DE60211183T2

DE60211183T2 - Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend lumiracoxib

Info

Publication number: DE60211183T2
Application number: DE60211183T
Authority: DE
Inventors: Anees Abdulquadar Hillsborough KARNACHI; David Simon Randolph BATEMAN
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2001-08-31
Filing date: 2002-08-30
Publication date: 2007-02-01
Anticipated expiration: 2022-08-31
Also published as: IL160375A0; MXPA04001933A; CO5560554A2; CY1106137T1; MY137516A; NO20040860L; DE60211183D1; US20070231382A1; ZA200400877B; HUP0401429A2; KR20040031019A; RU2329801C2; CA2456604C; ES2263813T3; AU2002331094B2; EP1425005B1; WO2003020261A1; PL367464A1; CN100406008C; JP2005520785A

Description

Die Erfindung betrifft Zusammensetzungen zur Behandlung der durch Cyclooxygenase 2 vermittelten Erkrankungen und Verfahren zur Behandlung der durch Cyclooxygenase 2 vermittelten Erkrankungen.
Insbesondere betrifft die Erfindung eine Zusammensetzung zur Behandlung von Cyclooxygenase 2 vermittelten Erkrankungen, wobei die Zusammensetzung etwa 65% Wirkstoff umfasst und für eine Verabreichung einmal am Tag geeignet ist, wobei die Zusammensetzung als Wirkstoff eine Cyclooxygenase 2 hemmende Verbindung enthält, die durch eine starke Hemmung der Cyclooxygenase 2 und ein hohes Maß an Spezifität zur Hemmung der Cyclooxygenase 2 gegenüber der Cyclooxygenase 1 gekennzeichnet ist. Eine solche Verbindung wird durch 5-Methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)phenylessigsäure beispielhaft dargestellt.
Nicht steroidale antiinflammatorische Mittel werden normalerweise zwei- bis viermal am Tag verabreicht. Die relativ kurze Halbwertszeit der meisten nicht-steroidalen antientzündlichen Mittel, wie Aspirin, Ibuprofen, Naproxen und Diclofenac, bedeutet, dass eine einmalige und sogar zweimalige Verabreichung am Tag nicht möglich ist, falls das Mittel nicht in einer kontrolliert oder verlängert freisetzender Formulierung formuliert wird. Die relativ großen Dosen, die erforderlich sind, um eine Behandlung einmal am Tag mit herkömmlichen nicht steroidalen antientzündlichen Mitteln zu erreichen, würde auch zu Nebenwirkungen führen, falls eine unmittelbar freisetzende Formulierung verabreicht wird, so dass eine allgemeine Erkenntnis existiert, dass eine Verabreichung einmal am Tag einer unmittelbar freisetzenden Formulierung unwahrscheinlich zu erreichen ist.
Überraschenderweise wurde eine Verbindung identifiziert, die auf einer Basis einmal am Tag verwendet werden kann und die keine unannehmbaren Nebenwirkungen eines solchen Verabreichungsplans hervorruft und insbesondere kein unannehmbares Maß an Magennebenwirkungen verursacht. Die WO 99 11 605 A vom 11. März 1999 beschreibt 5-Alkyl-2-arylaminophenylessigsäuren und Derivate hiervon als starke, selektive Inhibitoren der Cyclooxygenase 2. Es wurde festgestellt, dass 5-Methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)phenylessigsäure eine überraschende Kombination aus Merkmalen aufweist, die es ermöglichen, die Zusammensetzung auf eine unerwartete Weise zu formulieren und zu verwenden. Der Wirkstoff liefert, wenn er einmal am Tag in einer einzelnen, unmittelbar freisetzenden Tablettenformulierung in einer Menge von etwa 400 mg verwendet wird, worin der Wirkstoff etwa 65 Gewichtsprozent der Tablette umfasst, eine wirksame antientzündliche Behandlung über einen Zeitraum von 24 Stunden ohne der Verwendung von verlängert freisetzenden pharmazeutischen Formulierungshilfsstoffen und einer solchen Technologie und in einer Tablettenform, die eine leicht zu schluckende Größe aufweist. Da die Arzneimittelsubstanz 5-Methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)phenylessigsäure und deren pharmazeutisch annehmbare Salze eine schlechte Verpressbarkeit aufweisen, ist es überraschend und unerwartet, dass eine Tablettendosierungsform mit einer Arzneimittelbeladung zwischen 60% und 70% erreicht werden kann.
Zusammenfassung der Erfindung
In einem ersten Aspekt betrifft die Erfindung eine Zusammensetzung zur Behandlung einer Cyclooxygenase 2 abhängigen Störung oder eines solchen Zustands, wobei die Zusammensetzung umfasst:
Eine sofort freisetzende Tablette, die etwa 400 mg an 5-Methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)phenylessigsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon umfasst, worin die Tablette zwischen 60% und 70% an 5-Methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)phenylessigsäure oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon bezogen auf das Gewicht umfasst.
Es wird auch eine Zusammensetzung zur Behandlung einer Cyclooxygenase 2 abhängigen Störung oder eines solchen Zustands beschrieben, wobei die Zusammensetzung umfasst:

(a) Eine unmittelbar freisetzende Tablette, die etwa 400 mg an 5-Methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)-phenylessigsäure oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon umfasst, wobei die Tablette zwischen 60% und 70% an 5-Methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)phenylessigsäure oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon bezogen auf das Gewicht umfasst, und
(b) gedruckte Anleitungen, dass eine oder mehrere unmittelbar freisetzende pharmazeutische Zusammensetzungen, die 5-Methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)phenylessigsäure enthalten, oral einmal am Tag verabreicht werden können.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung zur Behandlung von Cyclooxygenase 2 vermittelten Erkrankungen, wobei die Zusammensetzung, die eine Cyclooxygenase 2 hemmende Verbindung enthält, gekennzeichnet ist durch

(a) Eine hohe Wirksamkeit zur Hemmung der Cyclooxygenase 2, wie dies durch die Fähigkeit als einzelne therapeutische Dosis der Verbindung zur Bereitstellung einer Befreiung vom Osteoarthritisschmerz bestimmt wird,
(b) eine Halbwertszeit von 3 bis 6 Stunden, und
(c) ein hohes Maß an Spezifität zur Hemmung der Cyclooxygenase 2 präferenziell gegenüber Cyclooxygenase 1, wie dies durch zelluläre in vitro Tests gemessen wird, wie sie in WO 99 11 605 A beschrieben sind.

Eine solche Verbindung ist 5-Methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)phenylessigsäure, deren Brauchbarkeit und Syntheseverfahren in WO 99 11 605 A beschrieben sind.
Daher betrifft die vorliegende Erfindung eine mittelschnell freisetzende Tablette, die etwa 400 mg an 5-Methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)phenylessigsäure oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon enthält, wobei die Tablette zwischen 60% und 70% an 5-Methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)-phenylessigsäure oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon bezogen auf das Gewicht enthält. In einer bestimmten Ausführungsform umfasst die unmittelbar freisetzende Tablette etwa 65 Gewichtsprozent an 5-Methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)phenylessigsäure oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon.
Die unmittelbar freisetzenden Zusammensetzungen umfassen keine ausreichend wasserunlöslichen oder polymeren Verbindungen, um der Zusammensetzung verlängert freisetzende Eigenschaften zu verleihen.
Wie in WO 99 11 605 A diskutiert, ist eine Gattung an Verbindungen, einschließlich 5-Methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)phenylessigsäure zur Linderung von Schmerz, Fieber und Entzündung einer Vielzahl an Zuständen brauchbar, einschließlich rheumatisches Fieber, Symptome, die mit Influenza oder anderen viralen Infektionen assoziiert sind, allgemeiner Erkältung, Schmerzen im unteren Rücken und im Nacken, Dysmenorrhoe, Kopfschmerz, einschließlich Migränekopfschmerz, Zahnschmerz, Verstauchungen und Zerrungen, Myositis, Neuralgie, Synovitis, Arthritis, einschließlich Osteoarthritis und rheumatoide Arthritis, degenerative Gelenkserkrankungen, Gicht und Spondylitis ankylosans, Bursitis, Verbrennungen und Verletzungen nach Operations- und Zahnbehandlungsverfahren.
Durch die hohe Cyclooxygenase 2 (COX 2) hemmende Aktivität und/oder der Selektivität der Hemmung von COX 2 gegenüber Cyclooxygenase 1 (COX 1) ist 5-Methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)-phenylessigsäure als Alternative zu herkömmlichen nicht-steroidalen antientzündlichen Arzneimitteln (NSAID'S) brauchbar, insbesondere wenn NSAIDS kontraindiziert sind, wie bei Patienten mit peptischen Ulcera, Gastritis, regionaler Enteritis, ulcerativer Colitis, Diverticulitis oder mit einem wiederkehrenden Auftreten gastrointestinaler Läsionen, GI Blutung, Koagulationsstörungen, einschließlich Anämie, wie Hypoprothrombinämie, Hämophilie oder anderen Blutungsproblemen (einschließlich derer, die mit einer verringerten oder gestörten Blutplättchenfunktion zusammenhängen), Nierenerkrankung (beispielsweise gestörte Nierenfunktion), jenen, die vor einer Operation stehen oder Antikoagulantien einnehmen und jene, die gegenüber NSAID induziertem Asthma empfindlich sind.
Die unmittelbar freisetzenden pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung und jene, die in Kits und den erfindungsgemäßen Verfahren brauchbar sind, sind „unmittelbar freisetzende" Tablettendosierungsformen. Die erfindungsgemäßen Tabletten haben weder pharmakokinetische noch physikalische Charakteristiken verlängert freisetzender pharmazeutischer Dosierungsformen. Daher zerfällt eine erfindungsgemäße Tablette oder löst sich schnell auf, vorzugsweise innerhalb einer Stunde nach der Verabreichung und die Verabreichung einer erfindungsgemäßen Tablette führt zu einem schnellen Anstieg in der Blutplasmakonzentration an 5-Methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)phenylessigsäure. Vorzugsweise erreicht die Blutplasmakonzentration an 5-Methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)phenylessigsäure ein Maximum innerhalb von 2 bis 6 Stunden nach der oralen Verabreichung und fällt dann relativ schnell aufgrund der relativ kurzen Halbwertszeit (3 bis 6 Stunden) von 5-Methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)-phenylessigsäure ab.
Nicht unmittelbar freisetzende Arzneimittelformulierungen, die nicht im Umfang der Erfindung liegen oder hierin verwendet werden, umfassen unter anderem verzögert freisetzende und anhaltend freisetzende Formulierungen. Anhaltend freisetzende Formulierungen können weiter in Formulierungen mit verlängerter Freisetzung und kontrollierter Freisetzung unterteilt werden. Verzögert freisetzende Systeme sind die, welche eine repetitive, intermittierende Dosierung einer Arzneimittelform aus einer oder mehrerer unmittelbar freisetzender Einheiten verwenden, die in eine Einzeldosierungsform eingearbeitet sind. Beispiele für verzögert freisetzende Formulierungen umfassen Tabletten und Kapseln mit wiederholter Wirkung und enterisch beschichtete Tabletten, wo eine zeitlich bestimmte Freisetzung durch eine Barrierenbeschichtung erreicht wird. Verzögert freisetzende Formulierungen bilden keine gleichförmigen Blutplasmakonzentrationen eines Arzneimittels oder halten diese aufrecht, sondern bilden intermittierende Peaks und Niedrigstände in der Blutplasmakonzentration eines Arzneimittels, die beide innerhalb der therapeutischen Breite des Arzneimittels erwünscht sind.
Anhaltend freisetzende Arzneimittelformulierungen umfassen Arzneimittelformulierungen, die eine langsame Freisetzung eines Arzneimittels über einen ausgedehnten Zeitraum erreichen. Falls eine anhaltend freisetzende Formulierung eine konstante Arzneimittelkonzentration im Blutplasma aufrechterhalten kann, wird sie hierin als „kontrolliert freisetzende" Formulierung bezeichnet. Falls sie keine konstante Konzentration des Arzneimittels im Blutplasma aufrechterhält, sondern die Konzentration des Arzneimittels im therapeutischen Bereich für einen längeren Zeitraum aufrecht erhält, als er mit einer unmittelbar freisetzenden Formulierung erreichbar wäre, wird sie hierin als „verlängert freisetzende" Formulierung bezeichnet. So halten kontrolliert freisetzende Formulierungen eine relativ konstante Peakblutplasmakonzentration des Arzneimittels über einen ausgedehnten Zeitraum aufrecht, typischerweise 12 bis 24 Stunden, wobei die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung dies nicht tun.
Typische, anhaltend freisetzende orale Dosierungsformulierungen basieren auf einem Diffusionssystem, einem Auflösesystem und einem osmotischen System und einem Ionenaustauschsystem.
In Diffusionssystemen wird die Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels durch die Diffusion durch ein wasserunlösliches Polymer bestimmt. Es gibt zwei Typen an Diffusionsvorrichtungen: Reservoirvorrichtungen, worin ein Arzneimittelkern von einer polymeren Membran umgeben ist und Matrixvorrichtungen, worin ein gelöstes oder dispergiertes Arzneimittel gleichförmig in einer inerten polymeren Matrix verteilt ist. Typische Verfahren, die zur Herstellung von Vorrichtungen des Reservoirtyps verwendet werden, umfassen Mikroverkapselung von Arzneimittelpartikeln und die Pressbeschichtung von ganzen Tabletten oder Partikeln. Im allgemeinen bilden Partikel, die von einer Mikroverkapselung umgeben sind, ein System, worin das Arzneimittel im Beschichtungsfilm wie auch im Kern der Mikrokapsel enthalten ist. Einige Materialien, die typischerweise als wasserunlösliche Beschichtung alleine oder in Kombination verwendet werden, sind gehärtete Gelatine, Methyl- oder Ethylcellulosen, Polyhydroxymethacrylat, Hydroxypropylcellulose, Polyvinylacetat und Wachse.
Matrixvorrichtungen werden typischerweise durch Mischen des Arzneimittels mit dem Matrixmaterial und der anschließenden Verpressung des Gemisches zu Tabletten hergestellt. Wenn Wachsmatrices verwendet werden, wird das Arzneimittel im allgemeinen in geschmolzenem Wachs dispergiert, das erstarrt, granuliert und zu Kernen verpresst wird. Matrixsysteme weisen typischerweise eine Grunddosis des Arzneimittels auf, die auf den Arzneimittelmatrixkern beschichtet ist. Die Haupttypen der Materialien, die zur Herstellung von Matrixvorrichtungen verwendet werden, sind unlösliche Kunststoffe, hydrophile Polymere und Fettverbindungen. Kunststoffmatrizes umfassen Methylacrylatmethylmethacrylat, Polyvinylchlorid und Polyethylen. Hydrophile Polymere umfassen Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose. Fettverbindungen umfassen Wachse, wie Carnaubawachs und Glyceryltristearat.
Die meisten anhaltend freisetzenden Formulierungen vom Auflösungstyp sind entweder verkapselte Auflösungssysteme oder Matrixlauflösungssyteme. Verkapselte Auflösungsformulierungen können entweder durch Beschichtung von Partikeln oder Granula des Arzneimittels mit unterschiedlicher Dicke an langsam löslichen Polymeren oder durch Mikroverkapselung hergestellt werden. Ein herkömmliches Verfahren der Mikroverkapselung ist Coacervation, die die Zugabe einer hydrophilen Substanz zu einer kolloidalen Dispersion umfasst. Die hydrophile Substanz, die die suspendierten Partikel beschichtet, kann aus einer großen Vielzahl an natürlichen und synthetischen Polymeren ausgewählt werden, einschließlich Schellacken, Wachsen, Stärkearten, Celluloseacetatphthalat (oder -butyrat) oder Polyvinylpyrrolidon. Wenn sich das Beschichtungsmaterial auflöst, ist das gesamte Arzneimittel innerhalb der Mikrokapsel unmittelbar zur Lösung und Absorption verfügbar, was es erlaubt, die Arzneimittelfreisetzung durch die Einstellung der Dicke und Auflösungsgeschwindigkeit der Beschichtung zu kontrollieren. Falls drei oder vier Beschichtungsdicken in den Mikrokapseln verwendet werden, die eine Formulierung umfassen, werden die Arzneimittel zu unterschiedlichen, vorbestimmten Zeiten unter Bildung eines verzögert freisetzenden, pulsartigen Effekts freigesetzt. Falls ein Spektrum an Dicken verwendet wird, kann eine konstante Blutkonzentration des Arzneimittels erreicht werden. Verkapselte Partikel können zu Tabletten verpresst werden oder in Kapseln gegeben werden.
Matrixauflösesysteme anhaltend freisetzender Formulierungen werden durch die Herstellung von Partikeln hergestellt, die das Arzneimittel und langsam lösliche polymere Partikel umfassen. Solche Partikel können durch Erstarren des Arzneimittels mit einem Polymer oder Wachs und der Sprayverfestigung der Partikel oder durch Kühlen des Arzneimittelbeschichtungsgemisches und Sieben hergestellt werden. Alternativ dazu kann ein wässriges Dispersionsverfahren verwendet werden, worin ein Arzneimittelpolymergemisch in Wasser gesprüht oder gegeben wird und die entstehenden Partikel gewonnen werden. Die Arzneimittel-Polymerpartikel werden dann zu Tabletten verpresst.
Formulierungen, die auf osmotischen Gradienten beruhen, werden ebenfalls verwendet, um eine anhaltende Freisetzung des Arzneimittels bereitzustellen. Typischerweise umfassen solche Formulierungen eine Membran, die gegenüber Wasser aber nicht dem Arzneimittel permeabel ist, welche den Arzneimittelkern umgibt. Die Membran hat eine kleine Abgabeöffnung. Das Wasser fließt durch die semi permeable Membran, löst das Arzneimittel, das dann aus der Formulierung durch die Abgabeöffnung gepumpt wird. Materialien, die als semipermeable Membran verwendet werden können, sind Polyvinylalkohol, Polyurethan, Celluloseacetat, Ethylcellulose und Polyvinylchlorid.
Die unmittelbar freisetzenden Tabletten der Erfindung sind für die orale Verwendung vorgesehen.
Von 5-Methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)phenylessigsäure wurde überraschenderweise festgestellt, dass es beim Menschen eine Wirkdauer mit einer ausreichenden Länge aufweist und dass eine Einzeldosis von etwa 400 mg Arzneimittel pro Tag in einer unmittelbar freisetzenden Tablette, die etwa 65 Gewichtsprozent an 5-Methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)phenylessigsäure enthält, eine wirksame, sichere, antiinflammatorische Behandlung über einen Zeitraum von 24 Stunden bereitstellt. Ohne an eine Theorie gebunden zu sein, legen klinische Daten nahe, dass der Effekt von 5-Methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)-phenylessigsäure auf den Schmerz nicht direkt mit der Plasmakonzentration zusammenhängt, sondern durch die Konzentrationen des Arzneimittels in einem Wirkungsbereich gesteuert wird. Ein solches Arzneimittel ist insbesondere bei der Behandlung von chronischen Indikationen brauchbar, wie rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis, wie auch Alzheimerscher Erkrankung und Prophylaxe des Kolonkrebses, wobei das Arzneimittel jeden Tag für die gesamte Lebensdauer eingenommen werden muss, da die Kompliance viel einfacher mit einer Dosierung einmal am Tag ist.
Es wurde festgestellt, dass 400 mg an 5-Methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)phenylessigsäure oder eines Salzes hiervon als analgetische Dosis wirksam sind. Eine einzelne 400 mg Tablette, die leicht zu schlucken ist, verbessert die Kompliance durch einen Behandlungsplan mit einer einmaligen 400 mg Behandlung pro Tag.
Eine brauchbare 400 mg Tablette hat eine Bröckeligkeit von kleiner oder gleich 1%, wie zwischen 0,1% und 0,6% oder zwischen 0,4% und 0,6%, eine Härte zwischen 130 N und 260 N, eine Zerfallszeit von weniger als etwa 10 Minuten, setzt mindestens etwa 70% des Arzneimittels in 60 Minuten bei 37°C in 1000 ml an Phosphatpuffer mit pH 8 mit 0,1% Tween 80 frei und erfordert eine Auswurfkraft aus der Tablettenpresse, in der sie hergestellt wird, von weniger als etwa 1000 N.
Der Widerstand der Tablette gegenüber Absplittern, Abrasion oder Bruch hängt unter den Lager-, Behandlungs-, Transport- und Gebrauchbedingungen vor der Verwendung von deren Härte ab. Das verwendete Gerät, das zur Messung der Tablettenhärte oder der Bruchstärke verwendet wird, ist das Schleuunigergerät. Es werden Härtebestimmungen ausgeführt, während die Tablette durch das Gerät läuft, um den Bedarf für Druckanpassungen an der Tablettenmaschine vorzunehmen. Falls die Tablette zu hart ist, kann sie nicht in der erforderlichen Zeitspanne zerfallen oder die Auflösungsspezifikation erfüllen, falls sie zu weich ist, wird sie nicht der Bearbeitung während der anschließenden Prozessierung widerstehen, wie Beschichtungs- oder Verpackungs- oder Transportvorgängen. Die Härtespezifikationen für die erfindungsgemäßen Tabletten haben ein Ziel von 190 N mit einem Bereich von 170 bis 220 N für einen Durchschnitt von 20 Kernen mit einem einzelnen Bereich von 130 bis 260 N.
Wie hierin verwendet, ist die Zerfallszeit die Zeit, bis eine Tablette einen Zustand erreicht, bei dem jeder Rest der Tablette außer Fragmente von unlöslichen Beschichtungs- oder Kapselhüllen, die auf dem Sieb des Testgeräts bleiben, eine weiche Masse ohne einem spürbar harten Kern ist.
Das Testgerät besteht aus einem korbartigen Gestell, das 6 Plastikröhrchen hält, die oben und unten offen sind, wobei der Boden der Röhrchen mit einem 10 Mesh Sieb bedeckt ist, einem flachen 1000 ml Becher für die Immersionsflüssigkeit, einer thermostatischen Vorrichtung zum Erhitzen der Flüssigkeit zwischen 35 und 39°C und einer Vorrichtung zur Erhöhung und Absenkung des Korbes in der Immersionsflüssigkeit bei einer konstanten Frequenz zwischen 29 und 32 Zyklen pro Minute über einen Abstand von nicht weniger als 5,3 cm und nicht mehr als 5,7 cm. Das Volumen der Flüssigkeit im Behälter wird so gewählt, dass am höchsten Punkt der Aufwärtsbewegung das Drahtsieb mindestens 2,5 cm unter der Oberfläche der Flüssigkeit bleibt und sich nicht mehr als 2,5 cm zum Boden des Behälters bei der Abwärtsbewegung absenkt. Die Zeit, die für die Aufwärtsbewegung erforderlich ist, ist gleich der Zeit, die für die Abwärtsbewegung erforderlich ist und die Veränderung der Bewegungsrichtung ist ein sanfter Übergang, statt eine abrupte Bewegungsumkehr. Die Korbanordnung bewegt sich vertikal entlang der Achse. Es findet keine erkennbare horizontale Bewegung oder eine Bewegung der Achse aus der Vertikalen statt. Um den Zerfall zu testen, wird eine Tablette in jedes der 6 Röhrchen des Korbs gegeben und das Gerät wird mit Wasser als Immersionsflüssigkeit betrieben, das bei 37°C gehalten wird. Der Endpunkt des Tests wird angezeigt, wenn jeder Rückstand, der verbleibt, eine weiche Masse ohne fühlbaren weichen Kern ist.
Die erfindungsgemäßen Tabletten haben solche Arzneimittelfreisetzungseigenschaften, dass in einem Lösungsmedium, das aus 1000 ml an pH 8,0 Phosphatpuffer mit 0,1% Tween 80 besteht, das bei 50 Upm gerührt wird, sich zumindest 70% des Arzneimittels in 60 Minuten auflösen. Bevorzugter lösen sich 75% des Arzneimittels in 15 Minuten auf.
Beispiel 1
Um eine hohe Arzneimittelbeladung zu entwickeln, werden 400 mg der Wirkstoffzusammensetzung, eine Granulierung mit hohen Scherkräften und Sprühgranulierungsverfahren parallel getestet. Die Arzneimittelsubstanz wird mit Povidonlösung granuliert. Es werden Povidonkonzentrationen von 4% (96 Arzneimittelbeladung) und 8% (92% Arzneimittelbeladung) verwendet. Die Granulierungen werden getrocknet und durch ein Nr. 20 Mesh Sieb (0,84 mm) gemahlen. Portionen der Granula, die auf dem 60 Mesh Sieb (0,25 mm) und 80 Mesh Sieb (0,175 mm) zurückgehalten werden, werden gemischt und auf einer Schneidpresse verpresst. Es wird ein 11 mm Werkzeug mit flacher Oberfläche und konischen Kanten verwendet und es werden Verpressungskräfte verwendet, die von 2 bis 10 kN (Kilonewton) reichen, um ein Verpressungsprofil zu erzeugen. Die Erhöhung der Zugstärke wird durch die Bestimmung der Härte der Presslinge beim Zerbrechen ermittelt. Die Erhöhung der Kraft von 2 kN auf 10 kN führt zu härteren Presslingen mit Zugstärken, die von 78 N (Newtons) bis 137 N reichen. Die Evaluierungen werden zweifach ausgeführt. Die Zugstärke der Presslinge, die mit 8% Povidon granuliert werden, ist leicht höher, als die der Presslinge, die mit 4% Povidon granuliert werden. Jedoch besteht bei beiden Konzentra tionen kein wesentlicher Unterschied in den Härtewerten, die zwischen den Granula beobachtet werden, die entweder mit der Sprühgranulierung oder der Granulierung mit hohen Scherkräften hergestellt werden.
Es werden weitere Experimente durch die Prozessierung dieser Granulierungen in gängige Formulierungen ausgeführt und es wird die Verpressbarkeit evaluiert. Da es gewünscht wird, eine so kleine Tablette wie möglich zu machen, werden drei unterschiedliche Beladungsmengen evaluiert. Es wird die Arzneimittelbeladung mittels 85%, 75% und 65% Wirkstoff untersucht. Dies wird sowohl für das Granulierungsverfahren mit den hohen Scherkräften als auch der Sprühgranulierung ausgeführt. Die Arzneimittelsubstanz wird mit einer Povidonlösung granuliert. Die Granulierung wird dann getrocknet und gemahlen. Die folgenden Komponenten werden extragranulär zu den gemahlenen Granula zugegeben: Mikrokristalline Cellulose (PH 102), Croscarmellose-Natrium und Magnesiumstearat. Die Mischungen werden in einer Beta-Presse mittels einer geeigneten Werkzeuggröße verpresst und es wird die Verpressbarkeit untersucht.
Die höhere Arzneimittelbeladung mit 85% Wirkstoff wird zuerst evaluiert. Die erzeugten Kompressionsprofile zeigen, dass der Granulierungsprozess mit hohen Scherkräften zu härteren Tabletten mit zunehmend angewendeten Kräften führt. Kompressionskräfte von mehr als 12 Kilonewton (kN) verursachen eine Laminierung der Tabletten mit 85% Wirkstoff. Als Vergleich wird die Laminierung bei Kräften von mehr als 9 kN für den Sprühgranulierungsansatz beobachtet. Beide Formulierungen mit 85% Arzneimittelbeladung führen zu höheren Bröckeligkeitswerten von mehr als 2% nach 200 Fallereignissen. Die Bröckeligkeit ist ein Maß der Zerbrechlichkeit von Tabletten und wird gemessen, indem man die Tabletten bevor und nachdem sie einem „Fallereignis" ausgesetzt wurden wiegt und der Division der Differenz zwischen dem Tablettengewicht vor dem Fallereignis und dem Tablettengewicht nach dem Fallereignis durch das Tablettengewicht vor dem Fallereignis und der Multiplikation mit 100. Die Bröckeligkeit wird mittels eines Bröckeligkeitsgeräts gemessen, das aus einer rotierenden Trommel besteht, die bei jeder Umdrehung Tabletten, die hierin eingeschlossen sind, eine Strecke von 6 Inch fallen lässt. Typischerweise werden etwa 20 Tabletten für jeden Bröckeligkeitstest verwendet. Eine annehmbare Bröckeligkeit wird als weniger als 1% definiert. Demnach ist die Verpressbarkeit bei 85% Arzneimittelbeladung nicht zufriedenstellend.
Es wird die Arzneimittelbeladung mit 75% und 65% Wirkstoff evaluiert. Der Ansatz mit den hohen Scherkräften weist bei den angewendeten Kräften eine bessere Verpressbarkeit auf, als der Sprühgranulierungsansatz. Die Tabletten laminieren bei einer Zerstörung mit einer Kraft von 16 kN für den Prozess mit den hohen Scherkräften im Vergleich zu einer Laminierung bei einer Kraft von 12 kN für den Sprühgranulierungsansatz. Obwohl die Bröckeligkeitswerte nach 500 Fällen immer noch unannehmbar hoch sind, legen Daten aus diesen Experimenten nahe, dass eine Arzneimittelbeladung mit 65% Tabletten mit zufrieden stellenden Verpressbarkeitseigenschaften ergibt. Eine Granulierung mit hohen Scherkräften und 65% Arzneimittelbeladung wird für die weitere Formulierungsentwicklung ausgewählt.
Die Evaluierung der 400 mg Tablettenformulierungen basiert auf einem Einheitsgewicht der Kerne von 615 mg, worin 400 mg Arzneimittelsubstanz enthalten sind, was einer Arzneimittelbeladung von 65,04% entspricht, wobei Povidon als Bindemittel verwendet wird. Das Zerfallshilfsmittel (Croscarmellose-Natrium) wird in gleiche Teile in intragranuläre und extragranuläre Portionen aufgeteilt. Die extragranuläre Portion lässt Tabletten zu Granula zerfallen und die intragranuläre Portion reduziert die Granula zu noch feineren Partikeln, die eine Auflösung und Freisetzung erleichtern. Der Füllstoff mikrokristalline Cellulose (PH 102) wird extragranulär zugegeben, wie auch Magnesiumstearat, das als Gleitmittel verwendet wird. Es werden drei Formulierungsfaktoren in drei verschiedenen Mengen untersucht und es werden 5 Reaktionen evaluiert. Diese sind in Tabelle 1 gezeigt.
Tabelle 1: Formulierungsvariablen und Reaktionen
Die Tabletten werden formuliert, indem man zuerst das Polyvinylpyrrolidonbindemittel in Wasser löst. Die Arzneimittelsubstanz und Croscarmellose-Natrium werden zum Gral Mischer gegeben und gemischt. Dieses Gemisch wird mittels der Polyvinylpyrrolidonlösung granuliert. Die entstehende Nassgranulierung wird in einem Wirbelschichttrockner getrocknet und mittels eines schwingenden 18 Mesh Siebs gesiebt. Die mikrokristalline Cellulose (Avicel PH-102, NF) und Croscarmellose-Natrium werden mittels eines 18 Mesh Siebs gesiebt, mit der gesiebten, getrockneten Granulierung des Polyvinylpyrrolidons, der Arzneimittelsubstanz und dem Croscarmellose-Natrium gemischt. Das entstehende Gemisch wird dann mit Magnesiumstearat gemischt, das durch ein 18 Mesh Sieb gesiebt wurde. Die entstehende schließliche Mischung wird dann auf einer Tablettenpresse verpresst. Ein experimenteller Ansatz mit 8 Läufen wird mit zwei gleichen Läufen (7 und 8) ausgeführt. Die Tabelle 2 zeigt die experimentellen Läufe.
Tabelle 2: Experimentelle Läufe
Die folgenden Verfahrensbedingungen werden für alle 8 Experimente ähnlich gehalten. Diese umfassen:
Ausrüstung: 10L Gralmischer, GPCG-1 Trockner, Frewitt Mühle, 4 Qt V-Mischer, Beta-Presse
Wassermenge: 18,5% der Gewichtssumme aus Arzneimittelsubstanz, Croscarmellose-Natrium und Povidon.
Bindemittelzugabegeschwindigkeit: 3 Minuten und 30 Sekunden für alle Ansätze
Granulierungszeit: Zwischen 30 Sekunden bis 5 Minuten
Trocknungstemperatur: 50°C
Restfeuchte: 0,5 bis 2% (% LOD)
Maschenweite: US Standard Nr. 18 (1,0 mm)
Tablettenwerkzeug: 17 × 6,7 Ovaloid mit NVTRD entbeult auf einer Seite und 984 auf der anderen Seite
Tablettenpresse: Beta-Presse mit einem durch Schwerkraft befüllten Rahmen
Tablettenpressgeschwindigkeit: 75–80 Upm
Es werden Tabletten mit verschiedenen Kräften verpresst, um Kompressionsprofile zu erzeugen. Die Kompressions- und Auswurfkräfte werden während der Verpressung mittels einer Tablettenpresse mit Anzeigen verfolgt. Die Bröckeligkeit, Zerfallszeit und Auflösung der Kerne wird ebenfalls evaluiert. Die Tabelle 3 zeigt die Daten mit einer Kraft von 13–16 kN für die 8 Experimente.
Tabelle 3: Physikalische Charakterisierungsdaten der Tabelle für experimentelle Läufe
Die Bröckeligkeit wird nach 500 Fallereignisse gemessen und der annehmbare Auflösungsstandard beträgt 70% gelöst in 60 Minuten. Es wird beobachtet, dass Bindemittel und Zerfallshilfsstoff einen signifikanten Effekt auf die Zerfallszeit, die Auflösung, die Härte und die Auswurfkräfte haben. Trotz der unterschiedlichen Mengen an Bindemittel und Zerfallshilfsstoff passieren alle Ansätze den Auflösetest (Q Punkt mit 70% freigesetztem Arzneimittel in 60 Minuten). Die Gleitmittelmengen haben einen signifikanten Effekt auf die Bröckeligkeit nach 500 Fällen, aber keinen signifikanten Effekt auf die Auswurfkräfte. Für die weitere Optimierung wird die Bröckeligkeit optimiert, da diese Reaktion als am kritischsten für eine erfolgreiche Maßstabsvergrößerung und Entwicklung einer robust beschichteten Tablette betrachtet wird. Eine Bröckeligkeit von weniger als 1% (vorzugsweise etwa 0,4 bis 0,6%) nach 500 Fallereignissen wird für die Optimierung angestrebt. Die Tabelle 4 führt die Vorgaben für annehmbare Tabletteneigenschaften auf.
Tabelle 4: Vorgaben für die Tabletteneigenschaften
Tabelle 5: Optimierte Faktormengen und vorhergesagte Reaktionen
Es wird eine optimierte Formulierung mit 6,55% Bindemittel, 4,26% Zerfallshilfsstoff und 0,42% Gleitmittelmengen hergestellt, die die in Tabelle 6 angegebenen Eigenschaften ergibt.
Tabelle 6: Beobachtete und vorhergesagte Werte der Eigenschaften für eine optimierte Formulierung bei 14 kN Kompressionskraft
Die optimierte Formulierung wird weiter auf Bröckeligkeit durch die Erhöhung der Gleitmittelkonzentration auf 0,75% getrimmt. Die Härte, die Auflösungs- und Zerfalllszeiten werden durch die Erhöhung der Gleitmittelkonzentration nicht beeinflusst. jedoch ist die Bröckeligkeit bei einer Kompressionskraft von 14 kN höher. Die Erhöhung der Kompressionskraft auf 16 kN führt zu einer annehmbaren Bröckeligkeit (0,47%).
Die optimierte Formulierung wird in Tabelle 7 gezeigt mit einer Information über Prozentsatz G/G und mg/Dosis. Dies ist ein großer Ansatz mit einer Ansatzgröße von 50 000 Tabletten, die in einem 75 l Gralmischer hergestellt werden. Basierend auf Daten aus den Entwicklungsansätzen beeinflussen geringe Veränderungen in den Konzentrationen nicht die gesamten Produkteigenschaften. Tabelle 7: Optimierte Formulierungszusammensetzung

* Taucht nicht im Endprodukt auf. Prozentsatz an zugegebenem Wasser, das für die Granulierung verwendet wird, basierend auf dem Trockengewicht der Arzneimittelsubtanz und Croscarmellose-Natrium.

Der Ansatz wird wie oben beschrieben für die Entwicklungsansätze granuliert. Die Granulierung wird auf einen Restfeuchtegehalt im Bereich von 1,5–2,5% LOD (Trocknungsverlust) getrocknet. Der Formulierungsprozess ist derselbe, wie für die oben beschriebenen Entwicklungsansätze, außer dem zusätzlichen Beschichtungsschritt mit Opadry in einer Beschichtungspfanne. Die Beschichtungspulver (Opadry) werden mit gereinigtem Wasser unter Bildung einer 15% G/G Beschichtungssuspension gemischt. Die Tabletten werden mit der Beschichtungssuspension in einer Beschichtungspfanne mittels 60°C bis 75°C Einlasslufttemperatur filmbeschichtet. Basierend auf den Bröckeligkeitsdaten wird eine Zielhärte von 190 N (170–210 N), die 18 kN Kraft (16 bis 20 kN) entspricht, zum Verpressen des restlichen Ansatzes verwendet, was zu einer annehmbaren Bröckligkeit (weniger als 0,5%) und zu Zerfallszeiten von weniger als 5 Minuten führt. Die Auswurfkraft beträgt etwa 800 N während des Verpressungslaufs. Dies zeigt, dass die Mischung ausreichend geschmiert ist. Es wird kein Haften/Kleben auf den Stempeloberflächen nach 225 Minuten Verpressungslaufzeit beobachtet. Daher erhält man eine kleinere Tablette mit einer höheren Arzneimittelbeladung (65%) unter Verwendung eines Granulierungsprozesses mit hohen Scherkräften mittels eines 17 × 6,7 mm ovaloiden Werkzeugs unter Bildung von Tabletten mit einer annehmbaren Härte, Bröckeligkeit, Zerfallszeit und Auflöseeigenschaften.
Zusätzlich können die Tablettenformulierungen 5-Methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)benzylalkohol und/oder 5-Methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)benzoesäure in einer Menge zwischen etwa 0,01 und 2 Gewichtsprozent, genauer gesagt zwischen etwa 0,1 und 1% enthalten. Daher betrifft eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge an 5-Methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)phenylessigsäure und zwischen 0,01 bis 2 Gewichtsprozent an 5-Methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)benzylalkohol enthält.

Claims

Zusammensetzung zur Behandlung von Cyclooxygenase-2 abhängiger Störung oder eines solchen Zustands, die umfasst eine unmittelbar freisetzende Tablette, die etwa 400 mg an 5-Methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)phenylessigsäure oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz hiervon enthält, worin die Tablette zwischen 60 und 70 Gewichtsprozent an 5-Methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)phenylessigsäure oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz hiervon enthält, worin diese unmittelbar freisetzende Tablette keine ausreichenden wasserunlöslichen oder polymeren Komponenten aufweist, um der Zusammensetzung verlängert freisetzende Charakteristiken zu verleihen.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Zusammensetzung etwa 65 Gewichtsprozent an 5-Methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)phenylessigsäure oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz hiervon enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 2, worin die Zusammensetzung Polyvinylpyrrolidon, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat und mikrokristalline Cellulose umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 3, worin die Zusammensetzung etwa 6,6% Polyvinylpyrrolidon, etwa 4,3% Croscarmellose-Natrium, etwa 0,5% Magnesiumstearat und etwa 23,56% mikrokristalline Cellulose bezogen auf das Gewicht enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 4, worin die Tablette etwa 65 Gewichtsprozent an 5-Methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)phenylessigsäure oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz hiervon umfasst.
Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin die Tablette eine Bröckeligkeit von weniger als 1% aufweist.
Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin die Tablette eine Härte zwischen 130 und 260 N aufweist.
Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin die Tablette eine Zerfallszeit von weniger als etwa 10 Minuten aufweist.
Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin die Tablette das Arzneimittel so freisetzt, dass zumindest 70% des Arzneimittels in 1000 ml an pH 8 Phosphatpuffer mit 0,1% Tween 80 in 60 Minuten bei 37°C freigesetzt werden.