DE60305964T2

DE60305964T2 - Pyridin-derivate verwendbar als riechstoffe

Info

Publication number: DE60305964T2
Application number: DE60305964T
Authority: DE
Inventors: David Maidstone MUNRO
Original assignee: Quest International Services BV
Current assignee: Givaudan Nederland Services BV
Priority date: 2002-11-22
Filing date: 2003-10-02
Publication date: 2007-06-14
Anticipated expiration: 2023-10-03
Also published as: DE60305964D1; EP1562904A1; WO2004048336A1; ATE328870T1; AU2003271888A1; EP1562904B1; US7384905B2; ES2265582T3; GB0227253D0; US20060154851A1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Riechstoff-Verbindungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und parfümierte Produkte.
DE 4 029 776 offenbart Pyridyl-substituierte Trimethylhexahydroinden-Derivate, die als Parfüms mit holziger und grüner Note und mit hoher Beharrlichkeit verwendbar sind.
Zusammenfassung der Erfindung
In einem Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung bereit, die die folgende Struktur hat:
Diese Verbindung ist als 2-(2,4-Dimethylcyclohexyl)pyridin bekannt, wird aber zur Abkürzung und Vereinfachung hierin als "das Pyridin", "das neue Pyridin" oder "das Pyridin der Erfindung" bezeichnet.
Das Pyridin der Erfindung kann Riechstoff- oder Geruchseigenschaften besitzen, die allgemein als interessant, angenehm oder attraktiv angesehen werden.
Das neue Pyridin der Erfindung hat drei stereogene, d.h. chirale Zentren, und kann so in insgesamt acht isomeren Formen existieren, insbesondere als 2-[(1S,2S,4S)-2,4-Dimethylcyclohexyl]pyridin, 2-[(1S,2R,4S)-2,4-Dimethylcyclohexyl]pyridin, 2-[(1S,2S,4R)-2,4-Dimethylcyclohexyl]pyridin, 2-[(1R,2S,4S)-2,4-Dimethylcyclohexyl]pyridin, 2-[(1R,2S,4R)-2,4-Dimethylcyclohexyl]pyridin, 2-[(15,2R,4R)-2,4-Dimethylcyclohexyl]pyridin, 2-(1R,2R,4R)-2,4-Dimethylcyclohexyl]pyridin und 2-[(1R,2R,4S)-2,4-Dimethylcyclohexyl]pyridin und die Erfindung umfasst in ihrem Umfang jedes einzelne Isomer und auch Gemische aus zwei oder mehreren Isomeren. So werden Gemische von Isomeren des Pyridins der Erfindung in dieser Beschreibung im Singular, z.B. das Pyridin, genannt, so dass Bezugnahmen auf das Pyridin die eine oder die andere isomere Form oder Gemische von Isomeren benennen.
Jedes einzelne Isomer des Pyridins der Erfindung kann seine eigenen Geruchseigenschaften haben. Die Geruchsqualitäten von zwei der acht möglichen Isomeren des neuen Pyridins wurden wie folgt beurteilt:
Ein bevorzugtes Isomer des Pyridins gemäß der vorliegenden Erfindung ist wegen seiner wünschenswerten Geruchsnote, die im Allgemeinen als an Tomatenblätter erinnernd, beschrieben werden kann, 2-[(1R,2R,4S)-2,4-Dimethylcyclohexyl]pyridin. Wie unten beschrieben werden wird, wird dieses Isomer typischer Weise als Teil eines Gemisches mit 2-[(1R,2R,4R)-2,4-Dimethylcyclohexyl]pyridin produziert.
Demnach stellt die vorliegende Erfindung in noch einem weiteren Aspekt das Pyridin der vorliegenden Erfindung in Form eines Gemisches aus 2-[(1R,2R,4R)-2,4-Dimethylcyclohexyl]pyridin und 2-[11R,2R,4S)-2,4-Dimethylcyclohexyl]pyridin bereit.
Es wurde gefunden, dass ein solches Isomerengemisch einen weiten Bereich chemischer und olfaktiver Stabilität besitzt und somit potentielle Verwendung in einer Reihe von Produkten findet. Das Gemisch hat auch ausgezeichnete Strahlungseigenschaften, wobei Strahlung ein Maß für die Leichtigkeit ist, mit der der Geruch eines oder mehrerer Moleküle typischer Weise in einer geschlossenen Umgebung wahrgenommen wird. Strahlung ist somit eine Funktion der Geruchsschwelle und der Flüchtigkeit eines bestimmten Moleküls (bestimmte Moleküle). Um die gewünschte Geruchsnote, die an Tomatenblätter erinnert, aus einem solchen Gemisch zu erhalten, enthält das Gemisch zweckdienlicherweise 2-[(1R,2R,4R)-2,4-Dimethylcyclohexyl]pyridin in einer Menge zwischen 80 Gew.% und 20 Gew.% des Gesamtgewichts des Gemisches, vorzugsweise zwischen 70 Gew.% und 30 Gew.%, bevorzugter etwa 30 Gew.%, und 2-[(1R,2R,4S)-2,4-Dimethylcyclohexyl]pyridin in einer Menge zwischen 20 Gew.% und 80 Gew.% des Gesamtgewichts des Gemisches, vorzugsweise zwischen 30 Gew.% und 70 Gew.%, bevorzugter etwa 70 Gew.%.
Die Geruchseigenschaften des Pyridins der Erfindung bedeutet, dass es so verwendet werden kann, dass es den Geruch einer weiten Vielzahl von Produkten erteilt, verstärkt oder verbessert, oder dass es als Komponente eines Parfüms (oder Riechstoffzusammensetzung) verwendet werden kann, um seinen Geruchscharakter zu dem Gesamtgeruch eines solchen Parfüms beizutragen. Zu Zwecken der vorliegenden Erfindung soll ein Parfüm ein Gemisch aus Riechstoffmaterialien bedeuten, das, wenn es gewünscht wird, mit einem geeigneten Lösungsmittel vermischt oder in einem geeigneten Lösungsmittel aufgelöst ist oder mit einem festen Substrat vermischt ist, das verwendet wird, um der Haut und/oder dem Produkt, für das ein angenehmer Geruch unverzichtbar oder wünschenswert ist, einen gewünschten Geruch zu verleihen. Beispiele für solche Produkte sind: Stoffwaschpulver, Waschflüssigkeiten, Stoffweichspüler und andere Stoffpflegeprodukte; Detergenzien und Haushaltsreiniger, Scheuer- und Desinfektionsprodukte; Lufterfrischer, Raumsprays und Duftkugeln; Seifen, Bade- und Duschgele, Shampoos, Haarconditioner und Körperpflegeprodukte; Kosmetika, wie z.B. Cremes, Salben, Toilettenwasser, Preshave, Aftershave, Hautlotionen und andere Lotionen, Puder, Körperdesodorants und Antiperspirants usw.
Andere Riechstoffmaterialien, die vorteilhafter Weise mit dem Pyridin der Erfindung in einem Parfüm kombiniert werden können, sind z.B. natürliche Produkte, wie Extrakte, ätherische Öle, absolute Öle, Resinoide, Harze, konkrete Öl usw., aber auch synthetische Materialien, wie z.B. Kohlenwasserstoffe, Alkohole, Aldehyde, Ketone, Ether, Säuren, Ester, Acetale, Ketale, Nitrile usw., einschließlich gesättigter und ungesättigter Verbindungen, aliphatischer, carbocyclischer und heterocyclischer Verbindungen.
Solche Riechstoffmaterialien werden z.B. in S. Arctander, Perfume and Flavour Chemicals (Montclair, N. J., 1969), in S. Arctander, Perfume and Flavor Materials of Natural Origin (Elizabeth, N. J., 1960) und in "Flavor and Fragrance Materials-1991", Allured Publishing Co. Wheaton, Ill. USA, genannt.
Beispiele für Riechmaterialien, die in Kombination mit dem Pyridin der Erfindung eingesetzt werden können, sind: Geraniol, Geranylacetat, Linalol, Linalylacetat, Tetrahydrolinalol, Citronellol, Citronellylacetat, Dihydromyrcenol, Dihydromyrcenylacetat, Tetrahydromyrcenol, Terpineol, Terpinylacetat, Nopol, Nopylacetat, 2-Phenylethanol, 2-Phenylethylacetat, Benzylalkohol, Benzylacetat, Benzylsalicylat, Styrallylacetat, Benzylbenzoat, Amylsalicylat, Dimethylbenzylcarbinol, Trichlormethylphenylcarbinylacetat, p-tert-Butylcyclohexylacetat, Isononylacetat, Vetiverylacetat, Vetiverol, α-Hexylzimtaldehyd, 2-Methyl-3-(p-tert-butylphenyl)propanal, 2-Methyl-3-(p-isopropylphenyl)propanal, 2-(p-tert-Butylphenyl)propanal, 2,4-Dimethylcyclohex-3-enyl-carboxaldehyd, Tricyclodecenylacetat, Tricyclodecenylpropionate, 4-(4-Hydroxy-4-methylpentyl)-3-cyclohexencarboxyaldehyd, 4-(4-Methyl-3-pentenyl)-3-cyclohexencarboxaldehyd, 4-Acetoxy-3-pentyltetrahydropyran, 3-Carboxymethyl-2-pentylcyclopentan, 2-n-Heptylcyclo pentanon, 3-Methyl-3-pentyl-2-cyclopentenon, n-Decanal, n-Dodecanal, 9-Decenol-1, Phenoxyethylisobutyrat, Phenylacetaldehyddimethylacetal, Phenylacetaldehyddiethylacetal, Geranylnitril, Citronellylnitril, Cedrylacetat, 3-Isocamphylcyclohexanol, Cedrylmethylether, Isolongifolanon, Aubepinnitril, Aubepin, Heliotropin, Coumarin, Eugenol, Vanillin, Diphenyloxid, Hydroxycitronellal, Ionone, Methylionone, Isomethylionone, Irone, cis-3-Hexenol und Ester davon, Indanmoschus, Tetralinmoschus, Isochromanmoschus, Moschus, makrocyclische Ketone, Makrolactonmoschus, Ethylenbrassylat.
Lösungsmittel, die für Parfüms, welche das Pyridin der Erfindung enthalten, verwendet werden können, sind z.B.: Ethanol, Isopropanol, Diethylenglykol, Monoethylether, Dipropylenglykol, Diethylphthalat, Triethylcitrat, Isopropylmyristat, etc.
Die Mengen, in denen das Pyridin gemäß der Erfindung in Parfüms oder in zu parfümierenden Produkten verwendet werden kann, können innerhalb weiter Grenzen variieren und hängen inter alia von der Natur des Produktes, von der Natur und der Menge der anderen Komponenten des Parfüms, in dem das Pyridin verwendet wird, und vom gewünschten olfaktiven Effekt ab. Es ist daher nur möglich, weite Grenzen zu spezifizieren, die allerdings ausreichende Informationen für den Spezialisten bereitstellen, damit dieser fähig ist, das Pyridin gemäß der Erfindung für seinen spezifischen Zweck einzusetzen. Typischer Weise umfasst ein Parfüm das Pyridin der Erfindung in einer olfaktiv wirksamen Menge. In Parfüms wird im Allgemeinen eine Menge von 0,01 Gew.% oder mehr des Pyridins der Erfindung eine klar wahrnehmbare olfaktive Wirkung haben. Vorzugsweise ist die Menge 0,1 bis 80 Gew.%, bevorzugter wenigstens 1 %. Die Menge des Pyridins gemäß der Erfindung; die in Produkten vorliegt, wird im Allgemeinen wenigstens 10 Gew.-ppm, vorzugsweise mindestens 100 ppm, bevorzugter mindestens 1000 ppm, sein. Allerdings können Konzentrationen von bis zu etwa 20 Gew.% in bestimmten Fällen, abhängig von dem zu parfümierenden Produkt, verwendet werden.
In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung ein Parfüm bereit, das das Pyridin in einer olfaktiv wirksamen Menge umfasst.
Die Erfindung umfasst auch ein parfümiertes Produkt, das das Pyridin der Erfindung umfasst.
Das Pyridin der Erfindung, d.h. 2-(2,4-Dimethylcyclohexyl)pyridin, kann durch eine Diels-Alder-Reaktion zwischen 2-Vinylpyridin und 2-Methyl-1,3-pentadien synthetisiert werden, um 2-(2,4-Dimethylcyclohex-3-en-1-yl)pyridin zu produzieren, welches dann einer Hydrierungsreaktion unter Erhalt von 2-(2,4-Dimethylcyclohexyl)pyridin unterworfen wird. Die Reaktion kann schematisch wie folgt dargestellt werden.
Somit stellt die Erfindung in einem weiteren Aspekt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß der Erfindung bereit, umfassend Umsetzen von 2-Vinylpyridin und 2-Methyl-1,3-pentadien unter Verursachung einer Diels-Alder-Reaktion unter Herstellung von 2-(2,4-Dimethylcyclohex-3-en-1-yl)pyridin und Unterwerfen von 2-(2,4-Dimethylcyclohex-3-en-1-yl)pyridin einer Hydrierungsreaktion von Erhalt von 2-(2,4-Dimethylcyclohexyl)pyridin.
Die Diels-Alder-Reaktion wird zweckdienlicher Weise bei einer Temperatur im Bereich von 150°C bis 200°C, vorzugsweise bei 190°C, durchgeführt. Die Reaktion wird auch typischer Weise unter Druck durchgeführt, d.h. im Bereich von 3 bar bis 6 bar, vorzugsweise etwa 5 bar, unter Erhalt von 2-(2,4-Dimethylcyclohex-3-en-1-yl)pyridin als Gemisch von Isomeren, das typischerweise als vornehmliche Isomeren des Gemisches die Diastereoisomeren 2-[(1R,2R)-2,4-Dimethylcyclohex-3-en-1-yl]pyridin und 2-[(1R,2S)-2,4-Dimethylcyclohex-3-en-1-yl]pyridin wie folgt umfasst:
Diese Isomeren werden typischer Weise in annähernd gleichen Mengen gebildet.
Die Hydrierungsreaktion kann entweder an dem Gemisch der Isomeren von 2-(2,4-Dimethylcyclohex-3-en-1-yl)pyridin oder an einem einzelnen Isomer, das aus dem Gemisch z.B. durch Säulenchromatographie (Siliziumdioxid; Hexan 85 %: Methyl-tert-butylether (im Folgenden "MTBE") 15 %) getrennt wurde, durchgeführt werden.
Die Hydrierungsreaktion wird typischerweise in Gegenwart eines Hydrierungskatalysator, z.B. Palladium auf Kohle oder Raney-Nickel, in einem Lösungsmittel, z.B. Ethanol, durchgeführt. Die Reaktion kann zweckdienlicher Weise bei einer Temperatur von etwa 80°C und einem Druck von etwa 5 bar für eine Zeit von etwa 2 Stunden durchgeführt werden und resultiert im Allgemeinen in der Herstellung eines Gemisches von Isomeren des Pyridins der Erfindung, wie folgt:
Typischerweise wird dieses Isomerengemisch unter Verwendung bekannter Trenntechniken, z.B. Chromatographie, aufgetrennt. Zum Beispiel kann 2-[(1S,2R,4R)-2,4-Dimethylcyclohexyl]pyridin durch Säulenchromatographie als einzelnes Isomer (z.B. durch GLC 100 % U/min) isoliert werden, während 2-[(1R,2R,4R)-2,4-Dimethylcyclohexyl]pyridin und 2-[(1R,2R,4S)-2,4-Dimethylcyclohexyl]pyridin im Allgemeinen als ein Gemisch erhalten werden.
Die relativen Mengen jedes einzelnen Isomers hängen von den genauen Bedingungen ab, die zu ihrer Bildung eingesetzt werden, und davon, ob die Hydrierungsreaktion an dem Gemisch der Isomeren von 2-(2,4-Dimethylcyclohex-3-en-1-yl)pyridin oder an einem einzelnen Isomer davon durchgeführt wird. Beispielsweise wurde festgestellt, dass, wenn die Hydrierungsreaktion an 2-[(1R,2S)-2,4-Dimethylcyclohex-3-en-1-yl]pyridin durchgeführt wird, das Hauptprodukt, das im resultierenden Gemisch von Isomeren des Pyridins der Erfindung gebildet wird, 2-[(1S,2R,4R)-2,4-Dimethylcyclohexyl]pyridin ist. Dagegen liefert eine Hydrierung von 2-[(1R,2R)-2,4-Dimethylcyclohex-3-en-1-yl]pyridin zweckdienlicher Weise ein Gemisch der Isomeren 2-[(1R,2R,4R)-2,4-Dimethylcyclohexyl]pyridin und 2-[(1R,2R,4S)-2,4-Dimethylcyclohexyl]-pyridin als Hauptreaktionsprodukt.
Gute Resultate im Hinblick auf Reproduzierbarkeit und Selektivität für das bevorzugte 2-[(1R,2R,4S)-2,4-Dimethylcyclohexyl]pyridin wurden erhalten, indem eine Hydrierungsreaktion z.B. an 2-[(1R,2R)-2,4-Dimethylcyclohex-3-en-1-yl]pyridin unter Verwendung von Raney-Nickel als Hydrierungskatalysator durchgeführt wird. Demnach ist der derzeit bevorzugte Hydrierungskatalysator Raney-Nickel.
In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung des Pyridins der Erfindung in Form eines Gemisches aus 2-[(1R,2R,4R)-2,4-Dimethylcyclohexyl]pyridin und 2-[(1R,2R,4S)-2,4-Dimethylcyclohexyl]pyridin bereit, umfassend Umsetzen von 2-Vinylpyridin und 2-Methyl-1,3-pentadien unter Verursachung einer Diels-Alder-Reaktion unter Herstellung eines Gemisches von Isomeren von 2-(2,4-Dimethylcyclohex-3-en-1-yl)pyridin, Abtrennen des Isomers 2-[(1R,2R)-2,4-Dimethylcyclohex-3-en-1-yl]pyridin aus dem Gemisch und Unterwerfen desselben einer Hydrierungsreaktion als ein Einstufenverfahren, das unter Verwendung von Raney-Nickel als Hydrierungskatalysator durchgeführt wird, um ein Gemisch von Isomeren von 2-(2,4-Dimethylcyclohexyl)pyridin zu erhalten, und Isolieren von 2-[(1R,2R,4R)-2,4-Dimethylcyclohexyl]pyridin und 2-[(1R,2R,4S)-2,4-Dimethylcyclohexyl]pyridin daraus als Gemisch.
Von den Erfindern der vorliegenden Erfindung wurde allerdings beobachtet, dass, wenn Raney-Nickel als Katalysator verwendet wird, die Hydrierungsreaktion vor Beendigung der Reaktion beginnen kann, "davon zu laufen", z.B. den Pyridinring zu reduzieren, wobei ein Piperidin-Nebenprodukt produziert wird. Aus diesem Grund kann es vorteilhaft sein, die Hydrierungsreaktion in zwei Stufen durchzuführen. Stufe 1 kann unter Verwendung von Raney-Nickel als Hydrierungskatalysator und Stoppen der Reaktion, wenn sie beginnt, überzureduzieren, durchgeführt werden. Ein Fortschreiten der Reaktion kann zweckdienlicher Weise durch einen Fachmann unter Verwendung bekannter Techniken, z.B. GLC, überwacht werden. Stufe 2 kann dann unter Verwendung von 5 % Palladium auf Kohle (Pd/C) als Hydrierungskatalysator, um die Reaktion zur Vollständigkeit anzutreiben, durchgeführt werden. Es kann notwendig sein, die Reaktionsprodukte von Stufe 1 z.B. durch Silika-Säulenchromatographie abzutrennen, bevor die zweite Stufe der Hydrierungsreaktion durchgeführt wird, um so ein Piperidin-Nebenprodukt zu entfernen.
In sogar noch einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung des Pyridins der Erfindung in Form eines Gemisches aus 2-[(1R,2R,4R)-2,4-Dimethylcyclohexyl]pyridin und 2-[(1R,2R,4S)-2,4-Dimethylcyclohexyl]pyridin bereit, umfassend Umsetzen von 2-Vinylpyridin und 2-Methyl-1,3-pentadien unter Verursachung einer Diels-Alder-Reaktion unter Herstellung eines Gemisches von Isomeren von 2-(2,4-Dimethylcyclohex-3-en-1-yl)pyridin, Abtrennen des Isomers 2-[(1R,2R)-2,4-Dimethylcyclohex-3-en-1-yl]pyridin aus dem Gemisch und Unterwerfen desselben einer Hydrierungsreaktion, die als Zweistufenverfahren durchgeführt wird, um ein Gemisch von Isomeren von 2-(2,4-Dimethylcyclohexyl)pyridin zu erhalten, und Isolieren von 2-[(1R,2R,4R)-2,4-Dimethylcyclohexyl]pyridin und 2-[(1R,2R,4S)-2,4-Dimethylcyclohexyl)pyridin daraus als Gemisch.
Vorzugsweise wird die Zweistufen-Hydrierungsreaktion unter Verwendung von Raney-Nickel für die Hydrierung der ersten Stufe und Palladium auf Kohle für die Hydrierung der zweiten Stufe durchgeführt.
Die Erfindung wird außerdem zur Erläuterung in den folgenden Beispielen näher beschrieben, worin Kovats-Indizes für jedes in einem Reaktionsgemisch produziertes Isomer durch GLC zugeordnet sind. Eine Diskussion der Kovats-Indizes und ihrer Bedeutung können in WO 99/18926 gefunden werden.

GC/GLC-Bedingungen, die für Analysen in den folgenden Beispielen verwendet wurden:

Gerät:	Hewlett Packard HP 6890-Gaschromatograph
Säule:	SE54-Kapillarsäule
Temperaturprogramm:	100°C (Anfangsofentemperatur), Anstieg mit 12°C/min bis 250°C
Trägergas:	Wasserstoff
Lösungsmittel/Injektionsvolumen:	Aceton/0,1 μl

Beispiel 1:
Dieses Beispiel beschreibt die Synthese von 2-(2,4-Dimethylcyclohex-3-en-1-yl)pyridin durch die folgende Diels-Alder-Reaktion:
2-Vinylpyridin (200 g, 1,9 mol) und 2-Methyl-1,3-pentadien (200 g, 2,4 mol) wurden in einen 1 Liter-Buchi-Autoklaven gefüllt und dann zusammen bei einem Druck von 5 bar auf 190°C für 3 h unter Rühren erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch dann unter Vakuum destilliert, wobei eine 25,4 cm (10 inch)-Vigreux-Säule verwendet wurde. Nach einem kurzen Vorlauf, Siedepunkt 85°C/0,5 mbar, wurde 2-(2,4-Dimethylycyclohex-3-en-1-yl)pyridin (44,9 %) als Gemisch von Isomeren erhalten, wie es unten gezeigt ist. Kovats 1472, 1485, 1494 und 1511.
Fraktionen 3 und 4 wurden kombiniert. Eine Reinigung durch Chromatographie (Siliziumdioxid; Hexan 90 %: MTBE 10 %) ergab zuerst ein farbloses Öl (30,2 g), das als 2-[(1R,2R)-2,4-Dimethylcyclohex-3-en-1-yl]pyridin identifiziert wurde. Eine weitere Elution ergab ein Gemisch aus 2-[(1R,2R)-2,4-Dimethylcyclohex-3-en-1-yl]pyridin und 2-[(1R,2S)-2,4-Dimethylcyclohex-3-en-1-yl]pyridin (19,7 g), gefolgt von 2-[(1R,2S)-2,4-Dimethylcyclohex-3-en-1-yl]pyridin (27,1). 2-[(1R,2R)-2,4-Dimethylyclohex-3-en-1-yl]pyridin (Kovats 1472)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ ppm: 8,44 (d, 6-Pyridyl), 7,42 (dd, 4-Pyridyl), 6,95 (d, 3-Pyridyl), 6,90 (dd, 5-Pyridyl), 5,15 (d, CH=C-CH₃), 2,40 (m, 2-Cyclohexyl), 2,30 (ddd, 1-Cyclohexyl), 2,0-1,85 (m, 5,6-Cyclohexyl-CH₂), 1,55 (d, 4-CH₃), 0,65 (d, 2-CH₃)
¹³C-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ ppm: 20,2 (CH₃, 2-Cyclohexyl), 23,5 (CH₃, 4-Cyclohexyl), 30,1 (CH₂, 6-Cyclohexyl), 30,5 (CH₂, 5-Cyclohexyl), 34,2 (CH-CH₃), 50,6 (CH, 1-Cyclohexyl), 121,0 (CH, 3-Pyridyl), 122,2 (CH, 5-Pyridyl), 127,5 (CH=C-CH₃), 132,8 (q: CH=C-CH₃), 136,0 (CH, 4-Pyridyl), 149,2 (CH, 6-Pyridyl), 165,5 (q, 2-Pyridyl)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ ppm: 8,40 (d, 6-Pyridyl), 7,42 (dd, 4-Pyridyl), 6,95 (d, 3-Pyridyl), 6,90 (dd, 5-Pyridyl), 5,31 (d, CH=C-CH₃), 3,0 (ddd, 1-Cyclohexyl), 2,41 (m, 2-Cyclohexyl), 2,0-1,7 (m, 5,6-Cyclohexyl-CH₂), 1,55 (d, 4-CH₃), 0,40 (d, 2-CH₃)
¹³C-NMR (CDCl₃,400 MHz) δ ppm: 15,9 (CH₃, 2-Cyclohexyl), 21,5 (CH₂, 6-Cyclohexyl), 23,5 (CH₃, 4-Cyclohexyl), 30,5 (CH₂, 5-Cyclohexyl), 34,2 (CH-CH₃), 45,2 (CH, 1-Cyclohexyl), 120,8 (CH, 3-Pyridyl), 121,8 (CH, 5-Pyridyl), 127,6 (CH=C-CH₃), 132,8 (q: CH=C-CH₃), 135,8 (CH, 4-Pyridyl), 148,9 (CH, 6-Pyridyl), 164,5 (q, 2-Pyridyl)

Beispiel 2
Dieses Beispiel beschreibt die Synthese von 2-(2,4-Dimethylcyclohexyl)pyridin
2-[(1R,2S)-2,4-Dimethylcyclohex-3-en-1-yl]pyridin (39,8 g, 0,21 mol), das wie in Beispiel 1 oben beschrieben hergestellt worden war, wurde in Ethanol (500 ml) gelöst und die Lösung wurde in einen 1 l-Buchi-Autoklaven transferiert. Dann wurden 5 % Pd/C (5 g) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei einem Wasserstoffdruck von 5 bar hydriert, während es in einem Ölbad erwärmt wurde. Es gab fast keine Wasserstoffaufnahme, bis die Temperatur 80°C erreichte, wonach die Aufnahme relativ rasch war und innerhalb von 2 h beendet war. Aus dem Reaktionsgemisch wurde dann eine Probe entnommen und durch GLC und DC analysiert. Die Resultate der GLC-Analyse sind in der Tabelle unten gezeigt, wobei das Reaktionsgemisch mit dem Kontroll-Geruchsstandard, der hierin als "Charge Nr. 5" identifiziert ist, eine Zusammensetzung, die 2-[(1R,2R,4R)-2,4-Dimethylyclohexyl]pyridin (Kovats 1434, 20 %) und 2-[(1R,2R,4S)-2,4-Dimethylcyclohexyl]pyridin (Kovats 1454, 73 %) enthält, verglichen wurde. Die Resultate sind wie folgt:
Eine Analyse des Reaktionsgemisches durch DSC (Siliziumdioxid; Hexan 90 %: MTBE 10 %) zeigt nur zwei Produkte, wobei das weniger polare Produkt 2-[(1S,2R,4R)-2,4-Dimethylcyclohexyl]pyridin entspricht. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt und der Katalysator durch Filtration durch ein 1,5 cm-Bett aus Celite entfernt. Ethanol wurde im Vakuum aus dem Filtrat entfernt und der Rückstand wurde unter den selben Bedingungen, die für die DSC-Analyse verwendet wurden, gereinigt, wodurch ein farbloses Öl erhalten wurde (15,6 g), das als 2-[(1S,2R,4R)-2,4-Dimethylcyclohexyl]pyridin identifiziert wurde. Eine weitere Elution lieferte ein farbloses Öl (7,1 g, 14 %), das einer Kurzwege-Destillation unterzogen wurde, Siedepunkt 95°C/0,0 mbar. Dieses Material wurde mit Charge Nr. 5 verglichen, und durch GLC wurde gezeigt, dass es ein Gemisch aus Isomeren, 2-[(1R,2R,4S)-2,4-Dimethylyclohexyl]pyridin und 2-[(1R,2R,4R)-2,4-Dimethylyclohexyl]pyridin ist, wie es unten gezeigt wird:
2-[(1S,2R,4R)-2,4-Dimethylyclohexyl]pyridin

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ ppm: 8,50 (d, 6-Pyridyl), 7,45 (dd, 4-Pyridyl), 7,10 (d, 3-Pyridyl), 7,00 (dd, 5-Pyridyl), 3,00 (ddd, 1-Cyclohexyl), 2,00-1,40 (m, Cyclohexyl), 1,00 (d, CH₃), 0,74 (d, CH₃)
¹³C-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ ppm: 20,3 (CH₃), 23,0 (CH₃), 30,0 (CH₂), 31,6 (CH₂), 33,1 (CH-CH₃), 35,4 (CH-CH₃), 38,9 (CH₂), 46,6 (CH, 1-Cyclohexyl), 120,7 (CH, 3-Pyridyl), 124,2 (CH, 5-Pyridyl), 135,4 (CH, 4-Pyridyl), 148,7 (CH, 6-Pyridyl), 164,9 (CH, 2-Pyridyl)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ ppm: 8,42 (d, 6-Pyridyl), 7,43 (dd, 4-Pyridyl), 7,05 (d, 3-Pyridyl), 6,95 (dd, 5-Pyridyl), 2,1 (ddd, 1-Cyclohexyl), 2,15-1,20 (m, Cyclohexyl), 1,05, (d, CH₃), 0,60 (d, CH₃)
¹³C-NMR(CDCl₃, 400 MHz) δ ppm: 18,4 (CH₃), 20,7 (CH₃), 27,7 (CH-CH₃), 28,1 (CH₂), 30,3 (CH-CH₃), 31,8 (CH₂), 41,1 (CH₂), 54,5 (CH, 1-Cyclohexyl), 120,9 (CH, 3-Pyridyl), 122,2 (CH, 5-Pyridyl), 136,0 (CH, 4-Pyridyl), 149,2 (CH, 6-Pyridyl), 165,8 (CH, 2-Pyridyl)

Beispiel 3
Dieses Beispiel beschreibt die Hydrierung von 2-[(1R,2R)-2,4-Dimethylcyclohex-3-en-1-yl]pyridin und vergleicht die Leistungsfähigkeit der Hydrierungskatalysatoren, Raney-Nickel und 5 % Palladium/Kohle.
Die Reaktion ist wie folgt:
Beispiel 3A
2-[(1R,2R)-2,4-Dimethylcyclohex-3-en-1-yl]pyridin (58 g, 0,31 mol) wurde in Ethanol (500 ml) aufgelöst und Raney-Nickel (von Fluka) (5 g) wurden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in einem Buchi-Autoklaven bei 5 bar Wasserstoffdruck hydriert, während es in einem Ölbad erhitzt wurde. Es gab nur eine geringe Wasserstoffaufnahme, bis die Temperatur 80°C erreichte, wonach die Aufnahme schnell war. Nach 1 h und nach 2 h wurde eine Probe aus dem Reaktionsgemisch entnommen.
Beispiel 3B
In einem getrennten Experiment wurde 2-[(1R,2R)-2,4-Dimethylcyclohex-3-en-1-yl]pyridin (58 g, 0,31 mol) in Ethanol (500 ml) gelöst, und es wurde 5 % Pd/C (6 g) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter den in Beispiel 3A oben beschriebenen Bedingungen hydriert.
Die Resultate dieser Experimente sind in der Tabelle unten angegeben:
Die Resultate zeigen, dass für Beispiel 3A das Verhältnis der gewünschten Isomeren bei Kovats 1433/1452 sehr gut ist, wobei das bevorzugte Isomer, 2-[(1R,2R,4S)-2,4-Dimethylcyclohexyl]pyridin überwiegt. Unter den selben Reaktionsbedingungen, aber unter Verwendung des Katalysators 5 % Palladium/Kohle sind die Isomerverhältnisse umgekehrt, wobei das Isomer mit Kovats 1433, d.h. 2-[(1R,2R,4R)-2,4-Dimethylcyclohexyl]pyridin, begünstigt, ist.
Beispiel 4
Dieses Beispiel beschreibt die Zweistufen-Hydrierungsreaktion von 2-[(1R,2R)-2,4-Dimethylcyclohex-3-en-1-yl]pyridin in Gegenwart von Raney-Nickel, gefolgt von 5 % Palladium/Kohle.
Stufe 1
2-[(1R,2R)-2,4-Dimethylyclohex-3-en-1-yl]pyridin (60 g, 0,32 mol) wurde in Ethanol (500 ml) gelöst und Raney-Nickel (von Fluka) (5 g) wurde zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Buchi-Autoklaven mit 5 bar Wasserstoffdruck hydriert, während in einem Ölbad erhitzt wurde. Es gab eine geringe Wasserstoffaufnahme, bis die Temperatur 80°C erreichte, wonach die Wasserstoffaufnahme schnell war. Nach 2 Stunden wurde eine Probe aus dem Reaktionsgemisch entnommen und die Resultate wurden mit denen, die in Beispiel 3A erhalten worden war, verglichen.
Stufe 2
Das Reaktionsgemisch aus Stufe 1 (60 g) wurde an Siliziumdioxid chromatographiert, wobei ein Gemisch aus Hexan (90 %) und MTBE (10 %) als Elutionsmittel verwendet wurde.
Lösungsmittel wurde im Vakuum aus den Fraktionen 9-13, die gesammelt worden war, entfernt, wodurch ein farbloses Öl (16,7 g) erhalten wurde, das einer Kurzwege-Destillation unterworfen wurde, wodurch 2-(2,4-Dimethyclohexyl)pyridin als farbloses Öl (1) (14,3 g), Siedepunkt 90°C/0,0 mbar, erhalten wurde.
Die gesammelten Fraktionen 14-33 wurden im Vakuum eingeengt, wodurch ein farbloses Öl (21,9 g) erhalten wurde, das noch Ausgangsmaterial enthielt. Das Öl wurde in Ethanol (240 ml) gelöst und 5 % Pd/C (2,5 g) wurde zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in einem Buchi-Autoklaven bei 5 bar Wasserstoffdruck hydriert. Äußeres Erwärmen wurde durch ein Ölbad zugeführt, es gab geringe Wasserstoffaufnahme bis die innere Reaktionsgemisch-Temperatur 80°C erreichte, wonach die Aufnahme dann ziemlich schnell war und in 2 Stunden beendet war. Nach Abkühlung wurde das Reaktionsgemisch durch Hyflo (HYFLO ist eine Marke) filtriert, um den Katalysator zu entfernen; das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde chromatographiert (Siliziumdioxid; Hexan 90 %: MTBE 10 %), wodurch ein farbloses Öl (16,2 g) erhalten wurde. Dieses wurde dann einer Kurzweg-Destillation unterzogen, wodurch 2-(2,4-Dimethylcyclohexyl)pyridin als farbloses Öl (2) (13,8 g), Siedepunkt 90°C/0,0 mbar, erhalten wurde.
Eine Analyse der Produkte (1) und (2) (47 % Gesamtausbeute) durch GLC ergab folgendes:
Beide Produkte enthielten hohe Mengen des gewünschten Isomers mit Kovats 1450/2. Die Verwendung von Raney-Nickel liefert ein gutes Isomerenverhältnis von 2-[(1R,2R,4S)-2,4-Dimethylcyclohexyl]pyridin zu 2-[(1R,2R,4R)-2,4-Dimethylyclohexyl]pyridin, allerdings kann die Reaktion vor Erreichen der Vollständigkeit überreduzieren, was in der Produktion eines Piperidin-Nebenproduktes resultiert. Ein Stoppen der Reaktion in dieser Stufe, z.B. vor Überreduktion, wird zu sehr ein Problem, und daher wird eine Vervollständigung der Reaktion unter Verwendung von 5 % Pd/C ein günstigeres Isomerenverhältnis als bei einfacher Verwendung von 5 % Pd/C als Hydrierungskatalysator liefern.

Claims

Verbindung mit der Struktur
Verbindung nach Anspruch 1 in der Form eines einzelnen Isomers, ausgewählt aus (i) 2-[(1S,2R,4R)-2,4-Dimethylcyclohexyl]pyridin; (ii) 2-[(1R,2R,4R)-2,4-Dimethylcyclohexyl]pyridin; (iii) 2-[(1R,2R,4S)-2,4-Dimethylcyclohexyl]pyridin; (iv) 2-[(1S,2S,4S)-2,4-Dimethylcyclohexyl]pyridin; (v) 2-[(1S,2R,4S)-2,4-Dimethylcyclohexyl]pyridin; (vi) 2-[(1S,2S,4R)-2,4-Dimethylcyclohexyl]pyridin; (vii) 2-[(1R,2S,4S)-2,4-Dimethylcyclohexyl]pyridin; und (viii) 2-[(1R,2S,4R)-2,4-Dimethylcyclohexyl]pyridin.
Verbindung nach Anspruch 2 in Form eines Gemisches aus zwei oder mehr der spezifizierten Isomeren.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in Form eines Gemisches von 2-[(1R,2R,4R)-2,4-Dimethylcyclohexyl]pyridin und 2-[(1R,2R,4S)-2,4-Dimethylcyclohexyl]pyridin.
Verbindung nach Anspruch 4, wobei das Gemisch 2-[(1R,2R,4R)-2,4-Dimethylcyclohexyl]pyridin in einer Menge zwischen 80 Gew.-% und 20 Gew.-% des Gesamtgewichts des Gemisches und 2-[(1R,2R,4S)-2,4-Dimethylcyclohexyl]pyridin in einer Menge zwischen 20 Gew.-% und 80 Gew.-% des Gesamtgewichts des Gemisches enthält.
Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, hergestellt durch eine Diels-Alder-Reaktion zwischen 2-Vinylpyridin und 2-Methyl-1,3-pentadien unter Herstellung von 2-(2,4-Dimethylcyclohex-3-en-1-yl)pyridin und Unterwerfen von 2-(2,4-Dimethylcyclohex-3-en-1-yl) pyridin einer Hydrierungsreaktion.
Parfüm, das eine Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche in einer olfaktiv wirksamen Menge umfasst.
Parfümiertes Produkt, das eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein Parfüm nach Anspruch 7 umfasst.
Verfahren zur Herstellung von 2-(2,4-Dimethylcyclohexyl)pyridin, umfassend Umsetzen von 2-Vinylpyridin und 2-Methyl-1,3-pentadien unter Verursachung einer Diels-Alder-Reaktion unter Herstellung von 2-(2,4-Dimethylcyclohex-3-en-1-yl)pyridin und Unterwerfen von 2-(2,4-Dimethylcyclohex-3-en-1-yl)pyridin einer Hydrierungsreaktion unter Erhalt von 2-(2,4-Dimethylcyclohexyl)pyridin.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 4 oder 5, umfassend Umsetzen von 2-Vinylpyridin und 2-Methyl-1,3-pentadien unter Verursachung einer Diels-Alder-Reaktion unter Herstellung eines Gemisches von Isomeren von 2-(2,4-Dimethylcyclohex-3-en-1-yl)pyridin, Abtrennen des Isomers 2-[(1R,2R)-2,4-Dimethylcyclohex-3-en-1-yl]pyridin aus dem Gemisch und Unterwerfen desselben einer Hydrierungsreaktion, um ein Gemisch von Isomeren von 2-(2,4-Dimethylcyclohexyl)pyridin zu erhalten, und Isolieren von 2-[(1R,2R,4R)-2,4- Dimethylcyclohexyl]pyridin und 2-[(1R,2R,4S)-2,4-Dimethylcyclohexyl]pyridin daraus als Gemisch.
Verfahren nach Anspruch 10, wobei die Hydrierungsreaktion als Einstufenverfahren unter Verwendung von Raney-Nickel als Hydrierungskatalysator durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 10, wobei die Hydrierungsreaktion als Zweistufenverfahren durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 12, wobei die Zweistufen-Hydrierungsreaktion unter Verwendung von Raney-Nickel für die erste Hydrierungsstufe und Palladium-auf-Kohle für die zweite Hydrierungsstufe durchgeführt wird.