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Die
Erfindung hat die Verwendung von Tazaroten für die Herstellung eines Nagellacks
für die
Behandlung und/oder die Verhütung
von Psoriasis, einen Tazaroten enthaltenden Nagellack und ein Herstellungsverfahren
zum Gegenstand.
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Psoriasis
ist eine Erkrankung der Haut, von der mehr als zwei Prozent der
westlichen Bevölkerung
betroffen sind.
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Sie
kommt durch eine chronische erythematosquamöse Dermatose zum Ausdruck.
Die Schädigung kombiniert
Anomalien des Keratinozyten (stark erhöhte mitotische Aktivität und anormale
Differenzierung) mit entzündlichen
Phänomenen
der Dermis und der Epidermis. Die Krankheit ist abhängig von
genetischen Faktoren, die durch verschiedene Umweltfaktoren zutage
treten.
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Die
Erkrankungen der Nägel,
die auf Psoriasis zurückzuführen sind,
sind Formen von hartnäckigen
Erkrankungen, bezüglich
derer es bis heute nicht möglich
ist, sie auf zufriedenstellende Weise zu behandeln. Von ihnen sind
je nach Land zwischen 10 und 78% der Bevölkerungsteile, die eine Psoriasis
entwickeln, betroffen.
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Heutzutage
besteht die verbreitetste Behandlung der Psoriasis der Nägel in subkutanen
Injektionen von Corticoiden. Diese Corticoide sind entzündungshemmende
Wirkstoffe, die für
dermatologische Behandlungen in großem Umfang eingesetzt werden.
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Diese
sehr schmerzhaften Injektionen können
von einer topischen Behandlung begleitet werden.
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Eine
andere Behandlung besteht darin, auf die Nägel örtlich spezifische Substanzen
mit Antipsoriasis-Wirkung in Form einer Creme aufzutragen. Auf diesem
Gebiet hat man die unterschiedlichsten Behandlungsmethoden ausprobiert.
So wurden im Rahmen einer kombinierten Behandlung die Nägel zuerst
mit Lösungen
von Substanzen mit Antipsoriasis-Wirkung behandelt und während der
Nacht wurden Verbände
mit der Creme angelegt. Diese Behandlungsmethode ist für die Patienten
gleichfalls sehr unangenehm und psychologisch schwer zu ertragen.
Einerseits ist die Behandlung der Nägel mit Lösungen mehrmals täglich erforderlich. Andererseits
müssen
diese während
der gesamten Nacht mit Verbänden
versehen werden. Folglich wird die Behandlung, die gewöhnlich mehrere
Monate dauert, durch die Patienten häufig nicht weiterverfolgt,
die im Gegenteil den Mut verlieren und nachlässig werden. Dies führt zum
Misserfolg der Behandlung. Bei dieser Methode wird der Erfolg der
Behandlung außerdem
durch die Tatsache gefährdet,
dass die Lösungen
und die Cremes gewöhnlich
mit Wasser mischbar oder hydrophil sind und während des Waschens, während Bädern oder
Duschbädern
von der Oberfläche
des Nagels entfernt oder durch Lösen
aus dem Nagel heraus weggespült
werden können
und folglich dann erneut aufgetragen werden müssen.
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Tazaroten
ist ein Retinoid-Derivat, das für
seine Antipsoriasis-Aktivität
bekannt ist.
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Es
handelt sich um ein Retinoid-Derivat, welches gleichfalls bezeichnet
wird als 6-[(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2H-1-benthiopyran-6-yl)ethinyl]-3-pyridin-ethylcarboxylat
mit der Formel
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Es
kann insbesondere in Creme- oder Gelform vorliegen.
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Indessen
ist, obgleich die Wirksamkeit von Tazaroten bei Psoriasisherden
oder -flecken klar gezeigt worden ist, das Behandeln einer Psoriasis,
die sich unter dem Nagel entwickelt, schwierig.
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Es
ist schwierig, wirksame Wirkstoffkonzentrationen, um die Psoriasis
unter diesen Bedingungen zu eliminieren, zu erreichen.
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Die
Patentanmeldung US-2001/0006625 beschreibt einen Nagellack, welcher
Glucocorticoide und ein filmbildendes Mittel enthält. Das
Patent US-4,250,164 offenbart Nagellacke, die für die Behandlung von Psoriasis
eingesetzt werden, die erhalten werden, indem ein Corticosteroid
zu einer bekannten Lackzusammensetzung hinzugesetzt wird.
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Es
wurde jetzt gefunden, dass es möglich
ist, Psoriasiserkrankungen der Nägel
mit Erfolg zu behandeln und/oder diese zu verhüten, indem auf die Nägel und
insbesondere auf die von Psoriasis befallenen Nägel der erfindungsgemäße Nagellack
aufgetragen wird.
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Die
Erfindung hat folglich einen Nagellack mit Antipsoriasis-Wirkung
zum Gegenstand, welcher enthält:
- – Tazaroten,
- – ein
in polaren Lösungsmitteln
lösliches
oder unlösliches
filmbildendes Mittel,
- – ein
physiologisch annehmbares Lösungsmittel,
das aus einer Mischung von Ethylacetat und Isopropylalkohol besteht.
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Die
Erfindung hat auch einen Nagellack, wie oben definiert, zum Gegenstand,
welcher außerdem
ein oder mehrere Penetrationsmittel sowie gegebenenfalls Zusätze, die üblicherweise
in der Kosmetik verwendet werden, enthält.
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Ein
anderer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Tazaroten
für die
Herstellung eines Nagellacks, wie oben definiert, für die Behandlung
und/oder die Verhütung
von Psoriasis.
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Gemäß der Erfindung
muss der Nagellack ausreichend Wirkstoff enthalten, damit die davon
auf den Nagel aufgetragene Menge eine entsprechende Freisetzung
erlaubt, welche eine Diffusion bis zum Nagelbett sicherstellt und
so erlaubt, den therapeutischen Schwellenwert zu erreichen.
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Ein
anderer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung
des erfindungsgemäßen Nagellacks,
das einen Schritt eines Mischens eines filmbildenden Mittels und
von Tazaroten umfasst. Vorteilhafterweise bewirkt man die Auflösung des
Wirkstoffs und der anderen gegebenenfalls vorhandenen Bestandteile in
dem oder den Lösungsmitteln
vor dem filmbildenden Mittel.
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Die
erfindungsgemäßen Nagellacke
können
filmbildende Mittel enthalten, die in wässrigalkoholischen Lösungsmitteln
oder nicht-polaren Lösungsmitteln
löslich
sind, die nach dem Trocknen auf dem Nagel wasserbeständige Filme
bilden.
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Als
filmbildende Mittel, die in den nicht-polaren Lösungsmitteln löslich (oder
in den polaren Lösungsmitteln
unlöslich)
sind, sind Substanzen auf der Basis von Cellulosenitrat oder synthetische Polymere,
die dem Formulierungsexperten für
ihre Unschädlichkeit
wohlbekannt sind, geeignet. Man kann beispielsweise Polyvinylacrylat
und teilweise verseiftes Polyvinylacrylat, Copolymere von Vinylacetat
einerseits und andererseits von Acrylsäure oder Crotonsäure oder
einem Monoalkylmaleat, ternäre
Copolymere von Vinylacetat einerseits und andererseits von Crotonsäure und
von Vinylneodecanoat oder von Crotonsäure und Vinylpropionat, Copolymere
von Vinylmethylether und einem Monoalkylmaleat, insbesondere in
Form von Monobutylmaleat, Copolymere von Vinylestern von Fettsäuren und
von Acrylsäure
oder Methacrylsäure,
Copolymere von N-Vinylpyrrolidon, Methacrylsäure und Alkylmethacrylat, Copolymere
von Acrylsäure
und Methacrylsäure
oder Alkylacrylat oder Alkylmethacrylat, Polyvinylacetale und Polyvinylbutyrale,
Poly-N-vinylpyrrolidone, die durch Alkylgruppen substituiert sind,
Alkylester von Copolymeren von Olefin und Maleinsäureanhydrid
und Reaktionsprodukte von Kolophonium und Acrylsäure aufführen. Bei den Estern sind die
Alkylreste gewöhnlich
kurze Ketten und enthalten im Allgemeinen nicht mehr als vier Kohlenstoffatome.
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Als
filmbildende Mittel, die in polaren Lösungsmitteln löslich sind,
sind die Polyacrylamide; die Acryl/Methacryl-, Polymethacrylat/Butylacrylat-,
Acryl/Acrylat-Copolymere; Polyvinylalkohol; das Polyvinylmethylether/Maleinsäureanhydrid-Copolymer;
Polyvinylpyrrolidon; das Polyvinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer
und das Vinylpyrrolidon/Dimethylaminethylmethacrylat-Copolymer geeignet.
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Als
filmbildendes Mittel kann im Rahmen der Erfindung eine Mischung
von filmbildenden Mitteln der gleichen Klasse (in den polaren Lösungsmitteln
löslich
oder ebenso in den nicht-polaren Lösungsmitteln löslich) eingesetzt
werden.
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Unter
den in den polaren Lösungsmitteln
löslichen
filmbildenden Mitteln bevorzugt man die Acryl/Acrylat- und Acryl/Methacrylat-Copolymere
oder das ternäre
Acryl/Acrylat/Methacrylat-Copolymer.
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Unter
den in den nicht-polaren Lösungsmitteln
löslichen
filmbildenden Mitteln bevorzugt man das Methylvinylether/Monobutylmaleat-Copolymer.
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Wenn
man als filmbildendes Mittel ein in Wasser lösliches filmbildendes Mittel
einsetzt, kann man als Lösungsmittel
im Rahmen der Erfindung Alkohole, wie Ethanol, Isopropylalkohol
oder einen jeglichen anderen Alkohol, welcher einen ausreichend
niedrigen Siedepunkt hat, um eine sehr kurze Trocknungszeit zu haben, einsetzen.
Diese Alkohole können
in dem Lack in Form von Mischungen vorhanden sein und es kann dann eine
Menge Wasser, die bezogen auf die Lösungsmittelgesamtmenge von
0 bis 20 Gew.-% geht, hinzugesetzt werden. Es handelt sich um Lösungsmittel,
welche als wässrigalkoholische
Lösungsmittel
bezeichnet werden.
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Im
Rahmen der Erfindung und unabhängig
davon, ob das filmbildende Mittel in Wasser löslich oder unlöslich ist,
wird bevorzugt, eine Kombination von Lösungsmitteln oder ein Lösungsmittelsystem
einzusetzen. Diese Lösungsmittel
haben eine maßgebliche
Bedeutung für
die Trocknungszeit, die Einfachheit des Auftragens mit dem Pinsel
und andere wichtige Eigenschaften des Lacks oder des Lackhäutchens.
Das Lösungsmittelsystem
kann zwischen 70 und 94 Gew.-% eingeschlossen bezogen auf das Gesamtgewicht
des Lacks ausmachen.
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Dieses
Lösungsmittelsystem
ist vorzugsweise eine Mischung von Lösungsmitteln mit niedrigem
Siedepunkt (= Siedepunkt bis zu 100°C) und von Lösungsmitteln mit mittlerem
Siedepunkt (= Siedepunkt bis zu 150°C), gegebenenfalls mit einem
geringen Anteil von Lösungsmitteln
mit hohem Siedepunkt (= Siedepunkt bis zu 200°C).
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Als
Penetrationsmittel kann man insbesondere Harnstoff, Ölsäure und
Ethoxydiglycol aufführen.
Ein jegliches anderes Penetrationsmittel, das üblicherweise in dieser Art
von Formulierungen eingesetzt wird, wird dieses im Rahmen der Erfindung
gleichfalls sein können.
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Die
erfindungsgemäßen Nagellacke
können
außerdem
Zusätze,
die üblicherweise
in der Kosmetik verwendet werden, enthalten, wie Weichmacher auf
der Basis von Phthalat, Harnstoff oder Kampfer, Färbemittel
oder gefärbte
Pigmente, ein Perlmutterglanz verleihendes Mittel, Sedimentationsverzögerer, Sulfonamidharze,
Silicate, Parfums, Benetzungsmittel, wie Natriumdioctylsulfosuccinat,
Lanolin-Derivate, Lichtschutzmittel, wie 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon,
Substanzen mit antibakterieller Wirkung und Substanzen mit keratolytischer
und/oder keratoplastischer Wirkung, wie Ammoniumsulfit, Ester und
Salze von Thioglycolsäure,
Harnstoff, Allantoin, Enzyme und Salicylsäure.
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Die
gefärbten
oder pigmentierten Nagellacke bieten beispielsweise den Vorteil,
dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung
an das ästhetische
Empfinden des Patienten angepasst werden kann.
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Die
Herstellung des Nagellacks erfolgt auf die übliche Weise durch Mischen
der individuellen Bestandteile und, sofern erforderlich, eine spätere Behandlung,
welche an jede Zusammensetzung angepasst ist.
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In
dem erfindungsgemäßen Nagellack
ist das Tazaroten im Allgemeinen in einer Menge, die von 0,1 bis
4 Gew.-%, vorzugsweise von 0,1 Gew.-% bis 2 Gew.-% bezogen auf das
Gesamtgewicht der Zusammensetzung geht, enthalten.
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Der
erfindungsgemäße Nagellack
enthält
im Allgemeinen 0,1 bis 30 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 20 Gew.-% filmbildendes
Mittel, 69 bis 99 Gew.-%, vorzugsweise 79 bis 94 Gew.-% und genauer
81 bis 86 Gew.-% Lösungsmittel
und 0,5 bis 15 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 10 Gew.-% und genauer
3 bis 7 Gew.-% Penetrationsmittel bezogen auf das Gesamtgewicht
des Lacks.
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Die
oben aufgeführten
Anteile erlauben es insbesondere, einen Lack zu erhalten, der an
den Herstellungsablauf angepasst ist, wobei er Eigenschaften von
leichter Verteilung und eine schnelle Trocknung aufweist.
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Es
ist bekannt, dass die oberflächlichen
Hornhautschichten unter anderem die biologische Funktion haben,
das Eindringen von Fremdsubstanzen zu verhindern. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen erlauben
das Hindurchtreten des Wirkstoffs in einem beträchtlichen Anteil durch die
168 oberflächlichen
Hornhautschichten hindurch und üben
so eine dauerhafte Wirkung in der Tiefe aus.
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Die
Erfindung betrifft außerdem
als besondere Ausführungsweise
einen Lack, wie zuvor beschrieben, welcher außerdem ein Corticoid oder eine
Mischung verschiedener Corticoide enthält.
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Die
Corticoide, die mit Tazaroten kombiniert werden können, können ausgewählt werden
unter den Corticoiden mit:
- – sehr hoher Aktivität, unter
diesen Clobetasolpropionat oder Betamethasondipropionat;
- – hoher
Aktivität,
unter diesen: Betamethasonvalerat oder -dipropionat, Fluocinolonacetonid
und Hydrocortisonaceponat oder -butyrat;
- – ziemlich
hoher Aktivität,
unter diesen: Fluocinolonacetonid, Desonid;
- – mäßiger Aktivität, unter
diesen: Hydrocortisonacetat.
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Man
bevorzugt als Nagellack, der ein Corticoid enthält, einen Nagellack, welcher
Clobetasol oder eines von dessen pharmazeutisch annehmbaren Salzen,
wie Clobetasolpropionat, enthält.
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Diese
Klassifizierung der Corticoide ist europäisch und für die Erfindung nicht einschränkend. Die
Corticoidmenge kann von 0,01 Gew.-% bis 5 Gew.-% bezogen auf das
Gesamtgewicht des Lacks abhängig
von der Schwere der zu behandelnden Psoriasis variieren.
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Die
Erfindung wird detaillierter mit Hilfe des folgenden Beispiels veranschaulicht.
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Beispiel: Untersuchung
der Aktivität
von erfindungsgemäßen Lackformulierungen
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In
den Versuchen hinsichtlich des Penetrationsvermögens wurden mehrere Rezepturen
getestet, die mit filmbildenden Mitteln mit hydrophober Tendenz,
gelöst
in sehr wenig polaren Lösemitteln,
hergestellt werden.
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Wir
haben uns Gedanken gemacht über
die in Wasser nicht auftretende Solubilisierung des gebildeten Films
nach der Trocknung, welche während
des Waschens das Verschwinden des Wirkstoffs und folglich den Verlust
der Aktivität
des Produkts zur Folge gehabt hätte.
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Eine
erste Reihe von Versuchen wurde an Hautexplantaten ausgeführt, um
an diesem klassischen Modell zu verifizieren, ob es uns gelingt,
mehrere unterschiedliche Rezepturen zu unterscheiden.
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Auf
humane abdominale Haut, die mittels eines Dermatoms zu 400 μm geschnitten
worden ist, haben wir unter Verwendung von Diffusionszellen vom
Typ modifizierter Franz-Zellen die verschiedenen Rezepturen in Enddosen,
welche 9,2 mg/cm2 entsprachen, aufgetragen.
Die Untersuchung des Hindurchtretens erfolgt über 24 h. Der Wirkstoff Tazaroten
ist durch die Haut diffundiert und wurde nach 3 h, 6 h, 12 h und
24 h in dem Flüssigkeitsaufnahmegefäß gesammelt.
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Nach
24 h wurde der Wirkstoff in dem Gewebe, am Ende der Diffusionsphase
(Dermis und Epidermis) und an der Oberfläche des Gewebes, nachdem diese
oberflächlich
vom Lack gereinigt worden ist, quantitativ bestimmt.
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Es
wurden drei Arten von Rezepturen getestet:
- B.H.T.:
Butylhydroxytoluol
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Wir
haben ein Vergleichsprodukt des Handels, welches unter der Marke
ZORAC
® bekannt
ist, ein Dermis-Gel mit einer Tazaroten-Dosis von 0,1 %, eingesetzt. Untersuchung
der transkutanen Passage von Tazaroten über 24 h
- Ergebnisse: Wir haben gezeigt, dass je
höher die
Wirkstoffkonzentration ist, desto mehr Wirkstoff hindurchtritt.
- Eine zweite Versuchsreihe hinsichtlich des Hindurchtretens wurde
an Rinderhorn ausgeführt.
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Diese
Rinderhörner
wurden derart zerschnitten, dass Keratinscheiben mit einem Durchmesser,
der mit jenem der Franz-Zellen verträglich war, erhalten wurden,
wobei diese Scheiben eine standardisierte Dicke von 0,6 mm hatten.
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Die
in diesem Experiment eingesetzte Franz-Zelle liegt als ein Aufnahmebehältnis mit
zwei Kammern, die durch die Haut oder das Horn getrennt sind, vor.
In der unteren Kammer befindet sich eine physiologische Kochsalzlösung, welche
auf 37°C
thermostatisiert ist. Das zu untersuchende Produkt wird in das obere
Aufnahmebehältnis
in Kontakt mit der Haut oder dem Horn eingebracht. In der unteren
Kammer erfolgen regelmäßige Probennahmen,
um die Wirkstoffmengen zu untersuchen.
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Der
Tazaroten enthaltende Lack wird auf diese Hornscheibe aufgetragen
und das Hindurchtreten durch den Nagel wird verfolgt, indem mit
14C markiertes Tazaroten eingesetzt wird. Die Methode zur Untersuchung
des Penetrationsvermögens
an Rinderhorn erlaubt es, die Verbindungen zu untersuchen, was deren Penetrationsvermögen mit
einer wirksamen Konzentration gegenüber dem Horn, dessen Zusammensetzung der
Zusammensetzung des Nagels sehr ähnlich
ist, angeht.
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Auf
das Rinderhorn werden 7,1 mg/cm2 Lack, wie
in den Rezepturen 4 und 5 definiert, aufgetragen.
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Die
Kontaktzeit betrug 48 h mit Probennahmen nach 6 h, 12 h, 24 h, 36
h und 48 h. Der Nagel wurde mittels eines Dermatoms in Plättchen von
40 μm zerschnitten,
wobei die Oberfläche
des Horns und die Grundfläche
des Horns 240 μm
ausmachen. 24-stündige Untersuchung
des Hindurchtretens von Tazaroten durch den Nagel
- Schlussfolgerung: Die Nagellacke, die
ein filmbildendes Mittel und ein Lösungsmittel gemäß der Erfindung
auf der Grundlage von nicht-polaren Lösungsmitteln enthalten, zeigen
ein Hindurchtreten durch den Nagel hindurch, welches erlaubt, den
therapeutischen Schwellenwert zu erreichen.
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Diese
Lacke erlauben, eine schnelle und schmerzlose Wirksamkeit im Gegensatz
zu den anderen Therapien, die bei dieser Erkrankung bekannt sind,
zu erzielen.