poloxamer 188.
Polysorbate, die hier verwendet werden, umfassen Polysorbate 20, Polysorbat 40, Polysorbat 60 und Polysorbate 80.
Der hier verwendete Begriff "basisches Amin" bezieht sich auf niedere Alkylamine, wie zum Beispiel Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dimethylaminoethanol, Tris(hydroxymethyl)aminomethan oder Ethylendiamin; quaternäre Ammoniumverbindungen wie zum Beispiel Cholinhydroxid; basische Aminosäuren, wie zum Beispiel Arginin, Lysin oder Guanidin. Das bevorzugte Niederalkylamin ist Dimethylaminoethanol oder Tris(hydroxymethyl)aminomethan.
Eine typische Zusammensetzung der Erfindung umfasst:

(a) ein lipophiles pharmazeutisch aktives Mittel in einer Menge von etwa 1 Gew.-% bis etwa 40 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung,
(b) ein Gemisch aus Diglycerid und Monoglycerid in einem Gewichtsverhältnis von etwa 9 : 1 bis etwa 6 : 4 (Diglycerid : Monoglycerid), wobei das Diglycerid und Monoglycerid Mono- oder Diester von Glycerin mit ungesättigten Fettsäuren mit einer Kettenlänge von 16 bis 22 Kohlenstoffatomen sind, in einer Menge von etwa 5 Gew.-% bis etwa 40 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung,
(c) ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Lösemittel in einer Menge von etwa 10 Gew.-% bis etwa 30 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung und
(d) ein pharmazeutisch akzeptables grenzflächenaktives Mittel in einer Menge von etwa 10 Gew.-% bis etwa 50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung.

Optional kann die im Vorhergehenden genannte Zusammensetzung des Weiteren ein basisches Amin in einer Menge von etwa 0,1 Gew.-% bis 10 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung umfassen.
Die bevorzugten lipophilen Verbindungen sind Pyranonverbindungen der Formeln I, II, III, IV oder Cyclosporin A.
Eine bevorzugte Zusammensetzung der Erfindung umfasst:

(a) ein lipophiles, pharmazeutisch aktives Mittel in einer Menge von etwa 5 Gew.-% bis etwa 30 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung,
(b) ein Gemisch aus Diolein und Monoolein in einem Gewichtsverhältnis von etwa 9 : 1 (Diolein : Monoolein) in einer Menge von etwa 5 Gew.-% bis etwa 35 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung,
(c) ein Lösemittel, welches Propylenglykol oder ein Gemisch aus Propylenglykol und Ethanol in einer Menge von etwa 15 Gew.-% bis etwa 25 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung umfasst, und
(d) ein grenzflächenaktives Mittel, welches Cremophor RH40 oder Cremophor EL in einer Menge von etwa 30 Gew.-% bis etwa 45 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung umfasst.

Eine andere bevorzugte Zusammensetzung der Erfindung umfasst:

(a) ein lipophiles pharmazeutisch aktives Mittel in einer Menge von etwa 5 Gew.-% bis etwa 30 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung,
(b) ein Gemisch aus Diolein und Monoolein in einem Gewichtsverhältnis von etwa 8 : 2 (Diolein : Monoolein) in einer Menge von etwa 5 Gew.-% bis etwa 35 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung,
(c) ein Lösemittel, welches Propylenglykol oder ein Gemisch aus Propylenglykol und Ethanol in einer Menge von etwa 15 Gew.-% bis etwa 25 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung umfasst, und
(d) ein grenzflächenaktives Mittel, welches Cremophor RH40 oder Cremophor EL in einer Menge von etwa 30 Gew.-% bis etwa 45 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung umfasst.

Optional umfasst die bevorzugte Zusammensetzung des Weiteren ein basisches Amin in einer Menge von etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 7 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung.
Bei den bevorzugten Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfasst eine noch zweckmäßigere Zusammensetzung eine Pyranonverbindung der Formel I in einer Menge von etwa 20 Gew.-% bis etwa 30 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung.
Bei den bevorzugten Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfasst eine noch zweckmäßigere Zusammensetzung Cyclosporin A in einer Menge von etwa 5 Gew.-% bis etwa 15 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung.
In den bevorzugten Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung besteht das Gemisch aus Propylenglykol und Ethanol in einem Verhältnis von etwa 1 : 1.
Bei den bevorzugten Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfasst eine noch zweckmäßigere Zusammensetzung ein Dimethylaminoethanol, Tris(hydroxymethyl)aminomethan in einer Menge von etwa 0,1 Gew.-% bis 7 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung.
Bei den bevorzugten Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfasst eine noch zweckmäßigere Zusammensetzung ein Gemisch aus Diolein und Monoolein in einem Verhältnis von etwa 8 : 2.
Insbesondere umfasst die am stärksten bevorzugte Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung die Pyranonverbindung der Formel I.
Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann die Form einer Flüssigkeit, für weiche elastische Kapseln oder harte Gelatinekapseln zur oralen Verabreichung annehmen. Die Zusammensetzung kann auch in der Form einer flüssigen Lösung zur oralen, parenteralen, rektalen oder topischen Verabreichung bestehen. Die bevorzugte Dosierungsform ist die Form einer Flüssigkeit für weiche elastische Kapseln.
Falls gewünscht, können die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung des Weiteren herkömmliche pharmazeutische Zusatzstoffe, wie grenzflächenaktive Zusatzmittel (z. B. Natriumlaurylsulfat), Färbemittel, Geschmacksmittel, Geruchsmittel, Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Antioxidierungs- und/oder Eindickungsmittel umfassen.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können in einer herkömmlichen Weise, z. B. durch Lösen eines aktiven Mittels in dem Lösemittel, dann Hinzugeben der Ölphase, des grenzflächenaktiven Mittels und optional des basischen Amins, zubereitet werden. Die entstandene Lösung wird dann in die erwünschte Dosierungsform, wie z. B. weiche elastische Kapseln oder harte Gelatinekapseln, durch bekannte Herstellungsverfahren formuliert.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden in Verbindung mit den folgenden Beispielen besser verstanden. Es wird davon ausgegangen, dass ein Fachmann, der die vorangehende Beschreibung und die bereitgestellte Information der folgenden Beispiele verwendet, ohne weiteren Arbeitsaufwand die vorliegende Erfindung in ihrem vollen Ausmaß ausüben kann.
A. Allgemeines Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung
Das Arzneimittel wird in einen Behälter gegeben. Ein Lösemittel, welches Propylenglykol oder ein Gemisch von Lösemitteln, die aus Ethanol (95%) und Propylenglykol (1 : 1 nach Gewicht) ausgewählt sind, umfasst, wird hinzugegeben und der Verschluss wird zugezogen. Der Behälter wird bei etwa 60°C in ein Wasserbad gegeben und vorsichtig geschüttelt, bis das ganze Arzneimittelmaterial gelöst ist. Nachdem der Behälter auf Raumtemperatur abgekühlt wurde, werden dem Behälter geeignete Mengen eines Gemischs von Diglycerid (wie Diolein) und Monoglycerid (wie Monoolein), ein grenzflächenaktives Mittel (wie Cremophor RH 40 oder Cremophor EL) und optional ein basisches Amin (wie Ethanolamin oder Diethanolamin) hinzugegeben. Der Behälter wird versiegelt und in ein Wasserbad bei etwa 60°C gegeben und vorsichtig geschüttelt, bis sich eine klare Lösung bildet. Der Behälter wird gewöhnlich unter Umweltbedingungen für weitere Verwendung belassen.
Beispiel 1
Beispiel 2
Beispiel 3
Beispiel 4
Beispiel 5
Beispiel 6
Beispiel 7
Beispiel 8
Beispiel 9
Beispiel 10
Beispiel 11
Beispiel 12
Beispiel 13
Beispiel 14
Beispiel 15
Beispiel 16
Beispiel 17
Beispiel 18
Beispiel 19
Beispiel 20
Beispiel 21
Beispiel 22
Beispiel 23
Beispiel 24
Beispiel 25
Beispiel 26
Beispiel 27
Beispiel 28
Beispiel 29
Beispiel 30
Beispiel 31
Beispiel 32
Beispiel 33
Beispiel 34
Beispiel 35
Beispiel 36
Beispiel 37
Beispiel 38
Beispiel 39
Beispiel 40
Beispiel 41
Beispiel 42
Beispiel 43
Beispiel 44
Beispiel 45
Beispiel 46
Beispiel 47
Beispiel 48
Beispiel 49
Beispiel 50
Beispiel 51
Beispiel 52
Beispiel 53
B. Test der oralen biologischen Verfügbarkeit

(i) Männliche Sprague-Dawley-Ratten wurden für die in vivo-Untersuchung der oralen biologischen Verfügbarkeit ausgewählt. Jede Ratte wurde durch die chirurgische Implantation eines Verweilkatheters in die Vena Cava Superior vorbereitet. Jede Ratte im Gewichtsbereich von 300–400 g musste über Nacht vor dem Dosieren fasten. Jede Formulierung wurde einer Gruppe von Ratten (n = 3) bei einer 20-mg/kg-Dosis oral verabreicht. Die Formulierungen mit hoher Konzentration der Verbindung der Formel I (typischerweise 200–300 mg/g) wurden 100-fach mit Wasser verdünnt und direkt in den Magen der Ratte unter Verwendung einer oralen Sonde injiziert. Es wurden serienmäßig Blutproben von 0,25 ml aus der Verweilkanüle 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 und 24 Stunden nach der Dosierung erhalten. Diese Blutproben wurden unter Verwendung eines für die zu testende Verbindung spezifischen HPLC-Tests analysiert. Arzneimittelkonzentrationen im Blut der Testratten werden gegen die Zeit, nachdem das Arzneimittel durch intravenösen (i. v.) oder oralen Weg verabreicht wurde, aufgetragen und die AUCs (die Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve) werden unter Verwendung der Trapezregel zur Berechnung der absoluten biologischen Verfügbarkeit, die in Tabelle 1 dargestellt ist, integriert.
(ii) Männliche Beagle-Hunde wurden auch für die in vivo-Untersuchung der oralen biologischen Verfügbarkeit ausgewählt. Jeder Hund im Gewichtsbereich von 13,5–17,5 kg musste über Nacht vor dem Dosierungsbeginn fasten. Jede Formulierung wurde einer Gruppe von Hunden (n = 4) bei einer Dosierung von 20 mg/kg verabreicht. Die Formulierung hoher Konzentration der Verbindung der Formel I (300 mg/g) wurde in Gelatinekapseln eingekapselt und verabreicht. Es wurden serienmäßig Blutproben von 2 ml aus der Jugularisvene 20, 40 Minu ten und 1, 2, 4, 6, 8, 12 und 24 Stunden nach dem Dosieren erhalten. Diese Blutproben wurden unter Verwendung eines für die Verbirdung der Formel I spezifischen HPLC-Tests analysiert. Die Blutkonzentrationen der Verbindung der Formel I werden gegen die Zeit aufgetragen und die AUCs werden erhalten, um die absolute biologische Verfügbarkeit zu berechnen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt.
(iii) Zehn gesunden Freiwilligen wurden 8 × 150 mg (1200 mg Einzeldosis) des Dinatriumsalz der Verbindung der Formel I, die in harte Gelatinekapseln eingekapselt waren, als Referenzwert verabreicht. Wochen später, wurden der gleichen Gruppe 4 × 300 mg (1200 mg Einzeldosis) der Verbindung der Formel I in einer Formulierung wie in Beispiel 15 dargestellt oral verabreicht. Serienmäßige Blutproben von 2 Freiwilligen der Gruppe wurden 30 Minuten und 1, 2, 4, 6, 8, 12 und 24 Stunden nach dem Verabreichen der Dosis erhalten. Diese Blutproben wurden unter Verwendung eines für die zu testende Verbindung spezifischen HPLC-Tests analysiert. Die Konzentrationen der Verbindung der Formel I im Blut werden gegen die Zeit aufgetragen und die AUCs werden erhalten, um die absolute biologische Verfügbarkeit zu berechnen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 dargestellt. relative biologische Verfügbarkeit = AUCtest/AUCref × 100%

Die vorliegende Erfindung erreicht die erwünschten Ergebnisse, wie durch die vergrößerten absoluten oralen biologischen Verfügbarkeiten in den Tabellen 1, 2 und 3 dargestellt wird. Zusätzlich wird die absolute orale biologische Verfügbarkeit von Cyclosporin A in der Formulierung von Beispiel 21 mit 23% bei Ratten (N = 8) ermittelt.
Tabelle 1 Absolute mittlere orale biologische Verfügbarkeit bei Ratten
Tabelle 2 Absolute mittlere biologische Verfügbarkeit bei Hunden
Tabelle 3 Relative biologische Verfügbarkeit bei Menschen (1200 mg Einzeldosis)

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung, die umfasst: (a) ein lipophiles, pharmazeutisch aktives Mittel, (b) ein Gemisch aus Diglycerid und Monoglycerid in einem Gewichtsverhältnis von etwa 9 : 1 bis etwa 6 : 4 (Diglycerid : Monoglycerid), wobei das Diglycerid und Monoglycerid Mono- oder Diester von Glycerin mit ungesättigten Fettsäuren mit einer Kettenlänge von 16 bis 22 Kohlenstoffatomen sind, (c) ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Lösemittel und (d) ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable grenzflächenaktive Mittel.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das lipophile, pharmazeutisch aktive Mittel aus der aus Cyclosporinen, Medroxyprogesteronacetat, Progesteron, Testosteron, Troglitazon, Pioglitazon, Glyburid, Ketoconazol, Itraconazol, Camptothecin, SN-38, Irinotecanhydrochlorid, Paclitaxel, Docetaxel, PNU-1, PGE_2α, PGE₁, PGE₂, Delavirdinmesylat, Vitamin E, Tirilazadmesylat, Griseofulvin, Phenytoin, Ibuprofen, Flurbiprofen, PNU-2, PNU-3 und PNU-4 bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das lipophile, pharmazeutisch aktive Mittel Cyclosporin A oder Irinotecanhydrochlorid ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das lipophile, pharmazeutisch aktive Mittel in einer Menge von etwa 1 bis etwa 40 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung vorhanden ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das lipophile, pharmazeutisch aktive Mittel in einer Menge von etwa 5 bis etwa 30 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung vorhanden ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Diglycerid Diolein Dilinoleat oder ein Gemisch derselben ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Diglycerid Diolein ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Monoglycerid Monoolein, Monolinoleat oder ein Gemisch derselben ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Monoglycerid Monoolein ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Gemisch aus Diglycerid und Monoglycerid in einer Menge von etwa 5 bis etwa 40 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung vorhanden ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Gemisch aus Diglycerid und Monoglycerid in einer Menge von etwa 5 bis etwa 35 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung vorhanden ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Gemisch aus Diglycerid und Monoglycerid in einem Gewichtsverhältnis von etwa 8 : 2 (Diglycerid : Monoglycerid) vorhanden ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Gemisch aus Diglycerid und Monoglycerid in einem Gewichtsverhältnis von etwa 9 : 1 (Diglycerid : Monoglycerid) vorhanden ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das pharmazeutisch akzeptable Lösemittel Propylenglykol, Polypropylenglykol, Polyethylenglykol, Glycerin, Ethanol, Triacetin, Dimethylisosorbid, Glykofurol, Propylencarbonat, Wasser, Dimethylacetamid oder ein Gemisch derselben ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das pharmazeutisch akzeptable Lösemittel Propylenglykol ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das pharmazeutisch akzeptable Lösemittel ein Gemisch ist, das Propylenglykol und 95%iges (V/V) Ethanol in einem Verhältnis von etwa 1 : 1 umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das pharmazeutisch akzeptable Lösemittel in einer Menge von etwa 10 bis etwa 30 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung vorhanden ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das pharmazeutisch akzeptable Lösemittel in einer Menge von etwa 15 bis etwa 25 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung vorhanden ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das pharmazeutisch akzeptable grenzflächenaktive Mittel Polyoxyl-40-hydriertes-Rizinusöl, Polyoxyl-35-Rizinusöl, Solutol HS-15, Tagat TO, Peglicol-6-oleat, Polyoxyethylenstearate, Poloxamere, Polysorbate oder gesättigte polyglykolisierte Glyceride sind.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das pharmazeutisch akzeptable grenzflächenaktive Mittel Polyoxyl-40-hydriertes-Rizinusöl oder Polyoxyl-35-Rizinusöl ist.
Polyoxyl-40-hydriertes-Rizinusöl nach Anspruch 19, nämlich Cremophor RH40.
Polyoxyl-35-hydriertes-Rizinusöl nach Anspruch 19, nämlich Cremophor EL oder Cremophor EL-P.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das grenzflächenaktive Mittel in einer Menge von etwa 10 bis etwa 50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung vorhanden ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das grenzflächenaktive Mittel in einer Menge von etwa 30 bis etwa 45 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung vorhanden ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung ferner ein basisches Amin umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 25, wobei das basische Amin ein Niederalkylamin, eine basische Aminosäure oder Cholinhydroxid ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 26, wobei das Niederalkylamin Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Ethylendiamin, Dimethylaminoethanol oder Tris(hydroxymethyl)aminomethan ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 26, wobei die basische Aminosäure Arginin, Lysin oder Guanidin ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 25, wobei das basische Amin in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 10 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung vorhanden ist.
Vehikel einer selbstemulgierenden Formulierung für lipophile, pharmazeutisch aktive Mittel, das ein Gemisch aus Diglycerid und Monoglycerid in einem Gewichtsverhältnis von etwa 9 : 1 bis etwa 6 : 4 (Diglycerid : Monoglycerid), wobei das Diglycerid und Monoglycerid Mono- oder Diester von Glycerin mit ungesättigten Fettsäuren mit einer Kettenlänge von 16 bis 22 Kohlenstoffatomen sind, ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Lösemittel und ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable grenzflächenaktive Mittel umfasst.
Vehikel einer selbstemulgierenden Formulierung nach Anspruch 30, das ferner ein basisches Amin nach Anspruch 25 umfasst.