DE60122295T2

DE60122295T2 - Flavon derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als heilmittel

Info

Publication number: DE60122295T2
Application number: DE60122295T
Authority: DE
Inventors: Jean-Luc Haesslein; Dominique Lefrancois; Eric Uridat; Jidong Zhang
Original assignee: Aventis Pharma SA
Current assignee: Aventis Pharma SA
Priority date: 2000-02-29
Filing date: 2001-02-27
Publication date: 2007-11-15
Anticipated expiration: 2021-02-28
Also published as: ATE336490T1; AU3750101A; CA2403424A1; WO2001064673A1; AR029479A1; TWI282338B; PT1261603E; FR2805538A1; US20030119816A1; AU783663B2; FR2805538B1; EP1261603B1; JP2003525290A; DK1261603T5; CY1105786T1; EP1261603A1; DE60122295D1; MY159418A; DK1261603T3; CA2403424C

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Flavonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, eine neue Methode zur Entschützung der Methylether, die erhaltenen neuen Zwischenprodukte, ihre Verwendung als Arzneimittel, pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten, und die neue Verwendung derartiger Flavonderivate. Gegenstand der Erfindung sind somit neue Flavonderivate mit antiproliferativen Eigenschaften und insbesondere Flavonderivate mit Hemmwirkung gegenüber cyclinabhängigen Proteinkinasen mit der Abkürzung "CDK", die im folgenden Text verwendet wird. Bei der Untersuchung der den Zellzyklus steuernden molekularen Mechanismen konnte die regulatorische Rolle der so definierten CDKs belegt werden. Bei den CDKs handelt es sich um Proteine aus mindestens zwei Untereinheiten, nämlich einer katalytischen Untereinheit (mit dem Prototyp CDK2) und einer regulatorischen Untereinheit (Cyclin). So ist eine bestimmte Zahl von CDKs bekannt. CDKs bilden somit Proteinkomplexe, die jeweils an einer Phase des Zellzyklus beteiligt sind. In der Literatur sind die Existenz und die Rolle von CDKs vielfach beschrieben; als Beispiel sei insbesondere die WO 97/20842 genannt.
In der EP-A-0 366 061 werden 4H-1-Benzopyran-4-on-Derivate beschrieben, die zur Behandlung von Tumoren verwendet werden können.
In H.H. Sedlacek et al.: "Flavopiridol" Internat. Journal of Oncology, Band 9, 1996, Seiten 1143-68, wird Flavopiridol als neuer Kinaseinhibitor für die Behandlung von Tumoren beschrieben.
In der EP-A-0 241 003 werden 4H-1-Benzopyran-4-on-Derivate als Analgetika, Immunsuppressiva und Antiallergika beschrieben.
Es sind bereits mehrere Kinaseinhibitoren beschrieben worden, wie Butyrolacton, Flavopiridol und 2-(2-Hydroxyethylamino)-6-benzylamino-9-methylpurin, das als Olomoucin bezeichnet wird.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Produkte der Formel (I)
in der
R2 und R3 derart sind, daß eines ein Wasserstoffatom darstellt und das andere einen Rest Piperidinyl darstellt, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste Hydroxyl und Alkyl,
R2 und R3 alternativ die gleichen Werte annehmen können, um die entsprechenden Isomere zu ergeben, R4 ein Wasserstoffatom, einen Rest Alkyl oder Phenyl darstellt, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome,
R1 einen Rest Phenyl darstellt, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste, ausgewählt unter den Halogenatomen; dem Rest Cyclohexyl; Cyano; Nitro; Hydroxyl; Carboxy, frei, in Salz überführt oder verestert; Tetrazolyl; -NH2, -NH-(Alkyl); -N-(Alkyl)-(alkyl); SO2-NH-CO-NHR5, worin R5 einen Rest Alkyl oder Phenyl darstellt; Phenyl; Alkyl; Alkoxy oder Phenoxy; CF3; OCF3; Pyrazolinyl, das selbst gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Reste, ausgewählt unter den Resten Alkyl und den Halogenatomen, mit der Maßgabe, daß in den oben genannten Resten die Reste Alkyl und Alkoxy linear oder verzweigt sind und höchstens 4 Kohlenstoffatome umfassen,
dadurch gekennzeichnet, daß diese Produkte der Formel (I) die folgenden sind:

– Trifluoracetat von 2-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-5,7-dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on
– Trifluoracetat von 2-(4-Cyclohexylphenyl)-5,7-dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on
– Trifluoracetat von 4-[5,7-Dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4-oxo-4H-benzopyran-2-yl]-benzonitril
– Trifluoracetat von 5,7-Dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-2-[4-(1H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-4H-benzopyran-4-on
– Trifluoracetat von 5,7-Dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-2-[3-(phenoxy)-phenyl]-4H-benzopyran-4-on
– Trifluoracetat von 5,7-Dihydroxy-6-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-2-[3-(phenoxy)-phenyl]-4H-benzopyran-4-on
– 5,7-Dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-2-(3-nitrophenyl)-4H-benzopyran-4-on
– Trifluoracetat von 5,7-Dihydroxy-2-[4-fluor-3-(trifluormethyl)-phenyl]-8-(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on
– Trifluoracetat von 4-{8-[(3S,4R)-3-Acetyloxy-1-methyl-4-piperidinyl]-5,7-dihydroxy-4-oxo-4H-benzopyran-2-yl}-2,5-dichlor-benzoesäure
– Hydrochlorid von 2,5-Dichlor-4-{5,7-dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4-oxo-4H-benzopyran-2-yl}-benzoesäure-methylester
– Trifluoracetat von 2-[4-(Diethylamino)-phenyl]-5,7-dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on
– Trifluoracetat von 5,7-Dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-2-[3-(trifluormethoxy)-phenyl]-4H-benzopyran-4-on
– Trifluoracetat von 2-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-phenyl]-5,7-dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on
– Trifluoracetat von 5,7-Dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-2-[4-(trifluormethoxy)-phenyl]-4H-benzopyran-4-on
– Trifluoracetat von 4-[5,7-Dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4-oxo-4H-benzopyran-2-yl]-benzoesäure
– Trifluoracetat von 2-{3-[(4-Brom-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-methyl]-phenyl}-5,7-dihydroxy-8-[(35,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on
– Trifluoracetat von 5,7-Dihydroxy-2-{3-[(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-methyl]-phenyl}-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on
– Trifluoracetat von 2-[2,5-Bis-(2,2,2-trifluorethoxy)-phenyl]-5,7-dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on
– Trifluoracetat von 2-(2-Chlorphenyl)-5,7-dihydroxy-6-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on

In den Produkten der Formel (I) und im folgenden:

– bezeichnet der Begriff linearer oder verzweigter Alkylrest Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl-, Isopentyl-, Hexyl-, Isohexyl- sowie Heptyl-, Octyl-, Nonyl- und Decylreste sowie deren lineare oder verzweigte Stellungsisomere,
– bezeichnet der Begriff linearer oder verzweigter Alkoxyrest Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, lineare, sekundäre oder tertiäre Butoxy-, Pentoxy- oder Hexoxyreste sowie deren lineare oder verzweigte Stellungsisomere,
– bezeichnet der Begriff Halogenatom Chlor-, Brom-, Iod- oder Fluoratome und vorzugsweise Chlor-, Brom- oder Fluoratome,
– bezeichneen die Begriffe NH(alk) und N(alk)(alk) einen durch ein bzw. zwei Alkylradikale substituierten Aminorest, wobei derartige Alkylreste linear oder verzweigt sind und vorzugsweise höchstens vier Kohlenstoffatome enthalten,
– bezeichnet der Begriff Acylamino die Reste -C(O)-NH₂, -C(O)-NH(alk) und -C(O)-N(alk)(alk): in diesen Resten haben NH(alk) und N(alk)(alk) die oben angegebenen Bedeutungen.

Der oder die Carboxyreste der Produkte der Formel (I) können durch verschiedene dem Fachmann bekannte Gruppen in Salz überführt oder verestert sein; genannt seien beispielsweise:

– unter den salzbildenden Verbindungen mineralische Basen, wie beispielsweise ein Äquivalent Natrium, Kalium, Lithium, Calcium, Magnesium oder Ammonium, oder organische Basen, wie beispielsweise Methylamin, Propylamin, Trimethylamin, Diethylamin, Triethylamin, N,N-Dimethylethanolamin, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, Ethanolamin, Pyridin, Picolin, Dicyclohexylamin, Morpholin, Benzylamin, Procain, Lysin, Arginin; Histidin, N-Methylglucamin,
– unter den esterbildenden Verbindungen die Alkylreste zur Bildung von Alkoxycarbonylgruppen, wie beispielsweise Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl, wobei diese Alkylreste durch beispielsweise unter Halogenatomen, Hydroxyl-, Alkoxy-, Acyl-, Acyloxy-, Alkylthio-, Amino- oder Arylresten substituiert sein können, wie beispielsweise in Chlormethyl-, Hydroxypropyl-, Methoxymethyl-, Propionyloxymethyl-, Methylthiomethyl-, Dimethylaminoethyl-, Benzyl- oder Fenethylgruppen.

Beispiele für Additionssalze der Produkte der Formel (I) mit mineralischen oder organischen Säuren sind mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Propionsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Glyoxalsäure, Asparaginsäure, Ascorbinsäure, Alkylmonosulfonsäuren, wie beispielsweise Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Propansulfonsäure, Alkyldisulfonsäuren, wie beispielsweise Methandisulfonsäure, alpha,beta-Ethandisulfonsäure, Arylmonosulfonsäuren, wie beispielsweise Benzolsulfonsäure, und Aryldisulfonsäuren gebildete Salze. Es sei daran erinnert, daß Stereoisomerie im weitesten Sinne als Isomerie von Verbindungen mit den gleichen Strukturformeln, aber unterschiedlicher räumlicher Anordnung der verschiedenen Gruppen definiert werden kann, wie insbesondere in monosubstituierten Cyclohexanen, in denen der Substituent in axialer oder äquatorialer Position stehen kann, und die verschiedenen möglichen Rotationskonformationen von Ethanderivaten. Es gibt jedoch auch noch eine andere Art von Stereoisomerie, die auf den unterschiedlichen räumlichen Anordnungen von feststehenden Substituenten entweder an Doppelbindungen oder an Ringen beruht, was häufig als geometrische Isomerie oder Cis-trans-Isomerie bezeichnet wird. Der Begriff Stereoisomere wird in der vorliegenden Erfindung im weitesten Sinne verwendet und bezieht sich daher auf alle oben aufgeführten Verbindungen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind insbesondere Produkte der Formel (I) gemäß obiger Definition, in der R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, R2 und R3 derart sind, daß eines ein Wasserstoffatom darstellt und das andere einen Piperidinylrest darstellt, der gegebenenfalls an einem Kohlenstoffatom durch einen Hydroxylrest und an einem Stickstoffatom durch einen Alkylrest substituiert ist, und R4 ein Wasserstoffatom, darstellt,
wobei die Produkte der Formel (I) in allen ihren möglichen racemischen, enantiomeren und diastereoisomeren Isomerformen vorliegen können, sowie die Additionssalze der Produkte der Formel (I) mit mineralischen und organischen Säuren oder mit mineralischen und organischen Basen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind noch spezieller Produkte der Formel (I) gemäß obiger Definition, die den folgenden Formeln entsprechen:

– Trifluoracetat von 2-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-5,7-dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on
– Trifluoracetat von 2-(2,5-Dichlor-3-thienyl)-5,7-dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on
– Trifluoracetat von 5,7-Dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-2-(5-methyl-3-isoxazolyl)-4H-benzopyran-4-on
– Trifluoracetat von 5,7-Dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-2-[5-(trifluormethyl)-1-phenyl-4(1H)pyrazolyl]-4H-benzopyran-4-on
– Trifluoracetat von 5,7-Dihydroxy-6-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-2-[3-(phenoxy)phenyl]-4H-benzopyran-4-on

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der Produkte der Formel (I) gemäß obiger Definition, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel (II):
in der R2', R3' und R4' die oben jeweils für R2, R3 und R4 angegebenen Bedeutungen besitzen, in denen die eventuellen reaktiven Funktionen gegebenenfalls durch Schutzgruppen geschützt sind, einer Reaktion mit einer Verbindung der Formel (III): R1'COX (III)unterzieht, in der R1' die oben für R1 angegebene Bedeutung besitzt, worin die eventuellen reaktiven Funktionen gegebenenfalls durch Schutzgruppen geschützt sind und X ein Halogenatom oder einen Rest Alkoxy mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen darstellt, um das Produkt der Formel (IV):
zu erhalten, in der R1', R2', R3' und R4' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und man das Produkt der Formel (IV) einer Reaktion zur Abspaltung der Schutzgruppen von den Hydroxylresten unterzieht, um ein Produkt der Formel (I')
zu erhalten, in der R1', R2', R3' und R4' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
und man die Produkte der Formel (I'), die Produkte der Formel (I) sein können, um diese oder andere Produkte der Formel (I) zu erhalten, wenn erwünscht und wenn erforderlich, einer oder mehreren der folgenden Umwandlungsreaktionen in irgendeiner Reihenfolge unterziehen kann:

a) einer Reaktion zur Veresterung der Säurefunktion,
b) einer Reaktion zur Verseifung der Esterfunktion zur Säurefunktion,
c) einer Reaktion zur Oxidation der Gruppe Alkylthio zum entsprechenden Sulfoxid oder Sulfon,
d) einer Reaktion zur Umwandlung der Ketonfunktion zur Oximfunktion,
e) einer Reaktion zur Reduktion der freien oder veresterten Carboxyfunktion zur Alkoholfunktion,
f) einer Reaktion zur Umwandlung der Alkoxyfunktion zur Hydroxylfunktion, oder auch der Hydroxylfunktion zur Alkoxyfunktion,
g) einer Reaktion zur Oxidation der Alkoholfunktion zur Aldehydfunktion, Säurefunktion oder Ketonfunktion,
h) einer Reaktion zur Umwandlung des Restes Nitril zum Rest Tetrazolyl,
i) einer Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppen, welche die geschützten reaktiven Funktionen tragen können,
j) einer Reaktion zur Salzbildung durch eine Mineralsäure oder organische Säure oder durch eine Base, um das entsprechende Salz zu erhalten,
k) einer Reaktion zur Aufspaltung der racemischen Formen in die Spaltprodukte, wobei die genannten Produkte der Formel (I), die auf diese Weise erhalten wurden, in allen ihren möglichen racemischen isomeren Formen, Enantiomeren und Diastereoisomeren vorliegen können.

Es sei bemerkt, daß derartige Reaktionen zur Umwandlung von Substituenten in andere Substituenten auch an den Ausgangsprodukten sowie den Zwischenprodukten gemäß obiger Definition vor der Fortsetzung der Synthese gemäß den in dem oben beschriebenen Verfahren angegebenen Reaktionen durchgeführt werden können.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist insbesondere ein Verfahren zum Abspalten der Schutzgruppen von den Hydroxylfunktionen bei einem Produkt der Formel (IV) wie in Anspruch 2 definiert:
in der R1', R2', R3' und R4' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
dadurch gekennzeichnet, daß man das Produkt der Formel (IV) entweder der Einwirkung von Iodwasserstoffsäure, getragen von einem Harz, in einem wasserfreien polaren Lösungsmittel, oder der Einwirkung eines Salzes der Iodwasserstoffsäure wie HI-Py in einem wasserfreien polaren Lösungsmittel, oder der Einwirkung von konzentrierter Iodwasserstoffsäure unterzieht, um ein Produkt der Formel (I'):
zu erhalten, in der R1', R2', R3' und R4' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
und man die Produkte der Formel (I'), die Produkte der Formel (I) sein können, um diese oder andere Produkte der Formel (I) zu erhalten, wenn erwünscht und wenn erforderlich, einer oder mehreren der folgenden Umwandlungsreaktionen in irgendeiner Reihenfolge unterziehen kann:

Bei dem oben angegebenen Verfahren unterwirft man das Produkt der Formel (IV) der Einwirkung von Iodwasserstoffsäure, getragen von einem Harz, wie beispielsweise Reillex-Pyridin-TM-402 Polymer (Poly-4-vinylpyridin) oder auch Poly-2-vinylpyridin.
Unter bevorzugten Bedingungen zur Ausübung der Erfindung kann das oben beschriebene Verfahren wie in dem Schema gemäß der nachstehend beschriebenen 1 angegeben durchgeführt werden. Ein derartiges Verfahren kann somit folgendermaßen durchgeführt werden: Die Reaktion des Produkts der Formel (II) mit einem Produkt der Formel (III) zu einem Produkt der Formel (IV) kann insbesondere nach vier verschiedenen Methoden, die mit A1, B1, C1 und D1 bezeichnet werden, durchgeführt werden:
Die ersten drei, bei denen das Produkt der Formel (III), in der X einen Alkoxyrest darstellt, verwendet wird, können folgendermaßen durchgeführt werden:
Für A1 unterwirft man das Produkt der Formel (II) zunächst 1) der Einwirkung von KOtBu (Kalium-tert.-butylat) in einem Lösungsmittel wie DMF, dann 2) der Einwirkung der Verbindung der Formel (III) und schließlich 3) der Einwirkung von konzentrierter Salzsäure.
Für B1 unterwirft man das Produkt der Formel (II) zunächst 1) der Einwirkung einer Base wie Natriumhydrid NaH in einem Lösungsmittel wie DMSO oder DMF, dann 2) der Einwirkung der Verbindung der Formel (III) und schließlich 3) der Einwirkung von konzentrierter Salzsäure.
Für C1 unterwirft man das Produkt der Formel (II) zunächst 1) der Einwirkung einer Base wie Natriumhydrid NaH in einem Lösungsmittel wie THF und in Gegenwart von Ethanol in katalytisch wirksamer Menge (zwei Tropfen) und Dibenzo-18-C-6-kronenether, dann 2) der Einwirkung der Verbindung der Formel (III) und schließlich 3) der Einwirkung von konzentrierter Salzsäure.
Die vierte Methode D1, bei der das Produkt der Formel (III), in der X ein Halogenatom darstellt, verwendet wird, kann folgendermaßen durchgeführt werden:
Das Produkt der Formel (II) wird 1) zunächst der Einwirkung einer Base wie Natriumhydrid NaH in einem Lösungsmittel wie THF oder auch DMF, dann 2) der Einwirkung der Verbindung der Formel (III), in der X ein Halogenatom darstellt, dann 3) erneut der Einwirkung einer Base wie Natriumhydrid NaH in einem Lösungsmittel wie THF oder auch DMF und schließlich 4) der Einwirkung von konzentrierter Salzsäure in Essigsäure (im Verhältnis 1:10) unterworfen. Das so erhaltene Produkt der Formel (IV) kann einer Reaktion zur Abspaltung der Schutzgruppen von den Hydroxylresten unterworfen werden, um ein Produkt der Formel (I') zu erhalten, insbesondere nach drei verschiedenen Methoden, die mit A2, B2 und C2 bezeichnet werden:

– Für A2 unterwirft man das Produkt der Formel (IV) der Einwirkung von konzentrierter Iodwasserstoffsäure bei 130°C über einen Zeitraum von einer Stunde.
– Für B2 unterwirft man das Produkt der Formel (IV) bei 130°C in einem Lösungsmittel wie DMF oder auch DMA über einen Zeitraum von 12 bis 48 Stunden der Einwirkung von Iodwasserstoffsäure, getragen auf einem Harz, wie beispielsweise Reillex-Pyridin-TM-402-Harz, hergestellt wie im experimentellen Teil angegeben,
– Für C2 unterwirft man das Produkt der Formel (IV) der Einwirkung eines Iodwasserstoffsäuresalzes wie HI-Py (Pyridinhydroiodid) bei 130°C in einem Lösungsmittel wie DMA oder DMF über einen Zeitraum von 3 bis 12 Stunden.

Bei den Produkten der Formel (IV) kann es sich somit um Produkte der Formel (I), in der die beiden Hydroxylfunktionen geschützt sind und die daher nach Reaktion gemäß A2, B2 oder C2 ein Produkt der Formel (I) gemäß obiger Definition ergeben, handeln.
Bei den Produkten der Formel (IV) kann es sich auch um Produkte der Formel (I), in der die beiden Hydroxylfunktionen geschützt sind, aber auch andere eventuell reaktive Funktionen geschützt sein können, handeln: die Produkte der Formel (IV) nach Abspaltung der Schutzgruppen der Hydroxylreste nach Reaktion gemäß A2, B2 oder C2 können auch Produkte der Formel (I'), in der die eventuell reaktiven Funktionen geschützt sein können, darstellen.
Je nach den Werten von R1', R2', R3' und R4' stellen die Produkte der Formel (I') Produkte der Formel (I) dar oder nicht und können Produkte der Formel (I) ergeben oder in andere Produkte der Formel (I) umgewandelt werden, indem man sie einer oder mehreren der oben angegebenen Reaktionen a) bis k) unterwirft.
Somit können die verschiedenen reaktiven Funktionen, die bestimmte Verbindungen der oben definierten Reaktionen tragen können, gegebenenfalls geschützt sein: so können beispielsweise Hydroxyl-, Acyl-, freie Carboxy- oder auch Amino- und Monoalkylaminogruppen durch geeignete Schutzgruppen geschützt sein.
Hier sei die folgende nichterschöpfende Aufzählung von Beispielen für den Schutz von reaktiven Funktionen aufgeführt:

– Hydroxylgruppen können beispielsweise durch Alkylreste wie tert.-Butyl, Trimethylsilyl, tert.-Butyldimethylsilyl, Methoxymethyl, Tetrahydropyranyl, Benzyl oder Acetyl geschützt werden,
– Aminogruppen können beispielsweise durch Acetyl-, Trityl-, Benzyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Phtalimidoreste oder andere in der Peptidchemie bekannte Reste geschützt werden,
– Acylgruppen wie die Formylgruppe können beispielsweise in Form von cyclischen oder nichtcyclischen Ketalen oder Thioketalen wie Dimethyl- oder Diethylketal oder Ethylendioxyketal oder Diethylthioketal oder Ethylendithioketal geschützt werden,
– Säurefunktionen der oben beschriebenen Produkte können gewünschtenfalls mit einem primären oder sekundären Amin beispielsweise in Methylenchlorid in Gegenwart von beispielsweise 1-Ethyl-3-(dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid bei Umgebungstemperatur amidiert werden,
– Säurefunktionen können beispielsweise in Form von mit leicht spaltbaren Estern gebildeten Estern wie Benzylestern oder tert.-Butylestern oder in der Peptidechemie bekannten Estern geschützt werden.

Die Reaktionen, denen die Produkte der Formeln (IV) und (I') gemäß obiger Definition gewünschtenfalls oder nötigenfalls unterworfen werden können, können beispielsweise wie nachstehend angegeben durchgeführt werden.

a) Die oben beschriebenen Produkte können gegebenenfalls an den eventuellen Carboxyfunktionen Veresterungsreaktionen unterworfen werden, die nach den üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt werden können.
b) Die eventuellen Umwandlungen der Esterfunktionen der oben beschriebenen Produkte in eine Säurefunktion kann gewünschtenfalls unter den üblichen dem Fachmann bekannten Bedingungen durchgeführt werden, insbesondere durch saure oder alkalische Hydrolyse, wie beispielsweise mit Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in alkoholischem Medium, wie beispielsweise in Methanol, oder auch mit Salzsäure oder Schwefelsäure.
c) Die eventuellen Alkylthiogruppen der oben beschriebenen Produkte können gewünschtenfalls unter den üblichen, dem Fachmann bekannten Bedingungen in die entsprechenden Sulfoxid- oder Sulfonfunktionen umgewandelt werden, wie beispielsweise mit Persäuren, wie beispielsweise Peressigsäure oder Metachlorperbenzoesäure, oder auch mit Ozon, Oxone, Natriumperiodat in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Methylenchlorid oder Dioxan bei Umgebungstemperatur.

Der Erhalt der Sulfoxidfunktion kann durch eine äquimolare Mischung aus dem Produkt mit einer Alkylthiogruppe und dem Reagenz, wie insbesondere einer Persäure, gefördert werden. Der Erhalt der Sulfonfunktion kann durch eine Mischung aus dem Produkt mit einer Alkylthiogruppe und einem Überschuß des Reagenz, wie insbesondere einer Persäure, gefördert werden.

d) Die Reaktionsumwandlung einer Ketonfunktion in Oxim kann unter den üblichen, dem Fachmann bekannten Bedingungen durchgeführt werden, wie insbesondere Einwirkung in Gegenwart eines gegebenenfalls O-substituierten Hydroxylamins in einem Alkohol, wie beispiels weise Ethanol, bei Umgebungstemperatur oder in der wärme.
e) Eventuelle freie oder veresterte Carboxyfunktionen der oben beschriebenen Produkte können gewünschtenfalls nach dem Fachmann bekannten Methoden zu einer Alkoholfunktion reduziert werden: Die eventuellen Carbonsäurefunktionen können gewünschtenfalls nach dem Fachmann bekannten Methoden und insbesondere mit Lithiumaluminiumhydrid in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder auch Dioxan oder Ethylether zu einer Alkoholfunktion reduziert werden. Die eventuellen freien Carboxyfunktionen der oben beschriebenen Produkte können gewünschtenfalls zu einer Alkoholfunktion reduziert werden, insbesondere mit Borhydrid.
f) Eventuelle Alkoxyfunktionen, wie insbesondere Methoxyfunktionen, der oben beschriebenen Produkte können gewünschtenfalls unter den üblichen, dem Fachmann bekannten Bedingungen und insbesondere gemäß den nachstehend im experimentellen Teil beschriebenen Bedingungen in eine Hydroxylfunktion umgewandelt werden.
g) Eventuelle Alkoholfunktionen der oben beschriebenen Produkte können gewünschtenfalls durch Oxidation unter den üblichen, dem Fachmann bekannten Bedingungen in eine Aldehyd- oder Säurefunktion umgewandelt werden, wie beispielsweise durch Einwirkung von Manganoxid zum Erhalt der Aldehyde oder von Jones-Reagens zwecks Zugang zu Säuren.
h) Eventuelle Nitrilfunktionen der oben beschriebenen Produkte können gewünschtenfalls unter den üblichen, dem Fachmann bekannten Bedingungen in Tetrazolyl umgewandelt werden, wie beispielsweise durch Cycloaddition eines Metallazids, wie beispielsweise Natriumazid oder eines Trialkylzinnazids, an die Nitrilfunktion gemäß der in dem folgenden Aufsatz beschriebenen Methode: J. Organometallic Chemistry., 33, 337 (1971) KOZIMA S. et al. Es sei bemerkt, daß die Reaktion zur Umwandlung eines Carbamats in Harnstoff und insbesondere eines Sulfonylcarbamats in Sulfonylharnstoff beispielsweise unter Rückfluß eines Lösungsmittels wie beispielsweise Toluol in Gegenwart des geeigneten Amins durchgeführt werden kann. Es versteht sich, daß die oben beschriebenen Reaktionen wie angegeben oder gegebenenfalls auch nach anderen üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt werden können.
i) Die Abspaltung von Schutzgruppen, wie beispielsweise den oben angegebenen, kann unter den üblichen, dem Fachmann bekannten Bedingungen durchgeführt werden, insbesondere durch saure Hydrolyse mit einer Säure wie Salzsäure, Benzolsulfonsäure oder Paratoluolsulfonsäure, Ameisensäure oder Trifluoressigsäure oder auch durch katalytische Hydrierung.

Die Phtalimidogruppe kann mit Hydrazin abgespalten werden. Eine Aufzählung verschiedener verwendbarer Schutzgruppen findet sich beispielsweise in der Patentschrift BF 2 499 995 .

j) Die oben beschriebenen Produkte können gewünschtenfalls nach den üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden Reaktionen zur Salzbildung, beispielsweise mit einer Mineralsäure oder organischen Säure oder mit einer Mineralbase oder organischen Base, unterworfen werden.
k) Eventuelle optisch aktive Formen der oben beschriebenen Produkte können durch Aufspaltung der racemischen Formen nach den üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt werden.

Illustrationen für derartige Reaktionen gemäß obiger Definition werden bei der Herstellung der nachstehend beschriebenen Beispiele angegeben.
Die Produkte der Formel (I) gemäß obiger Definition sowie ihre Säureadditionsalze haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften.
Die erfindungsgemäßen Produkte gemäß obiger Definition besitzen hochselektive Kinasehemmeigenschaften.
Da CDKs eine zentrale Rolle bei der Initiierung, dem Verlauf und der Beendigung der Ereignisse des Zellzyklus spielen, können CDK-inhibierende Moleküle unerwünschte Zellproliferationen, wie sie bei Krebszuständen, Psoriasis, Pilzwachstum, Parasiten (Tiere, Protisten) beobachtet werden, einschränken: derartige CDK-inhibitorische Moleküle können somit auch in die Regulation von neurodegenerativen Erkrankungen, wie Alzheimer-Krankheit, eingreifen.
Kinasen, die gegenüber den Hemmwirkungen der erfindungsgemäßen Derivate besonders empfindlich sind, sind insbesondere CDK1, CDK2, CDK4, CDK5 und CDK7.
Die erfindungsgemäßen Produkte besitzen daher antimitotische Eigenschaften.
Die erfindungsgemäßen Produkte besitzen neben ihren spezifischen Kinasehemmeigenschaften wertvolle Zellwirkungen, wie antiproliferative Eigenschaften und insbesondere Wirkungen auf Apoptose. Aus den in der Literatur, wie in der WO 97/20842, beschriebenen Arbeiten ist bekannt, daß zwischen Zellzyklus und Apoptose Zusammenhänge bestehen. Einige der zur Apoptose führenden Wege sind kinaseabhängig.
Die erfindungsgemäßen Produkte eignen sich insbesondere für die Therapie von Tumoren.
Die erfindungsgemäßen Produkte können auch die therapeutischen Wirkungen der gegenwärtig verwendeten Antitumormittel verstärken.
Die erfindungsgemäßen Produkte der Formel (I) besitzen daher vor allem antimitotische und antineurodegenerative Eigenschaften.
Diese Eigenschaften rechtfertigen ihre Anwendung in der Therapeutik, und Gegenstand der Erfindung sind insbesondere die Produkte der Formel (I) gemäß obiger Definition, wobei die Produkte der Formel (I) in allen möglichen racemischen, enantiomeren und diastereomeren Isomerformen vorliegen, sowie die Additionssalze der Produkte der Formel (I) mit pharmazeutisch unbedenklichen mineralischen und anorganischen Säuren oder mineralischen und organischen Basen als Arzneimittel.
Gegenstand der Erfindung sind somit spezieller die Produkte der Formel (I) gemäß obiger Definition sowie di Additionssalze der Produkte der Formel (I) mit pharmazeutisch unbedenklichen mineralischen und organischen Säuren oder mineralischen und organischen Basen als Arzneimittel.
Gegenstand der Erfindung sind ganz speziell die nachstehend in den Beispielen beschriebenen Produkte und insbesondere die Produkte der Formel (I) gemäß obiger Definition, die den folgenden Formeln entsprechen:

– Trifluoracetat von 2-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-5,7-dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on
– Trifluoracetat von 2-(2,5-Dichlor-3-thienyl)-5,7-dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on
– Trifluoracetat von 5,7-Dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-2-(5-methyl-3-isoxazolyl)-4H-benzopyran-4-on
– Trifluoracetat von 5,7-Dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-2-[5-(trifluormethyl)-1-phenyl-4(1H)pyrazolyl]-4H-benzopyran-4-on
– Trifluoracetat von 5,7-Dihydroxy-6-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-2-[3-(phenoxy)phenyl]-4H-benzopyran-4-on sowie die Additionssalze der Produkte der Formel (I) mit pharmazeutisch unbedenklichen mineralischen und organischen Säuren oder mineralischen und organischen Basen als Arzneimittel.

Die einen Gegenstand der Erfindung bildenden Arzneimittel finden beispielsweise als Antimitotika Anwendung bei der Chemotherapie von Krebszuständen oder auch bei der Behandlung von Psoriasis, Parasitosen wie solchen, die mit Protisten oder Pilzen einhergehen, oder auch bei der Behandlung von Alzheimer-Krankheit oder bei der Behandlung von neuronaler Apoptose. Die Erfindung erstreckt sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens eines der Arzneimittel gemäß obiger Definition enthalten.
Derartige erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen können gegebenenfalls auch Wirkstoffe anderer antimitotischer Arzneistoffe, wie insbesondere diejenigen auf Basis von Taxol, Cis-Platin, DNA-Interkalationsmitteln, u. a. enthalten.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf bukkalem Wege, parenteralem Wege oder lokalem Wege als topische Applikation auf die Haut und die Schleimhäute oder durch intravenöse oder intramuskuläre Injektion verabreicht werden.
Diese Zusammensetzungen können fest oder flüssig sein und in allen häufig in der Humanmedizin verwendeten pharmazeutischen Formen vorliegen, wie beispielsweise Tabletten oder Dragees, Pillen, Pastillen, Gelatinekapseln, Tropfen, Granulate, Injektionszubereitungen, Salben, Cremes oder Gelen; sie werden nach den üblichen Methoden hergestellt. Der Wirkstoff kann in die in diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen üblicherweise verwendeten Hilfsstoffe eingearbeitet werden, wie Talk, Gummi arabicum, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nichtwäßrige Vehikel, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Netzmittel, Dispergiermittel oder Emulgatoren, Konservierungsmittel.
Die übliche Dosierung, die je nach verwendetem Produkt, behandeltem Patienten und Krankheit variabel ist, kann beispielsweise 0,05 bis 5 g pro Tag bei Erwachsenen oder vorzugsweise 0,1 bis 2 g pro Tag betragen.
Die Ausgangsprodukte der Formel (II) sind zum Teil bekannt und im Handel erhältlich oder nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden zugänglich.
Einige Ausgangsprodukte der Formel (II) können gemäß der Patentanmeldung FR 9 807 677 hergestellt werden: Erwähnt seien insbesondere das Ausgangsprodukt der Formel (II), in dem R3 und R4 beide ein Wasserstoffatom darstellen und R2 einen Piperidinylrest, der an einem Kohlenstoffatom durch einen Hydroxylrest und an einem Stickstoffatom durch einen Methylrest substituiert ist, darstellt. Ein derartiges Produkt ist insbesondere 1-(2-Hydroxy-4,6-dimethoxy-3-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]phenyl]ethanon, das auch als (–)-cis-Acetoflocinopiperidinol oder auch Acetoflocinopiperidol bezeichnet und wie in der Patentanmeldung FR 9 807 677 angegeben hergestellt wird.
Die Ausgangsprodukte der Formel (III) sind zum Teil bekannt und im Handel erhältlich oder nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden zugänglich.
Unter den im Handel erhältlichen Ausgangsprodukten der Formel (III), in der X einen Alkoxyrest darstellt, seien beispielsweise die folgenden Produkte der Formel (III) genannt:
2-Chlor-4-fluorbenzoesäuremethylester,
2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)benzoesäuremethylester,
2,5-Dichlorterephtalsäuredimethylester,
2,5-Dimethylfuran-3-carbonsäuremethylester.
Unter den im Handel erhältlichen Ausgangsprodukten der Formel (III), in der X ein Halogenatom darstellt, seien beispielsweise die folgenden Produkte der Formel (III) genannt:
3-(Trifluormethoxy)benzoylchlorid,
3-(Trifluormethyl)-4-(fluor)benzoylchlorid.
Man kann auch insbesondere einige Ausgangsprodukte aus im Handel erhältlichen Produkten herstellen, beispielsweise indem man sie einer oder mehreren der oben unter a) bis k) beschriebenen Reaktionen, die unter den ebenfalls oben beschriebenen Bedingungen durchgeführt werden, unterwirft.
Beispiele für derartige Ausgangsprodukte sind im nachstehenden experimentellen Teil angegeben.
Gegenstand der Erfindung sind schließlich die Produkte der Formel (IV) gemäß obiger Definition als neue industrielle Produkte.
Gegenstand der Erfindung sind somit insbesondere pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff minde stens eines der Arzneimittel gemäß obiger Definition enthalten.
Gegenstand der Erfindung sind ganz besonders pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß obiger Definition, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Antimitotika, insbesondere zur Chemotherapie von Krebszuständen oder auch für die Behandlung von Psoriasis, Parasitosen, wie solchen, die mit Pilzen oder Protisten einhergehen, oder Alzheimer-Krankheit, verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung sind außerdem ganz besonders pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß obiger Definition, dadurch gekennzeichnet, daß sie als antineurodegenerative Arzneimittel und insbesondere neuronale Anti-Apoptose-Arzneimittel verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung ist insbesondere die Verwendung der Produkte der Formel (I) gemäß obiger Definition zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Vorbeugung oder Behandlung von Erkrankungen vorgesehen sind, die mit einer Unregelmäßigkeit der Sekretion und/oder der Aktivität von Proteintyrosinkinasen verbunden sind.
Gegenstand der Erfindung ist insbesondere die Verwendung von Produkten der Formel (I) gemäß obiger Definition zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Chemotherapie von Krebszuständen, zur Behandlung von Psoriasis, von Parasitosen, wie solchen, die mit Pilzen oder Protisten einhergehen, oder Alzheimer-Krankheit oder auch zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen, insbesondere neuronaler Apoptose, vorgesehen sind.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, jedoch ohne sie einzuschränken.
1) Herstellung des Reagens Pyridinhydroiodid (Py-HI)
500 cm³ wasserfreier Ethylether werden bei RT tropfenweise mit 10 cm³ Pyridin (m = 79,10) (d = 0,978, 123,6 mmol, 1,2 Äq.) und 13,5 cm³ HI (Iodwasserstoffsäure) (57%) (M = 127,91) (d = 1,7, 102,3 mmol) versetzt.
Nach Beendigung des Zutropfens von HI wird die ätherische Phase abdekantiert, wonach der pastöse Rückstand mit Ether gewaschen und dann aus 30 ml absolutem EtOH unter Rückfluß umkristallisiert wird. Nach Filtration und Trocknen unter Vakuum erhält man das erwartete Produkt in Form von weißen Kristallen. Gewicht: 16,87 g.
2) Herstellung des Reagens Reillex-Py-HI
Die verwendeten Verbindungen DI und DII sind folgendermaßen definiert:

DI: Reillex-TM-402 Polymer mit 2% DVB-4-Pyridin (~7 mmol/g) vernetzt.
DII: Iodwasserstoffsäure HI (57%) d 1,70 (~7,6 M).

350 ml Et₂O mit 10 g (~70 mmol) DI werden unter Argon bei 0°C mit 18,42 ml (140 mmol) DII versetzt. Die Temperatur wird langsam auf Umgebungstemperatur kommen gelassen, wonach der Ansatz über Nacht stehen gelassen wird.
Dann wird die erhaltene Lösung filtriert und das Harz mit Ether (3x), Ethanol (1x) und dann erneut mit Ether (1x) gewaschen. Nach Vakuumbehandlung erhält man 21 g des erwarteten Produkts, nämlich Reillex-Py.HI: In dem erhaltenen Produkt sind 11 g HI (Iodwasserstoffsäure) an DI fixiert, so daß die Molarität des erhaltenen Produkts den folgenden Wert hat: (11/128)/21 = 0,004 M/g = 4 mmol/g.
Beispiel 1: Trifluoracetat von 2-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-5,7-dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on
Schritt a): 2-(2-Chlor-4-fluorphenyl]-5,7-dimethoxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on
1) Kondensation: 1-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-3-[2-hydroxy-4,6-dimethoxy-3-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]phenyl]-1,3-propandion
Unter N₂ werden 380 mg 50%iges NaH in Öl (M = 24) (8 mmol – 4 Äq.) und 9,5 cm³ DMSO/NK20, 618 mg 1-[2-Hydroxy-4,6-dimethoxy-3-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]phenyl]ethanon (2 mmol), das auch als Acetoflocinopiperidol bezeichnet und wie in der Patentanmeldung FR 9 807 677 angegeben hergestellt wird, vorgelegt. Nach 1 h Rühren bei Umgebungstemperatur werden 1,13 g 2-Chlor-4-fluorbenzoesäuremethylester (M = 188,59) (6 mmol – 3 Äq.) eingetragen, wonach noch 20 Stunden bei Ut gerührt wird.
2) Cyclisierung: 2-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-5,7-dimethoxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on
Das oben unter 1) erhaltene Reaktionsmedium wird mit 3 cm³ 36%iger HCl (36 mmol – 18 Äq.) versetzt und 2 h auf 50°C gebracht. Nach Rückkehr auf Umgebungstemperatur wird der Ansatz in eiskaltes Wasser gegossen, wonach durch Zugabe von konzentriertem Natriumhydroxid ein basischer pH-Wert eingestellt, mit dreimal 50 cm³ CH₂Cl₂/MeOH (9/1) extrahiert, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und unter Vakuum bis zur Trockne eingedampft wird. Man erhält 1,5 g eines braunen Öls, das an Siliciumoxid (0,04-0,06 mm) in CH₂Cl₂/MeOH (90/10) chromatographiert wird. Das erwartete Produkt wird in Form eines gelben Feststoffs mit einem Gewicht von 90 mg isoliert.
Analysen:

¹H-NMR-Spektrum: CDCl3 δ (ppm) 1,57 (bd), 3 (verdeckt): 2Hb, t),; 2,11 (3,05 (verdeckt): 2H; 2,28 (m), 3,05 (m): 2H; 2,37 (s): CH₃-N; 3,50 (ddd): 1H; 3,95 (b, s); 1H (äquatorial); 3,97 (s), 4,00 (s); 6H; 6,43 (s): 1H; 6,46 (s): 1H; 7,14 (ddd); 1H; 7,30 (dd): 1H; 7,60 (dd): 1H.

Schritt b): Trifluoracetat von 2-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-5,7-dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on
In einem 30-cm³-Kolben mit Rückflußkühler werden unter N₂ 90 mg der in obigem Schritt a) erhaltenen Dimethoxyverbindung (0,2 mmol), 1,8 cm³ wasserfreies DMF und 550 mg wie oben unter Herstellung 2 angegebenes Reillex-Pyridin-HI (^~4 mmol/g) (22 mmol – 11 Äq.) vorgelegt. Der Ansatz wird 24 h auf 130°C und 4 h auf 150°C erhitzt. Nach Rückkehr auf Umgebungstemperatur wird mit CH₃CN verdünnt, über Iéna filtriert, mit CH₃CN gewaschen und dann mit 1,5 g PTBD-Harz (d. h. 1,5,7-Triazabicyclo [4, 4, 0] dec-5-en) (2,6 mmol/g) (4 mmol – 20 Äq.) versetzt. Nach 20 h Rühren bei Umgebungstemperatur wird über Iéna filtriert, mit CH₃CN gewaschen und dann mit 20 cm³ CH₃CN/TFA (95/05) unter Rühren abgekoppelt. Nach Filtrieren über Iéna wird mit CH₃CN/TFA (95/5) gewaschen und dann unter Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 160 mg eines orangefarbenen amorphen Produkts, das in 5 cm³ HPLC-Elutionsmittel gemäß nachstehender Beschreibung aufgenommen wird. Nach Filtration über einen 0,45-μm-Kreisel wird dreimal in präparative HPLC injiziert: Kromasil C18- 10 μm – 500 × 22 mm – λ = 225 nm – 15 ml/min mit CH₃CN/H₂O/TFA (35/65/0,1) als Elutionsmittel. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt, unter Vakuum aufkonzentriert und dann lyophilisiert. Man isoliert das erwartete Produkt in Form eines gelben Feststoffs mit einem Gewicht von 42 mg.
Analysen:

¹H-NMR-Spektrum: DMSO D⁶ δ (ppm) 1,83 (bd), 2,98 (m): 2H; 3,08 (m), 3,36 (verdeckt): 2H; 3,29 (m): 2H; 3,44 (m): 1H (axial); 2,72 (d): CH₃-N; 4,06 (bs): 1H (äquatorial); 6,00 (bs): OH; 6,39 (s): 1H; 6,60 (s): 1H; 7,47 (ddd): 1H; 7,75 (dd): 1H; 7,92 (dd) 1H; 9,30 (bs): N⁺H; 11,30 (bs), 12,97 (s): 2 OH.

Beispiel 2 Trifluoracetat von 2-(2,5-Dichlor-3-thienyl)-5,7-dihydroxy-8[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on
Schritt a): 2-(2,5-Dichlor-3-thienyl)-5,7-dimethoxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on
1) Kondensation: 1-(2,5-Dichlor-3-thienyl)-3-[2-hydroxy-4,6-dimethoxy-3-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]phenyl]-1,3-propandion
In einem 30-cm³-Kolben werden unter N₂ 310 mg 50%iges NaH in Öl (M = 24) (6,5 mmol – 4 Äq.), 10 cm³ wasserfreies THF, 500 mg Acetoflocinopiperidol (1,6 mmol) in Portionen, zwei Tropfen EtOH und 12 mg Dibenzo-18-Krone-6 (M = 360,41) (0,03 mmol-2 Mol%). Nach 5 min Rühren bei Umgebungstemperatur werden 1,02 g 2,5-Dichlor-3-thiophencarbonsäuremethylester (M = 211,07) (4,8 mmol – 3 Äq.) zugegeben, wonach 4 h 30 am Rückfluß erhitzt wird.
2) Cyclisierung: 2-(2,5-Dichlor-3-thienyl)-5,7-dimethoxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl)-4H-benzopyran-4-on
Das oben unter 1) erhaltene Reaktionsmedium wird mit 10 cm³ 36%iger HCl (116 mmol – 72 Äq.) versetzt und 2 h am Rückfluß gehalten. Nach Rückkehr auf Umgebungstemperatur wird in 100 cm³ NaOH(2N), gegossen, mit 2 × 100 cm³ CH₂Cl₂/MeOH (8/2) extrahiert, mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Man erhält 0,76 g eines schwarzen Harzes, das an Siliciumoxid (0,04-0,06 mm) in CH₂Cl₂/MeOH (80/20) chromatographiert wird. So isoliert man das erwartete Produkt mit einem Gewicht von 147 mg.
Analysen:

IR-Spektrum: OH/NH-Absorptionsbereich -C = O: 1644 cm^–1; konjugiertes System + Aromat: 1594, 1567, 1538, 1493 cm^–1.
¹H-NMR-Spektrum: DMSO D⁶ δ (ppm) 1,51 (bd), 3,03 (verdeckt): 2H; 2,11 (b, t), 2,95 (verdeckt): 2H; 2,27 (verdeckt), 2,94 (verdeckt): 2H; 2,28 (s): CH₃-N; 3,36 (verdeckt): 1H (axial); 3,76 (b, s): 1H (äquatorial): 3,89 (s), 3,93 (s): 6H; 4,49 (bs): OH; 6,66 (s): 1H; 6,51 (s): 1H; 7,76 (s): 1H.

Schritt b): Trifluoracetat von 2-(2,5-Dichlor-3-thienyl)-5,7-dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on
In einem 20-cm³-Kolben mit Rückflußkühler werden unter N₂ 115 mg der oben in Stufe a) erhaltenen Dimethoxyverbindung (0,24 mmol), 2,4 cm³ DMA und 506 mg wie oben unter Herstellung 1 angegeben erhaltenes Pyridin-HI (M = 207,01) (2,4 mmol – 10 Äq.) vorgelegt. Es wird 18 h auf 130°C erhitzt. Nach Rückkehr auf Umgebungstemperatur wird mit CH₃CN verdünnt und dann mit 1,9 g PTBD-Harz (2,6 mmol/g) (4,9 mmol – 20 Äq.) versetzt.
Nach 1 h 30 Rühren bei Umgebungstemperatur wird über Iéna filtriert, mit CH₃CN gewaschen und dann mit 10 cm³ CH₃CN/TFA (95/05) unter Rühren abgekoppelt. Dann wird über Iéna filtriert, mit CH3CN/TFA (95/05) gewaschen und unter Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 217 mg eines braunen Harzes, das in 10 cm³ MeOH aufgenommen und mit 1 cm³ NaOH (2N) (2 mmol – 8 Äq.) verseift wird. Dann wird 5 h 30 auf 60°C erhitzt und über Nacht auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Dann wird Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Man erhält 350 mg eines braunen Feststoffs, der in 6,5 cm³ HPLC-Elutionsmittel gemessen nach folgender Beschreibung aufgenommen wird. Nach Filtrieren über einen 0,45-μm-Kreisel wird viermal in die präparative HPLC injiziert: Kromasil C18 – 10 μm – 500 × 22 mm – λ = 225 nm mit CH₃CN/H₂O/TFA (40/60/0,1) als Elutionsmittel – 15 ml/min. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt, unter Vakuum auf konzentriert und lyophilisiert. Man isoliert das erwartete Produkt in Form eines gelben Feststoffs mit einem Gewicht von 28 mg.
Analysen:

¹H-NMR-Spektrum: DMSO D⁶ δ (ppm) 1,83 (d), 3,03 (m): 2H; 2,79 (s): CH₃-N; 3,13 (m), 3,42 (verdeckt): 2H; 3,26 (verdeckt), 3,36 (verdeckt): 2H; 3,54 (d): 1H (axial); 4,13 (s): 1H (äquatorial); 6,35 (s): 1H; 6,73 (s): 1H; 7,62 (s): 1H; 9,37 (bs), 11,31 (bs), 12,9 (s): 3H (beweglich).

Beispiel 3 Trifluoracetat von 5,7-Dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-2-(5-methyl-3-isoxazolyl)-4H-benzopyran-4-on
Schritt a): 5,7-Dimethoxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-2-(5-methyl-3-isoxazolyl)-4H-benzopyran-4-on
1) Kondensation: 1-[2-Hydroxy-4,6-dimethoxy-3-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]phenyl]-3-(5-methyl-3-isoxazolyl)-1,3-propandion
In einem 30-cm³-Kolben werden unter N₂ 310 mg 50%iges NaH in Öl (M = 24) (6,5 mmol – 4 Äq.), 10 cm³ wasserfreies THF, 500 mg Acetoflocinopiperidol (1,6 mmol) in Portionen, zwei Tropfen EtOH und 12 mg Dibenzo-18-Krone-6 (M = 360,41) (0,03 mmol-2 Mol-%) vorgelegt. Nach ½ h Rühren bei Umgebungstemperatur werden 684 mg 5-Methyl-3-isoxazolcarbonsäuremethylester (M = 141,13) (4,8 mmol – 3 Äq.) zugegeben. Dann wird noch 18 h bei Umgebungstemperatur gerührt.
2) Cyclisierung: 5,7-Dimethoxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-2-(5-methyl-3-isoxazolyl)-4H-benzopyran-4-on
Das oben unter 1) erhaltene Reaktionsmedium wird mit 10 cm³ 36%iger HCl (116 mmol – 72 Äq.) versetzt und 2 h auf 50°C erhitzt. Nach Rückkehr auf Umgebungstemperatur wird in 100 cm³ NaOH(2N) gegossen, mit 2 × 200 cm³ CH₂Cl₂/MeOH (8/2) extrahiert, mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Man erhält 650 mg eines beigefarbenen Feststoffs, der an Siliciumoxid (0,04-0,06 mm) in CH₂Cl₂/MeOH (90/10) und dann CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH (90/10/1), chromatographiert wird. Man isoliert das erwartete Produkt in Form eines beigefarbenen Feststoffs mit einem Gewicht von 418 mg.
Analysen:

IR-Spektrum: OH/NH-Absorptionsbereich -C = O: 1658 cm^–1; konjugiertes System + Aromat: 1628, 1595, 1568 cm^–1.
¹H-NMR-Spektrum: DMSO D⁶ δ (ppm) 1,47 (bd), 3,14 (m): 2H; 1,97 (b, t), 2,93 (bd): 2H; 2,20 (verdeckt), 2,88 (bd): 2H; 2,23 (s): CH₃-N, 3,29 (bd) 1H (axial); 3,94 (verdeckt): 1H(OH); 3,69 (b, s): 1H (äquatorial); 3,90 (s), 3,94 (s): 6H; 6,66 (s): 1H; 6,72 (s), 6,93 (s): 2H; 2,51 (verdeckt): 3H.

Schritt b): Trifluoracetat von 5,7-Dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-2-(5-methyl-3-isoxazolyl)-4H-benzopyran-4-on
In einem 30-cm³-Kolben mit Rückflußkühler werden unter N₂ 90 mg der oben in Schritt a) erhaltenen Dimethoxyverbindung (0,22 mmol), 2,5 cm³ wasserfreies DMF und 538 mg Reillex-Pyridin-HI (^~4 mmol/g) (2,15 mmol – 10 Äq.) vorgelegt. Der Ansatz wird 18 h 45 auf 130°C und 5 h 30 auf 150°C erhitzt. Nach Rückkehr auf Umgebungstemperatur wird mit CH₃CN verdünnt, über Iéna filtriert, mit CH₃CN gewaschen und dann mit 1,7 g PTBD-Harz (2,6 mmol/g) (4,4 mmol – 20 Äq.) versetzt. Nach 1 h Rühren bei Umgebungstemperatur wird über Iéna filtriert, mit CH₃CN gewaschen und dann mit 20 cm³ CH₃CN/TFA (95/05) unter Rühren abgekoppelt. Nach Filtration über Iéna wird mit CH₃CN/TFA (95/05) gewaschen und dann unter Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 205 mg eines gelben Lacks, der in 3 cm³ HPLC-Elutionsmittel gemäß nachstehender Beschreibung aufgenommen wird. Nach Filtration über einen 0,45-μm-Kreisel wird dreimal in die präparative HPLC injiziert: Kromasil C18 – 10 μm – 500 × 22 mm – λ = 225 nm – 15 ml/min mit CH₃CN/H₂O/TFA (30/70/0,1) als Elutionsmittel. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt, im Vakuum auf konzentriert und dann lyophilisiert. Man isoliert das erwartete Produkt in Form eines cremefarbenen Feststoffs mit einem Gewicht von 43 mg.
Analysen:

¹H-NMR-Spektrum: DMSO D⁶ δ (ppm) 1,85 (bd), 3,35 (verdeckt): 2H; 2,55 (s): 3H; 2,80 (s): N-CH₃; 3,14 (m), 3,47 (m): 2H; 3,36 (verdeckt): 2H; 3,47 (m): 1H (axial); 4,07 (bs): 1H (äquatorial); 6,39 (s): 1H; 6,94, 7,00: 2H; 5,77 (bs), 9,40 (bs), 11,32 (bs), 12,87 (s): 4H (beweglich).

Beispiel 4: Trifluoracetat von 5,7-Dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-2-[5-(trifluormethyl)-1-phenyl-4(1H)-pyrazolyl]-4H-benzopyran-4-on
Schritt a): 5,7-Dimethoxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-2-[5-(trifluormethyl)-1-phenyl-4(1H)-pyrazolyl]-4H-benzopyran-4-on
1) Kondensation: 1-[2-Hydroxy-4,6-dimethoxy-3-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]phenyl]-3-[(5-trifluormethyl)-1-phenyl-4(1H)-pyrazolyl)-1,3-propandion
In einem trockenen 50-cm³-Kolben werden unter N₂ 310 mg 50%iges NaH in Öl (M = 24) (6,5 mmol – 4 Äq.), 10 cm³ wasserfreies THF, 500 mg Acetoflocinopiperidol (1,6 mmol) in Portionen, 2 Tropfen EtOH und 12 mg Dibenzo-18-Krone-6 (M = 360,41) (0,03 mmol – 2 Mol-%) vorgelegt. Nach ½ h Rühren bei Umgebungstemperatur werden 1,3 g 5-(Trifluormethyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäuremethylester (M = 270,21) (4,8 mmol – 3 Äq.) zugegeben. Es wird 2 h 30 am Rückfluß erhitzt.
2) Cyclisierung: 5,7-Dimethoxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-2-[5-(trifluormethyl)-1-phenyl-4(1H)-pyrazolyl]-4H-benzopyran-4-on
Das oben unter 1) erhaltene Reaktionsmedium wird mit 10 cm³ 36%iger HCl (116 mmol – 72 Äq.) versetzt und 1 h auf 80°C erhitzt. Nach Rückkehr auf Umgebungstemperatur wird in 100 cm³ NaOH(2N) gegossen, mit 2 × 200 cm³ CH₂Cl₂/MeOH (8/2) extrahiert, mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Man erhält 3,72 g eines orangefarbenen Öls, das an Siliciumoxid (0,04-0,06 mm) in CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH (90/10/0,2 und dann 90/10/1) chromatographiert wird. Man isoliert das erwartete Produkt in Form eines beigefarbenen Schaums mit einem Gewicht von 454 mg.
Analysen:

IR-Spektrum: OH/NH-Absorptionsbereich -C = O: 1656 cm^–1; konjugiertes System + Aromat: 1627, 1596, 1570, 1500 cm^–1.
¹H-NMR-Spektrum: DMSO D⁶ δ (ppm) 1,47 (bd), 3,03 (m): 2H; 1,97 (b, t), 2,87 (verdeckt): 2H; 2,87 (verdeckt), 2,18 (verdeckt): 2H; 2,21 (s): CH₃-N; 3,29 (verdeckt): 1H (axial); 3,71 (b, s); 1H (äquatorial); 3,90 (s), 3,94 (s): 6H; 4,32 (bd): 1H(OH); 6,31 (s): 1H; 6,67 (s): 1H; 7,63 (bs): 5H; 8,55 (s): 1H.

Schritt b): Trifluoracetat von 5,7-Dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-2-[5-(trifluormethyl)-1-phenyl-4(1H)-pyrazolyl]-4H-benzopyran-4-on
In einem 30-cm³-Kolben mit Rückflußkühler werden unter N₂ 117 mg der oben in Schritt a) erhaltenen Dimethoxyverbindung (0,22 mmol), 2,5 cm³ wasserfreies DMF, 538 mg Reillex-Pyridin-HI (^~4 mmol/g) (2,15 mmol – 10 Äq.) vorgelegt. Der Ansatz wird 37 h auf 130°C und 5 h auf 150°C erhitzt. Nach Rückkehr auf Umgebungstemperatur wird mit CH₃CN verdünnt, über Iéna filtriert, mit CH₃CN gewaschen und dann mit 1,7 g PTBD-Harz (2,6 mmol/g) (4,4 mmol – 20 Äq.) versetzt. Nach 4 h 30 Rühren bei Umgebungstemperatur wird über Iéna filtriert, mit CH₃CN gewaschen und dann mit 20 cm³ CH₃CN/TFA (95/05) unter Rühren abgekoppelt. Dann wird über Iéna filtriert, mit CH₃CN/TFA (95/05) gewaschen und dann unter Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 195 mg eines gelben Harzes, das in 5 cm³ HPLC-Elutionsmittel gemäß nachstehender Beschreibung aufgenommen wird. Nach Filtration über einen 0,45-μm-Kreisel wird zweimal in die präparative HPLC injiziert: Kromasil C18 – 10 μm – 500 × 22 mm – λ = 225 nm – 15 ml/min mit CH₃CN/H₂O/TFA (40/60/0,1) als Elutionsmittel. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt, unter Vakuum auf konzentriert und lyophilisiert. Man isoliert das erwartete Produkt in Form eines leicht gelben Feststoffs mit einem Gewicht von 83 mg.
Analysen:

¹H-NMR-Spektrum: DMSO D⁶ δ (ppm) 1,79 (bd), 3,08 (m): 2H; 2,79 (d): CH₃-N; 3,10 (m), 3,45 (m): 2H; 3,28 (bt), 3,38 (m): 2H; 3,51 (m): 1H (axial); 4,08 (bs): 1H (äquatorial); 6,39 (s): 1H; 6,55 (s): 1H; 6,27 (bs): 1H(OH); 7,64 (bs): 5H; 8,54 (s): 1H; 9,43 (bs) 1H NH⁺; 11,34 (bs), 12,94 (s): 2H(OH).

Beispiel 5: Trifluoracetat von 4-[5,7-Dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4-oxo-4H-benzopyran-2-yl]cyclohexancarbonsäuremethylester
Schritt a): 4-[5,7-Dimethoxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4-oxo-4H-benzopyran-2-yl]cyclohexancarbonsäuremethylester
1) Kondensation: 4-[3-[2-Hydroxy-4,6-dimethoxy-3-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]phenyl]-1,3-dioxopropyl]cyclohexancarbonsäuremethylester
In einem 30-cm³-Kolben wird unter N₂ 390 mg 50%iges NaH in Öl (M = 24) (8 mmol – 4 Äq.), 10 cm³ DMSO/NK20 vorgelegt und mit 618 mg Acetoflocinopiperidol (2 mmol) versetzt. Nach 1 h Rühren bei Umgebungstemperatur werden 1,1 cm³ (600 mg) 1,4-Cyclohexandicarbonsäuredimethylester (M = 200,24) (3 mmol – 3 Äq.) zugegeben. Dann wird noch 20 h gerührt. Danach wird der Ansatz in eiskaltes Wasser gegossen und durch Zugabe von 2 N HCl auf pH 7 eingestellt. Nach Extraktion mit einer CH₂Cl₂/MeOH-Mischung (90/10) wird mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer unter Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt mit einem Gewicht von 3,58 g wird an Siliciumoxid (0,04-0,06 mm), in CH₂Cl₂/MeOH (80/20) chromatographiert. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden isoliert, bis zur Trockne eingeengt und unter Vakuum getrocknet. So erhält man das erwartete Produkt in Form eines Harzes mit einem Gewicht von 300 mg.
2) Cyclisierung: 4-[5,7-Dimethoxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4-oxo-4H-benzopyran-2-yl]cyclohexancarbonsäuremethylester
In einen Kolben werden unter Rühren 300 mg des obigen Produkts aus 1) (0,62 mmol), 1,5 cm³ wasserfreies DMSO und 0,063 cm³ konz. HCl mit einer Konzentration von 36% (0,75 mmol – 1,2 Äq.) gegeben. Das Medium wird 1 h auf 50°C erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird der Ansatz in eiskaltes Wasser gegossen und durch Zugabe von konz. Natriumhydroxid (1,5 cm³) auf pH 9-10 eingestellt. Dann wird mit dreimal 20 cm³ CH₂Cl₂/MeOH (90/10) extrahiert, mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und bis zur Trockne eingeengt.
Nach Chromatographie an einer Siliciumoxidsäule (0,04-0,06 mm) in CH₂Cl₂/MeOH (80/20) als Elutionsmittel isoliert man das erwartete Produkt in Form eines gelben Feststoffs mit einem Gewicht von 145 mg. Das TRANS-Produkt überwiegt.
Analysen:

¹H-NMR-Spektrum: CDCl₃ δ (ppm) 2,50 (tt): 1H; 2,35 (tt): 1H; 1,45 (m), 2,11 (m), 2,14 (m), 1,59 (m): 8H; 2,48 (s): N-CH₃; 2,41, 3,22: 2H; 2,25, 3,22: 2H; 1,66, 3,22: 2H; 3,92 (l): 1H (äq.); 3,41 (ddd): 1H (axial); 2,80 (l): OH; 3,70 (s), 3,94 (s), 3,96 (s): 9H; 6,00 (s): 1H; 6,40 (s): 1H.

Schritt b): Trifluoracetat von 4-[5,7-Dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4-oxo-4H-benzopyran-2-yl]cyclohexancarbonsäuremethylester
A) Entblockung: Trifluoracetat von 4-[5,7-Dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-(formyloxy)-1-methyl-4-piperidinyl]-4-oxo-4H-benzopyran-2-yl]cyclohexancarbonsäure
In einem 30-cm³-Kolben mit Rückflußkühler werden unter N₂ 120 mg der oben in Schritt a) erhaltenen Dimethoxyverbindung (0,26 mmol), 2,6 cm³ wasserfreies DMA und 540 mg HI-Pyridin (M = 207,01) (2,6 mmol – 10 Äq.) vorgelegt. Der Ansatz wird 20 h auf 130°C erhitzt. Nach Rückkehr auf Umgebungstemperatur wird mit CH₃CN verdünnt und dann mit 1,9 g PTBD-Harz (2,6 mmol/g) (5,2 mmol – 20 Äq.) versetzt. Nach 2 h Rühren bei Umgebungstemperatur wird über Iéna filtriert, mit CH₃CN gewaschen und dann mit 10 cm³ CH₃CN/TFA (95/05) unter Rühren abgekoppelt. Dann wird über Iéna filtriert, mit CH₃CN/TFA (95/05) gewaschen und dann unter Vakuum bis zur Trockne eingeengt. So erhält man 160 mg des erwarteten Produkts.
B) Veresterung: Trifluoracetat von 4-[5,7-Dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4-oxo-4H-benzopyran-2yl]cyclohexancarbonsäuremethylester
In einem Kolben werden unter Rühren und Argon 160 mg des oben in A) erhaltenen Produkts (geschätzt 0,26 mmol), 1,6 cm³ Methanol und 0,25 cm³ ClSiMe₃ (M = 108,64, d = 0,856) gegeben. Nach 48 h bei 50°C wird am Rotationsverdampfer unter Vakuum bis zur Trockne eingeengt. So erhält man 150 mg Produkt, das mittels HPLC gereinigt wird: 150 mg des so erhaltenen Produkts werden in 1 cm³ 0,5 M/l CF₃CO₂Na-Lösung gelöst und mit 2 cm³ HPLC-Elutionsmittel CH₃CN/H₂O/TFA (35/65/0,1) versetzt. Nach Filtration über einen 0,45-μm-Kreisel wird dreimal in die präparative HPLC injiziert: Kromasil C18 – 10 μm – 500 × 22 mm – λ = 225 nm – 15 ml/min. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt, unter Vakuum aufkonzentriert und dann lyophilisiert. So isoliert man das erwartete Produkt in Form eines Feststoffs mit einem Gewicht von 48 mg.
Analysen:

¹H-NMR-Spektrum: DMSO D⁶ δ (ppm) 2,79: N-CH₃; 3,35: 2H; 5,74: 1H(OH); 4,00 (bs): 1H (äq.); 3,40 (verdeckt): 1H (axial); 3,13, 1,79: 2H; 3,47, 3,12: 2H; 3,63 (s): 3H; 2,59, 1,96, 1,65, 1,48, 2,03, 2,44: 10H; 6,14: 1H; 6,30: 1H; 9,34 (bs), 11,1: 3H.

Beispiel 6: Trifluoracetat von 2-(4-Cyclohexylphenyl)-5,7-dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on
Schritt a): 2-(4-Cyclohexylphenyl)-5,7-dimethoxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on
1) Kondensation: 1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-[2-hydroxy-4,6-dimethoxy-3-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]phenyl]-1,3-propandion
In einem 30cm³-Kolben werden unter N₂ 288 mg 50%iges NaH in Öl (M = 24) (4,5 mmol – 4 Äq.), 4,5 cm³ DMSO/NK20 und 0,464 mg Acetoflocinopiperidol (1,5 mmol) vorgelegt. Nach 1 h Rühren bei Umgebungstemperatur werden 0,982 mg 4-Cyclohexylbenzoesäuremethylester (M = 218,3) (4,5 mmol – 3 Äq.) zugegeben, wonach noch 20 h gerührt wird.
2) Cyclisierung: 2-(4-Cyclohexylphenyl)-5,7-dimethoxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on
Das oben unter 1) erhaltene Reaktionsmedium wird mit 3,25 cm³ 36%iger HCl (39 mmol – 25 Äq.) versetzt und dann 3 h auf 50°C erhitzt. Nach Rückkehr auf Umgebungs temperatur wird mit 5 cm³ Wasser verdünnt, mit 3,5 cm³ 12 N NaOH versetzt und mit dreimal 20 cm³ CH₂Cl₂/MeOH (9/1) extrahiert, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Man erhält 1,4 g eines braunen Öls, das an Siliciumoxid (0,04-0,06 mm) in CH₂Cl₂/MeOH (90/10) chromatographiert wird. Man isoliert das erwartete Produkt in Form eines gelben Feststoffs mit einem Gewicht von 300 mg.
Analysen:

¹H-NMR-Spektrum: CDCl₃ δ (ppm) 1,2, 1,95: 10H; 2,58 (tt): 1H; 2,41 (s): N-CH₃; 3,96 (s), 3,99 (s): 6H; 2,33 (bd), 3,15: 2H; 4,09 (bs): 1H (äq.); 3,61 (ddd): 1H (axial); 3,12, 1,64: 2H; 2,15, 3,09: 2H; 6,44 (s): 1H; 6,64 (s): 1H; 7,37, 7,74: 4H.

Schritt b): Trifluoracetat von 2-(4-Cyclohexylphenyl)-5,7-dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on
In einem 20cm³-Kolben mit Rückflußkühler werden unter N₂ 113 mg der oben in Schritt a) erhaltenen Dimethoxyverbindung (0,24 mmol), 1,3 cm³ HI (57%ig) vorgelegt. Der Ansatz wird 1 h 30 auf 130°C erhitzt. Nach Rückkehr auf Umgebungstemperatur wird mit 3 cm³ MeOH verdünnt und durch Zugabe von 2 cm³ 6M/l Natriumhydroxidlösung auf pH 10 eingestellt. Nach Filtration über einen 0,45-μm-Kreisel wird viermal in die präparative HPLC injiziert: Kromasil C18 – 10 μm – 500 × 22 mm – λ = 225 nm – 15 ml/min mit MeOH/H₂O/TFR (75/25/0,1) als Elutionsmittel. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt, unter Vakuum aufkonzentriert und dann lyophilisiert. So erhält man das erwartete Produkt in Form eines gelben Feststoffs mit einem Gewicht von 41 mg.
Analysen:

¹H-NMR-Spektrum: DMSO D⁶ δ (ppm) 1,28, 1,73: 2H; 1,82, 1,41: 4H; 1,45, 1,82: 4H; 2,62 (m): 1H; 2,82 (s): CH₃-N; 1,83, 3,20: 2H; 3,20, 3,47: 2H; 3,40: 2H; 3,54 (bd): 1H (axial); 4,10 (bs): 1H (äquatorial); 6,35 (s): 1H; 6,89 (s): 1H; 8,02: 2H; 7,45: 2H; 5,98 (l): 1H(OH); 9,44 (l), 11,17 (l), 13,20 (l): 3H (beweglich).

Beispiel 7: Trifluoracetat von 4-[5,7-Dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4-oxo-4H-benzopyran-2-yl]benzonitril
Schritt a): 4-[5,7-Dimethoxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4-oxo-4H-benzopyran-2-yl]benzonitril
1) Kondensation: 4-[3-[2-Hydroxy-4,6-dimethoxy-3-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]phenyl]-1,3-dioxopropyl]benzonitril
In einem 20cm³-Kolben werden unter N₂ 392 mg 50%iges NaH in Öl (M = 24) (8 mmol – 4 Äq.), 10 cm³ DMSO/NK20 und 618 mg Acetoflocinopiperidol (2 mmol) vorgelegt. Nach 1 h Rühren bei Umgebungstemperatur werden 966 mg 4-Cyanobenzoesäuremethylester (M = 161,16) (6 mmol – 3 Äq.) gegeben. Dann wird noch 20 h bei Umgebungstemperatur gerührt.
2) Cyclisierung: 4-[5,7-Dimethoxy-8[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4-oxo-4H-benzopyran-2-yl]benzonitril
Das oben in 1) erhaltene Reaktionsmedium wird mit 3 cm³ 36%iger HCl (36 mmol – 18 Äq.) versetzt und 1 h 30 auf 50°C erhitzt. Nach Rückkehr auf Umgebungstemperatur fällt das erwartete Produkt aus dem Medium aus. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Das erhaltene Produkt liegt in Form des Hydrochlorids in Form eines gelben Feststoffs mit einem Gewicht von 1,4 g vor. Das erhaltene Produkt wird durch Behandlung mit 1 N Natriumhydroxid aus seinem Salz freigesetzt und mit einer CH₂Cl₂/MeOH-Mischung (90/10), dreimal 20 cm³, extrahiert. So erhält man 600 mg des erwarteten Produkts.
Analysen:

IR-Spektrum: OH/NH-Absorptionsbereich
-CN: 2228 cm^–1; C=O: 1650 cm^–1; konjugiertes System + Aromat: 1619, 1594, 1568, 1557, 1497 cm^–1
¹H-NMR-Spektrum: CDCl3 δ (ppm) 7,93, 7,82AA'BB': 4H; 6,69 (s): 1H; 6,47 (s): 1H; 4,01 (s), 3,98 (s): 6H; 4,0: 1H; 2,39 (s): CH₃-N: 3,10 (m), 1,61: 2H; 3,09 (m), 2,11 (t): 2H; 3,15 (m), 3,28: 2H; 1,80: 1H(OH); 3,51 (m): 1H.

Schritt b): Trifluoracetat von 4-[5,7-Dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4-oxo-4H-benzopyran-2-yl]benzonitril
In einem 30-cm³-Kolben mit Rückflußkühler werden unter N₂ 112 mg der oben in Schritt a) erhaltenen Dimethoxyverbindung (0,26 mmol), 2,6 cm³ wasserfreies DMF und 732 mg bei obiger Herstellung 2 erhaltenes Reillex-Pyridin-HI (^~ 4 mmol/g) (2,86 mmol – 10 Äq.) vorgelegt. Der Ansatz wird 40 h auf 130°C erhitzt. Nach Rückkehr auf Umgebungstemperatur wird mit MeOH verdünnt, über Iéna filtriert, mit MeOH gewaschen und dann am Rotationsverdampfer unter Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Das Gewicht des erhaltenen Rohprodukts beträgt 500 mg. Dieses Produkt wird in 6 cm³ 6M/l Natriumhydroxidlösung in MeOH (pH-Wert des Mediums ~10) gelöst. Nach Filtration über einen 0,45-μm-Kreisel wird sechsmal in die präparative HPLC injiziert: Kromasil C18 – 10 μm – 500 × 22 mm – λ = 225 nm – 15 ml/min mit MeOH/H₂O/TFA (55/45/0,1) als Elutionsmittel. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt, unter Vakuum aufkonzentriert und dann lyophilisiert. So isoliert man das erwartete Produkt in Form eines gelben Feststoffs mit einem Gewicht von 75 mg.
Analysen:

¹H-NMR-Spektrum: DMSO D⁶ δ (ppm) 3,16, 1,81 (bd): 2H; 2,83: CH₃-N; 3,16, 3,47 (verdeckt): 2H; 3,40 (verdeckt): 2H; 3,53 (bt): 1H (äq.); 4,09 (bs): 1H (axial); 6,39 (s): 1H; 7,09 (s): 1H; 8,30, 8,05AA'BB': 4H; 5,97, 11,31, 13,03, 9,42: 4H (beweglich).

Beispiel 8: Trifluoracetat von 5,7-Dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-2-[4-(1H)-tetrazol-5-yl)phenyl]-4H-benzopyran-4-on
Schritt a): 5,7-Dimethoxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-2-[4-(1H)-tetrazol-5-yl)phenyl]-4H-benzopyran-4-on
In einem 30-cm³-Kolben mit Kühler werden unter N₂ 200 mg des in Schritt a) von Beispiel 7 erhaltenen Nitrilprodukts (M = 420,47) (0,47 mmol), 4 cm³ trockenes Toluol und 180 mg Trimethylzinnazid (M = 205,81) (0,87 mmol – 1,85 Äq.) vorgelegt. Der Ansatz wird 43 h am Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt, wonach der gebildete Niederschlag abfiltriert, gewaschen und eine Nacht unter Vakuum getrocknet wird. So erhält man 300 mg Rohprodukt. Das Rohprodukt wird an Siliciumoxid (0,04-0,06) in CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH (78/20/02) chromatographiert. So isoliert man das erwartete Produkt in Form eines Feststoffs mit einem Gewicht von 174 mg.
Analysen:

¹H-NMR-Spektrum: DMSO D⁶ δ (ppm) 3,38 (verdeckt): 2H; 4,06 (bs): 1H (äquatorial); 3,60 (bd) 1H (axial); 3,33 (verdeckt), 1,83 (bd): 2H; 3,27, 3,38 (verdeckt): 2H; 2,81 (s): N-CH₃; 6,70 (s): 1H; 6,67 (s) 1H; 3,91 (s): 3H; 3,94 (s): 3H; 5,53 (bs) 1H(OH); 8,06, 8,20AA'BB': 4H.

Schritt b): Trifluoracetat von 5,7-Dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-2-[4-(1H)-tetrazol-5-yl)phenyl]-4H-benzopyran-4-on
In einem 30-cm³-Kolben mit Rückflußkühler werden unter N₂ 120 mg der oben in Schritt a) erhaltenen Dimethoxyverbindung (0,26 mmol), 2,4 cm³ wasserfreies DMF und 700 mg bei obiger Herstellung 2 erhaltenes Reillex-Pyridin-HI (^~ 4 mmol/g) (2,86 mmol – 11 Äq.) vorgelegt. Der Ansatz wird 40 h auf 130°C erhitzt. Nach Rückkehr auf Umgebungstemperatur wird über Iéna filtriert, mit MeOH und dann mit DMF gewaschen. Das erhaltene feste Produkt wird mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Man erhält 209 mg Rohprodukt. Dieses Produkt wird in ungefähr 4 cm³ HPLC-Lösungsmittel CH₃CN/H₂O/TFA (25/75/0,1) gelöst. Das Medium wird durch Zugabe von 2 N Natriumhydroxid (0,45 cm³) auf pH 10 eingestellt. Nach Filtration über einen 0,45-μm-Kreisel wird fünfmal in die präparative HPLC injiziert: Kromasil C18 – 10 um – 500 × 22 mm – λ = 225 nm – 15 ml/min. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt, unter Vakuum aufkonzentriert und dann lyophilisiert. So erhält man das erwartete Produkt in Form eines gelben Feststoffs mit einem Gewicht von 88 mg.
Analysen:

¹H-NMR-Spektrum: DMSO D⁶ δ (ppm) 3,43 (bs): 2H; 4,11 (bs): 1H (äq); 3,57 (bd): 1H (ax); 3,20 (verdeckt), 1,84 (bd): 2H; 3,21 (verdeckt), 3,49 (bd): 2H; 2,84 (s): N-CH₃; 7,08 (s): 1H; 6,38 (s): 1H; 8,29, 8,35AA'BB': 4H; 5,99 (bs): 1H(OH); 9,36 (bs), 11,25 (bs); 13,11 (s): 3H (beweglich).

Beispiel 9: Trifluoracetat von 5,7-Dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-2-[3-(phenoxy)phenyl]-4H-benzopyran-4-on
Schritt a): 5,7-Dimethoxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-2-[3-(phenoxy)phenyl]-4H-benzopyran-4-on
1) Kondensation: 1-[2-Hydroxy-4,6-dimethoxy-3-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]phenyl]-3-[3-(phenoxy)phenyl]-1,3-propandion
In einem 10cm³-Kolben werden unter N₂ 196 mg 50%iges NaH in Öl (M = 24) (4 mmol – 4 Äq.), 5 cm³ DMSO/NK20 und 309 mg Acetoflocinopiperidol (1 mmol) vorgelegt. Nach 1 h Rühren bei Umgebungstemperatur werden 685 mg 3-(Phenoxy)benzoesäuremethylester (M = 228,2) (3 mmol – 3 Äq.) zugegeben. Danach wird noch 20 Stunden gerührt. Das Medium wird mit 3,5 cm³ 1 N HCl bis pH 6-7 behandelt, mit dreimal 10 cm³ Methylenchlorid extrahiert und dann mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum bis zur Trockne eingeengt. So erhält man 1,5 g Rohprodukt.
2) Cyclisierung: 5,7-Dimethoxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-2-[3-(phenoxy)phenyl]-4H-benzopyran-4-on
In einen 10cm³-Kolben werden 474 mg unter 1) erhaltenes Rohprodukt (0,32 mmol) und 0,5 cm³ 36%ige HCl (6 mmol – 18 Äq.) gegeben. Der Ansatz wird 2 h auf 50°C erhitzt. Nach Rückkehr auf Umgebungstemperatur wird mit 5 cm³ Wasser verdünnt, mit 0,55 cm³ 32%igem NaOH versetzt, mit dreimal 10 cm³ CH₂Cl₂/MeOH (9/1) extrahiert, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Man erhält 150 mg eines braunen Öls, das an Siliciumoxid (0,04-0,06 mm) in CH₂Cl₂/MeOH (95/05) chromatographiert wird. So erhält man das erwartete Produkt in Form eines gelben Feststoffs mit einem Gewicht von 220 mg.
Analysen:

IR-Spektrum: OH/NH-Absorptionsbereich -C=O: 1646 cm-¹; konjugiertes System + Aromat: 1620, 1597, 1578, 1489 cm-¹.
¹H-NMR-Spektrum: CDCl₃ δ (ppm) 2,33 (s): N-CH₃; 3,95 (s), 3,98 (s): 6H; 6,44 (s): 1H; 6,62 (s): 1H; 1,57 (m), 3,10 (m): 2H; 2,10 (m), 2,98 (m): 2H; 2,03 (m), 3,02 (m): 2H; 3,48 (ddd): 1H (ax); 3,93 (l): 1H (äq.); 7,06: 2H; 7,16: 1H; 7,38: 2H; 7,19 (ddd): 1H; 7,45 (dd): 1H; 7,50 (t): 1H; 7,56 (ddd): 1H.

Schritt b): Trifluoracetat von 5,7-Dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-2-[3-(phenoxy)phenyl]-4H-benzopyran-4-on
In einem 30-cm³-Kolben mit Rückflußkühler werden unter N₂ 200 mg der oben in Schritt a) erhaltenen Dimethoxyverbindung (0,41 mmol) und 3 cm³ 47%ige HI (1604 mmol – 40 Äq.) vorgelegt und 1 h 30 auf 130°C erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird am Rotationsverdampfer unter Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 340 mg eines orangefarbenen amorphen Produkts, das in 6 cm³ HPLC-Elutionsmittel gemäß nachstehender Beschreibung aufgenommen wird. Nach Filtration über einen 0,45-μm-Kreisel wird viermal in die präparative HPLC injiziert: Kromasil C18 – 10 μm – 500 × 22 mm – λ = 225 nm – 15 ml/min mit MeOH/H₂O/TFA (65/35/0,1) als Elutionsmittel. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt, unter Vakuum aufkonzentriert und dann lyophilisiert. Man isoliert das erwartete Produkt in Form eines gelben Feststoffs mit einem Gewicht von 25 mg.
Analysen:

¹H-NMR-Spektrum: DMSO D⁶ δ (ppm) 2,78 (s): N-CH₃; 3,23, 3,33: 2H; 4,07: 1H; 3,49: 1H; 3,14, 1,80: 2H; 3,14, 3,37: 2H; 5,99: 1H(OH); 6,93: 1H; 6,36: 1H; 13,11, 11,23: 2H (beweglich); 7,68: 1H; 7,26: 1H; 7,69: 1H; 7,91: 1H; 7,11: 2H; 7,45: 2H; 7,21: 1H.

Beispiel 10: Trifluoracetat von 5,7-Dihydroxy-6-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-2-[3-(phenoxy)phenyl]-4H-benzopyran-4-on
In Schritt b) von Beispiel 9 wird ein zweites Produkt in Form eines gelben Feststoffs mit einem Gewicht von 16 mg isoliert.
Analysen:

¹H-NMR-Spektrum: DMSO D⁶ δ (ppm) 2,74: N-Me; 3,29: 2H; 4,07: 1H; 3,40: 1H; 1,62, 3,05: 2H; 3,06, 3,36: 2H; 6,96: 1H; 6,45: 1H; 7,71: 1H; 7,18: 1H; 7,57: 1H; 7,84: 1H; 7,09: 2H; 7,44: 2H; 7,19: 1H; 13,58: 1H (beweglich); 9,08 (bs): 2H (beweglich).

Beispiel 11: 5,7-Dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-2-(3-nitrophenyl)-4H-benzopyran-4-on
Schritt a): 1-[4,6-Dimethoxy-3-[(3S,4R)-3-[(ethoxycarbonyl)oxy]-1-methyl-4-piperidinyl]-2-hydroxyphenyl]-ethanon
In einem 30-cm³-Kolben werden unter N₂ 19 ml CH₂Cl₂ und 1,13 g Acetoflocinopiperidol (3,65 mmol) vorgelegt, wonach bei –78°C 348 μl Chlorameisensäureethylester (C₃H₅ClO₂, M = 108,52, d = 1,139, 3,65 mmol, 1,0 Äq.) zugetropft werden. Das Reaktionsmedium wird langsam wieder auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und 48 h bei dieser Temperatur belassen. Dann wird das Reaktionsmedium in 100 ml CH₂Cl₂ verdünnt, zweimal mit H₂O mit 10% NaHCO₃ und einmal mit NaCl-gesättigtem H₂O gewaschen. Nach Trocknen über MgSO₄, Filtration und Eindampfen erhält man 1,23 g des erwarteten Produkts.
Analysen:

¹H-NMR-Spektrum: CDCl₃ δ (ppm) 1,19 (t, J = 7): 3H; 4,02 (qd): 2H; 1,54 (m), 3,10 (m) 2H; 2,08 (m), 3,01 (m): 2H; 2,31 (bs): N-CH₃; 3,09 (m), 2,32 (verdeckt): 2H; 4,90 (L): 1H (äq.); 3,35 (ddd, J = 2,5-4,0-13,0): 1H (ax.); 2,61 (s): 3H; 3,84 (s), 3,89 (s): 6H; 5,90 (s): 1H; 14, 34 (s): 1H(OH).
IR-Spektrum: OH in chelatisierter Form -C = O: 1733 cm^–1; C=O + Aromat: 1612, 1598 (max), 1582 (sh), 1503 cm^–1 (f).

Schritt b): 5,7-Dimethoxy-8-[(3S,4R)-3-[(Ethoxycarbonyl)oxy]-1-methyl-4-piperidinyl]-2-(3-nitrophenyl)-4H-benzopyran-4-on
In einem 60-cm³-Kolben werden unter N₂ 1,09 g des oben in Schritt a) erhaltenen Produkts (2,87 mmol) und 15 cm³ wasserfreies THF vorgelegt, auf 0°C abgekühlt und schnell mit 462 mg tBuOK (M = 112) (4,12 mmol – 1,4 Äq.) versetzt.
Nach 1 h bei dieser Temperatur werden 692 mg 3-Nitrobenzoylchlorid (M = 185,57) (3,73 mmol – 1,3 Äq.) zugegeben. Das Medium wird auf UT zurückkommen gelassen und 12 h gerührt. Dann werden bei UT 398 mg tBuOK (M = 112) (3,45 mmol – 1,2 Äq.) eingetragen. Das Medium wird auf 65°C erhitzt und 4 h belassen. Nach Zugabe von 15 ml AcOH und 1,5 ml konzentrierter HCl wird 4 h auf 65°C erhitzt. Nach Rückkehr auf Umgebungstemperatur werden die Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in 200 cm³ CH₂Cl/MeOH (9/1) aufgenommen, mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und NaCl-gesättigtem H₂O gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem MgSO₄ und Einengen bis zur Trockne unter Vakuum erhält man 3,7 g eines braunen Feststoffs, der an Siliciumdioxid (0,04-0,06 mm) in CH₂Cl₂/MeOH (90: 10) chromatographiert wird. Man isoliert das erwartete Produkt in Form eines gelben Feststoffs mit einem Gewicht von 205 mg.
Analysen:

¹H-NMR-Spektrum: CDCl₃ δ (dpm) 3,25, 2,49: 2H; 2,39 (s): CH₃-N; 3,12, 3,18: 2H; 2,73, 3,22: 2H; 3,63 (td): 1H (ax.); 3,96 (s), 4,01 (s): 6H; 1,06: 3H; 3,94: 2H; 5,0 (bs): 1H (äq.); 6,44 (s): 1H; 6,72 (s): 1H; 8,78 (s): 1H; 8,38 (dd): 1H; 8,40, 8,30: 1H; 7,78 (t): 1H.

Schritt c): 5,7-Dimethoxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-2-(3-nitrophenyl)-4H-benzopyran-4-on
In einen 10cm³-Kolben werden unter N₂ 200 mg des oben in Schritt b) erhaltenen Produkts (0,34 mmol), 2,4 ml Ethanol und 0,4 ml NaOH (2N) (0,8 mmol, 2,35 Äq.) vorgelegt. Nach 2 h Rühren bei UT wird mit 4,8 ml H₂O verdünnt und das Ethanol über Nacht abdampfen gelassen. Der Niederschlag wird über eine Fritte filtriert und mit H₂O (3 × 2 ml) und Ether (5 ml) gewaschen. Nach Trocknen unter Vakuum erhält man das erwartete Produkt in Form eines gelben Feststoffs mit einem Gewicht von 132 mg.
Schritt d): 5,7-Dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-2-(3-nitrophenyl)-4H-benzopyran-4-on
In einem 30cm³-Kolben mit Rückflußkühler werden unter N₂ 100 mg der oben in Schritt c) erhaltenen Dimethoxyverbindung (0,23 mmol), 2,3 cm³ wasserfreies DMF und 624 mg in Herstellung 2) erhaltenes Reillex-Pyridin-HI (^~4 mmol/g) (2,5 mmol – 11 Äq.) vorgelegt. Der Ansatz wird 24 h auf 130°C erhitzt. Nach Rückkehr auf Umgebungstemperatur wird mit MeOH (5 ml) verdünnt, über Iéna filtriert und mit MeOH (2 × 5 ml) gewaschen. Nach Abdampfen des Methanols unter Vakuum wird der Rückstand in 2,0 ml einer MeOH/H₂O/CF₃COONa-Lösung (50/50, 0,5 M) aufgenommen und der pH-Wert des Mediums dieser Mischung mit NaOH (N) auf 8-9 eingestellt. Dann wird über Iéna filtriert und mit H₂O (3 × 3 ml) gewaschen. Nach Trock nen unter Vakuum isoliert man das erwartete Produkt in Form eines gelben Feststoffs = 80 mg.
Analysen:

¹H-NMR-Spektrum: DMSO D⁶ δ (ppm) 1,52, 2,81: 2H; 2,84, 3,30: 2H; 2,96, 3,24: 2H; 2,62 (s): CH₃-N; 3,43: 1H; 4,08 (bs): 1H; 5,78 (s): 1H; 6,97 (s): 1H; 7,86 (t): 1H; 8,40, 8,46: 2H; 8,72: 1H; 12,76: 1H(OH).

Beispiel 12: Trifluoracetat von 5,7-Dihydroxy-2-[4-fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on
Schritt a): 5,7-Dimethoxy-2-[4-fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on
In einem 60cm³-Kolben werden unter N₂ 52 mg 50%iges NaH in Öl (M = 24) (1,08 mmol – 1,2 Äq.) und 9,0 cm³ wasserfreies THF vorgelegt, wonach bei –78°C 344 mg des in Schritt a) von Beispiel 11 erhaltenen Produkts (0,90 mmol) zugegeben werden. Nach 1 h bei dieser Temperatur werden 225 μl 4-Fluor-3-(trifluormethyl)benzoylchlorid (M = 226,56) (d = 1,493, 1,50 mmol, 1,7 Äq.) zugegeben. Das Medium wird wieder auf UT kommen gelassen und 12 h gerührt. Dann werden bei 0°C 129 mg 50%iges NaH in Öl (M = 24) (2,69 mmol – 3,0 Äq.) zugegeben. Nach 72 h Rühren bei UT werden 9 ml AcOH und 1 ml konzentrierte HCl zugegeben. Dann wird 3 h auf 65°C erhitzt. Nach Rückkehr auf Umgebungstemperatur werden die Lösungsmittel unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 100 cm³ CH₂Cl₂/MeOH (9/1) aufgenommen, mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und NaCl-gesättigtem H₂O gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem MgSO₄ und Einengen bis zur Trockne unter Vakuum erhält man 703 mg eines Öls, das an Siliciumdioxid (0,04-0,06 mm) in CH₂Cl₂/MeOH (90/10) chromatographiert wird. So isoliert man das erwartete Produkt in Form eines gelben Feststoffs = 148 mg.
Analysen:

¹H-NMR-Spektrum: CDCl3 δ (ppm) 2,60 (m), 3,46 (m): 2H; 4,17 (bs): 1H; 3,52 (m): 1H; 1,67 (bd), 3,31 (m): 2H; 3,29 (m), 2,41 (m): 2H; 3,48 (bs) 6H; 6,42 (bs), 6,52 (s): 2H; 7,37 (t): 1H; 8,16 (bs): 1H; 7,94 (bs): 1H.

Schritt b): Trifluoracetat von 5,7-Dihydroxy-2-[4-fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on
In einem 30cm³-Kolben mit Rückflußkühler werden unter N₂ 139 mg der oben in Schritt a) erhaltenen Dimethoxyverbindung (0,29 mmol), 2,9 cm³ wasserfreies DMF und 725 mg wie oben bei Herstellung 2) angegeben erhaltenes Reillex-Pyridin-HI (^~4 mmol/g) (2,9 mmol – 10 Äq.) vorgelegt. Der Ansatz wird 42 h auf 130°C erhitzt. Nach Rückkehr auf Umgebungstemperatur wird mit CH₃CN (10 ml) verdünnt, über Iéna filtriert und mit CH₃CN (2 × 10 ml) gewaschen und dann mit 2,23 g PTBD-Harz (2,6 mmol/g) (5,8 mmol – 20 Äq.) versetzt. Nach 1 h Rühren bei Umgebungstemperatur wird über Iéna filtriert, mit CH₃CN (100 ml) gewaschen und dann mit 20 cm³ CH₃CN/TFA (95/05) unter Rühren abgekoppelt. Dann wird über Iéna filtriert, mit CH₃CN/TFA (95/05) (2 × 10 ml) gewaschen und dann unter Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 144 mg eines orangefarbenen amorphen Produkts, das in 3 cm³ HPLC-Elutionsmittel CH₃CN/H₂O/TFA (35/65/0,1) aufgenommen wird. Nach Filtration über einen 0,45-μm-Kreisel wird zweimal in die präparative HPLC injiziert: Kromasil C18 – 10 μm – 500 × 22 mm – λ = 225 nm – 15 ml/min. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt, unter Vakuum auf konzentriert und dann lyophilisiert. So isoliert man das erwartete Produkt in Form eines gelben Feststoffs mit einem Gewicht von 76,2 mg.
Analysen:

¹H-NMR-Spektrum: DMSO D⁶ δ (ppm) 1,83, 3,09: 2H; 2,80 (s): N-Me; 3,13, 3,41: 2H; 3,34: 2H; 3,53 (bd), 4,11 (bs): 1H (ax.), 1H (äq.); 6,32: 1H; 7,13: 1H; 7,47 (t): 1H; 8,39 (dd): 1H; 8,43 (d): 1H.

Beispiel 13: Trifluoracetat von 2-(2-Chlor-3-pyridinyl)-5,7-dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on
Schritt a): 2-Chlor-3-pyridincarbonsäure von (3S,4R)-4-[2-(2-Chlor-3-pyridinyl)-5,7-dimethoxy-4-oxo-4H-benzopyran-8-yl]-1-methyl-3-piperidinylester
In einem 60cm³-Kolben werden unter N₂ 586 mg Acetoflocinopiperidol (DI) (1,89 mmol) und 19,0 cm³ wasserfreies THF vorgelegt. Dann werden bei 0°C 400 mg 50%iges NaOH in Öl (M = 24) (8,3 mmol – 4,4 Äq.) zugegeben. Nach 1 h bei dieser Temperatur werden 1,70 g 2-Chlor-3-pyridincarbonsäurechlorid (M = 176,56) (5,67 mmol, 3 Äq.) zugegeben. Das Reaktionsmedium wird 1 h bei 0°C, 4 h bei UT und 12 h bei 65°C belassen. Nach Rückkehr auf UT werden 110 mg 50%iges NaH in Öl (M = 24) (2,27 mmol – 1,2 Äq.) zugegeben. Dann wird das Medium 1 h bei UT und 4 h bei 65°C gerührt. Nach Zugabe von 19 ml AcOH und 1,9 ml konzentrierter HCl wird 12 h auf 80°C erhitzt. Nach Rückkehr auf Umgebungstemperatur werden die Lösungsmittel unter Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird in 150 cm³ CH₂Cl₂/MeOH (9/1) aufgenommen, zweimal mit NaOH-Lösung (1N) und NaCl-gesättigtem H₂O gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem MgSO₄ und Einengen bis zur Trockne unter Vakuum erhält man 2,5 g Rohprodukt, das an Siliciumdioxid (0,04-0,06 mm) in CH₂Cl₂/MeOH/NH₃·H₂O (90:10:01) chromatographiert wird. Man isoliert das erwartete Produkt in Form eines gelben Feststoffs mit einem Gewicht von 315 mg.
Analysen:

¹H-NMR-Spektrum: CDCl3 δ (ppm) 3,23 (bd), 2,37 (bd): 2H; 3,07 (bt), 1,79 (bd): 2H; 3,05, 2,09 (bt): 2H; 2,30 (s): CH₃-N; 3,62 (td): 1H (ax.); 5,39 (bs): 1H (äq.); 3,99 (s), 3,85 (s): 6H; 6,40 (s): 1H; 6,50 (s): 1H; 7,23 (dd): 1H; 7,97 (dd): 1H; 8,45 (dd): 1H; 7,39 (dd): 1H; 7,85 (dd): 1H; 8,53 (dd): 1H.

Schritt b): 2-(2-Chlor-3-pyridinyl)-5,7-dimethoxy-8-[(35,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on
In einen 10cm³-Kolben werden unter N₂ 300 mg des oben in Schritt a) erhaltenen Produkts (0,53 mmol), 1,06 ml Ethanol und 0,53 ml NaOH (2N) (1,06 mmol, 2 Äq.) vorgelegt. Nach 4 h Rühren bei UT wird mit 20 ml H₂O verdünnt und dann zweimal mit CH₂Cl₂/MeOH (9/1) (2 × 25 ml) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und mit NaCl-gesättigtem Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und bis zur Trockne eingedampft. Man erhält das erwartete Produkt in Form eines gelben Feststoffs mit einem Gewicht von 166 mg.
Analysen:

¹H-NMR-Spektrum: CDCl₃ δ (ppm) 2,99, 1,57 (dd): 2H; 2,06 (bt), 3,0: 2H; 2,23 (bd), 3,0: 2H; 2,32 (s): CH₃-N; 3,98 (s), 4,01 (s): 6H; 3,50 (ddd): 1H (ax.); 3,92 (bs): 1H (äq.); 3,26: 1H(OH); 6,48: 1H; 6,48: 1H; 8,57 (dd): 1H; 7,44 (dd): 1H; 7,92 (dd): 1H.
MS-Spektrum: MH+= 431+; 413+.
IR-Spektrum: OH 3532 cm^–1; C=O 1653 cm^–1; konjugiertes System + Aromat: 1631, 1598, 1574, 1561, 1494 cm-¹.

Schritt c): Trifluoracetat von 2-(2-Chlor-3-pyridinyl)-5,7-dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on
In einem 30cm³-Kolben mit Rückflußkühler werden unter N₂ 144 mg der in Schritt b) erhaltenen Dimethoxyverbindung (0,33 mmol), 3,3 cm³ wasserfreies DMF und 725 mg wie oben bei Herstellung 2) beschrieben erhaltenes Reillex-Pyridin-HI (^~4 mmol/g) (2,9 mmol – 10 Äq.) vorgelegt. Der Ansatz wird 42 h auf 130°C erhitzt. Nach Rückkehr auf Umgebungstemperatur wird mit CH₃CN (10 ml) verdünnt, über Iéna filtriert, mit CH₃CN (2 × 10 ml) gewaschen und dann mit 2,6 g PTBD-Harz (2,6 mmol/g) (6,7 mmol – 20 Äq.) versetzt. Nach 1 h Rühren bei Umgebungstemperatur wird über Iéna filtriert, mit CH₃CN (100 ml) gewaschen und dann mit 20 cm³ CH₃CN/TFA (95/05) unter Rühren abgekoppelt. Dann wird über Iéna filtriert, mit CH₃CN/TFA (95/05) (2 × 10 ml) gewaschen und dann unter Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 156 mg orangefarbenes amorphes Produkt, das in 6 cm³ HPLC-Elutionsmittel CH₃CN/H₂O/TFA (25/75/0,1) aufgenommen wird. Nach Filtration über einen 0,45-μm-Kreisel wird dreimal in die präparative HPLC injiziert: Kromasil C18 – 10 μm – 500 × 22 mm – λ = 225 nm – 15 ml/min. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt, unter Vakuum auf konzentriert und dann lyophilisiert. So isoliert man das erwartete Produkt in Form eines gelben Feststoffs mit einem Gewicht von 30 mg.
Analysen:

¹H-NMR-Spektrum: DMSO D⁶ δ (ppm) 1,82, 2,95: 2H; 2,73 (bs): N-CH₃; 3,07, 3,36: 2H; 3,29: 2H; 3,45 (verdeckt): 1H (ax.); 4,07 (bs): 1H (äq.); 6,01: 1H(OH); 6,39 (s): 1H; 6,71 (s): 1H; 7,68 (dd): 1H; 8,28 (dd): 1H; 8,65 (dd): 1H; 9,30, 11,34 (s), 12,32 (s) 3H (beweglich).
MS-Spektrum: MH+=403+.

Beispiel 14: Trifluoracetat von 4-[8-[(3S,4R)-3-Acetyloxy-1-methyl-4-piperidinyl]-5,7-dihydroxy-4-oxo-4H-benzopyran-2-yl]-2,5-dichlorbenzoesäure
Schritt a): 2,5-Dichlor-4-[5,7-dimethoxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4-oxo-4H-benzopyran-2-yl]benzoesäuremethylester
1) Kondensation: 2,5-Dichlor-4-[3-[2-hydroxy-4,6-dimethoxy-3-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl)phenyl]-1,3-dioxopropyl]benzoesäuremethylester
In einem 30cm³-Kolben werden unter N₂ 550 mg tBuOK (M = 112,22) (4,5 mmol – 3 Äq.) und 7 cm³ DMF/NK20 vorgelegt. Nach Abkühlen auf 0°C werden 460 mg Acetoflocinopiperidol (1,5 mmol) zugegeben. Nach 1 h Rühren bei Umgebungstemperatur werden 1079 mg 2,5-Dichlor-1,4-benzoldicarbonsäuredimethylester (M = 263,08) (4,5 mmol – 3 Äq.) zugegeben. Nach 17 h Rühren bei UT wird der Ansatz in Wasser gegossen und durch Zugabe von 1 N HCl auf pH 7 eingestellt. Nach Extrahieren mit dreimal 20 cm³ einer CH₂Cl₂/MeOH-Mischung (90/10), Waschen mit Wasser und Trocknen unter Vakuum erhält man 1,34 g Rohprodukt.
2) Cyclisierung: 2,5-Dichlor-4-[5,7-dimethoxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4-oxo-4H-benzopyran-2-yl]benzoesäuremethylester
In einen Kolben werden unter Rühren 1,3 g des oben in 1) erhaltenen Rohprodukts, 6,5 cm³ DMF und 0,625 cm³ 36%ige HCl (7,5 mmol – 5 Äq.) gegeben. Der Ansatz wird 2 h auf 50°C erhitzt. Nach Rückkehr auf Umgebungstemperatur wird in Wasser gegossen und mit 0,65 cm³ NaOH (12 N) versetzt, mit dreimal 20 cm³ CH₂Cl₂/MeOH (9/1) extrahiert, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und unter Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Man erhält 1,3 g eines braunen Öls, das an Siliciumdioxid (0,04-0,06 mm) in CHCl₃/MeOH (90/10) chromatographiert wird. Man isoliert das erwartete Produkt in Form eines gelben Feststoffs mit einem Gewicht von 210 mg.
Analysen:

¹H-NMR-Spektrum: CDCl₃ δ (ppm) 1,56, 2,99: 2H; 3,99 (s): 3H; 2,35 (s): N-CH₃; 3,97 (s), 3,99 (s): 6H; 2,03, 2,97: 2H; 2,20, 3,00: 2H; 3,91: 1H (äq.); 3,45 (ddd): 1H (ax.); 3,19: 1H(OH); 6,45 (s): 1H; 6,54 (s): 1H; 7,30 (s): 1H; 7,87 (s): 1H.

Schritt b): Trifluoracetat von 4-[8-[(3S,4R)-3-Acetyloxy-1-methyl-4-piperidinyl]-5,7-dihydroxy-4-oxo-4H-benzopyran-2-yl]-2,5-dichlorbenzoesäure
In einem 30cm³-Kolben mit Rückflußkühler werden unter N₂ 130 mg der in Schritt a) erhaltenen Dimethoxyverbindung (0,25 mmol), 2,5 cm³ wasserfreies Dimethylacetamid und 517 mg wie oben bei Herstellung 1) angegeben erhaltenes HI-Pyridin (M = 207,1) (2,5 mmol – 10 Äq.) vorgelegt. Der Ansatz wird 20 h auf 130°C erhitzt. Nach Rückkehr auf Umgebungstemperatur werden 2,5 cm³ CH₃CN und dann 1,9 g PTBD-Harz (2,6 mmol/g) (5 mmol – 20 Äq.) zugegeben. Nach 2 h Rühren bei Umgebungstemperatur wird über Iéna filtriert, mit CH₃CN gewaschen und dann mit 10 cm³ CH₃CN/TFA (95/05) unter Rühren abgekoppelt. Dann wird über Iéna filtriert, mit CH₃CN/TFA (95/05) gewaschen und unter Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 180 mg eines orangefarbenen amorphen Produkts, das in 7 cm³ HPLC-Elutionsmittel CH₃CN/H₂O/TFA (27/73/0,1) aufgenommen wird. Nach Filtrieren über einen 0,45-μm-Kreisel wird viermal in die präparative HPLC injiziert: Kromasil C18 – 10 μm – 500 × 22 mm – λ = 225 nm – 15 ml/min. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt, unter Vakuum aufkonzentriert und dann lyophilisiert. Man isoliert das erwartete Produkt in Form eines gelben Feststoffs mit einem Gewicht von 32 mg.
Analysen:

¹H-NMR-Spektrum: DMSO D⁶ δ (ppm) 2 (bd), 3,07 (m): 2H; 3,16 (m), 3,47 (m): 2H; 3,50 (m): 2H; 2,74 (d): CH₃-N⁺H; 5,11 (bs), 1,78 (s): 1H (äq.); 1,78 (s) 3H; 3,59 (verdeckt); 1H (ax.); 6,37 (s): 1H; 6,68 (s): 1H; 8,07 (s), 8,03 (s): 2H; 9,32 (bs): N⁺H; 11,39 (s), 12,89 (s), 14,0 (bs): 3H (beweglich).

Beispiel 15: Hydrochlorid von 2,5-Dichlor-4-[5,7-dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4-oxo-4H-benzopyran-2-yl]benzoesäuremethylester
In einen 30cm³-Kolben werden unter N₂ 20 mg des Produkts aus Beispiel 14 (0,032 mmol), 0,5 cm³ wasserfreies MeOH und 0,01 cm³ Trimethylsilylchlorid (M = 108,64, d = 0,856) (2,5 Äq., 0,08 mmol) vorgelegt. Nach 24 h bei UT werden 0,05 cm³ Trimethylsilylchlorid zugegeben. Das Reaktionsmedium wird 20 h auf 50°C erhitzt. Nach Einengen bis zur Trockne unter Vakuum am Rotationverdampfer wird das Produkt in 20 cm³ Wasser aufgenommen und lyophilisiert. Das erwartete Produkt wird in Form eines gelben Feststoffs mit einem Gewicht von 9,7 mg erhalten.
Beispiel 16: Trifluoracetat von 5,7-Dihydroxy-2-(2,5-dimethyl-3-furanyl)-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl)-4H-benzopyran-4-on
Schritt a): 5,7-Dimethoxy-2-(2,5-dimethyl-3-furanyl)-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl)-4H-benzopyran-4-on
1) Kondensation: 1-3-[2-Hydroxy-4,6-dimethoxy-3-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]phenyl]-1,3-propandion
In einen 30cm³-Kolben werden unter N₂ 310 mg 50%iges NaH in Öl (M = 24) (6,5 mmol – 4 Äq.), 10 cm³ wasserfreies THF, 500 mg Acetoflocinopiperidol (1,6 mmol) in Portionen, 2 Tropfen EtOH und 12 mg Dibenzo-18-Krone-6 (M = 360,41) (0,03 mmol – 2 mol%) vorgelegt. Nach 5 min Rühren bei Umgebungstemperatur werden 685 μl 2,5-Dimethyl-3-furancarbonsäuremethylester (M = 154,17 d = 1,092) (4,8 mmol – 3 Äq.) zugegeben. Nach 17 h Rühren bei Raumtemperatur wird 4 h 30 am Rückfluß erhitzt.
2) Cyclisierung: 5,7-Dimethoxy-2-(2,5-dimethyl-3-furanyl)-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on
Das oben in 1) erhaltene Reaktionsmedium wird mit 10 cm³ 36%iger HCl (116 mmol – 72 Äq.) versetzt und 2 h am Rückfluß gehalten. Nach Rückkehr auf Umgebungstemperatur wird in 100 cm³ NaOH (2 N) gegossen, mit 2 × 100 cm³ CH₂Cl₂/MeOH (8/2) extrahiert, mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Man erhält 2,13 g eines braunen Öls, das an Siliciumdioxid (0,04-0,06 mm) nacheinander in CH₂Cl₂/MeOH (80/20) und dann in CH₂Cl₂/MeOH (90/10) chromatographiert wird. Man isoliert das erwartete Produkt in Form eines braunen Harzes mit einem Gewicht von 89 mg.
Analysen:

¹H-NMR-Spektrum: DMSO D⁶ δ (ppm) 1,46 (d), 3,05 (m): 2H; 1,98 (t), 2,90 (m): 2H; 2,17 (d), 2,80 (m): 2H; 2,22 (s), 2,28 (s): 6H; 2,52 (s): N-CH₃; 3,32 (verdeckt): 1H; 3,73 (bs): 1H (äq.); 3,87 (s), 3,91 (s): 6H; 6,14 (s): 1H; 6,49 (s): 1H; 6,61 (s): 1H.

Schritt b): Trifluoracetat von 5,7-Dihydroxy-2-(2,5-dimethyl-3-furanyl)-8-[(35,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on
In einem 30cm³-Kolben mit Rückflußkühler werden unter N₂ 89 mg der oben in Schritt a) erhaltenen Dimethoxyverbindung (0,22 mmol), 2,5 cm³ wasserfreies DMF und 538 mg oben in Herstellung 2) erhaltenes Reillex-Pyridin-HI (^~4 mmol/g) (2,15 mmol – 10 Äq.) vorgelegt. Der Ansatz wird 20 h 30 auf 130°C und dann 3 h auf 150°C erhitzt. Nach Rückkehr auf Umgebungstemperatur wird mit CH₃CN verdünnt, über Iéna filtriert, mit CH₃CN und dann mit 1,7 g PTBD-Harz (2,6 mmol/g) (4,4 mmol – 20 Äq.) versetzt. Nach 2 h 30 Rühren bei Umgebungstemperatur wird über Iéna filtriert, mit CH₃CN gewaschen und dann mit 20 cm³ CH₃CN/TFA (95/05) unter Rühren abgekoppelt. Dann wird über Iéna filtriert, mit CH₃CN/TFA (95/05) gewaschen und unter Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 135 mg eines braunen Öls, das in 3 cm³ Wasser und einigen Tropfen CH₃CN aufgenommen und dann auf eine Kartusche von 2 g C18 aufgebracht wird. Die Kartusche wird nacheinander mit 10 cm³ CH₃CN/H₂O (5/95), 20 cm³ CH₃CN/H₂O (20/80), 40 cm³ CH₃CN/H₂O (50/50) und 20 cm³ reinem CH₃CN eluiert. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt, unter Vakuum aufkonzentriert und dann lyophilisiert. Man isoliert das erwartete Produkt in Form eines blaßgelben Feststoffs mit einem Gewicht von 49 mg.
Analysen:

¹H-NMR-Spektrum: DMSO D⁶ δ (ppm) 1,80 (d), 3,11 (verdeckt): 2H; 3,11, 3,47 (verdeckt): 2H; 2,32 (s), 2,59 (s): 6H; 2,81 (s): N-CH3; 3,27 (d), 3,41 (verdeckt): 2H; 3,52 (verdeckt): 1H (ax.); 4,15 (bs): 1H (äq.): 6,31 (s): 1H; 6,42 (s); 1H; 6,62 (s): 1H; 9,30 (bs), 11,17 (bs), 13,22 (s): 3H (beweglich).

Beispiel 17: Trifluoracetat von 2-[4-(Diethylamino)phenyl]-5,7-dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on
Schritt a): 2-[4-(Diethylamino)phenyl]-5,7-dimethoxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on
1) Kondensation: 1-[4-(Diethylamino)phenyl]-3-[2-hydroxy-4,6-dimethoxy-3-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]phenyl]-1,3-propandion
In einem trockenen 30cm³-Rohr werden unter Argon 310 mg 50%iges NaH in Öl (M = 24) (6,5 mmol – 4 Äq.), 10 cm³ wasserfreies THF, 500 mg Acetoflocinopiperidol (1,6 mmol) in Portionen, 2 Tropfen EtOH und 12 mg Dibenzo-18-Krone-6 (M = 360,41) (0,03 mmol – 2 mol%) vorgelegt. Nach 1 h Rühren bei Umgebungstemperatur wird 1,00 g 4-(Diethylamino)benzoesäuremethylester (M = 207,27) (4,8 mmol – 3 Äq.) zugegeben. Nach 19 h Rühren bei Umgebungstemperatur wird 22 h 30 am Rückfluß erhitzt und dann wieder auf Umgebungstemperatur kommen gelassen.
2) Cyclisierung: 2-[4-(Diethylamino)phenyl]-5,7-dimethoxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on
Das oben in 1) erhaltene Reaktionsmedium wird mit 10 cm³ 36%iger HCl (116 mmol – 72 Äq.) versetzt und 2 h auf 60°C erhitzt. Nach Rückkehr auf Umgebungstemperatur wird in 100 cm³ NaOH (2 N) gegossen, mit 2 × 200 cm³ CH₂Cl₂/MeOH (8/2) extrahiert, mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Man erhält 1,28 g eines braunen Öls, das an Siliciumdioxid (0,04-0,06 mm) in CH₂Cl₂/MeOH (90/10) chromatographiert wird. Man isoliert das erwartete amorphe gelbe Produkt mit einem Gewicht von 152 mg.
Analysen:

IR-Spektrum: -OH-Komplex: 3520 cm^–1; -C = O: 1655 cm^–1; konjugiertes System + Aromat: 1621, 1596, 1568, 1494 cm^–1.
¹H-NMR-Spektrum: CDCl₃ δ (ppm) 1,23 (t): 6H; 3,45 (q): 4H; 1,61 (bd), 3,12 (verdeckt) 2H; 2,16 (bt), 3,09 (verdeckt): 2H; 2,33 (bd), 3,15 (verdeckt): 2H; 3,64 (ddd): 1H (axial); 2,41 (s): CH₃-N; 3,96 (s), 3,99 (s): 6H; 2,81 (s): N-CH₃; 4,04 (bs): 1H (äq.); 6,43 (s): 1H; 6,53 (s): 1H; 6,73, 7,66 AA'BB': 4H.

Schritt b): Trifluoracetat von 2-[4-(Diethylamino)phenyl]-5,7-dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on
In einem 30cm³-Kolben mit Rückflußkühler werden unter N₂ 140 mg der oben in Schritt a) erhaltenen Dimethoxyverbindung (0,30 mmol), 3 cm³ wasserfreies DMF und 750 mg wie oben bei Herstellung 2) angegeben erhaltenes Reillex-Pyridin-HI (^~4 mmol/g) (3,0 mmol – 10 Äq.) vorgelegt. Der Ansatz wird 37 h auf 130°C und 8 h auf 150°C erhitzt. Nach Rückkehr auf Umgebungstemperatur wird mit CH₃CN verdünnt, über Iéna filtriert, mit CH₃CN gewaschen und dann mit 2,3 g PTBD-Harz (2,6 mmol/g) (6 mmol – 20 Äq.) versetzt. Nach 1 h Rühren bei Umgebungstemperatur wird über Iéna filtriert, mit CH₃CN gewaschen und dann mit 20 cm³ CH₃CN/TFA (95/05) unter Rühren abgekoppelt. Dann wird über Iéna filtriert, mit CH₃CN/TFA (95/05) gewaschen und unter Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 304 mg eines orangefarbenen amorphen Produkts, das in 4 cm³ HPLC-Elutionsmittel CH₃CN/H₂O/TFA (30/70/0,1) aufgenommen wird. Nach Filtration über einen 0,45-μm-Kreisel wird viermal in die präparative HPLC injiziert: Kromasil C18 – 10 μm – 500 × 22 mm – λ = 225 nm – 15 ml/min. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt, unter Vakuum aufkonzentriert und dann lyophilisiert. Man isoliert das erwartete Produkt in Form eines gelben Feststoffs mit einem Gewicht von 109 mg.
Analysen:

¹H-NMR-Spektrum: DMSO D⁶ δ (ppm) 1,15 (t): 6H; 3,45 (verdeckt): 4H; 1,81 (d), 3,21 (verdeckt): 2H; 3,21, 3,43 (verdeckt): 2H; 3,42 (m): 2H; 3,52 (verdeckt): 1H (ax.); 4,10 (s): 1H (äq.); 2,80 (s): N-CH₃; 6,29 (s): 1H; 6,69 (s): 1H; 6,80, 7,91 AA'BB': 4H; 6,02 (bs), 9,41 (bs), 10,48 (bs), 13,47 (bs): 4H (beweglich).

Beispiel 18: Trifluoracetat von 5,7-Dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-2-[3-(trifluormethoxy)phenyl]-4H-benzopyran-4-on
Schritt a): 5,7-Dimethoxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-2-[3-(trifluormethoxy)phenyl]-4H-benzopyran-4-on
1) Kondensation: 1-[2-hydroxy-4,6-dimethoxy-3-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]phenyl]-3-[3-(trifluormethoxy)phenyl]-1,3-propandion
In einem 50-cm³-Kolben werden unter N₂ 310 mg 50%iges NaH in Öl (M = 24) (6,5 mmol – 4 Äq.), 10 cm³ wasserfreies THF, 500 mg Acetoflocinopiperidol (1,6 mmol) in Portionen, 2 Tropfen EtOH und 12 mg Dibenzo-18-Krone-6 (M = 360,41) (0,03 mmol – 2 Mol-%) vorgelegt. Nach ½ h Rühren bei Umgebungstemperatur werden 1,1 g 3-(Trifluormethoxybenzoesäuremethylester (M = 220,15) (5,0 mmol – 3 Äq.) zugegeben. Dann wird noch 18 h bei Umgebungstemperatur gerührt.
2) Cyclisierung: 5,7-Dimethoxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-2-[3-(trifluormethoxy)phenyl]-4H-benzopyran-4-on
Das oben unter 1) erhaltene Reaktionsmedium wird mit 10 cm³ 36%iger HCl (116 mmol – 72 Äq.) versetzt und 2 h auf 55°C erhitzt. Nach Rückkehr auf Umgebungstemperatur wird in 100 cm³ NaOH (2 N) gegossen, mit 2 × 200 cm³ CH₂Cl₂/MeOH (8/2) extrahiert, mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Man erhält 1,33 g eines orangefarbenen Öls, das an Siliciumdioxid (0,04-0,06 mm) in CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH (90/10/1) chromatographiert wird. Man isoliert das erwartete Produkt in Form eines cremefarbenen Feststoffs mit einem Gewicht von 384 mg.
Analysen:

IR-Spektrum: OH/NH-Absorptionsbereich -C=O: 1645 cm^–1; -C=C + Aromat: 1622, 1596, 1568 cm^–1.
¹H-NMR-Spektrum: DMSO D⁶ δ (ppm) 1,46 (bd), 3,07 (m): 2H; 1,93 (bt), 2,88 (verdeckt): 2H; 2,16 (verdeckt), 2,90 (verdeckt): 2H; 2,20 (s): CH₃-N; 3,33 (verdeckt): 1H (ax.); 3,77 (bs): 1H (äq.); 3,89 (s), 3,93 (s): 6H; 4,32 (bd): 1H(OH); 6,65 (s): 1H; 6,82 (s) 1H; 7,59 (bd): 1H; 8,15 (bd): 1H; 7,71 (t): 1H; 8,13 (bs): 1H.

Schritt b): Trifluoracetat von 5,7-Dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl)-2-[3-(trifluormethoxy)phenyl]-4H-benzopyran-4-on
In einem 30cm³-Kolben mit Rückflußkühler werden unter N₂ 106 mg der oben in Schritt a) erhaltenen Dimethoxyverbindung (0,22 mmol), 2,5 cm³ wasserfreies DMF und 538 mg wie oben bei Herstellung 2) angegeben erhaltenes Reillex-Pyridin-HI (^~4 mmol/g) (2,15 mmol – 10 Äq.) vorgelegt. Der Ansatz wird 18 h auf 130°C und 7 h auf 150°C erhitzt. Nach Rückkehr auf. Umgebungstemperatur wird mit CH₃CN verdünnt, über Iéna filtriert, mit CH₃CN gewaschen und dann mit 1,7 g PTBD-Harz (2,6 mmol/g) (4,4 mmol – 20 Äq.) versetzt. Nach 2 h Rühren bei Umgebungstemperatur wird über Iéna filtriert, mit CH₃CN gewaschen und dann mit 20 cm³ CH₃CN/TFA (95/05) unter Rühren abgekoppelt. Dann wird über Iéna filtriert, mit CH₃CN/TFA (95/05) gewaschen und unter Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 152 mg eines gelben Harzes, das in 2 cm³ HPLC-Elutionsmittel CH₃CN/H₂O/TFA (40/60/0,1) aufgenommen wird. Nach Filtration über einen 0,45-μm-Kreisel wird zweimal in die präparative HPLC injiziert: Kromasil C18 – 10 μm – 500 × 22 mm – λ = 225 nm – 15 ml/min. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt, unter Vakuum aufkonzentriert und dann lyophilisiert. Man isoliert das erwartete Produkt in Form eines gelben Feststoffs mit einem Gewicht von 88 mg.
Analysen:

¹H-NMR-Spektrum: DMSO D⁶ δ (ppm) 1,87 (bd), 3,15 (m): 2H; 2,79 (bs): CH₃-N; 3,19 (m), 3,45 (m): 2H; 3,38 (m): 2H; 3,55 (verdeckt): 1H (ax.); 4,11 (bs): 1H (äq.); 6,37 (s): 1H; 7,05 (s): 1H; 5,99 (bs): 1H(OH); 7,67 (bd): 1H; 7,77 (bt): 1H; 8,05 (bs): 1H; 8,17 (bd): 1H; 9,43 (bs), 11,26 (bs), 13,08 (s): 3H (beweglich).

Beispiel 19: Trifluoracetat von 2-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]-5,7-dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on
Schritt a): 2-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]-5,7-dimethoxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on
1) Kondensation: 1-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]-3-[2-hydroxy-4,6-dimethoxy-3-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl)phenyl)-1,3-propandion
In einem trockenen 50cm³-Kolben werden unter N₂ 310 mg 50%iges NaH in Öl (M = 24) (6,5 mmol – 4 Äq.), 10 cm³ wasserfreies THF, 500 mg Acetoflocinopiperidol (1,6 mmol) in Portionen, 2 Tropfen EtOH und 12 mg Dibenzo-18-Krone-6 (M = 360,41) (0,03 mmol – 2 Mol-%) vorgelegt. Nach ½ h Rühren bei Umgebungstemperatur werden 1,3 g 3,5-Bis(trifluormethyl)benzoesäuremethylester (M = 272,15) (4,8 mmol – 3 Äq.) zugegeben, wonach noch 18 h bei Umgebungstemperatur gerührt wird.
2) Cyclisierung: 2-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]-5,7-dimethoxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on
Das oben unter 1) erhaltene Reaktionsmedium wird mit 10 cm³ 36%iger HCl (116 mmol – 72 Äq.) versetzt und 2 h auf 55°C erhitzt. Nach Rückkehr auf Umgebungstemperatur wird in 100 cm³ NaOH (2 N) gegossen, mit 2 × 200 cm³ CH₂Cl₂/MeOH (8/2) extrahiert, mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Man erhält 985 mg eines orangefarbenen Feststoffs, der mit 15 cm³ Isopropylether am Rückfluß verrührt, wieder auf Umgebungstemperatur kommen gelassen, filtriert und dann unter Vakuum getrocknet wird. Man isoliert das erwartete Produkt in Form eines gelben Feststoffs mit einem Gewicht von 503 mg.
Analysen:

IR-Spektrum: OH/NH-Absorptionsbereich -C=O: 1660 cm^–1; -C=C + Aromat: 1632, 1622, 1573, 1565 cm^–1.
¹H-NMR-Spektrum: DMSO D⁶ δ (ppm) 1,49 (bd), 3,05 (ddt): 2H; 1,93 (bt), 2,89 (bs): 2H; 2,16 (verdeckt), 2,88 (bs): 2H; 2,20 (s): CH₃-N; 3,35 (verdeckt): 1H (ax.); 3,78 (bs): 1H (äq.); 3,90 (s), 3,93 (s): 6H; 4,29 (bd): 1H(OH); 6,66 (s): 1H; 7,15 (s) 1H; 8,31 (bs), 8,76 (bs): 3H.

Schritt b): Trifluoracetat von 2-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]-5,7-dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on
In einem 20-cm³-Kolben mit Rückflußkühler werden unter N₂ 117 mg der oben in Schritt a) erhaltenen Dimethoxyverbindung (0,22 mmol), 2,5 cm³ wasserfreies DMF und 538 mg wie oben bei Herstellung 2) angegeben erhaltenes Reillex-Pyridin-HI (^~4 mmol/g) (2,15 mmol – 10 Äq.) vorgelegt. Der Ansatz wird 6 h auf 150°C und 19 h auf 130°C erhitzt. Nach Rückkehr auf Umgebungstemperatur wird mit CH₃CN verdünnt, über Iéna filtriert, mit CH₃CN gewaschen und dann mit 1,7 g PTBD-Harz (2,6 mmol/g) (4,4 mmol – 20 Äq.) versetzt. Nach 2 h Rühren bei Umgebungstemperatur wird über Iéna filtriert, mit CH₃CN gewaschen und dann mit 20 cm³ CH₃CN/TFA (95/05) unter Rühren abgekoppelt. Dann wird über Iéna filtriert, mit CH₃CN/TFA (95/05) gewaschen und unter Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 158 mg eines gelben Harzes, das in 2 cm³ HPLC-Elutionsmittel CH₃CN/H₂O/TFA (45/55/0,1) aufgenommen wird. Nach Filtration über einen 0,45-μm-Kreisel wird zweimal in die präparative HPLC injiziert: Kromasil C18 – 10 μm – 500 × 22 mm – λ = 225 nm – 15 ml/min. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt, unter Vakuum auf konzentriert und dann lyophilisiert. Man isoliert das erwartete Produkt in Form eines leicht gelben Feststoffs mit einem Gewicht von 41 mg.
Analysen:

¹H-NMR-Spektrum: DMSO D⁶ δ (ppm); 2,05 (bd), 3,15 (m): 2H; 2,76 (bs): CH₃-N; 3,14 (m), 3,40 (verdeckt): 2H; 3,21 (m), 3,40 (verdeckt): 2H; 3,59 (bd): 1H (ax.); 4,18 (bs): 1H (äq.); 6,38 (s): 1H; 7,30 (s) 1H; 8,43 (s): 1H; 8,62 (s): 1H; 5,96 (bs), 9,46 (bs), 11,25 (bs), 12,93 (bs): 4H (beweglich).

Beispiel 20: Trifluoracetat von 2-(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)-5,7-dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on
Schritt a): 2-(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)-5,7-dimethoxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on
1) Kondensation: 1-(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)-3-[2-hydroxy-4,6-dimethoxy-3-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]phenyl]-1,3-propandion
In einem 30cm³-Kolben werden unter N₂ 310 mg 50%iges NaH in Öl (M = 24) (6,5 mmol – 4 Äq.), 10 cm³ wasserfreies THF, 500 mg Acetoflocinopiperidol (1,6 mmol) in Portionen, 2 Tropfen EtOH und 12 mg Dibenzo-18-Krone-6 (M = 360,41) (0,03 mmol – 2 Mol-%) vorgelegt. Nach ½ h Rühren bei Umgebungstemperatur wird 1,00 g 2,6-Dichlor-4-pyridincarbonsäuremethylester (M = 360,41) (4,8 mmol – 3 Äq.) zugegeben. Dann wird noch 18 h bei Umgebungstemperatur gerührt.
2) Cyclisierung: 2-(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)-5,7-dimethoxy-8-[(35,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on
Das oben unter 1) erhaltene Reaktionsmedium wird mit 10 cm³ 36%iger HCl (116 mmol – 72 Äq.) versetzt und 2 h auf 50°C erhitzt. Nach Rückkehr auf Umgebungstemperatur wird in 100 cm³ NaOH (2 N) gegossen, mit 2 × 200 cm³ CH₂Cl₂/MeOH (8/2) extrahiert, mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Man erhält 820 mg eines gelben Feststoffs, der an Siliciumdioxid (0,04-0,06 mm) in CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH (90/10/1) chromatographiert wird. Man isoliert das erwartete Produkt in Form eines blaßgelben Feststoffs mit einem Gewicht von 384 mg.
Analysen:

IR-Spektrum: OH/NH-Absorptionsbereich -C=O: 1658 cm^–1; konjugiertes System + Aromat: 1632, 1595, 1585, 1568, 1528 cm^–1.
¹H-NMR-Spektrum: DMSO D⁶ (ppm) 1,53 (bd), 3,06 (verdeckt): 2H; 2,09 (bt), 2,97 (verdeckt): 2H; 2,31 (verdeckt), 2,97 (verdeckt): 2H; 3,83 (verdeckt): 1H (äq.); 3,37 (bd): 1H; 2,29 (bs): CH₃-N; 3,90 (s), 3,93 (s): 6H; 6,66 (s): 1H; 6,98 (s): 1H; 8,16 (s): 2H.

Schritt b) Trifluoracetat von 2-(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)-5,7-dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on
In einem 50cm³-Kolben mit Rückflußkühler werden unter N₂ 150 mg der oben in Schritt a) erhaltenen Dimethoxyverbindung (0,32 mmol), 3,5 cm³ wasserfreies DMF und 806 mg wie oben bei Herstellung 2) angegeben erhaltenes Reillex-Pyridin-HI (^~4 mmol/g) (3,22 mmol – 10 Äq.) vorgelegt. Der Ansatz wird 33 h auf 130°C und 12 h 30 auf 150°C erhitzt. Nach Rückkehr auf Umgebungstemperatur wird mit CH₃CN verdünnt, über Iéna filtriert, mit CH₃CN gewaschen und dann mit 2,5 g PTBD-Harz (2,6 mmol/g) (6,5 mmol – 20 Äq.) versetzt. Nach 1 h 30 Rühren bei Umgebungstemperatur wird über Iéna filtriert, mit CH₃CN gewaschen und dann mit 40 cm³ CH₃CN/TFA (95/05) unter Rühren abgekoppelt. Dann wird über Iéna filtriert, mit CH₃CN/TFA (95/05) gewaschen und unter Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 211 mg eines gelben Harzes, das in 5 cm³ HPLC-Elutionsmittel CH₃CN/H₂O/TFA (33/67/0,1) aufgenommen wird. Nach Filtration über einen 0,45-μm-Kreisel wird fünfmal in die präparative HPLC injiziert: Kromasil C18 – 10 μm – 500 × 22 mm – λ = 225 nm – 15 ml/min. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt, unter Vakuum aufkonzentriert und dann lyophilisiert. Man isoliert das erwartete Produkt in Form eines gelben Feststoffs mit einem Gewicht von 39 mg.
Analysen:

¹H-NMR-Spektrum: DMSO D⁶ δ (ppm) 1,91 (bd), 3,11 (m): 2H; 3,20 (m), 3,44 (verdeckt): 2H; 3,31 (m), 3,39 (verdeckt): 2H; 2,79 (bs): CH₃-N; 3,56 (bd) 1H (ax.); 4,15 (bs): 1H (äq.); 6,38 (s): 1H; 7,25 (s): 1H; 8,11 (bs): 2H; 9,37 (bs), 11,39 (bs), 12,82 (s), 6,04 (bs): 4H (beweglich).

Beispiel 21: Trifluoracetat von 2-[5-Brom-2-furanyl]-5,7-dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on
Schritt a): 2-[5-Brom-2-furanyl]-5,7-dimethoxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on
1) Kondensation: 1-[5-Brom-2-furanyl]-3-[2-hydroxy-4,6-dimethoxy-3-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-phenyl]-1,3-propandion
In einem 30cm³-Kolben werden unter N₂ 310 mg 50%iges NaH in Öl (M = 24) (6,5 mmol – 4 Äq.), 10 cm³ wasserfreies THF, 500 mg Acetoflocinopiperidol (1,6 mmol) in Portionen, 2 Tropfen EtOH und 12 mg Dibenzo-18-Krone-6 (M = 360,41) (0,03 mmol – 2 Mol-%) vorgelegt. Nach 10 min Rühren bei Umgebungstemperatur werden 994 mg 5-Brom-2-furancarbonsäuremethylester (M = 201,05) (4,85 mmol – 3 Äq.) zugegeben. Dann wird noch 18 h bei Umgebungstemperatur gerührt.
2) Cyclisierung: 2-[5-Brom-2-furanyl]-5,7-dimethoxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on
Das oben unter 1) erhaltene Reaktionsmedium wird mit 10 cm³ 36%iger HCl (116 mmol – 72 Äq.) versetzt und 1 h 30 auf 50°C erhitzt. Nach Rückkehr auf Umgebungstemperatur wird in 100 cm³ NaOH (2 N) gegossen, mit 2 × 100 cm³ CH₂Cl₂/MeOH (8/2) extrahiert, mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Man erhält 1,48 g eines braunen Öls, das an Siliciumdioxid (0,04-0,06 mm) in CH₂Cl₂/MeOH (90/10) chromatographiert wird. Man isoliert das gelbe amorphe erwartete Produkt mit einem Gewicht von 312 mg.
Analysen:

IR-Spektrum: OH/NH-Absorptionsbereich -C=O: 1655 cm^–1; konjugiertes System + Aromat: 1621, 1596, 1568, 1494 cm^–1.
¹H-NMR-Spektrum: DMSO D⁶ δ (ppm) 1,53 (bd), 3,10 (bd): 2H; 2,37 (verdeckt), 2,97 (bd): 2H; 2,15 (bt), 3,01 (bd): 2H; 2,30 (s): CH₃-N; 3,30 (verdeckt) 1H (ax.); 3,76 (bs): 1H (äq.); 3,88 (s), 3,91 (s): 6H; 4,36 (bs); 1H(OH); 6,33 (s): 1H; 6,63 (s): 1H; 6,95 (d), 7,37 (d): 2H.

Schritt b): Trifluoracetat von 2-[5-Brom-2-furanyl]-5,7-dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4-benzopyran-4-on
In einem 30cm³-Kolben mit Rückflußkühler werden unter N₂ 140 mg der oben in Schritt a) erhaltenen Dimethoxyverbindung (0,3 mmol), 3 cm³ wasserfreies DMF und 754 mg wie oben bei Herstellung 2) angegeben erhaltenes Reillex-Pyridin-HI (^~4 mmol/g) (3 mmol – 10 Äq.) vorgelegt. Der Ansatz wird 40 h 30 auf 130°C und 2 h auf 150°C erhitzt. Nach Rückkehr auf Umgebungstemperatur wird mit CH₃CN verdünnt, über Iéna filtriert, mit CH₃CN gewaschen und dann mit 2,3 g PTBD-Harz (2,6 mmol/g) (6,0 mmol – 20 Äq.) versetzt. Nach 1 h 30 Rühren bei Umgebungstemperatur wird über Iéna filtriert, mit CH₃CN gewaschen und dann mit 10 cm³ CH₃CN/TFA (95/05) unter Rühren abgekoppelt. Dann wird über Iéna filtriert, mit CH₃CN/TFA (95/05) gewaschen und unter Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 287 mg eines braunen amorphen Produkts, das in 4 cm³ HPLC-Elutionsmittel CH₃CN/H₂O/TFA (30/70/0,1) aufgenommen wird. Nach Filtration über einen 0,45-μm-Kreisel wird zweimal in die präparative HPLC injiziert: Kromasil C18 – 10 μm – 500 × 22 mm – λ = 225 nm – 15 ml/min. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt, unter Vakuum auf konzentriert und dann lyophilisiert. Man isoliert das erwartete Produkt in Form eines gelben Feststoffs mit einem Gewicht von 44 mg.
Analysen:

¹H-NMR-Spektrum: DMSO D⁶ δ (ppm) 1,80 (m), 3,17 (verdeckt): 2H; 2,81 (d): NH⁺-CH₃; 3,18 (m), 3,47 (m): 2H; 3,39 (m): 2H; 3,48 (verdeckt): 1H (ax.); 4,04 (s): 1H (äq.); 6,34 (s), 6,52 (s): 2H; 7,03 (d), 7,56 (d): 2H; 5,79 (s), 9,39 (s), 11,24 (s), 13,05 (s) 4H (beweglich).

Beispiel 22: Trifluoracetat von 8-[(3S,4R)-3-Acetyloxy-1-methyl-4-piperidinyl]-2-(5-brom-2-furanyl)-5,7-dihydroxy-4H-benzopyran-4-on
In einem Kolben mit Rückflußkühler werden unter N₂ 140 mg des in Schritt a) von Beispiel 21 erhaltenen Produkts (0,30 mmol), 3 cm³ DMA und 625 mg wie oben bei Herstellung 1) angegeben erhaltenes Pyridin-HI (M = 207,01) (3,0 mmol – 10 Äq.) vorgelegt. Der Ansatz wird 40 h auf 130°C und 5 h 30 auf 150°C erhitzt. Nach Rückkehr auf Umgebungstemperatur wird mit CH₃CN verdünnt und dann mit 2,3 g PTBD-Harz (2,6 mmol/g) (6,0 mmol – 20 Äq.) versetzt. Nach 1 h 20 Rühren bei Umgebungstemperatur wird über Iéna filtriert, mit CH₃CN gewaschen und dann mit 50 cm³ CH₃CN/TFA (95/05) abgekoppelt, wonach unter Vakuum bis zur Trockne eingeengt wird. Man gewinnt 241 mg eines roten Harzes, das in 8 cm³ HPLC-Elutionsmittel CH₃CN/H₂O/TFA (35/65/0,1) gemäß nachstehender Beschreibung aufgenommen wird. Nach Filtration über einen 0,45-μm-Kreisel wird viermal in die präparative HPLC injiziert: Kromasil C18 – 10 μm – 500 × 22 mm – λ = 225 nm – 15 ml/min. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt, unter Vakuum bis zur Trockne eingedampft, in Wasser aufgenommen und dann lyophilisiert. Man isoliert das erwartete Produkt in Form eines cremefarbenen Feststoffs mit einem Gewicht von 47 mg.
Analysen:

¹H-NMR-Spektrum: DMSO D⁶ δ (ppm) 1,94 (bd), 3,21 (m): 2H; 2,85 (s): CH₃-N; 3,26 (verdeckt), 3,59 (m): 2H; 3,59 (m): 2H; 3,68 (bt): 1H (ax.); 5,09 (bs): 1H (äq.); 6,33 (s), 6,52 (s): 2H; 7,03 (d), 7,56 (d): 2H; 9,82 (bs): N⁺H; 11,38 (s), 13,06 (s): 2H; 1,78 (s): 3H.

Beispiel 23: Trifluoracetat von 2-Cyclohexyl-5,7-dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on
Schritt a): 2-Cyclohexyl-5,7-dimethoxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on
1) Kondensation: 1-Cyclohexyl-3-[2-hydroxy-4,6-dimethoxy-3-[(35,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]phenyl]-1,3-propandion
In einem trockenen 50cm³-Kolben werden unter N₂ 370 mg 50%iges NaH in Öl (M = 24) (7,7 mmol – 4 Äq.), 20 cm³ DMSO/NK20 und 600 mg Acetoflocinopiperidol (1,9 mmol) vorgelegt. Nach 1 h Rühren bei Umgebungstemperatur werden 0,85 cm³ Cyclohexancarbonsäuremethylester (M = 142,2 – d = 0,995) (5,95 mmol – 3 Äq.) zugegeben, wonach noch 22 h gerührt wird.
2) Cyclisierung: 2-Cyclohexyl-5,7-dimethoxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on
Das oben unter 1) erhaltene Reaktionsmedium wird mit 13 cm³ 36%iger HCl (151 mmol – 78 Äq.) versetzt und 2 h 15 auf 50°C erhitzt. Nach Rückkehr auf Umgebungstemperatur wird in 200 cm³ NaOH (N) gegossen, mit 200 cm³ CH₂Cl₂ und dann mit 200 cm³ CH₂Cl₂/MeOH (9/1) extrahiert, mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Man erhält 1,173 g eines braunen Öls, das an Siliciumoxid (0,04-0,06 mm) in CH₂Cl₂/MeOH (90/10) chromatographiert wird. Man erhält das erwartete Produkt in Form eines gelben Feststoffs mit einem Gewicht von 511 mg.
Analysen:

IR-Spektrum: -OH: 3535 cm^–1; -C=O: 1652 cm^–1; -C = C + Aromaten: 1619, 1597, 1495 cm^–1.
¹H-NMR-Spektrum: CDCl₃ δ (ppm) 1,25 (m), 1,77 (m): 2H; 1,86 (m), 1,42 (m): 4H; 1,41 (m), 2,50 (m): 4H; 2,49 (tt): 1H; 1,62 (m), 3,13 (m): 2H; 2,17 (m), 3,11 (m): 2H; 2,32 (d), 3,13 (m): 2H; 2,41 (s): N-CH₃; 3,94 (s), 3,96 (s): 6H; 3,43 (ddd): 1H (ax.); 3,90 (verdeckt): 1H(äq.); 6,00 (s): 1H; 6,39 (s): 1H.

Schritt b): Trifluoracetat von 2-Cyclohexyl-5,7-dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on
In einem 20cm³-Kolben mit Rückflußkühler werden unter N₂ 100 mg der oben in Schritt a) erhaltenen Dimethoxyverbindung (0,25 mmol), 1,3 cm³ 57%ige HI vorgelegt. Nach 1 h Erhitzen auf 130°C wird in einem Eisbad auf 0°C abgekühlt und mit 2 cm³ NaOH (^~6 M) in MeOH basisch gestellt. Dann wird zweimal in die präparative HPLC injiziert: Kromasil C18 – 10 μm – 500 × 22 mm – λ = 225 nm – 15 ml/min mit MeOH/H₂O/TFA (55/45/0,1) als Elutionsmittel. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt, unter Vakuum bis zur Trockne eingeengt, in 1 cm³ MeOH plus 100 cm³ Wasser aufgenommen und dann lyophilisiert. So isoliert man das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs mit einem Gewicht von 29,4 mg.
Analysen:

¹H-NMR-Spektrum: DMSO D⁶ δ (ppm) 1,75, 1,42: 2H; 1,36, 1,85: 4H; 1,95, 1,52: 4H; 2,61: 1H; 2,82: CH₃-N; 3,39: 2H; 4,05: 1H; 3,40: 1H; 1,83, 3,48: 2H; 5,80: 1H(OH); 6,16 (s): 1H; 6,33 (s): 1H; 13,15, 11,14: 2H (beweglich)

Beispiel 24: Trifluoracetat von 5,7-Dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-2-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-4H-benzopyran-4-on
Schritt a): 5,7-Dimethoxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-2-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-4H-benzopyran-4-on
1) Kondensation: 1-[2-Hydroxy-4,6-dimethoxy-3-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,3-propandion
In einem trockenen 50cm³-Kolben werden unter N₂ 310 mg 50%iges NaH in Öl (M = 24) (6,5 mmol – 4 Äq.), 16 cm³ DMSO/NK20 und 500 mg Acetoflocinopiperidol (1,6 mmol) in Portionen vorgelegt. Nach 1 h Rühren bei Umgebungstemperatur werden 1,07 g 4-(Trifluormethoxy)benzoesäuremethylester (M = 220,16) (4,9 mmol – 3 Äq.) zugegeben. Nach 17 h Rühren bei Umgebungstemperatur wird 2 h auf 50°C erhitzt.
2) Cyclisierung: 5,7-Dimethoxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-mthyl-4-piperidinyl]-2-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-4H-benzopyran-4-on
Das oben unter 1) erhaltene Reaktionsgemisch wird mit 11 cm³ 36%iger HCl (128 mmol – 79 Äq.) versetzt und 1 h 30 bei 50°C gehalten. Nach Rückkehr auf Umgebungstemperatur wird in 70 cm³ NaOH (2 N) gegossen, mit 2 × 100 cm³ CH₂Cl₂/MeOH (8/2) extrahiert, mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Man erhält 1,23 g eines gelben Öls, das an Siliciumoxid (0,04-0,06 mm) in CH₂Cl₂/MeOH (90/10 gefolgt von 80/20) chromatographiert wird. So isoliert man das erwartete Produkt in Form eines gelben Harzes mit einem Gewicht von 242 mg.
Analysen:

IR-Spektrum: OH/NH-Absorptionsbereich -C=O: 1647 cm^–1; -C=C + Aromat: 1597, 1583, 1570, 1508, 1498 cm^–1.
¹H-NMR-Spektrum: DMSO D⁶ δ (ppm) 1,51 (bd), 3,09 (bd): 2H; 2,98 (bd), 2,15 (bt): 2H; 2,98 (bd), 2,39 (verdeckt): 2H; 3,90 (s), 3,94 (s): 6H; 2,32 (s): CH₃-N: 3,37 (bd): 1H (ax.); 3,82 (s): 1H (äq.); 6,66 (s): 1H; 6,73 (s): 1H; 7,56, 8,23AA'BB': 4H; 4,54: 1H(OH).

Schritt b): Trifluoracetat von 5,7-Dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-2-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-4H-benzopyran-4-on
In einem 20-cm³-Kolben mit Rückflußkühler werden unter N₂ 144 mg des oben in Schritt a) erhaltenen Produkts (0,30 mmol), 3 cm³ wasserfreies DMF und 450 mg wie oben bei Herstellung 2) angegeben erhaltenes Reillex-Pyridin-HI (^~4 mmol/g) (1,8 mmol-6 Äq.) vorgelegt. Der Ansatz wird 19 h auf 120°C und 24 h auf 150°C erhitzt und dann wieder auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Nach Filtrieren über Iéna und Waschen mit 10 cm³ CH₃CN + 3 cm³ MeOH wird das Filtrat mit 1,2 g PTBD-Harz (2,6 mmol/g) (3,1 mmol – 10 Äq.) versetzt. Nach Rühren über Nacht bei Umgebungstemperatur wird über Iéna filtriert, mit CH₃CN gewaschen und dann mit CH₃CN/TFA (95/05) unter Rühren abgekoppelt. Dann wird über Iéna filtriert, mit CH₃CN/TFA (95/05) gewaschen und unter Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 171 mg eines gelben Lacks, der in 6 cm³ HPLC-Elutionsmittel gemäß nachstehender Beschreibung aufgenommen wird. Nach Filtration über einen 0,45-μm-Kreisel wird dreimal in die präparative HPLC injiziert: Kromasil C18 – 10 μm – 500 × 22 mm – λ = 225 nm – Elutionsmittel: CH₃CN/H₂O/TFA: 35/65/0,1 – 15 ml/min. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt, unter Vakuum aufkonzentriert und dann lyophilisiert. So isoliert man das erwartete Produkt in Form eines blaßgelben Feststoffs mit einem Gewicht von 77 mg.
Analysen:

¹H-NMR-Spektrum: DMSO D⁶ δ (ppm) 1,82 (bd), 3,18 (m): 2H; 3,19 (m), 3,49 (verdeckt): 2H; 3,42 (bs): 2H; 3,55 (verdeckt): 1H (ax.); 2,83 (d): CH₃-N; 4,09 (bs): 1H (Äq.); 6,37 (s): 1H; 7,00 (s): 1H; 7,58, 8,27AA'BB': 4H; 9,43, 11,27, 13,11, 5,98 (bs): 4H (beweglich).

Beispiel 25: Trifluoracetat von 4-[5,7-Dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4-oxo-4H-benzopyran-2-yl]benzoesäure
Schritt a: 4-[5,7-Dimethoxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4-oxo-4H-benzopyran-2-yl]benzoesäuremethylester
1) Kondensation: 4-[3-[2-Hydroxy-4,6-dimethoxy-3-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]phenyl]-1,3-dioxopropyl]benzoesäuremethylester
In einem 100cm³-Kolben werden unter N₂ 196 mg 50%iges NaH in Öl (M = 24) (8 mmol – 4 Äq.), 5 cm³ DMSO/ NK20 und 309 mg Acetoflocinopiperidol (1 mmol) vorgelegt. Nach 1 h Rühren bei Umgebungstemperatur werden 582 mg 1,4-Benzoldicarbonsäuredimethylester (M = 194,1) (3 mmol – 3 Äq.) zugegeben, wonach noch 20 h gerührt wird.
2) Cyclisierung: 4-[5,7-Dimethoxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4-oxo-4H-benzopyran-2-yl]benzoesäuremethylester
Das oben unter 1) erhaltene Reaktionsmedium wird mit 2,5 cm³ 36%iger HCl (0,03 mmol – 30 Äq.) versetzt und dann 2,5 h auf 50°C erhitzt. Nach 48 h bei UT wird das Reaktionsmedium mit 5 cm³ Wasser verdünnt. Dann werden 2,5 cm³ 33%ige NaOH zugetropft, wonach mit 60 cm³ CH₂Cl₂/MeOH (9/1) extrahiert, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum bis zur Trockne eingeengt wird. Man erhält 314 mg eines braunen Öls, das an Siliciumdioxid (0,04-0,06 mm) in CH₂Cl₂/MeOH (80/20) chromatographiert wird. So isoliert man das erwartete Produkt in Form eines gelben Feststoffs mit einem Gewicht von 220 mg.
Analysen:

IR-Spektrum: OH/NH-Absorptionsbereich -C=O: 1722 cm^–1; 1647 cm^–1; konjugiertes System + Aromat: 1619, 1596, 1574, 1494 cm^–1.
¹H-NMR-Spektrum: CDCl3 δ (ppm) 1,63 (m), 3,11: 2H; 2,19, 3,21: 2H; 2,39, 3,21: 2H; 2,44 (s): N-CH₃; 3,56 (ddd): 1H (ax.); 4,05 (l): 1H (äq.); 3,45: 1H(OH); 3,96 (s), 3,97 (s), 4,50 (s): 9H; 6,44 (s), 6,69 (s): 2; 7,89, 8,18: 4H.

Schritt b): Trifluoracetat von 4-[5,7-Dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4-oxo-4H-benzopyran-2-yl]benzoesäure
In einem 30cm³-Kolben mit Rückflußkühler werden unter N₂ 90 mg der oben in Schritt a) erhaltenen Dimethoxyverbindung (0,198 mmol), 1,9 cm³ wasserfreies DMF und 1238 mg wie oben bei Herstellung 2) angegeben erhaltenes Reillex-Pyridin-HI (^~4 mmol/g) (4,87 mmol – 25 Äq.) vorgelegt. Der Ansatz wird ungefähr 60 h auf 130°C und dann 5 h auf 140°C erhitzt. Nach Rückkehr auf Umgebungstemperatur wird mit MeOH+DMF verdünnt, über Iéna filtriert und mit DMF gewaschen, wonach das Filtrat am Rotationsverdampfer unter Vakuum bis zur Trockne eingeengt wird. Der ölige Rückstand wird in 4 cm³ HPLC-Elutionsmittel: MeOH/H₂O/TFA (55/45/0,1) – 15 ml/min aufgenommen. Nach Filtration über einen 0,45-μm-Kreisel wird viermal in die präparative HPLC injiziert: Kromasil C18 – 10 μm – 500 × 22 mm – λ = 225 nm. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt, unter Vakuum auf konzentriert und dann lyophilisiert. So isoliert man das erwartete Produkt in Form eines gelben Feststoffs mit einem Gewicht von 20 mg.
Analysen:

¹H-NMR-Spektrum: DMSO D⁶ δ (ppm) 3,41: 2H; 4,09: 1H; 3,54: 1H; 1,80, 3,18: 2H; 3,18, 3,46: 2H; 2,83: N-CH₃; 7,04: 1H; 6,37: 1H; 8,14, 8,24: 4H; 5,97, 9,34, 11,26, 13,08: 4H (beweglich).

Beispiel 26: Trifluoracetat von 2-[3-[(4-Brom-3,5-dimethyl-1(1H)-pyrazolyl)methyl]phenyl]-5,7-dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on
Schritt a): 2-[3-[(4-Brom-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)methyl]phenyl]-5,7-dimethoxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on
1) Kondensation: 1-[3-[(4-Brom-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)methyl]phenyl]-3-[2-hydroxy-4,6-dimethoxy-3-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]phenyl]-1,3-propandion
In einem Kolben werden unter N₂ 250 mg 50%iges NaH in Öl (M = 24) (5,2 mmol – 2,7 Äq.), 6,5 cm³ DMSO/NK20 und 600 mg Acetoflocinopiperidol (1,9 mmol) vorgelegt. Nach 1 h Rühren bei Umgebungstemperatur werden 1,460 g 3-[(4-Brom-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)methyl]benzoesäuremethylester (M = 323,19) (4,5 mmol – 2,3 Äq.) zugegeben, wonach noch 22 h bei Umgebungstemperatur gerührt, dann auf 75°C erhitzt und 18 h auf Umgebungstemperatur kommen gelassen wird.
2) Cyclisierung: 2-[3-[(4-Brom-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)methyl]phenyl]-5,7-dimethoxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on
Das oben unter 1) erhaltene Reaktionsmedium wird mit 2 cm³ 36%iger HCl (24 mmol – 12 Äq.) versetzt, 1 h 40 auf 50°C erhitzt und mit 2 cm³ 36%iger HCl (24 mmol – 12 Äq.) versetzt. Nach weiteren 2 h bei 50°C wird auf Umgebungstemperatur kommen gelassen, in 60 cm³ NaOH (N) gegossen, mit 2 × 100 cm³ CH₂Cl₂/MeOH (95/5) extrahiert, mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Man erhält 1,23 g eines gelben Harzes, das an Siliciumoxid (0,04-0,06 mm) in CH₂Cl₂/MeOH (90/10) chromatographiert wird. So isoliert man das erwartete Produkt in Form eines gelben Schaums mit einem Gewicht von 526 mg.
Analysen:

¹H-NMR-Spektrum: CDCl₃ δ (ppm) 1,66 (d), 3,22 (verdeckt): 2H; 2,33 (bt), 3,19 (verdeckt): 2H; 2,52 (verdeckt), 3,28 (verdeckt): 2H; 3,57: 1H (ax.); 4,09 (bs): 1H (äq.); 2,21 (s), 2,24 (s): 6H; 2,52 (s): N-CH₃; 3,98 (s), 4,00 (s): 6H; 6,45 (s): 1H; 6,55 (s): 1H; 5,29 (s): 2H; 7,16 (d): 1H; 7,48 (t): 1H; 7,61 (bs): 1H; 7,78 (d): 1H.

Schritt b): Trifluoracetat von 2-[3-[(4-Brom-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)methyl]phenyl]-5,7-dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on
In einem 20cm³-Kolben mit Rückflußkühler werden unter N₂ 150 mg der oben in Schritt a) erhaltenen Dimethoxyverbindung (0,26 mmol), 2,6 cm³ wasserfreies DMF und 710 mg wie oben bei Herstellung 2) angegeben erhaltenes Reillex-Pyridin-HI (^~4 mmol/g) (2,8 mmol – 11 Äq.) vorgelegt. Nach 30 h Erhitzen auf 130°C wird wieder auf Umgebungstemperatur kommen gelassen, mit 10 cm³ MeOH verdünnt, der pH-Wert mit gesättigter NaOH-Lösung in MeOH auf 8 gebracht, das Reillex über eine 20-μm-Filtrationskartusche + 0,5-μm-Kreisel filtriert und unter Hochvakuum bis zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 532 mg eines cremefarbenen Feststoffs, der in HPLC-Elutionsmittel MeOH/H₂O/TFA (65/35/0,1) aufgenommen wird. Nach Filtration über einen 0,45-μm-Kreisel wird in die präparative HPLC injiziert: Kromasil C18 – 10 μm – 500 × 22 mm – λ = 225 nm – 15 ml/min. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt, unter Vakuum aufkonzentriert und dann lyophilisiert. So isoliert man das erwartete Produkt in Form eines gelben Feststoffs mit einem Gewicht von 38 mg.
Analysen:

¹H-NMR-Spektrum: DMSO D⁶ δ (ppm) 2,81 (s): N-CH₃; 2,11 (s), 2,24 (s): 6H; 1,86, 3,18: 2H; 3,49, 3,20: 2H; 3,38: 2H; 4,11 (bs): 1H (ax.); 3,52: 1H (äq.); 5,39: 2H; 6,37 (s): 1H; 6,89 (s): 1H; 7,31 (d): 1H; 7,59 (t): 1H; 7,93 (bs): 1H; 8,03 (d): 1H; 13,11, 11,2, 9,44, 6,0: 4H (beweglich).

Beispiel 27: Trifluoracetat von 5,7-Dihydroxy-2-[3-[(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)methyl]phenyl]-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on
Bei der Verfahrensweise gemäß Beispiel 26 erhält man gleichzeitig das Produkt gemäß Beispiel 27. So isoliert man das erwartete Produkt in Form eines gelben Feststoffs mit einem Gewicht von 74 mg.
Analysen:

¹H-NMR-Spektrum: DMSO D⁶ δ (ppm) 2,81 (s): N-CH₃; 2,10 (s), 2,21 (s): 6H; 3,19 (bt), 1,86 (bd): 2H; 3,51 (bt), 3,20: 2H; 3,40: 2H; 4,10 (verdeckt): 1H (ax.); 3,53 (bt): 1H (äq.); 5,32: 2H; 6,36 (s): 1H; 6,86 (s): 1H; 7,27 (d): 1H; 7,57 (t): 1H; 7,88 (s): 1H; 8,01 (d): 1H; 13,11, 11,20, 9,42, 5,96: 4H (beweglich).

Beispiel 28: Trifluoracetat von 2-[2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5,7-dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on
Schritt a: 2-[2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5,7-dimethoxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on
1) Kondensation: 1-[2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-3-[2-hydroxy-4,6-dimethoxy-3-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]phenyl]-1,3-propandion
In einem 30cm³-Kolben werden unter N₂ 196 mg 50%iges NaH in Öl (M = 24) (4 mmol – 4 Äq.), 5 cm³ DMSO/NK20 und 309 mg Acetoflocinopiperidol (1 mmol) vorgelegt. Nach 1 h Rühren bei Umgebungstemperatur werden 996 mg 2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)benzoesäuremethylester (M = 332,2) (3 mmol – 3 Äq.) zugegeben. Dann wird noch 20 h gerührt.
2) Cyclisierung: 2-[2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5,7-dimethoxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on
Das oben unter 1) erhaltene Reaktionsmedium wird mit 2,5 cm³ 36%iger HCl (24 mmol – 24 Äq.) versetzt und 3 h 30 auf 50°C erhitzt. Nach Rückkehr auf Umgebungstemperatur werden 3 cm³ konz. NaOH zugegeben, wonach mit dreimal 20 cm³ CH₂Cl₂/MeOH (9/1) extrahiert, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und unter Vakuum bis zur Trockne eingeengt wird. Man erhält 1 g eines braunen Öls, das an Siliciumdioxid (0,04-0,06 mm) in CH₂Cl₂/MeOH (80/20) chromatographiert wird. So isoliert man das erwartete Produkt in Form eines gelben Feststoffs mit einem Gewicht von 146 mg.
Analysen:

¹H-NMR-Spektrum: CDCl₃ δ (ppm) 1,61 (m), 3,26 (m): 2H; 2,23 (m), 3,14 (m): 2H; 2,42 (bs) N-CH3; 2,44 (verdeckt), 3,19 (m): 2H; 3,41 (l): 1H(OH); 3,51 (ddd): 1H (ax.); 4,03 (bs): 1H (äq.); 3,97 (s): 6H; 4,39 (qd), 4,44 (qd), 4,67 (m): 4H; 6,43 (s): 1H; 6,75 (s): 1H; 6,99 (d): 1H; 7,07 (dd): 1H; 7,64 (bd): 1H.

Schritt b): Trifluoracetat von 2-[2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5,7-dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on
In einem 30cm³-Kolben mit Rückflußkühler werden unter N₂ 130 mg der oben unter a) erhaltenen Dimethoxyverbindung (0,25 mmol), 15 cm³ wasserfreies DMF und 682 mg wie oben bei Herstellung 2) angegeben erhaltenes Reillex-Pyridin-HI (^~4 mmol/g) (2,72 mmol – 11 Äq.) vorgelegt und 36 h auf 150°C erhitzt. Nach Rückkehr auf Umgebungstemperatur wird mit CH₃CN verdünnt, über Iéna filtriert, mit CH₃CN gewaschen und dann unter Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Man erhält ein Rohprodukt mit einem Gewicht von 650 mg. Das erhaltene Rohprodukt wird in 10 cm³ CH₃CN, 10 cm³ MeOH und 1,9 g PTBD-Harz (2,6 mmol/g) (5 mmol – 20 Äq.) gelöst. Nach 20 h Rühren bei Umgebungstemperatur wird über Iéna filtriert, mit CH₃CN gewaschen und dann mit 12 cm³ CH₃CN/TFA (95/05) unter Rühren abgekoppelt. Dann wird über Iéna filtriert, mit CH₃CN/TFA (95/05) gewaschen und dann unter Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 150 mg eines orangefarbenen amorphen Produkts, das in 7,5 cm³ HPLC-Elutionsmittel CH₃CN/H₂O/TFA (42/58/0,1) aufgenommen wird. Nach Filtration über einen 0,45-μm-Kreisel wird fünfmal in die präparative HPLC injiziert: Kromasil C18 – 10 μm – 500 × 22 mm – λ = 225 nm – 15 ml/min. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt, unter Vakuum aufkonzentriert und dann lyophilisiert. So isoliert man das erwartete Produkt in Form eines gelben Feststoffs mit einem Gewicht von 45 mg.
Analysen:

¹H-NMR-Spektrum: DMSO D⁶ δ (ppm) 1,91 (bd), 3,07 (m): 2H; 3,12 (verdeckt), 3,36 (m): 2H; 3,24 (m), 3,32 (verdeckt): 2H; 2,74 (bs): N-CH3; 4,12 (bs), 4,04 (bs): 1H (äq.); 3,47 (verdeckt)): 1H (ax.); 4,89 (q): 4H; 6,10 (bs), 5,83 (bs): 1H(OH); 6,36 (s): 1H; 6,65 (s): 1H; 7,37 (verdeckt), 7,46 (d): 3H; 9,32, 11,22 (bs), 13,05 (l), 13,14 (s): 4H (beweglich).

Beispiel 29: 5,7-Dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-2-(3-isochinolinyl)-4H-benzopyran-4-on
Schritt a): 5,7-Dimethoxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-2-(3-isochinolinyl)-4H-benzopyran-4-on
1) Kondensation: 1-[2-Hydroxy-4,6-dimethoxy-3-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]phenyl]-3-(3-isochinolinyl)-1,3-propandion
In einem 30cm³-Rohr werden unter Ar 124 mg 50%iges NaH in Öl (M = 24) (2,6 mmol – 4 Äq.), 6,5 cm³ DMSO/NK20 und 200 mg Acetoflocinopiperidol (0,65 mmol) in Portionen vorgelegt. Nach 1 h Rühren bei Umgebungstemperatur werden 363 mg 3-Isochinolincarbonsäuremethylester (M = 187,2) (11,9 mmol – 3 Äq.) zugegeben, wonach noch 18 h gerührt wird.
2) Cyclisierung: 5,7-Dimethoxy-8-[(35,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-2-(3-isochinolinyl)-4H-benzopyran-4-on
Das oben unter 1) erhaltene Reaktionsmedium wird mit 4,4 cm³ 36%iger HCl (51 mmol – 79 Äq.) versetzt und 3 h 30 auf 50°C erhitzt. Nach Rückkehr auf Umgebungstemperatur wird in 60 cm³ NaOH (N) gegossen, mit 2 × 50 cm³ CH₂Cl₂/MeOH (9/1) extrahiert, mit 50 cm³ H₂O gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Man erhält 533 mg eines blaßgelben Feststoffs, der an Siliciumdioxid (0,04-0,06 mm) in CH₂Cl₂/MeOH (90/10) chromatographiert wird. So isoliert man das erwartete Produkt in Form eines blaßgelben Feststoffs mit einem Gewicht von 294 mg.
Analysen:

IR-Spektrum: OH/NH-Absorptionsbereich -C=O: 1642 cm^–1; konjugiertes System + Aromaten: 1623, 1615, 1596, 1575, 1563, 1492 cm^–1.
¹H-NMR-Spektrum: DMSO D⁶ δ (ppm) 1,90, 3,43: 2H; 2,83 (bs): N-CH₃; 3,42: 2H; 3,44: 2H; 3,71 (bd): 1H (ax.); 4,16 (bs): 1H (äq); 3,92 (s), 3,96 (s) 6H; 5,47 (l): 1H(OH); 6,70 (s): 1H; 7,07 (s): 1H; 7,84 (ddd): 1H; 7,94 (ddd): 1H; 8,26 (d): 1H; 8,35 (bd): 1H; 8,54 (s): 1H; 9,47 (s): 1H.

Schritt b): 5,7-Dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-2-(3-isochinolinyl)-4H-benzopyran-4-on
In einem Kolben mit Rückflußkühler werden unter Ar 168 mg der oben unter a) erhaltenen Dimethoxyverbindung (0,38 mmol), 4 cm³ wasserfreies DMF und 470 mg wie oben bei Herstellung 2) angegeben erhaltenes Reillex-Pyridin-HI (^~4 mmol/g) (1,9 mmol – 5 Äq.) vorgelegt und 16 h 30 auf 150°C erhitzt. Nach Rückkehr auf Umgebungstemperatur wird über einen 0,45-μm-Kreisel filtriert und dann mit 0,5 cm³ NaOH (N) auf pH 8-9 eingestellt, mit 20 cm³ H₂O verdünnt, 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt, über Iéna filtriert, mit 10 cm³ H₂O gewaschen. Der Feststoff wird in H₂O redispergiert, wonach das Medium mit 15 cm³ DMF verdünnt wird. Man bringt zum Rückfluß und läßt dann wieder auf Umgebungstemperatur kommen, bevor man das Medium zur Kristallisation vier Tage in den Kühlschrank stellt. Nach Rückkehr auf Umgebungstemperatur wird über Iéna filtriert, mit Wasser gewaschen und bei 60°C unter Vakuum getrocknet. So isoliert man das erwartete Produkt in Form eines gelben Feststoffs mit einem Gewicht von 56 mg.
Analysen:

¹H-NMR-Spektrum: DMSO D⁶ δ (ppm) 1,98, 3,32: 2H; 2,89 (d): N-CH3; 3,47: 2H; 3,38, 3,58: 2H; 3,67 (bd): 1H (ax.); 4,22 (bs): 1H (äq.); 6,38 (s): 1H; 7,26 (s): 1H; 7,88 (tl): 1H; 7,98 (tl): 1H; 8,28 (bd): 1H; 8,37 (bd): 1H; 8,60 (s): 1H; 9,50 (s): 1H; 11,23, 13,11: 3H; 9,48 (d): 1H.

Beispiel 30: Trifluoracetat von 2-(2-Chlorphenyl)-5,7-dihydroxy-6-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on
In einem 10cm³-Kolben mit Rückflußkühler werden unter N₂ 466 mg wie in der Patentanmeldung FR 9 807 677 angegeben hergestelltes Hydrochlorid von 2-(2-Chlorphenyl)-5,7-dimethoxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on (10 mmol), 1,1 cm³ 48%ige HBr (d = 1,49) (10 mmol – 1 Äq.) und 2,4 cm³ H₂O vorgelegt, wonach diese Suspension 21 h auf 140°C und 2 h 30 auf 160°C erhitzt wird. Nach Zugabe von 1,2 cm³ 48%iger HBr (10 Äq.) wird noch 31 h auf 160°C erhitzt. Nach Rückkehr auf Umgebungstemperatur wird mit H₂O verdünnt, wonach der Niederschlag in CH₃CN gelöst und dann mit 7,7 g PTBD-Harz (2,6 mmol/g) (20 mmol – 20 Äq.) versetzt wird. Nach 2 h 30 Rühren bei Umgebungstemperatur werden 2 g PTBD-Harz (2,6 mmol/g) (5,2 mmol – 5 Äq.) zugegeben. Nach 1 h 30 Rühren bei Umgebungstemperatur wird über Iéna filtriert, mit CH₃CN gewaschen und dann mit 40 cm³ CH₃CN/TFA (95/05) unter Rühren abgekoppelt. Dann wird über Iéna filtriert, mit CH₃CN/TFA (95/05) gewaschen und unter Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 535 mg eines gelben Harzes, das in 10 cm³ HPLC-Elutionsmittel CH₃CN/H₂O/TFA (35/65/0,1) aufgenommen wird. Nach Filtration über einen 0,45-μm-Kreisel wird zehnmal in die präparative HPLC injiziert – Kromasil C18 – 10 μm – 500 × 22 mm – λ = 225 nm – 20 ml/min. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt, unter Vakuum aufkonzentriert und dann lyophilisiert. So isoliert man das erwartete Produkt in Form eines gelben Feststoffs mit einem Gewicht von 68,3 mg.
Analysen:

¹H-NMR-Spektrum: DMSO D⁶ δ (ppm) 2,76 (s): N-CH₃; 1,73, 3,12: 2H; 3,10, 3,40: 2H; 3,32: 2H; 3,40: 1H; 4,11 (bs): 1H (äq.); 6,51 (s): 1H; 6,59 (s) 1H; 7,52 (td), 7,61 (td): 2H; 7,67 (dd), 7,77 (dd): 2H; 13,46: 1H(OH); 11,37: 1H(OH); 6,10, 9,40: 2H (beweglich).

Beispiel 31: Trifluoracetat von 2-(2-Chlorphenyl)-5,7-dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on
Beispiel für die Abspaltung von Schutzgruppen von Hydroxylfunktionen mit Reillex-HI-Pyridin in DMF
In einem 30cm³-Kolben mit Rückflußkühler werden unter N₂ 100 mg wie in der Patentanmeldung FR 9 807 677 angegeben hergestelltes Hydrochlorid von 2-(2-Chlorphenyl)-5,7-dimethoxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on, 2 cm³ wasserfreies DMF und 581 mg wie bei Herstellung 2) oben angegeben erhaltenes Reillex-Pyridin-HI (^~4 mmol/g) (2,2 mmol – 11 Äq.) vorgelegt. Der Ansatz wird 48 h auf 130°C und 1 h auf 150°C erhitzt. Nach Rückkehr auf Umgebungstemperatur wird mit CH₃CN verdünnt, über Iéna filtriert, mit CH₃CN gewaschen und dann mit 1,5 g PTBD-Harz (2,6 mmol/g) (4,2 mmol – 20 Äq.) versetzt. Nach 20 h Rühren bei Umgebungstemperatur wird über Iéna filtriert, mit CH₃CN gewaschen und dann mit 10 cm³ CH₃CN/TFA (95/05) unter Rühren über einen Zeitraum von 1 h abgekoppelt. Dann wird über Iéna filtriert, mit CH₃CN/TFA (95/05) gewaschen und unter Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 130 mg eines orangefarbenen amorphen Produkts, das in 3 cm³ HPLC-Elutionsmittel CH₃CN/H₂O/TFA (35/65/0,1) aufgenommen wird. Nach Filtration über einen 0,45-μm-Kreisel wird viermal in die präparative HPLC injiziert: Kromasil C18 – 10 μm – 500 × 22 mm – λ = 225 nm – 15 ml/min. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt, unter Vakuum aufkonzentriert und dann lyophilisiert. So isoliert man das erwartete Produkt in Form eines gelben Feststoffs mit einem Gewicht von 50 mg.
Analysen:

MS/ESP: MH⁺ = 402+

Beispiel 32: Trifluoracetat von 8-[(35,4R)-3-Acetyloxy-1-methyl-4-piperidinyl]-2-(chlorphenyl)-5,7-dihydroxy-4H-benzopyran-4-on
Beispiel für die Abspaltung von Schutzgruppen von Hydroxylfunktionen mit HI-Pyridin in DMA
In einem 30cm³-Kolben mit Rückflußkühler werden unter N₂ 115 mg (0,24 mmol) wie in der Patentanmeldung FR 9 807 677 angegeben hergestelltes Hydrochlorid von 2-(2-Chlorphenyl)-5,7-dimethoxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on, 2,6 cm³ wasserfreies DMA und 553 mg wie oben bei der Herstellung 1) angegeben erhaltenes HI-Pyridin (M = 207,1) (2,64 mmol – 11 Äq.) vorgelegt. Der Ansatz wird 20 h auf 130°C erhitzt. Nach Rückkehr auf Umgebungstemperatur wird mit CH₃CN verdünnt und dann mit 1,9 g PTBD-Harz (2,6 mmol/g) (4,9 mmol – 20 Äq.) versetzt. Nach 20 h Rühren bei Umgebungstemperatur wird über Iéna filtriert, mit CH₃CN gewaschen und dann mit 10 cm³ CH₃CN/TFA (95/05) unter Rühren abgekoppelt. Dann wird über Iéna filtriert, mit CH₃CN/TFA (95/05) gewaschen und unter Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 330 mg eines orangefarbenen amorphen Produkts, das in 6 cm³ HPLC-Elutionsmittel CH₃CN/H₂O/TFA (35/65/0,1) aufgenommen wird. Nach Filtration über einen 0,45-μm-Kreisel wird sechsmal in die präparative HPLC injiziert: Kromasil C18 – 10 μm – 500 × 22 mm – λ = 225 nm – 15 ml/min. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt, unter Vakuum auf konzentriert und dann lyophilisiert. So isoliert man das erwartete Produkt in Form eines gelben Feststoffs mit einem Gewicht von 90 mg.
Analysen:

MS/ESP: MH⁺ = 444+

Beispiel 33: PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNG:
Es wurden Tabletten der folgenden Formel hergestellt:
Produkt aus Beispiel 2 0,2 g
Hilfsstoff für eine Tablette bis zu 1 g
(Einzelheiten des Hilfsstoffs: Laktose, Talk, Stärke, Magnesiumstearat).

Claims

Produkte der Formel (I)
in der R2 und R3 derart sind, daß eines ein Wasserstoffatom darstellt und das andere einen Rest Piperidinyl darstellt, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste Hydroxyl und Alkyl, wobei R2 und R3 alternativ die gleichen Werte annehmen können, um die entsprechenden Isomere zu ergeben, R4 ein Wasserstoffatom, einen Rest Alkyl oder Phenyl darstellt, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome, R1 einen Rest Phenyl darstellt, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste, ausgewählt unter den Halogenatomen; dem Rest Cyclohexyl ; Cyano; Nitro; Hydroxyl; Carboxy, frei, in Salz überführt oder verestert; Tetrazolyl; NH2, -NH-(Alkyl); -N-(Alkyl)-(alkyl); SO2-NH-CO-NHR5, worin R5 einen Rest Alkyl oder Phenyl darstellt; Phenyl; Alkyl; Alkoxy oder Phenoxy; CF3; OCF3; Pyrazolinyl, das selbst gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Reste, ausgewählt unter den Resten Alkyl und den Halogenatomen, mit der Maßgabe, daß in den obengenannten Resten die Reste Alkyl und Alkoxy linear oder verzweigt sind und höchstens 4 Kohlenstoffatome umfassen, dadurch gekennzeichnet, daß diese Produkte der Formel (I) die folgenden sind: – Trifluoracetat von 2-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-5,7-dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on – Trifluoracetat von 2-(4-Cyclohexylphenyl)-5,7-dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on – Trifluoracetat von 4-[5,7-Dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4-oxo-4H-benzopyran-2-yl]-benzonitril – Trifluoracetat von 5,7-Dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-2-[4-(1H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-4H-benzopyran-4-on – Trifluoracetat von 5,7-Dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-2-[3-(phenoxy)-phenyl]-4H-benzopyran-4-on – Trifluoracetat von 5,7-Dihydroxy-6-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-2-[3-(phenoxy)-phenyl]-4H-benzopyran-4-on – 5,7-Dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-2-(3-nitrophenyl)-4H-benzopyran-4-on – Trifluoracetat von 5,7-Dihydroxy-2-[4-fluor-3-(trifluormethyl)-phenyl]-8-(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on – Trifluoracetat von 4-{8-[(3S,4R)-3-Acetyloxy-1-methyl-4-piperidinyl]-5,7-dihydroxy-4-oxo-4H-benzopyran-2-yl}-2,5-dichlor-benzoesäure – Hydrochlorid von 2,5-Dichlor-4-{5,7-dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4-oxo-4H-benzopyran-2-yl}-benzoesäure-methylester – Trifluoracetat von 2-[4-(Diethylamino)-phenyl]-5,7-dihydroxy-8-[(35,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on – Trifluoracetat von 5,7-Dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-2-[3-(trifluormethoxy)phenyl]-4H-benzopyran-4-on – Trifluoracetat von 2-[3,5-Bis-(Trifluormethyl)phenyl]-5,7-dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on – Trifluoracetat von 5,7-Dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-2-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-4H-benzopyran-4-on – Trifluoracetat von 4-[5,7-Dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4-oxo-4H-benzopyran-2-yl]-benzoesäure – Trifluoracetat von 2-{3-[(4-Brom-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-methyl]-phenyl}-5,7-dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on – Trifluoracetat von 5,7-Dihydroxy-2-{3-[(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-methyl]-phenyl}-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on – Trifluoracetat von 2-[2,5-Bis-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl]-5,7-dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on – Trifluoracetat von 2-(2-Chlorphenyl)-5,7-dihydroxy-6-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on wobei die genannten Produkte der Formel (I) in allen ihren möglichen racemischen isomeren Formen, Enantiomeren und Diastereoisomeren vorliegen können, sowie die Additionssalze der genannten Produkte der Formel (I) mit mineralischen und organischen Säuren oder mit mineralischen und organischen Basen.
Verfahren zur Herstellung der Produkte der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel (II)
in der R2', R3' und R4' die in Anspruch 1 jeweils für R2, R3 und R4 angegebenen Bedeutungen besitzen, in denen die eventuellen reaktiven Funktionen gegebenenfalls durch Schutzgruppen geschützt sind, einer Reaktion mit einer Verbindung der Formel (III) R1'COX (III) unterzieht, in der R1' die in Anspruch 1 für R1 angegebene Bedeutung besitzt, worin die eventuellen reaktiven Funktionen gegebenenfalls durch Schutzgruppen geschützt sind und X ein Halogenatom oder einen Rest Alkoxy mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen darstellt, um das Produkt der Formel (IV)
zu erhalten, in der R1', R2', R3' und R4' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und man das Produkt der Formel (IV) einer Reaktion zur Abspaltung der Schutzgruppen von den Hydroxylresten unterzieht, um ein Produkt der Formel (I')
zu erhalten, in der R1', R2', R3' und R4' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und man die Produkte der Formel (I'), die Produkte der Formel (I) sein können, um diese oder andere Produkte der Formel (I) zu erhalten, wenn erwünscht und wenn erforderlich, einer oder mehreren der folgenden Umwandlungsreaktionen in irgendeiner Reihenfolge unterziehen kann: a) einer Reaktion zur Veresterung der Säurefunktion, b) einer Reaktion zur Verseifung der Esterfunktion zur Säurefunktion, c) einer Reaktion zur Oxidation der Gruppe Alkylthio zum entsprechenden Sulfoxid oder Sulfon, d) einer Reaktion zur Umwandlung der Ketonfunktion zur Oximfunktion, e) einer Reaktion zur Reduktion der freien oder veresterten Carboxyfunktion zur Alkoholfunktion, f) einer Reaktion zur Umwandlung der Alkoxyfunktion zur Hydroxylfunktion, oder auch der Hydroxylfunktion zur Alkoxyfunktion, g) einer Reaktion zur Oxidation der Alkoholfunktion zur Aldehydfunktion, Säurefunktion oder Ketonfunktion, h) einer Reaktion zur Umwandlung des Restes Nitril zum Rest Tetrazolyl, i) einer Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppen, welche die geschützten reaktiven Funktionen tragen können, j) einer Reaktion zur Salzbildung durch eine Mineralsäure oder organische Säure oder durch eine Base, um das entsprechende Salz zu erhalten, k) einer Reaktion zur Aufspaltung der racemischen Formen in die Spaltprodukte, wobei die genannten Produkte der Formel (I), die auf diese Weise erhalten wurden, in allen ihren möglichen racemischen isomeren Formen, Enantiomeren und Diastereoisomeren vorliegen können.
Verfahren zum Abspalten der Schutzgruppen von den Hydroxylfunktionen bei einem Produkt der Formel (IV) wie in Anspruch
in der R1', R2', R3' und R4' die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man das Produkt der Formel (IV) entweder der Einwirkung von Iodwasserstoffsäure, getragen von einem Harz (wie beispielsweise Reillex- Pyridin-TM-402 Polymer), in einem wasserfreien polaren Lösungsmittel, oder der Einwirkung eines Salzes der Iodwasserstoffsäure wie HI-Py in einem wasserfreien polaren Lösungsmittel, oder der Einwirkung von konzentrierter Iodwasserstoffsäure unterzieht, um ein Produkt der Formel (I')
zu erhalten, in der R1', R2', R3' und R4' die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen besitzen, und man die Produkte der Formel (I'), die Produkte der Formel (I) sein können, um diese oder andere Produkte der Formel (I) zu erhalten, wenn erwünscht und wenn erforderlich, einer oder mehreren der folgenden Umwandlungsreaktionen in irgendeiner Reihenfolge unterziehen kann: a) einer Reaktion zur Veresterung der Säurefunktion, b) einer Reaktion zur Verseifung der Esterfunktion zur Säurefunktion, c) einer Reaktion zur Oxidation der Gruppe Alkylthio zum entsprechenden Sulfoxid oder Sulfon, d) einer Reaktion zur Umwandlung der Ketonfunktion zur Oximfunktion, e) einer Reaktion zur Reduktion der freien oder veresterten Carboxyfunktion zur Alkoholfunktion, f) einer Reaktion zur Umwandlung der Alkoxyfunktion zur Hydroxylfunktion, oder auch der Hydroxylfunktion zur Alkoxyfunktion, g) einer Reaktion zur Oxidation der Alkoholfunktion zur Aldehydfunktion, Säurefunktion oder Ketonfunktion, h) einer Reaktion zur Umwandlung des Restes Nitril zum Rest Tetrazolyl, i) einer Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppen, welche die geschützten reaktiven Funktionen tragen können, j) einer Reaktion zur Salzbildung durch eine Mineralsäure oder organische Säure oder durch eine Base, um das entsprechende Salz zu erhalten, k) einer Reaktion zur Aufspaltung der racemischen Formen in die Spaltprodukte, wobei die genannten Produkte der Formel (I), die auf diese Weise erhalten wurden, in allen ihren möglichen racemischen isomeren Formen, Enantiomeren und Diastereoisomeren vorliegen können.
Als Arzneimittel die Produkte der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert sowie die Additionssalze der Produkte der Formel (I) mit pharmazeutisch akzeptablen Mineralsäuren und organischen Säuren oder mit Mineralbasen und organischen Basen.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als Wirkstoff mindestens eines der Arzneimittel wie in Anspruch 4 definiert.
Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie als antimitotische Arzneimittel, insbesondere bei der Chemotherapie von Krebszuständen, oder auch bei der Behandlung von Psoriasis, Parasitosen wie solchen, die mit Pilzen oder Protisten einhergehen oder der Alzheimer-Krankheit verwendet werden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie als antineurodegenerative, insbesondere als neuronale Anti-Apoptose-Arzneimittel verwendet werden.
Verwendung der Produkte der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Vorbeugung oder Behandlung von Erkrankungen vorgesehen sind, die mit einer Unregelmäßigkeit der Sekretion und/oder der Aktivität von Tyrosin Kinasen Proteinen verbunden sind.
Verwendung der Produkte der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Chemotherapie von Krebszuständen, zur Behandlung von Psoriasis, von Parasitosen wie solchen, die mit Pilzen oder Protisten einhergehen oder der Alzheimer-Krankheit, oder auch zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen, insbesondere neuronaler Apoptosis, vorgesehen sind.
Als neue industrielle Produkte die Verbindungen der Formel (IV)
in der R1', R2', R3' und R4' die in Anspruch 1 jeweils für R1, R2, R3 und R4 angegebenen Bedeutungen besitzen, in denen die eventuellen reaktiven Funktionen gegebenenfalls durch Schutzgruppen geschützt sind, wie in Anspruch 2 und 3 definiert.