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CN103896895A - 一种香豆素衍生物的制备方法 - Google Patents

一种香豆素衍生物的制备方法 Download PDF

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CN103896895A
CN103896895A CN201310754872.2A CN201310754872A CN103896895A CN 103896895 A CN103896895 A CN 103896895A CN 201310754872 A CN201310754872 A CN 201310754872A CN 103896895 A CN103896895 A CN 103896895A
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CN
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Application number
CN201310754872.2A
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English (en)
Inventor
李庆勇
颜继忠
程冬萍
楚楚
李行诺
童胜强
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Zhejiang University of Technology ZJUT
Original Assignee
Zhejiang University of Technology ZJUT
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种香豆素衍生物的制备方法，所述方法是以式（Ⅱ）所示化合物为原料制备式（Ⅰ）所示香豆素衍生物；本发明香豆素衍生物的合成工艺路线简单易行、安全，适于工业生产，原材料低毒、经济，产率普遍较高。异嗪皮啶的总产率为57.6%，大于现有其他合成路线产率47.5%，缩短了合成工艺步骤且工艺路线更低毒、环保、安全；首次合成6,7,8-三甲氧基香豆素，并且产率高达67%，合成方法简便，条件温和，污染小；滨蒿内酯产率77.4%，应副产物少，条件温和，实验易操作，使用相对毒性较低的化合物，污染小，成本较低，适用于工业化生产。

Description

一种香豆素衍生物的制备方法
(一）技术领域
本发明涉及一种内酯类化合物的制备方法，特别涉及一种香豆素衍生物的制备方法。
（二）背景技术
香豆素是广泛存在于自然界中的一种内酯类化合物，具有抗艾滋、抗肿瘤、增强免疫等生理活性。
异嗪皮啶（isofraxidin）化学名称为7-羟基-6,8-二甲氧基苯并吡喃-2-酮，主要存在于肿节风（Herba Sarcandrae）、刺五加（Radix et CaulisAcanthopanacis Senticosi）、草珊瑚（Sarcandra glabra）等中药材中。经研究发现异嗪皮啶是调节神经递质的有效成分，具有养心安神的治疗功效，临床上可用于治疗心悸失眠、食欲不振、神疲乏力、神经衰弱等病症。还具有显著的抗菌、抗癌作用，还可以提高机体免疫力，也有抗氧化性。
东莨菪亭(Scopoletin)又称东莨菪素、莨菪亭，化学名称为7-羟基-6-甲氧基香豆素。它存在于茄科植物东莨菪(Swpolia japonica Maxim)根，颠茄(Atropa balladon-na L·)，伞形植物兴安白芷(Angelica dahurica Benth·etHook·)根等中。具有镇痛、抗炎、降血压、解痉、抗肿瘤及防治高尿酸血症方面等作用，是作用于植物神经系统药。
瑞香素（Daphnetin）是从瑞香属植物长白瑞香(Daphne Korean Nakai)中提取出来的有效成分，又名祖师麻甲素，其化学名称为7,8-二羟基香豆素，为我国首创的新药，其具有扩张冠状血管，增加冠脉血流量，减少心肌耗氧量，改善心肌代谢促进心功能恢复，扩张末梢血管以及抗动脉血栓形成和抑制血小板凝集作用；并有兴奋垂体-肾上腺皮质系统的抗炎作用。
6,7,8-三羟基香豆素存在于鲁塔沙枣（Ruta angustifolia）、山乌桕（Sapium discolor）中。
滨蒿内酯(Scoparone)化学名称6,7-二甲氧基香豆素，它存在于菊科植物茵陈蒿(Artemisia capillarisThunb.)的茎和叶，滨蒿(A.scoparia Waldst.Kit)的花和种子中，研究表明具有显著的降压作用及利胆、抗炎、镇痛、降血脂、平喘、抗凝等作用。临床用于治疗心绞痛、心律失常、支气管哮喘等疾病，具有很重要的药用价值。
6-乙基-7-羟基香豆素为首次合成新药。
天然存在的香豆素虽然具有广泛活性，但是其在植物中含量低，提取分离纯化过程复杂，香豆素的全合成能节约生产成本，提高生产效率。
（三）发明内容
本发明目的是提供一种产率高、降低成本、适用于工业生产的香豆素衍生物的合成方法。
本发明采用的技术方案是：
本发明提供两种式（Ⅰ）所示香豆素的制备方法，其中所述方法一按如下步骤进行：（1）将式（Ⅱ）所示化合物溶于有机溶剂a中，在式（Ⅲ）所示特戊酰氯、4-二甲氨基吡啶和三乙胺的作用下，于5～40℃搅拌反应完全（优选15～25℃反应0.2～2h），向反应液中加入100倍体积的二氯甲烷，再将反应液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，去除洗涤液后用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，获得式（Ⅳ）所示化合物；所述有机溶剂a为二氯甲烷、乙腈或氯仿；所述式（Ⅱ）所示化合物与特戊酰氯、4-二甲氨基吡啶和三乙胺的物质的量之比为1：1～2：0.05～0.2：1～2；所述有机溶剂a的体积用量以式（Ⅱ）所示化合物物质的量计为0.5～5ml/mmol；
（2）将步骤（1）获得的式（Ⅳ）所示化合物溶于有机溶剂b中，在N-碘代丁二酰亚胺和催化剂的作用下，于50～100℃搅拌反应完全（优选75～82℃反应2～8h），反应液后处理，获得式（Ⅴ）所示的化合物；所述有机溶剂b为乙腈、无水甲醇或1,4-二氧六环，所述催化剂为三氟乙酸或三氟甲磺酸；所述式（Ⅳ）所示化合物与N-碘代丁二酰亚胺和催化剂的物质的量之比为1：1～2：0.3～2，所述有机溶剂b的体积用量以式（Ⅳ）所示化合物物质的量计为0.5～5ml/mmol；
（3）将步骤（2）获得的式（Ⅴ）所示的化合物与蒸馏水、四丁基溴化铵、氧化亚铜、吡啶二醛肟和氢氧化铯混合，通氮气保护，60～120℃搅拌反应完（优选80～100℃反应2～12h），反应结束后，将反应液纯化，获得式（Ⅵ）所示化合物；所述式（Ⅴ）所示的化合物与四丁基溴化铵、氧化亚铜、吡啶二醛肟和氢氧化铯的物质的量之比为1：0.1～0.8：0.05～0.2：0.1～0.4：1～7，所述蒸馏水的体积用量以式（Ⅴ）所示的化合物物质的量计为0.5～5ml/mmol；
（4）将式（Ⅴ）所示的化合物与N,N-二乙基苯胺和乙基(三苯基膦)乙酸酯混合，氮气保护下，210～240℃反应完全后（优选215～225℃反应0.2～0.5h），将反应液冷却至室温后进行硅胶柱层析，洗脱剂为二氯甲烷，收集含目标组分的流出液，干燥，获得式（Ⅰ）所示化合物；所述式（Ⅴ）所示的化合物与乙基(三苯基膦)乙酸酯的物质的量之比为1：1～1.5，所述N,N-二乙基苯胺的体积用量以式（Ⅴ）所示的化合物物质的量计为0.5～5ml/mmol；
Figure BDA0000451306470000031
Figure BDA0000451306470000041
式（Ⅰ）、（Ⅱ）、（Ⅴ）和（Ⅳ）中R1为H、氧基、乙氧基或硝基，R3为H、甲氧基、羟基或硝基；式（Ⅰ）和（Ⅱ）R2为羟基、甲氧基或硝基，式（Ⅱ）所示化合物优选下列之一：R1为甲氧基、R2为羟基、R3为甲氧基；R1为甲氧基、R2为羟基、R3为H；R1为甲氧基、R2为甲氧基、R3为H；R1为乙氧基、R2为羟基、R3为H。
进一步，优选步骤（1）所述反应是将式（Ⅱ）所示化合物溶于有机溶剂a中，再加入4-二甲氨基吡啶，15～25℃搅拌反应30min，然后依次滴加式（Ⅲ）所示特戊酰氯和三乙胺，15～25℃下搅拌0.2～2h（更优选20℃反应2h）。
进一步，步骤（2）所述式（Ⅳ）所示化合物与N-碘代丁二酰亚胺和催化剂的物质的量之比为1：1.5～2：0.3～2（更优选1:1.5:0.3～2），所述有机溶剂b的体积用量以式（Ⅳ）所示化合物物质的量计为0.5～2ml/mmol。
进一步，步骤（2）所述反应液后处理方法为：反应完全后，反应液冷却至室温后加入无水亚硫酸钠搅拌混合，再用饱和氯化钠水溶液萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩至原体积的0.1～0.3倍，取浓缩物进行硅胶柱层析，洗脱剂为体积比100：8的石油醚与乙酸乙酯混合液，收集含目标组分的流出液，干燥，获得式（Ⅴ）所示的化合物。
进一步，步骤（3）所述式（Ⅴ）所示的化合物与四丁基溴化铵、氧化亚铜、吡啶二醛肟和氢氧化铯的物质的量之比为1：0.1～0.4：0.05～0.1：0.1～0.2：1～7（更优选1:0.4:0.1：0.2:5），所述蒸馏水的体积用量以式（Ⅴ）所示的化合物物质的量计为0.5～2ml/mmol（更优选0.5ml/mmol）。
进一步，步骤（3）所述反应液纯化的方法为：反应结束后，将反应液冷却至室温，调节反应液pH值为4～5后用二氯甲烷萃取，取萃取液加入无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩至原体积的0.1～0.3倍，取浓缩物进行硅胶柱层析，洗脱剂为体积比100：15的石油醚与乙酸乙酯的混合液，收集含目标组分的流出液，干燥，获得式（Ⅵ）所示化合物。
进一步，步骤（4）所述式（Ⅴ）所示的化合物与乙基(三苯基膦)乙酸酯的物质的量之比为1:1.2，所述N,N-二乙基苯胺的体积用量以式（Ⅴ）所示的化合物物质的量计为1ml/mmol。
本发明提供的式（Ⅰ）所示香豆素的第二种制备方法按如下步骤进行：①将式（Ⅱ）所示化合物溶于有机溶剂c中，在N-碘代丁二酰亚胺和催化剂的作用下，于50～100℃搅拌反应完全（优选75～82℃反应2～8h，更优选78℃反应6h），反应液后处理，获得式（Ⅴ）所示的化合物；所述有机溶剂c为乙腈、无水甲醇或1,4-二氧六环，所述催化剂为三氟乙酸或三氟甲磺酸；所述式（Ⅱ）所示化合物与N-碘代丁二酰亚胺和催化剂的物质的量之比为1：1～2：0.3～2（优选1：1.5～2：0.3～2，更优选1:1.5:0.3～2），所述有机溶剂c的体积用量以式（Ⅳ）所示化合物物质的量计为0.5～5ml/mmol（优选0.5～1ml/mmol，更优选1.7ml/mmol）；
②将步骤①获得的式（Ⅴ）所示的化合物与蒸馏水、四丁基溴化铵、氧化亚铜、吡啶二醛肟和氢氧化铯混合，通氮气保护，60～120℃搅拌反应完（优选80～100℃反应2～12h，更优选90℃反应10h），反应结束后，将反应液纯化，获得式（Ⅵ）所示化合物；所述式（Ⅴ）所示的化合物与四丁基溴化铵、氧化亚铜、吡啶二醛肟和氢氧化铯的物质的量之比为1：0.1～0.8：0.05～0.2：0.1～0.4：1～7（优选1：0.1～0.4：0.05～0.1：0.1～0.2：3～7，更优选1:0.4:0.1:0.2:5），所述蒸馏水的体积用量以式（Ⅴ）所示的化合物物质的量计为0.5～5ml/mmol（优选0.5～1ml/mmol，更优选0.5ml/mmol）；
③将式（Ⅴ）所示的化合物与N,N-二乙基苯胺和乙基(三苯基膦)乙酸酯混合，氮气保护下，210～240℃反应完全后（优选215～225℃反应0.2～0.5h，更优选215℃反应15min），将反应液冷却至室温后进行硅胶柱层析，洗脱剂为二氯甲烷，收集含目标组分的流出液，干燥，获得式（Ⅰ）所示化合物；所述式（Ⅴ）所示的化合物与乙基(三苯基膦)乙酸酯的物质的量之比为1：1～1.5（优选1：1～1.2，更优选1:1.2），所述N,N-二乙基苯胺体积用量以式（Ⅴ）所示的化合物物质的量计为0.5～5ml/mmol（优选3ml/mmol，更优选1ml/mmol）；
Figure BDA0000451306470000061
式（Ⅰ）、（Ⅱ）、（Ⅴ）和（Ⅳ）中R1为H或甲氧基，R3为H、甲氧基或羟基；式（Ⅰ）和（Ⅱ）R2为羟基或甲氧基，式（Ⅱ）所示化合物优选下列之一：R1为甲氧基、R2为甲氧基、R3为甲氧基；R1为甲氧基、R2为甲氧基、R3为H。
进一步，步骤①所述反应液后处理方法为：反应完全后，反应液冷却至室温后加入无水亚硫酸钠搅拌混合，再用饱和氯化钠水溶液萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩至原体积的0.1～0.3倍，取浓缩物进行硅胶柱层析，洗脱剂为体积比100：5～8的石油醚与乙酸乙酯的混合液，收集含目标组分的流出液，干燥，获得式（Ⅴ）所示的化合物。
进一步，步骤②所述反应液纯化的方法为：反应结束后，将反应液冷却至室温，调节反应液pH值为4～5后用二氯甲烷萃取，取萃取液加入无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩至原体积的0.1～0.3倍，取浓缩物进行硅胶柱层析，洗脱剂为体积比100：12～15的石油醚与乙酸乙酯的混合液，收集含目标组分的流出液，干燥，获得式（Ⅵ）所示化合物。
更进一步，本发明还提供了6,7,8-三甲氧基香豆素的新制备方法：
1）以3,4,5-三甲氧基苯甲醛为原料，以乙腈作为溶剂，以三氟乙酸作催化剂，加入N-碘代丁二酰亚胺回流6h，反应结束后，向反应液中加入无水亚硫酸钠搅拌5min，再用饱和氯化钠水溶液萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩至原体积的0.1～0.3倍，取浓缩物进行硅胶柱层析，洗脱剂为体积比100：8的石油醚与乙酸乙酯混合液，收集含目标组分的流出液，干燥，得淡黄色2-碘-3,4,5–三甲氧基苯甲醛，产率99%；3,4,5-三甲氧基苯甲醛与N-碘代丁二酰亚胺和三氟乙酸的物质的量之比为1:1.5:0.3；乙腈的体积用量以3,4,5-三甲氧基苯甲醛物质的量计为1ml/mmol；
2）以2-碘-3,4,5–三甲氧基苯甲醛为起始物，以蒸馏水作为溶剂，四丁基溴化铵为相转移催化剂，氧化亚铜为催化剂，吡啶-2-醛肟为配体，氢氧化铯作为水解碱，80℃反应4h，反应结束后待反应液冷却至室温后滴加稀盐酸使反应液pH=4-5，用饱和氯化钠水溶液萃取，加入无水硫酸镁干燥，减压蒸发至原体积的0.1倍，浓缩物进行硅胶柱层析，以石油醚：乙酸乙酯=100:15（体积比）为洗脱液，收集含目标组分的流出液，干燥，得淡黄色2-羟基-3,4,5-三甲氧基苯甲醛，产率83%；2-碘-3,4,5–三甲氧基苯甲醛与四丁基溴化铵、氧化亚铜、吡啶-2-醛肟和氢氧化铯的物质的量之比为1:0.4:0.1:0.2：3；所述蒸馏水的体积用量以2-碘-3,4,5–三甲氧基苯甲醛物质的量计为1ml/mmol；
3）以2-羟基-3,4,5-三甲氧基苯甲醛和乙基(三苯基膦)乙酸酯为反应物，N,N-二乙基苯胺为溶剂，N2保护下215℃回流15min，反应结束后，待反应液冷却至室温后进行硅胶柱层析，以二氯甲烷为洗脱液，收集含目标组分的流出液，干燥，得到淡黄色6,7,8-三甲氧基香豆素，产率81%；2-羟基-3,4,5-三甲氧基苯甲醛与乙基(三苯基膦)乙酸酯的物质的量之比为1:1.2，所述N,N-二乙基苯胺的体积用量以2-羟基-3,4,5-三甲氧基苯甲醛物质的量计为1ml/mmol。
与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：本发明提供两种香豆素衍生物的合成工艺路线简单易行、安全，适于工业生产，原材料低毒、经济，产率普遍较高。异嗪皮啶的总产率为57.6%，大于现有其他合成路线产率47.5%，缩短了合成工艺步骤且工艺路线更低毒、环保、安全；首次合成6,7,8-三甲氧基香豆素，并且产率高达67%，合成方法简便，条件温和，污染小；滨蒿内酯产率77.4%，应副产物少，条件温和，实验易操作，使用相对毒性较低的化合物，污染小，成本较低，适用于工业化生产。
（四）具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1：7-羟基-6,8-二甲氧基香豆素（异嗪皮啶）的制备
（1）4-甲酰基-2,6-二甲氧基苯基-2,2-二甲基丙酸酯的制备：
25ml圆底烧瓶中加入3,5-二甲氧基-4-羟基苯甲醛（Ⅱ）（546mg，3mmol）和无水二氯甲烷（3ml），20℃搅拌溶解，再加入4-二甲氨基吡啶（15mg，0.12mmol），20℃搅拌0.5h，依次滴加特戊酰氯（732μl，6mmol），三乙胺（940μl，6mmol），20℃搅拌2h，将反应物加入100倍体积（即100ml）二氯甲烷，依次用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和氯化钠水溶液洗涤，去除洗涤液后用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，得到淡黄色固体粗产物790mg，即4-甲酰基-2,6-二甲氧基苯基-2,2-二甲基丙酸酯（Ⅳ），产率99%。熔点：108-110.9℃。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ=1.390（s,9H),3.881(s,6H),7.141(s,2H),9.906(s,1H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ27.18(2*CH3);29.70(CH3);39.23（C）;56.37(2*OCH3);106.16(C-2，6);134.10(C-1);134.42(C-4);153.03(C-3，5);175.79(C=O);191.15(CHO);IR(KBr,cm-1)1751(C=O);1691;1608;MS(EI):m/z267(M+1)。
（2）4-甲酰基-3-碘-2,6-二甲氧基-2,2-二甲基丙酸酯的制备：
25ml圆底烧瓶中加入步骤（1）方法制备的4-甲酰基-2,6-二甲氧基苯基-2,2-二甲基丙酸酯（1035mg，3mmol）和乙腈（5ml），20℃搅拌溶解，再加入N-碘代丁二酰亚胺（1350mg，6mmol），20℃搅拌溶解，滴加三氟乙酸（91.2μl，1.2mmol），78℃加热回流6h，得到深红色溶液，待冷却至室温后加入无水亚硫酸钠搅拌五分钟混合，溶液变为乳白色，用饱和氯化钠水溶液萃取（100ml*3次），萃取液用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液旋转蒸发至原体积的0.2倍，取浓缩液进行硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=100:8（体积比）的混合液，收集含目标组分的洗脱液，50℃干燥5min，得到淡黄色固体828mg，即4-甲酰基-3-碘-2,6-二甲氧基-2,2-二甲基丙酸酯，产率80%，熔点100.7-102.5℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=1.404(s,9H),3.864(s,3H)3.848(s,3H),7.371(s,1H),10.083(s,H);13C NMR(75MH z,CDCl3):δ27.11(CH3);39.27(C);56.49(OCH3);61.50(OCH3);90.27(C-2);108.56(C-6);132.95(C-4);138.97(C-1);152.97(C-5);152.30(C-3);175.28(C=O);190.98(C=O);195.17(C=O);IR(KBr,cm-1)1691(C=O);1759;MS(EI):m/z393(M+1)361。
（3）2,4-二羟基-3,5-二甲氧基苯甲醛的制备：
25ml圆底烧瓶中加入步骤（2）方法制备的4-甲酰基-3-碘-2,6-二甲氧基-2,2-二甲基丙酸酯（784mg，2mmol），蒸馏水(1ml)，四丁基溴化铵（258mg，0.8mmol），氧化亚铜（14mg，0.1mmol），吡啶二醛肟（25mg，0.2mmol），氢氧化铯（1007.5mg，6mmol），氮气保护，80℃油浴10h，待冷却至室温后，向反应液中滴加质量浓度10%的盐酸水溶液至反应液pH值为4-5，用二氯甲烷萃取（100ml*3次），取萃取层用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液旋转蒸发至原体积的0.2倍，取浓缩液进行硅胶柱层析，以石油醚：乙酸乙酯=100:15的混合液为洗脱液，收集含目标组分的流出液，50℃干燥5min，得到淡黄色固体356mg，即2,4-二羟基-3,5-二甲氧基苯甲醛，产率90%，熔点87.5-89.8℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=3.909(s,3H),4.007(s,3H)6.413(s,1H)6.746(s,1H)9.700(s,1H)11.299(s,1H);13C NMR(75MHz,CDCl3):δ56.62(OCH3);60.93(OCH3);108.93(C-6);112.89(C-1);134.57(C-3);141.22(C-4);146.94(C-2);151.63(C-5);194.56(CHO)；IR(KBr,cm-1)3350(br,OH);1650(C=O)；MS(EI):m/z199(M+1)
（4）7-羟基-6,8-二甲氧基香豆素的制备：
25ml圆底烧瓶中加入步骤（3）制备的2,4-二羟基-3,5-二甲氧基苯甲醛（198mg，1mmol），N,N-二乙基苯胺（1ml），乙基(三苯基膦)乙酸酯（417.6mg，1.2mmol），氮气保护下，215℃回流15min，待冷却至室温后进行硅胶柱层析，以二氯甲烷为洗脱液，收集含目标组分的流出液，50℃干燥5min，得到黄色固体粉末178mg，即7-羟基-6,8-二甲氧基香豆素，产率80%，熔点：147.7-148.5℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=3.946(s,3H),4.096(s,3H),6.159(s,1H),6.275-6.294(d,J=1H),6.664(s,1H),7.594-7.613(d,J=1H);13C NMR(75MHz,CDCl3):δ56.62(OCH3);61.16(OCH3);104.96(C-5);110.69(C-4a);112.49(C-3);135.16(C-8);143.45(C-7);144.45(C-8a);145.28(C-4);146.06(C-6);160.64(C-2);IR(KBr,cm-1)1699(C=O);1570(C=C);3327(br,OH);MS(EI):m/z223(M+1)。
实施例2：7-羟基-6,8-二甲氧基香豆素（异嗪皮啶）的制备
（1）4-甲酰基-2,6-二甲氧基苯基-2,2-二甲基丙酸酯的制备：
25ml圆底烧瓶中加入3,5-二甲氧基-4-羟基苯甲醛（Ⅱ）（546mg，3mmol）和无水二氯甲烷（3ml），20℃搅拌溶解，再加入4-二甲氨基吡啶（15mg，0.12mmol），20℃搅拌0.5h，依次滴加特戊酰氯（549μl，4.5mmol），三乙胺（705μl，4.5mmol），20℃搅拌2h，将反应物加入100倍体积（即100ml）二氯甲烷，依次用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和氯化钠水溶液洗涤，去除洗涤液后用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，得到淡黄色固体粗产物790mg，即4-甲酰基-2,6-二甲氧基苯基-2,2-二甲基丙酸酯（Ⅳ），产率99%。熔点：108-110.9℃。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ=1.390（s,9H),3.881(s,6H),7.141(s,2H),9.906(s,1H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ27.18(2*CH3);29.70(CH3);39.23（C）;56.37(2*OCH3);106.16(C-2，6);134.10(C-1);134.42(C-4);153.03(C-3，5);175.79(C=O);191.15(CHO);IR(KBr,cm-1)1751(C=O);1691;1608;MS(EI):m/z267(M+1)。
（2）4-甲酰基-3-碘-2,6-二甲氧基-2,2-二甲基丙酸酯的制备：
25ml圆底烧瓶中加入步骤（1）方法制备的4-甲酰基-2,6-二甲氧基苯基-2,2-二甲基丙酸酯（1035mg，3mmol）和乙腈（5ml），20℃搅拌溶解，再加入N-碘代丁二酰亚胺（1012mg，4.5mmol），20℃搅拌溶解，滴加三氟乙酸（91.2μl，0.8mmol），78℃加热回流6h，得到深红色溶液，待冷却至室温后加入无水亚硫酸钠搅拌五分钟混合，溶液变为乳白色，用饱和氯化钠水溶液萃取（100ml*3次），萃取液用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液旋转蒸发至原体积的0.2倍，取浓缩液进行硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=100:8（体积比）的混合液，收集含目标组分的洗脱液，50℃干燥5min，得到淡黄色固体828mg，即4-甲酰基-3-碘-2,6-二甲氧基-2,2-二甲基丙酸酯，产率80%，熔点100.7-102.5℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=1.404(s,9H),3.864(s,3H)3.848(s,3H),7.371(s,1H),10.083(s,H);13C NMR(75MH z,CDCl3):δ27.11(CH3);39.27(C);56.49(OCH3);61.50(OCH3);90.27(C-2);108.56(C-6);132.95(C-4);138.97(C-1);152.97(C-5);152.30(C-3);175.28(C=O);190.98(C=O);195.17(C=O);IR(KBr,cm-1)1691(C=O);1759;MS(EI):m/z393(M+1)361。
（3）2,4-二羟基-3,5-二甲氧基苯甲醛的制备：
25ml圆底烧瓶中加入步骤（2）方法制备的4-甲酰基-3-碘-2,6-二甲氧基-2,2-二甲基丙酸酯（784mg，2mmol），蒸馏水(1ml)，四丁基溴化铵（129mg，0.4mmol），氧化亚铜（56mg，0.4mmol），吡啶二醛肟（98mg，0.8mmol），氢氧化铯（1679.3mg，10mmol），氮气保护，100℃油浴10h，待冷却至室温后，向反应液中滴加质量浓度10%的盐酸水溶液至反应液pH值为4-5，用二氯甲烷萃取（100ml*3次），取萃取层用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液旋转蒸发至原体积的0.2倍，取浓缩液进行硅胶柱层析，以石油醚：乙酸乙酯=100:15的混合液为洗脱液，收集含目标组分的流出液，50℃干燥5min，得到淡黄色固体356mg，即2,4-二羟基-3,5-二甲氧基苯甲醛，产率90%，熔点87.5-89.8℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=3.909(s,3H),4.007(s,3H)6.413(s,1H)6.746(s,1H)9.700(s,1H)11.299(s,1H);13C NMR(75MHz,CDCl3):δ56.62(OCH3);60.93(OCH3);108.93(C-6);112.89(C-1);134.57(C-3);141.22(C-4);146.94(C-2);151.63(C-5);194.56(CHO)；IR(KBr,cm-1)3350(br,OH);1650(C=O)；MS(EI):m/z199(M+1)
（4）7-羟基-6,8-二甲氧基香豆素的制备：
25ml圆底烧瓶中加入步骤（3）制备的2,4-二羟基-3,5-二甲氧基苯甲醛（198mg，1mmol），N,N-二乙基苯胺（1ml），乙基(三苯基膦)乙酸酯（522mg，1.5mmol），氮气保护下，215℃回流30min，待冷却至室温后进行硅胶柱层析，以二氯甲烷洗脱液，收集含目标组分的流出液，50℃干燥5min，得到黄色固体粉末178mg，即7-羟基-6,8-二甲氧基香豆素，产率80%，熔点：147.7-148.5℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=3.946(s,3H),4.096(s,3H),6.159(s,1H),6.275-6.294(d,J=1H),6.664(s,1H),7.594-7.613(d,J=1H);13C NMR(75MHz,CDCl3):δ56.62(OCH3);61.16(OCH3);104.96(C-5);110.69(C-4a);112.49(C-3);135.16(C-8);143.45(C-7);144.45(C-8a);145.28(C-4);146.06(C-6);160.64(C-2);IR(KBr,cm-1)1699(C=O);1570(C=C);3327(br,OH);MS(EI):m/z223(M+1)。
与现有其他合成路线使用同一起始物（参见Francis Rouessac,AnneLeclerc;An Efficient Synthesis of Isofraxidin;Synthetic communications1993,23,1147-1153.），本实施例总产率为57.6%，大于现有其他合成路线产率47.5%；本实施例四步合成优于现有其他合成路线五步合成；碘代步骤采用N-碘代丁二酰亚胺、三氟乙酸作催化剂和二氯作为溶剂反应，现有其他合成路线采用单质溴和四氯化碳反应，本实施例更低毒、环保、安全；文献（参见Francis Rouessac,Anne Leclerc;An Efficient Synthesis ofIsofraxidin;Synthetic communications1993,23,1147-1153.）对于无水要求很高，本发明使用普通试剂即可反应；现有其他合成路线第二步中采用DMF150℃回流，本发明水解步骤温度控制在90℃，第五步使用300℃的温度，本发明最后一步使用215℃的温度，较之现有其他合成路线更经济。
实施例3：7-羟基-6-甲氧基香豆素（东莨菪素）的制备
（1）4-甲酰基-22-甲氧基苯基-1,2-二甲基丙酸酯的制备：
25ml圆底烧瓶中加入3-甲氧基-4-羟基苯甲醛（456mg，3mmol）和无水二氯甲烷（5ml），20℃搅拌溶解，再加入4-二甲氨基吡啶（15mg，0.12mmol），20℃搅拌0.5h，依次滴加特戊酰氯（732μl，6mmol），三乙胺（940μl，6mmol），20℃搅拌2h，向反应物中加入100ml二氯甲烷，依次用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和氯化钠水溶液洗涤，去除洗涤液后用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液旋转蒸发浓缩至干，50℃干燥5min，得到淡黄色固体粗产物700mg，纯度99%，熔点：83.8-95.2℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=1.380(s,9H),3.883(s,3H),7.181-7.196(d,1H),7.464(s,1H),7.468-7.483(d,1H),9.947(s,1H);13C NMR(75MHz,CDCl3):δ27.15(3*CH3);39.22(C);56.07(OCH3);110.78(C-2);123.36(C-6);124.78(C-5);135.05(C-1);145.61(C-4);152.11(C-3);176.09(-COO-);191.15(CHO)IR(KBr,cm-1)1689(C=O);1749;MS(EI):m/z237(M+1)。
（2）4-甲酰基-5-碘-2-甲氧基苯基-2,2-二甲基丙酸酯的制备
25ml圆底烧瓶中加入步骤（1）方法制备的4-甲酰基-22-甲氧基苯基-1,2-二甲基丙酸酯（708mg，3mmol）和无水甲醇（5ml），20℃搅拌溶解，再加入N-碘代丁二酰亚胺（1350mg，6mmol），20℃搅拌溶解，滴加三氟甲磺酸（636μl，6mmol），室温（20℃）反应6h，得到深红色溶液，待冷却至室温后加入无水亚硫酸钠搅拌五分钟混合，溶液变为乳白色，用饱和氯化钠水溶液萃取（100ml*3次），萃取液用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液旋转蒸发至原体积的0.2倍，取浓缩液进行硅胶柱层析，以石油醚：乙酸乙酯=100:8（体积比）的混合液为洗脱液，收集含目标组分的流出液，50℃干燥5min，得到淡黄色固体836mg，纯度77%，熔点98.4℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=1.364(s,9H),3.858(s,3H),7.496(s,1H),7.580(s,1H),9.960(s,1H);13C NMR(75MHz,CDCl3):δ27.10(3*CH3);39.24(C);56.17(OCH3);89.58(C-2);112.66(C-6);133.16(C-3);134.10(C-1);145.72(C-4);152.27(C-5);175.73(-COO-);194.87(CHO)IR(KBr,cm-1)1693(C=O);1751;MS(EI):m/z363(M+1)。
（3）2,4-二羟基-5-甲氧基苯甲醛的制备
25ml圆底烧瓶中加入步骤（2）制备的4-甲酰基-5-碘-2-甲氧基苯基-2,2-二甲基丙酸酯（724mg，2mmol），蒸馏水(1ml)，四丁基溴化铵（129mg，0.4mmol），氧化亚铜（14mg，0.1mmol），吡啶二醛肟（25mg，0.2mmol），氢氧化铯（1007.6mg，6mmol），氮气保护，80℃油浴10h，待冷却至室温后，向反应液中滴加质量浓度10%的盐酸溶液至反应液pH值为4-5，用二氯甲烷萃取（100ml*3次），取萃取液用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液旋转蒸发至原体积的0.2倍，取浓缩液进行硅胶柱层析，洗脱液为石油醚：乙酸乙酯=100:15的混合液为洗脱液，收集含目标组分的流出液，50℃干燥5min，得到淡黄色固体259mg，纯度77%，熔点87.5-89.8℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=3.919(s,3H),6.411(s,1H)，6.531（s,1H）,6.893(s,1H),9.675(s,1H),11.336(s,1H)13C NMR(75MHz,CDCl3):δ56.48(OCH3);103.22(C-3);112.88(C-1);113.27(C-6);140.65(C-5);154.35(C-4);159.61(C-2);193.80(CHO);IR(KBr,cm-1)3292(br,OH);1635(C=O);MS(EI):m/z169(M+1)。
（4）7-羟基-6-甲氧基香豆素的制备
25ml圆底烧瓶中加入步骤（3）制备的2,4-二羟基-5-甲氧基苯甲醛（168mg，1mmol），N,N-二乙基苯胺（1ml），乙基(三苯基膦)乙酸酯（417.6mg，1.2mmol），氮气保护下，215℃回流15min，待冷却至室温后进行硅胶柱层析，以二氯甲烷为洗脱液，收集含目标组分的流出液，50℃干燥5min，得到黄色固体粉末163mg，纯度85%，熔点：202.7-204.4℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=3.822（s,3H）;6.216-6.235(d,J=9.5Hz,1H,3-CH),6.787(s,1H),7.225(s,1H),7.908-7.926(d,J=9Hz,1H,4-CH)10.328(s,1H)13C NMR(75MHz,CDCl3):δ56.44(OCH3);103.22(C-8);110.02(C-5);110.99(C-3);112.14(C-10);144.92(C-4);145.69(C-6);149.95(C-7);151.58(C-9);161.11(C-2)；IR(KBr,cm-1)1558(C=C);1683(C=O);3334(br,OH);MS(EI):m/z193(M+1)。
实施例4：7-羟基-6-甲氧基香豆素（东莨菪素）的制备
（1）4-甲酰基-22-甲氧基苯基-1,2-二甲基丙酸酯的制备：
25ml圆底烧瓶中加入3-甲氧基-4-羟基苯甲醛（456mg，3mmol）和无水二氯甲烷（5ml），20℃搅拌溶解，再加入4-二甲氨基吡啶（15mg，0.12mmol），20℃搅拌0.5h，依次滴加特戊酰氯（549μl，4.5mmol），三乙胺（705μl，4.5mmol），20℃搅拌2h，向反应物中加入100倍体积（即100ml）二氯甲烷，依次用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和氯化钠水溶液洗涤，去除洗涤液后用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液旋转蒸发浓缩至干，50℃干燥5min，得到淡黄色固体粗产物700mg，纯度99%，熔点：83.8-95.2℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=1.380(s,9H),3.883(s,3H),7.181-7.196(d,1H),7.464(s,1H),7.468-7.483(d,1H),9.947(s,1H);13C NMR(75MHz,CDCl3):δ27.15(3*CH3);39.22(C);56.07(OCH3);110.78(C-2);123.36(C-6);124.78(C-5);135.05(C-1);145.61(C-4);152.11(C-3);176.09(-COO-);191.15(CHO)IR(KBr,cm-1)1689(C=O);1749;MS(EI):m/z237(M+1)。
（2）4-甲酰基-5-碘-2-甲氧基苯基-2,2-二甲基丙酸酯的制备
25ml圆底烧瓶中加入步骤（1）方法制备的4-甲酰基-22-甲氧基苯基-1,2-二甲基丙酸酯（708mg，3mmol）和无水甲醇（5ml），20℃搅拌溶解，再加入N-碘代丁二酰亚胺（1012mg，4.5mmol），20℃搅拌溶解，滴加三氟甲磺酸（477μl，4.5mmol），室温（20℃）反应6h，得到深红色溶液，待冷却至室温后加入无水亚硫酸钠搅拌五分钟混合，溶液变为乳白色，用饱和氯化钠水溶液萃取（100ml*3次），萃取液用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液旋转蒸发至原体积的0.2倍，取浓缩液进行硅胶柱层析，以石油醚：乙酸乙酯=100:8（体积比）的混合液为洗脱液，收集含目标组分的流出液，50℃干燥5min，得到淡黄色固体836mg，纯度77%，熔点98.4℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=1.364(s,9H),3.858(s,3H),7.496(s,1H),7.580(s,1H),9.960(s,1H);13C NMR(75MHz,CDCl3):δ27.10(3*CH3);39.24(C);56.17(OCH3);89.58(C-2);112.66(C-6);133.16(C-3);134.10(C-1);145.72(C-4);152.27(C-5);175.73(-COO-);194.87(CHO)IR(KBr,cm-1)1693(C=O);1751;MS(EI):m/z363(M+1)。
（3）2,4-二羟基-5-甲氧基苯甲醛的制备
25ml圆底烧瓶中加入步骤（2）制备的4-甲酰基-5-碘-2-甲氧基苯基-2,2-二甲基丙酸酯（724mg，2mmol），蒸馏水(1ml)，四丁基溴化铵（258mg，0.8mmol），氧化亚铜（56mg，0.4mmol），吡啶二醛肟（98mg，0.8mmol），氢氧化铯（1679.3mg，10mmol），氮气保护，100℃油浴10h，待冷却至室温后，向反应液中滴加质量浓度10%的盐酸溶液至反应液pH值为4-5，用二氯甲烷萃取（100ml*3次），取萃取液用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液旋转蒸发至原体积的0.2倍，取浓缩液进行硅胶柱层析，洗脱液为石油醚：乙酸乙酯=100:15的混合液为洗脱液，收集含目标组分的流出液，50℃干燥5min，得到淡黄色固体259mg，纯度77%，熔点87.5-89.8℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=3.919(s,3H),6.411(s,1H)，6.531（s,1H）,6.893(s,1H),9.675(s,1H),11.336(s,1H)13C NMR(75MHz,CDCl3):δ56.48(OCH3);103.22(C-3);112.88(C-1);113.27(C-6);140.65(C-5);154.35(C-4);159.61(C-2);193.80(CHO);IR(KBr,cm-1)3292(br,OH);1635(C=O);MS(EI):m/z169(M+1)。
（4）7-羟基-6-甲氧基香豆素的制备
25ml圆底烧瓶中加入步骤（3）制备的2,4-二羟基-5-甲氧基苯甲醛（168mg，1mmol），N,N-二乙基苯胺（1ml），乙基(三苯基膦)乙酸酯（751.6mg，1.5mmol），氮气保护下，215℃回流30min，待冷却至室温后进行硅胶柱层析，以二氯甲烷为洗脱液，收集含目标组分的流出液，50℃干燥5min，得到黄色固体粉末163mg，纯度85%，熔点：202.7-204.4℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=3.822（s,3H）;6.216-6.235(d,J=9.5Hz,1H,3-CH),6.787(s,1H),7.225(s,1H),7.908-7.926(d,J=9Hz,1H,4-CH)10.328(s,1H)13C NMR(75MHz,CDCl3):δ56.44(OCH3);103.22(C-8);110.02(C-5);110.99(C-3);112.14(C-10);144.92(C-4);145.69(C-6);149.95(C-7);151.58(C-9);161.11(C-2)；IR(KBr,cm-1)1558(C=C);1683(C=O);3334(br,OH);MS(EI):m/z193(M+1)。
本实施例与现有合成方法（参见Hauer,H.;Ritter,T.;Grotemeier,G.Animproved and large scale synthesis of the natural coumarin scopoletin.Arch.Pharm.1995,328,737–738.）使用同一起始物，本实施例产率50.4%，现有合成方法52.8%，但是本发明较之已有合成方法副产物少，原料性质稳定。
实施例5：6,7,8-三甲氧基香豆素的制备
（1）2-碘-3,4,5-三甲氧基苯甲醛的制备
25ml圆底烧瓶中加入3,4,5-三甲氧基苯甲醛（588mg，3mmol）和乙腈（3ml），20℃搅拌溶解，再加入N-碘代丁二酰亚胺（1350mg，6mmol）20℃搅拌溶解，滴加三氟乙酸（91.2μl，1.2mmol），78℃加热回流6h，得到深红色溶液，待冷却至室温后加入无水亚硫酸钠搅拌五分钟混合，溶液变为乳白色，用饱和氯化钠水溶液萃取（100ml*3次），萃取液用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液旋转蒸发至原体积的0.2倍，取浓缩物进行硅胶柱层析，以石油醚：乙酸乙酯=100:8（体积比）洗脱液，50℃干燥5min，得到淡黄色固体960mg，纯度99%，熔点67.6-68.1℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=3.974(s,3H)，3.922（s,3H）,3.906(s,3H),7.350(s,1H),10.051(s,1H)13C NMR(75MHz,CDCl3):δ61.18(OCH3);61.03(OCH3);56.29(OCH3);91.55(C-2);108.60(C-6);130.57(C-1);147.78(C-4);153.04(C-5);154.05(C-3);195.29(CHO);IR(KBr,cm-1)1687(C=O);MS(EI):m/z323(M+1)。
（2）2-羟基-3,4,5-三甲氧基苯甲醛的制备：
25ml圆底烧瓶中加入步骤（1）制备的2-碘-3,4,5-三甲氧基苯甲醛（644mg，2mmol），蒸馏水(2ml)，四丁基溴化铵（129mg，0.4mmol），氧化亚铜（14mg，0.1mmol），吡啶二醛肟（25mg，0.2mmol），氢氧化铯（1007.6mg，6mmol），氮气保护，80℃油浴10h，待冷却后，滴加质量浓度10%的盐酸水溶液至反应液pH值为4-5，用二氯甲烷萃取（100ml*3次），取萃取液用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液旋转蒸发至原体积的0.2倍，取浓缩液进行硅胶柱层析，以石油醚：乙酸乙酯=100:15（体积比）为洗脱液，收集含目标组分的流出液，50℃干燥5min，得到淡黄色固体（352mg，83%），熔点46.0-46.6℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=3.868(s,3H),3.942(s,3H),4.053(s,3H),6.780(s,1H),9.776(s,1H),11.012(s,1H);13C NMR(75MHz,CDCl3):δ61.37(OCH3);61.14(OCH3);56.48(OCH3);109.22(C-6)115.22(C-1)140.98(C-3)146.34(C-4)150.34(C-2)151.80(C-5)194.88(CHO);IR(KBr,cm-1)1641(C=O);3240(br,OH);MS(EI):m/z213(M+1)。
（3）6,7,8-三甲氧基香豆素的制备：
25ml圆底烧瓶中加入2-羟基-3,4,5-三甲氧基苯甲醛（212mg，1mmol），N,N-二乙基苯胺（1ml），乙基(三苯基膦)乙酸酯（417.6mg，1.2mmol），氮气保护下，215℃回流15min，待冷却至室温后进行硅胶柱层析，洗脱剂为二氯甲烷，收集含目标组分的流出液，50℃干燥5min，得到黄色固体粉末191mg，纯度81%，熔点：103.8-104.5℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=3.905(s,3H),3.997(s,3H),4.038(s,3H),6.338-6.357(d,J=9.5Hz,1H,3-CH),6.685(s,1H),7.619-7.638(d,J=9.5Hz,1H,4-CH);13C NMR(75MHz,CDCl3):δ56.32(OCH3);61.53(OCH3);61.84(OCH3);103.72(C-5);114.34(C-4a);115.19(C-8);141.16(C-6);143.05(C-7);143.48(C-4);145.94(C-8);150.12(C-8a);160.50（C-2）；IR(KBr,cm-1)1566(C=C);1716(C=O);MS(EI):m/z237(M+1)。
实施例6：6,7,8-三甲氧基香豆素的制备
（1）2-碘-3,4,5-三甲氧基苯甲醛的制备
25ml圆底烧瓶中加入3,4,5-三甲氧基苯甲醛（588mg，3mmol）和乙腈（3ml），20℃搅拌溶解，再加入N-碘代丁二酰亚胺（1350mg，3mmol）20℃搅拌溶解，滴加三氟乙酸（182.4μl，2.4mmol），78℃加热回流6h，得到深红色溶液，待冷却至室温后加入无水亚硫酸钠搅拌五分钟混合，溶液变为乳白色，用饱和氯化钠水溶液萃取（100ml*3次），萃取液用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液旋转蒸发至原体积的0.2倍，取浓缩物进行硅胶柱层析，以石油醚：乙酸乙酯=100:8（体积比）洗脱液，50℃干燥5min，得到淡黄色固体960mg，纯度99%，熔点67.6-68.1℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=3.974(s,3H)，3.922（s,3H）,3.906(s,3H),7.350(s,1H),10.051(s,1H)13C NMR(75MHz,CDCl3):δ61.18(OCH3);61.03(OCH3);56.29(OCH3);91.55(C-2);108.60(C-6);130.57(C-1);147.78(C-4);153.04(C-5);154.05(C-3);195.29(CHO);IR(KBr,cm-1)1687(C=O);MS(EI):m/z323(M+1)。
（2）2-羟基-3,4,5-三甲氧基苯甲醛的制备：
25ml圆底烧瓶中加入步骤（1）制备的2-碘-3,4,5-三甲氧基苯甲醛（644mg，2mmol），蒸馏水(2ml)，四丁基溴化铵（258mg，0.8mmol），氧化亚铜（56mg，0.4mmol），吡啶二醛肟（98mg，0.8mmol），氢氧化铯（1679.3mg，10mmol），氮气保护，100℃油浴10h，待冷却后，滴加质量浓度10%的盐酸水溶液至反应液pH值为4-5，用二氯甲烷萃取（100ml*3次），取萃取液用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液旋转蒸发至原体积的0.2倍，取浓缩液进行硅胶柱层析，以石油醚：乙酸乙酯=100:15（体积比）为洗脱液，收集含目标组分的流出液，50℃干燥5min，得到淡黄色固体（352mg，83%），熔点46.0-46.6℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=3.868(s,3H),3.942(s,3H),4.053(s,3H),6.780(s,1H),9.776(s,1H),11.012(s,1H);13C NMR(75MHz,CDCl3):δ61.37(OCH3);61.14(OCH3);56.48(OCH3);109.22(C-6)115.22(C-1)140.98(C-3)146.34(C-4)150.34(C-2)151.80(C-5)194.88(CHO);IR(KBr,cm-1)1641(C=O);3240(br,OH);MS(EI):m/z213(M+1)。
（3）6,7,8-三甲氧基香豆素的制备：
25ml圆底烧瓶中加入2-羟基-3,4,5-三甲氧基苯甲醛（212mg，1mmol），N,N-二乙基苯胺（1ml），乙基(三苯基膦)乙酸酯（522mg，1.5mmol），氮气保护下，215℃回流30min，待冷却至室温后进行硅胶柱层析，洗脱剂为二氯甲烷，收集含目标组分的流出液，50℃干燥5min，得到黄色固体粉末191mg，纯度81%，熔点：103.8-104.5℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=3.905(s,3H),3.997(s,3H),4.038(s,3H),6.338-6.357(d,J=9.5Hz,1H,3-CH),6.685(s,1H),7.619-7.638(d,J=9.5Hz,1H,4-CH);13C NMR(75MHz,CDCl3):δ56.32(OCH3);61.53(OCH3);61.84(OCH3);103.72(C-5);114.34(C-4a);115.19(C-8);141.16(C-6);143.05(C-7);143.48(C-4);145.94(C-8);150.12(C-8a);160.50（C-2）；IR(KBr,cm-1)1566(C=C);1716(C=O);MS(EI):m/z237(M+1)
本发明6,7,8-三甲氧基香豆素为首次合成化合物，并且产率高达67%，为天然存在化合物，合成方法简便，条件温和，污染小。
实施例7:6,7-二甲氧基-2H-苯并吡喃-2-酮（滨蒿内酯）的制备
（1）2-碘-4,5-二甲氧基苯甲醛的制备：
25ml圆底烧瓶中加入3,4,-二甲氧基苯甲醛（498mg，3mmol）和无水甲醇（5ml），20℃搅拌溶解，再加入N-碘代丁二酰亚胺（1350mg，6mmol）搅拌溶解，滴加三氟甲磺酸（636μl，6mmol），室温（20℃）反应6h，得到深红色溶液，待冷却至室温后加入无水亚硫酸钠搅拌五分钟混合，溶液变为乳白色，用饱和氯化钠水溶液萃取（100ml*3次），萃取液用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液旋转蒸发至原体积的0.2倍，取浓缩液进行硅胶柱层析，以石油醚：乙酸乙酯=100:8（体积比）为洗脱液，收集含目标组分的流出液，50℃干燥5min，得到淡黄色固体870mg，纯度99%，熔点145.1-145.5℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=3.919(s,3H),3.957(s,3H),7.312(s,1H),7.421(s,1H)9.871(s,1H);13C NMR(75MHz,CDCl3):δ56.08(OCH3);56.49(OCH3);92.76(C-4);111.08(C-5);121.79(C-1);128.38(C-6);149.75(C-3);154.47(C-2);194.88(CHO);IR(KBr,cm-1)1672(C=O);MS(EI):m/z293(M+1)
（2）2羟基-4,5二甲氧基苯甲醛的制备：
25ml圆底烧瓶中加入步骤（1）制备的2-碘-4,5-二甲氧基苯甲醛（584mg，2mmol），蒸馏水(1ml)，四丁基溴化铵（64.5mg，0.2mmol），氧化亚铜（14mg，0.1mmol），吡啶二醛肟（25mg，0.2mmol），氢氧化铯（1007.4mg，6mmol），氮气保护，80℃油浴10h，待冷却至室温后，滴加10wt%的盐酸水溶液至反应液pH值为4-5，用二氯甲烷萃取（100ml*3次），萃取液用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液旋转蒸发至原体积的0.2倍。取浓缩液进行硅胶柱层析，以石油醚：乙酸乙酯=100:15（体积比）为洗脱液，收集含目标组分的流出液，50℃干燥5min，得到淡黄色固体309mg，纯度85%，熔点105.5-112.8℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=3.884(s,3H),3.939(s,3H)6.480(s,1H),6.906(s,1H),9.707(s,1H),11.402(s,1H);13C NMR(75MHz,CDCl3):δ56.36(OCH3);56.44(OCH3);100.14(6);112.86(C-1);113.15(C-6);142.95(C-5);157.24(C-2);159.36(C-4);194.00(CHO);IR(KBr,cm-1)1624(C=O);3446(br，OH);MS(EI):m/z183(M+1)。
（3）6,7-二甲氧基-2H-苯并吡喃-2-酮的制备
25ml圆底烧瓶中加入步骤（2）制备的2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲醛（182mg，1mmol），N,N-二乙基苯胺（1ml），乙基(三苯基膦)乙酸酯（417.6mg，1.2mmol），氮气保护下，215℃回流15min，待冷却至室温后进行硅胶柱层析，以二氯甲烷为洗脱液，收集含目标组分的流出液，50℃干燥5min，得到黄色固体粉末187mg，纯度91%，熔点：142.6-148.4℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=3.809(s,3H),3.867(s,3H),6.294-6.313(d,J=9.5Hz,1H,3-CH),7.067(s,1H),7.248(s,1H)，7.946-7.964(d,J=9.5Hz,1H,4-CH)
13C NMR(75MHz,CDCl3):δ56.32(OCH3);56.61(OCH3);100.47(C-8)109.34(C-5);111.62（C-4a）;113.09(C-3);144.77(C-6);146.30(C-4);149.86(C-8a);152.97(C-7);161.01(C-2);IR(KBr,cm-1)1516(C=C);1558;1708(C=O);1616;3566(br,OH);MS(EI):m/z207(M+1)。
实施例8:6,7-二甲氧基-2H-苯并吡喃-2-酮（滨蒿内酯）的制备
（1）2-碘-4,5-二甲氧基苯甲醛的制备：
25ml圆底烧瓶中加入3,4,-二甲氧基苯甲醛（498mg，3mmol）和无水甲醇（15ml），20℃搅拌溶解，再加入N-碘代丁二酰亚胺（1012.5mg，4.5mmol）搅拌溶解，滴加三氟甲磺酸（636μl，6mmol），室温（20℃）反应6h，得到深红色溶液，待冷却至室温后加入无水亚硫酸钠搅拌五分钟混合，溶液变为乳白色，用饱和氯化钠水溶液萃取（100ml*3次），萃取液用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液旋转蒸发至原体积的0.2倍，取浓缩液进行硅胶柱层析，以石油醚：乙酸乙酯=100:8（体积比）为洗脱液，收集含目标组分的流出液，50℃干燥5min，得到淡黄色固体870mg，纯度99%，熔点145.1-145.5℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=3.919(s,3H),3.957(s,3H),7.312(s,1H),7.421(s,1H)9.871(s,1H);13C NMR(75MHz,CDCl3):δ56.08(OCH3);56.49(OCH3);92.76(C-4);111.08(C-5);121.79(C-1);128.38(C-6);149.75(C-3);154.47(C-2);194.88(CHO);IR(KBr,cm-1)1672(C=O);MS(EI):m/z293(M+1)
（2）2羟基-4,5二甲氧基苯甲醛的制备：
25ml圆底烧瓶中加入步骤（1）制备的2-碘-4,5-二甲氧基苯甲醛（584mg，2mmol），蒸馏水(1ml)，四丁基溴化铵（258mg，0.8mmol），氧化亚铜（56mg，0.4mmol），吡啶二醛肟（98mg，0.8mmol），氢氧化铯（1679.3mg，10mmol），氮气保护，100℃油浴10h，待冷却至室温后，滴加10wt%的盐酸水溶液至反应液pH值为4-5，用二氯甲烷萃取（100ml*3次），萃取液用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液旋转蒸发至原体积的0.2倍。取浓缩液进行硅胶柱层析，以石油醚：乙酸乙酯=100:15（体积比）为洗脱液，收集含目标组分的流出液，50℃干燥5min，得到淡黄色固体309mg，纯度85%，熔点105.5-112.8℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=3.884(s,3H),3.939(s,3H)6.480(s,1H),6.906(s,1H),9.707(s,1H),11.402(s,1H);13C NMR(75MHz,CDCl3):δ56.36(OCH3);56.44(OCH3);100.14(6);112.86(C-1);113.15(C-6);142.95(C-5);157.24(C-2);159.36(C-4);194.00(CHO);IR(KBr,cm-1)1624(C=O);3446(br，OH);MS(EI):m/z183(M+1)。
（3）6,7-二甲氧基-2H-苯并吡喃-2-酮的制备
25ml圆底烧瓶中加入步骤（2）制备的2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲醛（182mg，1mmol），N,N-二乙基苯胺（3ml），乙基(三苯基膦)乙酸酯（522mg，1.5mmol），氮气保护下，215℃回流30min，待冷却至室温后进行硅胶柱层析，以二氯甲烷为洗脱液，收集含目标组分的流出液，50℃干燥5min，得到黄色固体粉末187mg，纯度91%，熔点：142.6-148.4℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=3.809(s,3H),3.867(s,3H),6.294-6.313(d,J=9.5Hz,1H,3-CH),7.067(s,1H),7.248(s,1H)，7.946-7.964(d,J=9.5Hz,1H,4-CH)
13C NMR(75MHz,CDCl3):δ56.32(OCH3);56.61(OCH3);100.47(C-8)109.34(C-5);111.62（C-4a）;113.09(C-3);144.77(C-6);146.30(C-4);149.86(C-8a);152.97(C-7);161.01(C-2);IR(KBr,cm-1)1516(C=C);1558;1708(C=O);1616;3566(br,OH);MS(EI):m/z207(M+1)。
本发明产率77.4%，现有其他合成路线（参见Zhang,S.;Ma,J.;Chen,S.;Li,H.;Xin,J.Improved synthesis techniques of6,7-dimethoxy coumarin.J.Hebei Univ.Sci.Technol.2007,28,24–28.）最高产率74.4%，本发明产率大于现有其他合成路线；本发明反应副产物少，条件温和，实验易操作，使用相对毒性较低的化合物，污染小，成本较低，适用于工业化生产。现有其他合成路线多次使用浓硫酸，腐蚀性强，不适用于大规模生产；现有其他合成路线最后一步使用硫酸二甲酯甲基化。
实施例9：6-乙氧基-7-羟基-2H-苯并吡喃-2-酮的制备。
（1）2-乙氧基-4-甲酰基苯基-2-1,2-二甲基丙酸酯的制备：
25ml圆底烧瓶中加入3-乙氧基-4-羟基苯甲醛（498.5mg，3mmol）和无水二氯甲烷（5ml），20℃搅拌溶解，再加入4-二甲氨基吡啶（15mg，0.12mmol），20℃搅拌0.5h，依次滴加特戊酰氯（732μl，6mmol），三乙胺（940μl，6mmol），20℃搅拌2h，向反应物中加入100倍体积（即100ml）二氯甲烷，依次用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和氯化钠水溶液洗涤，去除洗涤液后用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液旋转蒸发至干，得到淡黄色固体粗产物710mg，纯度99%，熔点：83.8-85.3℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=1.383(s,9H),1.409-1.423(d,J=7.0HZ,3H),4.097-4.111(d,J=7.0HZ,2H),7.180-7.197(d,J=8.5HZ),7.454-7.467(d,J=6.5HZ,1H),7.459(s,1H),9.934(s,1H);13C NMR(75MHz,CDCl3):δ14.64（CH3）;27.20(CH3);39.16(C);64.50(-OCH2-);111.42(C-2);123.30(C-6);124.62(C-5);135.02(C-1);145.62(C-4);151.44(C-3);176.04(C=O);191.22(CHO);IR(KBr,cm-1)1699(C=O);1602;MS(EI):m/z251(M+1)。
（2）4-甲酰基-3-碘-2-乙氧基-2,2-二甲基丙酸酯的制备：
25ml圆底烧瓶中加入步骤（1）方法制备的2-乙氧基-4-甲酰基苯基-2-1,2-二甲基丙酸酯（750mg，3mmol）和无水甲醇（5ml），20℃搅拌溶解，再加入N-碘代丁二酰亚胺（1350mg，6mmol）搅拌溶解，滴加三氟甲磺酸（636μl，6mmol），室温（20℃）反应6h，得到深红色溶液，待冷却至室温后加入无水亚硫酸钠搅拌五分钟混合，溶液变为乳白色，用饱和氯化钠水溶液萃取（100ml*3次），萃取液用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液旋转蒸发至原体积的0.2倍，取浓缩物进行硅胶柱层析，以石油醚：乙酸乙酯=100:8（体积比）为洗脱液，收集含目标组分的流出液，50℃干燥5min，得到淡黄色固体902mg，纯度80%，熔点81.7-83.8℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=1.367(s,9H),1.379-1.393-1.407(tri,J=7.0HZ,3H)4.075-4.089(J=7.0HZ,2H),7.469(s,1H),7.582(s,1H),9.950(s,1H).13C NMR(75MHz,CDCl3):δ14.53(CH3);27.15(CH3);39.18(C);64.67(-OCH2-);89.35(C-2);113.28(C-6);133.09(C-3);134.04(C-1);145.76(C-4);151.57(C-5);175.68(C=O);194.95(CHO).IR(KBr,cm-1)1685(C=O);1759;MS(EI):m/z377(M+1)。
（3）5-乙氧基-2,4-二羟基苯甲醛的制备：
25ml圆底烧瓶中加入步骤（2）制备的4-甲酰基-3-碘-2-乙氧基-2,2-二甲基丙酸酯（752mg，2mmol），蒸馏水(1ml)，四丁基溴化铵（64.5mg，0.2mmol），氧化亚铜（14mg，0.1mmol），吡啶二醛肟（25mg，0.2mmol），氢氧化铯（1007.6mg，6mmol），氮气保护，80℃油浴10h，待反应液冷却至室温后，滴加10wt%的盐酸水溶液至反应液pH值为4-5，用二氯甲烷萃取（100ml*3次），取萃取液无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液旋转蒸发至原体积的0.2倍，取浓缩液进行硅胶柱层析，以石油醚：乙酸乙酯=100:15（体积比）为洗脱液，收集含目标组分的流出液，50℃干燥5min，得到淡黄色固体（280mg，77%），熔点131.8-134.4℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=1.454-1.468-1.482(tri,J=HZ,3H)4.099-4.113-4.127-4.141(tetra,J=HZ,2H)6.492(s,1H),6.527(s,1H),6.880(s,1H),9.651(s,1H),11.325(s,1H);13C NMR(75MHz,CDCl3):δ14.78(CH3);65.30(-CH2O);103.11(C-3);113.30(C-1);113.92(C-6);139.86(C-5);154.56(C-4);159.49(C-2);193.82(CHO);IR(KBr,cm-1)1627(C=O);1699;3367(br,OH);MS(EI):m/z183(M+1)。
（4）6-乙氧基-7-羟基-2H-苯并吡喃-2-酮的制备：
25ml圆底烧瓶中加入步骤（3）制备的5-乙氧基-2,4-二羟基苯甲醛（154mg，1mmol）N,N-二乙基苯胺（1ml），乙基(三苯基膦)乙酸酯（417.6mg，1.2mmol），氮气保护下，215℃回流15min，待反应液冷却至室温后进行硅胶柱层析，以二氯甲烷为洗脱液，收集含目标组分的流出液，50℃干燥5min，得到黄色固体粉末（164mg，80%），熔点：138.5-142.0℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=1.358-1.372-1.386(tri,J=HZ,3H),4.040-4.054-4.067-4.081(tetra,J=HZ,2H),6.215-6.234(d,J=9.5HZ,1H,3-CH),6.806(s,1H);7.891-7.910(d,J=9.5HZ,1H,4-CH);10.271(s,1H);13CNMR(75MHz,CDCl3):δ15.06(CH3);39.97;64.75(-CH2O-);103.22(C-8);111.01(C-5);111.21(C-3);112.08(C-10);144.79(C-4);144.91(C-6);149.90(C-7);151.85(C-9);161.11（C-2）;IR(KBr,cm-1)1558(C=C)；1699(C=O);1716;3383(br,OH);MS(EI):m/z207(M+1)。
实施例10：6-乙氧基-7-羟基-2H-苯并吡喃-2-酮的制备。
（1）2-乙氧基-4-甲酰基苯基-2-1,2-二甲基丙酸酯的制备：
25ml圆底烧瓶中加入3-乙氧基-4-羟基苯甲醛（498.5mg，3mmol）和无水二氯甲烷（5ml），20℃搅拌溶解，再加入4-二甲氨基吡啶（30mg，0.24mmol），20℃搅拌0.5h，依次滴加特戊酰氯（549μl，4.5mmol），三乙胺（705μl，4.5mmol），20℃搅拌2h，向反应物中加入100倍体积（即100ml）二氯甲烷，依次用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和氯化钠水溶液洗涤，去除洗涤液后用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液旋转蒸发至干，得到淡黄色固体粗产物710mg，纯度99%，熔点：83.8-85.3℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=1.383(s,9H),1.409-1.423(d,J=7.0HZ,3H),4.097-4.111(d,J=7.0HZ,2H),7.180-7.197(d,J=8.5HZ),7.454-7.467(d,J=6.5HZ,1H),7.459(s,1H),9.934(s,1H);13C NMR(75MHz,CDCl3):δ14.64（CH3）;27.20(CH3);39.16(C);64.50(-OCH2-);111.42(C-2);123.30(C-6);124.62(C-5);135.02(C-1);145.62(C-4);151.44(C-3);176.04(C=O);191.22(CHO);IR(KBr,cm-1)1699(C=O);1602;MS(EI):m/z251(M+1)。
（2）4-甲酰基-3-碘-2-乙氧基-2,2-二甲基丙酸酯的制备：
25ml圆底烧瓶中加入步骤（1）方法制备的2-乙氧基-4-甲酰基苯基-2-1,2-二甲基丙酸酯（750mg，3mmol）和无水甲醇（5ml），20℃搅拌溶解，再加入N-碘代丁二酰亚胺（1012.5mg，4.5mmol）搅拌溶解，滴加三氟甲磺酸（636μl，6mmol），室温（20℃）反应6h，得到深红色溶液，待冷却至室温后加入无水亚硫酸钠搅拌五分钟混合，溶液变为乳白色，用饱和氯化钠水溶液萃取（100ml*3次），萃取液用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液旋转蒸发至原体积的0.2倍，取浓缩物进行硅胶柱层析，以石油醚：乙酸乙酯=100:8（体积比）为洗脱液，收集含目标组分的流出液，50℃干燥5min，得到淡黄色固体902mg，纯度80%，熔点81.7-83.8℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=1.367(s,9H),1.379-1.393-1.407(tri,J=7.0HZ,3H)4.075-4.089(J=7.0HZ,2H),7.469(s,1H),7.582(s,1H),9.950(s,1H).13C NMR(75MHz,CDCl3):δ14.53(CH3);27.15(CH3);39.18(C);64.67(-OCH2-);89.35(C-2);113.28(C-6);133.09(C-3);134.04(C-1);145.76(C-4);151.57(C-5);175.68(C=O);194.95(CHO).IR(KBr,cm-1)1685(C=O);1759;MS(EI):m/z377(M+1)。
（3）5-乙氧基-2,4-二羟基苯甲醛的制备：
25ml圆底烧瓶中加入步骤（2）制备的4-甲酰基-3-碘-2-乙氧基-2,2-二甲基丙酸酯（752mg，2mmol），蒸馏水(1ml)，四丁基溴化铵（258mg，0.8mmol），氧化亚铜（56mg，0.4mmol），吡啶二醛肟（98mg，0.8mmol），氢氧化铯（1679.3mg，10mmol），氮气保护，100℃油浴10h，待反应液冷却至室温后，滴加10wt%的盐酸水溶液至反应液pH值为4-5，用二氯甲烷萃取（100ml*3次），取萃取液无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液旋转蒸发至原体积的0.2倍，取浓缩液进行硅胶柱层析，以石油醚：乙酸乙酯=100:15（体积比）为洗脱液，收集含目标组分的流出液，50℃干燥5min，得到淡黄色固体（280mg，77%），熔点131.8-134.4℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=1.454-1.468-1.482(tri,J=HZ,3H)4.099-4.113-4.127-4.141(tetra,J=HZ,2H)6.492(s,1H),6.527(s,1H),6.880(s,1H),9.651(s,1H),11.325(s,1H);13C NMR(75MHz,CDCl3):δ14.78(CH3);65.30(-CH2O);103.11(C-3);113.30(C-1);113.92(C-6);139.86(C-5);154.56(C-4);159.49(C-2);193.82(CHO);IR(KBr,cm-1)1627(C=O);1699;3367(br,OH);MS(EI):m/z183(M+1)。
（4）6-乙氧基-7-羟基-2H-苯并吡喃-2-酮的制备：
25ml圆底烧瓶中加入步骤（3）制备的5-乙氧基-2,4-二羟基苯甲醛（154mg，1mmol）N,N-二乙基苯胺（1ml），乙基(三苯基膦)乙酸酯（522mg，1.5mmol），氮气保护下，215℃回流30min，待反应液冷却至室温后进行硅胶柱层析，以二氯甲烷为洗脱液，收集含目标组分的流出液，50℃干燥5min，得到黄色固体粉末（164mg，80%），熔点：138.5-142.0℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=1.358-1.372-1.386(tri,J=HZ,3H),4.040-4.054-4.067-4.081(tetra,J=HZ,2H),6.215-6.234(d,J=9.5HZ,1H,3-CH),6.806(s,1H);7.891-7.910(d,J=9.5HZ,1H,4-CH);10.271(s,1H);13CNMR(75MHz,CDCl3):δ15.06(CH3);39.97;64.75(-CH2O-);103.22(C-8);111.01(C-5);111.21(C-3);112.08(C-10);144.79(C-4);144.91(C-6);149.90(C-7);151.85(C-9);161.11（C-2）;IR(KBr,cm-1)1558(C=C)；1699(C=O);1716;3383(br,OH);MS(EI):m/z207(M+1)。
实施例11:7,8-二羟基-2H-苯并吡喃-2-酮（瑞香素）的制备
（1）25ml圆底烧瓶中加入2,3,4-三羟基苯甲醛（154mg,1mmol），N,N-二乙基苯胺（1ml），乙基(三苯基膦)乙酸酯（417.6mg,1.2mmol）,氮气保护下，215℃回流15min，待冷却后柱层析，收集二氯甲烷洗脱液，50℃干燥5min，得到黄色固体粉末（115.7mg，65%），熔点：265.7-267.2℃
[059]1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=6.188-6.201(d,J=6.5Hz,1H,3-CH);6.813(s,1H);7.030(s,1H);7.900-7.914(d,J=7Hz,1H,4-CH)13C NMR(75MHz,CDCl3):δ111.66（C-3）;112.52(C-10);112.94(C-6);119.28(C-5);132.57(C-8);144.16(C-9);145.55(C-4);150.14(C-7);160.86（C-2）;IR(KBr,cm-1)1674(C=O)；1508（C=C）;1589;MS(EI):m/z179(M+1)。
实施例12:7,8-二羟基-2H-苯并吡喃-2-酮（瑞香素）的制备
（1）25ml圆底烧瓶中加入2,3，4-三羟基苯甲醛（154mg,1mmol）,N,N-二乙基苯胺（1ml），乙基(三苯基膦)乙酸酯（522mg,1.5mmol），氮气保护下，215℃回流30min，待冷却后柱层析，收集二氯甲烷洗脱液，50℃干燥5min，得到黄色固体粉末（115.7mg，65%），熔点：265.7-267.2℃
[059]1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=6.188-6.201(d,J=6.5Hz,1H,3-CH);6.813(s,1H);7.030(s,1H);7.900-7.914(d,J=7Hz,1H,4-CH)13C NMR(75MHz,CDCl3):δ111.66（C-3）;112.52(C-10);112.94(C-6);119.28(C-5);132.57(C-8);144.16(C-9);145.55(C-4);150.14(C-7);160.86（C-2）;IR(KBr,cm-1)1674(C=O)；1508（C=C）;1589;MS(EI):m/z179(M+1)。

Claims (10)

1.一种式（Ⅰ）所示香豆素的制备方法，其特征在于所述方法按如下步骤进行：（1）将式（Ⅱ）所示化合物溶于有机溶剂a中，在式（Ⅲ）所示特戊酰氯、4-二甲氨基吡啶和三乙胺的作用下，于5～40℃搅拌反应完全，向反应液中加入100倍体积的二氯甲烷，再将反应液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，去除洗涤液后用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，获得式（Ⅳ）所示化合物；所述有机溶剂a为二氯甲烷、乙腈或氯仿；所述式（Ⅱ）所示化合物与特戊酰氯、4-二甲氨基吡啶和三乙胺的物质的量之比为1：1～2：0.05～0.2：1～2；所述有机溶剂a的体积用量以式（Ⅱ）所示化合物物质的量计为0.5～5ml/mmol；
（2）将步骤（1）获得的式（Ⅳ）所示化合物溶于有机溶剂b中，在N-碘代丁二酰亚胺和催化剂的作用下，于50～100℃搅拌反应完全，反应液后处理，获得式（Ⅴ）所示的化合物；所述有机溶剂b为乙腈、无水甲醇或1,4-二氧六环，所述催化剂为三氟乙酸或三氟甲磺酸；所述式（Ⅳ）所示化合物与N-碘代丁二酰亚胺和催化剂的物质的量之比为1：1～2：0.3～2，所述有机溶剂b的体积用量以式（Ⅳ）所示化合物物质的量计为0.5～5ml/mmol；
（3）将步骤（2）获得的式（Ⅴ）所示的化合物与蒸馏水、四丁基溴化铵、氧化亚铜、吡啶二醛肟和氢氧化铯混合，通氮气保护，60～120℃搅拌反应完，反应结束后，将反应液纯化，获得式（Ⅵ）所示化合物；所述式（Ⅴ）所示的化合物与四丁基溴化铵、氧化亚铜、吡啶二醛肟和氢氧化铯的物质的量之比为1：0.1～0.8：0.05～0.2：0.1～0.4：1～7，所述蒸馏水的体积用量以式（Ⅴ）所示的化合物物质的量计为0.5～5ml/mmol；
（4）将式（Ⅴ）所示的化合物与N,N-二乙基苯胺和乙基(三苯基膦)乙酸酯混合，氮气保护下，210～240℃反应完全后，将反应液冷却至室温后进行硅胶柱层析，洗脱剂为二氯甲烷，收集含目标组分的流出液，干燥，获得式（Ⅰ）所示化合物；所述式（Ⅴ）所示的化合物与乙基(三苯基膦)乙酸酯的物质的量之比为1：1～1.5，所述N,N-二乙基苯胺的体积用量以式（Ⅴ）所示的化合物物质的量计为0.5～5ml/mmol；
Figure FDA0000451306460000021
式（Ⅰ）、（Ⅱ）、（Ⅴ）和（Ⅳ）中R1为H、氧基、乙氧基或硝基，R3为H、甲氧基、羟基或硝基；式（Ⅰ）和（Ⅱ）R2为羟基、甲氧基或硝基。
2.如权利要求1所述香豆素的制备方法，其特征在于步骤（1）所述反应是将式（Ⅱ）所示化合物溶于有机溶剂a中，再加入4-二甲氨基吡啶，15～25℃搅拌反应30min，然后依次滴加式（Ⅲ）所示特戊酰氯和三乙胺，15～25℃下搅拌0.2～2h。
3.如权利要求1所述香豆素的制备方法，其特征在于步骤（2）所述式（Ⅳ）所示化合物与N-碘代丁二酰亚胺和催化剂的物质的量之比为1：1.5～2：0.3～2，所述有机溶剂b的体积用量以式（Ⅳ）所示化合物物质的量计为0.5～2ml/mmol。
4.如权利要求1所述香豆素的制备方法，其特征在于步骤（2）所述反应液后处理方法为：反应完全后，反应液冷却至室温后加入无水亚硫酸钠搅拌混合，再用饱和氯化钠水溶液萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩至原体积的0.1～0.3倍，取浓缩物进行硅胶柱层析，洗脱剂为体积比100：8的石油醚与乙酸乙酯的混合液，收集含目标组分的流出液，干燥，获得式（Ⅴ）所示的化合物。
5.如权利要求1所述香豆素的制备方法，其特征在于步骤（3）所述式（Ⅴ）所示的化合物与四丁基溴化铵、氧化亚铜、吡啶二醛肟和氢氧化铯的物质的量之比为1：0.1～0.4：0.05～0.1：0.1～0.2：1～7，所述蒸馏水的体积用量以式（Ⅴ）所示的化合物物质的量计为0.5～2ml/mmol。
6.如权利要求1所述香豆素的制备方法，其特征在于步骤（3）所述反应液纯化的方法为：反应结束后，将反应液冷却至室温，调节反应液pH值为4～5后用二氯甲烷萃取，取萃取液加入无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩至原体积的0.1～0.3倍，取浓缩物进行硅胶柱层析，洗脱剂为体积比100：15的石油醚与乙酸乙酯的混合液，收集含目标组分的流出液，干燥，获得式（Ⅵ）所示化合物。
7.如权利要求1所述香豆素的制备方法，其特征在于步骤（4）所述式（Ⅴ）所示的化合物与乙基(三苯基膦)乙酸酯的物质的量之比为1：1.2，所述N,N-二乙基苯胺的体积用量以式（Ⅴ）所示的化合物物质的量计为1ml/mmol。
8.一种式（Ⅰ）所示香豆素的制备方法，其特征在于所述方法按如下步骤进行：①将式（Ⅱ）所示化合物溶于有机溶剂c中，在N-碘代丁二酰亚胺和催化剂的作用下，于50～100℃搅拌反应完全，反应液后处理，获得式（Ⅴ）所示的化合物；所述有机溶剂c为乙腈、无水甲醇或1,4-二氧六环，所述催化剂为三氟乙酸或三氟甲磺酸；所述式（Ⅱ）所示化合物与N-碘代丁二酰亚胺和催化剂的物质的量之比为1：1～2：0.3～2，所述有机溶剂c的体积用量以式（Ⅳ）所示化合物物质的量计为0.5～5ml/mmol；
②将步骤①获得的式（Ⅴ）所示的化合物与蒸馏水、四丁基溴化铵、氧化亚铜、吡啶二醛肟和氢氧化铯混合，通氮气保护，60～120℃搅拌反应完，反应结束后，将反应液纯化，获得式（Ⅵ）所示化合物；所述式（Ⅴ）所示的化合物与四丁基溴化铵、氧化亚铜、吡啶二醛肟和氢氧化铯的物质的量之比为1：0.1～0.8：0.05～0.2：0.1～0.4：1～7，所述蒸馏水的体积用量以式（Ⅴ）所示的化合物物质的量计为0.5～5ml/mmol；
③将式（Ⅴ）所示的化合物与N,N-二乙基苯胺和乙基(三苯基膦)乙酸酯混合，氮气保护下，210～240℃反应完全后，将反应液冷却至室温后进行硅胶柱层析，洗脱剂为二氯甲烷，收集含目标组分的流出液，干燥，获得式（Ⅰ）所示化合物；所述式（Ⅴ）所示的化合物与乙基(三苯基膦)乙酸酯的物质的量之比为1：1～1.5，所述N,N-二乙基苯胺体积用量以式（Ⅴ）所示的化合物物质的量计为0.5～5ml/mmol；
Figure FDA0000451306460000041
式（Ⅰ）、（Ⅱ）、（Ⅴ）和（Ⅳ）中R1为H或甲氧基，R3为H、甲氧基或羟基；式（Ⅰ）和（Ⅱ）R2为羟基或甲氧基。
9.如权利要求8所述香豆素的制备方法，其特征在于步骤①所述反应液后处理方法为：反应完全后，反应液冷却至室温后加入无水亚硫酸钠搅拌混合，再用饱和氯化钠水溶液萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩至原体积的0.1～0.3倍，取浓缩物进行硅胶柱层析，洗脱剂为体积比100：5～8的石油醚与乙酸乙酯的混合液，收集含目标组分的流出液，干燥，获得式（Ⅴ）所示的化合物。
10.如权利要求8所述香豆素的制备方法，其特征在于步骤②所述反应液纯化的方法为：反应结束后，将反应液冷却至室温，调节反应液pH值为4～5后用二氯甲烷萃取，取萃取液加入无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩至原体积的0.1～0.3倍，取浓缩物进行硅胶柱层析，洗脱剂为体积比100：12～15的石油醚与乙酸乙酯的混合液，收集含目标组分的流出液，干燥，获得式（Ⅵ）所示化合物。
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