DE60114887T2

DE60114887T2 - Partikuläre zusammensetzung mit sigmoidem freisetzungsmuster enthaltend eletriptan hydrobromid

Info

Publication number: DE60114887T2
Application number: DE60114887T
Authority: DE
Inventors: Manaud P.F. Sandwich DE RASPIDE; Ross J. Sandwich MACRAE; Mathias Sandwich WALTHER
Original assignee: Pfizer Corp Belgium; Pfizer Corp SRL
Current assignee: Pfizer Corp Belgium; Pfizer Corp SRL
Priority date: 2000-08-02
Filing date: 2001-07-18
Publication date: 2006-07-20
Anticipated expiration: 2021-07-19
Also published as: HUP0301453A2; AR030099A1; BR0112839A; TNSN01115A1; PL359847A1; BG107361A; NZ522976A; ES2250429T3; CZ2003241A3; PA8523101A1; CA2417887A1; HRP20030036A2; MA26934A1; PE20020385A1; EE200300051A; IL153494A0; JP2004505034A; KR20030024820A; NO20030498L; NO20030498D0

Description

Die Erfindung betrifft eine partikuläre, Eletriptan oder dessen pharmazeutisch akzeptables Salz enthaltende Zusammensetzung, die ein sigmoides Freisetzungsmuster gewährleisten kann, Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung, die Zusammensetzung enthaltende pharmazeutische Formulierungen und die Verwendung der Zusammensetzung.
Eletriptan, 3-{[1-Methylpyrrolidin-2(R)-yl]methyl}-5-(2-phenylsulfonylethyl)-1H-indol, ist in der WO-A-92/06973 offenbart. Ein bevorzugtes Eletriptan-Hydrobromid ist in der WO-A-96/06842 offenbart, und ein bevorzugtes Hydrobromid-monohydrat ist in der WO-A-00/32589 offenbart. Eine Eletriptan-hemisulfat und Coffein enthaltende pharmazeutische Formulierung ist in der WO-A-99/01135 offenbart, und ein Eletriptan-Cyclodextrin-Komplex ist in der WO-A-01/00243 offenbart.
Eletriptan ist ein 5-HT_1B/1D-Rezeptor-Agonist, und es ist nachgewiesen worden, dass diese Substanz hohe Wirksamkeit bei der Migränebehandlung aufweist. In jüngster Vergangenheit wurde in der WO-A-00/06161 die Verwendung von Eletriptan zur Prävention des Wiederauftretens von Migräne offenbart. Das Wiederauftreten von Migräne ist ein von der Migräne selbst verschiedener Zustand und kann definiert werden (siehe WO-A-00/06161) als die Wiederholung eines mäßigen oder starken Migränekopfschmerzes innerhalb von 48 Stunden, insbesondere innerhalb von 24 Stunden, nach der ersten Einnahme eines Arzneimittels.
In bestimmten Fällen ist es angezeigt, Eletriptan einem Patienten kontrolliert über einen bestimmten Zeitraum zu verabreichen. Bei der präventiven Behandlung des Wiederauftretens von Migräne ist es beispielsweise nützlich, eine verzögerte Freisetzung und/oder langanhaltende Freisetzung von Eletriptan zu erreichen, das den Patienten vor der Wiederholung eines mäßigen oder starken Migränekopfschmerzes innerhalb von 24 bis 48 Stunden nach der ersten Einnahme eines Arzneimittels schützt. Entsprechend ist eine Aufgabe dieser Erfindung, eine gut verträgliche pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die Eletriptan oder dessen pharmazeutisch akzeptables Salz in zur oralen Verabreichung geeigneter Form enthält und die Eletriptan nach anfänglicher Verzögerung und/oder über einen längeren Zeitraum in sigmoider Weise im Magen-Darm-Trakt des Patienten freisetzt. Da es bei für das Wiederauftreten von Migräne anfälligen Patienten bequemer ist, auf einmal genügend Eletriptan zu verabreichen, um sowohl den anfänglichen Migräneanfall zu behandeln, als auch dem Wiederauftreten von Migräne vorzubeugen, ist weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine pharmazeutische Dual-Release-Formulierung, enthaltend Eletriptan oder dessen pharmazeutisch akzeptables Salz, bereitzustellen, die den Wirkstoff sowohl in einer Form mit sigmoidem Freisetzungsmuster als auch in einer Form mit sofortiger Freisetzung enthält.
Zum Erhalt einer oralen Formulierung eines Arzneimittelwirkstoffs mit kontrollierter Freisetzung, die über ein sigmoides Freisetzungsmuster verfügt und einen mit einer wasserunlöslichen polymeren Membran überzogenen Wirkstoffkern enthält, muss das gewählte Arzneimittel über bestimmte Eigenschaften verfügen. Insbesondere müssen seine Wasserlöslichkeit und sein Löslichkeitsprofil dergestalt sein, dass sich sowohl am Membran-Wirkstoff-Übergang in adäquater Weise löst, als auch bei Hydrierung der Formulierung im Magen-Darm-Trakt die Membran mit geeigneter Geschwindigkeit passiert. Diese Eigenschaften isoliert vorauszusagen oder zu bestimmen ist außerordentlich schwierig, wenn nicht unmöglich. Die idiosynkratischen Eigenschaften verschiedener Arzneimittel und ihrer verschiedenen Salze haben bisher die allgemeine Anwendbarkeit einer solchen Technologie verhindert und machen es unmöglich vorauszusagen, ob ein bestimmtes Arzneimittel in einer bestimmten Form mit sigmoider Freisetzung bereitgestellt werden kann. Jedenfalls geht man davon aus, dass der Nutzen einer Technik mit einer solchen kontrollierten Freisetzung wohl auf bestimmte in hohem Maße wasserlösliche Arzneimittel wie Diltiazem-Hydrochlorid beschränkt ist (s. Journal of Controlled Release, 1997, 44, 263–270). Die US-A-5 112 621 beschreibt eine Diltiazem-Formulierung, bei der ein Arzneimittelkern mit einem Überzug aus Ethylcellulose und einem Acrylharz versehen ist.
Bisher wurden mehrere Eletriptansalze identifiziert, die Eigenschaften aufweisen, die sie besonders geeignet für die Entwicklung als Arzneimittelwirkstoffe machen. Zu diesen gehört auch das Hydrobromid, das eine geringe Wasserlöslichkeit (4 mg/ml bei 20°C) aufweist, ähnlich der der freien Base von Eletriptan (2,5 mg/ml bei 20°C), und das Hemisulfat, das eine hohe Wasserlöslichkeit besitzt (> 200 mg/ml bei 20°C). Es ist daher wünschenswert, eine Formulierung mit kontrollierter Freisetzung bereitzustellen, die ein sigmoides Freisetzungsmuster gewährleistet und zur oralen Verabreichung geeignet ist, und die zur Verabreichung jeder Form von Eletriptan verwendet werden kann, unabhängig von deren Löslichkeit. Es wurde nun unerwartet und in vorteilhafter Weise gefunden, dass, wenn Eletriptan oder dessen pharmazeutisch akzeptables Salz als Arzneimittelkern, der mit einer bestimmten wasserunlöslichen polymeren Membran überzogen ist, formuliert wird, diese Formulierung in der Lage ist, bei oraler Verabreichung ein sigmoides Freisetzungsmuster zu gewährleisten, trotz der Nicht-Vorhersagbarkeit einer solchen Technik und trotz der unterschiedlichen, manchmal geringen Löslichkeit der verschiedenen Salzformen.
Entsprechend betrifft die Erfindung eine partikuläre, zur oralen Verabreichung geeignete pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen Eletriptan-Hydrobromid enthaltenden Kern, der mit einem wasserunlöslichen, durchlässigen Überzug versehen ist, der aus einem oder mehreren Trimethylammoniumethylmethacrylat-Gruppen enthaltenden Acryl-Copolymeren und optional aus einem oder mehreren Weichmachern, Trennmitteln oder Feuchtmitteln besteht, wobei die Zusammensetzung ein sigmoides Freisetzungsmuster mit kontrollierter Arzneimittelfreisetzung gewährleisten kann.
Der Begriff "kontrollierte Arzneimittelfreisetzung" meint die Kontrolle der Lösungsgeschwindigkeit des Arzneimittelwirkstoffs in einer Körperflüssigkeit (z.B. im Magen-Darm-Trakt) dergestalt, dass sie langsamer ist als die intrinsische Lösungsgeschwindigkeit des Arzneimittels im entsprechenden Medium. Alternativ oder zusätzlich kann der Begriff die verzögerte Freisetzung des Arzneimittels meinen. In all diesen Fällen wird eine solche kontrollierte Freigabe durch die Natur der Arzneimittelformulierung erreicht. Dieser Effekt führt dazu, dass das Arzneimittel über einen längeren Zeitraum in Lösung abgegeben wird, als dies der Fall wäre, wenn das Arzneimittel ohne Freisetzungskontrolle und/oder nach einer anfänglichen Verzögerung verabreicht würde. Das Muster der kontrollierten Arzneimittelfreisetzung, das durch die erfindungsgemäße Formulierung erreicht wird, wird sigmoid genannt, d.h. es ist ein Freisetzungsmuster, das charakterisiert ist durch (a) eine optionale Verzögerungszeit nach der Verabreichung, während der kein oder nur eine sehr geringe Menge an Wirkstoff (beispielsweise weniger als 5 Gew.-%) freigesetzt wird, gefolgt von (b) einer Phase, während der die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes zunimmt, und anschließend (c) eine Phase, in der die Geschwindigkeit der Wirkstofffreisetzung gegen Null absinkt in dem Maße, wie die Wirkstoffmenge in der Formulierung verbraucht wird. Der Übergang von Phase (b) zu Phase (c) tritt normalerweise ein, wenn wenigstens 50 Gew.-% des Wirkstoffes freigesetzt sind. Konkrete Beispiele sigmoider kontrollierter Wirkstoff-Freisetzungsmuster sind in Beispiel 6 der vorliegenden Erfindung angeführt. Andere sigmoide kontrollierte Wirkstoff-Freisetzungsmuster sind in 1 dargestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung eine partikuläre Zusammensetzung gemäß der obigen Definition zur Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur (a) Behandlung von Krankheiten, für die ein 5-HT_1B/1D-Rezeptor-Agonist indiziert ist, (b) Behandlung von Migräne oder (c) Prävention des Wiederauftretens von Migräne.
Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung die Verwendung einer partikulären Zusammensetzung gemäß der obigen Definition zur Herstellung eines Arzneimittels zur (a) Behandlung von Migräne oder (b) Prävention des Wiederauftretens von Migräne.
Ein pharmazeutisch akzeptables Bromwasserstoffsäure-Additionssalz von Eletriptan kann leicht durch Mischen von Lösungen von Eletriptan und Bromwasserstoffsäure erhalten werden. Das Salz kann aus der Lösung ausfallen und durch Filtration oder Verdampfen des Lösungsmittels erhalten werden.
Von der vorliegenden Erfindung mit umfasst sind Polymorphe und Solvate (einschließlich Hydrate) von Eλetriptan-Hydrobromid.
Der Kern der partikulären Zusammensetzung, der bevorzugt keine organische Säure enthält, kann auf verschiedene Weise aufgebaut sein. Gemäß einer Ausführungsform wird beispielsweise Eletriptan-Hydrobromid optional mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Extrusionshilfsmitteln (z.B. mikrokristalliner Cellulose mikrokristallinem Collagen, Amylose, vorgelierter Stärke, Bentonit oder einem phar mazeutisch akzeptablen Ton wie Kaolin), Bindemitteln (z.B. Polyvinylpyrrolidon, einem Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymer, Hydroxypropylmethylcellulose oder Natriumcarboxymethylcellulose) oder Verdünnern (z.B. Lactose, Mannit oder Saccharose) kombiniert und zu Teilchen geformt werden, die sich zur Bildung des Arzneimittelkerns mit einem Überzug versehen lassen (z.B. durch Extrusion und Spheronisation, direkte Pelletisierung/High-Shear- oder Low-Shear-Granulierung, Wirbelschichtgranulierung oder Sprühtrocknen/Erstarren-lassen aus der Schmelze [melt congealing]). Gemäß einer anderen Ausbildungsform wird zur Bildung des Arzneimittelkerns Eletriptan-Hydrobromid optional in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Bindemittel (beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Gummi arabicum, Natriumcarboxymethylcellulose, Dextrin, Ethylcellulose, Gelatine, Glucose, Guargummi, Hydroxyethylcellulose, Methylcellulose, Polymethycrylat, Polyvinylpyrrolidon, vorgelatinisierte Stärke, Natriumalginat oder Zein) auf die Oberfläche eines pharmazeutisch akzeptablen Keims, üblicherweise eines Teilchens (z.B. eines Kügelchens) aus Saccharose, Stärke, mikrokristalliner Cellulose oder deren Kombination, aufgetragen. Dieses Auftragen kann durch Aufbringen einer Lösung (in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser oder einem Wasser-Ethanol-Gemisch) oder eines Pulvers erfolgen. Die bevorzugte Ausführungsform hängt von der konkret verwendeten Arzneimittelform ab. Im Falle von Arzneimittelformen, die in geeigneten Lösungsmitteln ausreichend löslich sind wie z.B. Eletriptan-hemisulfat, kann das Auftrgen einer Lösung des Arzneimittels auf einen pharmazeutisch akzeptablen Keim bevorzugt sein.
Der pharmazeutisch akzeptable Keim stellt bevorzugt ein Nonpareille-Zucker-(nonpareil sugar)/Stärke-Kügelchen von 18–20 mesh, 25–30 mesh oder 35–40 mesh oder ein mikrokristallines Stärkekügelchen des Typs Celphere CP-507 dar, besonders bevorzugt ein Nonpareille-Zucker-/Stärke-Kügelchen von 25–30 mesh.
Der Kern hat üblicherweise eine Breite oder einen Durchmesser von 0,2 bis 2 mm, bevorzugt von 0,5 bis 1,4 mm. Der Gehalt an Eletriptan im Kern beträgt üblicherweise 10–90 Gew.-%, bevorzugt 20–60 Gew.-%, besonders bevorzugt 40–60 Gew.-%.
Um dem Kern eine glatte Oberfläche zu verleihen, um Verschleiß des Kerns während späterer Herstellungsstufen oder die Diffusion von Eletriptan oder dessen pharma zeutisch akzeptablen Salzes aus dem Kern während des Herstellungsprozesses oder der Lagerung der Zusammensetzung zu verhindern, ist bevorzugt zwischen dem Kern und dem wasserunlöslichen, durchlässigen Überzug eine zusätzliche Schutzschicht angeordnet, die üblicherweise aus Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, einem Poly(vinylalkohol), einem anderen hydrophilen Polymer oder deren Mischungen besteht. Bevorzugt enthält die Schutzschicht Hydroxypropylmethylcellulose. Üblicherweise macht die Schutzschicht 1–10 Gew.-%, bevorzugt 1–3 Gew.-% aus.
Der Kern kann auch optional ein Antioxidans, z.B. Ascorbinsäure oder Zitronensäure, enthalten.
Der Begriff "wasserunlöslicher, durchlässiger Überzug" in der obigen Definition der partikulären Zusammensetzung meint einen Überzug, der unter den im Magen-Darm-Trakt anzutreffenden wässrigen Bedingungen wenigstens 24 Stunden gegen Zersetzung resistent ist, jedoch in Kontakt mit einem wässrigen Medium für Eletriptan oder dessen pharmazeutisch akzeptables Salz durchlässig ist und so den Durchgang des gelösten Arzneimittels durch den Überzug gestattet. Die Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels ist unterschiedlich je nach der Stärke des Überzugs, die üblicherweise 10–100 μ, bevorzugt 20–50 oder 40 bis 80 μ beträgt.
Das (die) Trimethylammoniumethylmethycrylat-Gruppen enthaltende(n) Acry-Copolymere(n), das (die) Bestandteil des wasserunlöslichen, durchlässigen Überzugs sind, ist/sind bevorzugt ausgewählt aus Eudragit RL^TM und Eudragit RS^TM, die von der Firma Röhm Pharma GmbH hergestellte Copolymere darstellen. Diese Copolymere enthalten Chlorid-Gegenionen, die die im Rahmen der vorliegenden Erfindung bevorzugten Gegenionen darstellen. Besonders bevorzugt beträgt das Verhältnis von Eudragit RS^TM zu Eudragit RL^TM etwa 95:5 Gew.-%.
Der wasserunlösliche, durchlässige Überzug kann zusätzlich zum Trimethylammoniumethylmethycrylat-Gruppen enthaltenden Acryl-Copolymeren ein oder mehrere zusätzliche Substanzen enthalten wie beispielsweise einen Weichmacher (z.B. ein acetyliertes Monoglycerid, Triethylcitrat, Acetyltriethylcitrat, Tributylcitrat, Acetyltributylcitrat, andere Zitronensäureester, Dibutylphthalat, Diethylphthalat, andere Phthal säureester, Diethylsebacat, Dibutylsebacat, Diethylfumarat, Diethylsuccinat, Polyethylenglycol, Glycerin, Sesamöl, Wollwachsalkohol oder Triacetin), ein Trennmittel (z.B. Talkum, Calciumstearat, colloidales Siliciumdioxid, Glycerin, Magnesiumstearat, Mineralöl, Polyethylenglycol, Zinkstearat, Aluminiumstearat oder Glycerin-monostearat) oder ein Feuchtmittel (z.B. Natriumlaurylsulfat, Stearylalkohol, Gummi arabicum, Benzalkoniumchlorid, Cetomacrogol-Emulgierwachs, Cetostearylalkohol, Cetylalkohol, Cholesterin, Diethanolamin, Natriumstearat, Glycerin-monostearat, Hydroxypropylcellulose, Wollwachsalkohol, Triethanolamin, Lecithin, Poloxamer, Polyoxyethylenalkylether, Sorbitanester, Stearylalkohol oder Simethicon). Im Falle des Vorhandenseins eines Weichmachers stellt dieser bevorugt Triethylcitrat dar, das bevorzugte Trennmittel ist Talkum, und das bevorzugte Feuchtmittel ist Natriumlaurylsulfat. Der Weichmacher wird bevorzugt in einer Menge von 0–30 Gew.-%, besonders bevorzugt etwa 20 Gew.-%, bezogen auf die Menge des eingesetzten Acryl-Copolymers, verwendet. Das Trennmittel wird bevorzugt in einer Menge von 0–150 Gew.-%, besonders bevorzugt 50–100 Gew.-%, bezogen auf die die Menge des eingesetzten Acryl-Copolymers, verwendet. Das Feuchtmittel wird bevorzugt in einer Menge von 0–5 Gew.-%, bezogen auf die die Menge des eingesetzten Acryl-Copolymers, verwendet.
Die partikuläre Zusammensetzung kann weiterhin zur Gewährleistung einer glatten Oberfläche zur Verhinderung von Verschleiß während späterer Herstellungsstufen oder zur Färbung des Dragees mit einem hydrophilen Polymer überzogen sein. Dieser zusätzliche Überzug besteht üblicherweise aus Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Poly(vinylalkohol) oder deren Kombination und kann auch einen Farbstoff oder ein Pigment enthalten. Bevorzugt enthält ein solcher zusätzlicher Überzug Hydroxypropylmethylcellulose. Falls vorhanden, macht der zusätzliche Überzug typischerweise 1–10 Gew.-% des Endprodukts aus, bevorzugt 1–3%.
Das gemäß der vorliegenden Erfindung bevorzugte sigmoide Freisetzungsmuster bewegt sich im folgenden Rahmen, der sich auf die in einen Phosphatpuffer von pH = 7,5 (Herstellung siehe Europäische Pharmacopeia) mit 0,1 mol/l Natriumchlorid abgegebene Arzneimittelmenge bezieht. Die Profilwerte wurden mit einem Dissolutionstester Typ 1 (Basket) nach USP XXIV bei 100 U/min. und 37°C gemessen.
Eine solche partikuläre Zusammensetzung zur Gewährleistung eines sigmoiden Freisetzungsmusters wie oben beschrieben kann unter Erhalt einer Dual-Release-Formulierung mit einer das Arzneimittel enthaltenden Immediate-Release-Zusammensetzung kombiniert sein. Die Gesamtfreisetzung des Wirkstoffes aus einer solchen Dual-Release-Formulierung im Magen-Darm-Trakt ist dann charakterisiert durch (a) eine rasche Freisetzung von Wirkstoff aus dem Präparat, die schnell einen Höchstwert erreicht und danach bis nahe Null zurückgeht, (b) eine optionale Verzögerungszeit, während der kein oder nur eine sehr geringe Menge an Wirkstoff freigesetzt wird, (c) eine Phase, während der die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes wieder zunimmt, und (d) eine Phase, in der die Geschwindigkeit der Wirkstofffreisetzung gegen Null absinkt in dem Maße, wie die Wirkstoffmenge in der Formulierung verbraucht wird. Phase (a) kann der Immediate-Release-Zusammensetzung zugeschrieben werden und die Phasen (b)–(d) der Zusammensetzung mit sigmoider kontrollierter Freisetzung. Eine solche Dual-Relaease-Formulierung ist besonders angezeigt sowohl zur Behandlung von Personen gegen Migräne, als auch zur Prävention des Wiederauftretens von Migräne mit einer einzigen Arzneimitteldosis.
Damit betrifft die Erfindung gemäß einer weiteren Ausbildungsform eine Dual-Release-Formulierung, enthaltend eine partikuläre Eletriptan-Hydrobromid enthaltende Zusammensetzung mit sigmoidem Freisetzungsmuster gemäß der obigen Definition in Kombination mit einer Eletriptan oder dessen pharmazeutisch akzeptables Salz enthaltenden Immediate-Release-Zusammensetzung.
Gemäß einer weiteren Ausbildungsform betrifft die Erfindung die Verwendung der Dual-Release-Formulierung gemäß der obigen Definition zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Migräne und zur Prävention des Wiederauftretens von Migräne.
Gemäß einer weiteren Ausbildungsungsform betrifft die Erfindung eine Dual-Release-Formulierung gemäß der obigen Definiton bei der Verwendung zur Behandlung von Migräne und Prävention des Wiederauftretens von Migräne.
Eine Zusammensetzung, die eine unmittelbarere Eletriptan-Freisetzung gewährleistet, ist der Kern der oben beschriebenen partikulären Zusammensetzung allein, d.h. ohne den wasserunlöslichen, durchlässigen Überzug, wobei der Kern optional zusätzlich ein Sprengmittel wie eine vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose enthält. Es können auch verschiedene erfindungsgemäße partikuläre Zusammensetzungen gemischt werden unter Erhalt von Formulierungen mit zusammengesetzten Freisetzungsmustern, die in bestimmten Fällen in der Größenordnung um Null liegen können.
Die erfindungsgemäße partikuläre Zusammensetzung kann allein oder in Mischung mit einem geeigneten pharmazeutischen Excipienten, Verdünner oder Träger verabreicht werden, die entsprechend dem beabsichtigten Verabreichungsweg und der üblichen pharmazeutischen Praxis gemäß gewählt werden.
Somit betrifft die Erfindung gemäß einer weiteren Ausbildungsform eine pharmazeutische Formulierung, enthaltend eine erfindungsgemäße partikuläre Zusammensetzung und einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Excipienten, Verdünner oder Trägerstoffe.
Die erfindungsgemäße partikuläre Formulierung wird bevorzugt oral verabreicht in Form von Tabletten, Kapseln oder Ovula, die Geschmacks- oder Farbstoffe enthalten können.
Tabletten können Excipienten wie mikrokristalline Cellulose, Lactose, Natriumcitrai, Calciumcarbonat, dibasisches Calciumphosphat und Glycin enthalten, Sprengmittel wie Stärke (bevorzugt Maisstärke, Kartoffelstärke oder Tapiokastärke), Natriumstärkeglycollat, Croscarmellose-Natrium und bestimmte komplexe Silikate, sowie Granulatbindemittel wie Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Hydroxypropylcellulose (HPC), Saccharose, Gelatine und Gummi arabicum. Zusätzlich können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Stearinsäure, Glycerinbehenat und Talkum enthalten sein.
Kapseln können aus Hart- oder Weichgelatine oder Hydroxypropylmethylcellulose hergestellt sein und Excipienten wie Lactose, Stärke, Cellulose, Milchzucker oder hochmolekulares Polyethylenglycol enthalten.
Die erfindungsgemäßen partikulären Zusammensetzungen werden besonders bevorzugt in Hartgeiatinekapseln verabreicht.
Die Dosierung von Eletriptan oder dessen pharmazeutisch akzeptablen Salzes beträgt gewöhnlich 1–4 mg/kg/d (als Einzeldosis oder in mehrere Dosen aufgeteilt).
Somit enthalten Tabletten oder Kapseln mit der erfindungsgemäßen partikulären Formulierung üblicherweise 20–240 mg Eletriptan-Hydrobromid zur einzelnen Verabreichung oder zur Verabreichung von zwei oder mehreren Einheiten auf einmal. Die tatsächliche Dosis, die für den individuellen Patienten am geeignetsten ist, wird von Fall zu Fall durch den Arzt festgelegt. Die obigen Dosierungsangaben sind beispielhaft für den Durchschnittsfall genannt. Es kann natürlich Einzelfälle geben, in denen höhere oder niedrigere Dosierungen angezeigt sind; diese sind von der Erfindung mit umfasst.
Die erfindungsgemäßen partikulären Zusammensetzungen können auch in Kombination mit einem prokinetischen oder antiemetischen Wirkstoff wie Metoclopramide verabreicht werden (siehe z.B. WO-A-00/25778).
Wo im Rahmen dieses Dokuments von Behandlung die Rede ist, ist Heilbehandlung, palliative und prophylaktische Behandlung eingeschlossen.
Die folgenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung der Erfindung.
Beispiel 1: Eletriptan-Hydrobromid enthaltende partikuläre Zusammensetzung
Herstellung des den Arzneimittelwirkstoff enthaltenden Kerns:
Durch Vermischen von 1455,0 g Eletriptan-Hydrobromid, 773,0 g mikrokristalliner Cellulose (Avicel PH101) und 773,0 g Lactose in einem Planetenmischer (EG20, Peerless) wird eine trockene Mischung hergestellt. Diese wird durch Zugabe von 1400 g gereinigtem Wasser zu einer feuchten Masse verarbeitet, die anschließend durch einen 1,0 mm-Screen extrudiert wird (Nica-Extruder E-140, Fa. Aeromatic Fielder). Die Extrudate werden in einem Verrunder (Modell 15 der Fa. Caleva) verrundet und in einem Ofen mit Ventilator bei 40°C 12 h behandelt. Die Extrudate besitzen die folgende ungefähre Größenverteilung, bezogen auf ihren Durchmesser: < 0,71 mm 8 Gew.-%; 0,71–1,18 mm 89,5 Gew.-%; 1,18–1,4 mm 2 Gew.-%; > 1,4 mm 0,5 Gew.-%. Für das anschließende Auftragen eines Überzuges wird die 0,71–1,18 mm-Fraktion verwendet.
Herstellung der Dispersion für den Überzug
Eine Dispersion für den Überzug wird wie folgt hergestellt. In einem mit einer Rührvorrichtung ausgestatteten Behälter wird durch Zugabe von 20,0 g Talkum zu 331,7 g gereinigtem Wasser eine Talkum-Dispersion erhalten. Anschließend werden 8,0 g Triethylcitrat (TEC) und danach 126,7 g Eudragit^TM RS30D (Feststoffanteil 30 Gew.-%) und 6,7 g Eudragit^TM RL30D (Feststoffanteil 30 Gew.-%) zugegeben. Die Dispersion für den Überzug wird gründlich gemischt.
Aufbringen des Überzugs
500 g den Arzneimittelwirkstoff enthaltende Kerne werden in einen Wirbelbett-Coater mit Wurster-Einsatz (Strea-1, Fa. Aeromatic Fielder) gegeben. Dann wird die Dispersion für den Überzug zugegeben, bis sie verbraucht ist. Sobald das Auftragen abgeschlossen ist, wird das Produkt unter denselben Bedingungen 5 Minuten getrocknet und dann entnommen. Es wird die folgende ungefähre Größenverteilung, bezogen auf den Durchmesser, erhalten: < 0,71 mm 2,6 Gew.-%; 0,71–1,18 mm 97,3 Gew.-%; 1,18–1,4 mm 0,1 Gew.-%; > 1,4 mm 0 Gew.-%. Die Teilchen werden mit 28,4 g Talkum bestäubt, um ihr Zusammenkleben bei der anschließenden thermischen Behandlung in einem Ofen mit Ventilator bei 40°C im Laufe von 24 h zu verhindern. Mit der thermischen Behandlung wird die Membranbildung ab geschlossen und überschüssige Feuchtigkeit entfernt. Überschüssiges Talkum wird entfernt, indem man die Teilchen durch ein Sieb mit geeigneter Größe gibt.
Beispiel 2: Eletriptan-hemisulfat enthaltende partikuläre Zusammensetzung
Dieses Beispiel fällt nicht unter die Patentansprüche.
Die folgende Eletriptan-hemisulfat enthaltende partikuläre Zusammensetzung hat eine Freisetzungsgeschwindigkeit, die die Freisetzung der Hälfte des enthaltenen Wirkstoffs innerhalb der ersten 12 h nach oraler Verabreichung gewährleistet.
Herstellung des Kerns mit aufgebrachtem Arzneimittelwirkstoff
Eine Wirkstoff enthaltende Lösung wird hergestellt, indem man in einem mit einer Rührvorrichtung ausgestatteten Behälter 640 g gereinigtes Wasser vorlegt und unter intensivem Rühren darin 26,7 g Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel E50LV), 2,7 g Polyethyienglycol (PEG 400) und 133,3 Eletriptan-hemisulfat löst. Es wird bis zur völligen Lösung gerührt. Abschließend werden 426,7 g Ethanol zugefügt, und die Lösung wird gründlich gemischt.
134,9 g Nonpareille-Keime (18/20 mesh, Nu-Pareil) werden in einen Wirbelbett-Coater mit Wurster-Einsatz (Strea-1, Fa. Aeromatic Fielder) gegeben. Nach Fluidisierung der Teilchen wird mit dem Aufsprühen der Wirkstoff enthaltenden Lösung begonnen, um diese wirksam auf die Keime aufzubringen. Das Aufsprühen wird fortgesetzt, bis die Lösung verbraucht ist. Das erhaltene Granulat wird unter denselben Bedingungen 15 Minuten getrocknet. Es besitzt die folgende ungefähre Größenverteilung, bezogen auf den Durchmesser: < 1,18 mm 9,9 Gew.-%, 1,18–1,4 mm 70,5 Gew.-%, 1,4–1,7 mm 14,6 Gew.-%, > 1,7 mm 5 Gew.-%. Für den anschließenden Auftrag eines Überzuges wird die 1,18–1,4 mm-Fraktion verwendet.
Herstellung der Dispersion für den Überzug
Eine Dispersion für den Überzug wird wie folgt hergestellt. In einem mit einer Rührvorrichtung ausgestatteten Behälter werden 22,5 g Talkum zu 292,5 g gereinigtem Wasser zugegeben, und man erhält eine Talkumdispersion. Anschließend werden zunächst 9,0 g Triethylcitrat (TEC) und darauf 142,5 g Eudragit^TM RS30D (Feststoff anteil 30 Gew.-%) sowie 7,5 g Eudragit^TM RL30D (Feststoffanteil 30 Gew.-%) zugefügt. Die Dispersion für den Überzug wird gründlich gemischt.
Aufbringen des Überzugs
200 g Kerne mit dem Arzneimittelwirkstoff werden in einen Wirbelbett-Coater mit Wurster-Einsatz (Strea-1, Fa. Aeromatic Fielder) gegeben. Dann wird die Dispersion für den Überzug zugegeben, bis sie verbraucht ist. Sobald das Coaten abgeschlossen ist, wird das Produkt unter denselben Bedingungen 5 Minuten getrocknet und dann entnommen. Es wird die folgende ungefähre Größenverteilung, bezogen auf den Durchmesser, erhalten: < 1,18 mm 8 Gew.-%; 1,18 – 1,4 mm 56 Gew.-%; 1,4–1,7 mm 30 Gew.-%; > 1,7 mm 6 Gew.-%. Die Teilchen der Fraktion 1,18–1,4 mm werden mit 12,5 g Talkum bestäubt, um ihr Zusammenkleben bei der anschließenden thermischen Behandlung in einem Ofen mit Ventilator bei 40°C im Laufe von 24 h zu verhindern. Mit der thermischen Behandlung wird die Membranbildung abgeschlossen und überschüssige Feuchtigkeit entfernt. Überschüssiges Talkum wird entfernt, indem man die Teilchen durch ein Sieb mit geeigneter Größe gibt.
Beispiel 3: Eletriptan-hemisulfat enthaltende partikuläre Zusammensetzung
Dieses Beispiel fällt nicht unter die Patentansprüche.
Die folgende Eletriptan-hemisulfat enthaltende partikuläre Zusammensetzung hat eine Freisetzungsgeschwindigkeit, die die Freisetzung der Hälfte des enthaltenen Wirkstoffs innerhalb der ersten 7 h nach oraler Verabreichung gewährleistet.
Herstellung der Dispersion für den Überzug
Eine Dispersion für den Überzug wird wie folgt hergestellt. In einem mit einer Rührvorrichtung ausgestatteten Behälter werden 30,0 g Talkum zu 390,0 g gereinigtem Wasser zugegeben, und man erhält eine Talkumdispersion. Anschließend werden zunächst 12,0 g Triethylcitrat (TEC) und darauf 190,0 g Eudragit^TM RS30D (Feststoffanteil 30 Gew.-%) sowie 10,0 g Eudragit^TM RL30D (Feststoffanteil 30 Gew.-%) zugefügt. Die Dispersion für den Überzug wird gründlich gemischt.
Aufbringen des Überzugs
400 g Kerne mit dem Arzneimittelwirkstoff, die gemäß Beispiel 2 erhalten wurden, werden in einen Wirbelbettt-Coater mit Wurster-Einsatz (Strea-1, Fa. Aeromatic Fielder) gegeben. Dann wird die Dispersion für den Überzug zugegeben, bis sie verbraucht ist. Sobald das Auftragen abgeschlossen ist, wird das Produkt unter denselben Bedingungen 5 Minuten getrocknet und dann entnommen. Die Teilchen werden mit 50 g Talkum bestäubt, um ihr Zusammenkleben bei der anschließenden thermischen Behandlung in einem Ofen mit Ventilator bei 40°C im Laufe von 24 h zu verhindern. Mit der thermischen Behandlung wird die Membranbildung abgeschlossen und überschüssige Feuchtigkeit entfernt. Überschüssiges Talkum wird entfernt, indem man die Teilchen durch ein Sieb mit geeigneter Größe gibt.
Beispiel 4: Eletriptan-hemisulfat enthaltende partikuläre Zusammensetzung
Dieses Beispiel fällt nicht unter die Patentansprüche.
Herstellung des Kerns mit aufgebrachtem Arzneimittelwirkstoff
Eine Wirkstoff enthaltende Lösung wird dadurch hergestellt, dass man 1017,8 g Eletriptan-hemisulfat durch Rühren in 1690 g gereinigtem Wasser löst. Darauf dispergiert man 203,6 g Talkum in der Lösung.
1000 g Nonpareille-Keime (25/30 mesh, Nu-Pareil) werden in einen Wirbelbett-Coater mit Wurster-Einsatz (Strea-1, Fa. Aeromatic Fielder) gegeben. Nach Fluidisierung der Teilchen wird mit dem Aufsprühen der Wirkstoff enthaltenden Lösung begonnen, um diese wirksam auf die Keime aufzubringen. Das Aufsprühen wird fortgesetzt, bis die Lösung verbraucht ist. Danach werden die Keime mit einer Lösung von 55,3 g Hydroxypropylmethylcellulose (Opadry Orange^TM 2) in 405,4 g gereinigtem Wasser besprüht. Das erhaltene Granulat wird unter denselben Bedingungen 5 min. getrocknet.
Herstellung der Dispersion für den Überzug
Eine Dispersion für den Überzug wird wie folgt hergestellt. In einem mit einer Rührvorrichtung ausgestatteten Behälter werden 182,8 g Talkum zu 1216 g gereinigtem Wasser zugegeben, und man erhält eine Talkumdispersion. Anschließend werden zunächst 73,2 g Triethylcitrat (TEC) und darauf 1157,7 g Eudragit^TM RS30D (Fest stoffanteil 30 Gew.-%) sowie 60,9 g Eudragit^TM RL30D (Feststoffanteil 30 Gew.-%) zugefügt. Die Dispersion für den Überzug wird gründlich gemischt.
Aufbringen des Überzugs
1000 g Kerne mit dem Arzneimittelwirkstoff werden in einen Wirbelbett-Coater mit Wurster-Einsatz (Strea-1, Fa. Aeromatic Fielder) gegeben. Dann wird die Dispersion für den Überzug zugegeben, bis sie verbraucht ist. Darauf werden die Kerne mit einer Lösung von 40 g Hydroxypropylmethylcellulose (Opadry Blue^TM 2) in 293 g gereinigtem Wasser besprüht. Nach Beendigung des Auftragens wird das Produkt unter denselben Bedingungen 5 Minuten getrocknet und dann entnommen. Die erhaltenen Teilchen besitzten eine ungefähre Größenverteilung, bezogen auf den Durchmesser, von 1,0–1,18 mm. Die Teilchen werden in einem Ofen mit Ventilator bei 40°C 24 h behandelt, um die Membranbildung abzuschließen und überschüssige Feuchtigkeit zu entfernen.
Beispiel 5: Eletriptan-hemisulfat enthaltende Immediate-Release-Formulierung
Eine zum Auftragen bestimmte, Wirkstoff enthaltende Lösung wird dadurch hergestellt, dass man einen mit einer Rührvorrichtung ausgestatteten Behälter mit 640 g gereinigtem Wasser befüllt und dann bei intensivem Rühren 26,7 g Hydroxypropylmethylcellulose, (Methocel E50LV), 2,7 g Polyethylenglycol (PEG 400) und 133,3 g Eletriptan-hemisulfat darin löst. Es wird bis zur vollständigen Lösung gerührt. Schließlich werden 426,7 g Ethanol zugegeben, und die Lösung wird gründlich gemischt.
134,8 g Nonpareille-Keime (18/20 mesh, Nu-Pareil) werden in einen Wirbelbett-Coater mit Wurster-Einsatz (Strea-1, Fa. Aeromatic Fielder) gegeben. Nach Fluidisierung der Teilchen wird mit dem Aufsprühen der Wirkstoff enthaltenden Lösung begonnen, um diese wirksam auf die Keime aufzubringen. Das Aufsprühen wird fortgesetzt, bis die Lösung verbraucht ist. Das erhaltene Granulat wird unter denselben Bedingungen 15 min. getrocknet. Die Teilchen besitzen ungefähr die folgende Größenverteilung, bezogen auf ihren Durchmesser: < 1,18 mm 9,9 Gew.-%; 1,18–1,4 mm 70,5 Gew.-%; 1,4–1,7 mm 14,6 Gew.-%; > 1,7 mm 5 Gew.-%. Verwendet wird die 1,18–1,4 mm-Fraktion.
Beispiel 6: Bestimmung der Wirkstofffreisetzungsmuster in vitro der Zusammensetzungen der Beispiele 1 und 3
2 zeigt eine sigmoide Wirkstofffreisetzung, die Kurven zur Freisetzungsgeschwindigkeit von Eletriptan-Hydrobromid und Eletriptan-hemisulfat aus verschiedenen erfindungsgemäßen partikulären Zusammensetzungen in auf pH = 7,5 gepuffertes Wasser (s. Europäische Pharmacopeia) mit 0,1 ml/l Natriumchlorid darstellt. Die verwendeten partikulären Zusammensetzungen sind die in den Beispielen 1 und 3 beschriebenen. Es wurde ein Dissolutionstester Typ 1 mit Basket-Apparatur gemäß USP XXIV bei 100 U/min. und 37°C eingesetzt.
Für die Zusammensetzung von Beispiel 1 betrug die Verzögerungzeit, während der bis zu 5 Gew.-% Wirkstoff freigesetzt wurden, etwa 2,5 h; 50 Gew.-% des Wirkstoffs waren nach etwa 5,75 h freigesetzt, und nach etwa 10 h waren 95% des Wirkstoffs abgegeben. Für die Zusammensetzung von Beispiel 3 betrug die Verzögerungszeit, während der bis zu 5 Gew.-% Wirkstoff freigesetzt wurden, etwa 3,5 h; 50 Gew.-% des Wirkstoffs waren nach etwa 6,5 h freigesetzt, und nach etwa 14,5 h waren 95% des Wirkstoffs abgegeben.
Beispiel 7: Wirkstofffreisetzungsmuster in vivo einer die Zusammensetzung von Beispiel 2 oder 3 und die Immediate-Release-Formulierung von Beispiel 5 enthaltenden Dual-Release-Formulierung
Zwölf gesunden Versuchspersonen (6 männlichen und 6 weiblichen) wurde jeweils in nüchternem Zustand Eletriptan-hemisulfat nach den folgenden drei Behandlungsregimes (treatment regimens) A–C verabreicht.
Das Arzneimittel wurde in Form von Hartgelatinekapseln der Größe 1 verabreicht. Beim Behandlungsregime A war die Kapsel mit 100 mg der Formulierung von Beispiel 5 gefüllt. Beim Behandlungsregime B war die Kapsel mit 100 mg der Formulierung von Beispiel 5 und 138 mg der Zusammensetzung von Beispiel 2 gefüllt. Beim Behandlungsregime C war die Kapsel mit 100 mg der Formulierung von Beispiel 5 und 125 mg der Zusammensetzung von Beispiel 3 gefüllt.
Somit erhielten die Versuchspersonen nach Behandlungsregime A 40 mg Eletriptanhemisulfat in einer Immediate-Release-Formulierung und nach den Behandlungsregimen B und C jeweils eine Dual-Release-Formulierung aus einer 40 mg Eletriptanhernisulfat enthaltenden Immediate-Release-Formulierung und einer 40 mg Eletriptan-hemisulfat enthaltenden Formulierung mit sigmoidem Freisetzungsmuster. Zwischen der Verabreichung nach den einzelnen Behandlungsregimen wurde während wenigstens 7 Tagen kein Arzneimittel verabreicht. Während 48 Stunden nach der Einnahme wurden in Zeitabständen Blutproben genommen, die auf Eletriptan untersucht wurden. Die Ergebnisse sind in 3 dargestellt, die die mittlere Eletriptan-Konzentration im Plasma bei den 12 Versuchspersonen zur ab Verabreichung vergangenen Zeit zeigt.
Die Eletriptan-hemisulfat enthaltenden Dual-Release-Formulierungen ergaben alle eine mittlere Konzentration im Plasma von mehr als 10 ng/ml zum Zeitpunkt 20 Stunden nach Einnahme, wobei ein durchschnittliches Maximum der Konzentration im Plasma von weniger als 100 ng/ml während der ersten 10 h nach Einnahme zu beobachten war.
FIGUREN
In den beigefügten Figuren zeigt
1 beispielhafte sigmoide Wirkstoff-Freisetzungsmuster;
2 das sigmoide Freisetzungsmuster der Zusammensetzungen der Beispiele 1 und 3 und
3 das in vivo-Freisetzungsmuster einer die Zusammensetzung nach Beispiel 2 oder 3 enthaltenden Dual-Release-Formulierung (s. Beispiel 7)

Claims

Partikuläre, zur oralen Verabreichung geeignete pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen Eletriptan-Hydrobromid enthaltenden Kern, der mit einem wasserunlöslichen, durchlässigen Überzug versehen ist, der aus einem oder mehreren Trimethylammoniumethylmethacrylat-Gruppen enthaltenden Acryl-Copolymeren und optional aus einem oder mehreren Weichmachern, Trennmitteln oder Feuchtmitteln besteht, wobei die Zusammensetzung ein sigmoides Freisetzungsmuster gewährleisten kann.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der der Kern einen Durchmesser von 0,5 bis 1,4 mm aufweist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, in der der Kern 40–60 Gew.-% Eletriptan enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der der Kern Eletriptan-Hydrobromid, mikrokristalline Cellulose und Lactose enthält.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der zwischen dem Kern und dem wasserunlöslichen, durchlässigen Überzug eine zusätzliche Schutzschicht angeordnet ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 5, in der die zusätzliche Schutzschicht Hydroxypropylmethylcellulose enthält.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der das (die) Trimethylammoniumethylmethycrylat-Gruppen enthaltende(n) Acryl-Copolymere(n) ausgewählt ist (sind) aus Eudragit RL^TM und Eudragit RS^TM.
Zusammensetzung nach Anspruch 7, in der die Acryl-Copolymeren ein 95:5 Gew.-%-Gemisch aus Eudragit RS^TM und Eudragit RS^TM darstellen.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der der wasserunlösliche, durchlässige Überzug eine Stärke von 40–80 μ aufweist.
Zusammensetzung nach Anspruch 7, in der der wasserunlösliche, durchlässige Überzug Eudragit RL^TM, Eudragit RS^TM, Talkum und Triethylcitrat enthält.
Pharmazeutische Formulierung, enthaltend eine Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche und einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Excipienten, Verdünner oder Trägerstoffe.
Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 11, die eine Hartgelatine-Kapsel darstellt.
Dual-Release-Formulierung, enthaltend eine Zusammensetzung mit sigmoidem Freisetzungsmuster nach einem der Ansprüche 1–10 in Kombination mit einer Eletriptan oder dessen pharmazeutisch akzeptables Salz enthaltenden Immediate-Release-Zusammensetzung.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1–10 oder Formulierung nach einem der Ansprüche 11–13 als Arzneimittel.
Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1–10 oder einer Formulierung nach einem der Ansprüche 11–13 zur Herstellung eines Arzneimittels zur (a) Behandlung von Migräne oder (b) Prävention des Wiederauftretens von Migräne.
Verwendung der Dual-Release-Formulierung nach Anspruch 13 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Migräne und zur Prävention des Wiederauftretens von Migräne.
Verfahren zur Herstellung einer partikulären Zusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend (a) die Bildung eines Eletriptan-Hydrobromid enthaltenden Kerns und (b) das Überziehen des Kerns mit einem wasserunlöslichen, durchlässigen Überzug, der aus einem oder mehreren Trimethylammoniumethylmethycrylat-Gruppen enthaltenden Acryl-Copolymeren und optional aus einem oder mehreren Weichmachern, Trennmitteln oder Feuchtmitteln besteht.
Verfahren zur Herstellung einer partikulären Zusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend (a) die Bildung eines Kerns durch Aufbringen (layering) von Eletriptan-Hydrobromid und optional eines pharmazeutisch akzeptablen Bindemittels auf die Oberfläche eines pharmazeutisch akzeptablen Keims und (b) das Überziehen des Kerns mit einem wasserunlöslichen, durchlässigen Überzug, der aus einem oder mehreren Trimethylammoniumethylmethycrylat-Gruppen enthaltenden Acryl-Copolymeren und optional einem oder mehreren Weichmachern, Trennmitteln oder Feuchtmitteln besteht.