DE60304478T2

DE60304478T2 - Topische zusammensetzung enthaltend ketoprofen stabilisiert mit sulisobenzon

Info

Publication number: DE60304478T2
Application number: DE60304478T
Authority: DE
Inventors: Claudio Baccani Caridi; Alessandro Tosetti
Original assignee: A Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite SRL
Current assignee: A Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite SRL
Priority date: 2002-08-01
Filing date: 2003-07-29
Publication date: 2006-11-23
Anticipated expiration: 2023-07-30
Also published as: TW200404567A; EP1526849A1; MY139295A; RU2005102477A; SI1526849T1; PL374940A1; DE60304478D1; TWI294286B; PT1526849E; EG24740A; ATE322259T1; ITFI20020144A1; AR040515A1; ES2261973T3; SA03240228B1; CN1293864C; DK1526849T3; CN1671369A; AU2003251659A1; RU2328281C2

Description

Technischer Bereich
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Formulierungen, die Ketoprofen oder sein S-(+)-Isomer oder Mischungen der beiden Isomere oder pharmazeutisch zulässige Salze davon zusammen mit einem UV-Filter, Sulisobenzon, und einem Antioxidans, Butylhydroxyanisol, in Konzentrationen von mehr als 0,05 % und bis zu 0,2 % enthalten.
Stand der Technik
Topische pharmazeutische Formulierungen, die nichtsteroidale antiphlogistische Mittel (NSAs), insbesondere Ketoprofen und Dexketoprofen enthalten, werden mehrheitlich in der wissenschaftlichen Literatur als Reizmittel, Allergene, Phototoxine und Photoallergene beschrieben (Coz, Christophe J. et al. Contact Dermatitis, 38 (5), 245 ff (1989), Bosca, F., J. Photochem. Photobiol, 43(3), 1 ff (1998)).
Es wurde in der Vergangenheit eine Anzahl von Untersuchungen zur photochemischen Stabilisierung von NSAs enthaltenden Formulierungen durchgeführt. Es wurde tatsächlich versucht, NSAs, insbesondere Ketoprofen oder Dexketoprofen, in Salben oder Gelen auf eine solche Weise einzufügen, dass stabile Formulierungen, sowohl physikalisch als auch chemisch, erhalten werden. Die Arbeiten von Christophe J. Coz und F. Bosca konnten zeigen, dass einige Teile der NSA-Struktur inert waren, während andere photosensitiv waren. Im Falle von Ketoprofen ist der Benzophenonteil vom Photoabbau betroffen, während der Propionsäurerest nahezu unempfindlich gegenüber der Einwirkung von Licht ist. Die spezifische Photosensitivität der Diphenylketongruppe liegt in ihrer Eigenschaft begründet, den Oxidationsprozess aufgrund der besonderen Stabilisierung des aktivierten Triplettzustands zu initiieren.
In Photochem. Photobiol, 50(3), 359 (1989) wurde gefunden, dass vier Verunreinigungen aus Ketoprofen unter aeroben Bedingungen, (3-Benzoylphenyl)ethan, (3-Benzoylphenyl)ethylhydroperoxid, (3-Benzoylphenyl)ethanol und (3-Benzoylphenyl)ethanon, herrühren, während untern aeroben Bedingungen nur 3-Benzoylphenylethan gebildet wird.
In WO 95/20387 wurde die Bedeutung hervorgehoben, den geeigneten Moment für die Verabreichung der aktiven Verbindungen auszuwählen, was sich bei photosensitiven Verbindungen auf nächtliche Zeiten beschränkte.
In WO 92/05769 wurde eine Zusammensetzung beschrieben, die einen UV-Filter und S-(+)-Ketoprofen enthielt, mit dem Ziel, solare Hautrötungen durch UV-Bestrahlung, die aus der Exposition gegenüber dieser Strahlung herrührten, zu verhindern oder zu heilen. Ketoprofen erfährt Photoabbaureaktionen und der Zusatz eines UV-Filters allein scheint nicht in der Lage zu sein, unter den Bedingungen und den verwendeten Konzentrationen, dieses Problem zu beseitigen; daher erscheinen die beschriebenen Zusammensetzungen nicht zufriedenstellend.
JP 60-155111 beschreibt pharmazeutische Formulierungen für die äußere Anwendung, die Ketoprofen in Konzentration von 0,1 bis 10 % enthalten, zusammen mit einem UV-Filter in Konzentrationen von 0,01 bis 5 %, ausgewählt aus der Gruppe von Derivaten der para-3-Aminobenzoesäure, Anthranilsäure, Benzophenon, Salicylsäure oder den Aminosäuren und, gegebenenfalls, zusammen mit einem Antioxidans in Konzentrationen von 0,01 bis 5 %, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ascorbinsäure, Tocopherol, p-Hydroxybenzoesäuremethylester, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol. In Beispiel 1 wird gezeigt, dass in Gelen mit 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon (Benzophenon-3), als UV-Filter, in Konzentrationen von 0 % bis 1 %, der Anteil an Ketoprofen, der nach einer 8-stündigen Exposition von Sonnenlicht nicht abgebaut wurde, mit UV-Filterkonzentrationen gleich 1 % maximal und gleich 90 % der Anfangswerts beträgt. In Beispiel 3 wird festgestellt, dass in Formulierungen vom Geltyp unter den verschiedenen berücksichtigten UV-Filtern bei 1 % der beste Schutz durch Benzophenon-3 vermittelt wurde (mit einem Rest an nichtabgebauten Ketoprofen gleich 87 %), während andere UV-Filter schlechtere Ergebnisse liefern (z. B. erreicht 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon-5-sulfonsäure, oder auch als Benzophenon-4 oder Sulisobenzon bekannt, einen Wert von 80 %). Ebenfalls in Beispiel 3 wird festgestellt, dass die Verbindung von Benzophenon-3 mit 1 % mit einem Antioxidans, Tocopherol mit 1 %, einen Wert an nichtabgebautem Ketoprofen von 95 % erreicht. Aus der Prüfung der Patentschrift JP 60-155111, und insbesondere aus den darin beschriebenen Beispielen, können Fachleute schnell ableiten, dass für die Ausführung von Ketoprofen enthaltenden Formulierungen, und insbesondere für Gele, wodurch das Phänomen des Photoabbaus vermieden wird, benötigt wird:
die Gegenwart eines UV-Filters mit einer maximalen Konzentration von 1 %, und unter den UV-Filtern ist Benzophenon-3 am meisten bevorzugt;
gegebenenfalls die zusätzliche Gegenwart eines Antioxidans in verschiedenen Anteilen gemäß dem Antioxidans selber, d.h. Tocopherol 1–3 %,
p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,2 %, Dibutylhydroxytoluol 0,01–0,5 %; Butylhydroxyanisol 0,02 %.
Jedoch ermöglicht nicht alles, was beschrieben wurde, die Vermeidung aller Probleme, die mit dem Photoabbau von Ketoprofen verbunden sind.
In FR 2 804 024 beschreiben die Autoren eine Erfindung von topischen pharmazeutischen Formen, die nichtsteroidale antiphlogistische Mittel (NSAs), insbesondere Ketoprofen, enthalten, die vor Photoabbau mittels Sonnenfiltern geschützt werden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Derivaten von Zimtsäure, Dibenzoylmethan, Benzophenon, p-Aminobenzoesäure, gegebenenfalls in Gegenwart eines Antioxidans ausgewählt aus: Butylhydroxyanisol, Butyl-p-kresol, Ascorbinsäurepalmitylester oder Tocopherol.
In FR 2 804 024 werden insbesondere UV-Filter berücksichtigt, die gegen UV-B-Strahlung schützen (Anspruch 2).
Der beanspruchte Anteil an UV-Filter variiert zwischen 0,5 und 10 %, während der Bereich von gegebenenfalls verwendetem optionalem Antioxidans nicht genannt wird.
Bei Betrachtung der beschriebenen spezifischen Beispiele wurde gefolgert, dass bevorzugte UV-Filter waren: ein ethoxyliertes Derivat der p-Aminobenzoesäure in Konzentrationen von 4 oder 2 % (Beispiele 1–9), p-Methoxyzimtsäureethylester in einer Konzentration von 3 % (Beispiel 10) und Sulisobenzon in einer Konzentration von 4 % (Beispiel 11), alle in Verbindung mit Butylhydroxyanisol als Antioxidans mit einer Konzentration von 0,05 %.
Die vorgestellten Lösungen und insbesondere die in FR 2 804 024 beschriebenen Beispiele erwiesen sich jedoch nicht als vollkommen zufriedenstellend im Falle von Ketoprofen.
Tatsächlich ist es für eine Lösung der Probleme, die mit dem Schutz von Ketoprofen vor Photoabbau verbunden sind, nicht ausreichend, nur den Schutz vor UV-Strahlung zu berücksichtigen, sondern es müssen auch andere Probleme berücksichtigt werden:
bei der UV-Strahlung, die herausgefiltert werden muss, handelt es hauptsächlich um UV-A- und nicht um UV-B-Strahlung;
es ist notwendig, UV-Filter zu verwenden, die aufgrund ihrer An keine Sensibilisierungsprobleme für die Haut mit sich bringen;
es ist notwendig, das Eindringen des aktiven Bestandteils in die Dermis zu berücksichtigen, welches durch den ausgewählten Filter weder behindert noch verlangsamt werden darf;
die fertige Formulierung muss mit der „Compliance" des Patienten übereinstimmen.
Aus der Literatur (Gonzalez et al., Journal of the Medical Academy of Dermatology 1996, 35, 871–885) ist bekannt, dass das Wirkungsspektrum am Beginn von vielen Photodermatosen innerhalb des UV-A-Bereichs (320–400 nm) liegt und daher hat präventiver Photoschutz, der ausschließlich auf der Verwendung von UV-B-Filtern beruht, nur begrenzten therapeutischen Nutzen. Die von p-Aminobenzoesäure abstammenden Filter (die beispielsweise in den Beispielen 1–9 von FR 2 804 042 verwendet werden) und Methoxyzimtsäureoctylester (verwendet in Beispiel 10 von FR 2 804 042) sind Beispiele für selektive Filter von UV-B-, nicht aber von UV-A-Strahlung.
Weiterhin erinnern wir daran, dass bei der Mehrheit der photoallergischen Reaktionen, bei der verzögerten Überempfindlichkeitsreaktion, sowie auch bei einigen phototoxischen Reaktionen und idiopathischen Dermatosen UV-A-Strahlung verwickelt ist. Vor allem muss betont werden, dass UV-A-Strahlen tiefer in die Haut eindringt und die Dermis erreicht, im Gegensatz zu UV-B-Strahlen, welche die Epidermis nicht durchdringen.
Es ist bekannt, dass die NSAs, insbesondere Ketoprofen, tief eindringen und die Dermis erreichen (und auch das darunter liegende Gewebe, z. B. Gelenke), und auf dieser Tiefe einige Tage verbleibt; daher ist es offensichtlich, dass eine Blockade der UV-A-Strahlen mittels geeigneter Filter nützlich ist, damit diese das Ketoprofen nicht photochemisch abbauen und so zu dem bekannten Phänomen der Photoallergie/Phototoxizität führen.
Innerhalb der Familie der Benzophenon-Filter, ist aus der Literatur (Alanko K., Contact Dermatitis 2001, 44; 188 – Durieu C., Ann. Dermatol. Venereol. 2001; 128, 1020–1024) bekannt, dass Benzophenon-3 (in JP 60-155111 als UV-Filter sehr bevorzugt) eine Kreuzsensibilisierung (im Molekül selbst eingeschlossen) und eine Kreuzphotosensibilisierung (daher aus seinen Photoabbauprodukten folgend), mit Ketoprofen zeigt. Es scheint daher offensichtlich, dass die Verwendung von Benzophenon-3 als UV-A-Filter in Ketoprofen enthaltenden Formulierungen für die topische Verwendung die allergischen und photoallergischen, mit Ketoprofen selbst zusammenhängende Phänomene verschlimmert.
Bezüglich der Antioxidantien, die in FR 2 804 024 und JP 60-155111 in Präparaten für die topische Verwendung verwendet werden, werden Verbindungen wie Ascorbinsäure, Tocopherol, p-Hydroxybenzoesäuremethylester, Butylhydroxytoluol (BHT), Butylhydroxyanisol (BHA) eingesetzt.
Diese werden, zusammen mit anderen Molekülen wie Propylgallat, üblicherweise in Formulierungen für pharmazeutische Präparate aufgrund ihrer antioxidativen Wirkungen verwendet.
Aus den Literaturdaten (Bosca F. et. al., Journal of Photochemistry and Photobiology 1995; 31, 133–138 – Duval, C. und M. C. Poelan, Journal of Pharmaceutical Sciences 1995; 84, 107–110) geht hervor, dass Butylhydroxyanisol (BHA) bezüglich der antioxidativen Wirkungen effizienter ist bezogen auf verschiedene Derivate von Tocopherol (Acetat, Succinat, Linoleat) und sogar bezogen auf reduziertes Glutathion, indem die Lipoperoxidation von Linolsäure, welche durch einen Photoabbau von Ketoprofen verursacht wird, drastisch vermindert..
Bezogen auf die Verwendung von p-Hydroxybenzoesäurederivaten (wie p-Hydroxybenzoesäuremethylester, einem antimikrobiellen Konservierungsmittel) ist aus der Literatur bekannt (American Pharmaceutical Association Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3. Auflage 2000, 342), dass derartige Verbindungen allergische Reaktionen verursachen können, wenn sie topisch verabreicht werden, und daher ist ihre Verwendung in dermatologischen Produkten nicht zu empfehlen.
Bezogen auf die Verwendung von Ascorbinsäure und deren Derivate in wässrigen Lösungen ist bekannt, dass sie oxidieren und schnell ihre Wirkung verlieren. Da Wasser eines der am meisten verwendeten Lösungsmittel für die Herstellung von Cremes und Gelen für die topische Anwendung ist, sind diese Antioxidantien daher nicht für eine derartige Verwendung angezeigt.
Bezogen auf BHT, ist anzumerken, dass dieses Molekül in den Konzentrationen, die für eine Garantie einer angemessenen antioxidativen Wirkung nützlich sind, für die Haut besonders reizend ist (Michael und Irene Ash, Handbook of Pharmaceutical Additives 1997, 360 – American Pharmaceutical Association Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3. Auflage 2000, 51–52; Roed-Peterson J. Br. J. Dermatol. 1976; 94, 233–241; Juhlin L. Br. J. Dermatol. 1981; 104, 369–381).
Was schließlich die Verwendung von Propylgallat als ein Antioxidans in Formulierungen für die topische Anwendung angeht, so ist aus der Literatur (Cronin E., Contact Dermatitis Edinburgh: Churchill Livingstone 1980, 170–177, Brun R., Dermatologica 1970; 140, 390, Pigatto PD Contact Dermatitis. 1984 Jul; 11, 43) bekannt, dass Derivate der Gallussäure potenziell sehr allergen sind und hyperkeratosisch Ekzeme verursachen können, die sich zu einer allergischen Kontaktdermatitis entwickeln.
Was schließlich die Probleme der „Compliance" angeht, so können wir bei topischen, Ketoprofen enthaltenden Formulierungen, die sich bereits auf dem Markt befinden, aus den Ergebnissen ableiten, dass ein transparentes Gel, das nicht so fettig ist wie Cremes und ohne besonderes Einmassieren leicht aufgetragen werden kann und unsichtbar ist, von den Patienten besonders geschätzt wird.
In JP 60-155111 wird berichtet, dass es besonders für Gele notwendig ist, einen UV-Filter zu verwenden, der aus einer großen Gruppen von Verbindungen ausgewählt wird, in Konzentrationen von 0,01 bis 5 %, gegebenenfalls zusammen mit einem Antioxidans, ausgewählt aus der typischen Gruppe in Konzentrationen zwischen 0,01 und 5 %, um die mit dem Photoabbau von Ketoprofen zusammenhängenden Probleme zu lösen: in Wirklichkeit ist diese Annahme nicht richtig und führt auf der Grundlage der erhaltenen Ergebnisse auch Fachleute in die Irre.
Tatsächlich werden in Bespiel 3 in JP 60-155111 verschiedene Gele verglichen, die Ketoprofen und einen UV-Filter in einer Konzentration von 1 % enthalten: diese Filter werden nicht alle angegeben, sondern nur Cinoxat, 2,2'-Dihydroxy-4-methoxybenzophenon (Benzophenon-8), Anthranilsäuremethylester, 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon (Benzophenon-3), 4-Dimethylaminobenzoesäure-2-ethylhexylester, Benzophenon-4, Salicylsäurephenylester und Benzophenon-3 + Tocopherol in einer Konzentration von 1 %; es stellt sich heraus, dass der Anteil an Schutz, den diese UV-Filter liefern, sehr unterschiedlich ist, was sie einander vollkommen ungleich macht. Gemäß der angegebenen Daten ist zweifellos Benzophenon-8 und Benzophenon-3 bevorzugt. Die Zugabe von Tocopherol als ein Antioxidans verbessert weiterhin den von Benzophenon-3 gelieferten Schutz.
In Beispiel 1 ist gezeigt, wie der Schutz, der von verschiedenen Konzentrationen an Benzophenon-3 in Gelen mit Ketoprofen variiert; die Konzentrationen betragen 0,1, 0,2, 0,5 und 1,0 % Benzophenon-3. Es wird deutlich, dass nur eine Konzentration von 1 % den Photoabbau von Ketoprofen ausreichend vermeiden kann. Das Gleiche wird mit analogen Ergebnissen in Beispiel 4 wiederholt.
Die Verwendung von Antioxidantien wird nur wenn notwendig ins Auge gefasst, und diese werden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus, aber es werden nur einige genannt, insbesondere Tocopherol, p-Hydroxybenzoesäuremethylester, Dibutylhydroxytoluol und Butylhydroxyanisol. In den Beispielen liegt das Antioxidans, wenn verwendet, in verschiedenen Konzentrationen vor, je nach dem Antioxidans selbst. Für Gele wird nur von Tocopherol in einer Konzentration von 1 % zusammen mit Benzophenon-3 in einer Konzentration von 1 % als UV-Filter (Beispiel 11) berichtet, während andere Oxidantien für andere Arten von Formulierungen verwendet werden, wie Emulsionen oder Cremes; insbesondere erscheint Butylhydroxyanisol in der Zusammensetzung einer ölhaltigen Creme (Beispiel 28) in einer Konzentration von 0,02 % mit Benzophenon-3 mit 1 % als UV-Filter.
Daher kann aus einer sorgfältigen Untersuchung der ausgeführten Tests und den in JP 60-155111 beschriebenen Beispiele geschlussfolgert werden, dass für eine Ausführung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, insbesondere Gelen, die Ketoprofen enthalten, Benzophenon-3 als UV-Filter in einer Konzentration von 1 % und gegebenenfalls als Antioxidans Tocopherol mit 1 % bevorzugt ist; diese Zusammensetzungen sollten den Photoabbau von Ketoprofen verhindern können, aber auf Grundlage der existierenden Literatur sollten sie an anderen Problemen leiden, die mit der Wahl von Benzophenon-3 selbst zusammenhängen.
In FR 2 804 024 wurden etwa 11 Beispiele für pharmazeutische Formulierungen beschrieben, insbesondere:
Beispiele 1 bis 9: diese Formulierungen enthalten Ethoxylatester der p-Aminobenzoesäure (UV-Filter) und Butylhydroxyanisol (Antioxidans) mit 0,05 %; aber wir konnten zeigen, dass die Zersetzung von Ketoprofen nach Bestrahlung immer noch stattfand (bis zu 35 % der Anfangsmenge), weiterhin gab es jedoch Probleme mit der Phototoxizität der Formulierungen und die Permeabilität durch humane Haut wurde beträchtlich vermindert, verglichen mit bekannten Formulierungen, die Ketoprofen ohne UV-Filter (wie Ketum) enthielten;
in Beispiel 10 verhindert die Verwendung von Methoxyzimtsäureoctylester zusammen mit Butylhydroxyanisol den Photoabbau von Tenoxicam nicht, und Probleme im Zusammenhang mit der Permeabilität durch die Haut , welche durch die große Menge an verwendetem Tensid verursacht werden, sind leicht vorstellbar;
die in Beispiel 11 betrachtete Formulierung mit Sulisobenzon in einer Konzentration von 4 % und Butylhydroxyanisol mit 0,05 % und mit einem entzündungshemmenden Mittel Diclophenac mit 2,5 %, welches für uns von keinerlei Interesse ist, aber eine vollkommen gleichartige Formulierung unter Verwendung von Ketoprofen anstelle von Diclophenac, wurde untersucht und erwies sich als phototoxisch (siehe Tabelle 1, Beispiel 7).
Die Beispiele 1 bis 10 verwendeten spezifische Filter für UV-B-Strahlung und waren daher für einen richtigen Photoschutz nicht geeignet, und was in Beispiel 11 beschrieben wurde, scheint nicht für die Verwendung mit Ketoprofen übertragbar zu sein.
Außerdem waren alle die oben untersuchten Zusammensetzungen beim Vergleich mit analogen transparenten Gelen aber ohne UV-Filter, die sich bereits auf dem Markt befanden, bezogen auf ihre physiko-chemischen Eigenschaften (Färbung, Fehlen von Viskosität, Geruchsveränderungen, usw.) nicht zufriedenstellend und mögliche Probleme in Bezug auf die „Compliance" der behandelten Patienten waren leicht vorstellbar.
Daraus folgt, dass alles, was nach dem Stand der Technik und insbesondere in JP 60-155111 und FR 2 804 24 beschrieben wurde, auch einen Fachmann dazu anleiten könnte, wie die Photostabilität von Ketoprofen enthaltenden Formulierungen erhöht werden kann, aber nicht, bis zu diesem Zeitpunkt, auf eine vollkommen zufriedenstellende Weise und jedoch nicht, wie die Probleme der Phototoxizität, der Photoallergenität und verminderte Permeabilität der Haut und eine schnellere analgetische Wirkung verhindert werden; alles Probleme, die noch immer richtig gelöst werden müssen.
Beschreibung der Erfindung
Überraschenderweise wurde gefunden, dass nur Formulierungen, die Ketoprofen oder sein S-(+)-Ketoprofenisomer zusammen mit Benzophenon-4 (oder Sulisobenzon) als UV-Filter, Butylhydroxyanisol (BHA) in Dosierungen zwischen 0,05 % und 0,2 als Antioxidans oder andere Hilfsstoffe wie Duftstoffe, Substanzen zur Erleichterungen der kutanen Absorption, Lösungsmittel und andere pharmazeutisch zulässige Hilfsstoffe enthalten, neben einer deutlichen Verminderung des Photoabbaus von Ketoprofen (Tabelle 5), eine optimale Prävention der phototoxischen/photoallergenen Eigenschaften (Tabellen 3 und 4) zusammen mit einer ausreichenden in-vitro-Permeation (Tabellen 6 und 7) zeigen.
Es ist anzumerken, dass die Konzentration des antioxidativen Mittels von größter Bedeutung und auf der Grundlage des Stands der Technik nicht vorhersagbar ist; tatsächlich erwiesen sich, wie in Tabelle 1 hervorgehoben, bei Butylhydroxyanisolkonzentrationen von < 0,05 % die Formulierungen als phototoxisch in vitro.
Im Falle der Verwendung einiger Benzophenonderivate, Anthranilsäure, Salicylsäure, p-Aminobenzoesäure (wie PEG-25 PABA) als UV-Filter wurde bei auf Aminosäuren basierenden Verbindungen, die in JP 60-155111 und in FR 2 804 024 beschrieben wurden, oder von Zimtsäurederivaten (Methoxyzimtsäureoctylester), eine Photoreaktion, auch wenn im Allgemeinen nur teilweise, des aktiven Bestandteils (Ketoprofen) beobachtet, aber das System erwies sich jedoch als phototoxisch und die physiko-chemischen Eigenschaften waren deutlich verändert; auch die Zugabe eines Antioxidans, wie es durch JP 60-155111 und FR 2 804 024 ausdrücklich vorgesehen wurde, war bei der vollständigen Lösung der oben genannten Probleme nicht erfolgreich.
Eine pharmazeutische Formulierung, die Ketoprofen und BHA in geeigneten Dosierungen enthält, wurde auf ihre Phototoxizität hin untersucht (siehe Tab. 2 mit Formulierung Bsp. 8) und erwies sich als ungeeignet.
Im Falle von Benzophenon-4 (Sulisobenzon), als UV-Filter erwies sich der aktive Bestandteil (Ketoprofen) als stabil und es wurde ein Phototoxizitätspotential beobachtet, dass bezogen auf andere UV-Filter deutlich geringer war. Diese verminderte Phototoxizität konnte überraschenderweise nur mit einer geeigneten Menge an BHA weiter vermindert werden. Andere antioxidative Verbindungen wie α-Tocopherol, BHT oder Ascorbinsäure zeigten keine zu geeigneten Dosen von BHA vergleichbaren Wirkungen.
Außerdem konnten auch die Probleme der Hautpermeabilität, die von bereits beschriebenen Formulierungen, die Ketoprofen und/oder sein Isomer zusammen mit einem UV-Filter und gegebenenfalls einem antioxidativen Mittel enthalten, gelöst werden.
Daher beschreibt die vorliegende Erfindung pharmazeutische Formulierungen, die Ketoprofen oder seine Isomere in hohen Anteilen enthalten, aber eine vernachlässigbare phototoxische und photoallergene Wirkung, eine hohe Permeabilität in in-vitro-Untersuchungen, eine optimale Bewahrung der pharmakologischen Eigenschaften des aktiven Bestandteils (Ketoprofen) selbst, mit einer verringerten Bildung von Photoabbau-Verunreinigungen, bezogen auf andere bekannte Formulierungen auf der Basis von Ketoprofen ohne UV-Filter wie, zum Beispiel, Ketumgel, aufweisen.
Im Falle von Spraygelformulierungen unter Druck, wurde direkt nach der Auftragung eine überraschend hohe analgetische Wirkung, sogar höher als bezogen auf das gleiche Placebo aus Fastumgelspray, beobachtet; vermutlich kommt es zwischen der analgetischen Wirkung von Ketoprofen und der kühlenden Wirkung aufgrund der Gegenwart von Treibgas unter Druck zu einem synergistischen Effekt.
Die auf der vorliegenden Erfindung basierenden topischen Formulierungen sind folgendermaßen gekennzeichnet:
0,5–5 Gew.-% Ketoprofen oder S-(+)-Ketoprofen oder eine Mischung aus beiden Isomeren
1–5 Gew.-% Benzophenon-4 (Sulisobenzon) als UV-Filter
BHA als Antioxidans in Konzentrationen größer als 0,05 und bis zu 0,2 Gew.-%;
und der Restgehalt von bis auf 100 Gew.-% an pharmazeutisch zulässigen Hilfsstoffen wie Co-Lösungsmitteln, Duftstoffen, Absorptionsstimulantien usw.
Der in den oben genannten pharmazeutischen Präparaten enthaltene aktive Bestandteil wird ausgewählt aus Ketoprofen, als racemische Mischung, als S-(+)-Ketoprofenisomer oder als Mischung aus beiden Isomeren von Ketoprofen; diese können sowohl in Form der freien Säure oder in Form ihrer pharmazeutisch zulässigen Salze, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Tromethamin, Hydroxy, Ethylamin, Di-(hydroxyethyl)amin, Tri-(hydroxyethyl)amin, Lysin, Arginin oder in gemischter Form bestehend aus der freien Säure und ihrem Salz, ausgewählt aus der oben genannten Gruppe verwendet werden.
Der Anteil an in der Formulierung enthaltenem aktivem Bestandteil, berechnet als freie Säure in racemischer Form, kann zwischen 1 Gew.-% und 5 Gew.-% (berechnet aus dem Gesamtgewicht der Formulierung) variieren, und insbesondere zwischen 2 Gew.-% und 5 Gew.-%, und besonders bevorzugt sind Verhältnisse zwischen 2,5 Gew.-% und 3 Gew.-%.
Wenn nur das S-(+)-Isomer eingesetzt wird, kann der Anteil an aktivem Bestandteil, berechnet als freie Säure, zwischen 0,5 Gew.-% und 2,5 Gew.-% variieren, und insbesondere zwischen 1 Gew.-% und 2,55 Gew.-%, und besonders bevorzugt sind Verhältnisse zwischen 1,25 Gew.-% und 1,5 Gew.-%.
Der Anteil an UV-Filter beträgt zwischen 1 Gew.-% und 5 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 2 Gew.-% und 4 Gew.-%. Der Anteil an Antioxidans ist größer als 0,05 % und bis zu 0,2 Gew.-%, vorzugsweise beträgt er zwischen 0.075 Gew.-% und 0,15 Gew.-%.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen können zusätzlich als pharmazeutisch zulässige Hilfsstoffe Zusätze enthalten wie Wasser oder Monoalkohole wie Ethanol, Vitamine, darunter Tocopherol, Dexpanthenol, Retinolpalmitat, Verdickungsmittel, schützende Kolloide, Feuchthaltemittel, Duftstoffe, darunter ist Lavendelöl bevorzugt, Polyöle, Elektrolyte, gelbildende Mittel, Mittel zur Erhöhung der Permeabilität der Haut, Polymere oder Copolymere, Emulsionsbildner, Emulsionsstabilisierungsmittel usw.
Als Konservierungsmittel sind Verbindungen mit geringer allergener Stärke wie Ethylalkohol, Benzylalkohol bevorzugt.
Als Verbindungen, welche die Absorption durch die Haut erleichtern, sind Liposome, Ethylalkohol, Diethylenglykol-monoethylether, mittelkettige Triglyceride EP, Harnstoff, Dimethylsulfoxid (DMSO) bevorzugt.
Unter den besonders geeigneten gelbildenden Mitteln werden diese ausgewählt aus der Gruppe: Carbomere, insbesondere Carbomer 940, Polyacrylamide Isoparaffinlaureth-7, Xanthangummi, Carrageenin, Gummi arabicum, Guar, Agargel, Alginate und Methylhydroxycellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Ethylcellulose, Polyacrylate, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, kolloidale Kieselsäure usw.
Unter den Feuchthaltemitteln können Harnstoff und Panthenol in Betracht gezogen werden.
Gemäß den verwendeten Hilfsstoffen können die erfindungsgemäßen topischen Formulierungen daher in Form von Gelen, Gelsprays, Lotiones, nicht-fettigen Cremes vorliegen.
Im Falle der Spraygelform unter Druck werden geeignete Treibgase ausgewählt aus: komprimiertem Stickstoff und Trifluorethan 134a; besonders bevorzugt ist Trifluorethan 134a. Im Gegensatz dazu sind Treibgase wie Alkane mit niedrigem Molekulargewicht wie Propan oder Butan oder deren Mischungen nicht geeignet.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen können ausgeführt werden, indem die Bestandteile derselben mittels Fachleuten wohlbekannter Verfahren gemischt werden:
Im Folgenden wird als ein Beispiel die allgemeine Formel einer topischen pharmazeutischen Formulierung berichtet, die gemäß der vorliegenden Erfindung ausgeführt wurde:

2,5–3 %	Ketoprofen
2–4 %	(UV-Filter) Benzophenon-4 (Sulisobenzon)
0,075–0,15 %	(Antioxidans) BHA
0–20 %	Permeabilitätsförderer
0–0,5 %	Duftstoff
20–50 %	Ethanol
ausreichend gereinigtes Wasser	100 %.

Die beschriebenen pharmazeutischen Formulierungen können für die topische Behandlung von entzündlichen Erkrankungen oder Skelettmuskelkrankheiten wie, zum Beispiel, Myalgie, Myositis, Zerrungen und Prellungen verwendet werden.
Im Folgenden werden einige nicht einschränkende Beispiele von topischen pharmazeutischen Formulierung gegeben, die gemäß der vorliegenden Erfindung ausgeführt wurden. Alle Bestandteile sind in Gewichtsprozent angegeben, wenn nicht anders angegeben.
Beispiele
Beispiel 1
Die Formulierung wurde durch Mischen der einzelnen Bestandteile mittels Techniken, die nach dem Stand der Technik bekannt sind, ausgeführt:

Ketoprofen 2,5

Carbomer 940 1,4

Hydroxyethylcellulose 0,5

Ethylalkohol, 96° 32

Lavendelöl 0,1

Benzophenon-4 3

Triethanolamin 4

BHA 0,1

ausreichend gereinigtes Wasser 100 %.
Herstellung: Ein Teil des Triethanolamins wird im gesamten notwendigen gereinigten Wasser gelöst, dann wird Benzophenon-4 hinzugefügt und gemischt, bis alles gelöst ist. Getrennt davon wird eine alkoholische Lösung aus Ketoprofen, BHA und Lavendel hergestellt. Diese Lösung wird zu der wässrigen Benzophenon-4-Lösung gegeben und gemischt, bis eine klare Lösung erreicht ist. Es wird Carbomer 940 zugegeben und homogenisiert bis zum vollständigen Wiederaufquellen des Polymers. Der pH-Wert wird mit Triethanolamin eingestellt und homogenisiert.
Es wird Hydroxyethylcellulose zugegeben und bis zu vollständigen Homogenisierung gemischt. Beispiel 2

Ketoprofen 2,5

Carbomer 940 1,3

Ethylalkohol, 96° 45

Lavendelöl 0,1

Benzophenon-4 3

Triethanolamin 4

BHA 0,1

ausreichend gereinigtes Wasser 100 %

ausreichend Treibgas.

Herstellung: Ein Teil des Triethanolamins wird im gesamten notwendigen gereinigten Wasser gelöst, dann wird Benzophenon-4 hinzugefügt und gemischt, bis alles gelöst ist. Getrennt davon wird eine alkoholische Lösung aus Ketoprofen, BHA und Lavendel hergestellt. Diese Lösung wird zu der wässrigen Benzophenon-4-Lösung gegeben und gemischt, bis eine klare Lösung erreicht ist. Es wird Carbomer 940 zugegeben und homogenisiert bis zum vollständigen Wiederaufquellen des Polymers. Der pH-Wert wird mit Triethanolamin eingestellt und homogenisiert. Das Ganze wird unter Druck in Kanister mit einem geeigneten Treibgas (komprimierter Stickstoff oder Tetrafluorethan 134a) verteilt. Beispiel 3

Ketoprofen	2,5
Polyacrylamid-Isoparaffinlaureth-7	2
Ethylalkohol, 96°	32
Lavendelöl	0,1
Benzophenon-4	2
Triethanolamin (ausreichend)	pH 5,9–6,5
BHA	0,1
ausreichend gereinigtes Wasser	100 %.

Herstellung: Ein Teil des Triethanolamins wird im gesamten notwendigen gereinigten Wasser gelöst, dann wird Benzophenon-4 hinzugefügt und gemischt, bis alles gelöst ist. Getrennt davon wird eine alkoholische Lösung aus Ketoprofen, BHA und Lavendel hergestellt. Diese Lösung wird zu der wässrigen Benzophenon-4-Lösung gegeben und gemischt, bis eine klare Lösung erreicht ist. Es wird Polyacrylamid-Isopraffin-laureth-7 zugegeben und homogenisiert bis zum vollständigen Wiederaufquellen des Polymers. Der endgültige pH-Wert wird mit der notwendigen Menge an Triethanolamin eingestellt und homogenisiert. Beispiel 4

Ketoprofen 2,5

Ethylalkohol, 96° 40

Lavendelöl 0,1

Benzophenon-4 3

BHA 0,1

mittelkettige Triglyceride EP (ausreichend) 100

Herstellung: Ketoprofen, Benzophenon-4, Lavendelöl, BHA werden in Ethylalkohol gelöst. Die Triglyceride werden zugegeben und gemischt, bis sie homogenisiert ist. Beispiel 5

Ketoprofen	2,5
carbomer940	1.5
Ethylalkohol, 96°	32
Diethylenglykol-monoethylether	15
Lavendelöl	0,1
Benzophenon-4	3
BHA	0,1
Triethanolamin (ausreichend)	pH 5,9–6,5
ausreichend gereinigtes Wasser	100 %

Herstellung: Ein Teil des Triethanolamins wird im gesamten notwendigen gereinigten Wasser gelöst, dann wird Benzophenon-4 hinzugefügt und gemischt, bis alles gelöst ist. Getrennt davon wird eine alkoholische Lösung aus Ketoprofen, BHA und Lavendel hergestellt. Diethylenglykol-monoethylether wird zugegeben und gemischt, bis eine klare Lösung erhalten wird. Diese Lösung wird zu der wässrigen Benzophenon-4-Lösung gegeben und gemischt, bis eine klare Lösung erreicht ist. Der endgültige pH-Wert wird mit der notwendigen Menge an Triethanolamin eingestellt und homogenisiert. Beispiel 6

Ketoprofen 2,5

wasserfreie kolloidale Kieselsäure 1

Ethylalkohol, 96° 40

Lavendelöl 0,1

Benzophenon-4 3

BHA 0,1

mittelkettige Triglyceride EP (ausreichend) 100
Herstellung: Ketoprofen, Benzophenon-4, Lavendelöl, BHA werden in Ethylalkohol gelöst. Die Triglyceride werden zugegeben und gemischt, bis die Lösung homogen ist. Die kollidale Kieselsäure wird zugegeben und bis zur vollständigen Dispersion homogenisiert.
Beispiel 7 (Verglegich)
Die Formulierung wurde durch Mischen der einzelnen Bestandteile mittels Techniken, die nach dem Stand der Technik bekannt sind, ausgeführt:

Ketoprofen 2,5

Carbomer 940 1,8

Ethylalkohol, 96° 32

Lavendelöl 0,1

Benzophenon-4 4

Triethanolamin (ausreichend)

BHA 0,05

ausreichend gereinigtes Wasser 100 %.
Beispiel 8 (Vergleich)
Die Formulierung wurde durch Mischen der einzelnen Bestandteile mittels Techniken, die nach dem Stand der Technik bekannt sind, ausgeführt:

Ketoprofen 2,5

Ethylcellulose N22 0,5

Ethylalkohol, 96° 50

Lavendelöl 0,1

Methoxyzimtsäureoctylester 2

BHA 0,1

mittelkettige Triglyceride EP (ausreichend) 100
Beschreibung der Untersuchungen
Untersuchung der Phototoxizität an Balb/c 3T3-Zellen
(Aufnahme von Neutralrot)
Die Untersuchung wurde in Übereinstimmung mit den GLP-Richtlinien der U.S.F.DA (21CRFP, Art.58, 22.12.1978) und späteren Überarbeitungen; gemäß der Unionsrichtlinie 1999/11/EC vom 8.03.1999 (Übernahme der „OECD-Grundsätze der Guten Laborpraxis wie 1997 novelliert") und späteren Überarbeitungen und dem Rechtsdekret vom 27.01.1992, Nr. 120 und späteren Überarbeitungen ausgeführt.
Außerdem wurden die Untersuchungen so geplant, dass sie mit den experimentellen Verfahren der folgenden Richtlinien übereinstimmen: Richtlinie 2000/33/EG der Kommission, Anhang II, B.41. Die betreffende Untersuchung richtet sich auf die In-vitro-Analyse der potentiellen Phototoxizität einer getesteten Verbindung durch die Messung der Aufnahme des Farbstoffs Neutralrot.
Die erhaltenen Ergebnisse, in den Tabellen 1, 2, 4 und 6, beziehen sich auf die Toxizität, die von der getesteten Verbindung, Ketoprofen, nach Bestrahlung mit UV-A-Strahlung ausgelöst wird, und ist in Prozent der Werte für die negativen Kontrollen wiedergegeben, wobei mit negativer Kontrolle Zellkulturen gemeint sind, die mit dem verwendeten Lösungsmittel behandelt wurden. Die Auswertung der Daten wurde durch die Berechnung des Photoirritationsfaktors (PIF) ausgeführt. Der PIF wird folgendermaßen bestimmt: PIF = EC50(-UV)/EC50(+UV), d.h. es ist die Konzentration der Verbindung, welche die Extinktion ( gelesen mit einem Spektrophotometer bei 530 nm) einer Zellkultur um 50 vermindert, wenn diese keiner UV-Strahlung ausgesetzt war [EC50(-UV)], verglichen mit der, wenn diese UV-Strahlung ausgesetzt war [EC50(+UV)]. Es muss berücksichtigt werden, dass ein PIF-Wert von kleiner oder größer als 5 die nichtphototoxischen von den phototoxischen Mitteln unterscheidet. Wenn die Verbindung nur nach Bestrahlung zytotoxisch ist, wird der resultierende „>PIF" berechnet, welcher ist: „>PIF" = Cmax(-UV)/EC50(+UV). Nur „>PIF"-Werte mit Werten >1 geben potentielle Phototoxine an.
Dieser Trennwert wurde im Verlauf des Validierungsprozesses des Tests als eine Alternative zum In-vivo-Test definiert.
Die Validität des Tests wird durch Behandlung mit einer positiven Kontrollverbindung (8-Methoxypsoralen) verifiziert, welche für ihre Effizienz in diesem experimentellen System, sowohl in unseren Laboratorien wie auch durch in der Literatur erhältlichen Ergebnissen, gut charakterisiert ist.
Die Tests wurden ausgeführt, indem die kommerzielle Formulierungen Fastum^®-Gel und Ketum-Gel (Carbomer basierend auf hydroalkoholischen Gelen) mit den relevanten Placebo-Formulierungen und dieser Formulierung aus Beispiel 7 (mit Benzophenon-4 und BHA 0,05 %) und dem relevanten Placebo verglichen wurden.
Unter Placebo wird eine vollständige Formulierung ohne Ketoprofen als aktivem Bestandteil verstanden. Tabelle 1

EC: = zytotoxische Konzentration
NC: = nicht berechenbar

Schlussfolgerungen: Präparate mit Ketoprofen, Benzophenon-4 und BHA in einer Konzentration von 0,05 % (wie in Beispiel 7) zeigten eine potentielle Phototoxizität im in-vitro-Test, und zwar zeigten sie eine analoge Phototoxizität zu kommerziellen Formulierungen ohne UV-Filter (Fastum und Ketum) und die Abwesenheit von Phototoxizität für die jeweiligen Placebos (daher NC). Tabelle 2 Ketoprofen-Lotio mit Methoxyzimtsäureoctylester (OMC) (Beispiel 8) Zellulärer Phototoxizitätstest (Neutralrotaufnahme)

NC: = nicht berechenbar

Schlussfolgerungen: Aus unserer direkten Erfahrung zeigte die Verwendung von Methoxyzimtsäureoctylester in Ketoprofen und Butylhydroxyanisol als Antioxidans enthaltenden Präparaten für die topische Verwendung keinen optimalen Schutz in den in-vitro-Phototoxizitätstests.
Tatsächlich ist es bezogen auf Ketoprofen-Gelsprayformulierungen mit Methoxyzimtsäureoctylester möglich, einen EC50-Wert nach Bestrahlung mit UV-A-Strahlung zu berechnen. Dabei ist es daher möglich den ">PIF" zu berechnen, der sich als größer 1 erwies, was auf eine potentielle Phototoxizität der getesteten Verbindung hinweist. Tabelle 3 Ketoprofen-Gel mit Benzophenon-4 (Beispiel 1) Zellulärer Phototoxizitätstest (Neutralrotaufnahme)

NC: = nicht berechenbar

NC: = nicht berechenbar

Schlussfolgerungen: Präparate, sowohl in Gelform (Beispiel 1) und in Gelsprayform (Beispiel 2) mit Ketoprofen, Benzophenon-4 und BHA in einer Konzentration von 0,1 % zeigten keine potentielle Phototoxizität im in-vitro-Test, was die Bedeutung der Menge an Antioxidans mit dem Ziel der Verminderung von gegensätzlichen Wirkungen in Folge einer Erzeugung von freien Radikalen bestätigt.
In-vitro-Photoabbauuntersuchung
Mit dem Ziel, die Wirksamkeit des Sonnenfilters Benzophenon-4 beim Schutz von Ketoprofen vor Photoabbau zu verifizieren, wurde eine Photostabilitätsuntersuchung an einer Reihe von auf Ketoprofen basierenden Produkten, welche die betreffenden Filter enthielt, in Übereinstimmung mit den Richtlinien „ICH TOPIC Q1 B – Photostability testing of new Active Substances and Medicinal Products (CPMP/ICH/279/95)" im Vergleich zu einem Ketumgel der laufenden Produktion (Lot 2001/160) ausgeführt.
Arbeitsbedingungen
Die Untersuchungen wurden an den folgenden Produkten ausgeführt:
Ketoprofen UV-Gel – Beispiel 1
Ketoprofen UV-Gel – Beispiel 2
Vier Aliquots von etwa 1 g von jeder Partie Gel wurden 1 Stunde unter den folgenden Beleuchtungsbedingungen bestrahlt:
179 Klux innerhalb des sichtbaren Bereichs und 79 W/m² im UV-Bereich.
Zur Zeit 0 und dann nach 10', 20', 30', 60' Minuten Belichtung wurden an den Gelproben die folgenden Analysen ausgeführt: Titration und Verunreinigungen (mittels HPLC).
In den Benzophenon-4-Filter enthaltenden Produkten wurde ein guter Photoschutz bezogen auf das Ketum-Gel beobachtet, wie durch eine sehr eingeschränkte Verminderung des Ketoprofentiters und durch die deutlich verminderte Bildung von Verunreinigungen verdeutlicht wird. Tabelle 5 Photoabbau-Test (Ketoprofen 2,5 % UV-Gel vs. Ketumgel)
Schlussfolgerungen:
Der verwendete Filter (Benzophenon-4) scheint eine gute Wirksamkeit als Photoprotektor gegenüber Ketoprofen in beiden untersuchten Formulierungen zu besitzen.
In-vitro-Permerabilitätsuntersuchungen (Synthetische Membran)
Die In-vitro-Diffusionsuntersuchung wurde unter Verwendung einer aus 6 Chien-Zellen bestehenden Apparatur ausgeführt. Eine derartige Zelle besteht aus einem horizontalen System aus zwei Kompartimenten, zwischen welchen eine Membran eingefügt ist (in diesem Test eine synthetische Membran aus Nitrat/Celluloseacetat).
Die beiden Kompartimenten wirken als Donor (das obere) bzw. als Rezeptor (das untere).
In das Donorkompartiment wird die Verbindung gegeben, deren Diffusion untersucht werden soll, in das Rezeptorkompartiment wird ein geeignetes Medium gegeben, um das in-vivo-Kompartiment zu simulieren. Das Rezeptorkompartiment wird unter Verwendung eines zirkulierenden Bads thermostatisch auf 35 °C eingestellt; das Donorkompartiment wird im Kontakt mit der Umgebung gehalten. Der Fluss an aktivem Bestandteil durch die Membran mit der Zeit wird bestimmt, indem zu vorgegebenen Zeitintervallen (0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 Stunden) ein Aliquot an Rezeptormedium entnommen wird, welches dann aufgefüllt wird, um das Volumen des Rezeptormediums konstant zu halten. Das so entnommene Probenvolumen wird einer Analyse unterzogen, um den Gehalt an aktivem Bestandteil (Ketoprofen) zu bestimmen.
Die analytische Kontrolle wurde mittels (W-) spektroskopischer Verfahren ausgeführt. Alle Aktivitäten zur Ausführung des Tests wurden gemäß der Guten Laborpraxis (GLP) ausgeführt.
Die für die vorliegenden Untersuchung verwendete Apparatur besteht aus 6 Zellen, was die Ausführung von 3 Tests pro untersuchter Verbindung und pro Referenzverbindung pro Durchgang ermöglicht.
Tabelle 6
Tabelle 7
Schlussfolgerungen: Die Ketoprofen, Benzophenon-4- und BHA (1,0 %) enthaltenden Formulierungen (Beispiel 1 und Beispiel 2) weisen dank einem geeigneten Verhältnis von Co-Lösungsmitteln und Polymeren, überlagerbare In-vitro-Permeabilitätseigenschaften zu den kommerziellen Referenzprodukten auf (Fastum^®-Gel, Ketumgel).
Analgetische Untersuchungen
Um die analgetische Aktivität der Formulierung aus Beispiel 2 zu verifizieren, wurde eine Untersuchung an Tieren (Ratten) durchgeführt.
20 männliche Ratten (Gewicht 170 – 220 g) wurden untersucht. Es wurde ein modifiziertes Verfahren nach Randall und Selitto (Arch. Int. Pharmacodyn. 1957, 111, 409–19) verwendet, um die Schmerzschwelle zu messen. Der Schmerzindex (P.I.) wurde gemäß Tsukada et al. berechnet (Arzneim. Forsch. Drug Res. 1978, 28, 428–38) (Schmerzindex = Schmerzschwelle nach Injektion des entzündungshemmenden Mittels/Schmerzschwelle vor Injektion des entzündungshemmenden Mittels).
Es wurde 0,1 ml einer Suspension von 1 % Carrageenin subplantar in die hintere Pfote der Tiere injiziert.
Nach zwei Stunden wurde eine bestimmte Menge (70 mg/Ratte) der zu testenden Formulierungen topisch auf der injizierten Pfote aufgetragen und der Injektionspunkt wird über einen vorgegebenen Zeitraum sanft massiert, um eine gleichmäßige Verteilung und Penetration des aktiven Wirkstoffs durch die Haut sicherzustellen.
Die Formulierung in Form von Gel wurde vor dem Auftragen gewogen, während bei den Spray-Formulierungen die Aufbringungszeit, welche die gleiche Menge an Gewicht des Gels freisetzte, gemessen wurde.
Es wurde eine direkte Auswertung des Schmerzindex (P.I.: imm.) nach dem Auftragen der Produkte ausgeführt.
Der Schmerzindex wurde 2 Stunden nach dem Auftragen der Produkte ausgeführt (P.I. 2 Std.).
In dieser Untersuchung wurden Fastum-Gel, sein Placebo, das Gelspray (Zusammensetzung von Beispiel 2) und sein Placebo miteinander verglichen.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 8 wiedergegeben.
Schlussfolgerungen: Die Spray-Gelformulierung (gemäß Beispiel 2), welche Ketoprofen, Benzophenon-4, BHA und ein geeignetes Treibgas (Trifluorethan 134a, welches die Herstellung von Sprühdosen unter Druck ermöglicht) enthält, zeigt überraschende sofortige analgetische Eigenschaften, welche nach 2 Stunden höher sind als im Gelprodukt. Derartige Eigenschaften sind überraschend höher, sogar in Bezug auf das gleiche Placebo des Sprühgels direkt nach dem Auftragen. Es wird angenommen, dass es zu einem synergetischen Effekt zwischen der analgetischen Wirkung von Ketoprofen und der kühlenden Wirkung aufgrund der Versorgung mit dem Treibgas unter Druck kommt.

Claims

Topische pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie umfasst: a) Ketoprofen in Form der freien Säure oder seiner pharmazeutisch zulässigen Salze oder Mischungen davon; b) Sulisobenzon; c) Butylhydroxyanisol gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch zulässigen Hilfsstoffen, wobei Butylhydroxyanisol in Konzentrationen zwischen 0,05 Gew.-%–0,2 Gew.-% vorhanden ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, in welcher Ketoprofen aus einer Mischung von zwei seiner Isomere oder seiner pharmazeutisch zulässigen Salze besteht.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, in welcher Ketoprofen aus einer racemischen Mischung von zwei seiner Isomere oder seiner pharmazeutisch zulässigen Salze besteht.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, in welcher Ketoprofen aus dem S(+)-Isomer oder seinem pharmazeutisch zulässigen Salz besteht.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1–4, in welcher Ketoprofen aus einer Mischung besteht, die aus der Säureform und der entsprechenden versalzten Form gebildet wird.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1–5, in welcher der Prozentsatz an Ketoprofen, berechnet als freie Säure, als eine Isomerenmischung zwischen 0,5 und 5 Gew.-%, oder, als S (+)-Isomer, zwischen 0,5 und 2,5 Gew.-% variiert.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 6, in welcher der Prozentsatz an Ketoprofen, berechnet als freie Säure, als eine Isomerenmischung zwischen 2 und 5 Gew.-%, oder, als S (+)-Isomer, zwischen 1 und 2,5 Gew.-% variiert.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 7, in welcher der Prozentsatz an Ketoprofen, berechnet als freie Säure, als eine Isomerenmischung zwischen 2,5 und 3 Gew.-%, oder, als S (+)-Isomer, zwischen 1,25 und 1,5 Gew.-% variiert.
Topische pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1–8, in welcher der Prozentsatz an Sulisobenzon als UV-Filter zwischen 2 und 4 Gew.-% beträgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1–9, in welcher der Prozentsatz an Butylhydroxyanisol als Antioxidationsmittel zwischen 0,075 und 0,15 Gew.-% variiert.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1–10, gekennzeichnet durch die allgemeine Formulierung: 2,5–3 % Ketoprofen, 2–4 % 4-Benzophenon (Sulisobenzon), 0,075–0,15 % (Antioxidationsmittel) BHA, 0–20 % Permeabilitätsförderer, 0–0,5 % Duftstoffe, 20–50 % Ethanol, ausreichend gereinigtes Wasser 100 %.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1–11, in welcher die pharmazeutisch zulässigen Salze von Ketoprofen ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Salzen mit Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Tromethamin, Hydroxyethylamin, Di(hydroxyethyl)amin, Tri(hydroxyethyl)amin, Lysin, Arginin.
Formulierungen gemäß einem der Ansprüche 1–12, in welcher die pharmazeutisch zulässigen Hilfsstoffe ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus: Zusatzstoffen, Vitaminen, Verdickungsmitteln, Schutzkolloide, Feuchthaltemitteln, Duftstoffen, Polyölen, Elektrolyten, Gelbildungsmitteln, Polymeren oder Copolymeren, Emulgatoren, Emulsionsstabilisierungsmittel, Konservierungsmittel, Liposomen, Ethylalkohol, Diethylenglykol, Monoethylethern, mittelkettigen Triglyceriden EP, Harnstoff, Dimethylsulfoxid (DMSO), Carbomer, Isoparaffin Laureth-7, Xanthangummi, Carrageenan, Gummi arabicum, Guar, Agar-Agar, Alginaten und Methylhydroxycellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Ethylcellulose, Polyacrylaten, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, kolloidalem Siliciumdioxid, Panthenol. 14-Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1–13 in Form eines Gels, einer Sprühgellotion, einer nicht öligen Creme, die für die topische Behandlung von entzündlichen Krankheiten oder Skelettmuskelerkrankungen geeignet sind, ausgewählt aus: Myalgien/Myositis, Verstauchungen, Prellungen.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 14, umfassend Ketoprofen in Form eines Sprühgels, gekennzeichnet durch die Anwesenheit eines unter Druck stehenden Treibmittels.
Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 15 in welchem das Treibmittel ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus: unter Druck stehendem Stickstoff und Tetrafluorethan 134a.
Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 16, in welchen das Treibmittel Tetrafluorethan 134a ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 14–17, umfassend: a) Ketoprofen in racemischer Form oder als Mischung seiner Isomere oder als (+)-Isomer in Form der freien Säure oder als pharmazeutisch zulässiges Salz davon oder deren Mischungen, in einer Konzentration, berechnet als freie Säure, von 0,5–5 Gew.-%; b) Sulisobenzon, als UV-Filter, in einer Konzentration von 2–4 Gew.-%; c) Butylhydroxyanisol, als Antioxidationsmittel, in einer Konzentration von 0,075–0,15 Gew.-%; gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch zulässigen Zusatzstoffen.
Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß einem der Ansprüche 1–18 in Form von Gels, Sprühgellotionen, nicht öligen Cremes, die für die topische Behandlung von entzündlichen Krankheiten oder Skelettmuskelerkrankungen geeignet sind, ausgewählt aus: Myalgien/Myositis, Verstauchungen, Prellungen.
Verwendung von Sulisobenzon in Prozentangaben von 2 bis 4 %, als ein UV-Filter, für die Herstellung von Ketoprofen enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen nach Anspruch 1 und 14, für die topische Behandlung von entzündlichen Erkrankungen.
Verwendung von Butylhydroxyanisol in Prozentangaben von 0,075 bis 0,15 %, als Antioxidationsmittel, für die Herstellung von Ketoprofen enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen nach Anspruch 1 und 14, für die topische Behandlung von entzündlichen Erkrankungen.