DE69616923T2

DE69616923T2 - Herstellung von optisch aktiven 2-Halogen-1-(substituiertem Phenyl)-Ethanol und substituiertem Styroloxid

Info

Publication number: DE69616923T2
Application number: DE69616923T
Authority: DE
Inventors: Hiroki Kodama; Takuya Motokawa; Hiroshi Yamaguchi; Masanori Yoshida
Original assignee: Nihon Nohyaku Co Ltd
Current assignee: Nihon Nohyaku Co Ltd
Priority date: 1995-08-26
Filing date: 1996-08-26
Publication date: 2002-07-04
Anticipated expiration: 2016-08-27
Also published as: CA2184104C; EP0763513B1; EP0763513A3; ATE208754T1; DE69620483T2; CN1063422C; KR100261361B1; EP0763513A2; KR970010731A; DE69620483D1; ATE215521T1; CN1153161A; US5981807A; EP1026135B1; US5756862A; IL119130A; EP1026135A1; TW358802B; DE69616923D1; CN1359887A

Description

1. Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven 2-Halogen-1-(gegebenenfalls substituierten phenyl)ethanols und eines substituierten Styroloxids und zur Erhöhung der optischen Reinheit von 2-Halogen-1-(gegebenenfalls substituiertem phenyl)ethanol.
Das optisch aktive 2-Halogen-1-(substituierte phenyl)ethanol, das nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt wird, ist als optisch aktives Zwischenprodukt für Arzneimittel und landwirtschaftliche Chemikalien verwendbar. Es kann z.B. für die Herstellung von optisch aktiven Keten- S,S-acetalen, wie sie in der offengelegten japanischen Patentanmeldung Nr. Sho 60-218387 (218337/1985) offenbart sind, verwendet werden.

2. Beschreibung des Standes der Technik

Optisch aktives Styroloxid kann mit Hilfe von Mikroorganismen hergestellt werden, wie dies in der offengelegten japanischen Patentanmeldung Nr. Hei 4-218384 (218384/1992) offenbart wird; es kann auch Styrol durch Umwandlung in asymmetrisches Diol hergestellt werden, wie dies von K. B. Sharpless et al. [J.O.C. (1992), 57, 2768] beschrieben wird. Diese Verfahren zur asymmetrischen Synthese sind allerdings unter dem Gesichtspunkt der Betriebseffizienz, der Ausbeuten, der optischen Reinheit und der Herstellungskosten nicht unbedingt zufriedenstellend.
Seit langem ist ein Verfahren zur Umwandlung von racemischem Alkohol in einen Phthalatester und optische Auftrennung desselben unter Verwendung eines adäquaten Auftrennungsmittels bekannt [A. W. Ingersol (1994), Org. Reakt., Band 2, 376]. Allerdings wird dort nichts über eine Verbindung wie z.B. 2-Halogen-1-(gegebenenfalls substituiertes phenyl)ethanol, das Substituentengruppen im Benzol-Ring und der Alkyl-Kette hat, erwähnt. Es wurde die Herstellung von optisch aktivem 2-Chlorphenylethanol nach einem Fraktionierungskristallisationsverfahren der Bruzinsalze des Hydrogenphthalats beschrieben (Tetrahedron, 27, 4323 (1991)). Allerdings bezieht sich der oben genannte Artikel nicht auf die industrielle Verwendbarkeit wie z.B. optische Reinheit, chemische Ausbeute und Anwendbarkeit für Analoge für 2-Chlor-1-phenylethanol. Es gibt Literatur, wie erwähnt, daß es kein Prinzip gibt, das bei der Auftrennung von Diastereomeren auf die Selektion eines Auftrennungsmittels und des Auflösungsverfahrens, das für eine bestimmte Verbindung geeignet ist, angewendet werden kann; und die Selektion und die Auftrennungsverfahren sollten nach dem empirischen Näherungsverfahren durchgeführt werden ("Kagaku Sousetsu" Nr. 6, Seperation of optical isomers, S. 8, "Nippon Kagakukai", 1989). Unter diesen Umständen bestand ein Bedarf für ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-Halogen-1-(substituiertem phenyl)ethanol der Formel (Ia) und von optisch aktiven substituiertem Styroloxid der Formel (Ib), durch das diastereomere Auftrennungsverfahren, das unter dem Gesichtspunkt der Ausbeuten und der optischen Reinheit zufriedenstellend ist.
worin X ein Halogenatom darstellt, die Reste Y gleich oder unterschiedlich sind und ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-Gruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Halogenalkyl-Gruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Halogenalkoxy-Gruppe darstellen; n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist und * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom darstellt.
In der obigen Definition von Substituentengruppen in den Formeln (Ia) und (Ib) umfaßt das Halogenatom ein Chloratom, Bromatom, Fluoratom und Jodatom; die C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe umfaßt geradkettige oder verzweigte Alkyl-Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-butyl-, s-Butyl-, t-Butyl-, n-Pentyl- und n-Hexyl-Gruppe. Die C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-Gruppe umfaßt geradkettige oder verzweigte Alkoxy-Gruppen wie z.B. eine Methoxy-Gruppe, eine Ethoxy-Gruppe, ein n-Propoxy-Gruppe, ein i-Propoxy-Gruppe, ein n-Butoxy-Gruppe, n-Pentyloxy-Gruppe und eine n-Hexyloxy-Gruppe. Die C&sub1;&submin;&sub6;-Halogenalkyl-Gruppe umfaßt geradkettige oder verzweigte Halogenalkyl-Gruppen wie z.B. die Trifluormethyl-Gruppe. Die C&sub1;&submin;&sub6;-Halogenalkoxy-Gruppe umfaßt geradkettige und verzweigte Halogenalkoxy-Gruppen wie z.B. die Difluormethoxy-Gruppe.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung führten eine Reihe von intensiven Untersuchungen über die optische Auftrennung von Phthalatester von 2-Halogen-1-(gegebenenfalls substituiertem phenyl)ethanol durch. Als Resultat fanden sie Verfahren zur wirksamen Herstellung von 2-Halogen-1- (gegebenenfalls substituiertem phenyl)ethanol der Formel (Ia) und optisch aktivem substituiertem Styroloxid der Formel (Ib), durch optische Trennung mit Hilfe eines optisch aktiven organischen Amins als Trennungsmittel und anschließende Hydrolyse oder Alkoholyse, und ein Verfahren zur Erhöhung der optischen Reinheit von 2-Halogen-1-(substituiertem phenyl)ethanol. Diese Feststellungen führten zu der vorliegenden Erfindung.
Somit stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung bereit, die als Zwischenprodukt für Arzneimittel und andere Chemikalien verwendbar ist.

BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN

Die Herstellung von 2-Halogen-1-(gegebenenfalls substituiertem phenyl)ethanol der Formel (Ia) und optisch aktivem substituiertem Styroloxid der Formel (Ib) gemäß der vorliegenden Erfindung kann durch das nachfolgend dargestellte Schema beispielhaft erläutert werden.
worin X ein Halogenatom darstellt, die Y-Reste gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-Gruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Halogenalkyl-Gruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Halogenalkoxy-Gruppe darstellen; und n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist und Z ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine C&sub1;-Alkyl- Gruppe darstellt und m 0 oder eine ganze Zahl 1 oder 2, ist.
Das optisch aktive organische Amin umfaßt z.B. α-Methylbenzylamin, α-Ethylbenzylamin, 1-(p-Tolyl)ethylamin, Chinidin, Cinchonidin, Brucin, 2-Amino-1,2-diphenylethanol, 1-Phenyl-2-(4-tolyl)ethylamin und 1-Naphthylamin.
(1) Das racemische 2-Halogen-1-(gegebenenfalls substituiertem phenyl)ethanol der Formel (II) wird nach einem bekannten Verfahren in sein Phthalat der Formel (III) umgewandelt [A. W. Ingersoll (1994), Org. React. Bd. 2, 376]. Mit anderen Worten, das Phthalat von 2-Halogen-1-(substituiertem phenyl)ethanol der Formel (III) kann hergestellt werden, indem Phthalsäureanhydrid und 2-Halogen--1-(substituiertes phenyl)ethanol der Formel (II) in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran (THF), Aceton und Pyridin erwärmt werden. Die Reaktion kann beschleunigt werden, indem eine Base, wie z.B. Triethylamin und 4-Dimethylaminopyridin in einer katalytischen Menge oder in einer Überschußmenge, wenn erforderlich, verwendet werden.
(2) Das racemische Phthalat von 2-Halogen-1-(substituiertem phenyl)ethanol der Formel (III) macht eine optische Auftrennung durch. In diesem Schritt wird das Phthalat der Formel (III) in einem geeigneten inerten Lösungsmittel gelöst oder suspendiert oder mit einem (+) oder (-) optisch aktiven organischen Amin unter Erhalt eines diastereomeren Salzes der Formel (IV) umgesetzt, das nachfolgend eine Trennung durchmacht. In diesem Fall ist es möglich, jedes der Salze selektiv abzutrennen. Es ist auch möglich, eine fraktionierte Kristallisation in einem geeigneten inerten Lösungsmittel durchzuführen. Die Trennung kann mit Hilfe eines Trennungsmittels wie z.B. optisch aktiven Aminen wie α-Methylbenzylamin in einer Menge von 0,5 bis 2,0 mol, vorzugsweise 0,5 bis 1,1 mol, bezogen auf das Phthalat der Formel (III) durchgeführt werden. Das Gemisch aus chiralem Amin wie z.B. α-Methylbenzylamin und achiralem Amin wie z.B. Triethylamin kann auch als optisches Trennungsmittel verwendet werden. In diesem Fall ist die Menge an chiralem Amin ausreichend, wenn sie 0,5 bis 1,0 mol, vorzugsweise 0,5 bis 0,8 mol, bezogen auf das Phthalat der Formel (III) ist.
Beispiele für das inerte Lösungsmittel umfassen Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Aceton, Methylethylketon, Ethylacetat, Diethylether, Diisopropylether, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Toluol, Xylol, n-Hexan und Cyclohexan. Diese können einzeln oder als Kombination untereinander verwendet werden. Bevorzugte Beispiele umfassen Ethanol, Isopropanol, Aceton und Methylethylketon sowie deren Gemische wie Wasser/Ethanol, Wasser/Isopropanol, n-Hexan/Ethanol, n-Hexan/Isopropanol, n-Hexan/Aceton und n-Hexan/Ethylacetat. Die Menge des Lösungsmittels ist üblicherweise das 1- bis 150-fache (als Gewicht) des gelösten Stoffes, was von der Löslichkeit des diastereomeren Salzes abhängt.
(3) Das optisch getrennte diastereomere Salz wird auf üblichem Weg in freies Phthalat von optisch aktivem 2-Halogen-1-(gegebenenfalls substituiertem phenyl)ethanol der Formel (IIIa) oder (IIIb) übergeführt. Diese Reaktion kann in einem adäquaten inerten Lösungsmittel durch die Wirkung einer anorganischen Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure und Salpetersäure, oder einer organischen Säure wie Essigsäure, Toluolsulfonsäure und Trifluoressigsäure in äquimolarer Menge durchgeführt werden.
(4) Das optisch aktive Styroloxid der. Formel (Ib) kann aus dem Phthalat des optischen aktiven 2-Halogen-1- (gegebenenfalls substituierten phenyl)ethanols der Formeln (IIIa) und (IIIb) durch Alkalihydrolyse in einem geeigneten inerten Lösungsmittel hergestellt werden. Beispiele für das inerte Lösungsmittel umfassen Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Aceton, Methylethylketon, Ethylacetat, Diethylether, Diisopropylether, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Toluol, Xylol, n-Hexan und Cyclohexan. Sie können allein oder als Kombination miteinander verwendet werden. Bevorzugte Beispiele umfassen Toluol, ein Alkohol/Wasser-Gemisch und ein Aceton/Wasser- Gemisch. Die Menge des Lösungsmittels ist üblicherweise das 2- bis 100-fache (als Gewicht) des gelösten Stoffes, was von der Löslichkeit abhängt. Die Base zur Alkalihydrolyse umfaßt anorganische Basen wie z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat und organische Basen wie z.B. Triethylamin. Bevorzugte Beispiele umfassen Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat und Natriumhydroxid. Die Menge der Base ist üblicherweise das 1- bis 5-fache (in mol) der Menge des Phthalats des optisch aktiven 2-Halogen-1-(gegebenenfalls substituierten phenyl)ethanols der Formel (IIIa) oder (IIIb). Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 0ºC bis 50ºC, vorzugsweise im Bereich von 10ºC bis 35ºC.
(5) Das optisch aktive Styroloxid der Formel (Ib) macht eine Ringöffnung durch Halogenwasserstoff in einem adäquaten inerten Lösungsmittel durch, so daß das optisch aktive 2-Halogen-2-(gegebenenfalls substituierte phenyl)ethanol der Formel (V-R) und (V-S) erhalten wird. Beispiele für das inerte Lösungsmittel umfassen Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF), Dioxan, Ethanol, Isopropanol, Aceton, Ethylacetat, Benzol, Toluol, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff. Die Menge des Lösungsmittels ist normalerweise das 2- bis 150-fache (als Gewicht) des gelösten Stoffes, was von der Löslichkeit abhängt. Beispiele für den Halogenwasserstoff umfassen Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff und Jodwasserstoff in wasserfreiem Zustand. Die Menge des Halogenwasserstoffs liegt im Bereich von gleicher Menge bis zu überschüssiger Menge.
(6) Das optisch aktive 2-Halogen-1-(gegebenenfalls substituierte phenyl)ethanol der Formel (Ia) kann aus dem Phthalat des optisch aktiven 2-Halogen-1-(gegebenenfalls substituiertes phenyl)ethanol der Formel (IIIa) oder (IIIb) durch eine saure Hydrolyse in einem adäquaten inerten Lösungsmittel hergestellt werden. Beispiele für das inerte Lösungsmittel umfassen Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Dimethoxyethan, Aceton, Methylethylketon, Ethylacetat, Diethylether, Diisoprpoylether, Dioxan, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Toluol, Xylol, n-Hexan und Cyclohexan. Diese können einzeln oder als Kombination miteinander verwendet werden. bevorzugte Beispiele umfassen gemischte Lösungsmittel aus Wasser/Alkohol, Wasser/Dioxan und Wasser/Dimethoxyethan. Die Menge des Lösungsmittels ist üblicherweise das 1- bis 150- fache (als Gewicht) des gelösten Stoffs, was von der Löslichkeit abhängt. Die Säure zur Hydrolyse kann eine anorganische oder organische Säure, z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Toluolsulfonsäure und Trichloressigsäure sein. Die Menge der Säure ist das 1- bis 50-fache (in mol) der Menge des Substrats. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 0ºC bis 150ºC, vorzugsweise von 50ºC bis 100ºC.
(7) Das optisch aktive 2-Halogen-1-(gegebenenfalls substituierte phenyl)ethanol der Formel (Ia) wird auch durch Alkoholyse des optisch aktiven Phthalsäure-Derivats (III) in Gegenwart von Säuren oder Basen hergestellt.
Die in der vorliegenden verwendeten Säuren umfassen z.B. anorganische Säuren wie z.B. Salzsäure und Schwefelsäure oder organische Säuren wie z.B. Essigsäure und Toluolsulfonsäure. Die Basen umfassen z.B. anorganische Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Kaliumcarbonat und organische Basen wie z.B. Triethylamin. Die Menge dieser Säuren und Basen kann gegebenenfalls im Bereich zwischen einer katalytischen Menge und einer Überschußmenge ausgewählt werden.
Alkohole, die zur Alkoholyse verwendet werden, umfassen z.B. Methanol, Ethanol, n-Propanol, i-Propanol und n-Butanol. Die Menge des Lösungsmittels kann gegebenenfalls aus der Reihe von Lösungsmitteln ausgewählt werden, in denen der zu lösende Stoff gelöst wird. Die Menge des Lösungsmittels ist üblicherweise das 2- bis 150-fache (als Gewicht) der Menge des gelösten Stoffes, was von der Löslichkeit abhängt.
Die Reaktionstemperatur kann im Bereich zwischen 1 und 150ºC, vorzugsweise im Bereich zwischen 50 und 100ºC ausgewählt werden. Die Reaktionszeit hängt von der Reaktionsmenge, Reaktionstemperatur, usw. ab, kann aber im Bereich zwischen 1 und 24 h, bevorzugter zwischen 2 und 6 h liegen.
worin X, Y, n und * die oben gegebenen Bedeutungen besitzen. Das optisch aktive 2-Halogen-1-(gegebenenfalls substituierte phenyl)ethanol der Formel (Ia) kann in einem adäquaten inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines adäquaten Säurekatalysators racemisiert werden. Beispiele für das inerte Lösungsmittel umfassen Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Dioxan, Tetrahydrofuran (THF), Dimethoxyethan und Ethylcellosov. Sie können einzeln oder in Kombination miteinander verwendet werden. Beispiele für die Säure umfassen anorganische Säuren wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure und Salpetersäure und organische Säuren wie Essigsäure, Toluolsulfonsäure und Trifluormethansulfonsäure.
worin X, Y, Z, m, n und * dieselben Bedeutungen, wie sie oben definiert wurden, haben. Um die optische Reinheit des optisch aktiven 2-Halogen-1-(gegebenenfalls substituierten phenyl)ethanol der Formel (Ia) zu erhöhen, wurde die Verbindung (Ia) mit einem Phthalsäureanhydrid oder einem substituierten Phthalsäureanhydrid unter Erhalt optisch aktiver Phthalsäure-Derivate der Formel (IIIa) umgesetzt. Die Verbindungen (lila) wurden durch ein Umkristallisierungsverfahren gereinigt, um ihre optische Reinheit zu erhöhen, und danach wurden sie hydrolysiert oder alkoholisiert, um das optisch aktive 2-Halogen-1- (gegebenenfalls substituierte phenyl)ethanol der Formel (Ia) zu erhalten.
Die Reaktion des optisch aktiven 2-Halogen-1-(gegebenenfalls substituierten phenyl)ethanol der Formel (Ia) zur Herstellung der optisch aktiven Phthalsäure-Derivate der Formel (lila) wird mit einem Phthalsäure-Derivat wie z.B. einem Phthalsäureanhydrid, usw. unter Erwärmen in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels wie z.B. Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran (THF), Acetonitril und Pyridin durchgeführt. In dieser Reaktion können die Basen wie z.B. Triethylamin und Dimethylamin innerhalb des Bereichs zwischen einer katalytischen Menge und einer überschüssigen Menge eingesetzt werden.
Die Lösungsmittel, die bei der Umkristallisierung der optisch aktiven Phthalsäure-Derivate der Formel (lila) verwendet werden, sind z.B. Wasser, Alkohole wie Methanol oder Ethanol, Ketone wie Aceton und Methylethylketon, THF, Acetonitril, Ethylacetat, n-Hexan, n-Heptan, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Toluol und Xylol. Sie können einzeln oder in Kombination miteinander eingesetzt werden. Vorteilhafte Lösungsmittel sind Kombinationen von Ethylacetat, n-Hexan, n-Heptan, Dichlormethan, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff.
Die optisch aktiven Phthalsäure-Derivate der Formeln (lila) und (IIIb), deren optische Reinheit durch dieses Verfahren erhöht wird, werden in Gegenwart von Säuren oder Basen hydrolysiert oder alkoholisiert, um 2-Halogen-1- (gegebenenfalls substituiertes phenyl)ethanol der Formel (Ia) mit hoher optischer Reinheit herzustellen.
Die folgende Formel (III') zeigt die Formel (IIIa) und die Formel (IIIb).
(10) Die optische Reinheit wurde durch HPLC, der mit einer optisch aktiven Säule wie z.B. "Chiralcel OD" (Handelsbezeichnung) und "Chiralcel OJ" (Handelsbezeichnung), hergestellt von Daicel Chemical Industries, Ltd., ausgestattet war, bestimmt. Die Messungen basieren auf dem Verhältnis der Fläche bei einer Wellenlänge für maximale Absorption und bei einer Wellenlänge von 254 nm (UV). Die absolute Konfiguration der Verbindung wurde aus der Retentionszeit im HPLC, der mit einer optisch aktiven Säule (wie z.B. "Chiralcel OD" und "Chiralcet OJ") ausgestattet war, für die Referenzsubstanz, die optisch aktives 2-Halogen- 1-(gegebenenfalls substituiertes phenyl)ethanol oder davon abgeleitete Verbindungen sind, bestimmt, wobei die erstgenannte aus substituiertem Phenacylhalogenid nach dem bekannten Verfahren [Modern Synthetic Method, 5, 115 (1989)] hergestellt wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren liefert solche Verbindungen der Formeln (Ia-S) und (V-S), die als Zwischenprodukt für Ketendithioacetal-Derivate (A) verwendbar sind, welche als Arzneimittel und landwirtschaftliche Chemikalien verwendbar sind und nach dem folgenden Schema herzustellen sind.
worin X, Y und n die oben gegebenen Bedeutungen haben und X' ein Halogenatom, eine Methansulfonyloxy-Gruppe oder einer Toluolsulfonyloxy-Gruppe darstellt und M ein Alkalimetallatom darstellt.
Im folgenden werden typische Beispiele der vorliegenden Erfindung angeführt. Allerdings wird die vorliegende Erfindung dadurch nicht beschränkt.

BEISPIEL 1

Herstellung von racemischem (2-Chlor-1-(2,4-dichlorphenyl)- ethyl)hydrogenphthalat

In 10 ml Pyridin wurden 1,0 g racemisches 2-Chlor-1-(2,4- dichlorphenyl)ethanol und 0,66 g Phthalsäureanhydrid gelöst. Die Lösung wurde für 3 h in Gegenwart von 0,1 g Dimethylaminopyrimidin unter Rückfluß erhitzt. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Die Rückstände wurden in Ethylacetat gelöst, die Lösung wurde mit 1N Salzsäure gewaschen, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Schließlich wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, wobei 1,2 g des gewünschten Produktes erhalten wurden (Ausbeute: 72%, Fp. 156 bis 157ºC).

BEISPIEL 2

Herstellung von racemischem (2-Chlor-1-(2,4- dichlorphenyl)ethyl)hydrogenphthalat

In 150 ml Toluol wurden 20,0 g racemisches 2-Chlor-1-(2,4- dichlorphenyl)ethanol und 13,1 g Phthalsäureanhydrid gelöst.
Die Lösung wurde 3 h in Gegenwart von 20 ml Triethylamin am Rückfluß erhitzt. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und die Lösung wurde mit 1N Salzsäure gewaschen, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Schließlich wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, wobei 29,5 g des gewünschten Produktes erhalten wurden (Ausbeute: 89%, Fp. 156 bis 157ºC).
Durch die gleichen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
(2-Chlor-1-(2,4-dichlorphenyl)ethyl)4- oder 5- chlorhydrogenphthalat,
(Ausbeute: 75,6%, Fp. 144 bis 147ºC).
(2-Chlor-1-(2,4-dichlorphenyl)ethyl)4,5- dichlorhydrogenphthalat,
(Ausbeute: 78,0%, Fp. 188 bis 190ºC).
(2-Chlor-1-(2,4-dichlorphenyl)ethyl)4- oder 5-methylhydrogenphthalat;
(Ausbeute: 16,3%, Fp. 127 bis 130ºC).
(2-Chlor-1-(4-methoxyphenyl)ethyl)hydrogenphthalat, (Ausbeute: 64%, Fp. 112 bis 115ºC).
(2-Chlor-1-(4-methylphenyl)ethyl)hydrogenphthalat, (Ausbeute: 59%, Fp. 128 bis 131ºC).
(2-Chlor-1-(3-chlorphenyl)ethyl)hydrogenphthalat, (Ausbeute: 59%, Fp. 125 bis 128ºC).

BEISPIEL 3

Herstellung des (+)-α-Methylbenzylaminsalzes von racemischen (2-Chlor-1-(2,4-dichlorphenyl) ethyl)hydrogenphthalat

In 100 ml Ethylacetat wurden 8,0 g racemisches (2-Chlor-1- (2, 4-dichlorphenyl)ethyl)hydrogenphthalat: und 2,6 g (+)-α-Methylbenzylamin unter Herstellung einer einheitlichen Lösung vollständig gelöst. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck unter Erhalt von Kristallen konzentriert. Die Kristalle wurden anschließend bei reduziertem Druck getrocknet, wobei 10,6 g des gewünschten Produktes erhalten wurden (Ausbeute: 100%, Fp. 113 bis 115ºC).

BEISPIEL 4

Diastereomerentrennung und zweifacher Abhau des (+)-α-Methylbenzylaminsalzes von racemischem (2-Chlor-1-(2,4- dichlorphenyl)ethyl)hydrogenphthalat

In 72 ml eines gemischten Lösungsmittels aus Ethanol/n-Hexan (1 : 7) wurde unter Erwärmen 1,0 g (+)-α-Methylbenzylaminsalz von racemischem (2-Chlor-1-(2,4- dichlorphenyl)ethyl)hydrogenphthalat gelöst. Die Lösung wurde 10 h lang bei -5ºC zur Kristallisation gekühlt. Ein Sammeln der Kristalle durch Filtration lieferte 0,3 g (+)-α-Methylbenzylaminsalz von (S)-(2-Chlor-1-(2,4- dichlorphenyl)ethyl)hydrogenphthalat. Das erhaltene optische Isomer (0,3 g) wurde unter Erwärmen in 10 ml Aceton gelöst und zu der Lösung wurden 25 ml 1N Salzsäure gegeben. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Kristalle, die sich abgetrennt hatten, wurden abfiltriert, gespült und getrocknet, wobei 0,22 g (2--Chlor-1-(2,4- dichlorphenyl)ethyl)hydrogenphthalat erhalten wurden (94% e, S-Form). (Ausbeute: 28,2%, Fp. 144 bis 145ºC).
Das erhaltene (2-Chlor-1-(2,4- dichlorphenyl)ethyl)hydrogenphthalat wurde mit Trimethylsilyldiazomethan verestert und der resultierende Methylester wurde durch HPLC (Lösungsmittel: n-Hexan/Isopropanol = 80/1, UV = 254), der mit einer optisch aktiven Säule ("Chiralcel OD") ausgestattet war, analysiert. Die optische Reinheit wurde aus dem Prozentanteil der Fläche des Chromatogramms errechnet.

VERGLEICHSDATEN

In Übereinstimmung mit Beispiel 4 wurden ähnliche Verfahren durchgeführt, wobei anstelle des R-(+)-Phenethylamins, das in Beispiel 4 verwendet wurde, andere optisch aktive Amine eingesetzt wurden. Das Ergebnis ist in Tabelle 1 angegeben. TABELLE 1

Beispiel 5-1

Optische Trennung von racemischem [2-Chlor-1-(2,4- dichlorphenyl)ethyl]hydrogenphthalat durch (+)-α-Methylbenzylamin
329,1 g racemisches [2-Chlor-1-(2,4- dichlorphenyl)ethyl]hydorogenphthalat (0,881 mol), das in Beispiel 2 erhalten worden war, wurden zu 7 l einer Lösung von Ethanol/n-Hexan ( = 1 : 5) gegeben und auf 48 bis 50ºC erwärmt. Nachdem 106,7 g (+)-α-Methylbenzylamin (0,881 mol) bei derselben Temperatur zu der Lösung gegeben worden waren, wurde die resultierende Lösung eisgekühlt, damit sie kristallisierte. Nach dreistündiger Kristallisation wurde Kristalle durch Filtration gesammelt und mit 300 ml einer eisgekühlten Lösung von Ethanol/n-Hexan ( = 1 : 5) gewaschen, wobei 168,4 g (+)-α-Methylbenzylaminsala von (S)-[2-Chlor-1- (2,4-dichlorpheny1)ethyl]hydrogenphthalat der Formel (IIIb) erhalten wurden. (Optische Reinheit: 96,7%, Ausbeute: 38,6%).
Durch das gleiche Verfahren wurden (2-Chlor-1-(2,4- dichlorphenyl)ethyl-4- oder -5-chlorhydrogenphthalat (5-2),
(2-Chlor-1-(2,4-dichlorphenyl)ethyl)-4,5- dichlorhydrogenphthalat (5-3), (2-Chlor--1-(2,4- dichlorphenyl)ethyl)4- oder -5-methylhydrogenphthalat (5-4),
(2-Chlor-1-(4-methylphenyl)ethyl)hydrogenphthalat (5-5),
(2-Chlor-1-(4-methoxyphenyl)ethyl)hydrogenphthalat (5-6) und
(2-Chlor-1-(3-chlormethyl)ethyl)hydrogenphthalat (5-7) optisch getrennt.
Die Resultate sind in Tabelle 2 angegeben. TABELLE 2

BEISPIEL 6

Herstellung von (R)-1-(2,4-Dichlorphenyl)-1,2-ethylenoxid

In einem gemischten Lösungsmittel, das aus 5 ml Ethanol und 1 ml Wasser bestand, wurden 0,37 g (S)-(2-Chlor-1-(2,4- dichlorphenyl)ethyl)hydrogenphthalat (99: % e) und 0,22 g 95%iges Kaliumhydroxid gelöst. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 1,5 h gerührt. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in 10 ml Wasser gelöst und das gewünschte Produkt wurde mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, wobei 0,18 g des gewünschten Produktes (93% e) erhalten wurden (Ausbeute: 96%).
Die optische Reinheit wurde aus der prozentualen Fläche des Chromatogramms eines HPLC (Lösungsmittel: n-Hexan, UV = 225), der mit einer optisch aktiven Säule ("Chiralcell OJ") ausgestattet war, errechnet.

BEISPIEL 7-1

Herstellung von (S)-1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-chlor-1-ethanol

In 20 ml Dioxan wurden 0,28 g (S)-(2-Chlor-1-(2,4- dichlorphenyl)ethyl)hydrogenphthalat (94% e), das in Beispiel 4 erhalten worden war, gelöst. Die Lösung wurde mit 10 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und die Lösung wurde für 9 h unter Rückfluß erhitzt. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel unter reduziertem abdestilliert. Der Rückstand wurde in 50 ml Diethylether gelöst und die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsnnittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (n-Hexan/Ethylacetat = 4/1) unter Erhalt von 0,15 g des gewünschten Produktes (92% e) gereinigt (Ausbeute: 88%).
Die optische Reinheit wurde aus der prozentualen Fläche des Chromatogramms eines HPLC (Lösungsmittel: n-Hexan/Isopropanol = 8/1, UV = 210), der mit einer optisch aktiven Säule ("Chiralcell OJ") ausgestattet war, errechnet.

BEISPIEL 7-2

Herstellung von (S)-1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-chlor-1-ethanol

126,7 g (S)-2-Chlor-1-(2,4- dichlorphenyl)ethylhydrogenphthalat (0,339 mmol) wurden in 600 ml n-Propanol gelöst. Die Lösung wurde mit 34,4 g Triethylamin (0,339 mol) versetzt und 4 h unter Rückfluß umgesetzt. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der gewünschte Produkt wurde mit 500 ml Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat- Schicht wurde mit 100 ml 1 N HCl, 200 ml. Salzlösung, 200 ml wäßriger 10%iger Natriumcarbonat-Lösung und 200 ml Kochsalzlösung - in der genannten Reihenfolge - gewaschen. Nachdem die Ethylacetatschicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, wobei 74,5 g (S)-1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-chlor-1-ethanol erhalten wurden (optische Reinheit: 95% e, Ausbeute: 97,4%).

BEISPIEL 8

Racemisierung des optisch aktiven 2-Chlor-1-(2,4- dichlorphenyl)ethanol

Das bei der optischen Trennung der diastereomeren Salze in Beispiel 4 erhaltene Filtrat wurde konzentriert und einem 2-fachen Abbau in der gleichen Weise wie in Beispiel 4 beschrieben unterworfen. Das resultierende (R)-(2-Chlor-1- (2, 4-dichlorphenyl)ethyl)hydrogenphthalat wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 5 beschrieben hydrolysiert, wobei 0,25 g (R)-1-(2,4-dichlorphenyl)-2-chlor-1-ethanol (48% e) erhalten wurden. Das erhaltene Produkt (0,2 g) wurde in einem Gemisch von 8 ml Trifluoressigsäure in 2 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde für 8 h am Rückfluß erhitzt. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, wobei 0,19 g des gewünschten Produktes (0% e) erhalten wurden (Ausbeute: 93%).
Die optische Reinheit wurde aus der prozentualen Fläche des Chromatogramms eines HPLC (Lösungsmittel: n-Hexan/Isopropanol = 80/1), UV = 210), der mit einer optisch aktiven Säule ("Chiralcel OJ") ausgestattet war, errechnet.

BEISPIEL 9

Racemisierung des optisch aktiven 2-Chlor-1-(2,4- dichlorphenyl)ethanol

0,2 g (R)-2-Chlor-1-(2,4-dichlorphenyl)ethanol (48% e), das nach dem gleichen Verfahren wie das von Beispiel 8 erhalten worden war, wurden in einem gemischten Lösungsmittel, das aus 120 ml 18N Schwefelsäure und 90 ml 1,2-Dimethoxyethan bestand, gelöst. Die Lösung wurden 3 h unter Rückfluß erwärmt. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Wasser gegossen und die wäßrige Lösung wurde mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Das gewünschte Produkt wurde mit Ethylacetat aus der wäßrigen Schicht extrahiert. Der organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, wobei 1,0 g des gewünschten Produktes (0% e) erhalten wurden (Ausbeute: 83%).
Die optische Reinheit wurde aus der prozentualen Fläche des Chromatogramms eines HPLC (Lösungsmittel: n-Hexan/Isopropanol = 80/1, UV = 230), der mit einer optisch aktiven Säule ("Chiralcel OJ") ausgestattet war, errechnet.
Optisch aktives 2-Chlor-1-(2,4-dichlorphenyl)ethanol kann in der gleichen Weise wie bei Beispiel 2 in sein Hydrogenphthalat übergeführt werden und durch Umkristallisierungsverfahren gereinigt werden, um seine optische Reinheit zu erhöhen.
Eine Verringerung der optischen Reinheit durch Phthalisierung kann vernachlässigbar sein. Wenn z.B. 2-Chlor-1-(2,4- dichlorphenyl)ethanol mit 80% e verwendet wird, ist die optische Reinheit von Phthalat 76,7% e.
Die folgenden Beispiele werden mit einer Umkristallisierung durchgeführt.

BEISPIEL 10-1

4,6 g (S)-(2-Chlor-1-(2,4- dichlorphenyl)ethyl)hydrogenphthalat) optische Reinheit: 95,7%) wurden erwärmt und in 60 ml Chloroform gelöst. Nach Zugabe von 60 ml n-Hexan wurde die Lösung unter Eiskühlung gekratzt, um sie zum Kristallisieren zu bringen, und dann für 5 h bei 0ºC stehengelassen, wobei (S)-2-Chlor-1- (2,4-dichlorphenyl)ethylhydrogenphthalat erhalten wurde (optische Reinheit: 99% e, Ausbeute: 93,5%).
Tabelle 3 zeigt das Resultat, wenn (S)-2-Chlor-1-(2,4- dichlorphenyl)ethylhydrogenphthalat mit verschiedenen Graden der optischen Reinheit verwendet und untersucht wird. TABELLE 3

REFERENZBEISPIEL 1

Herstellung von (S)-2-Chlor-1-(2,4-dichlorphenyl)ethanol als Referenzsubstanz zur Analyse

Zu 5 ml trockenen Tetrahydrofuran wurden tropfenweise 0,3 g (S)-3,3-Diphenyl-1-methyltetrahydro-1H, 3H-pyrrolo-[1,2-C]- [1,3,2]oxazaborol und 8 ml einer 1,0 M Lösung von Boran in THF bei -20ºC gegeben. 5 ml getrocknete THF-Lösung, die 2,2 g 2,4-Dichlorphenacylchlorid enthielt, wurden tropfenweise bei derselbhen Temperatur zugesetzt. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur wurden 2 ml Methanol zugesetzt, um nichtumgesetztes Boran zu zersetzen, dann wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen. Das gewünschte Produkt wurde mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Ethylacetat/n-Hexan = 1/5), wobei 2,0 g des gewünschten Produktes (80% e) erhalten wurden (Ausbeute: 92%).

Claims

1. Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven 2-Halogen-1-(gegebenenfalls substituierten phenyl)ethanols der Formel (Ia):

worin X ein Halogenatom darstellt; Y-Reste gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- Gruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Halogenalkyl-Gruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Halogenalkoxy-Gruppe darstellen; n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist und * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom darstellt,

oder eines optisch aktiven Styroloxids der Formel (Ib):

worin Y, n und * die oben angegebenen Bedeutungen haben, umfassend:

- Umsetzen einer Verbindung der Formel (II):

worin X, Y und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Phthalsäureanhydrid oder substituiertem Phthalsäureanhydrid unter Erhalt einer Verbindung der Formel (III):

worin X, Y und n die oben angegebenen Bedeutungen haben und Z-Reste gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- Gruppe darstellen, m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist, und optische Trennung der erhaltenen Verbindung der Formel (III), wobei ein optisch aktives organisches Amin, das aus (1R,1S)-(-)-2-Amino-1,2-diphenylethanol, (S)-1-Phenyl-2-(p-tolyl)ethylamin, (S)-(-)-(Naphthyl)ethylamin, (R)-α-Methylbenzylamin und (S)-α-Methylbenzylamin ausgewählt wird, als Trennungsagens verwendet wird;

- und schließlich Durchführen einer Hydrolyse oder Alkoholyse an der optisch getrennten Verbindung.

2. Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven 2-Halogen-1-(gegebenenfalls substituierten phenyl)ethanols oder eines optisch aktiven Styroloxids nach Anspruch 1, wobei X ein Halogenatom darstellt, Y ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- Gruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-Gruppe darstellt; Z ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- Gruppe darstellt; m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist und n eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist.

3. Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven 2-Halogen-1-(gegebenenfalls substituierten phenyl)ethanols oder eines optisch aktiven Styroloxids nach Anspruch 1, wobei X ein Chloratom darstellt, Y ein Halogenatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- Gruppe darstellt, Z ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe darstellt, m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist und n eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist.

4. Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven 2-Halogen-1-(gegebenenfalls substituierten phenyl)ethanols oder eines optisch aktiven Styroloxids nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Hydrolyse eine Säurehydrolyse ist.

5. Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Styroloxids nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Hydrolyse eine Alkalihydrolyse ist.

6. Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Styroloxids nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei an der optisch getrennten Verbindung eine Alkoholyse durchgeführt wird.

7. Verfahren zur Erhöhung der optischen Reinheit eines optisch aktiven 2-Halogen-1-(gegebenenfalls substituierten phenyl)ethanols der Formel (Ia):

worin X ein Halogenatom darstellt; Y-Reste gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- Gruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;Halogenalkyl-Gruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Halogenalkoxy-Gruppe darstellen; n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist und * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom darstellt, umfassend:

- Umsetzen einer Verbindung der Formel (Ia):

worin X, Y, n und * die oben angegebenen Bedeutung haben, mit Phthalsäureanhydrid oder substituiertem Phthalsäureanhydrid unter Erhalt einer optisch aktiven Verbindung der Formel (III'):

worin X, Y, n und * die oben angegebenen Bedeutungen haben, Z-Reste gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe darstellen und m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist, und

- Reinigen der so erhaltenen Verbindung durch ein Umkristallisierverfahren, um die optische Reinheit zu erhöhen, und

Durchführen einer Hydrolyse oder einer Alkoholyse.

8. Verfahren zur Erhöhung der optischen Reinheit nach Anspruch 7, wobei X ein Halogenatom darstellt, Y ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- Gruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-Gruppe darstellt, Z ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- Gruppe darstellt, m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist und n eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist.

9. Verfahren zur Erhöhung der optischen Reinheit nach Anspruch 8, wobei X ein Chloratom darstellt, Y ein Halogenatom, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-Gruppe darstellt, Z ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe, m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist, und n eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist.