TWI282338B

TWI282338B - A61k 31/453 200601 a i vhtw a61p 35/00 200601 a i vhtw a61p 25/28 200601 a i vhtw a61p 17/06 200601 a i vhtw a61p 33/00 200601 a i vhtw

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1282338 A7 _____B7___ 五、發明説明（1 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係關於新穎黃酮衍生物，其製備方法，用於甲基醚之新穎去保護法，所獲得的新中間物，其作爲包括該衍生物之藥劑、藥學組成物上的用途及這些黃酮衍生物之新用途。因此，本發明的目的係具有抗增殖特性之新穎黃酮衍生物’特別是以與環依賴型激酶蛋白質（即將在後續的文章中使用的、d k ’縮寫）比較的抑制效應賦與之黃酮衍生物。控制細胞環之分子機制的硏究已允許經證明因此定義之c d k的調解角色。C d k是以至少兩個副單元、催化副單元（其c d c 2係原型）及調解副單元（環）所構成的蛋白質。因此已知特定數量的c d k。c d k因此形成各自包含在細胞環相中的蛋白複合物。許多在文獻中的文件說明以實例方式說明之c d k的存在及角色，特別可提及文件WO97/20842。已說明許多激酶抑制劑，如丁酸內酯、黃素pindol及稱爲歐樂茂辛（Olomoucine)之2 ( 2 —羥乙基胺基）一 6 -苄胺基一9 —甲基嘌呤。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製因此，本發明的目的係式（I )產物： OH 〇

^纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇>^97公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282338 A7 -^_ B? _五、發明説明（2 ) R 1代表包括至多1 2員、飽和或不飽和、包括一或多個選自〇、N、NH或S之相同或不同的雜原子及可以包括一 C (〇）員之碳環系或雜環單環系或二環系基，以上爲R 1定義之碳環系及雜環系基係可視需要以一或多個選自鹵原子、羥基、包括至多6員之環烷基、包括至多 7個碳原子之醯基、氰基、硝基、（自由、成鹽或酯化）羧基、四唑基、一 NH2、— NH (烷基）、一 N (烷基） (烷基）、S〇2 — N Η — C·〇一 N H R 5 (其中R 5代表烷基或苯基）、一 C (〇）一 NH2、一 C (〇）一ΝΗ ( 烷基）、一C(〇）一 Ν (烷基）（烷基）、一 NH — ◦(〇）一（烷基）、一 N (烷基）一C(〇）一（烷基 )、噻吩基、苯基、烷苯基、烷基、烯基、烷硫基、烷氧基或苯氧基之基取代，該取代基本身可視需要以一或多個選自鹵原子、—NH2、一 NH (烷基）及一 N (烷基）（烷基）取代，並且雜環單環系或二環系基本身可視需要以一或多個選自烷基及鹵原子取代， R 2及R 3係使得一個代表氫原子及另一個代表可視需要以一或多個羥基及烷基取代之哌啶基，可選擇使R 2及R 3能夠代表相同的意義，以產生對應異構物， R 4代表可視需要以一或多個鹵原子取代之氫原子、院基或苯基。當然在以上的基中，烷基及烷氧基是線型或支化，並包括至多6個碳原子，該式（I )產物具有全部可能的外本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -5 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·

、1T m 1282338 A7 B7 _____ 五、發明説明（3 ) 消旋物、對掌異構物及非對映異構物形式與具有該式（I )產物之無機及有機酸或無機及有機鹼之加成鹽類。在式（I )產物中，其係依照： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一以線型或支化烷基術語表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、特丁基、戊基、異戊基、己基、異己基及也表示庚基、辛基、壬基及癸基與其線型及支化位置異構物，一以線型或支化烷氧基術語表示甲氧基、乙氧基.、丙氧基、異丙氧基、線型、第二或特丁氧基、戊氧基或己氧基與其線型及支化位置異構物， -以鹵術語表示氯、溴、碘或氟原子，並以氯、碘或氟原子較佳， —以包括至多1 2員、飽和或不飽和、包括一或多個選自〇、N、NH或S之相同或不同的雜原子及可以包括一 C (〇）員之碳環系或雜環單環系或二環系基術語係集合以下的定義：以不飽和碳環系基術語特別表示環烷基，一以環烷基術語表示環丙基、環丁基、環戊基及環己基，經濟部智慈財產局員工消費合作社印製一以雜環單環系基術語表示以5或6員構成的飽和或不飽和基，使得一或多個該員代表氧、硫或氮原子：因此以這樣的雜環系基表示以一或多個選自氧、氮或硫原子中斷的碳環系基，當然雜環系基可以包括一或多個選自氧、氮或硫原子之雜原子，並在這些雜環系基包含超過一個以上的雜原子時，則這些雜環系基之雜原子可以相同或不同。在本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】0X297公釐）》βΖ " -- 1282338 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_五、發明説明（4 ) 此可以特別提及以下的基：二噁茂烷、二噁烷、二噻茂烷、硫噁茂烷、硫噁烷、嗎啉基、_嗪基、以包括至多4個碳原子之線型或支化烷基取代之哌嗪基、暖啶基、噻吩基，如2 —噻吩基及3 —噻吩基、呋喃基，如2 —呋喃基、嘧啶基、吡啶基，如2 —吡啶基、3 —吡啶基及4 一吡啶基、嘧啶基、吡唑啉基、吡咯基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、自由或成鹽噻二唑基、噻三唑基、噁唑基、噁二唑基、3 —或4 一異噁唑基。在此可以特別提及嗎啉基' 噻吩基，如2 -噻吩基及3 — 噻吩基、呋喃基，如2 -呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、四氫噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡唑啉基、異噁唑基、哌啶基及吡咯烷基。 —以雜環二環系基術語表示以8至1 2員構成的飽和或不飽和基，使得一或多個該員代表氧、硫或氮原子及特別代表包括至少一個選自硫、氮及氧之雜原子之濃縮雜環系基，如3 —苯并噻吩基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、萘滿酮、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、萘硫基、哌嗪基或嘌呤基。一以飽和碳環系基術語表不苯基及萘基，並特別是苯基。可以說明包括一 C (〇）員之碳環基是例如萘滿酮基。一以烷苯基術語表示以一或多個如以上定義之線型或支化烷基（以包括至多4個烷基較佳）取代之苯基。一以N Η (烷基）及N (烷基）（烷基）術語表示各自以一或兩個烷基取代之胺基，這些烷基是線型或支化，並以 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -7 - 1282338 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（5 ) 包括至多4個碳原子較佳。一 C (〇）一 NH (烷基）及N (烷基）（烷基）：在這些基中，N Η (；(：完基）及N (院基）（烷基）具有以上指定的意義。一以酿基術語表示R - C (〇）一基，其中r代表選自氖原子、包括至多6個碳原子之線型或支化院基、苯基或口比咯烷基：醯基術語因此特表表示甲醯基、乙醯基、丙Μ基、丁醯基、戊醯基、己醯基、苯醯基及吡咯烷基鑛基。一以烯基術語表示包括至多6個碳原子之線型或支化ι基：在此可以特別提及乙烯基、1 -丙烯基、烯丙基、丁燒基、3 —甲基一2 — 丁烯基。 -以烷硫基術語表示包括至多6個碳原子之線型或支化基 ’如特別是甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、第二丁硫基、特丁硫基、戊硫基.、異戊硫基 '己硫基或也如異己硫基、與其線型或支化位置異構物：在這些烷硫基中，以選擇那些上述包括至多4個碳原子者較佳。可將式（I )產物之殘基或基等以那些熟諳本技藝者已知的各種基成鹽或酯化，其中可提及之基是例如：一在成鹽化合物中，無機鹼，如例如鈉、鉀、鋰、錦、鎂或銨之同等物，或有機鹼，如例如甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、Ν，Ν—二甲基乙醇胺、參（羥甲基）胺基甲烷、甲醇胺吡啶、皮考啉、二環己胺、嗎啉、爷胺、普魯卡因、賴胺酸、精胺酸、組胺酸、Ν 一甲基葡糖胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -8- 1282338 A7 B7 _ 一五、發明説明（6 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一在醋化化合物中，爲了形成院氧基羰基’如例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、特丁氧基羰基或韦氧基羰基’故這些在氯甲基、羥丙基、甲氧基甲基、丙醯氧基甲基、甲硫基甲基、二甲胺基乙基、萘基或苯乙基中的烷基能夠被選自例如鹵原子、羥基、烷氧基、醯基、醯氧基、烷硫基、胺基或芳基取代。具有式（I )產物之無機或有機酸之加成鹽可以是例如以氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、丙酸、醋酸、三氟醋酸、甲酸、苯甲酸、馬來酸、富馬酸、丁二酸、酒石酸、檸檬酸、草酸、乙醛酸、天冬胺酸、抗壞血酸、烷基單磺酸（如例如甲烷磺酸、乙烷磺酸、丙烷磺酸）、烷基二磺酸（如例如甲烷二磺酸、α —、/3 —乙烷二磺酸）、芳基單磺酸（如苯磺酸）及芳基二磺酸形成的鹽 ° 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 .應該記得可將立體異構現象以廣義定義成具有相同結構化學式，但是在空間上以不同排列的不同的基之化合物的異構現象，特別是在單取代之環己烷中及可以在軸或赤道位置之取代基與乙烷衍生物不同的可能旋轉組態。但是，因爲經固定之取代基不同的空間排列，故立體異構現象的另一種型式會出現在或雙鍵上，或在環上，常將其稱爲幾何異構現象或順-反式異構現象。在本發明使用最廣義的立體異構物術語，並因此其係關於所有以上指出的化合物。本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210χ 297公釐） 1282338 A7 B7 五、發明説明（7 ) 因此，本發明的一個目的是如以上定義之式（I )產物，其中R2、R3及R4具有以上指出的意義，並以 R 1代表環己基或包括5至1 0員、飽和或不飽和、包括一或多個選自〇、N、NH或S之相同或不同的雜原子及可以包括- C (〇）員之雜環單環系或二環系苯基，可視需要將如以上爲R 1定義之苯基、環己基及雜環系基以一或多個選自由鹵原子、以下的基··羥基、環己基、氰基、硝基、（自由、成鹽或酯化）羧基' 四唑基'- N Η 2、一 ΝΗ (院基）、一 Ν (院基）（院基）、S〇2 — NH -C〇一 NHR5 (其中R5代表烷基或苯基）、苯基、 C F3、〇C F3、烷氧基或苯氧基之基取代，該取代基本身可視需要以其本身可視需要以一或多個選自烷，基及鹵原子取代之吡唑啉基，當然在以上的基中，烷基及烷氧基是線型或支化，並包括至多6個碳原子，該式（I )產物具有全部可能的外消旋物、對掌異構物及非對映異構物形式與具有該式（I )產物之無機及有機酸或無機及有機鹼之加成鹽類。

本發明的一個更特殊的目的是如以上定義之式（I ) 產物，其中R2、R3及R4具有以上指出的意義，及 R 1代表苯基、環己基、吡唑啉基、吡π定基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、異喹啉基或喹啉基，這些基可視需要以一或多個選自鹵原子、以下的基：環己基、氰基、硝基、羥基、（自由、成鹽或酯化）羧基、四唑基、一 N Η 2、一 Ν Η (烷基）、一 Ν (烷基）（烷基）、S〇2 — Ν Η — C ^纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2】0Χ297公釐） - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282338 A7 B7___ 五、發明説明（8 ) 〇一 NHR5 (其中R5代表烷基或苯基）、苯基、烷基、烷氧基或苯氧基、CF3、OCF3、本身可視需要以一或多個選自烷基及鹵原子取代之吡唑啉基取代，當然在以上的基中，烷基及烷氧基是線型或支化，並包括至多4個碳原子，該式（I )產物具有全部可能的外消旋物、對掌異構物及非對映異構物形式與具有該式（Γ )產物之無機及有機酸或無機及有機鹼之加成鹽類。本發明的一個更特殊的目的是如以上定義之式（I ) 產物，其中r 1具有以上指出的意義，r 2及R 3係使得一個代表氫原子及另一個代表可視需要以在含碳員上之經基及在氮上之烷基取代之哌啶基，及R 4代表氫原子，該式（I )產物具有全部可能的外消旋物、對掌異耩物及非對映異構物形式與具有該式（I )產物之無機及有機酸或無機及有機鹼之加成鹽類。本發明的一個更特殊的目的也是對應於以下化學式％如以上定義之式（I )產物： -2— (2 -氯基一 4 —氟苯基）一 5 ，7 —二羥基一〔（3S ，4R) — 3 —幾基一 1—甲基—4 —哌 η定基〕一 4 Η -苯並吡喃一 4 —酮三氟醋酸鹽 -2 - (2，5 —二氯基一 3 —噻吩基）—5，7 -二殘基—8 —〔（3S，4R) — 3 —羥基—1 一甲基一 _啶基〕一 4 Η —苯並吡喃一 4 一酮三氟醋酸鹽 -5 ，7〜二羥基—8—〔（33，41^)一3-羥基、 1 甲基一4 — _ 定基〕一 2 — （ 5 —甲基一 3 —異η惡本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297々il . · I-------豢衣---1--II------%! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1282338 A7 __ _ _B7 五、發明説明（9 ) 唑基）一4H-苯并？喃一4一酮三氟醋酸鹽 -5 ’ 7 —一羥基〔（3S ，4R) — 3 —羥基一 1 一甲基—4 一哌啶基〕一 2 _〔 5 —(三氟甲基）一 1 —苯基—1 Η〜噻唑—4 —基〕—4 H 一苯並吡喃一 4 一酮三氟醋酸_ -5，7 — —羥基〜6 一〔（3S，4R) 一 3 一羥基一 1 一甲基—4 一哌啶基〕—2 —〔3一（苯氧基）苯基〕一 4 Η -苯並吡喃一 4 一画三氟醋酸鹽本發明的一個目的也是如以上定義之式（1 ).產物的製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 備方法，其特徵在於將式（I I )化合物：〇/ 〇

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (其中R2’、R3’及R4’各自具有以上爲R2、只3及 R 4指疋之思義’其中將視需要之反應官能基可視需要以保護基保護）進行與式（I I I)化合物之反應 R 1 ’C ◦ X ( I ! ! } (其中R i’具有以i指定之意義’其中將視需要之反應官能基可視需要以保護基保護，並以a $ ^ e ^ i ^人代表鹵原子或包括至多6個碳原子之烷氧基），以獲得淡,τ ν 、C 1 V j化合物： i纸張尺度適用中國國家標準（CNS)Λ4規格（210x 297公釐） -12- 1282338 A7 B7 五、發明説明（1Q) 〇〇

R2· (其中r 1 ’、R 2 ’、R 3 ’及R 4 ’具有如以上指定之意義 )，將式（I ）產物進彳了經基之去保護反應’以獲得式 (I ’）化合物： 0Η 0

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (其中Rl’、R2^ R3’及R4’具有如以上指定之意義 )，該式（I ’）產物可以是式（I )產物，爲了獲得部份或其它的式（I )產物，如果必要及如果需要，可將式（ I ’）產物以任何順序進行一或多個以下的轉化反應： a )酸官能基之酯化反應， b )使酯官能基成爲酸官能基之皂化反應， c )使烷硫基成爲對應亞硕或碼之氧化反應， d )使酮官能基成爲羥基官能基之轉化反應成肟官能基， e )使自由或酯化羧基官能基成爲羥基官能基之還原反應成醇官能基， f )使丨元執基吕能基成爲趨基官能基之轉化反應，或也將羥基官能基成爲烷氧基官能基， g )使醇官能基成爲醛、酸或酮官能基之氧化反應，、11 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2K)X 297公釐） - 13- 1282338 A 7 B7 11 五、發明説明（） h )使腈基官能基成爲四唑基之轉化反應， 1 )可以經保護之反應性官能基進行的保護基消除反應， j )以無機或有機酸，或以鹼之成鹽反應獲得對應鹽， k )使外消旋物形式成爲分解產物之分解反應，因此獲得的該式（I )產物具有全部可能的外消旋物、對掌異構物及非對映異構物形式。可以注意的是以取代基成爲其它取代基的這些轉化反應也可以在起始產物與在如以定義的中間物上進行，然後繼續在上述方法中指出根據本發明方法的合成作用。本發明的一個目的特別是如以上定義之式（I V )產物之羥基官能基之去保護方法： (請先閱讀背面之注意事項再值〈寫本頁) 〇 0

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (其中Rl’、R2’、R3’及R4,具有如以上指定之意義 )，其特徵在於使式（I V )產物進行或在無水極性溶劑中以樹脂支撐之氫碘酸的作用，或在無水極性溶劑中之氫碘酸鹽（如Η I — P y )的作用，或濃縮氫碘酸的作用，以獲得式（I ’）產物·· 0H 0

¥ 本紙張尺度適用中國國家標準（匚以5)八4規格（210><297公釐） -14- 1282338 Μ Β7 五、發明説明（12) (其中Rl’、R2，、R3’及R4’具有如以上指定之意義 )，該式（I ’）產物可以是式（I )產物’爲了獲得式（ (請先閱讀背面之注意事項再填·寫本頁) I )產物或其它產物，如果必要及如果需要，可將式（I : )產物以任何順序進行一或多個以下的轉化反應： a )酸官能基之酯化反應， b)使酯官能基成爲酸官能基之皂化反應， c )使烷硫基成爲對應亞硕或硕之氧化反應， d )使酮官能基成爲羥基官能基之轉化反應成肟官能基， e )使自由或酯化羧基官能基成爲羥基官能基之還原反應成醇官能基， f )使烷氧基官能基成爲羥基官能基之轉化反應，或也將羥基官能基成爲烷氧基官能基， g )使醇官能基成爲醛、酸或酮官能基之氧化反應， h )使腈基官能基成爲四唑基之轉化反應， i )可以經保護之反應性官能基進行的保護基消除反應， j )以無機或有機酸，或以鹼之成鹽反應獲得對應鹽， k )使外消旋物形式成爲分解產物之分解反應，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製因此獲得的該式（I )產物具有全部可能的外消旋物、對掌異構物及非對映異構物形式。在以上指出的方法中，使式（I )產物進行以樹脂（如例如Rei]] ex —哌啶丁 Μ — 4 0 2聚合物（聚4 一乙烯基哌啶）或也如聚2 -乙烯基哌啶）支撐之氫碘酸的作用。在處理本發明較佳的條件下，上述的方法可在如下述圖工的圖表指出的方式進行：這樣的方法可以因此在以下的方 -15- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282338 Μ Β7 ---------—_—___^一五、發明説明（13 ) 式中進行：可以特別根據稱爲A 1 、B 1 、C 1及D 1的四個不同的方法進行式（I I )產物與式（I I I )產物之反應，以生產式（I V )產物：前三個方法係使用式（I ί I )產物（其中X代表j；完氧基），並可以以下方式進行：關於A 1 ’先將式（I I )產物進行1 )在溶劑中（如D M F )之K 0 t B u (四丁酸鉀）的作用，接著2 ) 式（I I I )化合物的作用及最後3 )濃縮氫氯酸的作用〇關於B 1 ，先將式（I I )産物進行]_ )在溶劑中（如D M S〇或D M F )之鹼（如氫化鈉N a Η )的作用，接著2 )式（I I I )化合物的作用及最後3 )濃縮氫氯酸的作用。關於C 1 ，先將式（I I )產物進行1 )在溶劑中（如T H F )及在以催化量的乙醇（2滴）與二苯并一 χ 8 〜C 一 6 —冠狀醚存在下之鹼（如氫化鈉ν a Η )的作用 ’接著2 )式（I I I )化合物的作用及最後3 )濃縮氫氯酸的作用。第四個方法D 1係使用式（I I I )產物（其中χ代表鹵原子），並可以以下方式進行：先將式（I I )產物進行1 )在溶劑中（如T H F或也如D M F )之驗（如氫化鈉ν a Η )的作用，接著2 ) 式（1 1 1 )化合物（其中X代表鹵原子）的作用，接著本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2]0Χ 297公釐) 71 " —- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝

-'-II 1282338 A7 B7 五、發明説明（4) 3 )再仕溶片彳中（如τ H F或也如d M F )之鹼（如氫化 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 鈉N a Η )的作用及最後4 )在醋酸中之濃縮氫氯酸（以 1 . 1 0之比例）的作用。可以特別根據稱爲A 2、Β 2及C 2的三個不同的方 &進行因此獲得的式（丨v )產物之羥基的去保護反應，以獲得式（I ’）產物：關於A 2 ’將式（1 V )產物以1 3 0 °C進行1小時的濃縮氫碘酸的作用，關於B 2 ’將式（I V )產物在χ 3 0 °C之溶劑中（如D M F或也如D Μ A )以1 2至4 8小時進行以樹脂（如例如以實驗部份的指示製備之ReUlex 一哌啶τ M — 4 Ο 2悅f脂）支撐之氫碘酸的作用，關於C 2 ’將式（1 V )產物在1 3〇°C之溶劑中（如D Μ A或D M F )以3至1 2小時進行氫碘酸（如Η I 一 P y，哌啶氫_酸）的作用。因此可以式（I V )產物構成式（I )產物，其中兩個趨基受到保護及在根據A 2、B 2或C 2反應之後因此產生如以上定義之式（I )產物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製也可以式（I λ，7 )產物構成式（I )產物，其中兩個經基受到保護，但是其它視需要的反應性官能基也可以受到保護：在根據A 2、Β 2或C 2反應之後，以式（I V )產物之經基的去保邊作招接著可以構成式（I ’）產物，其中可視需要之反應性官能基受到保護。根據R 1 ’、R 2 ’、R 3，及R 4 ’意義，式（I，）產物 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1282338 A7 B7_ 五、發明説明（15 ) 會構成或不構成式（I )產物，並可產生式（I )產物，或以進行一或多個以上指出的反應a )至k )將其轉化成其它的式（I )產物。因此，如果需要，可以保護以上定義的特定反應化合物進行的各種反應性官能基：其係例如羥基、醯基、自由羧基或也如胺基及單烷胺基，可以適當的保護基保護。可提及的反應性官能基的保護作用實例之明細表（非全部）如下： -可以例如烷基（如特丁基、三甲基甲矽烷基、特丁基二甲基甲矽烷基、甲氧基甲基、四氫呋喃基、蔡基或乙醯基 )保護羥基， -可以例如乙醯基、二苯甲基、萘基、特丁氧基類基、干氧基羰基、酞醯亞胺基或在酞化學中已知的其它基保護胺基， -可在例如環系或非環系酮或硫酮形式中（如二甲基或二乙基酮或乙撐二氧酮、或二乙基硫酮或乙撐二硫酮）保護醯基（如甲醯基），一如果必要，在例如1 一乙基一 3 —（二甲胺基丙基）碳化二亞醯胺氫氯酸鹽的存在下，可以在二氯甲烷中的一級或二級胺在室溫下將上述產物之酸官能基醯胺化， -可在例如以易裂解之酯（如苄基或特丁酯或在酞化學中已知的酯）形成的酯形式中保護酸官能基。如果必要或如果需要，可以例如以下的指示進行如以上定義之式（I V )及（I ’）產物進行的反應。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -18- 1282338 A7 B7 ΓTC ' 五、發明説明（） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) a )如果必要，可在上述產物可視需要之羧基官能基上進行可根據熟諳此藝者已知的一般方法進行的酯化反應。 b )如果必要，可在熟諳此藝者已知的一般條件下進行將酯官能基成爲酸官能基的視需要之轉化作用，其特別係以在醇系介質中（例如，在甲醇中）的酸或鹼水解作用（例如，蘇打或鉀鹼），也可以氫氯酸或硫酸。 c )如果必要，可在熟諳此藝者已知的一般條件下將上述產物可視需要之烷硫基轉化成對應亞碳或硕，如舉例以在室溫的溶劑中（如二氯甲烷或二噁烷）的過酸（如舉例的過醋酸或偏氯基過苯甲酸），或也以臭氧、噁烷、過碘酸鈉）。以含有烷硫基之產物與試劑（如特別是過酸）之等莫耳混合物可以有助於獲得亞碩官能基。以含有烷硫基之產物與過量試劑（如特別是過酸）之混合物可以有助於獲得硕官能基。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 d )可在熟諳此藝者已知的一般條件下進行將酮官基成爲 ?之轉化反應，如特別係在室溫的醇中（如舉例的乙醇）可視需要經〇 -取代之羥胺存在下的作用，或同時加熱。 e )如果必要，可以熟諳此藝者已知的方法，將上述產物可視需要之自由或酯化羧基官能基環原成醇官能基。如果必要，可以熟諳此藝者已知的方法，將可視需要之酯化殘基官能基環原成醇官能基，其特別係以在溶劑中（如舉例的四氫呋喃或也如二噁烷或乙醚）的氫化鋰及銘。如果必要，可將上述產物可視需要之自由羧基官能基環原成醇官能基，其特別係以氫化硼。 ^一- ______. - - — —丨—---------- —— —— . 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（2]OX 297公釐） -19 - ' 一- 1282338 kl B7 '17 五、發明説明（ ί )如果必要’可在熟諳此藝者已知的一般條件下，並特別係根據在以下實驗部份中所說明的條件下，將上述產物請先閲讀背之注意事可視需要之院氧基官能基（特別是甲氧基）轉化成羥基官會S基。 g....)如果必要，可在熟諳此藝者已知的一般條件下，將上述產物可視需要之醇官能基以氧化作用轉化成醛或酸官能基’如舉例以氧化錳的作用，以獲得易成爲酸之醛或瓊斯 (J 〇 h n s )試劑。 h )如果必要，可在熟諳此藝者已知的一般條件下，將上述產物可視需要之腈官能基轉化成四哇基，如舉例以在腈官能基上金屬疊氮（如舉例的疊氮鈉或三烷基疊氮錫）之環加成作用，其係如以下參考的文件中所說明的方法之指

示：J. Organometallic Chemistry， 33， 337( 1 97 1 ) KOZIMA S.等人。可以注意的是可在適合的胺存在下的溶劑回流下（如舉例的甲苯）進行胺加甲酸酯成爲尿素之轉化反應，並特別是以磺醯基胺加甲酸酯轉成成磺醯基尿素。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製當然可以如指示，或如果適當，也可以根據熟諳此藝者已知的其它一般方法進行上述反應。 1 )可在熟諳此藝者已知的一般條件下進行如舉例的那些以上指示之保護基的消除作用，其特別係以酸（如氫氯酸、苯磺酸或對甲苯磺酸、甲酸或三氟醋酸）進行的酸水解作用或也以催化氫化作用。以胼也可以消除酞酸亞醯胺。也可以使用在例如專利B F 2 4 9 9 9 9 5中發現本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-20 - !282338 A7 B7 i、發明説明（8 ) 的不同的保護基明細表。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) j )如果必要，根據熟諳此藝者已知的一般條件，可將上 C產物以例如無機或有機酸或無機或有機驗進行成鹽反應 c k )根據熟諳此藝者已知的一般條件，以溶解外消旋物可以製備上述產物可視需要之旋光活性形式。在以下說明的實例製備作用中提供以上定義的這些反應的例證。如以上定義的式（I )產物與其具有酸之加成鹽具有有用的藥理特性。如以上定義的本發明產物具有高選擇性之激酶抑制特性。 c d k在細胞循環事件的起始、發展及完成作用中扮演中心角色，並因此c d k之抑制分子能夠限制不希望的細胞增殖，如那些在癌症、牛皮癬、霉菌成長、寄生蟲病 (動物，原生生物）中發現的細胞增殖。c d k的這些抑制細胞因此也能夠介入神經變性疾病的調節，如阿耳滋海默氏病。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製對本發明衍生物之抑制效應特別敏感的激酶特別是 cdkl、cdk2、cdk4、cdk5 及 ckd7。因此賦與本發明產物抗有絲分裂特性。除了其特殊的激酶抑制特性之外，本發明產物具有有用的細胞效應，如抗增殖特性及特別是抗細胞凋零的效應。由文獻中（如W〇 9 7 / 2 0 8 4 2 )說明的技術本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（noxM7公釐）-21 - 1282338 A7 B7 ,19 五、發明説明（已知在細胞循環與細胞凋零之間存在的關係。凋零的路徑中，有些係依據激酶而定。本發明產物也因此可以增加目前使用的抗治療效應。本發明的式（I )產物因此具有非常特殊裂及抗神經變性特性。以這些特性判定其在治療法中的用途，並一個特殊的目的是以如上定義之式（I )產物該式（I )產物具有全部可能的外消旋物、對非對映異構物形式與具有該式（I )產物在藥之無機及有機酸或無機及有機鹼之加成鹽類。本發明的一個更特殊的目的也是如以上定 )產物與該式（I )產物在藥學上可接受之無或無機及有機鹼之加成鹽類作爲藥劑。本發明的一個非常特殊的目的是以在以下的產物及特別是以對應於以下化學式的如上$

在造成細胞腫瘤試劑的的抗有絲分且本發明的作爲藥劑，掌異構物及學上可接受義之式（I 機及有機酸實例中說明義之式（I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 產物： 2 (2 -氧基—4 —氟苯基）一 5 ，7 經濟部智慧財產局R工消費合作社印製二羥基一 8 〔（3 S，4 R ) - 3 -經* - i -甲 _一 4 一哌陡基〕—4 Η —苯並吡喃一 4 一酮三氟醋酸_ 2— (2 ，5 —二氯基一 3 -噻吩基）〜基—8 -〔（3S，4R) - 3 —羥基〜 ^ 5 7 一 —邀 • 1 一甲基—4 一哌啶基〕一 4 Η —苯並吡喃一 4 一酮三氟醋酸臨 5 ，7一二羥基一 8 —〔（3S，4R)〜3 —經基— 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210x297公釐）-22 - 1282338

7 7 A B 五、發明説明（2〇 ) 1 —甲基一 4 — I派d定基〕一 2 — （ 5 —甲基一3 —異d惡 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 唑基）一 4 Η —苯並吡喃一 4 一酮三氟醋酸鹽 -5，7-二羥基一8—〔（33，4只）—3—羥基一 1—甲基一 4 —哌啶基〕一2 — 〔 5 — （三氟甲基）一 1 一苯基一 1 Η -噻唑—4 —基〕一 4 Η —苯並吡喃一 4 -酮三氟醋酸鹽 -5，7 —二羥基—6 —〔（3S，4R)— 3 —羥基― 1—甲基一 4 一哌啶基〕一 2 —〔 3 —(苯氧基）苯基〕一 4 Η -苯並吡喃一 4 一酮三氟醋酸鹽與該式（I )產物在藥學上可接受之無機及有機酸或無機及有機鹼之加成鹽類作爲藥劑。藥劑（其係本發明的一個目的）具有例如在癌症化療法中 '或也在牛皮癬及寄生蟲病（如因爲那些原生生物或霉囷之疾病）之治療中'或也在阿耳滋海默氏病之治療中或也在神經細胞凋零之治療中作爲抗有絲分裂之用途。本發明擴及包括至少其中一種以上定義之藥劑作爲活性成份之藥學組成物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製根據本發明的這些藥學組成物也可以（如果適當）包括其它抗有絲分裂藥劑之活性成份，如特別是那些以紫杉酚、順氯氨鉑、D Ν Α居間劑及其它等成份。可將這些藥學組成物以經口腔路徑、非經腸路徑、或以局部塗抹於皮膚上及以黏膜的局部路徑或以經靜脈內或經肌肉內路徑的注射方式投藥。追些組成物可以是固體或液體，並可以所有在人類疏本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） *-23- 1282338 A7 B7 五、發明説明（21 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 品中常使用的藥學形式呈現，如舉例以無裝飾或以糖塗佈之片劑、藥九、錠劑、明膠膠囊、滴劑、顆粒、可注射製品、軟膏、乳膏或凝膠；其係根據一般的方法製備。可以常在這些藥學組成物中使用的賦形劑倂入活性成份，如滑石粉、阿拉伯樹膠、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、椰子油、水性或非水性媒劑、動物或植物來源之脂肪物質、石蠟衍生物、甘油、各種潤滑劑、分散劑或乳化劑、保存劑。投藥劑量可根據所使用的產物、欲治療之病患及討論中的疾病而改變，並可以是例如以成人每天從〇 · 〇 5至 5公克’或以每天從〇·1至2公克較佳。在式（I I )的起使物中，部份是已知的及可自商業上獲得，或可以根據熟諳此藝者已知的一般方法製備。在式（I I I )的商品起始物中（其中X代表烷氧基 )，在此可以提及例如以下的式（I I I )產物： 2—氯基一4一氟基苯甲酸甲酯， 2 — 5 —雙（2，2，2 —三氟乙氧基）苯甲酸甲醋， 2，5 —二氯基對酞酸二甲酯， 2 ’ 5 —二甲基呋喃一 3 —基羧酸甲酯。經濟部智慈財產局員工消費合作社印製在式（I I I )的商品起始物中（其中X代表鹵原子 )’在此可以提及例如以下的式（I I I )產物： 3 —（三氟甲氧基）苯醯基氯化物， 3 —（三氟甲基）一 4 一（氟基）苯醯基氯化物，以商業產品進行一或多個也在上述條件下進行在以上 a )至k )中所說明的反應，也可以特別製備特定的起始本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210/ 297公釐1 〇4 一 ~ ~~ 1282338 A7 B7 9? 五、發明説明（）產物。以下提供的實驗部份提供這些起始產物之實例， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 最後，本發明的一個目的是以如以上定義之式（I V )產物作爲新穎工業產物。因此，本發明的一個特殊的目的是以包括至少其中一個如以上定義之藥劑作爲活性成份之藥學組成物。本發明的一個非常特殊的目的是如以上定義之藥學組成物，其特徵在於以其作爲抗有絲分裂藥劑使用，特別係用於癌症化療法，或也用於牛皮癬、寄生蟲病（如那些因爲霉菌或原生生物之疾病）或阿耳滋海默氏病之治療。本發明的一個非常特殊的目的也是如以上定義之藥學組成物，其特徵在於以其作爲抗神經變性藥劑使用，特別係用於神經元抗細胞凋零。本發明的一個特殊的目的是如以上定義之式（I )產物作爲製備藥劑之用途，希望以該藥劑預防或治療蛋白質 -酪胺酸激酶的分泌及/或活性失調有關連的疾病。經濟部智慧財產局R工消費合作社印製本發明的一個特殊的目的是如以上定義之式（I )產物作爲製備藥劑之用途，希望以該藥劑用於癌症化療法，或牛皮癖及寄生蟲病（如那些因爲霉菌或原生生物之疾病 )之治療，或阿耳滋海默氏病之治療，或神經變性感染（特別是神經元細胞凋零）之治療。以下的實例係例證本發明，但不是限制本發明。 1 )吡啶氫碘酸鹽試劑（P y — Η I )之製備作用在室溫下以逐滴引入5 0 0立方公分無水乙酸、1〇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐）_ 25 1282338 A7 B7 23 五、發明説明（）立方公分_啶（m = 7 9 · 1〇）（d =〇· 9 7 8 ， 123·6毫莫耳，1·2當量）、ΐ3·5立方公分 HI (氫碘酸）（57%) ( Μ = 1 2 7 . 91) ( d = 1.7，102. 3 耄旲耳）。在結束Η I的引入時，則以傾析消除醚相，並將糊狀沉澱物以醚沖洗，接著在回流下自3 0毫升絕對E t〇Η 再結晶。在過濾及在真空下乾燥之後，獲得白色結晶形狀之預期產物。重量：16·87公克。 2 ) Reillex-Py-HI試劑之製備作用

~(—\i + HI - --—^ (^Reillex)—(f~n .HI w 〇°c至室溫· ~ w

Di D„ p 所使用的化合物是如以下定義之D I及D I I : DI :以2%DVB — 4 —哌卩定（〜7毫莫耳/公克）交聯之Remex TM 402聚合物〇11:氫碘酸111(57%) d 1.70(〜 7 . 6 Μ ) 將18 · 42毫升（〜140毫寞耳）di I在〇°c 的氣氣下加入包括1 0公克（〜7 0毫^耳 3 5 0毫升醒E t 2 0中。將溫度緩慢上升至室溫及將反應介質留置隔夜。接著將獲得的溶液過濾，接著將樹脂以醚（3 χ )、乙醇（1 X )及接著再以醚（1 X )淸洗。在真空下通過 ---------^^衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨〇><297公釐）〜26- 1282338 A7 B7 24 五、發明説明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 之後，獲得2 1公克預期產物，即Reillex-Py.HI :所獲得的產物是使得1 1公克Η I (氫碘酸）固定在D I上及所獲得的產物之克分子濃度因此是：（11/128)/21 =0 · 004M/公克二4毫莫耳/公克。實例1 : 2 —（2 —氯基—4 一氟苯基）一 5，7 -二羥基一8 —〔（3S ，4R) — 3 —羥基一1 一甲基一4一哌啶基〕一 4 Η —苯並吡喃—4 一酮三氟醋酸鹽階段a) : 2 —（2 -氯基—4 一氣苯基）一5 ，7 — 一甲氧基一8 — 〔（3S ，4R) — 3 —羥基一1—甲基一 4 —哌啶基〕一 4 Η —苯並吡喃一 4 一酮 1)濃縮作用：1 一（2 -氯基一 4 —氟苯基）一 3 -〔 2 —羥基一4，6 —二甲氧基一3 —〔（3S，4R) - 3 —羥基一1 一甲基—4 —哌啶基〕苯基〕一1 ，3 —丙二酮經濟部智慧財產局8工消費合作社印製在Ν2下引入380毫克在油中之50%NaH (Μ = 24) (8毫莫耳—4當量）、9 · 5立方公分 D M S 0 / N K 2 0及以專利申請案編號F R 9 8 0 7 677之指示製備之618毫克1—〔2 -羥基一 4，6 —二甲氧基一 3 — 〔（3S ，4R) — 3 — 羥基一 1—甲基一 4 一哌啶基〕苯基〕乙酮（又稱爲

Acetof]〇cin〇pipend〇l ) ( 2毫莫耳）。以室溫進行1小時本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）_ 27 - 1282338 A7 B7

OR 五、發明説明（）的攪動，接著引入1.13公克2-氯基一4一氟基苯甲酸甲酯（M=188.59) (6毫莫耳一 3當量），並將反應介質在室溫下以攪動維持2 0小時。 2)環化作用：2 — (2 —氯基一 4 —氟苯基）—5 ，7 —一甲氧基一 8 — 〔（3S ，4R) — 3 —經基一1—甲基—4 一呢ϋ定基〕一 4 Η —苯並吼喃—4 —酬將3立方公分之36%HC 1 (3 6毫莫耳一 1 8當量）加入以上1 )所獲得的反應介質中，並接著將介質以 5 0 °C處理2小時。將反應介質回復至室溫，接著倒入冰冷的水中，接著以加入濃縮蘇打使P Η成爲鹼性，接著以 50立方公分之CH2C12/Me〇H:9/1萃取3 次，以水淸洗，在無水M g S〇4上乾燥及在真空下完成乾燥。獲得1 . 5公克棕色油，將其以在C Η 2 C 1 2 / Me〇H: 9 0/10中的二氧化矽〇.04 —〇.〇6 毫米上層析。分離出重量9 0毫克黃色固體形狀之預期產物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 析分經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 m P P /IV δ 3 lx c D c 並日二 11 口光 R Μ Ν Η d /(\ 7 5 γΉ 3 掩 *—I ι—I 2 Η 2 蔽掩 /ίν 5 ο 3 m .V—V 8 2 2 Η 2 3 ) Η -—_ C ， • · S S 5 ( 9 7 . 3 3 2 Η •， IX Η : CO \)y : d ) d m d /IV /.V 5 o o 5 3 3

N 一—i Η Q 6 7 9 3 〇〇 4 H 6 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 28 - 1282338 ΑΊ _Β7_ ___ 五、發明説明（26 ) 6 . 4 3 ( s ) : 1 Η ; 6 . 4 6 ( s ) ： 1 Η ； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7.14(ddd):lH;7.3〇（dd):lH; 7.6〇（dd):lH。階段b) : 2 — (2 —氯基一 4 一氟苯基）一 5，7 -二羥基—8 —〔（3S，4R) —3 —羥基—1一甲基一 4 —哌D定基〕一 4 Η —苯並批喃一 4 —酬三氯醋酸鹽將以上階段a )所獲得的9 0毫克二甲氧基（〇 · 2 毫莫耳）、1 · 8立方公分無水DMF及如製備2)之指示所獲得的5 5 0毫克R e i 1 1 e X -哌啶一 Η I (〜經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4毫莫耳/公克）（2 2毫莫耳一 11當量）在Ν2下引入以濃縮器回流下的3 0立方公分燒瓶中。將反應介質以 1 3 0 t：處理2 4小時及以1 5 0 t處理4小時。接著將其回復至室溫，以C Η 3 C N稀釋，在I e n a上過濾，以C Η 3 C N沖洗，接著加入1 . 5公克P T B D樹脂（即1 ，5，7 —三偶氮雙環一〔4，4，0〕癸—5—烯 )(2· 6毫莫耳/公克）（4毫莫耳一 20當量）。以室溫進行2 0小時的攪動，接著在I e n a上過濾，以 CH3 CN淸洗，接著在攪動下以2 0立方公分 CH3CN/TFA:95/05釋出。將反應介質在 I ena 上過濾，以 CH3CN/TFA: 95/〇5 沖洗，接著在真空下進行乾燥。回.收1 6 0毫克非晶形橘色產物，將其溶解在以下說明的5立方公分Η P L C溶離劑中，接著在微孔濾器一 0 . 4 5微米上過濾，接著以3次注入製備性Η P L C中：Kromasil C18-10微米一 500x 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X：297公釐）—29 - 1282338 A7 B7 五、發明説明（27 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 2毫升一 λ二2 2 5毫微米一 1 5毫升/分鐘，以 CH3CN/H20/TFA:35/65/0·1作爲溶離劑。將澄淸的溶離份結合，在真空下濃縮，接著冷凍。分離出重量4 2毫克黃色固體形狀之預期產物。分析= 1 H NMR 光譜：DMS〇 D 6 (5 (ppm) 1.83(bd) ，2.98( m) ： 2 Η ； 3 . 0 8 ( m ) ，3 . 3 6 (掩蔽）：2 Η ; 3 . 2 9 ( in ) ： 2 Η ；3 . 4 4 ( m ) ： 1 Η ( a χ ) ； 2 . 7 2 ( d )： CH3— N;4.〇6(bs) ： 1 H ( e q )； 6 . 0 0 ( b s ) ： Ο H ； 6 . 3 9 ( s ) ： 1 H ; 6.6 〇（s) :lH;7.47(ddd) ： 1 H ; 7 . 7 5 ( d d ) :lH;7.92(dd) ： 1 H ； 9 . 3 0 ( b s ) ： N + H ； 1 1 . 3 0 ( b s )， 1 2 . 9 7 ( s ) :2 〇H。實例2 : 2 — (2，5 —二氯基—3 -噻吩基）—5 ，7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 —二羥基—8 —〔（3S，4R) — 3 —羥基一1—甲基一 4 一哌啶基〕—4 Η —苯並吡喃一 4 一酮三氟醋酸鹽階段a) : 2 -（2，5 —二氯基一 3 —噻吩基）一5 ， 7 — 一甲氧基—8 — 〔（3S ，4R) — 3 — 經基一 1一甲基一4 —哌啶基〕一 4 Η —苯並吡喃一4 一酮本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）__ 3〇 1282338 A7 _ B7_ 五、發明説明（28 ) 1 )濃縮作用·· 1 — ( 2，5 —二氯基—3 -噻吩基）一 3 — 〔2 —經基一4 ，6 —二甲氧基—3 — 〔（3S ，4 R) — 3 —羥基—1—甲基一 4 —哌啶基〕苯基〕—1 ， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3〜丙二酮將310毫克在油中之5〇％NaH(M=24)( 6 · 5毫莫耳—4當量）、10立方公分無水THF、以分|留之5 0 0毫克八〇61:〇1'1〇(：111(^?€1」(^〇1(1.6毫莫耳）、2滴E t〇Η及12毫升二苯并一18 —冠狀一 6 (M = 36〇·41) (〇·〇3毫莫耳一2%克分子量）在 Ν 2下引入3 0立方公分燒瓶中。以室溫進行5分鐘的攪動，接著引入1 · 0 2公克2，5 —二氯基一 3 —噻吩羧酸甲酯（Μ=21 1 . 07) (4 . 8毫莫耳一3當量） ’並將反應介質在回流下處理4小時3 0分鐘。 2)環化作用：2 -（2，5 —二氯基一 3 -噻吩基）一 5 ，7 —二甲氧基—8 —〔（3S ，4R) — 3 —羥基一 1 一甲基一 4 一賴啶基〕—4Η —苯並吡喃—4 —酮將10立方公分之36%HC1 (116毫莫耳一經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 2當量）加入以上1 )所獲得的反應介質中，並在回流下維持2小時。在回復至室溫之後，將反應介質倒入 1〇〇立方公分Na〇Η (2N)中，接著以2xl〇〇立方公分之CH2C丨2/Me〇H : 8/2萃取，以 N a C 1飽和溶液淸洗，在無水n a 2 S〇4上乾燥及在真空下完成乾燥。獲得〇 . 7 6公克黑色樹脂，將其以在本纸張尺度適用中國國家標準（cNsTm*^ ( 21 OX 297^: 3l":"""" ϊ282338

五、發明説明（29 ) C T4 2c 1 2/Me〇H : 8〇/2〇中的二氧化石夕 Q · 〇4 - 0 · 06毫米上層析。以該方式分離出重量 1 4 7毫克之預期產物。分桁： 1 R光譜：吸收〇H / N Η區〜C = 〇： 1644cm— 1 ;芳族共軛系統：1594 ’ ^67，1538，1493cm- 1。 1 H NMR 光譜：DMS〇 D 6 ά (ppm) 1 * 5 1 ( b d ) ^ 3.03(掩蔽）：2H; 2.ll(t，l)，2.95(掩蔽）：2H; 2·27(掩蔽），2. 94(掩蔽）：2Η;2·28 (s) :CH3— Ν;3·36(掩蔽）：lH(ax) ;3.76(s，1) ： 1 Η ( e q ) ； 3 . 8 9 ( s ) 5 3 . 9 3 ( s ) ：6H；4.49(bs) :〇H; 6.66(s):1H;6.51(s):1H; 7 · 7 6 ( s ) : 1 H。階段b) : 2 — (2，5 —二氯基一 3 -噻吩基）一 5 ， 7- 一經基一 8 —〔（3S ’ 4R) — 3 - 經基〜1—甲基一 4 一哌啶基〕一 4 Η -苯並吡喃一 4 一酮三氟醋酸鹽將以上階段a )所獲得的1 1 5毫克二甲氧基（〇· 24毫莫耳）、2 . 4立方公分DMA及如製備1之指示所獲得的5 0 6毫克吡啶一 Η I ( Μ二2 0 7 . 〇 1 )(2 . 4毫莫耳一 1 0當量）在Ν 2下引入以_縮器回本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）_ 32 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) k裝.

、1T 經濟部智慧財產局8工消費合作社印製 1282338 Α7 Β7 五、發明説明（30 ) 流下的2 0立方公分燒瓶中。將反應介質以1 3 0 t：處理 1 8小時，接著回復至室溫，以C Η 3 C N稀釋，接著加入1 · 9公克PTBD樹脂（2 · 6毫莫耳/公克）（ 4 . 9毫莫耳一 2 0當量）。以室溫進行1小時3 〇分鐘的攪動，接著在I e n a上過濾，以C Η 3 C Ν淸洗，接著在攪動下以1 0立方公分CH3 CN/TFA : 9 5/ 〇 5釋出。接著在I e n a上進行過濾，接著以 CH3CN/TFA:95/05沖洗，接著在真空丁完成乾燥。回收2 1 7毫克棕色樹脂，將其溶解在1 〇立方公分Me〇H中，並將其以1立方公分Na〇H (2N) (2毫莫耳一 8當量）皂化。接著將反應介質以6 〇°c處理5小時3 0分鐘，並回復至室溫經隔夜。在真空下完成乾燥之後，獲得3 5 0毫克棕色固體，將其溶解在以下說明的6 · 5立方公分Η P L C溶離劑中，接著在微孔濾器一 0 · 4 5微米上過濾，接著以4次注入製備性H p L C 中：Kromasil C18-10微米一5 0 0 x 2 2 毫升一 λ = 2 2 5毫微米一1 5毫升/分鐘，以CH3 CN/H2 0 / T F A : 4 0 / 6 0 / 0 · 1作爲溶離劑。收集澄淸的溶離份，將其在真空下濃縮，接著冷凍。分離出重量2 8 毫克黃色固體形狀之預期產物。分析： 1 Η N M R 光譜：D M S 〇 D 6 ο ( ρ ρ m ) 1.83(d)，3.03( ιώ) ： 2 Η ； 2 · 7 9 ( s ):C Η 3 — Ν ; 3 . 1 3 ( m ) ，3 · 4 2 (掩蔽）：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-33 一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282338 A7 B7 五、發明説明（） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2Η;3·26(掩蔽），3.36(掩蔽）：2H 3.54(d) : 1 H ( a X ) ； 4 . 1 3 ( s ) :1H (e q ) ； 6 . 3 5 ( s ) ： 1 H ； 6 . 7 3 ( s ) :1 H ； 7 . 6 2 ( s ) ：lH；9.37(bs)， 11.31(乜8)，12.9(3):3!1(移動）。實例 3 : 5 ，7 —二羥基—8 —〔（3S，4R) — 3 — 經基一 1—甲基一 4 —哌π定基〕一 2 — （5 —甲基一 3 — 異噁唑基）—4 Η —苯並吡喃一 4 一酮三氟醋酸鹽階段 a) : 5 ，7 —二甲氧基一8 —〔（3S ，4R)— 3 —經基一 1—甲基一 4 —_π定基〕一 2 — (5 —甲基一 3 —異噁唑基）一 4 Η —苯並吡喃一 4 一酮 1)濃縮作用：1— 〔2 —羥基一4，6 —二甲氧基一 3 —〔（3S，4R) - 3 —羥基一 1—甲基一 4一哌啶基〕苯基〕一 3 —（5 —甲基—3 —異噪α坐基）一 1 ，3 — 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製

{ 以 } Μ 在的 }、耳 C } 鐘 4 F 莫 6 量分 2 Η 毫 I 子 ο II Τ 6 狀分 3 Μ 水 ·冠克行彳無 1 I % 進 Η 分 C 8 2 溫 a 公dol I 室 N 方ril 耳以 % 立Ipe并莫。 o O0P1苯毫中 5 I—*111二 3 瓶之、0C升 ο 燒中 }of毫 ·分油量et2 ο 公在當 A 1 C 方克 4 克及 } 立毫 I 毫 Η 1 ο ο 耳 ο ο 4 3 -I 莫 ο t •入 3 毫 5 Ε ο 引酮將 5 之滴 6 下二 ·飽 2 3 2 丙 6 分、 || N 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）_ 34 __ 1282338 A7 B7 ___ — *" " 一 ' """' ---- 五、發明説明（32 ) 攪動，接著引入6 8 4¾克5 —甲基一 3 —幾噁唑羧酸甲酯（M=141 · 13) (4 · 8毫莫耳一 3當量）。將反應介質在室溫下以攪動維持1 8小時。

2)環化作用：5 ，7 —二甲氧基—8 — 〔（3s ，4R )—3 —經基—1 一甲基—4 —丨派d定基〕一2 一（5 —甲基一 3 —異噁唑基）一 4 Η -苯並吡喃一 4〜酮將10立方公分之36%HC1(116毫莫耳一 7 2當量）加入以上1 )所獲得的反應介質中，並接著將介質以5 0 °C處理2小時。在反應介質回復至室溫，倒入 100立方公分Na〇Η (2N)中，以2x20 0立方公分之CH2C12/Me〇H:8/2萃取，接著以 N a C 1飽和溶液淸洗，在無水N a 2 S 0 4上乾燥及在真空下完成乾燥。獲得6 5 0毫克米黃色固體，將其以在 CH2C12/Me〇H:9〇/1〇及接著在 CH2C12/Me〇H/NH4〇H: 9〇/1〇/ι 中的二氧化矽〇 · 〇 4 - 0 . 0 6毫米上層析。分離出重 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製物產期預之狀形體固色黃米克毫 8 I—- 4 析量分

族芳 + 統系軛共區 1 Η I N m / c Η 8 〇 5 收 6 吸 1 譜 ο 光 II R C I—ί I W C 8 6 5 I—I 5 9 5 i 8 2 6 τχ

6 D 〇 sM D 譜光 RM N H d b /IV 7 4 j—i m p p IX H 2 \)/ 11 /1\ 4 Γ—I 3 7 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2】〇χ 297公釐） - 35 - 1282338 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 33 五、發明説明（） _ t，i)，2.93(bd):2H;2.20(掩蔽），2.88(bd):2H;2.23(s) :CH3- N ; 3 . 2 9 ( b d ) · 1 Η ( a χ ) ;3·94(掩蔽 ):lH(〇H);3.69(s，l):lH(eq) ;3 · 9 Ο ( s )，3 . 9 4 ( s ) : 6 H ; 6 . 6 6 ( s ) ： i H ; 6 . 7 2 ( s )，6 · 9 3 ( s ) : 2 H ; 2.51(掩蔽）：3H。階段 b ) ·· 5 ，7 —二羥基—8 — 〔（ 3 S，4 R ) — 3 —羥基一 1 一甲基一 4 —哌啶基〕—2— (5 —甲基一 3 一異噁唑基）一 4 Η -苯並吡喃一 4 一酮三氟醋酸鹽將以上階段a )所獲得的9 0毫克二甲氧基（ _ 0 . 22毫莫耳）、2 · 5立方公分無水DMF及538 毫克Reillex —吡啶一HI (〜4毫莫耳/公克）（ 2 · 1 5毫莫耳一 1 〇當量）在N 2下引入以濃縮器回流下的3 0立方公分燒瓶中。將反應介質以1 3 0 °C處理 1 8小時4 5分鐘及以1 5 0 °C處理5小時3 0分鐘。接著將反應介質回復至室溫，以C Η 3 C N稀釋，在 I e n a上過濾，以C Η 3 C Ν沖洗，接著加入1 · 7公克PTBD樹脂（2.6毫莫耳/公克）（4. 4毫莫耳一 2 Q當量）。以室溫進行1小時的攪動，接著在 I e n a上過濾，以C Η 3 C Ν淸洗，接著在攪動下以 2〇立方公分（：1^301^/丁？人：9 5/ 05釋出，在 I ena 上過濾，以 CH3CN/TFA: 95/05 沖 I------------^^裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） - 36- 1282338 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（34 ) 洗，接著在真空下完成乾燥。回收2 0 5毫克黃色淸漆，將其溶解在以下說明的3立方公分Η P L C溶離劑中。在微孔濾器一 0 · 4 5微米上進行過濾，接著以3次注入製備性Η P L C中：Kromasil C18— 1〇微米一 5〇〇x 2 2毫升—λ二2 2 5毫微米一 1 5毫升/分鐘，以 CH3CN/H20/TFA: 3〇/7〇/〇·1作爲溶離劑。將澄淸的溶離份結合，將其在真空下濃縮，接著冷凍。分離出重量4 3毫克乳狀固體形狀之預期產物。分析= 光譜1 H NMR:DMS〇 D 6 5 (ppm) 1.85(6〇1)，3.35(掩蔽）：211;2.55 (s ) :3H;2.8〇（s) :N— CH3;3.14 (m ) ，3 · 4 7 ( m ) ·· 2 H ; 3 · 3 6 (掩蔽）：2 H ； 3 . 4 7 ( m ) * 1 H ( a x ) ； 4 . 0 7 ( b s ) :lH(eq) ;6.39 (s) :1Η;6· 94， 7.0〇：2H;5.77(bs) ，9 .40(bs) ，11.32(bs) ，12.87(s):4H(移動 )° 實例 4 ·· 5 ，7 —二羥基—8 — 〔（ 3 S，4 R ) — 3 — 經基一1 一甲基—4 一卩浪卩定基〕一2 — 〔5 —(三氟甲基 )—1 —苯基一 1 Η —噻唑—4 一基〕—4 Η -苯並吡喃一 4 一酮三氟醋酸鹽 --------^裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210;<297公釐） -37- 1282338 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（35 ) 階段 a) :5，7 —二甲氧基一8 — 〔（3S，4R)- 3 —經基—1 一甲基一 4 — 定基〕一 2 — 〔 5 —（三氟甲基）一 1—苯基—1 Η —噻d坐一 4 一基〕—4H —苯並 d比喃—4 一酮 1) 濃縮作用：1—〔2 —羥基一 4 ，6 —二甲氧基一 3 一〔（3S ，4R) — 3 —經基一1—甲基一4 一呢d定基〕苯基〕—3 —〔5—(三氟甲基）一 1 一苯基一 1Η — 噻唑一4 一基〕一 1，3 —丙二酮將31〇毫克在油中之5〇％NaH(M=24)( 6 · 5毫莫耳—4當量）、10立方公分無水THF、以分態之5 0 0毫克八。6丨〇£1〇(：丨11〇?丨？6 1，1(]〇1(1.6毫莫耳）、2滴E t〇H及1 2毫升二苯并—1 8 —冠狀一 6 (M 二360.4 1 ) (0·〇3毫莫耳一2%克分子量）在 Ν 2下引入5 0立方公分燒瓶中。以室溫進行3 0分鐘的攪動，接著引入1·3公克5-（三氟甲基）一1一苯基 —1Η —噻唑一4 一羧酸甲酯（Μ=270·21)( 4 . 8毫莫耳一 3當量）。將反應介質以回流處理2小時 3 0分鐘。 2) ¾化作用· 5 ’ 7 ——甲氧基一 8 — 〔（3S ，4R )—3 — 經基一 1—甲基—4 — 定基〕—2 — 〔 5 —( 三氟甲基）—1—苯基一 1H -噻唑一4 —基〕—4H — 苯並吼喃一 4 一酮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1282338 A7 B7 五、發明説明（36 ) 將10立方公分之36%HC1 (116毫莫耳— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 2當量）加入以上1 )所獲得的反應介質中，並接著將介質以8 0 °C處理1小時。在回復至室溫之後，將反應介質倒入100立方公分Na〇H (2N)中，接著以2x 200立方公分之CH2C 1 2/Me〇H : 8/2萃取，以N a C 1飽和溶液淸洗，在無水N a 2 S〇4上乾燥及在真空下完成乾燥。獲得3 . 7 2公克橘色油，將其以在0«[2(：12/^16〇11/1^«[4〇^^9〇/1〇/ 〇· 2及接著在9 0/1 0/1中的二氧化矽〇 . 〇4 — 〇· 06毫米上層析。分離出重量454毫克米黃色發泡體形狀之預期產物。分析： I R光譜：吸收〇H / N Η區 —C =〇：1 6 5 6 c m — 1 ;共軛系統+芳族： 1627， 1596， 157 0， 150 0 cm— 1。 1 H NMR 光譜：DMS〇 D 6 ά (ppm) 1 · 4 7 ( b d ) ，3 ·〇 3 ( m ) : 2 Η ; 1 · 9 7 ( t，l) ，2.87(掩蔽）：2Η;2·87(掩蔽）經濟部智慈財產局8工消費合作社印製，2 · 1 8 (掩蔽）：2 Η ; 2 . 2 1 ( s ) : C Η 3 — Ν;3·29(掩蔽）：lH(ax);3.71(s， 1) · 1 Η ( e q ) ； 3 . 9 0 ( s ) ，3.94(s) :6H;4.32(bd):lH(〇H);6.31( s ) · 1 H ； 6 . 6 7 ( s ) ： 1 H ； 7 . 6 3 ( b s ) :5 H ; 8 . 5 5 ( s ) : 1 H。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29_7公釐） -39 - 1282338 A7 B7 五、發明説明（37 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 階段 b) :5，7 —二羥基—8 -〔（3S，4R)— 3 一羥基一 1—甲基一4 一哌啶基〕—2 —〔5 —（三氟甲基）一 1 一苯基一 1 Η -噻唑一 4 —基〕—4H -苯並口比喃—4 —酮三氟醋酸鹽將以上階段a )所獲得的1 1 7毫克二甲氧基（〇· 22毫莫耳）、2 · 5立方公分無水DMF及538 毫克Re i丨1 ex —喊卩定一 HI (〜4笔吴耳/公克） (2 · 1 5毫莫耳一 1 0當量）在N 2下引入以濃縮器回流下的3 0立方公分燒瓶中。將反應介質以1 3 0 °C處理 3 7小時及以1 5 0 °C處理5小時。接著將其回復至室溫，以CH3CN稀釋，在Iena上過濾，以CH3CN 沖洗，接著加入1 . 7公克P T B D樹脂（2 · 6毫莫耳 /公克）（4 . 4毫莫耳一 2 0當量）。以室溫進行4小時3 0分鐘的攪動，接著在I e n a上過濾，以經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 CH 3 CN淸洗，接著在攪動下以2 0立方公分 CH3CN/TFA:95/05釋出，在Iena上過濾，以CH3CN/TFA: 95/05沖洗，接著在真空下完成乾燥。回收1 9 5毫克黃色樹脂，將其溶解在以下說明的5立方公分H PL C溶離劑中，在微孔濾器一〇 . 4 5微米上過濾，接著以2次注入製備性Η P L C 中：Kr onia s i 1 C18 — 10 微米一500x 2 2毫升一 λ = 2 2 5毫微米一 1 5毫升/分鐘，以 CH3CN/H2 0/ TFA : 4 0/ 60/0 · 1 作爲 -40 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1282338 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（）溶離劑。將澄淸的溶離份結合，在真空下濃縮，接著冷凍。分離出重量8 3毫克淺黃色固體形狀之預期產物。分析= 1 H NMR 光譜：DMS〇 D 6 5 (ppm) 1.79(bd)，3.〇8(m):2H;2.79( d ) : C Η 3 - N ; 3 · 1 Ο ( m ) ，3 . 4 5 ( m ) ·· 2 H ; 3 · 2 8 ( b t ) ，3 . 3 8 ( m ) ·· 2 H ; 3 . 5 1 ( m ) : 1 H ( a x ) ;4.〇8(bs) :1 H(eq) ；6.39(s) ： 1 H ； 6 . 5 5 ( s ): 1 H ； 6 . 2 7 ( b s ) :1H(〇H) ； 7 . 6 4 ( b s ) :5H;8.54(s) :lH;9.43(bs) :lHNH+;11.34(bs)，12.94(s): 2 H (OH)。實例 5 ·· 4 —〔5 ，7 —二羥基一8 —〔（3S，4R) 一 3 —羥基一 1—甲基一 4 —哌啶基〕—4 一酮基—4H 一苯並吡喃一 2 —基〕環己烷羧酸甲酯之三氟醋酸鹽階段a):4—〔5，7-二甲氧基一8—〔（33，4 R) — 3 —羥基—1—甲基一4 一哌啶基〕一 4 —酮基一 4 Η —苯並吡喃一 2 -基〕環己烷羧酸甲酯 1)濃縮作用：4 —〔3 -〔2 —羥基—4，6 —二甲氧基一3 — 〔（3S ，4R) — 3 —羥基—1—甲基—4 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X29*7公釐）-41 - 1282338 A7 _ B7 -- 39" — — 五、發明説明（） _啶基〕苯基〕一 1，3 —二氧丙基〕環己烷羧酸甲酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將39〇毫克在油中之50%NaH(M=24)( 8毫莫耳一 4當量）及1 0立方公分DMS0/NK2 0 在N 2下引入3 0立方公分燒瓶中，並加入6 1 8毫克 Acetofl〇cin〇piperidol ( 2毫莫耳）。以室溫進行1小時的攪動，接著引入1 · 1立分公分（600毫克）1 ，4一環己烷二羧酸二甲酯（Μ=200·24) (3毫莫耳一 • 3當量）。將反應介質在攪動下維持2 0小時。以倒入冰冷的水中處理反應，接著以加入2 N H C 1調整至ρ Η 7 ，以C Η 2 C 1 2 /M e〇Η : 9 0 / 1 0混合物萃取，以水淸洗，在M g S〇4上乾燥，過濾及在真空下以旋轉蒸發器完成乾燥。獲得重量3 · 5 8公克之粗產物，將其以在CH2C 1 2/Me〇H : 80/20中的二氧化石夕0 · 04 — 0 · 06毫米上層析。分離出包括預期產物之溶離份，將其完成乾燥及在真空下乾燥：以該方式獲得重量3 0 0毫克樹脂形狀之預期產物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2)環化作用·· 4 一〔5 ，7 —二甲氧基—8 —〔（3S ，4 R ) — 3 —羥基一1 —甲基一 4 —哌啶基〕一 4 一酮基一 4 Η —苯並吡喃—2 —基〕環己烷羧酸甲酯將以上1 )的3 0 0毫克產物（0 · 6 2毫莫耳）、 1.5立方公分無水0“3〇及〇.〇63立方公方之 36%濃縮HC1 (〇 · 75毫莫耳一 1 · 2當量）放入在攪動下的燒瓶中。將反應介質以5 〇 °c處理1小時。反本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-42 - 1282338 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（）應完成，並將介質倒入冰冷的水中’以加入濃縮蘇打（ 1 · 5立方公分）得到P Η 9 — 1 0 ’接著以2 0立方公分之CH2C12/Me〇H: 90/10萃取3次，以水淸洗，在M g S〇4上乾燥’過濾及完成乾燥。在CH2Cl2/Me〇H:80/20溶離劑中的二氧化矽管柱0 . 0 4 — 0 · 06毫米上進行層析，並分離出重量1 4 5毫克黃色固體形狀之預期產物：主要是反式產物。分析： 1 H NMR 光譜：CDC135 (ppm) 2 . 5 0 ( t t ) ： 1 Η ； 2 . 3 5 ( t t ) ： 1 Η ; 1 · 4 5 ( m ) ，2 · 1 1 ( m ) ，2 · 1 4 ( m )， 1.59(m):8H;2.48(s):N - CH3; 2·14，3·22:2Η;2·25，3·22:2Η ;1.66，3·22··2Η;3·92(1) · 1 Η ( e q ) ; 3 . 4 1 ( d d d ) · 1 H ( a x ) ;2·80 (1 ):〇 H ; 3 · 7 〇（s ) ， 3 · 9 4 ( s )， 3 . 9 6 ( s ) ： 9 H ； 6 . 0 0 ( s ) :1H; 6 · 4 0 ( s ) : 1 H。階段 b) :4 —〔5，7 —二羥基一 8 -〔（3S，4r )—3 -經基—1—甲基一 4 — _ π定基〕—4 一酮基一 4 Η -苯並吡喃- 2 -基〕環己烷羧酸甲酯之三氟醋酸鹽 A )解封閉：4 一〔 5，7 —二羥基一 8 -〔（ 3 S , (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家摞準（CNS ) A4規格（2]0X297公釐） - 43- 1282338 Μ Β7 五、發明説明（） 4R) — 3 — （甲_氧基）一 1 一甲基一4 一哌d定基〕一 4 一酮基—4H —苯並吡喃—2 -基〕環己烷羧酸甲酯之三氟醋酸鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將以上階段a )所獲得的1 2 0毫克二甲氧基（ 0 · 26毫莫耳）、2 · 6立方公分無水DMA及540 毫克HI吡啶（Μ=2〇7·〇1) (2.6毫莫耳一 1 0當量）在Ν 2下引入以濃縮器回流下的3 0立方公分燒瓶中。將反應介質以1 3 0 °C處理2 0小時。接著將反應介質回復至室溫，接著以c Η 3 C N稀釋，接著加入1.9公克ΡΤΒϋ樹脂（2·6毫莫耳/公克）（5 · 2 .毫莫耳一 2 0當量）。以室溫進行2小時的攪動，接著在I e n a上過濾’以C Η 3 C Ν淸洗’接著在攪動下以1 0立方公分CH3 CN/TFA : 9 5/ 〇5釋出，在I e n a上過濾，以C Η 3 C N / T F A : 9 5 / 0 5沖洗，接著在真空下完成乾燥。以該方式獲得 1 6 0毫克之預期產物° B)酯化作用·· 4 一〔5，7 —二羥基一 8 -〔（3S， 4R) — 3 —經基一 1 一甲基—4 —哌D定基〕一 4 一酮基經濟部智慧財產局員工消費合作社印製一 4H —苯並吡喃一 2 —基〕環己院殘酸甲酯之三氯醋酸鹽將以上A )獲得的1 6 〇毫克產物（估計0 · 2 6毫莫耳）、1·6立方公分甲醇及◦·25立方公方 ClSiMe3 (M:=::l〇8.64 d = 〇856)放入在攪動及在氬氣下的燒瓶中。將反應介質以5 〇 °c留置本纸張尺度適用中關家標準（CNS ) A4規格（21GX29/錢）-44、 1282338 A7 B7 五、發明説明（） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 8小時’接著在真空下以旋轉蒸發器完成乾燥。以該方式獲得1 5 〇毫克產物，將其以η P L C純化。將因此獲得的15〇毫克產物以〇 · 5Μ/1溶解在1立方公分 CF3C〇2Na溶液中，加入2立方公分HPLC溶離劑：CH3CN/H2〇/TFA: 35/65/0 . 1 。在微孔濾器- 〇 · 4 5微米上進行過濾，接著以3次注入製備性 Η P L C 中：Kromasil C18-10微米一 500x 2 2毫升—λ = 2 2 5毫微米一 1 5毫升/分鐘。將澄淸的溶離份結合，在真空下濃縮，接著冷凍。以該方式分離出重量4 8毫克固體形狀之預期產物。分析： 1 H NMR 光譜：DMS〇 D 6 5 ( p p m ) 2.79:N-CH3;3.35:2H;5.7 4: 1 H (〇H) ； 4 . 0 0 ( b s ) ： 1 H ( e q ); 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3·4〇（掩蔽）：iH(ax);3.l3，1.79 :2H;3.47，3.i2:2H;3.63(s): 3Η;2·59，1·96，1·65，1·48， 2·03，2.44:10Η;6·14:1Η; 6.30：lH；9.34(bs) ，11·1:3Η。實例6 : 2 — (4 -環己基苯基）一 5 ，7 —一經基一 8 一〔（3S ，4R) — 3 —羥基一 1 一甲基—4 —哌啶基〕—4H -苯並吡喃一 4 一酮三氟醋酸鹽本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-45 - 1282338 A7 B7 ^ 43 五、發明説明（）階段a) : 2 —（4 一環己基苯基）一 5，7 —二甲氧基 —8 〜〔（3S，4R) —3 — 經基一 1—甲基一4 —哌 π疋基〕一 4H—苯並批喃一 4 一酮 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1) 濃縮作用：1 一（4 一環己基苯基）一 3 —〔2 —經基一4’6—二甲氧基一3 —〔（3S，4R)— 3 —羥基一 1 一甲基一 4 一_卩定基〕苯基〕—1 ，3 -丙二酮將2 8 8毫克在油中之5 0 % N a H ( Μ二2 4 )( 4 · 5毫莫耳一 4當量）、4 · 5立方公分DMS〇/ NK 2 〇及〇 · 4 6 4 毫克 Acetofl〇cinopiperidol( 1 . 5 毫莫耳）在N 2下引入3 0立方公分燒瓶中。以室溫進行 1小時的攪動，接著引入〇 . 9 8 2毫克4 —環己基苯甲酸甲酯（M=218 · 3) (4 · 5毫莫耳—3當量），並接著將反應介質以攪動維持2 0小時。 2) 環化作用：2 —（4 —環己基苯基）—5 ，7 —二甲氧基一 8 —〔（3S，4R) — 3-羥基一 1—甲基一4 —哌啶基〕一 4 Η —苯並吡喃一 4 一酮經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

將3·25立方公分之36%HC1(39毫莫耳— 2 5當量）加入以上1 )所獲得的反應介質中，並接著將全部以5 0 °C處理3小時。將反應介質回復至室溫，以5 立方公分水稀釋處理，並加入3 . 5立方公分之12 N

Na〇H，接著以2〇立方公分之CH2C 1 2/ M e 0 H : 9 / 1萃取3次，以水淸洗，在無水本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-46 - 441282338 A7 B7 五、發明説明（） N a 2 S 0 4上乾燥及在真空下完成乾燥。獲得1 · 4公克棕色油，將其以在CH2C12/Me〇H: 90/ 1〇中的二氧化矽0 . 04 — 0 · 06毫米上層析。分離出重量3 0 0毫克黃色固體形狀之預期產物。分析： 1 Η N M R 光譜：C D C 1 3 (5 ( p p m ) 1.2，1.95:l〇H;2.58(tt) :1H; 2 . 4 1 ( s ) ·· N - C Η 3 ; 3 · 9 6 ( s )， 3.99 (s) :6H;2.33(bd) ，3.15: 2H；4.〇9(bs) ： 1 H ( e q ) ; 3.61( ddd) ： 1 H ( a x ) ;3·12，1·64:2Η; 2·15，3. 〇9:2H;6.44(s) :1H; 6.64(s) :1Η;7·37，7·74:4 H。階段b ) : 2 — ( 4 —環己基苯基）—5，7 -二羥基— 8 —〔（3S，4R) —3 — 羥基一 1—甲基一 4 一哌啶基〕一 4H —苯並吡喃一 4 一酮三氟醋酸將以上階段a )所獲得的1 1 3毫克二甲氧基（ 0·24毫莫耳）及1·3立方公分HI(57%)在 N 2下引入以濃縮器回流下的2 0立方公分燒瓶中。將反應介質以1 3 0 °C處理1小時3 0分鐘’接著回復至室溫，接著以3立方公分Me〇Η稀釋’以加入2立方公分之 6 Μ/ 1蘇打溶液調整至Ρ Η 1 0，接著在微孔濾器一〇· 4 5微米上過濾，接著以4次注入製備性H P L C中本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公慶）-47 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T #1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282338 A7 B7 45 、五、發明説明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • Kromasil C18 — 1〇微米一 5〇〇x22 毫升一λ = 2 2 5毫微米一1 5毫升/分鐘，以Me 0Η/Η2 0/ T F A : 7 5 / 2 5 / 0 · 1作爲溶離劑。將澄淸的溶離份結合，並在真空下濃縮，接著冷凍。以該方式分離出重量41毫克黃色固體形狀之預期產物。分析： 1 H NMR 光譜：DM S〇 D 6 5 (ppm) 1·28，1·73:2Η;1.82，1·41:4Η ;1.4 5，1.82:4H;2.62(m) ： 1 Η ； 2 . 8 2 ( s ) :CH3—N;1.83，3.2〇： 2 Η;3.20，3·47:2Η;3·40:2Η; 3 . 5 4 ( b s ) ： 1 H ( a x ) ； 4 . 1 0 ( b s )： 1 H ( e q ) ； 6 . 3 5 ( s ) ： 1 H ； 6 . 8 9 ( s ) :1Η;8·〇2:2Η;7·45:2Η;5·98( 1):1Η(〇Η);9·44(1)，11·17(1 )，13.2 0(1) :3H 移動。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例 7 : 4 —〔5，7 —二羥基—8 -〔（3S，4R) —3 —經基一1 一甲基一 4 一_ π定基〕—4 —酮基一 4H 一苯並吡喃一 2 -基〕苄腈三氟醋酸鹽階段 a) :4 —〔5，7 — 二甲氧基—8 —〔（3S， 4R) — 3 —經基—1 一甲基—4 — _淀基〕一4 一酮基一 4H—苯並吼喃—2 —基〕节腈本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-48 - 1282338 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 46 五、發明説明（） 1) 濃縮作用：4 一〔3 —〔2 -羥基一4，6—二甲氧基一3 — 〔（3S ，4R) — 3 —羥基一 1 一甲基—4 一哌啶基〕苯基〕一 1 ，3 —二氧丙基〕苄腈將3 9 2毫克在油中之5〇％ N a H ( Μ = 2 4 )( 8毫莫耳一4當量）、10立方公分DMSO/NK20 及 6 18毫克Acetofl◦cinopiperidol(2¾旲耳）在N2 下引入3 0立方公分燒瓶中。以室溫進行1小時的攪動’接著引入9 6 6毫克4 一氰基苯甲酸甲酯= 161.16) (6毫莫耳—3當量）。將反應介質在室溫下以攪動維持2 0小時。

2) 環化作用：4 — 〔5 ，7 —二甲氧基一 8 — 〔（3S ，4R) — 3 —羥基一1—甲基一 4 一哌啶基〕—4 一酮基一 4 Η -苯並批喃一 2 —基〕干臆將3立方公分之36%HC1 (36毫莫耳一 18當量）加入以上1 )所獲得的反應介質中’並接著將全部以 5 0 °C處理1小時3 0分鐘。將反應介質回復至室溫。預期產物沉澱在介質中。將沉澱物過濾，接著以醚淸洗及在真空下乾燥。獲得重量1 · 4公克黃色固體形狀之氫氯酸鹽形式之產物。以1 N蘇打處理，自其鹽釋出所獲得的產物，並以 2 0立方公分之CH2C 1 2/Me〇H : 9〇/1〇萃取3次。以該方式獲得6 0 0毫克預期產物。本紙張尺度適用中國國家襟準（匚奶以4規格（210/ 297公瘦）-49- (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 1282338 Α7 Β7 五、發明説明（47 ) 分析： I R光譜：吸收〇H / N Η區 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -CN： 2228c m-1 ; C-0： 1650c m-1 ;共軛系統+芳族：1619 ，1594，1568， 1 5 5 7 5 1 4 9 7 c m - 1。 1 H NMR 光譜：CDC135(ppm) 7.93，7.82AA’BB’：4H;6.69(s): 1H;6.47(s):1H;4.01(s)， 3 . 9 8 ( s ) :6H;4.〇：lH;2. 3 9(s) :CH3— N;3.1〇（m) ，1·61:2Η; 3 .〇 9 ( m ) ，2 · 1 1 ( t ) : 2 H ; 3 · 1 5 ( m )，3.2 8:2H;1.8〇：1H(〇H); 3 . 5 1 ( m ) : 1 H。

階段 b ) : 4 —〔 5，7 —二羥基—，8 —〔（ 3 S，4 R )一 3 —經基一 1—甲基—4 —哌d定基〕—4 —酮基—4 Η -苯並吡喃一 2 -基〕苄腈三氟醋酸鹽將以上階段a )所獲得的1 1 2毫克二甲氧基（經濟部智慧財產局員工消費合作社印製〇· 26毫莫耳）、2 · 6立方公分無水DMF及在以上製備2 )所獲得的7 3 2毫克R e i 11 e X — _ D定—Η I (〜4 耄莫耳/公克）（2 · 8 6毫莫耳—1 0當量）在Ν2下引入以濃縮器回流下的3 0立方公分燒瓶中。將反應介質以1 3 0 °C處理4小時，接著回復至室溫，接著以 M e〇Η稀釋，在I e n a上過濾，以M e〇Η沖洗，接本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -50- 1282338 Α7 Β7 48 ------------ 五、發明説明（）著在真空下以旋轉蒸發器完成乾燥。所獲得的粗產物重量 • 5 〇 0毫克。將該產物溶解在6立方公分之Me〇Η之 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 M / 1蘇打溶液中（中間〜1 〇之ρ Η )，在微孔濾器一〇 · 4 5微米上過濾，接著以6次注入製備性Η P L C 中：KromasU C18 — 10 微米一5 0 0x22 毫升一 λ 2 5毫微米一1 5毫升/分鐘，以Me 0Η/Η2〇 / T F A : 5 5 / 4 5 / 0 · 1作爲溶離劑。將澄淸的溶離份結合，並在真空下濃縮，接著冷凍。以該方式分離出 S量7 5毫克黃色固體形狀之預期產物。分析： 1 Η N M R 光譜：D M S 〇 D 6 (5 ( p p m ) 3.16，1.81(bd):2H;2.8 3 :CH3 —N ; 3 · 1 6 ，3 · 4 7 (掩蔽）：2 H ; 3 · 4 〇（掩蔽）：2 H ; 3 · 5 3 ( b t ) : 1 H ( e 〇 )； 4 · 〇 9 ( b s ) ： 1 H ( a x ) ； 6 . 3 9 ( s ) ： 1 H ; 7 . 〇 9 ( s ) :1Η;8·30，8.05 ΑΑ’ΒΒ’：4Η;5·97，11·3ΐ，ΐ3.〇3, 9 . 4 2 : 4 H 移動。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例 8 : 5，7 —二羥基一 8 -〔（3S，4R) - 3 -.經基一1 —甲基—4 —哌啶基〕一 2 —〔 4 — ( 1 Η —四唑一 5 —基）苯基〕一 4Η —苯並吡喃一 4 一酮三氟醋酸鹽本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-51 - 1282338 A7 B7 -— 49~- -- 五、發明説明（）階段 a) :5’7 —二甲氧基—8 —〔（3S，4R) — 3 —羥基—1 一甲基—4 一哌啶基〕—2 —〔4— (1H 一四唑一 5 —基）苯基〕—4H —苯並吡喃一 4 —酮將實例7的階段a )所獲得的2 〇〇毫克腈產物（Μ 二42 0· 47) (0·47毫莫耳）、4立方公分無水甲苯及180毫克三甲基疊氮錫（Μ= 205 .81)( 〇· 8 7毫莫耳—1 · 8 5當量）在Ν 2下引入配備濃縮器之3 0立方公分燒瓶中。將反應介質以回流處理4 2小時，接著冷卻’並將所形成的沉澱物過濾，接著淸洗及在真空下以隔夜乾燥。獲得3 〇〇毫克粗產物。將粗產物在 CH2C 1 2/Me〇H/NH4〇H : 78/20/ 〇2中的二氧化矽〇.一〇·上層析。以該方式分離出重量1 7 4毫克固體形狀之預期產物。分析： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Η 5 6 D 〇 S Μ D 譜光 R Μ Ν

m P P 5 b Γν 6 ο 4 Η 2 蔽掩 8 3

Η ι—I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 q蔽掩 16 3 00 ·> •’ .Η Η CXJ 1—- 00 〇 3 ...... 6 8η)) . . 2 s s oo -—ί I /l\ /l\ ; ) o 1 } 3 蔽 7 9 s b /(V 3 5

H 4 B B A A

d d b b /l\ /IV ( 8 3 3 3 · • 3 3 ，•， ^/ί Ν)/ 〇0 X . a 3 ( ·， Η Η -—12 Ν s S : /IV /IV ) 7 4 S 6 9

C Η 3 3 Η Η o 2 8 6 o 8 H 〇 /IV H Tx 本紙張尺度相巾ίΐ家標準 (CNS ) Α4規格（2)0X297公釐）-52 - 1282338 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 50五、發明説明（）階段 b) :5，7 -二羥基一 8 —〔（3S，4R)—3 一羥基—1 一甲基一 4 —哌啶基〕一 2 —〔4 一（1H — 四唑一 5 —基）苯基〕一4H —苯並吡喃一 4 一酮三氟醋酸鹽將以上階段a )所獲得的1 2 0毫克二甲氧基（ 0 · 26毫莫耳）、2 . 4立方公分無水DMF及在以上製備2 )所獲得的7 0 0毫克R e i 1 1 e X 一哌啶— HI (〜4毫莫耳/公克）（2 .86毫莫耳一11當量 )在N 2下引入以濃縮器回流下的3 0立方公分燒瓶中。將反應介質以1 3 0 °C處理4 0小時，接著回復至室溫，在I e n a上過濾，以M e〇Η及接著以D M F沖洗。將所獲得的固體產物以水淸洗及在真空下乾燥。獲得2 0 9 毫克粗產物。將該粗產物溶解在約4立方公分Η P L C溶離劑中：CH3CN/H2 0/ TFA: 25/75/ 0 · 1。以加入2 Ν蘇打（〇 . 4 5立方公分），將介質調整至Ρ Η 1 〇，接著在微孔濾器一〇 . 4 5微米上過濾 ’接者以5次注入製備性Η P L C中：K r 〇 in a s i 1 C 1 8 -1〇微米一 5〇〇x22毫升一λ = 225毫微米一15 毫升/分鐘。將澄淸的溶離份結合，並在真空下濃縮，接著冷凍。以該方式分離出重量8 8毫克黃色固體形狀之預期產物。分析： 1 H NMR 光譜：DMS〇 D 6 (5 (ppm) 3.43(bs) :2H；4.11(bs) :1H( (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) |裝· 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） - 53- 511282338 A7 B7 五、發明説明（） e q ) ;3.57(bd) ： 1 Η ( a x ) :3.20( 掩蔽），1.84(bd):2Η;3·21(掩蔽）， 3 . 4 9 ( b d ) ： 2 Η ； 2 . 8 4 ( s ) ： N - C Η 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ；7 . 0 8 ( s ) ： 1 H ； 6 . 3 8 ( s ) ： 1 H ； 8.29，8.35AA’BB’：4H;5.99(bs) :lH(〇H);9.36(bs)，11.25(bs );1 3 · 1 1 ( s ) : 3 H (移動）。實例 9 : 5 ，7 —二羥基一8 — 〔（3S ，4R) — 3 — 羥基一 1—甲基—4 一哌啶基〕一 2 — 〔3—(苯氧基）苯基〕一 4H -苯並吡喃一 4 一酮三氟醋酸鹽階段 a) :5，7 —二甲氧基一8 —〔（3S，4R) — 3 —羥基一1 一甲基一 4 一哌啶基〕一 2 - 〔3 —(苯氧基）苯基〕一 4H —苯並吡喃一 4 一酮 1)濃縮作用·· 1 一〔2 —羥基一 4，6 —二甲氧基—3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 —〔（3S，4R) - 3 —經基—1—甲基—4 —哌卩定基〕苯基〕—3 —〔3 -（苯氧基）苯基〕一 1 ，3 —丙二酮將196毫克在油中之50%NaH(M=24)( 4毫莫耳一4當量）、5立方公分DMSO/NK2 0及 3〇9毫克AcetofIoclnopipeπdol(l毫莫耳）在N2下引入1 0立方公分燒瓶中。以室溫進行1小時的攪動，接著本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-54 - 1282338 Α7 Β7 五、發明説明（）引入6 8 5¾克3 —（苯氧基）苯甲酸甲醋（M = 228 · 2) (3毫莫耳—3當量）。將反應介質在攪動下維持2 0小時。將介質以3 · 5立方公分之1 n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) HC 1處理，直到ph=6 - 7，接著以1 0立方公分二氯甲院萃取3次，接著以水淸洗，在μ g S〇4上乾燥，過濾及在真空下完成乾燥。以該方式獲得1 ♦ 5公克粗產物。 2)環化怍用：5 ，7 —二甲氧基—8 —〔（3S ，4R )—3 趨基一1 一甲基—4 —喊π定基〕一 2 —〔 3 —（苯氧基）苯基〕—4H -苯并呋喃一 4 一酮將以上1 )所獲得的4 7 4毫克粗產物（0 . 3 2毫莫耳）及0 · 5立方公方之36%HC 1(6毫莫耳— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 8當量）放入1 〇立方公分燒瓶中。接著將反應介質以 5 0 °C處理2小時，在回復至室溫，以5立方公分水稀釋，加入0·55立方公分之32%Na〇H，接著以l〇立方公分之CH2C 1 2/Me〇H ·· 9/1萃取3次，以水淸洗，在無水N a 2 S 0 4上乾燥及在真空下完成乾燥。獲得1 5 0毫克棕色油，將其以在C Η 2 C 1 2 /

Me 〇 Η: 95/05 中的二氧化矽〇 · 04 — 〇 · 〇6 毫米上層析。以該方式分離出重量2 2 0毫克黃色固體形狀之預期產物。分析： I R光譜：吸收〇Η / Ν Η區本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）· 55 - I282338

發 \ 五 c i—I明：説o明// 53 ο 2 6 ϊ—i

族m 芳 c + 9 統 8 系 4 liE1 共， •， 00 -—- τ - 5 m1 c ， 6 7 \)/ 4 9 6 5 T—H

H

m p p /IV 5 3 -—t c D c 並曰 -三口光 R Μ N 2 5 9 3 3 Η c I N s /iv 3 3 3 s rv 4 4 6 H 6 s 8 9

H 6 s rv 2 6

H 1—I m xf\ 〇 1—t 3 m rv 7 5 H 2 \)/ m /IV 8 9 2 m /(\ o 1± 2 H 2 8 4 3 H 2 \ly m x(\ 2 o 3 NJy m /l\ 3 o 2 q H e 2 ( H 8 i—1 CO ) 7 r—I ·， (H 3 1 9 : . 6 oo i*—< ) 7 X •’ a H ( 2 H i—1 CO : o . d 7 -a.， d ) 7 7

d d d /l\ 9 i—I H rH N)x d d 5 4 7 H 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ;裝- o 5 d d d /V 6 5 7 H Tx H Tx 、11 階段 b ) : 5，7 —二羥基—8 —〔（ 3 S，4 R ) — 3 〜經基一 1—甲基一 4 一哌啶基〕—2 —〔3—（苯氧基 )本基〕一 4 Η -苯並卩比喃一 4 一嗣三氟醋酸鹽將以上階段a )所獲得的2 0 0毫克二甲氧基（ 0·41毫莫耳）及3立方公分之47%HI (1604 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製毫莫耳- 4 0當量）在N 2下引入以濃縮器回流下的3〇立方公分燒瓶中，並將全部以1 3 0 t處理1小時3 0分鐘。將反應停止，並在真空下利用旋轉蒸發器完成乾燥。回收3 4 0毫克非晶形橘色產物，將其溶解在以> απ ^ 卜說明的 6立方公分HP L C溶離劑中，接著在微孔濾器〜〇· 4 5微米上過濾，接著以4次注入製備性H t p L C中本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-56 - 1282338 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明f4 ) • Kromasil C 1 8 — 1 0 微米—5 0 0 x2 2 毫升—λ = 2 2 5毫微米一 1 5毫升/分鐘，以Me 〇Η/Η2〇/ T F A : 6 5 / 3 5 / 0 · 1作爲溶離劑。將澄淸的溶離份結合，並在真空下濃縮，接著冷凍。分離出重量2 5毫克黃色固體形狀之預期產物。分析： 1 Η N M R 光譜：D M S 〇 D 6 5 (ppm) 2.78(s):N— CH3;3.23，3.3 3: 2Η;4·〇7··1Η;3·49:1Η;3·14，、 1·80··2Η;3·14，3·37:2Η;5· 99 :1H(〇H) ;6·93:1Η;6·36:1Η; 13.11，11·23:2Η (移動）；7·68: 1Η;7·26:1Η;7·69:1Η;7.91:1 Η；7.11·2Η；7.45·2Η；7.21·*1Η ο 實例 1 〇：5 ，7 —二羥基一6 — 〔（3 S ，4R) — 3 一經基—1—甲基一 4 定基〕一 2 — 〔3 — （苯氧基 )苯基〕—4 Η -苯並d比喃一 4 一酮三氟醋酸鹽在實例9的階段b )中，分離出重量1 6毫克黃色固體的第二個產物。分析： 1 Η N M R 光譜：D M S 〇 D 6 ό (ppm) 2 . 7 4 : Ν — Μ e ; 3 · 2 9 ·· 2 Η ; 4 .〇 7 : 1 Η (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2Ι0Χ 297公釐）-57 - 551282338 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（） ;3 · 4 0 ·· 1 Η ; 1 · 6 2，3 · 0 5 : 2 Η ; 3·06，3·36:2Η;6·96:1Η;6·45 :1Η;7·71··1Η;7·18··1Η;7·57: 1 Η ; 7 · 8 4 ·· 1 Η ; 7 · Ο 9 ·· 2 Η ; 7 · 4 4 : 2 Η;7·19:1Η;13·58:1Η(移動）； 9.〇8(bs):2H移動。實例 11 : 5，7 —二羥基—8 —〔（3S，4R) — 3 一鞋基一 1 —甲基一4 一哌d定基〕—2 — ( 3 —硝苯基） —4 H —苯並卩比喃—4 —酮階段 a ) ·· 1 —〔 4，6 —二甲氧基—3 —〔（ 3 S， 4R) — 3 —〔（乙氧基羰基）氧基〕一 1—甲基一 4 一哌啶基〕一 2 —羥苯基〕乙酮將19毫升CH2C12及1.13公克 Acetoflocinopiperidol( 3 · 6 5 毫莫耳）在 N 2 下引入 3 ◦立方公分燒瓶中，接著在一 7 8 t：下逐滴引入3 4 8 微升氯基甲酸乙酯（C3H5C102 ，M = 1 〇 8.52，d =1.139，3.65 毫莫耳， 1 · 0當量）。將反應介質以留置緩慢回復至室溫，並以該溫度留置4 8小時。將反應介質以1 〇〇毫升 CH2C 1 2稀釋，以具有1〇％NaHC〇3的H2〇淸洗2次及以在N a C 1中飽和的Η 2 0淸洗1次。在 M g S〇4上乾燥之後，過濾及蒸發，獲得1 · 2 3公克 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-58 - 1282338 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 —五、發明説明（）預期產物。分析Z 1 Η N M R 光譜：C D C 1 3 5 ( p p m ) 1.19(t，J 二 7) :3H;4.〇2(pd) ： 2 Η ； 1 . 5 4 ( m ) ， 3 ——1 〇（m ) ： 2 Η ； 2 . Ο 8 (m ) ，3 . Ο 1 ( m ) : 2 Η ; 2 · 3 1 ( b s ) : Ν —CH3;3.09(m) ，2·32(掩蔽）：2Η; 4.90(1) · 1 Η ( e q ) ;3.35(ddd，J =2，5 — 4，〇一 13·〇）：lH(ax); 2 . 6 1 ( s ) ： 3 H ； 3 . 8 4 ( s ) ，3.89(s )· 6 H ； 5 . 9 0 ( s ) :lH;14.34(s) : 1 H (OH)。 1 R光譜：螯合形式之OH —C 二〇：1733cm— 1 ; C = 〇+ 芳族：1612 ，1598(最大），1582(sh)，15 0 3 c m — 1 ( f ) o 階段 b) :5，7 —二甲氧基一8 — 〔（3S，4R) — 3 — 〔（乙氧基端基）氧基〕一 1 一甲基一 4 — 定基〕 —2 —（3 -硝苯基）—4H —苯並吡喃—4 —酮將以上階段a )所獲得的1 . 〇 9公克產物（ 2 . 8 7毫莫耳）及1 5立方公分無水THF在N2下引入6 0立方公分燒瓶中，接著在0 °C下快速引入4 6 2毫克 tBu〇K (M 二 112) (4 · 12 毫莫耳一1 · 4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-59 - 1282338 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（57 ) 當量）。在以該溫度1小時之後，引入6 9 2毫克3 -硝基苯醯氯（M=l85.57) (3.73毫莫耳—1.3當量）。將介質以留置回復至室溫，並進行1 2小時攪動。接著在室溫下引入398毫克t BuOK (M=l 1 2) (3 . 4 5毫莫耳一 1 · 2當量）。將反應介質處理成 6 5 °C及留置4小時。接著引入1 5毫升A c 〇 Η及 1 · 5毫升濃縮H C 1 ，並將反應介質以6 5 °C處理4小時，回復至室溫，並在真空下蒸發溶劑。將殘餘物溶解在 2 0 0立方公分C Η 2 C 1 2 / M e〇Η : 9 / 1中，以 NaHC〇3飽和溶液及在Na C 1中飽和的Η2〇淸洗，接著在無水M g S〇4上乾燥及在真空下完成乾燥。獲得3 · 7公克棕色固體，將其以在C Η 2 C 1 2 / Me〇H: 90/1〇中的二氧化矽〇· 04 — 0 . 06 毫米上層析。分離出重量2 0 5毫克黃色固體形狀之預期產物。分析： 1 H NMR 光譜：CDC135 (PPm) 3.25，2.49:2H;2.39(s) :CH3 -Ν;3·12，3·18:2Η;2·7 3，3.22: 2 Η ； 3 . 6 3 ( t d ) ： 1 Η ( a x ) ;3.96(s )，4.01(s) :6Η;1·〇6:3Η;3.49 :2H;5.〇(bs) :lH(eq) ; 6 . 4 4 ( s ):1 H ; 6 · 7 2 ( s ) : 1 H ; 8 · 7 8 ( s ) :1 I------nr (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-60 - 581282338 A7 B7 五、發明説明（） Η ； 8 . 3 8 ( d d ) :1Η;8·4〇， 8.3 0:1 Η ; 7 · 7 8 ( t ) : 1 Η。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 階段 c) :5，7 —二甲氧基一8 — 〔（3S，4R) — 3 —經一 1 一甲基—4 — 定基〕—2— (3 —硝苯基）一 4H —苯並吡喃—4 一酮將以上階段b )所獲得的2 〇 0毫克產物（0 . 3 4

毫莫耳）、2 · 4毫升乙醇及0 · 4毫升Na〇H (2N )(0 · 8毫莫耳，2; 35當量）在N2下引入10立方公分燒瓶中。將介質以室溫攪動2小時及在4 . 8毫升 Η 2〇中稀釋，並將乙醇留置隔夜蒸發。將沉澱物在玻璃料上過濾，並以Η 2〇（3 X 2毫升）及醚（5毫升）淸洗。在真空下乾燥之後，獲得重量1 3 2毫克黃色固體形狀之預期產物。階段 d) :5，7 - 二羥基—8 —〔（3S，4R)— 3 —經—1 一甲基一 4 —哌陡基〕一 2— (3 -硝苯基）一 4H —苯並吡喃一 4 —酮經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將以上階段c )所獲得的1 〇〇毫克二甲氧基（〇· 23毫莫耳）、2 · 3立方公分無水DMF及在製備 2 )所獲得的6 2 4毫克R e 1 1 1 e X —哌啶一Η I ( 〜4毫莫耳/公克）（2 . 5毫莫耳一 1 1當量）在N2 下引入以濃縮器回流下的3 0立方公分燒瓶中。將反應介質以1 3 0 °C處理2 4小時，接著將其回復至室溫，以本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-61 - 591282338 A7 B7 五、發明説明（） M e〇Η ( 5毫升）稀釋，在I e 11 a上過濾，以 Me〇H ( 2 X 5毫升）沖洗。將乙醇在真空下蒸發，將 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 殘餘物溶解在2.0毫升Me〇H/H2〇/ CF3C〇〇Na (50/50 ，0 · 5M)溶液中，以 N a〇H ( N )將該混合物介質之p Η調整至8 — 9 ，接著在I ena上過濾，以Η2 0 (3x3毫升）淸洗。在真空下乾燥之後，獲得黃色固體形狀之預期產物二8 0毫克。分析： 1 H NMR 光譜：DMS〇 D 6 5 (ppm) 1.52，2.81:2Η;2.84，3·3〇：2Η ;2.96，3.24:2H;2.62(s) ： C Η 3 —N;3.43:lH;4.〇8(bs):lH; 5 . 7 8 ( s ) ： 1 H ； 6 . 9 7 ( s ) ： 1 H ; 7 . 8 6 ( t ) :1Η;8·4〇，8·46:2Η; 8·72:1Η; 12.76: 1H(〇H)。實例12 : 5 ，7 —二羥基一 2 —〔4 —氟基一 3—(三經濟部智慧財產局員工消費合作社印製氟甲基）苯基〕一8 — 〔（3S ，4R) — 3 —羥基—1 —甲基—4 — _啶基〕一 4H —苯並吡喃—4 —酮三氟醋酸鹽階段a) : 5 ’ 7 — 一甲氧基一2 - 〔4 一氟基—3 —（三氟甲基）苯基〕—8 — 〔（3S ，4R) — 3—羥基― 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-62 - 1282338 A7 B7 ---——- 五、發明説明Γ ) 1 —甲基一 4 一哌啶基〕一 4 Η —苯並吡喃—4 一酮將52毫克在油中之50%NaH(M=24)( (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 · 08毫莫耳一 1 · 2當量）及9 · 0立方公分無水 THF在N2下引入60立方公分燒瓶中，接著在一 78 °C下引入在實例1 1的階段a )所獲得的3 4 4毫克產物 (0 · 9 0毫莫耳）。在以該溫度1小時之後，引入 2 2 5微升4 一氟基—3 —（三氟甲基）苯醯氯（M = 226.56) (d 二 1.493，1.5 ◦毫莫耳， 1 · 7當量）。將介質以留置回復至室溫，並進行1 2小時的攪動。接著在0 °C下引入1 2 9毫克在油中的5 0 % N a Η ( Μ - 2 4 ) (2 . 69 毫莫耳—3 . 0 當量）。

將介質在室溫下以攪動留置7 2小時。接著引入9毫升 A c〇Η及1毫升濃縮H C 1 。接著將反應介質以6 5 °C 處理3小時，回復至室溫及在真空下蒸發溶劑。將殘餘物溶解在1 0 0立方公分CH2C 1 2/Me〇H : 9/1 中，接著以N a H C〇3飽和溶液及在N a C 1中飽和的 Η 2〇淸洗，在無水Mg S〇4上乾燥及在真空下完成乾燥。獲得7 0 3毫克油，將其以在C Η 2 C 1 2 / 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Me〇Η: 90/10中的二氧化矽〇· 04 —〇· 06 毫米上層析。以該方式分離出黃色固體形狀之預期產物= 1 4 8毫克。分析： 1 H NMR 光譜：CDC13〇 (ΡΡ】ώ) 2 · 6 〇（m ) ， 3 ，4 6 ( m ) : 2 Η ; 4 · 1 7 ( b 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-63 - 1282338 δ7 A / B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（ S ) : 1 Η 61 Η m 階段氟甲一甲酸鹽 7 ( b d ) 2.41( 4 2 ( b s 3 . 5 2 ( m ； 3 1 ( m ) : 2 H ； 3 2 H ; 3 · 4 8 ( b s • 52(s) :2H;7.37(t) :1H; 6 ( b s ) : 1 H ; 7 m Η

9 4 ( b s ) ： 1 H b ) ·· 5，7 -二羥基一 2 一〔4一氟基一3_(三基）苯基〕—8 —〔（3S，4R) — 3 —羥基—1 基一 4 一哌啶基〕一 4 Η 一苯並吼喃一 4 一酮三氟醋將以上階段a )所獲得的1 3 9毫克二甲氧基（〇 · 2 9毫莫耳）、2 · 9立方公分無水ϋ M F及如以上製備2 )之指示所獲得的7 2 5毫克Reillex —哌啶—Η I (〜4毫莫耳/公克）（2 · 9毫旲耳一 10當量）在 N 2下引入以濃縮器回流下的3 0 方公分燒瓶中。將反應介質以1 3 0 t處理4 2小時’接者回復至室溫’以 CH3CN (10毫升）稀釋’在1 ena上過滤’以 CH3CN (2x10毫升）沖洗’接者加入2 · 23公克？丁60樹脂（2.6毫莫耳/公克）（5.8毫莫耳 - 2 0當量）。以室溫進行1小時的攪動，接著在 I e n a上過濾，以C Η 3 C N ( 1 〇〇毫升）沖洗，接著在攪動下以20立方公分CH3CN/TFA: 95/ 〇5釋出，在I ena上過濾，以CH3CN/TFA : 95/05沖洗（2x10毫升），接著在真空下完成乾本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】0X 297公釐）-64 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1282338 A7 B7 _ "T 〜 62 '^" "五、發明説明（）燥。將1 4 4毫克非晶形橘色產物溶解在3立方公分 HpLC溶離劑中：CH3CN/H20/TFA: 35 /6 5/ 0 · 1中，接著在微孔濾器一〇 · 45微米上過濾’接著以2次注入製備性Η P L C中：KromasH C 1 8 1 ◦微米一5 0 0x22毫升一 λ = ，接形狀分析 1 Η 毫升/分鐘。將澄淸的溶離份結合著冷凍。以該方式分離出重量7 6 之預期產物。 2 5毫微米一並在真空下濃縮 2毫克黃色固體 Η NMR 光譜：DMS〇〇 6 5 ( p p m ) 83^3.09*. 2H；2.8〇(s) ·13，3·41:2Η;3·42:2η;53(bd)j4.11(bs)：iH(ax) 3 2 ·· 1 H ; 7 · 1 3 ·· 1 H ; 7 · 4 7 ( t ) ·· ；8.39(dd) ·* 1H；8. 34(d) ：1

H (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 、11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例1 3 : 2 — ( 2 -氯基一 3 —囉啶基）—5 ，7〜經基一 8 —〔（3S，4R) — 3 —羥基一 i —甲基一哌卩定基〕一 4 Η -苯並吡喃一 4〜_三氟醋酸鹽一 4 階段 a) : (3S’4R)— 4 -〔2-(2 - 氯基〜3 一哌陡基）—5 ，7 -二甲氧基一 4 —酮基一 4H —苯並吡喃—8 —基〕一 1 一甲基—3 —哌啶基_ 2 —氯基—？本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）、65 - 1282338 A7 B7______ 五、發明説明f3 ) -哌啶羧酸鹽將 5 8 6 毫克 Acetoflocinopiperidol ) ( D I )( 1.89毫莫耳）及19·0立方公分無水THF在N2 下引入6 0立方公分燒瓶中。接著在〇 °C下引入4 ◦ 0毫克在油中之50%NaH (M=24) (8 · 3毫莫耳一 4 · 4當量）。在以該溫度1小時之後，引入1 · 7 ◦公克2 -氯基—3 -哌啶碳醯氯（Μ=176·56)( 5 . 67毫莫耳，3當量）。將反應介質以〇°C留置1小時，以室溫留置4小時，並以6 5 °C °C留置1 2小時。將介質以留置回復至室溫，並接著引入1 1 0毫克在油中之 50%NaH (M=24) (2 · 27 毫莫耳一1 · 2 當量）。將介質以室溫攪動1小時及以6 5 °C攪動4小時。接著引入19毫升Ac〇H及1 · 9毫升濃縮HC1 ，並將反應介質以8 0 t處理1. 2小時，允許回復至室溫，並在真空下蒸發溶劑。將殘餘物溶解在1 5 0立方公分 .CH2C1 2/Me〇H: 9/1 中，接著以 Na〇H ( 1 N )溶液及在N a C 1中飽和的Η 2〇淸洗兩次，在無水M g S〇4上乾燥及在真空下完成乾燥。獲得2 · 5公克粗產物，將其以在〇1^2〇12/]^6〇11/1^113· •1^2〇：90/10/01中的二氧化石夕〇.〇4 — 0· 06毫米上層析。分離出重量315毫克黃色固體形狀之預期產物。分析： iNMR光譜：CDC135(ppm) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-66 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ί裝· 、1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282338 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（64 ) 3 . 2 3 ( b d ) 5 2 . 3 7 ( b d ) ： 2 Η ； 3 . Ο 7 (b t ) ，1.79(bd) :2H;3.〇5， 2 ' . 0 9 ( b t ) ·* 2 H ； 2 . 3 0 ( s ) ： C H 3 - N ；3.62(td)：lH(ax)；5.39(bs) • 1 H ( e q ) ； 3 . 9 9 ( s ) ，3.85(s) :6 H；6.40(s)：lH；6.50(s)：lH； 7 . 2 3 ( d d ) :lH;7.97(dd) ： 1 H ； 8 . 4 5 ( d d ) :lH;7.39(dd) ： 1 H ; 7.85(bd):lH;8.53(dd):lH。階段b ) : 2 -（ 2 —氯基一 3 —哌啶基）一 5，7 —二甲氧基一 8 —〔（3S ，4R) — 3 —羥基一 1—甲基一 4 一哌啶基〕一 4 Η —苯並吡喃一 4 一酮將以上階段a )所獲得的3 0 0毫克產物（〇 . 5 3 毫莫耳）、1·06毫升乙醇及0.53毫升Na〇H( 2 N ) (1 · 06毫莫耳，2當量）在N2下引入10立方公分燒瓶中。將反應介質以室溫攪動4小時，以2 0毫升H20稀釋及接著以CH2C12/Me〇H: 9/1 萃取2次（2 X 2 5毫升）。將有機相結合及以在 N a C 1中飽和的水淸洗，在Mg S 0 4上乾燥，過濾及蒸發至乾燥。獲得重量1 6 6毫克黃色固體形狀之預期產物。分析： 1 H NMR 光譜：CDC135(ppm) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家摞準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -67 - 1282338 A7 B7 五、發明説明严） 2.99，1.57(dd) ：2H；2.〇6(bt) ，3.〇：2H;2.23(bd) ，3·〇：2Η; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 . 3 2 ( s ) :CH3 — N;3.98(s)， 4.01 ( s ) :6H;3.5〇（ddd) ： 1 H ( a x ) ;3.92(bs) ： 1 H ( e q ) ;3·26: 1Η(〇Η);6·48:1Η;6·48:1Η; 8 . 5 7 ( d d ) :lH;7.44(dd) ： 1 H ； 7.92(dd):lH° MS 光譜：MH + = 431+; 413 + 1 R光譜： Ο H 3532cm— 1 i C^O 1653cm — 1; 共軛系系+芳族：1631 ，1598，1574， 1561，1494cm— 1。階段c) : 2 — (2 —氯基一 3 -哌啶基）一 5 ，7 —二羥基一8 — 〔（3S，4R) — 3 —羥基一1—甲基一4 一哌啶基〕一 4 Η —苯並吡喃一 4 一酮三氟醋酸鹽將以上階段b )所獲得的1 4 4毫克二甲氧基（經濟部智慧財產局員工消費合作社印製〇· 33毫莫耳）、3 . 3立方公分無水DMF及如製備 2 )之指示所獲得的7 2 5毫克ReUlex —哌啶一 Η I (〜 4毫莫耳/公克）（2.9毫莫耳一10當量）在Ν2下引入以濃縮器回流下的3 0立方公分燒瓶中。將反應介質以1 3 0 °C處理4 2小時，接著回復至室溫，以 C Η 3 C N ( 1 0毫升）稀釋，在I e n a上過濾，以本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】ΟΧ297公釐） -68- 1282338 Μ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Β7 55五、發明説明（） C Η 3 c N ( 2 X 1 0毫升）沖洗，接著加入2 · 6公克 PTBD樹脂（2.6毫莫耳/公克）（6 .7毫莫耳— 2 0當量）。以室溫進行1小時的攪動，接著在I e n a 上過濾，以CH3CN(100毫升）淸洗，接著在攪動下以20立方公分CH3CN/TFA : 95/05釋出。在Iena上過濾之後，以CH3CN/TFA: 95 / 0 5沖洗（2 X 1 0毫升），接著在真空下完成乾燥，回收1 5 6毫克非晶形橘色固體，將其溶解在6立方公分 HPLC溶離劑CH3CN/H20/TFA:25/ 7 5 / 0 · 1中，接著在微孔濾器一 0 . 4 5微米上過濾，接著以3次注入製備性Η P L C中：Kromasil C 1 8 — 10微米一5〇〇x22毫升一λ二225毫微米一15 毫升/分鐘。將澄淸的溶離份結合，並在真空下濃縮，接著冷凍。以該方式分離出重量3 0毫克黃色固體形狀之預期產物。分析= 1 Η N M R 光譜：D M S 〇 D 6 (5 (ppm) 1.82，2.95:2H;2.73(bs) :N — CH3;3.07，3.36:2H;3.29:2H; 3.45(掩蔽）：lH(ax) ； 4 . 0 7 ( b s ): lH(eq)；6.〇l：lH(OH)；6.39(s )· 1 H ； 6 . 7 1 ( s ) :lH;7.68(dd) ·· 1 H ； 8 . 2 8 ( d d ) :lH;8.65(dd) :1 H;9.3〇，11.34(s) ，12.32(s): 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（2! ox 297公釐）~:69- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 67" 1282338 A7 B7

.發明説明f 4 (移動）。光譜：MH+=403+ 寶例 4 : 4 —〔8 —〔（3S，4R) - 3 -乙醯氧基 1〜甲基一 4 一哌啶基〕—5 ，7 —二羥基一 4 一酮基 4H -苯並吡喃〜2 -基〕一 2 ，5 —二氯基苯甲酸之氟醋酸鹽階段a 〔（3S , 4R) — 3 —羥基一 1—甲基一4 —哌D定基〕〜4 —酮基—4H —苯並吡喃一 2 —基〕苯甲酸甲酯：2 一二氯基 4 〔5 ，7 甲氧基一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 )濃縮作用·· 2，5 —二氯基一4 —〔 3 —〔 2 —羥基一4 ’ 6 —二甲氧基一 3 —〔（3S，4R) — 3 —羥基 —1—甲基—4 一哌啶基〕苯基〕一 1 ，3 —二氧丙基〕苯甲酸甲酯將 55〇毫克 tBu〇K(M=ll2.22)(

4· 5毫莫耳一3當量）及7立方公分DMSO/NK 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 0在N2下引入3 〇立方公分燒瓶中。在冷卻至0°C之後’加入4 6 0笔克六〇6丨〇€1〇(：丨]1(^丨口61.丨(1〇1(1.5毫吴耳 )’並以室溫進行1小時的攪動，接著引入1 〇 7 9毫克 2，5 —二氯基一 1 ，4 —苯二羧酸二甲酯（M = 2 6 3.0 8 ) (4 · 5毫莫耳一 3當量）。將反應介質在室溫下以攪動維持1 7小時，以倒入水中處理，以加入本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -70 - 1282338 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^ 68五、發明説明（） 1 N HC 1調整pH至7，接著以20立方公分 cH2C12/Me〇H: 90/10混合物萃取3次，以水淸洗及在真空下乾燥。以該方式獲得1 · 3 4公克粗產物。 2 )環化作用：2 ，5 —二氯基一 4 一〔 5 ，7 —二甲氧基—8 —〔（3S，4R) — 3 —羥基一 1—甲基一4 — 哌啶基〕一 4 —酮基一 4 Η _苯並吡喃一 2 —基〕苯甲酸甲酯將以上1 )所獲得的1 · 3公克粗產物、6 · 5立方公分DMF及〇 · 625立方公方之36%HC 1 ( 7 · 5毫莫耳一 5當量）放入在攪動下的燒瓶中。接著將反應介質以5 0 °C處理2小時，回復至室溫，倒入水中，並加入0.65立方公分Na〇H(12N)，接著以 20立方公分之CH2C12/Me〇H: 9/1萃取3 次，以水淸洗，在無水M g S〇4上乾燥及在真空下完成乾燥。獲得1 · 3公克棕色油，將其以在C H C 1 3 / Me〇H ·· 9〇/1〇中的二氧化矽0 · 04 — 0 · 06 毫米上層析。分離出重量2 1 0毫克黃色固體形狀之預期產物。分析： 1 H NMR 光譜：CDC135 (ppm) 1.56，2.99:2H;3.99(s) ： 3 Η ； 2.35(s):N — CH3;3.97(s)， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】0X297公釐） -71 - 1282338 Α7 Β7 五、發明説明(69 ) 3 . 9 9 ( s ) · 6 Η ； 2 . 0 3 ? 2 . 9 7 · 2 Η ; 2.20，3.〇〇:2H;3.91:lH(eq)； 3 . 4 5 ( d d d ) : 1 H ( a x ) ;3·19: !η( 〇H) ; 6 . 4 5 ( s ) : 1 H ； 6 . 5 4 ( s ) ；7 . 3 0 ( s ) : 1 H ; 7 . 8 7 ( s ) :1H。階段 b) : 4 —〔8 —〔（3S ，4R) — 3 —乙醯氧基一 1 一甲基—4 一哌卩定基〕—5 ’ 7 —二經基〜4 —酮基一 4 Η -苯並吡喃—2 —基〕一2 ，5 —二氯基苯甲酸之三氟醋酸鹽將以上階段a )所獲得的1 3 0毫克二甲氧基（〇· 25毫莫耳）、2 · 5立方公分無水二甲基乙醯胺及如製備1 )之指示所獲得的5 1 7毫克H 1 一哌啶（Μ = 207.1) (2· 5毫莫耳一10當量）在Ν2下引入以濃縮器回流下的3 0立方公分燒瓶中。將反應介質以 1 3 0 °C處理2 〇小時’接著回復至室溫’加入2 · 5立方公分CH3CN，接著將1 · 9公克PTBD樹脂（ 2 .6毫莫耳/公克）（5毫莫耳一 2 0當量）加入介質中。以室溫進行2小時的攪動’接著在I e n a上過濾，以CH3 CN淸洗，接著在攪動下以1 〇立方公分 (：113〇1\了/丁1?八：95/〇5釋出’在16 113上過濾，以（：1!3〇1^/丁？厶：9 5/ 05沖洗’接著在真空下完成乾燥。回收1 8 0毫克非晶形橘色產物’將其溶解在7立方公分HPLC溶離劑CH3 CN/H2 0/ 本纸張尺度適用中國國家摞準（CNS ) A4規格（2】0Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282338 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 70 、五、發明説明（）TFA : 27/73/0 · 1 中，在微孔濾器—〇 · 45 微米上過濾，接著以4次注入製備性Η P L C中：Kromasil C18 — 10微米一5〇〇x22毫升一λ = 225毫微米- 1 5毫升/分鐘。將澄淸的溶離份結合，並在真空下濃縮，接著冷凍。分離出重量3 2毫克黃色固體形狀之預期產物。分析： 1 H NMR 光譜：DMS〇 D 6 ^ (ppm) 2 ( b d )，3 · 0 7 ( m ) : 2 Η ; 3 · 1 6 ( m )， 3 · 4 7 ( m ) ·· 2 Η ; 3 · 5 〇（m ) : 2 Η ; 2.74(d) :CH3— N + H;5.11(bs)， 1.78(e) :lH(eq) ;1.78(s) :3H ;3.59(掩蔽）：lH(ax);6.37(s): 1H;6.68(s):1H;8.〇7(s)， 8 . 0 3 ( s ) :2H;9.32(bs) :N + H;1 1 . 3 9 ( s )，12.8 9 (s)，14.0(bs ):3 H (移動）。實例 15 : 2，5 -二氯基一 4 一〔5 ’ 7- 二羥基—8 —〔（3S，4R) — 3 —羥基一 1 一甲基—4 —哌啶基〕一 4 一酮基一 4H —苯並吡喃一 2 —基〕一苯甲酸甲酯之氫氯酸鹽將實例14的20毫克產物（〇·032毫莫耳）、〇· 5立方公分無水Me〇Η及〇 . 〇 1立方公分三甲基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 一裝· 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇X；297公釐） 73 1282338 Α7 Β7 五、發明説明（）甲矽烷氯（M 二 1 0 8.64，d = 0. 856)( 2 . 5當量，0 · 08毫莫耳）在N2下引入30立方公分燒瓶中。將反應介質以室溫留置2 4小時，並加入另外〇· 0 5立方公分三甲基甲矽烷氯。將反應介質以5 0 °C 處理2 0小時，在真空下以旋轉蒸發器完成乾燥，並將產物溶解在2 0立分公分水中及冷凍。獲得重量9 · 7毫克黃色固體形狀之預期產物。實例 16 : 5 ，7 —二羥基一 2— (2 ，5 — 二甲基一3 —呋喃基）一 8 —〔（3S，4R) — 3 —羥基一1 一甲基一 4 一哌啶基〕一 4H -苯並吡喃一 4 一酮三氟醋酸鹽階段a ) : 5 ，7 —二甲氧基一 2 — （ 2 ，5 —二甲基一 3 —咲喃基）—8 —〔（ 3 S，4 R ) — 3 -羥基—1 一甲基一 4 一哌啶基〕一 4 Η -苯並吡喃一 4 一酮 1)濃縮作用：1 一 3_〔2 -羥基一 4，6 —二甲氧基 —3 —〔（3S ，4R) — 3 —羥基一1—甲基一4 —哌啶基〕苯基〕一 1 ，3 一丙二酮將3l〇毫克在油中之5〇%NaH(M二24)( 6 . 5毫莫耳一 4當量）、1〇立方公分無水THF、以分胃留之 5 〇〇毫克 Acetoflocinopiperidol( 1 · 6 毫莫耳）、2滴E t〇h及1 2毫克二苯并一1 8 —冠狀一6 (M ^ 3 6 0-4 1 ) (〇·03毫莫耳一2莫耳％)在N2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）-74 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 項再填办經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282338 A7 B7 -." 五、發明説明（） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 下引入3 0立方公分燒瓶中。以室溫進行5分鐘的攪動’ 接著引入6 8 5微升2 ’ 5 —二甲基一 3 —咲喃殘酸甲酯 (Μ=ΐ54·17，ά=1·092)(4·8毫莫耳 - 3當量）。將反應介質以室溫攪動1 7小時’接著以回流處理4小時3 〇分鐘。 2)環化作用：5 ，7 —二甲氧基一 2 —（2 ，5 —二甲基一 3 —呋喃基）—8 —〔（3S，4R) - 3 —羥基— 1 一甲基一 4 —哌啶基〕—4 Η —苯並毗喃—4 一酮將10立方公分之36%HC1 (116毫莫耳一 7 2當量）加入以上1 )所獲得的反應介質中’並在回流下維持2小時。在回復至室溫之後’將反應介質倒入 100立方公分Na〇H (2N)中，接著以2xl〇〇立方公分CH2C 1 2/Me〇H : 8/2萃取，以在 N a C 1中的飽和溶液淸洗，在無水N a 2 S 0 4上乾燥及在真空下完成乾燥。獲得2 · 1 3公克棕色油，將其以經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在CH2C 1 2/Me〇H : 80/20及接著在 CH2C12/Me〇H:9〇/1〇中的二氧化砂〇.04 — 0 . 0 6毫米上連續層析。分離出重量89毫克棕色樹脂形狀之預期產物。分析： 1 H NMR 光譜：DMS〇 D 6 〇 (ppm) 1.46(d) ，3 · 0 5 ( m ) ·· 2 Η ; 1 . 9 8 ( t )，2.90(ιώ) :2Η;2. 17(d) ，2·8〇本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-75 - 1282338 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 73 —-- 五、發明説明（） (m ) : 2 Η ; 2 · 2 2 ( s )，2 · 2 8 ( s ) : 6 Η ;2.52(s):n— CH3;3.32(掩蔽）：1 H;3.73(bs) ： 1 Η ( e q ) ； 3 . 8 7 ( s ) ，3 · 9 1 ( s ) : 6 H ; 6 . 1 4 ( s ) : 1 H ; 6 · 4 9 ( s ) · 1 H ; 6 . 6 1 ( s ) :1H。階段 b ) : 5 ，7 — 二羥基—2 — ( 2 ，5 -二甲基一 3 一呋喃基）—8 -〔（3S，4R) — 3 —羥基—1—甲基—4 一哌啶基〕—4H -苯並吡喃一 4 一酮三氟醋酸鹽將以上1¾段a )所獲得的8 9毫克二甲氧基（〇· 22毫莫耳）、2 . 5立方公分無水DM F及在以上製備2 )所獲得的5 3 8毫克Reillex —哌啶—Η I (〜4 毫莫耳/公克）（2· 15毫莫耳一 10當量）在Ν2下引入以濃縮器回流下的3 〇立方公分燒瓶中。將反應介質以1 3 0 °C處理2小時3 0分鐘，接著以1 5 0 °C處理3 小時，接著回復至室溫，以C Η 3 C N稀釋，在I e n a 上過濾，以C Η 3 C N沖洗，接著加入1 · 7公克 PTBD樹脂（2.6毫莫耳/公克）（4 .4毫莫耳一 2 0當量）。在室溫下進行2小時3 0分鐘的攪動，接著在I e n a上過濾，以C Η 3 C N淸洗，接著在攪動下以 20立方公分CH3CN/TFA: 95/05釋出，在 I ena 上過濾，以 CH3CN/TFA: 95/05 沖洗，接著在真空下完成乾燥。回收1 3 5毫克棕色油，將其溶解在3立方公分水及幾滴CH 3 CN中，接著沉積在本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-76 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

1282338 A7 B7 ―― 五、發明説明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2公克C 1 8匣上。將滴形物連續以1 0立方公分 CH3CN/H2 0 : 5/95 、20 立方公分 CH3CN/H20 : 2〇/8〇、4〇立方公分 CH3CN/H20: 5〇/5〇及2〇立方公分純 C Η 3 C N溶離。將澄淸的溶離份結合，並在真空下濃縮，接著冷凍。分離出重量4 9毫克淡黃色固體形狀之預期產物。分析= 1 H NMR 光譜：DMS〇 D 6 5 (ppm) 1 . 8 〇（d ) ，3 · 1 1 (掩蔽）：2 Η ; 3 · 1 1 ， 3.47(掩蔽）：2H;2.32(s)，2.59( s ) ： 6 Η ； 2 . 8 1 ( s ) :N-CH3;3.27( d ) ，3.41(掩蔽）：2H; 3.52 (掩蔽）：1 Η ( a x ) ； 4 . 1 5 ( b s ) ： 1 Η ( e q )； 6 . 3 1 ( s ) ： 1 H ； 6 . 4 2 ( s ) ： 1 H ； 6 . 6 2 ( s ) ：lH；9-30(bs) ? 11.17 (b s ) ，1 3 . 2 2 ( s ) : 3 H (移動）。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例17 : 2 — 〔4 一（二乙胺基）苯基〕一5 ，7 —二羥基—8 — 〔（3S ，4R) - 3 —羥基一 1—甲基一4 一哌啶基〕一 4 Η -苯並吡喃一 4 一酮三氟醋酸鹽階段a ) : 2 —〔 4 —(二乙胺基）苯基〕一5 ，7 —二甲氧基一8 — 〔（3S ，4R) — 3 —羥基一1—甲基一本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -77 - 1282338

A B7 4 ㈣基説定明卩發呢 75 酮 - 4 I喃 Dth並苯 I H 4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1) 濃縮作用：1一〔4 一（二乙胺基）苯基〕一3一〔 2— 羥基一 4，6 —二甲氧基一 3 — 〔（3S ，4R)— 3 —淫基一 1 一甲基一 4 一哌d定基〕苯基〕一 1 ，3 -丙二酮將3lO毫克在油中之50%NaH(M=24)( 6 · 5毫莫耳一4當量）、10立方公分無水丁 hf、以分態之5〇0耄克六〇6{〇1^1〇(：111〇?1口6 1」(3〇1(1.6毫莫耳）、2滴E t〇Η及12毫克二苯并—18 —冠狀一 6 (M = 36〇·41) (〇·〇3毫莫耳一2莫耳％)在！^2 下引入3 0立方公分無水管中。以室溫進行1小時的攪動 ’ fe者引入1 · 0 0公克4 一（二乙胺基）苯甲酸甲醋（ Μ = 2 0 7 - 2 7 ) (4 · 8毫莫耳一 3當量）。將反應介質在室溫下以攪動維持1 9小時，接著以回流處理2 2 小時3 0分鐘，接著回復至室溫。 2) 環化作用：2 —〔4 —(二乙胺基）苯基〕一 5 ，7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 —二甲氧基一 8 — 〔（3S ，4R) — 3— 羥基一 1—甲基一 4 一 _ D定基〕一 4 Η —苯並d比喃—4 一酮將10立方公分之36 %HC1 (116毫莫耳一

7 2 .當量）加入以上1 )所獲得的反應介質中，並接著將全部以6 0 °C處理2小時。在回復至室溫之後，將反應介質倒入1 0 0立方公分N a〇Η ( 2 N )中，接著以2 X 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】OX 297公釐）-78 - 1282338 A7 B7 —~- - 五、發明説明（） 2〇〇立方公分CH2C 1 2/Me〇H : 8/2萃取，以N a C 1飽和溶液淸洗，在無水N a 2 S〇4上乾燥及 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在真空下完成乾燥。獲得1 · 2 8公克棕色油，將其以在 CH2C 1 2/Me〇H : 9〇/1〇中的二氧化矽〇· 0 4 — 0 . 0 6毫米上層析。分離出重量15 2毫克之非晶形黃色預期產物。分析： I R光譜： —〇H 複合：3520cm— 1 C =〇 1655 c m — 1 ;共軛系統+芳族：1 6 2 1 ，1 5 9 6， 1568，1494cm— 1。 1 Η N M R 光譜：C D C 1 3 (5 ( p p m ) 1 . 2 3 ( t ) ： 6 Η ； 3 . 4 5 ( q ) ： 4 Η ； 1.61( bd) ，3·12(掩蔽）.·2Η;2.16 (乜1:)，3.〇9(掩蔽）：211;2.33(6〇1) ，3·15Γ掩蔽）：2H;3.64(ddd):lH (ax) ; 2 · 4 1 : C Η 3 — N ; 3 · 9 6 ( s )， 3 . 9 9 ( s ) ·* 6 H ； 2 . 8 1 ( s ) :N— CH3; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 . 0 4 ( b s ) ： 1 H ( e q ) ； 6 . 4 3 ( s ) :1 H ； 6 . 5 3 ( s ) :1Η;6·73，7·66 A A ’ B B ’ ： 4 H。階段b) : 2 - 〔4 一（二乙胺基）苯基〕一 5 ，7 —二羥基—8 — 〔（3S ，4R) — 3 —羥基—1—甲基—4 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -79 - 1282338 Α7 Β7 五、發明説明（）一哌啶基〕一 4 Η -苯並吡喃一 4 一酮三氟醋酸鹽將以上階段a )所獲得的1 4 0毫克二甲氧基（〇 . 3 0毫莫耳）、3立方公分無水D M F及如以上製備 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 )之指示所獲得的7 5 0毫克Remex-哌啶—Η I (〜 4毫莫耳/公克）（3 .00毫莫耳一 10當量）在Ν2 下引入以濃縮器回流下的3 0立方公分燒瓶中。將反應介質以1 3 0。(：處理3 7小時及以1 5 0 °C處理8小時，接著回復至室溫，以C Η 3 C N稀釋，在I e n a上過濾，以CH3CN沖洗，接著加入2 . 3公克PTBD樹脂（經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 · 6毫莫耳/公克）（6毫莫耳一 20當量）。在室溫下進行1小時的攪動，接著在I e n a上過濾，以 CH3 CN淸洗，接著在攪動下以2 0立方公分 CH3CN/TFA: 95/05 釋出，在 I ena 上過濾，以C Η 3 C N / T F A : 9 5 / 0 5沖洗，接著在真空下完成乾燥。回收3 0 4毫克非晶形橘色產物，將其溶解在4立方公分HPLC溶離劑CH3 CN/H20/ TFA : 3〇/7〇/· 01中，在微孔濾器一0 . 45 微米上過濾，接著以4次注入製備性Η P L C中：Kromasil C 1 8 — 1〇微米一 5〇0x2 2毫升一 λ = 22 5毫微米- 1 5毫升/分鐘。將澄淸的溶離份結合，並在真空下濃縮，接著冷凍。分離出重量1 0 9毫克黃色固體形狀之預期產物。分析： 1 Η N M R 光譜：D M S 〇 D 6 o (ppm) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-80 - 1282338 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（7 ) 1.15(t):6H; 3.45(掩蔽）：4H; 1.81(d)，3.21(掩蔽）：2Η;3·21， 3.43(掩蔽）：211;3.42(爪）：21·!; 3.52(掩蔽）：lH(ax) ； 4 . 1 0 ( s ) ： 1 Η ( e q ) ； 2 . 8 0 ( s ) :N-CH3;6.29( s ) ： 1 H ； 6 . 6 9 ( s ) :1Η;6·80， 7.91AA’BB’：4H;6.〇2(bs) ，9.41 (b s ) ，：I 〇· 4 8 ( b s ) ，1 3 . 4 7 ( b s ): 4 H (移動）。實例 18 : 5，7 —二羥基—8 —〔（3S，4R) — 3 一翔基一 1—甲基—4 —哌π定基〕一2 —〔3 — （三氟甲氧基）苯基〕一 4H -苯並吡喃一 4 一酮三氟醋酸鹽階段 a ) : 5 ，7 —二甲氧基一8 — 〔（ 3 S ，4 R )— 3 —羥基一 1 一甲基一 4 —哌啶基〕一2 —〔3 — （三氟甲氧基）苯基〕一 4H —苯並吡喃一 4 一酮 1)濃縮作用：1 一〔2 —羥基一 4，6 —二甲氧基一 3 一〔（3S ，4R) - 3 —經基一1—甲基一 4 一哌D定基〕苯基〕一 3 —〔3—(二氟甲氧基）苯基〕一 1 ，3 — 丙二酮將310毫克在油中之50%NaH(M=24)( 6 · 5毫莫耳一 4當量）、10立方公分無水THF、以 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-81 - 1282338 A7 B7 79 、五、發明説明（）分倉留之5 0 0晕;克八。61：〇£1〇(：丨11〇口丨？6 1」(1〇1(1.6毫莫耳） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、2滴E t〇H及1 2毫克二苯并—1 8 —冠狀一 6 (M 二36 0 .41) (〇·〇3毫莫耳一2莫耳％)在N2 下引入5 0立方公分無水燒瓶中。以室溫進行3 0方鐘的攪動，接著引入1 . 1公克3 — （三氟甲氧基）苯甲酸甲酯（Μ=220·15) (5·0毫莫耳—3當量）。將反應介質在室溫下以攪動維持1 8小時。 2)環化作用：5 ，7 —二甲氧基—8—’〔（3S ，4R )—3 —羥基一 1 一甲基一 4 —哌啶基〕—2 —〔3 —（三氟甲氧基）苯基〕一 4Η —苯並吡喃一 4 一酮將10立方公分之36%HC1 (116毫莫耳- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 2當量）加入以上1 )所獲得的反應介質中。接著將反應介質以5 5 °C處理2小時，回復至室溫，倒入1 〇〇立方公分Na〇Η(2N)中，以2x200立方公分 CH2C 1 2/Me〇H : 8/2 萃取，以 Na C 1 飽和溶液淸洗，在無水N a 2 S 0 4上乾燥及在真空下完成乾燥。獲得1 · 3 3公克橘色油，將其以在C Η 2 C 1 2 / MeΟΗ/ΝΗ40Η:90/10/1中的二氧化矽 0·04-0·06毫米上層析。分離出重量384毫克乳狀固體形狀之預期產物。分析： I R光譜：一吸收〇Η / Ν Η區 —C = 〇： I645ciii— 1 ; — C 二 C + 芳族：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2]0X 297公釐） ~ 82 - 801282338 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（） 1622，1596，1568cm— 1。 iNMR 光譜：DMS〇 D 6 (5 (ppm) 1 . 4 6 ( b d ) ，3.〇7(m) :2H; 1.93( bt) ，2. 88(掩蔽）：2Η;2·16(掩蔽）， 2.90(掩蔽）：2H;2.20(s) :CH3 — N ;3.33(掩蔽）：lH(ax);3.77(bs) ••lH(eQ);3.89(s)，3 .93(s):6 H ； 4 . 3 2 ( b d ) :1H(〇H) ； 6 . 6 5 ( s ) • 1 H ； 6 . 8 2 ( s ) : 1 H ; 7 . 5 9 ( b d ) :1 H;8.15(bd):lH;7.71(t):lH; 8.13(bs):lH。階段 b ) : 5 ，7 —二羥基—8 —〔（ 3 S，4 R ) — 3 —經基一 1 一甲基一 4 定基〕一 2 — 〔3 — （三氟甲氧基）苯基〕一 4H —苯並吡喃一 4 一酮三氟醋酸鹽將以上階段a )所獲得的1 〇 6毫克二甲氧基（〇.22毫莫耳）、2 . 5立方公分無水DMF及如以上製備2 )之指示所獲得的5 3 8毫克Re! 11 ex —哌啶一 Η I (〜4毫莫耳/公克）（2 · 1 5毫莫耳—1 0當量）在 N 2下引入以濃縮器回流下的3 0立方公分燒瓶中。將反應介質以1 3 0 T：處理1 8小時及以1 5 0 t處理7小時，接著回復至室溫，以C Η 3 C N稀釋，在I e n a上過濾，以C Η 3 C N沖洗，接著加入1 . 7公克P T B D樹脂（2 · 6毫莫耳/公克）（4. 4毫莫耳一 20當量） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-83 - 1282338 Μ Β7 81 ~—— 五、發明説明（）。在室溫下進行2小時的攪動，接著在I e n a上過濾，以C Η 3 C N淸洗，接著在攪動下以2 0立方公分 CH3CN/TFA: 95/05釋出，在Iena上過濾’以CH3CN/TFA:95/05沖洗，接著在真空下完成乾燥。回收1 5 2毫克黃色樹脂，將其溶解在2 立方公分HPLC溶離劑CH3CN/H20/TFA: 40/60/0·1中，在微孔濾器一0·45微米上過濾，接著以2次注入製備性Η P L C中：KromasU C 1 8 —1 ◦微米一5〇〇x22毫升一入=225毫微米 - 1 5毫升/分鐘。將澄淸的溶離份結合，並在真空下濃縮，接著冷凍。分離出重量8 8毫克黃色固體形狀之預期產物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 析分1 lb

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ο 9 3 NJ Q 6 /{V H d b /fv 9 2 4 H 6 H 〇 κ(\ H I—i 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-86 - 以2338 A7 B7

\—/ s Η IX : 〇 )Η S 3 5 ) 一—Is • b 7 ( •， c〇 Η 7 IX · : 8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 嗜段b) : 2 — 〔3 ，5 —雙（三氟甲基）苯基〕一 5 ，二羥基一 8 — 〔（3S，4R) — 3 —羥基一1—甲基〜4 一哌啶基〕一 4 Η —苯並吡喃一 4 一酮三氟醋酸鹽將以上階段a )所獲得的1 1 7毫克二甲氧基（ 0 · 22毫莫耳）、2 · 5立方公分無水DMF及如以上製備2 )之指示所獲得的5 3 8毫克ReUl ex — _啶—Η I (〜4毫莫耳/公克）（2 · 15毫莫耳一 1〇當量）在 N 2下引入以濃縮器回流下的2 0立方公分燒瓶中。將反應介質以1 5 0 °C處理6小時及以1 3 0 °C處理1 9小時，接著回復至室溫，以CH3CN稀釋，在Iena上過濾，以C Η 3 C N沖洗，接著加入1 · 7公克P T B D樹經濟部智慧財產局員工消費合作社印製脂（2 · 6毫莫耳/公克）（4 · 4毫莫耳一 20當量）。在室溫下進行2小時的攪動，接著在I e n a上過濾，以C Η 3 C N淸洗，接著在攪動下以2 0立方公分 CH3CN/TFA:95/05釋出，在Iena上過濾，以CH3CN/TFA:95/05沖洗，接著在真空下完成乾燥。回收1 5 8毫克黃色樹脂，將其溶解在2 立方公分HPLC溶離劑：CH3CN/H20/TFA :45/55/0 · 1中，在微孔濾器一 0 · 45微米上過濾，接著以2次注入製備性Η P L C中：Kromasil C18 — 10 微米一500x22 毫升一A = 225 毫微本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2]〇X 297公釐）_ 87 - 1282338 A7 B7 — 五、發明説明（）米一 1 5毫升/分鐘。將澄淸/的溶離份結合，並在真空下濃縮，接著冷凍。分離出重量4 1毫克淺黃色固體形狀之預期產物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 分析： 1 H NMR 光譜：DMS〇 D 6 ά (ppm) 2 . Ο 5 ( b d ) 5 3 . 1 5 ( m ) : 2 H ； 2 . 7 6 ( b s ) :CH3 — N;3.14(m) ，3. 40(掩蔽 ):2 H ; 3 · 2 1 ( m ) ，3 · 4 〇（掩蔽）：2 H ; 3.59(bd)：lH(ax)；4.18(bs)： lH(eq)，6.38(s):lH;7.3〇（s)

1 H ； 8 . 4 3 ( s ) ： 1 H ； 8 . 6 2 ( s ) ： 1 H ;5.96(bs):lH;9.46(bs)， 1 1 · 2 5 ( b s ) ，1 2 · 9 3 ( b s ) : 4 H (移動 )〇實例2 0 : 2 — ( 2，6 —二氯基—4 一哌啶基）—5， 7 —二羥基—8 — 〔（3S，4R) — 3 —羥基一1—甲基一 4 —暖啶基〕一 4H -苯並吡喃—4 一酮三氟醋酸鹽經濟部智慧財產局員工消費合作社印製階段a) : 2 — (2，6 -二氯基—4 一哌d定基）一 5 ， 7 —二甲氧基一 8 —〔（3S ，4R) — 3 —羥基一1 — 甲基—4 —哌啶基〕—4 Η -苯並吡喃一 4 —酮 1 )濃縮作用：1 — ( 2，6 -二氯基一 4 —哌啶基）— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐）-88 - 1282338 A7 B7 五、發明説明（） 3一〔2 一羥基一 4，6 -二甲氧基一 3 - 〔（3S ，4 R) —3 —羥基一 1 一甲基—4 —喊啶基〕苯基〕一 1 ， 3 -丙二酮將31〇毫克在油中之50%NaH(M=24)( 6 · 5毫莫耳一 4當量）、1 〇立方公分無水thf、以分餾之5 0〇毫克八06丨〇£1〇(：111〇?丨？6 1](1〇1(1.6毫莫耳）、2滴E t〇H及1 2毫克二苯并一 1 8 —冠狀一6 (M - 3 6 0.4 1 ) (0·〇3毫莫耳一2莫耳％)在N2 下引入3 0立方公分燒瓶中。以室溫進行3 0分鐘的攪動，接著引入1 · 〇〇公克2，6 —二氯基一 4 一哌π定殘酸甲酯（Μ二36〇· 41) (4 · 8毫莫耳一 3當量）。將反應介質在室溫下以攪動維持1 8小時。 2 )環化作用：2 -（ 2，6 —二氯基一 4 一哌啶基）— 5 ，7 —二甲氧基一 8 —〔（3S ，4R) — 3— 羥基一 1 一甲基一 4 一_卩定基〕一 4Η —苯並吼喃一 4 一鋼將10立方公分之36%HC1 (116毫莫耳一 7 2當量）加入以上1 )所獲得的反應介質中，並接著將介質以5 0 °C處理2小時’回復至室溫，倒入1 〇〇立方公分Na〇H (2N)中，以2x200立方公分 CH2C 1 2/Me〇H : 8/2 萃取，以 Na C 1 飽和溶液淸洗，在無水N a 2 S〇4上乾燥及在真空下完成乾燥。獲得820毫克黃色固體，將其以在CH2C1 2/ Me〇H/NH4OH··90/l0/l中的二氧化矽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) I裝· 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） -89- 871282338 A7 B7 五、發明説明（〇.04 — 0 · 06毫米上層析。分離出重量3 8 4毫克淡黃色固體形狀之預期產物。分析： I R光譜：—吸收OH/NH區 C -0 ·* 1 ί )5 8 c m - 1 ;共轭系統+芳族： 6 3 2，1 Ε 5 9 5，1 5 8 ! 5，1 5 6 8，1 5 2 8 m —1 〇 1 H NMR光譜：DMS〇 1.53 (bd) ，3·〇6 (bt)，2.97(掩蔽），2.97(掩蔽）：2H; e q );3 · 3 7 ( b d )： :1 H ; 2 C Η 3 — N ; 3.90 (s ) ，3 · 9 6 · 6 6 ( s ) : 1 Η ; 8 · 1 6 ( s ) ·· 2 H。 D 6 (5 (ppm) (掩蔽）：2Η;2·〇9 •·2Η;2.31(掩蔽） 3.83(掩蔽）：1Η( 2 9 ( b s ): (s ) ： 6 Η ； 8 ( s ) : 1 Η ; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製階段b ) : 2 — ( 2，6 —二氯基—4 —哌啶基）一5 ， 7 —二羥基—8 —〔（3S，4R) — 3 —羥基一 1 一甲基一 4 一哌啶基〕一 4 Η -苯並吡喃一4 一酮三氟醋酸鹽將以上階段a )所獲得的1 5 0毫克二甲氧基（ 0 · 32毫莫耳）、3 · 5立方公分無水DMF及如以上製備2 )之指不所獲得的8 0 6毫克R e i 1 ] e X —哌卩定一Η I (〜4毫莫耳/公克）（3. 22毫莫耳—10當量）在 N 2下引入以濃縮器回流下的5 0立方公分燒瓶中。將反本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】ΟΧ 297公釐） - 90- 1282338 kl B7 —_- 五、發明説明（）應介質以1 3 0 °C處理3 3小時及以1 5 0 t：處理1 2小時3 0分鐘，接著回復至室溫，以C Η 3 C N稀釋，在 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 e n a上過濾，以C Η 3 C Ν沖洗，接著加入2 · 5公克PTBD樹脂（2 · 6毫莫耳/公克）（6. 5毫莫耳 —2 0當量）。在室溫下進行1小時3 0分鐘的攪動，接著在I e n a上過濾，以C Η 3 C Ν淸洗，接著在攪動下以40立方公分CH3CN/TFA : 95/05釋出，在 I ena 上過濾，以 CH3CN/TFA : 95/05 沖洗，接著在真空下完成乾燥。回收2 1 1毫克黃色樹脂，將其溶解在5立方公分HPLC溶離劑：CH3CN/ H20/TFA:33/67/0·1中，在微孔濾器一 0 · 4 5微米上過濾，接著以5次注入製備性Η P L C中 • Kr〇masi 1 C 1 8 — 1 〇微米一5 〇 0 x 2 2 毫升一 λ = 2 2 5毫微米一 1 5毫升/分鐘。將澄淸的溶離份結合，並在真空下濃縮，接著冷凍。分離出重量3 9毫克黃色固體形狀之預期產物。分析： 5 6 D 〇 S Μ D 譜光 R Μ Ν Η m P P /1\ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

m 3 N 〇 2 3 Η 2 \)/m /(V I—I i—H 3蔽，掩 \ly /(V d b 4 4 m /(\ 3 3 H 2 I s /(\ s 3 b 5 b H ( 2 ( c 5 7 • · -—17 3 . ; . s 4 H 9 -Ku .， I--j .， (): H 9 X ) 2 7 3 s . (() 2 H 8 s •’ Γ—1 oo b H ( CO NJy CO lx : TQ ; r—H b \iy · 蔽 c Q 8 掩 6 6 ( 5 ( H -—_ oo oo T± ·. 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -91 - 1282338 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（89 ) )，11.39(bs) ，12.82(s) ，6.〇4 (b s ) : 4 Η (移動）。實例2 1 : 2 —〔 5 —溴基—2 —呋喃基〕—5 ，7 —二羥基—8 —〔（3S，4R) — 3 —羥基一 1—甲基一 4 一哌啶基〕—4 Η —苯並吡喃—4 一酮三氟醋酸鹽階段a ) : 2 —〔 5 -溴基—2 —呋喃基〕—5，7 —二甲氧基一8 — 〔（3S ，4R) — 3 —羥基一 1 一甲基一 4 一 _卩定基〕一 4 Η -苯並哏喃一 4 —嗣 1 )濃縮作用：1 —〔 5 —溴基一 2 —呋喃基〕—3 —〔 2 —羥基一4，6 —二甲氧基一3 — 〔（3S ，4R)— 3 —羥基一 1—甲基一 4 一哌啶基〕苯基〕一1 ，3 —丙二酮將31〇毫克在油中之50%NaH(M二24)( 6 · 5毫莫耳一 4當量）、1 0立方公分無水THF、以分倉留之5〇〇毫克八。61:〇][1〇(^11〇?106 1」(]〇1(1.6毫莫耳）、2滴E t〇Η及12毫克二苯并一18 —冠狀一6 (M - 3 6 0.4 1 ) (〇.〇3毫莫耳一2莫耳％)在N2 下引入3 0立方公分燒瓶中。以室溫進行1 〇分鐘的攪動，接著引入9 4 4毫克5 —溴基一 2 —呋喃羧酸甲酯（Μ 二20 1· 05) (4 .85毫莫耳一 3當量）。將反應介質在室溫下以攪動維持1 8小時。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2]0X297公釐）-92 - 7 901282338 ΑΊ Β7 五、發明説明（ 2 )環化作用：2 -〔 5 -溴基—2 —呋喃基〕一二甲氧基一 8 —〔（3S ，4R) - 3 —羥基基—4 —哌啶基〕—4 Η -苯並吡喃一 4 —酮 5 ，甲將10立方公分之36%HC1 (116毫莫耳_ 7 2當量）加入以上1 )所獲得的反應介質中，逝桧介質以5 0 °C處理1小時3 0分鐘，回復至室溫，倒A 10〇立方公分Na〇H (2N)中，以2xl〇〇立方公分CH2C12/Me〇H:8/2萃取，以NaCi 飽和溶液淸洗，在無水N a 2 S〇4上乾燥及在真空下完成乾燥。獲得1 · 4 8公克棕色油，將其以在 CH2C12/Me〇H:90/10中的二氧化矽 0 · 04 — 0 · 06毫米上層析。分離出重量321毫克之非晶形黃色預期產物。譜 o : 光 II 析 R c 分I 一 1 2 6 1± 一—一 : 1 族m 芳 C + 4 統 9 系 4 is1 共， •， 8 區 1 6 Η I 5 Nml // c , Η 5 5 0 5 9 收 6 5 吸 1 1 0¾----r--、訂-------· ί詩先閲讀背面之注意事If再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

〇 s M D 譜光 R M N H

d b /IV 3 5 rH 0 1 3 d b /(V 7 9 2 蔽掩 3 ο d b Η 2 7 3 2 V)/ mH p 2 p riv \)/ d 6 TD Dcv t 3 b H ( c 5 1 ) • s 2 ( .， ow H 3 2 · : 2

蔽掩 /tv 〇 3 3 N

s b /L 6 7 3 Λί/ X a /V H

s rv 8 8 3 Q 6 rv H I—I s /(V r—I 9 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-93 - 1282338 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 91 - 五、發明説明（） 6H;4.36(bs)：lH(〇H)；6.33(s ) lH'»6-63(s) :1Η；6· 95(d)， 7.37(d) : 2 Η。階段b ) : 2 —〔 5 -溴基—2 —呋喃基〕一 5，7 —二羥基—8 — 〔（3S ，4R) —3 —羥基一 1—甲基一 4 一哌啶基〕一 4 Η -苯並吡喃一 4 一酮三氟醋酸鹽將以上階段a )所獲得的1 4 〇毫克二甲氧基（ 0 · 3毫莫耳）、3立方公分無水DMF及如以上製備2 )之指示所獲得的7 5 4毫克R e 111 e X —哌啶一 Η I (〜4 毫莫耳/公克）（3毫莫耳—1〇當量）在Ν 2下引入以濃縮器回流下的3 〇立方公分燒瓶中。將反應介質以 1 3 〇 °c處理4 0小時3 0分鐘及以1 5 0 t：處理2小時，接著回復至室溫，以C Η 3 C N稀釋，在I e n a上過濾’以C Η 3 C N沖洗，接著加入2 · 3公克P T B D樹脂（2 · 6毫莫耳/公克）（6 · 〇毫莫耳一 20當量）。在室溫下進行1小時3 0分鐘的攪動，接著在I e n a 上過濾，以C Η 3 C N淸洗，接著在攪動下以1 〇立方公分 CH3CN/TFA : 95/05 釋出，在 I ena 上過濾’以（：1^3〇^^/丁？八：9 5/ 05沖洗，接著在真空下完成乾燥。回收2 8 7毫克非晶形棕色產物，將其溶解在4立方公分HPLC溶離劑：CH3CN/H20 /TFA : 30/70/0 · 1 中，在微孔濾器一〇 · 4 5微米上過濾，接著以2次注入製備性Η P L C中：K〗.oma (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ΙΦ 項再填. 裝· 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公楚）-94 - 1282338 A7 B7 92 、五、發明説明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) sil C18 — 1〇微米一 5〇〇x22毫升一入=225毫微米- 1 5毫升/分鐘。將澄淸的溶離份結合，並在真空下濃縮，接著冷凍。分離出重量4 4毫克黃色固體形狀之預期產物。分析= 1 H NMR 光譜：DMS〇 D 6 5 (ppm) 1.80(m)，3.17(掩蔽）：2Η;2·81( d ) : Ν Η + - C Η 3 ; 3 . 1 8 ( m )，3 . 4 7 ( m ) ·· 2 Η ; 3 · 3 9 ( m ) : 2 Η ; 3 · 4 8 (掩蔽）·· 1 Η ( a x ) ； 4 . 4 Ο ( s ) · 1 Η ( e q ) ； 6 . 3 4 (s ) ，6.52(s) :2H;7.〇3(d)， 7.56(d) ： 2 H ； 5 . 7 9 ( s ) ，9.39(s )，11.24(s)，13.〇5(s):4H (移動 )° 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例 22 : 8 —〔（3S，4R) — 3 —乙醯氧基一 1 — 甲基—4 — _陡基〕—2 -（5 —漠基—2 —咲喃基）一 5，7 - 一經基一 4 Η -苯並吼喃一 4 一酮二氟醋酸鹽將實例2 1的階段a )所獲得的1 4 0毫克產物（ 0 · 30毫莫耳）、3立方公分DMA及如以上製備1) 之指示所獲得的6 2 5毫克哌啶—Η I ( Μ二 2 0 7.0 1 ) (3·〇毫莫耳一1〇當量）在N2下引入以濃縮器回流下的燒瓶中。將反應介質以1 3 0 °C處理 4 0小時及以1 5 0 t處理5小時3 0分鐘，接著回復至本纸張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X 297公釐）-95 - 1282338 Μ Β7 — ~~~^--- 五、發明説明（）室溫，以C Η 3 C Ν稀釋，接著加入2 . 3公克Ρ Τ Β D 樹脂（2 · 6毫莫耳/公克）（6.0毫奠耳—2〇#4 )。將反應介質在室溫下攪動1小時2 0分鐘，接著：在^ 1 e n a上過濾，以C Η 3 C N淸洗，接聲以5 〇立方公分C Η 3 C N / T F A ·· 9 5 / 0 5釋出，接著在真空了完成乾燥。回收2 4 1毫克紅色樹脂，將其溶解在以下說明的8立方公分HP L C溶離劑CH3 CN /H2〇/ TFA: 35/65/0 . 1 中，在微孔濾器一〇 · 45 微米上過濾，接著以4次注入製備性Η P L C中：

Kromasi 1 C 1 8 — 1 0 微米一5 0 〇 x2 2 毫升一又二 2 2 5毫微米一 1 5毫升/分鐘。將澄淸的溶離份結合，並在真空下完成乾燥，溶解在水中，接著冷凍。分離出重量4 7毫克乳狀固體形狀之預期產物。分析： 1 Η N M R 光譜：D M S 〇 D 6 (5 (ppm) 1.94(bd)，3.2 1(m):2H;2.85( s ) : C H 3 - N ; 3 · 2 6 (掩蔽），3 · 5 9 ( m ) :2 H ; 3 · 5 9 ( m ) : 2 H ; 3 · 6 8 ( b t ) :1 H ( a x ) ； 5 . 0 9 ( b s ) ： 1 H ( e q ); 6 . 3 3 ( s ) ，6.52(s) ： 2 H ； 7 . 0 3 ( d )，7.56(d) ： 2 H ； 9 . 8 2 ( b s ) :N + H; 1 1 . 3 8 ( s ) ，13.〇6(S) ： 2 H ； 1 . 7 8 (s ) : 3 H。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-96 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282338 A7 B7 五、發明説明（94 )

實例23 : 2 -環己基—5 ，7 —二羥基一8-〔（3S ，4R) — 3 —經基一1—甲基一 4 一丨!定基〕一 4H — 苯並吡喃- 4 -酮三氟醋酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 階段a) : 2 -環己基一 5 ，7 —二甲氧基一 8 — 〔（3 S ，4R) — 3 —羥基—1—甲基—4 —哌啶基〕一 4H 一苯並Dtt喃—4 一酮 1) 濃縮作用：1—環己基一 3 —〔2 —羥基一 4，6 -二甲氧基一 3 — 〔（3S ，4R) — 3 —羥基一 1 一甲基一 4 —哌啶基〕苯基〕一 1，3 —丙二酮將370毫克在油中之50%NaH(M=24)( 7 · 7毫莫耳—4當量）、20立方公分DMS〇/ ]^仄2 0及 6 0 0 毫克人。61:〇£1〇(：丨11〇?丨？6 1」(1〇1(1.9毫莫耳）在N 2下引入5 0立方公分無水燒瓶中。以室溫進行 1小時的攪動，接著引入0 · 8 5立方公分環己烷羧酸甲酯（M=142.2 — d = 〇.995) (5.95 毫莫耳一 3當量），並將反應介質以攪動維持2 2小時。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2) 環化作用：2 —環己基一 5 ，7 —二甲氧基一 8 — 〔 (3S ，4R) — 3 —羥基—1—甲基一定基〕一 4H —苯並吡喃—4 一酮將13立方公分之36%HC1 (151毫莫耳一 7 8當量）加入以上1 )所獲得的反應介質中。接著將反本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-97 - 1282338 Μ Β7 — 一五、發明説明（）應介質以5 0 t處理2小時1 5分鐘，回復至室溫，倒入 2 0 0立方公分Na〇Η (N)中，以200立方公分 CH2C12及接著以200立方公分CH2C12/ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) M e〇Η : 9 / 1萃取，以N a C 1飽和溶液淸洗，在無水N a 2 S〇4上乾燥及在真空下完成乾燥。獲得 1.173公克棕色油，將其以在CH2C12/

Me〇H : 90/10中的二氧化矽〇· 04 —〇.〇6 毫米上層析。分離出重量5 1 1毫克黃色固體形狀之預期產物。分析： I R光譜：一〇H: 3535cm— 1 ; — C = 〇： 1652 cm— 1 C = C+ 芳族：1619，1597， 1 4 9 5 c m — 1。 1 Η Ν Μ R 光譜：C D C 1 3 5 ( ρ ρ m ) 1 · 2 5 ( m ) ，1 · 7 7 ( m ) ： 2 Η ； 1 . 8 6 ( m )，1 · 4 2 ( m ) ·· 4 Η ; 1 · 4 1 ( m ) ，2 · 5 0 (m ) : 4 H ; 2 · 4 9 ( t t ) : 1 Η ; 1 · 6 2 ( m 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 )，3 · 1 3 ( m ) ·· 2 H ; 2 · 1 7 ( m ) ，3 · 1 1

(m ) : 2 H ; 2 · 3 2 ( d ) ，3 · 1 3 ( m ) ： 2 H ;2.41(s):N— CH3;3.94(s)， 3 . 9 6 ( s ) :6H;3.43(ddd) ： 1 H ( a 又）；3.90(掩蔽）：111(6(1);6.〇〇（8 ):lH;6.39(s) :1H。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐）-98 - 1282338 A7 B7 ^~gg 一五、發明説明I )

階段b ) : 2 —環己基—5，7 -二羥基一 8 —〔（ 3 S ，4R) — 3 —經基—1 一甲基—4 一哌B定基〕—4H — 笨並卩It喃一 4 一酮三氟醋酸鹽將以上階段a )所獲得的1 0 〇毫克二甲氧基（ 0 · 25毫莫耳）及1 . 3立方公分之57 % HI在N2 下引入以濃縮器回流下的2 0立方公分燒瓶中。將反應介質以1 3 0 °C處理1小時，以冰浴冷卻至〇 t：，接著以2 立方公分在Me〇H中的N a〇H (〜6M)使其成爲鹼性，以2次注入製備性Η P L C中：K r 〇 m a s 11 C 1 8 — 1〇微米一5〇〇x22毫升一λ = 225毫微米一15 毫升/分鐘，以“6〇11/：«2〇/丁？八：55/45 / 0 . 1作爲溶離劑。將澄淸的溶離份結合，並在真空下完成乾燥，溶解在1立方公分Me〇H+ 1 〇〇立方公分水中，接著冷凍。以該方式分離出重量2 9 · 4毫克白色固體形狀之預期產物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 譜光 R Μ Ν

〇 S Μ D

D

m P P 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 Η 5 6 Η 4 3 一 · ·， CXI ·， • · 1 ) : 2Κ; Η2 5 一 HOI 4 3 1(: • 1 Η : Η ) 1 , C ο 1 S ， 5:4:( 5 9 2 · ο 3 7 8 3 8 3 Η Η 8 6 3 ι—1 3 3 H 4 5 8 2 3 6 I—ι Η

8 ) 4 S 1 5 ο ; ; Η Η H -- 2 ,—1 4 1- { ♦ · ·. Η 2 4 ι—I γ—I γ—1 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2】0X297公釐）-99 - 1282338 A7 _ B7 五、發明说明Γ ) (移動）。實例 24 · 5，7 —二經基—8 —〔（3S，4R) — 3 一羥基一 1 一甲基—4 一哌啶基〕—2 - 〔4一（三氟甲氧基）苯基〕一 4H -苯並吡喃—4 —酮三氟醋酸鹽階段 a) · 5 ’ 7 -二甲氧基一8 —〔（3S ’ 4R)— 3 —羧基一1 一甲基一4 — _啶基〕一 2 — 〔4一（三氧甲氧基）苯基〕一 4H —苯並吡喃一 4 —酮 1)濃縮作用：1—〔2 —羥基—4，6 —二甲氧基—3 一〔（3S ，4R) - 3 -羥基一 1—甲基一 4 一哌啶基〕苯基〕一3 —〔4—(三氟甲氧基）苯基〕一1 ，3 — 两二酮

將310毫克在油中之5〇％NaH(M=24)( 6 . 5毫莫耳一 4當量）' 16立方公分DMSO/NK 2〇及以分餾之 5 0 0 毫克六。61(^1〇^!10?1?61.1(1〇1(1.6 毫莫耳）在N 2下引入5 0立方公分無水燒瓶中。以室溫進行；L小時的攪動，接著引入；L · 〇 7公克4 一（三氟甲氧基）苯甲酸甲酯（M=220 · 16) (4 · 9毫莫耳一 3當量）。將反應介質在室溫下以攪動維持1 7小時，接著以5 0 °c加熱2小時。

7 —二甲氧基一8 — 〔（3S ，4R --------0^ —丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 )環化作用：本紙張尺i適用中國國家標準(CNS) A4規格（21〇Χ297"^^) -100 - 1282338 A7 ____ B7 ~~ 〜 98 —- 五、發明説明（） )〜3 —羥基—1 —甲基一 4 一哌啶基〕一 2 -〔 4 —( 一氣甲氧基）本基〕一 4 H —苯並卩比喃一 4 一嗣 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將11立方公分之36%HC1(128毫莫耳一 7 9當量）加入以上1 )所獲得的反應介質中，並將介質以5 〇 t維持1小時3 0分鐘，回復至室溫，倒入7 0立方公分Na〇Η(2N)中，以2x100立方公分 CH2C 1 2/Me〇H : 8/2 萃取，以 NaC 1 飽和溶液淸洗，在無水N a 2 S〇4上乾燥及在真空下完成乾燥。獲得1 · 2 3公克黃色油，將其以在C Η 2 C 1 2 / M e〇η ·· 9 0 / 1 0及接著在8 0 / 2 〇中的二氧化矽〇 · 04 - 0 . 06毫米上層析。以該方式分離出重量 2 4 2毫克黃色樹脂之預期產物。分析： I R光譜：一吸收〇Η / Ν Η區 —C = 〇* 1647 cm. — 1 ; — C = C+ 方方矢· 1597，1583，1570，1508，1498 c m

m p p /(V 6 D 〇 sM D 譜光 RM N H 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 d b xc j—I 5 ΊΧ 8 9 2 H 2 \iy d b /(V 9 o 3 t b /l\ 5 IX 2 d b /l\ Λ)/ d b /tv 8 9 2 H 2 4 7 9 3 3 3 )N s I ( 3 OH 9 c 3 ) •， s He 1 2 : 3 \ly . 蔽 2 掩·’ (Η 9 6 3 : . \ly 2 s H )1 X : a \)y- /V s H ( 1 6 : 6 . d 6 b .， ( 丨 3 6 2 8 7 3

Q 6 H i—I

r-H

H 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(210X297公釐）-10[ 1282338 Α7 Β7 五、發明説明（） 7 . 56，8 · 23ΑΑ’ΒΒ，： 4Ή ; 4 · 54 : 1H ( 〇Η )。階段 b) :5，7- 二羥基—8 —〔（3S，4R)— 3 —羥基一 1 一甲基一 4 —哌啶基〕一 2 —〔 4 —(三氟甲氧基）苯基〕一 4 Η -苯並吡喃一 4 一酮三氟醋酸鹽將以上階段a )所獲得的；[4 4毫克產物（〇 · 3〇毫旲耳）、3jx方公分無水DMF及如以上製備2 )之指不所獲侍的45 0笔克Re i 1 1 ex —呢卩定—HI (〜 4毫莫耳/公克）（1·8毫莫耳一6當量）在N2下引入以濃縮器回流下的2 0立方公分燒瓶中。將反應介質以 1 2 0 °C處理1 9小時及以1 5 0 °C處理2 4小時，接著回復至室溫，在I e n a上過濾及以1 〇立方公分 C Η 3 C N + 3立方公分M e〇Η淸洗，接著將1 · 2公克PTBD樹脂（2 · 6毫莫耳/公克）（3 . 1毫莫耳 - 1 0當量）加入過濾物中。在室溫下進行經隔夜之攪動，接著在I e n a上過濾，以CH3 CN淸洗，接著在攪動下以CH3CN/TFA:95/05釋出，在 I ena 上過濾，以 CH3CN/TFA : 95/05 沖洗，接著在真空下完成乾燥。回收1 7 1毫克黃色淸漆，將其溶解在以下說明的6立方公分Η P L C溶離劑中，在微孔濾器一 0 · 4 5微米上過濾，接著以3次注入製備性 HPLC 中：Kromasil C 1 8 — 1 〇微米一5 0 0 x 2 2 毫升一λ二225毫微米一溶離劑·· CH3CN/H2 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210:< 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282338 Α7 Β7 -—* ,100、五、發明説明（）、 /TFA : 35/65/0 · 1 — 15 毫升/分鐘。將澄淸的溶離份結合，並在真空下濃縮，接著冷凍。以該方式分離出重量7 7毫克淡黃色固體形狀之預期產物。分析： 1 H NMR 光譜：DMS〇 D 6 (5 (ppm) 1 . 8 2 ( b d ) ，3·18(ηι) : 2 Η ； 3 . 1 9 ( m ) ，3 · 4 9 (掩蔽）：2 Η ; 3 · 4 2 ( b s ) ： 2 Η; 3.55(掩蔽）：lH(ax) ;2.83(d) :C Η 3 - Ν ； 4 . 0 9 ( b s ) ： 1 Η ( e q ); 6.37(s):1H;7.〇〇(s):1H; 7.58，8·2 7ΑΑ’ΒΒ，：4Η;9·43， 11·27，13.11，5.98(bs) :4H (移動）。實例 2 5 : 4 —〔 5，7 -二羥 )一 3 —羥基一1 一甲基—4 一_啶基〕—4 —酮基一 4 Η —苯並吡喃一 2 —基〕苯甲酸之三氟醋酸鹽 I-------裝----^---訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製段 } Η 階 R 4 a I 基喃 4 ® J :一並 } 3 苯 8 基一啶基哌氧一甲 4 二一 _ 基 7 甲 Ϊ I L〇 1—1 酯甲酸甲苯 i~\ 基 I 2 4 1 1 1 基基羥羥 1 - 2 3[ 一 1 Λ»/ 3 R [ 4 I ? 4 S : 3 用 C 作 C 縮 I 濃 3 ) 1 1 基 4 | ，基 5 酮 3 1 ( 4 氧 I 甲 4 二 I I 基 6 甲本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210:<297公釐） -103- 1282338 A7 B7 101 五、發明説明（）哌烷基〕苯基〕一 1 ，3 -二氧丙基〕苯甲酸甲酯將196毫克在油中之50%NaH(M二24)( 8毫莫耳一4當量）、5立方公分DMSO/NK20及 3 0 9 毫克Acetoflocinopiperidol(l毫莫耳）在N2下引入1 0 0立方公分燒瓶中。將反應介質以室溫攪動1小時，接著引入5 8 2毫克1，4 一苯二羧酸二甲酯（M = 1 9 4 · 1 ) ( 3毫莫耳—3當量），並將全部以攪動維持2 0小時。

2)環化作用：4 —〔5 ，7 —二甲氧基一 8 —〔（3S ，4R) — 3 —經基—1—甲基—4—_d定基〕一4 —酮基一4H —苯並d比喃一 2 —基〕苯甲酸甲酯將2· 5立方公分之36%HC1 (〇 · 〇3毫莫耳一 3 0當量）加入以上1 )所獲得的反應介質中。接著將介質以5 0 °C維持2 · 5小時，以室溫留置4 8小時。以 5立方公分水稀釋的方式處理反應介質。以逐滴加入 2 . 5立方公分之3 3%Na〇H，接著以6 0立方公分 CH2C 1 2/Me〇H: 9/1萃取，以水淸洗，在無水N a 2 S 0 4上乾燥及在真空下完成乾燥。獲得3 1 4 毫克棕色油，將其以在C Η 2 C 1 2 / M e〇Η : 8 〇 / 2 0中的二氧化矽0 . 0 4 — 0 · 〇 6毫米上層析。以該方式分離出重量2 2 0毫克黃色固體形狀之預期產物。分析： I R光譜：一吸收〇H/NH區本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）、1 〇4 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282338 A7 B7 五、發明説明（1〇2) 、〇· 1722cm— 1 ， 1647 cm— 1 ;共車尼系統 + 芳族：1 6 1 9 ，1 5 9 6 ，1 5· 7 4 ，1 4 9 4 c m、1 。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 H N M R 光譜·· C D C 1 3 ο ( p p m ) 1 * 6 3 ( m )，3 . 1 1 ·· 2 H ; 2 · l 9，3 · 2 i :2 H ; 2 · 3 9，3 · 2 1 : 2 H ; 2 · 4 4 ( s ): N- CH3;3.56(ddd) ： 1 H ( a x ); 4·〇5(1) : 1 H ( e q ) ;3.45:1H(〇H )’3.96(s)’3.97(s)，4.5〇（s) ;9H；6.44(s)^6.69(s)：2； 7·89，8·18:4Η° 階段 b ) : 4 —〔 5，7 - 二羥基—8 —〔（ 3 s，4 R )一 3 —經基一 1 一甲基—4 —哌啶基〕一 4 —酮基一4 Η —苯並吡喃一 2 -基〕苯甲酸之三氟醋酸鹽將以上階段a )所獲得的9 0毫克二甲氧基（經濟部智慧財產局員工消費合作社印製〇·198毫莫耳）、1.9立方公分無水DMF及如以上製備2 )之指示所獲得的1 2 3 8毫克Remex—哌啶一 HI (〜4毫莫耳/公克）（4· 87毫莫耳一 2 5當量 )在N 2下引入以濃縮器回流下的3 0立方公分燒瓶中。將反應介質以1 3 0 °C處理約6 0小時及接著以1 4 0 °C 處理5小時，接著回復至室溫，以M e〇H + D M F稀釋，在I e η a上過濾，以D Μ F沖洗，在真空下以旋轉蒸發器完成過濾物乾燥。將油狀殘餘物溶解在4立方公分本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-105 - 1282338 Α7 Β7 103 v *--- 五、發明説明（） HPLC溶離劑：Me〇H/H2〇/TFA:55/ 45/0 · 1中一 15毫升/分鐘，在微孔濾器一〇· 4 5微米上過濾，接著以4次注入製備性η P L C中 :K r 〇 m a s i 1 C18 — 1 〇微米一500:x22 毫升一 A = 2 2 5毫微米。將澄淸的溶離份結合，並在真空下濃縮，接著冷凍。以該方式分離出重量2 〇毫克黃色固體形狀之預期產物。分析： 1 Η N M R 光譜：D M S 〇 D 6 δ (ppm) 3·41:2Η;4·〇9:1Η;3·54:1Η; 1·80，3.18:2Η;3·18，3·46:2η ;2·83:Ν - CH3;7.04:1H;6.37: 1Η;8·14，8·. 24:4Η;5.97，9·34 ，：ί1·26，13·〇8:4Η (移動）。實例 26 : 2 —〔3 —〔（4 —溴基—3，5 —二甲基一 1Η —噻唑一 1 一基）甲基〕苯基〕一 5，7 —二經基— 8 — 〔（3S，4R) — 3 —羥基一 1一甲基一 4一哌〇定基〕—4Η —苯並吡喃一 4 一酮三氟醋酸鹽階段 a ) : 2 —〔 3 —〔（4 —漠基一3 ，5 —二甲基— 1H —吡唑一 1—基）甲基〕苯基〕一 5 ，7 —二甲氧基 —8 — 〔（3S，4R) — 3 —經基一1—甲基一4 一哌啶基〕一4 Η —苯並吡喃一 4 —酮本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）-1 06 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、*!! 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282338 A7 B7 — ~" 五、發明説明（） 1) 濃縮作用：1— 〔3 — 〔（4 一溴基一 3 ，5 —二甲基一1H —吡唑一 1—基）甲基〕苯基〕—3 - 〔2 -經基一4，6 - 一甲氧基一3 —〔（3S ’ 4R) —3 -經基一 1 一甲基—4 一哌啶基〕苯基〕一 1 ，3 -丙二酮將2 5〇毫克在油中之5 0 % N a H ( Μ = 2 4 )( 5.2毫莫耳一2·7當量）、6·5立方公分DMS〇 /NK 2 0 及 6 Ο 0 毫克 Acetoflocinopiperidol( 1 · 9 毫莫耳）在N 2下引入燒瓶中。以室溫進行1小時的攪動，接著引入1 · 4 6〇公克3 — 〔（ 4 —溴基一3 ，5 —二甲基一1H —吼13坐一 1—基）甲基〕苯甲酸甲醋（]\4 = 323·19) (4·5毫莫耳一2·3當量），並將反應介質在室溫下以攪動維持2 2小時，接著以7 5 °C加熱，然後回復至室溫經1 8小時。 2) 環化作用：2 —〔3 —〔（4 —溴基一 3 ，5 —二甲基一1H —吡唑一 1 一基）甲基〕苯基〕一5 ，7 —二甲氧基—8 —〔（3S，4R) — 3 —羥基一 1—甲基一 4 —哌啶基〕一 4 Η —苯並吡喃一 4 一酮將2立方公分之3 6%HC 1 ( 2 4毫莫耳一 1 2當量）加入以上1 )所獲得的反應介質中。接著將反應介質以5 0 t維持1小時4 0分鐘，接著加入另外2立方公分之36%HC1 (24毫莫耳—12當量）。將反應介質以5 0 t另外維持2小時，接著回復至室溫，倒入6 0立本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ 297公釐）-107 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

1282338 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 —-五、發明説明（）方公方Na〇Η (N)中，以2x1 00立方公分 CH2C 1 2/Me〇H : 95/5 萃取，以 NaC 1 飽和溶液淸洗，在無水N a 2 S〇4上乾燥及在真空下完成乾燥。獲得1 . 2 3公克黃色樹脂，將其以在 CH2C 1 2/Me〇H : 9〇/1〇中的二氧化矽〇· 0 4 — 0 . 0 6毫米上層析。以該方式分離出重量 5 2 6毫克黃色發泡體之預期產物。分析： 1 H NMR 光譜：CDC135 (ppm) 1. 66(d)，3.22(掩蔽）：2H; 2.33( bt)，3.19(掩蔽）：2Η;2·52(掩蔽）， 3.28(掩蔽）：2H;3.57:lH(ax); 4.09 ( b s ) ： 1 Η ( e q ) ； 2 . 2 1 ( s )， 2 . 2 4 ( s ) ： 6 H ； 2 . 5 2 ( s ) ： N - C H 3 ； 3 . 9 8 ( s ) ，4.〇〇（s) ： 6 H ; 6 . 5 5 ( s )1 H ； 5 . 2 9 ( s ) ： 2 H ； 7 . 1 6 ( d ) :1 H；7.48(t)：lH；7.61(bs)：lH； 7.78(d) : 1 H。階段 b) : 2 —〔3 —〔（4 —溴基—3 ，5 —二甲基— 1 Η —吡唑—1 —基）甲基〕苯基〕一5 ，7 —二羥基— 8 —〔（3S，4R) — 3 —羥基—1—甲基—4 —哌啶基〕一 4Η —苯並吡喃一 4 一酮三氟醋酸鹽將以上階段a )所獲得的1 5 0毫克二甲氧基（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X 297公釐） -108 - 1282338 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（1C)6 ) 〇· 26毫莫耳）、2 · 6立方公分無水]0141?及如以上製備2 )之指示所獲得的7 1 0毫克Reillex —呢_ — H 1 (〜4毫莫耳/公克）（2 . 8毫莫耳一 1 1當量）在 N 2下引入以濃縮器回流下的2 0立方公分燒瓶中。將反應介質以1 3 0 °C處理3 0小時，接著回復至室溫’以 1〇立方公分Me〇Η稀釋，以在Me〇Η中的N a〇H 飽和溶液將ρ Η調整至8，在2 0微米過濾匣+微孔濾器 0 · 5微米上過濾Re i 1 1 ex，並在高真空下完成乾燥。回收5 3 2毫克乳狀固體，將其溶解在H p L c溶離劑：1\46〇11/«[2〇/丁？人：65/35/〇.1中，在微孔濾器一 Ο · 4 5微米上過濾，接著注入製備性 HPLC 中：Kromasil Cl 8 — 1 0 微米一5 〇〇 x2 2 毫升- λ二225毫微米-1 5毫升/分鐘。將澄淸的溶離份結合，並在真空下濃縮，接著冷凍。以該方式分離出重量3 8毫克黃色固體形狀之預期產物。分析：· 1 Η N M R 光譜：D M S 〇 D 6 (5 ( P P m ) 2.81(s):N— CH3;2.11(s) ， 2 . 2 4 ( s ) :6Η;1·86，3.18:2Η; 3·49，3·20··2Η;3·38:2Η;4.11 Cbs) ：lH(ax) ；3.52：lH(eq); 5.39:2H;6.37(s) ： 1 H ； 6 . 8 9 ( s ):1 H ; 7 . 3 1 ( d ) ： 1 H ; 7 · 5 9 ( t ) :1H；7.93(bs) ：1H；8. 03(d) ：1H； (請先閱讀背面之注意事 1# -項再填· 裝-- .寫本頁) ♦ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-1 09 - 1282338 A7 B7 五、發明説明（） 13.11 ， 11. 2，9.44，6.0 :4H (移動 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例 27 : 5 ，7 —二羥基—2 —〔 3 —〔（ 3 ，5 -二甲基一 1H —吡唑一 1—基）甲基〕苯基〕一 8 — 〔（3 5 ，4R) — 3 —趨基—1—甲基—4 —哌π定基〕—4H 一苯並Dti喃一 4 一酮三氟醋酸鹽根據實例2 6進行操作，並同時獲得實例2 7之產物。以該方式分離出重量7 4毫克黃色固體形狀之預期產物〇分析： 1 H NMR 光譜：DMS〇 D 6 5 (ppm) 2.81(s):N- CH3;2.10(s)， 2 . 2 1 ( s ) ：6H；3.19(bt) ，：I. 86( b d ) :2H;3.51(bt) ，3.2〇：2H; 3.40:2H; 4.10(掩蔽）：lH(ax); 3 . 5 3 ( b t ) ： 1 H ( e q ) ;5.32:2H; 6 . 3 6 ( s ) ： 1 H ； 6 . 8 6 ( s ) ： 1 H ；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7.27(d) ： 1 H ； 7 . 5 7 ( t ) ： 1 H ； 7 · 8 8 ( s ) : 1 H ; 8 ·〇 1 ( d ) ·· 1 H ; 13.11，11·2〇，9·42，5·96:4Η( 移動）。實例2 8 : 2 —〔 2 ，5 —雙（2 ，2 ，2 —三氟乙氧基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-11 0 - 1282338 A7 B7 五、發明説明（1ί)8 ) )苯基〕—5，7 —二羥基—8 —〔（3S，4R) — 3 —羥基一 1 —甲基一 4 一哌啶基〕一 4 Η —苯並吡喃—4 -酮三氟醋酸鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 階段a ) : 2 —〔 2，5 —雙（2 ，2，，2 —三氟乙氧基 )苯基〕一5 ，7 —二甲氧基一 8 —〔（3S ，4R)— 3 —經基一 1 一甲基一4 一_卩定基〕—4 H —苯並d比喃— 4 一酮 1 )濃縮作用·· 1 —〔 2，5 —雙（2，2，2 —三氟乙

氧基）苯基〕一 3 -〔 2 —羥基一4，6 —二甲氧基—3 —〔（3S，4R) — 3 —經基一1—甲基一4 一哌d定基〕苯基〕—1，3 -丙一酮I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將196毫克在油中之50%NaH(M=24)( 4毫莫耳一4當量）、5立方公分DMSO/NK2 0及 3〇9毫克Acetofloclnoplperldol(l毫莫耳）在N2下引入3 0立方公分燒瓶中。以室溫進行1小時的攪動，接著引入996毫克2，5 —雙（2 ，2，2 —三氟乙氧基）苯甲酸甲酯（Μ=332·2) (3毫莫耳-3當量）。將反應介質在攪動下維持2 0小時。 2)環化作用：2 -〔2 ，5 —雙（2 ，2 ，2 —三氟乙氧基）苯基〕一5 ，7 —二甲氧基一8 — 〔（3S ，4R )—3 —經基一1 一甲基一 4 —呢'π定基〕一4 Η —苯並吼本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -111 - 1282338 A7 ___ B7____ 五、發明説明（1〇9 ) 喃一 4 一酮將2 · 5立方公分之36%HC1 (24毫莫耳一 2 4當量）加入以上1 )所獲得的反應介質中。接著將反應介質以5 0 °c維持3小時3 0分鐘，回復至室溫，加入 3立方公分濃縮n a〇H，接著以2 0立方公分 C Η 2 C 1 2 / M e〇Η : 9 / 1萃取3次，以水淸洗，在無水M g S〇4上乾燥及在真空下完成乾燥。獲得1公克棕色油，將其以在C Η 2 C 1 2 /M e〇Η : 8 0 / 2 Ο中的二氧化砂〇 · 〇4 — Ο · 06毫米上層析。以該方式分離出重量1 4 6毫克之黃色固體形狀之預期產物。分析： 1 H NMR 光譜：CDC135 (ppm) 1 · 6 1 ( m ) ，3 . 2 6 ( m ) ·· 2 Η ; 2 . 2 3 ( m )5 3 . 1 4 ( m ) :2H;2.42(bs) ： N - CH3;2.44(掩蔽），3.19( m):2H; 3.41(1) :lH(〇H);3.51(ddd): 1 H ( a x ) ； 4 . 0 3 ( b s ) ·* 1 H ( e q )； 3 . 9 7 ( s ) ：6H；4.39(pd) ，4.44(

Pd)，4.67( m):4H;6.43(s):lH ;6.75(s) ： 1 H ； 6 . 9 9 ( d ) ： 1 H ; 7 . 〇 7 ( d d ) ：lH；7.64(bd) :1H。階段b) - 〔2，5 -雙（2，2.，2 —三氟乙氧基 )苯基〕一 5 ，7 —二羥基—8 —〔（3S ，4R) — 3 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ 297公釐）-112 - (請先閲讀背面之注意事項再填. :寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282338 A7 B7 五、發明説明（110 ) 一經基一 1 —甲基一 4 一哌D定基〕—4 Η —苯並卩比喃一 4 -酮三氟醋酸鹽將以上階段a )所獲得的1 3 0毫克二甲氧基（ 0 · 2 5毫莫耳）、1 5立方公分無水DMF及如以上製備2 )之指不所獲得的6 8 2毫克R e i 11 e X -卩原聢一 Η I ( 〜4毫莫耳/公克）（2 · 72莫耳一 1 1當量）在N2 下引入以濃縮器回流下的3 0立方公分燒瓶中。將反應介質以1 5 0 °C處理3 6小時，接著回復至室溫，以 C Η 3 C N稀釋，在I e n a過濾，以C Η 3 C N沖洗，接著在真空下完成乾燥。獲得重量6 5 0毫克之粗產物。將所獲得的粗產物溶解在1 〇立方公分C Η 3 C Ν、1 〇立方公分Me〇H及1 .9公克PTBD樹脂（2 · 6毫莫耳/公克）（5毫莫耳一 2 0當量）中。在室溫下進行 2 0小時的攪動，接著在I e n a上過濾，以c Η 3 C N 淸洗，接著在攪動下以1 2立方公分CH3 CN/TFA :9 5/ 05 釋出，在16]13上過濾，以（：1^3〇1^/ 丁 FA : 95/05沖洗，接著在真空下完成乾燥。回收 1 5 0毫克非晶形橘色產物，將其溶解在7 · 5立方公分 HPLC 溶離劑 CH3CN/H2 0/ TFA : 42/ 58/0·1中，在微孔濾器一〇·45微米上過濾，接著以5次注入製備性Η P L C中：Kromasil c 1 8 — 1〇微米一 5 0〇x 2 2毫升一λ = 2 2 5毫微米—1 5毫升 /分鐘。將澄淸的溶離份結合，並在真空下濃縮，接著冷凍。以該方式分離出重量4 5毫克之黃色固體形狀之預期本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ^丨巧3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .項再填々經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282338 A7 B7 111 五、發明説明（）產物。析分 111 Ρ Ρ /IV 5 6 D 〇 SΜ D 並曰 1三口光 RΜ Ν Η

2 IX 3 Η 2 NMym /(\ 7 〇 3 \)/ d b /IV ΊΧ 9 r~H 蔽掩 m /(\ 4 2 3 H 2m /(V 6 3 3 蔽掩 /l\ 2 3 3 s b /lx 4 7 2 H 2 Ν

4 3 H ) •，； 4H 3 ) : o H Q )( c e Q H 2 Tx 7 4 6 6 /IV /1\ s 蔽 b 掩 s b /V 〇 1—-1 s 6 3 ) 4 s ·，b \)y ( X 4 a 〇 ( .H 4 1 H lx 9 8 5

H r—H rH · · : ) \ly s s ( b 5 ( 6 3 . 8 6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) d /l\ 6 4 7 \)/ 蔽掩 Γ\ 7 3 7 Η ^—1 H 3

5 〇 3 ι-- ο ， ) } 動 S 移 b ( (Η 2 4 2 : . N)y 1 s 1 ( ’ 4 2 一~~i 3 . 3 r-H 7 基並，甲苯 5 | 一 : 1 H 9 一 4 2 基 | 例羥} 實 I 基 8 基 I 啶基哌羥 I 二 4 喃 4 酮 3 萘 IΠΦ ) 喹 R 異 4 I ， 3 s ( 3 I ( 2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I 啶基哌氧 I 甲 4 二一卩 I 基並 7甲苯，-I LO ι—IH : I 4 ) 基 I a 羥} 段一基階 3 萘喃 4 8 基一哗 )DI R 異 4 | ， 3 5 ( 3 | ( 2 1 濃 _—- R : 4 用 ’ 作 S 縮 3 3 基 I 啶基哌氧 -甲 4 二-i 基 6 甲 5 - 4 1 I - 基基羥羥 I I 2 3 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -114 - 1282338 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 ._-五、發明説明（）〕苯基〕一 3 —（3 -異喧唑啉基）一 1 ，3 —丙二酮將124毫克在油中之50%NaH(M=24)( 2 · 6毫莫耳一 4當量）、6 · 5立方公分DMS〇/ 1^1^2〇及以分旨留之2〇〇笔克六。61:〇£1〇〇:丨11〇0丨061](1〇1( 〇· 65毫莫耳）在N2下引入3 0立方公分管中。以室溫進行1小時的攪動，接著引入3 6 3毫克3 —異喹唑啉羧酸甲酯（Μ=18 7· 2) (1 1 · 9毫莫耳一 3當量 )，並將反應介質以攪動維持1 8小時。 2)環化作用：5 ，7 —二甲氧基一8 — 〔（3S ，4R )—3 -經基一 1 一甲基一 4 一卩辰π定基〕一2 — （3 —異喹唑啉基）一 4 Η -苯並吡喃一 4 —酮將4.4立方公分之36%11(：1(51毫莫耳一 7 9當量）加入以上1 )所獲得的反應介質中，並接著將介質以5 0 °C維持3小時3 0分鐘，回復至室溫，倒入 6 0立方公分Na OH (N)中，以2 x5 0立方公分 CH2C12/Me〇H:9/1萃取，以50立方公分 Η 2〇淸洗，在無水N a 2 S 0 4上乾燥及在真空下完成乾燥。獲得5 3 3毫克淡黃色固體，將其以在 CH2C12/Me〇H:9〇/10中的二氧化矽 0·04-0.06毫米上層析。以該方式分離出重量 2 9 4毫克淡黃色固體形狀之預期產物。分析： I R光譜：吸收〇H / N Η區 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 、言 i0 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-11 5 - 1282338 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 kl ,113-、五、發明説明（） —C =〇：1 6 4 2 c m — 1 ;共軛系統+芳族：1 6 2 3，1615，1596，1575，1563，149 2 c m — 1 o 1 H NMR 光譜：DMS〇 D 6 (5 (ppm) 1.90，3.43:2H;2.83(bs):N — CH3;3.42:2H;3.44:2H;3.71( b d ) ： 1 H ( a x ) ； 4 . 1 6 ( b s ) ： 1 H ( e q )；3 . 9 2 ( s ) ，3.96(s) ： 6 H ； 5 . 4 7 (1 ) : 1 H (〇 H ) ; 6 · 7 〇（s ) : 1 H ; 7 . 0 7 ( s ) :lH;7.84(ddd) ： 1 H ； 7.94(ddd):lH;8.26(d):lH; 8 . 3 5 ( b d ) ： 1 H ； 8 . 5 4 ( s ) ： 1 H ； 9 · 4 7 ( s ) : 1 H。階段 b ) ·· 5，7 —二羥基—8 —〔（ 3 S ，4 R ) — 3 —經基一 1 一甲基一4 一暖π定基〕一2 — ( 3 —異1^ 13坐啉基）—4H —苯並吡喃—4 一酮將以上階段a )所獲得的1 6 8毫克二甲氧基（〇.38毫莫耳）、4立方公分無水DMF及如以上製備 2 )之指示所獲得的4 7 0毫克Reillex —哌啶一 Η I (〜 4毫莫耳/公克）（1.9莫耳一 5當量）在Ν2下引入以濃縮器回流下的燒瓶中。將反應介質以1 5 0 t處理 1 6小時3 0分鐘，接著回復至室溫，在微孔濾器一 0 · 4 5微米上過濾，接著以加入0 · 5立方公分 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-116- 1282338 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 114五、發明説明（） Na〇H (N)調整至pH = 8 — 9 ，以20立方公分 Η 2〇稀釋，以室溫攪動1小時，在I e n a上過濾，以 10立方公分H2〇淸洗。將固體再分散在H20中’接著將介質以1 5立方公分D M F稀釋。將反應介質以回流處理，接著以留置回復至室溫，接著將介質放入冷凍箱中，以4天結晶。在回復至室溫之後，在I e n a上進行過濾，接著以水淸洗及在6 0 °C的真空下乾燥。以該方式分離出重量5 6毫克黃色固體形狀之預期產物。分析： 1 H NMR 光譜：DMS〇 D 6 5 (ppm) I. 98，3.32:2H;2.89(d) :N — CH3;3.47:2H;3.38，3.58:2H; 3 . 6 7 ( b d ) - 1 H ( a x ) ； 4 . 2 2 ( b s )： 1 H ( e q ) ； 6 - 3 8 ( b d ) :lH;7.26(s ):lH；7.88(bt) · 1 H ; 7 . 9 8 ( b t ) :lH；8.28(bd)：lH；8.37(bd)： 1H;8.60(s):1H;9.5〇（s):1H; II. 23，13.11: 3 H;9.48(d) :lH O 實例30 : 2 —（2 -氯苯基）—5 ，7 —二羥基一 6 — 〔（3S，4R) - 3 - 經基一 1 一甲基一 4 — 定基〕一 4 Η -苯並吡喃一 4 一酮三氟醋酸鹽將如專利申請案F R 9 8 0 7 6 7 7之指示所製備 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -117 - 1282338 A7 __ B7 ΓΤξ _ ' --- — 五、發明説明（）的46 6毫克2 —（2〜氯苯基）—5 ，7 —二甲氧基一 8 — 〔（3S ，4R)〜3 —羥基一1—甲基一 4 —喊陡基〕〜4H —苯並吡喃—4 一酮氫氯酸鹽（1 0毫莫耳） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1.1立方公分之48%HBr (d= 1 * 4 9 ) (10毫莫耳一1當量）及2· 4立方公分 Η 2〇引入以濃縮器回流下的1 〇立方公分燒瓶中，並將該懸浮液以1 4 0 °C處理2 1小時及以1 6 0 °C處理2小時3 0分鐘。接著加入另外的1 · 2立方公分之4 8 % Η B r ( 1 0當量），並將反應介質以1 6 0 °C另外加熱3 1小時，接著回復至室溫，以Η 2〇稀釋，將沉澱物再溶解在 C Η 3 C Ν中，接著加入7 . 7公克P T B D樹脂（ 2 · 6毫莫耳/公克）（20毫莫耳一 20當量）。在室溫下進行2小時3 0分鐘的攪動，接著加入另外2公克 PTBD樹脂（2.6毫莫耳/公克）（5 .2毫莫耳一經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 .5當量）。在室溫下進行另外1小時3 0分鐘的攪動，接著在I e n a上過濾，以CH3 CN淸洗，接著在攪動下以40立方公分CH3CN/TFA:95/05釋出，在 I ena 上過濾，以 CH3CN/TFA : 95/05 沖洗，接著在真空下完成乾燥。回收5 3 5毫克黃色樹脂，將其溶解在1 〇立方公分HP L C溶離劑CH 3 CN/ H20/TFA: 35/65/〇· 1中，在微孔濾器一〇· 4 5微米上過濾，接著以1 〇次注入製備性Η P L C 中：Kromasil C 1 8 - 1 0 微米一 5 0 0 x 2 2 毫《升一λ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2l〇X297公漦）-118 - 1282338 A7 B7 _ - ~ 五、發明説明（）二2 2 5毫微米一 2 0毫升/分鐘。將澄淸的溶離份結合 ’並在真空下濃縮，接著冷凍。以該方式分離出重量 68.3毫克之黃色固體形狀之預期產物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 分析： 1 H NMR 光譜：DMS〇 D 6 5 (ppm) 2 . 7 6 ( s ) :N - CH3;1.73，3.12: 2Η;3·ι〇，3·4〇：2Η;3·32:2Η; 3.40：lH；4.11(bs)：lH(eq)； 6*5l(s) ：lH；6.59(s) ：1H； 7 . 5 2 ( t d ) ，7.61(td) :2H;7.67 (d d ) :2H;7.77(dd) ： 2 H ； 1 3 . 4 6 :1Η(〇Η);11*37:1Η(〇Η);6·1〇，9.4〇:2H (移動）。實例3 1 : 2 -（2 —氯苯基）一 5，7 -二羥基一8- 〔（3S，4R) — 3 —趨基一 1 一甲基—4 —哌π定基〕一 4 Η -苯並吡喃一 4 一酮三氟醋酸鹽經濟部智慧財產局員工消費合作社印製利用在D M F中的Rei 11 ex —哌啶一 Η I使羥基官能基去保護之實例將如專利申請案F R 9 8 0 7 6 7 7之指示所製備的10 0毫克2 —（2 -氯苯基）—5 ，7 —二甲氧基一 8 — 〔（3S ’ 4R) — 3 —經基一 1—甲基—4一_口定基〕一 4Η —苯並吡喃一 4 一酮氫氯酸鹽（〇 . 2 1毫莫耳）、2立方公分無水DMF及如以上製備 ^紙張尺度適用中國國家標) Α4規格（210Χ297公釐1 ~-119 - 一 1282338 Α7 Β7 117 五、發明説明（） 2 )之指示所獲得的5 8 1毫克Reillex —哌啶一Η I (〜 4毫莫耳/公克）（2 · 2毫莫耳一 1 1當量）在Ν2下引入以濃縮器回流下的3 0立方公分燒瓶中。將反應介質以1 3 0 °C處理4 8小時及以1 5 0 t處理1小時，接著回復至室溫，以C Η 3 C Η稀釋，在I e n a上過濾，以 C Η 3 C N沖洗，接著加入1 . 5公克P T B D樹脂（ 2. 6毫莫耳/公克）（4.2毫莫耳一20當量）中。在室溫下進行2 0小時的攪動，接著在I e n a上過濾，以CH 3 CN淸洗，接著在攪動下的1 〇立方公分 C Η 3 C N / T F A : 9 5 /〇5經1小時釋出，在 I ena 上過濾，以 CH3CN/TFA: 9 5/0 5 沖洗，接著在真空下完成乾燥。回收1 3 0毫克非晶形橘色產物，將其溶解在3立方公分Η P L C溶離劑： CH3CN/H2 0/ TFA: 35/65/0 · 1 中，在微孔濾器一 0 · 4 5微米上過濾，接著以4次注入製備性 Η P L C 中：Kromasil C18 — 10 微米一 500x 22毫升—λ = 225毫微米一 1 5毫升/分鐘。將澄淸的溶離份結合，並在真空下濃縮，接著冷凍。以該方式分離出重量5 0毫克之黃色固體形狀之預期產物。分析： MS/ESP: ΜΗ + =4〇2+。實例 32 : 8 —〔（3S，4R) — 3 —乙醯氧基一1 — 甲基一 4 一哌啶基〕—2 -（氯苯基）—5 ，7 —二羥基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】0Χ297公釐）- 120- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 、11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282338 Α7 Β7 五、發明説明（11 ) 〜4 Η -苯並吡喃一 4 一酮三氟醋酸鹽利用在D Μ Α中的Η I —哌啶使羥基官能基去保護之實例將如專利申請案F R 9 8 0 7 6 7 7之指示所製備的1 1 5毫克（〇 · 24毫莫耳）2 —（2 —氯苯基）一 5 7 — _«甲^/基一8 — 〔（3S ，4R) — 3 — 經基一 1 甲基一 4 一喊π疋基〕—4Η -苯並卩比喃一 4 一嗣氣氯酸鹽、2 · 6立方公分無水DMA及如以上製備1 )之指示所獲得的5 5 3毫克Η I —哌啶（ —2〇7·1) (2· 64毫莫耳—11當量）在Ν2下引入以濃縮器回流下的3 0立方公分燒瓶中。將反應介質以1 3 〇 °C處理2 0小時，接著回復至室溫，以 c Η 3 c Η稀釋’接著加入1 . 9公克P 丁 B D樹脂（ 2· 6毫莫耳/公克）（4 .9毫莫耳一 20當量）中。在室溫下進行2 0小時的攪動，接著在I e n a上過濾，以C Η 3 C N淸洗，接著在攪動下的1 〇 .立方公分 CH3CN/TFA:95/05釋出，在Iena上過濾，以CH3CN/TFA:95/05沖洗，接著在真空下完成乾燥。回收3 3 0毫克非晶形橘色產物，將其溶解在6立方公分HPLC溶離劑：CH3CN/H20/ 丁 FA: 3 5/65/0 · 1 中，在微孔濾器一0 · 45 微米上過濾、，接著以6次注入製備性Η P L C中：KromaS1l C18—10 微米—5 0 0 x22 毫升一λ = 225 毫微米- 1 5毫升/分鐘。將澄淸的溶離份結合，並在真空下濃縮，接著冷凍。以該方式分離出重量9 0毫克之黃色本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-121 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282338 A7 B7五、發明説明（）固體形狀之預期產物。分析： MS/ESP: ΜΗ+，444 +。實例3 3 :藥學組成物：製備對應以下配方之片劑實例2之產物............................0 · 2公克使片劑達到1公克之賦形劑 (賦形劑的說明：乳糖、滑石粉、澱粉、硬脂酸鎂）。 ------I _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2]〇x297公釐）-122 -

Claims

1282338 A8 Βδ C8 D8 六'申請專利範圍1 第90 1 045 59號專利申請案；|Lj中文申請專利範圍替換本 + s 民國95年1月13 種式（I )化合物：丨公 .、摘本作年丨㈣V 5修正

•R4 •R1 (I) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R 1示苯基（可經一至二個下列取代基取代广 3〜C 6 -環烷基、羥基、氰基、硝基、羧基、四唑基、二氟甲氧基、三氟乙氧基、苯氧基、三氟甲基，及^一（ C 1 ^ 4 一烷基）胺基、吡唑啉基、噻吩基（可經二個鹵素取代）、異噁唑基（可經一個c i 一 C 4 一烷基取代）、嚷哩基（可經一至二個下列取代基取代：苯基、三氟甲基、及鹵素）、哌啶基（可經一至二個鹵素代）、呋喃基（可經一個鹵素取代）、或異喹啉基； R 2及R 3係一個代表氫原子，及另一個代表哌啶基 (其氮原子上經一個C , 一 C 4 一烷基取代，含碳員上經一個羥基取代）； R 4不氫原子；惟R 1爲C 3 - C 6 -環烷基或苯基，r 2爲哌啶基， R 3爲氫，及R4爲氫除外，但包含下列化合物： 2 —（2 —氯基一 4 一氟苯基）—5，7 —二經基一 _素 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X 297公釐） 1282338 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍2 8 —〔（3S ，4R) — 3 —羥基一 1 一甲基一 4 一哌啶基〕一 4H —苯並吡喃一 4 —酮三氟醋酸鹽； 2 —（4 —環己基苯基）—5，7 —二羥基—8 —〔 (3S，4R) — 3 —經基一 1 一甲基一4 一哌D定基〕— 4 Η —苯並吡喃一 4 一酮三氟醋酸鹽； 4 —〔 5，7 - 二羥基—8 —〔（3 S，4R) - 3 一經基一1 一甲基—4 一喊π定基〕—4 一嗣基一4 Η —苯並吡喃一 2 —基〕苄腈三氟醋酸鹽； . 5，7-二羥基—8—〔（33，4只）—3—羥基一 1—甲基一4 —哌啶基〕一2 —〔4— (1Η —四唑一 5 -基）苯基〕—4Η -苯並吡喃一 4 一酮三氟醋酸鹽； 5，7 —二羥基—8 —〔（3S，4R) — 3 —羥基一 1—甲基一 4一_卩定基〕一 2 -〔3 —(苯氧基）苯基〕一 4Η —苯並吡喃一 4 一酮三氟醋酸鹽； 5，7 -二羥基一 8 -〔（3S，4R) — 3 —羥基 —1—甲基一 4 一哌啶基〕—2 -（3 —硝苯基）一4Η 一苯並吼喃一 4 一酮； 5 ，7 —二羥基一2 —〔4 一氟基一3 _ (三氟甲基 )苯基〕一8 —〔（3S，4R) — 3 — 經基一 1—甲基 —4 —哌啶基〕一 4 Η -苯並吡喃一 4 一酮三氟韓酸鹽； 4 一〔8 —〔（3S，4R) — 3 —乙醯氧基一1 一甲基—4 一哌啶基〕_5 ，7 —二羥基一 4 —酮基一4Η 一苯並吡喃一 2 —基〕一 2，5 —二氯基苯甲酸之三氟醋酸鹽； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -2- 1282338 A8 B8 C8 D8 、申請專利乾圍3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2，5 —二氯基—4 一〔 5，7 —二羥基一 8 -〔（ 3S，4R) — 3 —羥基一 1—甲基一 4 —哌啶基〕—4 一酮基一4Η —苯並吡喃一 2 —基〕一苯甲酸甲酯之氫氯酸鹽； 2 —〔4 —(二乙胺基）苯基〕一 5 ，7 —二羥基一 8 — 〔（ 3 S，4 R ) — 3 —羥基一 1 一甲基一 4 一哌啶基〕一 4Η -苯並吡喃一 4 一酮三氟醋酸鹽； 5，7 —二羥基—8 -〔（3S，4R) — 3—,經基一 1 一甲基一 4 —哌啶基〕一 2 —〔3 — （三氟甲氧基）苯基〕一 4Η -苯並卩比喃-4 一酮三氟醋酸鹽； 2 —〔3，5 —雙（三氟甲基）苯基〕一 5 ，7 —二羥基一 8 —〔（3S，4R) — 3 —羥基—1—甲基—4 一哌啶基〕一 4Η —苯並吡喃一 4 一酮三氟醋酸鹽； 5，7 —二羥基一 8 —〔（3S，4R) — 3 -羥基一 1 一甲基—4 一哌啶基〕一 2 —〔4 一（三氟甲氧基）苯基〕一 4Η -苯並吡喃一 4 一酮三氟醋酸鹽； 4 —〔5，7 -二羥基一 8 -〔（3S，4R) — 3. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 —經基一1 一甲基一 4 定基〕一 4 一酮基一 4Η —苯並吡喃一 2 -基〕苯甲酸之三氟醋酸鹽； 2 —〔3 — 〔（4 一溴基一3 ，5 —二甲基一 1Η — 吡唑一 1—基）甲基〕苯基〕—5 ，7 —二羥基一 8 —〔 (3S ，4R) — 3 —羥基一 1 一甲基一 4 一哌啶基〕一 4Η —苯並吡喃—4 —酮三氟醋酸鹽； 5 ，7 —二羥基一2 — 〔3 — 〔（3 ，5 —二甲基一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -3- 1282338 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍4 1H —吡唑一1 一基）甲基〕苯基〕一 8 —〔（3S，4 R) — 3 —經基一1 一甲基一4 —脈B定基〕一4H —苯並吡喃一 4 一酮三氟醋酸鹽； 2 —〔 2，5 —雙（2，2，2 -三氟乙氧基）苯基〕一 5，7 —二羥基—8 —〔（ 3 S，4R) - 3 -羥基 —1 一甲基一4 一呢卩定基〕一 4 Η —苯並卩比喃一 4 一嗣二氟醋酸鹽； 4 —〔5，7 - 二羥基—8 —〔（3S，4R).— 3 —羥基一1—甲基一 4 一哌啶基〕一 4 —酮基一 4Η —苯並吡喃- 2 —基〕環己烷羧酸甲酯之三氟醋酸鹽；以及 2 -環己基一 5，7 -二羥基一 8 —〔（3S，4R )—3 —羥基一 1 一甲基一 4 一哌啶基〕—4Η —苯並吡喃一4一酮三氟醋酸鹽，該式（I )化合物具有全部可能的外消旋物、對映異構物及非對映異構物形式與具有該式（I )化合物之無機及有機酸或無機及有機鹼之加成鹽類。 2 ·根據申請專利範圍第1項之式（I )化合物，其爲： -2—(2-氯基一4一氟苯基）一5，7-二羥基一8 一〔（3S，4R) — 3 —趨基一.1 一甲基一 4 一卩底π定基〕一 4Η -苯並吡喃一 4 一酮三氟醋酸鹽； -2 -（2，5 —二氯基—3 -噻吩基）一 5，7 —二羥基一8 —〔（3S，4R) - 3 - 羥基一 1—甲基一 4 —哌啶基〕一 4 Η -苯並吡喃一 4 一酮三氟醋酸鹽；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -4> 1282338 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍5 • 5，7 —二羥基—8 -〔（3S，4R)— 3 -羥基— 1 —甲基一4 一瞻陡.基〕一 2 —（ 5 —甲基一 3 —異噁唑基）一4H—苯並吡喃一4一酮三氟醋酸鹽； -5，7 —二羥基一 8 —〔（3S，4R) - 3 —羥基― 1 一甲基一 4 —哌π定基〕一2 — 〔5—(二氟甲基）— 1—苯基一1H —吡唑—.4 一基〕—4H —苯並吡喃一 4 一酮三氟醋酸鹽； -5，7 —二羥基—6—〔（3S，4R) - 3 -羥.基― 1—甲基一 4 一定基〕一 2 —〔 3 —（苯氧基）一苯基〕一 4Η -苯並吼喃—4-酮三氟醋酸鹽。 3 · —種製備如申請專利範圍第1項定義之式（I ) 化合物之方法，其特徵在於以式（I I )化合物： (其中r 2 ’、R 3 ’及R 4 ’各自具有申請專利範圍第1項爲. R2、R3及R4指定之意義，其中將視需要之反應性官能基可視需要以保護基保護）進行與式（I I I )化合物之反應， R 1，C 〇 X (III) (其中R 1 ’具有申請專利範圍第1項爲R 1指定之意義， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

0H (II) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -5- 1282338 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍6 其中將視需要之反應性官能基可視需要以保護基保護，且 X代表鹵原子或包括至.多6個碳原子之烷氧基），以獲得式（IV)產物：

(IV) 請先· 閲讀背之注意 I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (其中R 1’、R2’、R3,及R4,具有如以上指定之，意義)，其中式（I I )化合物與式（I I I )化合物反應以製備式（I V )化合物，其係根據下列四種不同方法a 1 、]81、〔1及〇1進行之：關於方法A 1 ，式（I I )化合物先1 )與KOtBu ( 第二丁醇鉀）作用，然後2 )與式（I I I )化合物作用 ’其中X示烷氧基，最後3 )與濃氫氯酸作用，關於方法B 1 ，式（I I )化合物先i )與鹼作用，然後2 )與式（I I I )化合物作用，其中X示烷氧基，最後3 )與濃氫氯酸作用，關於方法C 1，式（I I )化合物先1 )與鹼在催化量之乙醇存在下及二苯並一 1 8 - C 一.6冠狀醚的存在下作用’然後2 )與式（I I I )化合物作用，其中X示烷氧基’最後3 )與濃氫氯酸作用，關於方法D 1 ，式（I I )化合物先1 )與鹼作用，然後2 )與式（I I I )化合物作用，其中X示鹵素原子， % 頁訂本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4現格（21〇X29*7公楚 -6 - 1282338 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍7 然後3 )再與鹼作用，最後4 )與濃氫氯酸於乙酸中之溶液作用，式（I V )化合物進行在無水極性溶劑中以樹脂支撐之氫碘酸的作用，或在無水極性溶劑中之氫碘酸鹽的作用 ’或濃氫砩酸的作用，以獲得式（I，）化合物： 0H 0

(其中R1’、R2，、R3,及R45具有如上指定之意義） ’該式（I ’）化合物可以是式（I )化合物，爲了獲得式 (I )化合物或其它式（1)化合物，如果必要及如果需要 ’可將該式（I ’）化合物以任何順序進行一或多個以下的轉化反應： a )酸官能基之酯化反應， b )以無機或有機酸，或以鹼之成鹽反應，以獲得對應鹽，因此獲得的該式（I )化合物具有全部可能的外消旋物、對映異構物及非對映異構物形式。 4 · 一種如申請專利範圍第1項定義之式（I )化合物之用途’其係用於抗有絲分裂藥劑之製造。 5 · —種如申請專利範圍第1項定義之式（I )化合物之用途，其係用於抗神經變性藥劑之製造。 . 6 · —種用作抗有絲分裂藥劑或抗神經變性藥劑的藥本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------------IT------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1282338 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍8 學組成物，其包括如申請專利範圍第1及2項定義之式（ I )化合物作爲活性成份。 7 ·根據申請專利範圍第6項之藥學組成物，其作爲抗有絲分裂藥劑使用，特別係用於癌症之化療法或用於牛皮癬、寄生蟲病（如那些因爲霉菌或原生生物之疾病）或阿耳滋海默氏病之治療。 8 ·根據申請專利範圍第6項之藥學組成物，其作爲抗神經變性藥劑使用，特別係用於神經元抗細胞凋零。. 9 ·根據申請專利範圍第1項之式（I )化合物，其用於藥劑之製備，該藥劑用於預防或治療與蛋白質一酪胺酸激酶的分泌失調及/或活性有關連的疾病。 1 0 ·根據申請專利範圍第1項之式（I )化合物，其用於藥劑之製備，該藥劑用於癌症之化療法、牛皮癣、寄生蟲病（如那些因爲霉菌或原生生物之疾病）或阿耳滋海默氏病之治療，或神經變性感染（特別是神經元細胞凋零）之治療。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0><297公釐）—δ