DE2601489A1

DE2601489A1 - Tretinoin enthaltende gelpraeparate

Info

Publication number: DE2601489A1
Application number: DE19762601489
Authority: DE
Inventors: Alan Marks
Original assignee: Johnson and Johnson
Current assignee: Johnson and Johnson
Priority date: 1975-01-17
Filing date: 1976-01-16
Publication date: 1976-07-22
Also published as: DK18276A; FI56931B; FI760089A7; DK157781C; FR2354092A1; GB1476717A; PT64709A; ZA76251B; DK157781B; LU74195A1; SE7600436L; AU1035176A; ATA27276A; AU499339B2; FR2354092B1; BE837662A; PH18090A; NO760149L; SE429924B; PT64709B

Description

"Tretinoin enthaltende Gelpräparate"

Priorität: 17. Januar 1975, V.St.A., Fr. 541,906

Die Erfindung betrifft Tretionin (all-trans-Ketinsäure oder Vitamin Α-Säure) enthaltende Gelpräparate, die sich insbesondere sur Behandlung von Hauterkrankungen, wie Akne vulgaris, eignen.

Akne vulgaris tritt hauptsächlich bei Jugendlichen auf und befällt hauptsächlich Gesicht und Rumpf des Patienten. Dabei kommt es auf dem Boden einer Seborrhoe durch verstärkte Verhornung zur Verstopfung der Follikel mit Bildung von Komedonen oder Mitessern. Bei leichter Akne sind nur wenige Komedonen vorhanden, v/ährend bei schwerer Akne eine Vielzahl von schlimmen, hartnäckigen Kameäonen auftritt. ITach schwerer Akne tritt häufig eine dauerhafte ilarben- . bildung ein.

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Akne tritt auf, wenn sich die Follikel mit einem ziemlich harten keratlnösen Material füllt. Dadurch kommt es, wie bereits erwähnt, zur Bildung von Komedonen. Wenn auf diesen Verhornungen Bakterien wachsen, kommt es zu einem Bruch der Follikel. Im Verlauf der entzündlichen JPiiase der Erkrankung bilden sich Pusteln, Papeln, Zysten und Knötclien.

Bisher wurden eine Reihe von Verfahren zur Behandlung von Akne vorgeschlagen. Basu gehören beispielsweise die Verwendung von Mitteln, die eine Hai&tschalung bewirken, die Hormonbehandlung bei weiblichen Patienten, aiatibakterielle Therapien und allgemeine hautchirurgische Eingriffe.

Die systeaiiseiie Verabfolgung von Hormonen und antibakteriell wirkenden Mitteln führt zu gewissen Behandlungserfolgen. Im Gegensatz dazu hat sich bisher keine der vorgeschlagenen lokalen Behandlungsarten als seiir wirksam erwiesen.

Es wurde die lokale Anwendung von Vitamin Α-Säure (iretinoin) bei solchen Hypericeratosen vorgeschlagen, die auf hohe orale Dosen von Vitamin A ansprechen; vgl. v. P. Beer, "Untersuchungen über die Wirkung der Vitamin Α-Säure", Dermatologiea, Bd. 124 (1962), S. 192 bis 195 und G. Stüttgen, "Zur Lokalbehandlung von. Keratosen mit Vitamin Α-Säure, Dermatologica, Bd. 124 (1962), S. 65 bis 80. Unter den von Beer und Stüttgen behandelten Patienten waren auch solche, äie an Haie litten. Jedoch berichten diese Autoren nicht über eine erfolgreiche Behandlung von Akne mit Vitamin A-Säure.

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In der GB-PS 906 000 sind kosmetische Präparate mit einem Gehalt an Vitamin Α-Säure zur Regulation von Verhornungsvorgängen der menschlichen Haut beschrieben, jedoch ist die Verwendung derartiger Präparate zur Behandlung von Akne nicht erwähnt.

In jüngster Zeit wurde gezeigt, daß sich eine längere lokale Anwendung von Vitamin Α-Säure als wirksam bei der Behandlung von Akne erweist j vgl. A. M. Kligman, "Topical Vitamin A acid in Acne Vulgaris", Arch.. Derm.,· Bd. 99 (1969), S. 469 bis 476. Dabei wird ein Präparat verwendet, bei dem Vitamin Α-Säure in einem mit Wasser mischbaren (im wesentlichen öl-und fettfreien) flüssigen Träger mit einer stark solvatisierenden Wirkung dispergiert wird. Die lokale Anwendung dieser Vitamin A-Saure-Präparate verursacht eine Reizung der behandelten Hautflächen; vgl. US-PS 3 729 568.

Ferner wurde gefunden, daß Akne mit Tretinoin bzw. Vitamin A-Säure enthaltenden Cremes behandelt werden kann. Gremeartige Präparate sind für die Patienten im allgemeinen aus ästhetischen und anwendungstechnischen. Gründen angenehmer als Präparate mit flüssigen Trägern. Ein weiterer wichtiger Vorteil von Tretinoin enthaltenden Cremes besteht darin, daß die im allgemeinen bei lokaler Anwendung von Tretinoin auftretenden Nebenwirkungen vermindert v/erden. Diese Nebenwirkungen, wie Erytheme, Stechschmerzen und Juckreiz, können den Patienten zur Beendigung der Anwendung von Tretinoin veranlassen, bevor die volle Wirkung gegen die Akne eintritt.

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Trotz dieser Vorteile gibt es bei Tretinoin enthaltenden Cremepräparaten einige unerwünschte Begleiterscheinungen, Beispielsweise ist es schwierig, eine ausreichende Wirkstoffmenge gleichmäßig auf die mit Akne befallenen Stellen aufzubringen und. dabei gleichzeitig einen lokalen Ülerschuß, ein Vordringen in G-esichtsfalten, nasolabiale Falten und Mundwinkel zu vermeiden, wo die Creme Erytheme, Stechschmerzen und Juckreiz hervorrufen kann. Ein weiterer Nachteil von Tretinoin enthaltenden Cremepräparaten besteht in ihrer relativ geringen Stabilität, so daß häufig Kühlung oder der Zusatz von antimikrobiell wirkenden Konservierungsmitteln oder von Stabilisatoren erforderlich ist.

Aufgabe der Erfindung ist es, Tretinoin enthaltende Präparate mit einem Vehikel, das eine leichte Absorption des Tretinoins durch die Haut ermöglicht, zur Verfugung zu stellen. Diese Präparate sollen sich zur Behandlung von Akne eignen, wobei niedrige Treti-•noinkonzentrationen vorliegen, so daß die Nebenwirkungen, die sich bei der Verwendung von Aknemitteln mit hoher Tretinoinkonzentration ergeben, vermieden werden. Diese Präparate sollen ohne Kühlung eine hohe physikalische und chemische Stabilität aufweisen. Ein Zusatz von antimikrobiell wirkenden Konservierungsstoffen soll nicht erforderlich sein. Ferner sollen die Präparate auch kosmetischen Anforderungen genügen. Sie sollen eine merkliche Trocknung aufweisen oder zumindest die Fettigkeit der Haut des Aknepatienten nicht erhöhen und eine genaue Anwendung des Tretinoins in wirksamen Mengen an den mit Akne befallenen Stellen ermöglichen.

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Gegenstand der Erfindung ist ein Gelpräparat zur örtlichen Anwendung, das eine therapeutisch wirksame Menge an Tretinoin (all-trans-Vitamin Α-Säure), ein organisches Lösungsmittel für Tretinoin aus der Gruppe Äthanol (wasserfreies oder 95 prozentiges (Volumprozent) Äthanol), Isopropanol und/oder Propylenglykol_; ein Antioxidationsmittel aus der Gruppe butyliertes Hydroxytoluol (BHT), butyliertes Hydroxyanisol (BHA), Ascorbinsäure (Vitamin O), Propylgallat und tf-Tocopherol (Vitamin E) und ein gelbildendes Mittel aus der Gruppe (1) "saures, Carboxylgruppen enthaltendes Polymerisat, wie die Handelsprodukte Carbopol. 934 und Oarbopol 940, mit einem organischen Amin neutralisiert,(2) Hydroxyäthylcellulose und (3) Hydroxypropylcellulose enthält. Gegebenenfalls können weitere übliche Zusätze, wie Farbstoffe, Aromastoffe, Sonnenschutzmittel, antimikrobiell wirkende Kittel und örtlich anzuwendende Corticosteroide, enthalten sein.

Die einzelnen Bestandteile können in den Gelpräparaten der Erfindung beispielsweise in folgenden Mengen enthalten sein. Sofern nichts anderes angegeben wird, bedeuten sämtliche Mengenangaben Gewichtsprozent.

Tretinoin 0,001 - 0,500

Antioxidationsmittel 0,010 - 0,100

Gelbildendes Mittel. . . 0,5 - 5,000

Farbstoff(e) und/oder Aromaöl(e) ... 0,0 - 0,750

Sonnenschutzmittel 0,0 - 2,500

Örtlich anzuwendendes Corticosteroid .0,0 - 2,000

Antimikrobiell wirkende(s) Mittel. . . 0,0 - 3,000

Organisches Lösungsmittel ad 100 000

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Es wurde überraschenderweise festgestellt, daß sich.die Tretinoin enthaltenden Gelpräparate der Erfindung bei der Behandlung von Akne als wirksamer erweisen als Cremepräparate mit einer ähnlichen Tretinoinkonzentration. Es wurde ferner festgestellt, daß Cremepräparate mit niedrigen Tretinoinkonzentrationen im Vergleich zu Cremepräparaten ohne Tretinoin nur eine geringe oder gar keine Wirkung bei der Behandlung von Akne zeigen. Im Gegensatz dazu zeigen die Gelpräparate der Erfindung bei den gleichen niedrigen Tretinoinkonzentrationen eine ausgeprägte Wirkung gegen Akne. Der Wirkungsgrad derartiger Präparate mit einer niedrigen Wirkstoffkonzenträtion ist häufig fast genau so groß wie bei Gelpräparaten mit höheren Tretinoinkonzentrationen. Für diese überraschende Peststellung wurde zwar bisher noch keine vollständige Erklärung gefunden, jedoch stellen die folgenden Ausführungen einen Erklärungsversuch dar.

Es ist bekannt, daß feste Arzneistoffe, die zur Absorption durch die Haut vorgesehen sind, nicht direkt absorbiert werden können, sondern durch ein Vehikel oder durch Hautflüssigkeiten gelöst werden müssen. Es ist ferner bekannt, daß Arzneistoffe in sehr feiner Form leicht absorbiert werden können. Beim Verdampfen des als Träger dienenden Lösungsmittels werden die Arzneistoffe in verschiedenen Formen auf der Haut niedergeschlagen, beispielsweise in Form von relativ' großen Kristallen oder in Form eines Films. Tretinoin ist in üblichen Vehikeln, wie Wasser, nicht löslich. In einigen Vehikeln ist es löslich,'wenn diese alkalisch gemacht werden. Jedoch sind alkalische Lösungen von Tretinoin

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sehr instabil. Nur mit organischen Lösungsmitteln lassen sich stabile Tretinoinlösungen herstellen. Die meisten dieser organischen Lösungsmittel verdunsten schnell und lassen relativ grob kristallines Tretinoin auf der Haut zurück. Anschließend müssen die Hautflüssigkeiten eine Solvatisierung des kristallinen Tretinoins bewirken, wodurch es durch die Haut absorbiert werden kann. Die Absorptionsgeschwindigkeit hängt hauptsächlich von der Löslichkeit des Tretinoins in den Körperflüssigkeiten ab. Mit zunehmender Kristallgröße nimmt aber deren Löslichkeit in. den/;_._,,. Körperflüssigkeit en und damit deren Absorption durch die. Haut .ab;. _: Es wird angenommen, daß bei Anwendung der Gelpr'äparate der Er-;, " findung das Tretinoin in äußerst feiner Form abgelagert wird. Somit wird das Eindringen des Tretinoins durch·die Haut aufgrund der Tatsache erleichtert, daß es in dieser feinverteilten !Form im Vergleich zu einer grobkristallinen Form leicht von den Hautflüssigkeiten gelöst wird. Damit wird erreicht, daß ein Gel mit einer relativ geringen Tretinoinkonzentration subkutan eine ebenso große wirksame Tretinoinmenge zur Verfugung stellt, wie es bei Anwendung von Präparaten mit höherer Konzentration, bei denen das Tretinoin nicht in äußerst feiner Form auf der Haut abgelagert wird, der Fall ist..

Die Tretinoin enthaltenden Gelpräparate sind bei einer Temperatur von 38⁰G mindestens 18 Monate chemisch und physikalisch stabil.

Wie bereits erwähnt, enthalten bevorzugte Präparate der Erfindung etwa 0,001 bis etwa 0,500 Gewichtsprozent Tretinoin,

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etwa 0,01 bis etwa 0,10 Gewichtsprozent.eines Antioxidationsmittel aus der Gruppe butyliertes Hydroxytoluol (BHT), butyliertes Hydroxyanisol (BHA), Ascorbinsäure (Vitamin C), Propylgallat und ex -Tocopherol (Titamin E), etwa 0,5 "bis etwa 5,0 Gewichtsprozent eines gelbildenden Mittels aus der Gruppe Hydroxyäthylcellulose,

Hydroxypropylcellulose und eines sauren^ Carboxylgruppen enthaltenden Polymerisats, wie die handelsüblichen Produkte Carbopol 934 und Carbopol 940, die mit einem organischen Amin, wie /i-Alanin oder Diisopropanolamin neutralisiert sind, und etwa 84 bis 99 Gewichtsprozent eines Lösungsmittels aus der Gruppe Äthanol, Isopropanol und/oder Propylenglykol. Gegebenenfalls .können in lokal anzuwendenden Präparaten übliche Zusätze, wie Farbstoffe, Aromastoffe und Sonnenschutzmittel, in untergeord neten Mengen enthalten sein. Außerdem können die Präparate lokal aktive Wirkstoffe, wie entzündungshemmende Corticosteroide und antimikrobiell v/irkende Mittel enthalten.

Gemäß der vorliegenden Beschreibung werden die Tretinoin enthaltenden Gelpräparate vorzugsweise zur Behandlung von Akne verwendet. Doch können sie allgemein zur Behandlung von dermatologischen Konditionen, wo die Anwendung von Tretinoin angezeigt ist, angewendet werden. Gelpräparate mit niedrigen Tretinoinkonzentrationen, z. B. 0,001 oder 0,0025 Gewichtsprozent, können eingesetzt werden. Der bevorzugte Bereich der Tretinoinkonzentration in den Gelpräparaten beträgt etwa 0,005. bis etwa 0,05 Gewichtsprozent, insbesondere etwa 0,01 bis etwa 0,025 Gewichtsprozent. Derart niedrige Wirkstoffkonzentrationen gewährleisten

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eine wirksame und sichere Anwendung auf der Haut und führen überdies zu geringen Ausgaben für das Tretinoin.

Erfindungsgemäß werden solche Antioxidationsmittel eingesetzt, die in Äthanol, Isopropanol, Propylenglykol oder Gemischen dieser Alkohole löslich sind, mit dem gelbildenden Mittel, dem Tretinoin und den anderen Bestandteilen nicht reagieren" und eine unbedenkliche lokale Anwendung beim Menschen ermöglichen. Bevorzugt ist die Verwendung von etwa 0,025 bis etwa 0,075 Gewichtsprozent eines Antioxidationsmittels aus der Gruppe butyliertes Hydroxytolual (BHT), butyliertes Hydroxyanisol (BHA), Ascorbinsäure (Vitamin C), Propylgallat und cx-Tocopherol (Vitamin E). Es können aber auch andere Antioxidationsmittel, die den vorgenannten Kriterien genügen, verwendet werden.

In den Präparaten der Erfindung sind zur lokalen Anwendung an sich übliche gelbildende Mittel, die in den verwendeten Lösungsmitteln solvatisiert werden können oder so modifiziert werden können, daß eine entsprechende Solvatation eintreten kann. Von den überaus zahlreichen, pharmakologisch verträglichen gelbildenden Mitteln zur örtlichen Anwendung ist ein Teil für die Zwecke der Erfindung nur beschränkt geeignet,, wie Äthylcellulose^ oder garnicht geeignet, wie Methylcellulose und Salze und Derivate von Alginsäure, da diese kein zufriedenstellendes Gel bilden. Erfindungsgemäß wird die Verwendung von etwa 0,5 bis etwa 3>0 Gewichtsprozent eines gelbildenden Mittels aus der Gruppe Hydroxyäthylcellulose mit einer Viskosität von etwa 3500 bis etwa 50 000 cp, gemessen bei 2O⁰G in einer 2 prozentigen wäßrigen Lösung unter

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Verwendung eines Brookfield Viscometer, Modell LTP, mit einer Spindel Ur. 30 bei 30 U/min (Handelsbezeichnung Natrosol der Firma Hercules Powder Co. Inc.,'Wilmington, Delaware), Hydroxy- · propylcellulose mit einem Molekulargewicht von etwa 100 000 bisetwa 1 000 000 (im Handel erhältlich unter der Bezeichnung Klucel von der Firma Hercules Powder Co. Inc..),und einem sauren, Carboxylgruppen enthaltenden Polymerisat, wie die Handelsprodukte Carbopol 934 und Carbopol 940 der Firma . B. F. Goodrich Chemical Co., Cleveland, Ohio, neutralisiert mit einem organischen Amin, wie /?-Alanin und Diisopropanolamin, bevorzugt. Die Neutralisation des sauren, Carboxylgruppen enthaltenden Polymerisate mit einem organischen Amin bewirkt, daß das Polymerisat, von dem verwendeten organischen Lösungsmittel solvatisiert werden kann. Eine teilweise Neutralisation reicht aus, um eine Solvatation zu ermöglichen. Vorzugsweise wird jedoch das zur Neutralisation des sauren^ Carboxylgruppen enthaltenden Polymerisats verwendete organische Amin annähernd in äquimolaren Mengen zum im Präparat enthaltenen sauren Polymerisat eingesetzt. Es ist auch möglich, das organische Amin im Überschuß einzusetzen.

Tretinoin ist zwar in vielen organischen Lösungsmitteln löslich, jedoch wird die Verwendung von Äthanol, Isopropanol, Propylenglykol oder deren Gemischen bevorzugt. Dies geschieht insbesondere im Hinblick auf Toxizität, Reizungserscheinungen und Qualität des damit erhaltenen Produkts. Wie bereits angegeben, bilden die Lösungsmittel den weitaus überwiegenden Teil der Präparate der Erfindung und sind im allgemeinen in einer Menge von etwa 84 bis etwa 99 Gewichtsprozent vorhanden. 6 09 830/0899

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Die Präparate lassen sich nach verschiedenen üblichen Verfahren herstellen. Im allgemeinen wird die entsprechende Menge des Antioxidationsmittels im Lösungsmittel gelöst. Anschließend wird das Tretinoin zugesetzt und sodann solvatisiert. Hierauf wird die entsprechende Menge an gelbildendem Mittel in kleinen Einzelportionen zugegeben. Dabei wird mit geringer Scherkraft gerührt, bis die Solvatationeintritt und sich ein Gel bildet. Bei Verwendung eines sauren, Carboxylgruppen enthaltenden Polymerisats, wie Carbopol 934 oder Carbopol 940, als gelbildendem Mittel wird die.Neutralisation mit einem organischen Amin durch Zusatz der entsprechenden Menge dieses Amins durchgeführt, nachdem die letzte Portion des Polymerisats dem Gemisch zugesetzt ist und eine zur Dispersion des Polymerisats ausreichende Zeit verstrichen ist. Sodann wird weiter mit geringer Scherkraft gerührt, bis die SoI-vatation und Gelbildung eintritt.

Dieser Vorgang wird vorzugsweise bei Raumtemperatur, beispielsweise bei etwa 25°C, durchgeführt. Gegebenenfalls werden Zusätze, wie Farbstoffe, Aromastoffe, Sonnenschutzmittel und Corticosteroide zusammen mit dem Lösungsmittel vor dem Zusatz des gelbildenden Mittels zugegeben und vermischt.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

	1/0899	Gewichtsprozent
Tretinoin . _τ	0,001
Butyliertes Hydroxytoluol	0,01
Propylenglykol	2,0 ad 100,0

COPY

Beispiel 2

	B e i s ρ i	Tretinoin	B e i s ρ i	Tretinoin	B e i s ρ i	Tretinoin	e 1 3	Gewichtsprozent
Tretinoin	-	<X-Tocopherol	Butyliertes Hydroxytoluol	-	Butyliertes Hydroxytoluol		0,5
Birfcyliertes Hydroxyanisol	Hydroxyäthylcellulose	Carbopol 940	Hydroxypropylcellulose		0,10
Hydroxypropylcellulose	Äthanol	/3-Alanin	Äthanol		5,00
Propylenglykol	Äthanol			ad 100,0

	e 1 4-	Gewichtsprozent
	•	0,05
		0,05
	2,5
	ad 100,0
	Gewichtsprozent
e 1 5	0,005
	0,05
	3,0
	3,0
	ad 100,0

Gewichtsprozent
0,025
0,05
3,0
ad 100,0

Beispiel 6

Tretinoin Butyliertes Hydroxytoluol Carbopol Diisopropanolamin Isopropanol

Gewichtsprozent

0,025

0,05

3,00

3,00 ad 100,0

Beispiel 7

Tretinoin Butyliertes Hydroxyanisol Hydroxyäthylcellulose ■Aromaöl Farbstoff

Äthanol/lsopropanol ■5O:5O-Gemisch (Gewichtsteile) Gewichtsprozent 0,1 0,05 4,0 0,25 0,25

ad 100,0

Beispiel 8

Tretinoin <x-Iocopherol Hydroxypropylcellulose Hydrocortison

Äthanol/Propylenglyko1 5O:5O-Geraisch (Gewichtsteile) Gewichtsprozent 0,15 0,05 0,5 0,5

ad 100,0

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H -260U89

Beispiel 9

Tretinoin

Butyliertes Hydroxytoluol Hydroxypropylcellulos e

Propylenglykol/lsopropanol 5O:5O-Gemisch (Gewichtsteile) Gewichtsprozent 0,05 0,05 3,00

ad 100,0

B'eispiel 10

Tretinoin

Butyliertes Hydroxytoluol Hydroxypropylcellulose

Propylenglykol/Äthano1 5O:5O-G-emisch (Gewichtsteile) Gewichtsprozent 0,05 0,05 3,00

ad 100,0

Beispiel 11

Tretinoin

Butyliertes Hydroxytoluol Hydroxypropylcellulose

Äthanol/lso propano1 5O:5O-Gemisch (Gewichtsteile) Gewichtsprozent 0,05 0,05 3,00

ad 100,0

Beispiel 12

Tretinoin

Butyliertes Hydroxytoluol· Carbopol 934

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Gew i cht s pr ο ζ ent 0,05 0,05

-Alanin : 1,5

Propylenglykol/Äthanol

5O:5O-Gemisch (Gewicht st eile) ad .100,0

Beispiel 13

Gewichtsprozent

Tretinoin Butyliertes Hydroxytoluol Carbopol 934 Diisopropanolamxn

Propylenglykol/lsopropanol 5O:5O-Gejnisch (Gewichtsteile)

O	,02
O	,05
1	,5
1	,5
ad 1	00,0

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CD co CO co

O O

co CD CO

Beispiele	14	15;	16	17	18	19	1
Tretinoin	0,01	O₇Ol	0_?002	0₇025	0,025	0,02	I
BUT			0,05
BIiA				0,05
Vitamin C		0,05
Vitamin E	0,05					0,05
Propylgallat					0,05
P ropy le rig Iy kol .	97,44
A'thano1			43,72	97,93	95,93	95.93
Isopropylalkohol .		97,44	48,72			^f
Carbopol 934					./ 2.0
Carbopol 94 0						2,0
Hydroxyä t hvl.ce 1 Iu Io se	'2,0		2.0
Ilydroxypropylcellulose :·		2,0		2,0
p-Alanin					2jO
Dii sopropanolatnin						2_f0
.Farbstoff		0,25	0.25
Aromastoff	0,25	0,25
Hydrocortison.	0,25		0,25

«Ty

ro CD O & 4» OO CO

CD CD CO CO

Beispie"¹ e	20	21	•	22	23	0	24	-	25
Tretinoin	0,05	0,025		0,05	0,05		,5	0
BHT	0.05
■RHA
Vitamin G
Vitarain E		0,05	0,05	0.05	0			<
Propvlgallat					25	,05	0	,10
Propyl.englykol	48.4 0		95,90		70	45
Äthanol ■	5O₁OO			94j40		,00	34	_;65
Isopropylalkohol		99,18					60	,00
Carbopol 934
Garbonol 940
Hvdroxväthylcellulose		η 75		? ς	4		4	S
Hydroxyoropylcellulose	0.75		³T⁰			.0
/£-Alan in
"Di i Ropropanolamin
Farbstoff	n_r25
Aromastoff	0,25
Hydrocortison	0,25	1,0	2,0

IS3 CD CD

CX) GD

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Im allgemeinen werden die Tretinoin enthaltenden Gelpräparate der Erfindung täglich so lange angewendet, bis die gewünschte Wirkung erreicht ist. Die Anzahl der täglichen Behandlungen hängt von dem Ausmaß der Aknekondition des Patienten ab und kann beispielsweise zwischen einer und drei Anwendungen variieren. Im allgemeinen ist eine Behandlungsdauer von mindestens 8 bis Wochen erforderlich. Bei sehr leichter Akne, wenn beispielsweise nur eine geringe Anzahl von Komedonen vorhanden ist, kann eine vollständige Beseitigung in 4 bis 6 Wochen erreicht werden. Bei schwereren Fällen kann eine Behandlungsdauer von 2 bis 3 Monaten oder langer erforderlich sein.

Die erfindungsgemäßen Gelpräparate lassen sich leicht auftragen und verbleiben an den behandelten Stellen. Die Präparate zeigen nur eine geringe Tendenz zur Wanderung und Ansammlung und führen kaum zu Reizungen an den Mundwinkeln oder den nasolabialen Palten. Unerwarteterweise bewirken die Präparate der Erfindung nach der Applikation nur ein kurzzeitiges Stechen, während man bei herkömmlichen Präparaten eine längere Belästigung gewohnt war.

Zur Beurteilung der Wirksamkeit der Tretinoin zusammen mit butyliertem Hydroxytoluol, Hydroxypropylcellulose und Äthanol enthaltenden Gelpräparate der Erfindung im. Vergleich zu herkömmlichen CremePräparaten, die neben Tretinoin Stearinsäure, Isopropylmyristat, Polyoxy-40-stearät, Stearylalkohol, Xanthan-Gummiharz, Sorbinsäure und butyliertes Hydroxytoluol enthalten, wurden klinische Versuche durchgeführt. Die Versuchsreihe wurde unab-

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hängig voneinander doppelt durchgeführt. Die parallelen klinischen Untersuchungen vergleichen die Wirksamkeit von Gel- und Cremepräparaten mit der gleichen Tretinoinkonzentration. Es wurden 'Kontrollversuche mit den entsprechenden Vehikeln oder Placebos ohne Tretinoin durchgeführt. Die Ergebnisse sind in den Tabellen I bis III zusammengestellt.

In Tabelle I ist die Wirksamkeit der Creme- und Gelpräparate bei der Behandlung von Akne insgesamt angegeben, unabhängig davon, ob die Erkrankung sich in Form von Komedonen, Pusteln, Papeln, Zysten oder Knötchen äußert. In Tabelle II ist die Wirksamkeit von Creme- und Gelpräparaten bei der Beseitigung von Komedonen miteinander verglichen. Di'e Tabelle III gibt einen Vergleich von Creme- und Gelpräparaten bei der Beseitigung von Papeln. Es ist festzuhalten, daß diese Ergebnisse nur die Größenordnung erfassen sollen und nicht absolut zu verstehen sind. Der Grund dafür, daß diese Ergebnisse keine absolute Geltung beanspruchen können, liegt darin, daß die Versuche von verschiedenen Ärzten an verschiedenen Patientengruppen zu verschiedener Zeit und an verschiedenen Orten unter unterschiedlichen klimatischen Bedingungen durchgeführt wurden.

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'Tabelle I

Prozentsatz	der Patienten mit guter oder hervorragender	Creme	Creme	r	Patienten*	Creoie	Patienten*	Prozent	Gel	Prozent	Gel	Prozent	•Gel
	klinischer Bewertung	121	io 122	Gel	io 122	Gel	Creme	39	Creme	48	Creme	34 ·
Tretinoinkonzentration Anzahl der	59	io 62	66	io 62	60	28	83	35	67	23	62
	65	io 67	41	io . 67	38	31	83	44·	77	13	60
0,000 io	125	io 126	67	io 126	65	46	80	44	78	52	62
0,010 io	63	io 63	64	io 63	62	62	■**	61	·**	53	**
0,025 io	. Tabelle II	Tabelle III	—**	**	70		54		64
0,050 io	Prozentuale Beseitigung der						j,
0,100 io	Tretinoinkonzentration Anzahl der	Komedonen
		Patienten*
0,000	Gel
0,010'	60
0,025	38
0,050	65
0,100	62
	—**

Prozentuale Verminderung der Papeln
Tretinoinkonzentration Anzahl der

0,000
0,010
■0,025
0,050
0„100

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* Bei den Untersuchungen hatten einige Patienten nur Komedonen und einige nur Papeln, während der Großteil der Patienten beide Symptome zeigte. In Tabelle I, die eine Gesamtbewertung gibt, sollte deshalb im Vergleich zu den Tabellen II und III eine etwas größere Gesamtzahl an Patienten erscheinen. Dies ist in bezug auf mit dem Gelpräparat behandelte Patienten der Fall. Jedoch hat einer der untersuchenden Ärzte eine Gesamtbewertung der mit dem Cremepräparat behandelten Patienten unterlassen, sondern nur eine getrennte Bewertung in bezug auf Komedonen und Pusteln durchgeführt-. Dadurch ist die etwas geringere Gesamtzahl der Patienten in der Cremepräparat-Spalte in Tabelle I im Vergleich zu den entsprechenden Spalten in Tabelle II und III zu erklären.

** Es wurde kein Versuch durchgeführt.

Aus den Tabellen I bis III geht hervor, daß sich bei Behandlung mit einem Placebo-Gelpräparat im Vergleich zur Behandlung mit einem Placebo-Cremepräparat eine höhere prozentuale Besserung des Aknezustands ergibt. Der Grund für diesen Unterschied liegt

in
zweifellos/der reinigenden bzw. desinfizierenden Funktion der

.Träger. Beide Träger bewirken eine Verminderung des Aknezustands aufgrund der reinigenden Funktion ihrer Komponenten. Der Gelträger, der einen Alkohol, Propylenglykol oder Gemische von Alkoholen mit Propylenglykol enthält·, weist dabei eine stärkere antibakterielle ■ oder reinigende Wirkung auf.

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ierner ergibt sich aus den Tabellen I bis III, daß Gelpräparate mit Verschiedenen Tretinoinkonzentrationen im Vergleich zu entsprechend konzentrierten Cremepräparaten überraschenderweise zu einer stärkeren Besserung des Aknezustands führen. Bei Cremepräparaten ist eine zehnfach stärkere Tretinoinkonzentration erforderlich, um die Wirkung von 0,01 prozentigen Gelpräparaten in bezug auf die Verminderung von Komedonen und Papeln sowie in der gesamten klinischen Besserung zu erzielen. Wie vorstehend ausgeführt, wird angenommen, daß dies darauf zurückzuführen ist, daß das in äußerst feiner Form vorliegende Tretinoin einer besseren Absorption durch die Haut zugänglich ist.

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Claims

Patentansprüche

[IJ* Gelpräparat zur örtlichen Anwendung, enthaltend mindestens etwa 0,001 Gewichtsprozent Tretinoin, ein im wesentlichen aus einem organischen Lösungsmittel aus der Gruppe Äthanol, Isopropanol und Propylenglykol bestehendes Vehikel,

eine wirksame Menge eines in dem organischen Lösungsmittel löslichen, pharmakologiseh verträglichen Antioxidationsmittels und eine wirksame Menge eines im organischen Lösungsmittel solvatisierten, pharmakologisch verträglichen gelbildenden Mittels.
2. Präparat-nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an etwa 0,001 bis etwa 0,5 Gewichtsprozent Tretinoin.
3. Präparat nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an etwa 0,005 bis etwa 0,05 Gewichtsprozent Tretinoin.
4. Präparat nach Anspruch 3» gekennzeichnet durch einen Gehalt an etwa 0,01 bis etwa 0,025 Gewichtsprozent Tretinoin.
5. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als gelbildendes Mittel Hydroxyä-thylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder ein saures, Carboxylgruppen enthaltendes Polymerisat, das mit einem organischen Amin neutralisiert ist, enthält. '

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6. Präparat nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß es als Antioxidationsmittel butyliertes Hydroxyanisol, butyliertes Hydroxytoluol, of-Tocopherol, Ascorbinsäure oder Propylgallat enthält.
7. Präparat nach Anspruch 6, gekennzeichnet durch einen Gehalt an etwa 0,01 bis etwa 0,10 Gewichtsprozent Antioxidationsmittel und etwa 0,5 bis etwa 5,0 Gewichtsprozent gelbildendem Mittel.
8. Präparat nach Anspruch !,dadurch gekennzeichnet, daß das organische Lösungsmittel im Gelpräparat in einer Menge von etwa 84 bis etwa 99 Gewichtsprozent vorliegt.
9. Präparat nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen weiteren Gehalt an Farbstoffen, Arowaölen, Sonnenschutzmitteln, antimikrobiell wirkenden Mitteln und lokal anzuwendenden Corticosteroiden.
10. Präparat nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das saure, Carboxylgruppen enthaltende Polymerisat mit β-Alanin neutralisiert ist.
11. Präparat nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das saure, Carboxylgruppen enthaltende Polymerisat mit Diisopropanolamin neutralisiert ist.

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12. Präparat nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es als organisches Lösungsmittel ein Gemisch aus Äthanol und Propylenglykol, Isopropanol und Propylenglykol oder Äthanol und Isopropanol enthält.
13. Gelpräparat zur lokalen Behandlung von Akne vulgaris, gekennzeichnet durch einen Gehalt an etwa 0,005 bis etwa 0,05 Gewichtsprozent Tretinoin, etwa 84 bis etwa 99 Gewichtsprozent eines organischen Lösungsmittels aus der Gruppe Äthanol, Isopropanol und/oder Propylenglykol,

etvia 0,025 bis etwa 0,075 Gewichtsprozent eines Antioxidationsmittels aus der Gruppe butyliertes Hydroxytoluol, butyliertes Hydroxyanisol, Ascorbinsäure, Propylgallat und ex -Tocopherol und etwa 0,5 bis etwa 3,0 Gewichtsprozent eines gelbildenden Mittels aus der Gruppe Hydroxyäthylcellulose, Hydroxyprdpylcellulose und saurejCarboxylgruppen enthaltende Polymerisate, die mit einem organischen Amin aus der Gruppeß-Alanin und Diisopropanolamin neutralisiert sind.

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