DE10058771A1 - Coazervierungsverfahren zur Herstellung von verzögert feisetzenden Arzneimitteln - Google Patents

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer oral verabreichbaren pharmazeutischen Formulierung mit einem vorzugsweise niedrig dosierten Wirkstoff wie einem Corticosteroid oder 6-Thioguanin.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung sowie die mit diesem Verfahren herstellbare pharmazeutische Formulierung und deren Verwendung.

Entzündliche Darmerkrankungen, wie beispielsweise Colitis Ulcerosa und Morbus Crohn, werden vielfach mit topisch wirksamen Arzneimitteln behandelt. Hierbei ergibt sich das Problem, daß der Wirkstoff zunächst an den Ort der Erkrankung gelangen muss, ohne daß er zuvor beispielsweise zersetzt oder vom Körper resorbiert wird.

Zur Lösung dieses Problems wurde beispielsweise in der WO 83100435 vorgeschlagen, wirkstoffhaltige Kapseln oder Tabletten mit einem enterischen Polymerüberzug zu versehen, der in Magensaft bei einem pH < 7 unlöslich ist, der sich aber im Darm am gewünschten Wirkort löst; so daß der Wirkstoff freigesetzt wird. Bei diesen Formen handelt es sich um sogenannte Single-Unit-Arzneiformen, die den Wirkstoff lokal konzentriert freisetzen.

Zur Vermeidung plötzlich auftretender hoher lokaler Wirkstoffkonzentrationen durch solche Single-Unit-Arzneiformen im Moment der Auflösung des enterischen Überzugs schlägt die EP-A-0 453 001 vor, die Wirkstoffformulierung unterhalb des enterischen Überzugs zusätzlich mit einem zweiten, unlöslichen aber für Intestinalflüssigkeiten permeablen Überzug zu versehen. Hierdurch soll die Freisetzung des Wirkstoffs verlangsamt werden.

Eine andere Möglichkeit zur Vermeidung von hohen lokalen Konzentrationen offenbart die DE 197 32 903 in Form einer pharmazeutischen Pellet-Formulierung zur Behandlung des Intestinaltraktes. Diese enthält Pellet-Kerne mit magensaftresistenten Überzügen und stellt somit multiple Unit-Arzneiformen dar. Der Wirkstoff Aminosalicylsäure liegt dabei in den Kernen in einer vorzugsweise unlöslichen, für Intestinalflüssigkeiten und den Wirkstoff permeablen Polymermatrix vor. Die Matrix wird durch intensives Verkneten des Wirkstoffs mit dem dispergierten matrixbildenden Polymer hergestellt. Mit diesem herkömmlichen, sogenannten "Bindemittelverfahren" wird eine grobe Matrixstruktur erhalten, aus der der Wirkstoff beispielsweise im Magen herausgelöst werden kann. Daher muß diese Wirkstoff/Polymermatrix zusätzlich mit einem magensaftresistenten Überzug versehen sein.

Die vorstehend beschriebenen Kapseln, Tabletten und Pellets weisen den gemeinsamen Nachteil auf, daß sie aufgrund der Notwendigkeit eines magensaftresistenten Überzugs durch relativ aufwendige Umhüllungsverfahren hergestellt werden müssen. Entsprechende Überzüge dürfen keine Fehlstellen aufweisen, um ein vorzeitiges Austreten des Wirkstoffs aus dem Kern der Formulierung zu verhindern. Dies erfordert eine erhöhte Sorgfalt sowohl bei der Herstellung als auch bei der Lagerung und dem Transport dieser Formulierungen, da eine Beschädigung der Überzüge verhindert werden muss. Entsprechend dürfen magensaftresistent überzogene Formulierungen auch bei der Einnahme durch den Patienten beispielsweise durch Zerkleinern oder Zerkauen nicht beschädigt werden. Schließlich ist es schwierig, das gewünschte Freisetzungsprofil der Formulierungen einzustellen, da dieses sowohl von der Auflösegeschwindigkeit des enterischen Überzugs als auch von der Diffusion des Wirkstoffs durch den permeablen Überzug oder aus der permeablen Matrix abhängt.

Darüber hinaus sind zahlreiche pharmazeutische Wirkstoffe bekannt, die in Intestinalflüssigkeiten nur schwer löslich sind bzw. deren Benetzbarkeit und damit deren Löslichkeitsgeschwindigkeit in Intestinalflüssigkeiten ungenügend ist. Die Benetzbarkeit oder Löslichkeit eines Wirkstoffs beeinflusst auch die Gleichmäßigkeit der Resorptionsrate in den Körper oder die Wechselwirkung am gewünschten Wirkort, beispielsweise der Darmschleimhaut. Die Wirksamkeit der betreffenden Substanzen wird dadurch stark eingeschränkt und unsicher.

Insbesondere bei Wirkstoffen, die topisch an der Darmschleimhaut angewendet werden sollen, ist eine schnelle, großflächige und gleichmäßige Verteilung am Wirkort wichtig, da die Verweilzeit des Wirkstoffs am vorgesehenen Wirkort, wie dem lokalen Entzündungsbereich der Darmschleimhaut, infolge der Darmmotilität und der Bewegung des Darminhalts naturgemäß kurz ist.

Dies gilt beispielsweise für 6-Thioguanin, das seit langem zur Behandlung von verschiedenen Formen der Leukämie bekannt ist (US 2,697,709). In neuerer Zeit werden die immunsuppressiven Effekte von 6-Thioguanin zur Induktion und Aufrechterhaltung der Remission bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen genutzt (M. C. Dubinsky, Gastroenterology 118 Nr. 4, Suppl. 2, A 891, Abstract Nr. 4929 (2000)). 6-Thioguanin wird dabei niedrig dosiert in Einzeldosen von 10-100 mg (bevorzugt 20-50 mg) verabreicht. Pharmakokinetikstudien zeigen, daß die Resorption ungenügend und von Patient zu Patient stark schwankend ist (Martindale, 32^nd Ed., S. 566).

Eine weitere bekannte Klasse Wirkstoffe zur Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen sind die Corticosteroide, wie insbesondere Budesonid. Auch hier kommt es auf eine genügende, d. h. schnelle und gleichmäßige Verteilung und Verfügbarkeit über große Flächen (Wirkflächen) an.

Die Anwendung von systemisch wirkenden Immunsuppressiva ist in der Regel mit ernsten Nebenwirkungen verbunden (Martindale, The complete drug reference, 32^nd Ed. 1999, Seiten 566 und 546). Hierzu gehören insbesondere Knochenmarksuppressionen, Stomatitis, Darmschleimhautnekrosen und Leberschädigungen.

Eine Reihe von Maßnahmen zur Verbesserung der Resorption bzw. Verfügbarkeit insbesondere von schwer löslichen oder schwer benetzbaren pharmazeutischen Wirkstoffen wurde bereits beschrieben. (Revue-Arbeit zu Cyclodextrin, Ch. E. Strattan, Pharm. Technol. Internat. 16 (1992) Teil I S. 45-49, Teil II S. 68-74.)

Es besteht jedoch weiterhin ein Bedürfnis nach pharmazeutischen Formulierungen, die die Resorption bzw. Verfügbarkeit von Wirkstoffen im Körper verbessern, insbesondere die Resorption bzw. Verfügbarkeit von schwer löslichen oder schwer benetzbaren Wirkstoffen.

Es ist somit eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine oral verabreichbare pharmazeutische Formulierung zur Verfügung zu stellen, die die Nachteile der im Stand der Technik bekannten Formulierungen nicht aufweist und die trotzdem wirtschaftlich herstellbar ist. Es sollen insbesondere Formulierungen zur Verfügung gestellt werden, die eine hohe lokale Konzentration des Wirkstoffs im Darm sowie gegebenenfalls eine mögliche Resorption des Wirkstoffs in den Körper vermeiden. Die Formulierungen sollen vielmehr schon frühzeitig gute Voraussetzungen für eine optimale topische Wirksamkeit des Wirkstoffs im Darmbereich durch eine möglichst großflächige Verteilung im Magen-Darm- Trakt schaffen.

Darüber hinaus sollen Formulierungen zur Verfügung gestellt werden, die eine rasche und gleichmäßige Resorption des Wirkstoffs in den Körper bzw. Verfügbarkeit des Wirkstoffs am Wirkort ermöglichen, selbst wenn der Wirkstoff an sich schwer löslich und/oder schwer benetzbar ist.

Es wurde nun überraschend gefunden, daß diese Aufgabe durch Coazervation eines magensaftunlöslichen, darmsaftlöslichen Einbettungsmittels gelöst wird.

Die vorliegende Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung, die ein magensaftunlösliches, darmsaftlösliches Einbettungsmittel enthält, dadurch gekennzeichnet, daß das magensaftunlösliche, darmsaftlösliche Einbettungsmittel coazerviert wird. Die vorliegende Erfindung betrifft darüber hinaus eine nach diesem Verfahren erhältliche pharmazeutische Formulierung.

Unter Coazervation wird im einfachsten Fall die Phasentrennung einer Polymerlösung in eine kolloidreiche und eine kolloidarme Phase verstanden. Die Phasentrennung wird dadurch herbeigeführt, daß beispielsweise zu einer Polymerlösung ein Nichtlösungsmittel allmählich zugefügt wird. Das Nichtlösungsmittel darf das Polymer nicht lösen, muß jedoch mit dem eingesetzten Lösungsmittel mischbar sein. Beim sukzessiven Eintragen des Nichtlösungsmittels in das Lösungsmittel werden die Lösungsbedingungen für das gelöste Polymer immer schlechter. Deshalb findet zunächst eine Phasentrennung in eine kolloidreichere und eine kolloidärmere Phase statt, dieser Vorgang ist die Coazervation. Wird über diesen Zustand hinaus noch weiter Nichtlösungsmittel zugesetzt, findet schließlich eine Ausfällung statt.

Alternativ kann die Coazervation durch die Umwandlung einer in dem Lösungsmittel löslichen Form des Polymers in eine unlösliche Form erfolgen. Hierbei wird bei einer ausreichenden Umwandlung das lösliche Polymer durch Coazervation in die vorliegend gewünschte magensaftunlösliche, darmsaftlösliche Form überführt.

Im allgemeinen werden Coazervationen in flüssigen Systemen durchgeführt, wobei die Trennung in kolloidreiche und kolloidarme Phasen ausgeprägt ist. Erfindungsgemäß kann die Coazervation jedoch auch in hochviskosen oder sogar pastösen Systemen durchgeführt werden. Hierbei wird der in die Ausgangsmasse eingearbeitete Wirkstoff von dem coazervierten Einbettungsmittel in ein fein strukturiertes Kolloidsystem eingebaut und fixiert.

Werden die erfindungsgemäßen Formulierungen peroral appliziert, dann bleibt das bei der Coazervation entstandene feinstrukturierte Einbettungsmittelsystem im sauren Magen noch weitgehend unverändert. Sobald eine solche Formulierung dann den Magen verläßt, beginnt sie, den Wirkstoff retardiert freizugeben und zwar praktisch mit der Geschwindigkeit, mit der sich das eingesetzte Einbettungsmittel auflöst. Hierdurch wird eine reproduzierbare und gleichmäßige Freisetzung des Wirkstoffs gewährleistet, auch wenn dieser nur in niedriger Konzentration in der Formulierung vorliegt. Die erfindungsgemäße Formulierung benötigt keinen zusätzlichen magensaftresistenten Überzug, so daß hierdurch entstehende Probleme insbesondere bei der Herstellung, Lagerung und Verabreichung der Formulierung nicht auftreten können.

Vorliegend wird das magensaftunlösliche, darmsaftlösliche Einbettungsmittel vorzugsweise in Gegenwart eines Wirkstoffs coazerviert. Hierdurch wird der Wirkstoff gleichmäßig in das entstehende Coazervat eingebettet und es wird eine pharmazeutische Formulierung mit den gewünschten Freisetzungseigenschaften erhalten. Besonders bevorzugt ist der Wirkstoff homogen in dem Coazervat verteilt.

Das bei der Coazervierung verwendete magensaftunlösliche, darmsaftlösliche Einbettungsmittel soll sich erst nachdem die Formulierung den Magen verlassen hat, auflösen. Bevorzugt löst sich das Einbettungsmittel erst bei einem pH von etwa ≧ 5, bevorzugt etwa ≧ 6,5. Hierzu notwendige Mittel sind im Stand der Technik bekannt (z. B. EP- A-0 453 001).

Erfindungsgemäß bevorzugte Einbettungsmittel umfassen (Meth)acrylsäure-Copolymere, Celluloseacetatphthalat, Methylhydroxypropylcellulosephthalat, Methylhydroxypropyl- cellulosesuccinat und Polyvinylacetatphthalat.

Besonders bevorzugt sind Poly(methacrylsäure, methylmethacrylat) die beispielsweise unter dem Handelsnamen Eudragit® L oder S erhältlich sind und als funktionelle Gruppen freie Carboxylgruppen aufweisen. Diese Polymere sind im Magensaft unlöslich, lösen sich aber in Verdauungssäften in Abhängigkeit von der Anzahl der funktionellen Carboxylgruppen oberhalb pH 5,5-7. Besonders bevorzugt werden Poly(methacrylsäure, methylmethacrylat) 1 : 1 (Eudragit® L100; methacrylic acid copolymer, USP/NF Typ A) und Poly(methacrylsäure, methylmethacrylat) 1 : 2 (Eudragit® S, methacrylic acid copolymer USP/NF Typ B). Mischungen der genannten Einbettungsmittel insbesondere aus Eudragit® L und Eudragit® S können ebenfalls verwendet werden.

Erfindungsgemäß bevorzugt wird das magensaftunlösliche, darmsaftlösliche Einbettungsmittel in einer in dem gewählten Lösungsmittel löslichen Form gelöst und anschließend diese lösliche Form in eine in dem gewählten Lösungsmittel unlösliche Form überführt, wodurch das magensaftunlösliche, darmsaftlösliche Einbettungsmittel coazerviert wird. Als Lösungsmittel wird Wasser bevorzugt.

Als wasserlösliche Formen des magensaftunlöslichen, darmsaftlöslichen Einbettungsmittels eignen sich beispielsweise dessen Alkali- oder Erdalkalisalzformen. Besonders bevorzugt handelt es sich um Natrium- oder Calciumsalze, beispielsweise von Polymethylmethacrylaten, Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, etc. Es sind auch Mischsalze, z. B. Natrium-Calcium-Salze geeignet.

Aus der entstehenden wäßrigen Mischung aus Wirkstoff und der wasserlöslichen Form des Einbettungsmittels kann das magensaftunlösliche, darmsaftlösliche Einbettungsmittel beispielsweise durch Neutralisation mit einer Säure coazerviert werden.

Als Säure eignet sich jede pharmazeutisch verträgliche Säure bzw. jede Säure, die bei der Neutralisation der wasserlöslichen Form des Einbettungsmittels ein pharmazeutisch verträgliches Salz ergibt. Beispielsweise eignen sich Salzsäure, Zitronensäure und Essigsäure zur Coazervation des Einbettungsmittels.

Vorzugsweise wird die Säure als konzentrierte Säure zugesetzt, um die Wassermenge in der Mischung so gering wie möglich zu halten. Außerdem sollte die Säure in etwa stöchiometrischer Menge bezogen auf das vorhandene Einbettungsmittel in seiner wasserlöslichen Form eingesetzt werden. Die Neutralisation kann durch Messung des pH- Werts überprüft werden.

Durch Coazervierung des bei der Neutralisation unlöslich werdenden Einbettungsmittels wird der Wirkstoff in das nunmehr magensaftunlösliche, darmsaftlösliche Einbettungsmittel eingeschlossen und es wird eine Formulierung mit den erfindungsgemäß gewünschten Eigenschaften erhalten.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Einbettungsmittel in seiner wasserlöslichen Form in möglichst wenig Wasser gelöst und mit dieser Lösung wird der Wirkstoff angeknetet. Die entstehende Masse wird mit einer 3 etwa stöchiometrischen Menge einer konzentrierten Säure neutralisiert. Die neutralisierte Masse kann direkt getrocknet und granuliert werden. Es ist jedoch günstiger, wenn diese Masse zunächst mit einer ausreichenden Menge eines pharmazeutisch verträglichen Füll- oder Verfestigungsmittels wie Stärke, Cellulosepulver, mikrokristalline Cellulose, Galactomannan, Alginsäuren, kolloidales Siliciumdioxid oder Calciumhydrogenphosphat versetzt wird. Durch diese Verfestigungsmittel wird die vorhandene Restfeuchtigkeit aufgesaugt. Es sollte vorzugsweise gerade so viel Verfestigungsmittel zugesetzt werden, daß die Masse feuchtplastisch wird und ohne Mühe durch ein Sieb gedrückt werden kann. Die so entstandenen Siebgranulate können in üblicher Weise getrocknet werden. Alternativ kann die Masse auch mit oder ohne Füllmittel zu festen Aggregaten geformt und getrocknet werden.

Die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs wird in erster Linie durch das Verhältnis von Wirkstoff zu Einbettungsmittel in der Formulierung bestimmt. Je höher der Einbettungsmittelanteil im Verhältnis zum Wirkstoffanteil ist, desto langsamer ist die Auflösungs- bzw. Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs. Hierdurch lässt sich leicht ein gewünschtes Freisetzungsprofil einstellen.

Vorzugsweise enthält die Formulierung den Wirkstoff und das magensaftunlösliche, darmsaftlösliche Einbettungsmittel in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 0,1 bis 1 : 200, besonders bevorzugt von 1 : 0,3 bis 1 : 50.

Zur Feinabstimmung des Freisetzungsprofils und insbesondere zur Beschleunigung der Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs kann die erfindungsgemäße Formulierung zusätzlich einen pharmazeutisch verträglichen, wasserlöslichen Hilfsstoff enthalten. Durch die Auflösung dieses Hilfsstoffes entstehen in der Formulierung Poren, welche die Freisetzung des Wirkstoffs beschleunigen. Diese wasserlöslichen Hilfsstoffe können auch bei der Coazervierung entstehen.

Beispiele für pharmazeutisch verträgliche, wasserlösliche Hilfsstoffe sind Alkali- oder Erdalkalisalze der Salzsäure, der Zitronensäure oder der Essigsäure, wie Natrium- oder Calciumchlorid, -citrat oder -acetat. Außerdem eignen sich beispielsweise Lactose und Mannit als wasserlösliche Hilfsstoffe. Die Formulierung kann, wenn gewünscht, wasserlösliche Hilfsstoffe einzeln oder in Mischung aus zwei oder mehreren wasserlöslichen Hilfsstoffen enthalten.

Der wasserlösliche Hilfsstoff kann beispielsweise in einer Menge von 5-200, vorzugsweise 20-100 Gewichtsteilen pro 100 Gewichtsteile des magensaftunlöslichen, darmsaftlöslichen Einbettungsmaterials der Formulierung zugesetzt werden.

Vorzugsweise enthält die erfindungsgemäße Formulierung einen niedrig dosierten Wirkstoff.

Unter "niedrig dosierter Wirkstoff" wird vorliegend jeder Wirkstoff verstanden, der in einer Konzentration von weniger als 100 mg, vorzugsweise von weniger als 80 mg und besonders bevorzugt von weniger als 50 mg pro Einzeldosis verabreicht wird. Für die Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen wie Colitis Ulcerosa und Morbus Crohn gehören hierzu 6-Thioguanin und Corticosteroide wie beispielsweise Budesonid. 6- Thioguanin ist für die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung bevorzugt.

Außer den genannten Wirkstoffen, die üblicherweise in niedriger Dosierung verabreicht werden, kann die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung aber auch üblicherweise höher dosierte Wirkstoffe enthalten, insbesondere wenn sie für die betreffende Anwendung niedrig dosiert eingesetzt werden sollen.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung in Form von Granulaten oder Aggregaten hergestellten. Dies kann durch Coazervierung der zunächst löslichen Alkali- oder Erdalkalisalze der magensaftunlöslichen, darmsaftlöslichen Einbettungsmittel mit einer geeigneten Säure geschehen. Bei der Coazervierung unter Säurezusatz werden die löslichen Salze des Einbettungsmaterials allmählich unlöslich und höher viskos bzw. fest, so daß sich eine besondere Einbettungsstrukturierung des Wirkstoffs in das nun magensaftunlösliche und darmsaftlösliche Einbettungsmaterial ergibt. Bei der Coazervierung entsteht durch die homogene Verteilung der gelösten Alkali- oder Erdalkalisalze von magensaftunlöslichen, darmsaftlöslichen Einbettungsmitteln beim Säurezusatz und der damit verbundenen Neutralisation eine fein strukturierte, magensaftunlösliche, darmsaftlösliche Matrix, in der der Wirkstoff homogen verteilt ist. Dies steht im Gegensatz zur normalen Einbettungsgranulierung mit der Bindemittelmethode, bei der keine Strukturierung durch Coazervierung stattfindet.

Diese Granulate können sowohl direkt appliziert werden als auch zu anderen festen Arzneiformen, wie beispielsweise Tabletten oder Kapseln, weiterverarbeitet werden. Diese festen Arzneiformen sollten nach der peroralen Einnahme rasch zerfallen und die Granulate freigeben, so daß diese frühzeitig beginnen können, sich im Magen-Darm-Trakt zu verteilen bzw. zu dispergieren, um so zusätzlich hohe lokale Konzentrationen des Wirkstoffs zu vermeiden. Hierdurch werden gute Voraussetzungen für eine optimale topische Wirksamkeit des Wirkstoffs im Darmbereich durch eine möglichst großflächige Verteilung im Magen-Darm-Trakt geschaffen.

Die erfindungsgemäßen Granulate haben bevorzugt einen Durchmesser im Bereich von 0,1 -1,5 mm, besonders bevorzugt von etwa 0,2 - 0,8 mm.

Bei der Herstellung von Tabletten oder Kapseln aus dem erfindungsgemäßen Granulaten oder Aggregaten können übliche für die Tabletten- und Kapselherstellung bekannte Zerfallsbeschleuniger, Fließregulierungsmittel und Formentrennmittel zugesetzt werden, wie beispielsweise Stärke, mikrokristalline Cellulose, kolloidales Siliciumdioxid, Magnesiumstearat oder Stearinsäure. Die Granulate oder Aggregate können dann beispielsweise zu Tabletten verpresst oder in Gelatinekapseln eingefüllt werden.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung kann, falls gewünscht, zusätzlich mit einem Überzug versehen sein. Ein magensaftresistenter Überzug ist möglich, bevorzugt umfaßt die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung jedoch keinen magensaftresistenten Überzug.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung liegt der Wirkstoff an ein hydrophiles Dispergiermittel adsorbiert vor.

Die Adsorption des Wirkstoffs an ein hydrophiles Dispergiermittel führt zu einer feinstdispersen oder kolloidalen Freisetzung des Wirkstoffs und damit zu der gewünschten raschen, feinstdispersten gleichmäßigen Verteilung des Wirkstoffs am vorgesehenen Wirkort. Hierdurch wird insbesondere eine optimale topische Wirksamkeit über weite Oberflächen der Darmschleimhaut bzw. über die gesamte Darmwandoberfläche erreicht.

Erfindungsgemäß können auch Wirkstoffe rasch kolloidal und gleichmäßig am Wirkort verteilt werden, die ansonsten unter den Bedingungen des Wirkorts nur schwer löslich oder benetzbar sind.

Unter "schwer löslicher oder schwer benetzbarer Wirkstoff" wird vorliegend jeder Wirkstoff verstanden, der in Intestinalflüssigkeiten zur Erreichung der gewünschten Wirkung nicht oder nicht ausreichend löslich ist (z. B. löslich im Verhältnis 1 : 100-1 : 10.000) bzw. dessen Löslichkeitsgeschwindigkeit aufgrund seiner schlechten Benetzbarkeit durch lntestinalflüssigkeiten zu gering ist, um die gewünschte Wirkung in der notwendigen Zeit zu erreichen. Für die Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen wie Colitis Ulcerosa und Morbus Crohn gehören hierzu 6-Thioguanin und Corticosteroide wie beispielsweise Budesonid.

In der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierung ist der Wirkstoff vorzugsweise an ein hydrophiles Dispergiermittel adsorbiert. Die kolloidale Freisetzung des Wirkstoffs wird dadurch erreicht, daß er möglichst fein verteilt an ein geeignetes hydrophiles Dispergiermittel adsorbiert ist. Besonders bevorzugt ist der Wirkstoff kolloiddispers an dem hydrophilen Dispergiermittel adsorbiert.

Als hydrophiles Dispergiermittel eignet sich jedes pharmazeutisch verträgliche hydrophile Suspendierungshilfsmittel, das die Wirksamkeit des Wirkstoffs nicht negativ beeinflußt und das sich rasch in Intestinalflüssigkeiten verteilt, vorzugsweise löst. Als Dispergiermittel eignen sich beispielsweise hydrolysierte Stärke, Dextrin, Dextran, kolloidales Siliciumdioxid, hydrolysierte Gelatine und wasserlösliche Celluloseether (z. B. Na-Carboxymethylcellulose). Hydrolysierte Gelatine (beispielsweise mit Molekulargewicht 5.000-30.000, vorzugsweise 7.000-20.000) wird erfindungsgemäß bevorzugt. Die hydrolysierte Gelatine liegt bevorzugt als feines, porenreiches, sprühgetrocknetes Pulver vor.

Das Mengenverhältnis von Wirkstoff zu hydrophilem Dispergiermittel kann vom Fachmann in Abhängigkeit von den gewünschten Eigenschaften der pharmazeutischen Formulierung frei gewählt werden. Beispielsweise kann das Gewichtsverhältnis von Wirkstoff zu hydrophilem Dispergiermittel im Bereich 1 : 0,5 bis 1 : 20 liegen, vorzugsweise im Bereich von 1 : 1 bis 1 : 10 und besonders bevorzugt von 1 : 1 bis 1 : 5.

Zur Herstellung des hydrophilen Adsorbats wird zunächst der Wirkstoff möglichst fein verteilt an das hydrophile Dispergiermittel adsorbiert. Hierfür kann der Wirkstoff zunächst in einem geeigneten Lösungsmittel wie z. B. Aceton, Ethanol, Methylenchlorid etc. gelöst werden. Diese Lösung kann mit der geeigneten Menge des gewünschten hydrophilen Dispergiermittels versetzt werden, wodurch der Wirkstoff auf das Dispergiermittel aufgezogen bzw. an dieses adsorbiert wird. Hierdurch wird die erfindungsgemäß bevorzugte kolloiddisperse Adsorption des Wirkstoffs an dem hydrophilen Dispergiermittel erreicht. Das feuchte Adsorbat kann anschließend durch Trocknen vom Lösungsmittel befreit werden.

Alternativ kann die Adsorption des Wirkstoffs an dem gewünschten hydrophilen Dispergiermittel beispielsweise auch durch intensives Verreiben des Wirkstoffs mit dem Dispergiermittel erfolgen. Hierzu eignen sich beispielsweise bekannte Taumelmischer, Turbula-Mischer und Trommelmischer, in denen der Wirkstoff und das hydrophile Dispergiermittel beispielsweise für 2-30 Minuten, vorzugsweise 5-15 Minuten intensiv miteinander vermischt werden.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung eignet sich insbesondere zur Behandlung von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen wie Morbus Crohn und Colitis Ulcerosa, sowie der collagenen Colitis und der mikroskopischen oder lymphocytären Colitis in deren aktiver und chronischer Phase und zur Behandlung von Folgeerkrankungen und Begleiterkrankungen wie der primären sklerosierenden Cholangitis (PSC) und zur Verhinderung des Wiederauftretens dieser Erkrankung (Remissionserhalt). Des weiteren eignet sich diese Formulierung zur Therapie autoimmuner Lebererkrankungen wie autoimmune Hepatitis (AIH), primär biliäre Zirrhose (PBC), primär sklerosierende Cholangitis (PSC) und autoimmune Cholangitis (AIC), sowie deren Overlap-Syndrome (AIH- PBC, AIH-PSC, AIH-AIC) insbesondere auch in der Kombination mit Ursodeoxycholsäure und/oder Glucocorticosteroiden. Durch die besonders gute Verteilung des Wirkstoffs im Darm ist es zudem möglich, die zur Behandlung der Erkrankung notwendige Menge des Wirkstoffs zu erniedrigen und somit die Zahl und Schwere der auftretenden Nebenwirkungen zu verringern.

Die vorliegende Erfindung betrifft somit auch die Verwendung der vorstehend beschriebenen pharmazeutischen Formulierung oder der vorstehend beschriebenen Granulate zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen, zur Prävention dieser Erkrankungen und zur Verhinderung des Wiederauftretens dieser Erkrankungen oder daraus entstehender Folgeerkrankungen sowie möglicher Begleiterkrankungen.

Fig. 1 zeigt die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs Budesonid aus der in Beispiel 1 hergestellten Formulierung wie in Beispiel 4 gemessen.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie jedoch darauf einzuschränken.

Beispiel 1

• A) 50,0 g mikronisiertes Budesonid wird 5 Minuten lang mit 300,0 g hydrolysierter, kaltwasserlöslicher Gelatine intensiv verrieben. Anschließend werden noch 230,0 g Mannitol dazu gemischt und durch ein 1 mm-Sieb gesiebt. Hierbei entsteht eine homogene Mischung als Teilansatz I.
• B) Getrennt davon werden als Teilansatz II 100,0 g Polyacrylsäuremethacrylat (z. B. EUDRAGIT L) in 300 ml destilliertem Wasser suspendiert und durch Zusatz von 16,0 g Natronlauge (NaOH) unter Rühren eine fast klare kolloidale Lösung hergestellt.
• C) Der Teilansatz I wird mit dem Teilansatz II homogen angeknetet und dann durch einen portionsweisen Zusatz einer Lösung aus 40,0 g Citronensäure in 30 ml destilliertem Wasser coazerviert.
• D) Durch Einarbeiten von 364,0 g mikrokristalliner Cellulose wird überschüssige Flüssigkeit aufgesaugt, so daß eine feuchtplastische Masse entsteht, die sich leicht durch ein Sieb mit 2 mm Maschenweite drücken lässt. Das grobe Feuchtgranulat wird bei 60°C in einem Trockenschrank bis zu einer Restfeuchte von 3-5% getrocknet. Das trockene Granulat IV wird auf eine mittlere Korngröße von 0,7 mm zerkleinert.
• E) Schließlich werden als äußere Phase 84,0 g Maisstärke, 150,0 g mikrokristalline Cellulose, 14,0 g Magnesiumstearat und 52,0 g vernetztes Polyvinylpyrrolidon zugemischt. Diese tablettierfähige Mischung wird mit Hilfe einer üblichen Tablettenpresse zu Tabletten mit 6 mm Durchmesser und einem Bruttogewicht von 70 mg verpresst.

Beispiel 2

• A) 100 g Thioguanin werden mit 300 g hydrolysierter Gelatine (Gelita-Sol P) 10 Minuten lang in einem Fassmischer oder in einer Turbula intensiv gemischt. Anschließend werden 50 g Calciumcarbonat zugegeben und noch einmal 2 Minuten lang gemischt und durch ein Sieb mit 0,6 mm Maschenweite gesiebt. Hierbei wird das Gemisch I erhalten.
• B) 200 g HPMCP (Hydroxypropylmethylcellulosephthalat) werden in 500 g deionisiertem Wasser suspendiert und durch sukzessive Zugabe unter Rühren einer Mischung aus 8 g Calciumhydroxid und 8 g Natriumhydroxid in 80 ml Wasser (deionisiert) kolloidal in Lösung gebracht. Hierbei wird die kolloidale Lösung II erhalten.
• C) Mit dieser kolloidalen Lösung I) wird das Gemisch I gleichmäßig befeuchtet und danach portionsweise mit 50 ml einer 15%igen Salzsäurelösung neutralisiert. Bei dieser Neutralisation unter dauerndem Kneten findet ein Coazervierungsvorgang durch Überführung der HPMCP-Salzlösung in eine kolloidarme und ein kolloidreiche Phase statt.
• D) Die kolloidarme Phase bzw. die überschüssige Feuchtigkeit wird durch Zusatz einer Mischung aus 220 g Cellulosepulver und 5 g kolloidaler Kieselsäure (Aerosil) abgebunden und so in eine granulierfähige, feuchtplastische Masse überführt. Diese wird mit einer Siebmaschine mit Sieböffnungen von 3-5 mm im Durchmesser geschlagen und in einem Wirbelschichttrockner bei einer Zulufttemperatur von 70°C auf eine Restfeuchte von 4-6% getrocknet. Das trockene Granulat wird durch ein Sieb mit 1 mm lichter Maschenweite zerkleinert bzw. homogenisiert und nach Zusatz und Mischen mit 45 g Weizenstärke und 5 g Calciumarachinat mit einer üblichen Tablettenmaschine zu Tabletten mit 285 mg Bruttogewicht und einer Dosierung von 30 mg Thioguanin gepresst.

Beispiel 3

• A) 250 g Thioguanin werden mit 250 g hydrolysierter Gelatine intensiv gemischt und fein gesiebt. Hierbei wird die Mischung I erhalten.
• B) 75 g CAP (Cellulosephthalat) werden unter kräftigem Rühren in kleinen Portionen in 150 ml 5%ige Ammoniaklösung eingebracht und kolloidal gelöst. Hierbei wird die Lösung II erhalten.
• C) Die Mischung I wird mit der Lösung II in einem Kneter homogen angeteigt und anschließend mit 25 g Weinsäure in 20 ml Ethanol/Wasser 1 : 1 durch Neutralisieren coazerviert. Die überschüssige Feuchtigkeit wird mit einer Mischung aus 90 g mikrokristalliner Cellulose und 10 g Aerosil aufgenommen, die feuchtplastische Masse auf übliche Weise feuchtgranuliert und auf eine Restfeuchte von 2-3% getrocknet.
• D) Nach Sieben durch ein Sieb mit 0,8 mm lichter Maschenweite und Zumischen von 5 g Stearinsäure und 5 g Aerosil werden jeweils 142 mg dieser Mischung mit geeigneten Abfüllmaschinen in Hartgelatinesteckkapseln abgefüllt. Eine Kapsel enthält 50 mg Thioguanin.

Beispiel 4

Die Freisetzung des Wirkstoffs aus dem im Beispiel 1 beschriebenen Granulat wurde auf folgende Weise geprüft: 6 mal 3 mg Budesonid entsprechende Mengen Granulat wurden mit der im Deutschen Arzneibuch beschriebenen "Paddle-Methode" zunächst in 800 ml künstlichem Magensaft behandelt. Freisetzung nach 1 Stunde 1,8%. Anschließend wurde das Dissolutionsmedium mit einer gesättigten Na₂HPO₄-Lösung auf pH 6,8 umgepuffert und mit destilliertem Wasser auf 900 ml aufgefüllt.

Im Mittel wurden folgende Freisetzungen erhalten:
30 Minuten 29%
60 Minuten 51%
120 Minuten 65%
180 Minuten 78%
240 Minuten 89%
300 Minuten 96%

Die ermittelte Freisetzungsgeschwindigkeit ist in Fig. 1 graphisch wiedergegeben.

Claims (22)

1. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung, die ein magensaftunlösliches, darmsaftlösliches Einbettungsmittel enthält, dadurch gekennzeichnet, daß das magensaftunlösliche, darmsaftlösliche Einbettungsmittel coazerviert wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das magensaftunlösliche, darmsaftlösliche Einbettungsmittel in Gegenwart eines Wirkstoffs coazerviert wird.

3. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das magensaftunlösliche, darmsaftlösliche Einbettungsmittel bei einem pH < 5 unlöslich und bei einem pH ≧ 5 löslich ist.

4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das magensaftunlösliche, darmsaftlösliche Einbettungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (Meth)acrylsäure-Copolymeren, Celluloseacetatphthalat, Methylhydroxypropylcellulosephthalat, Methylhydroxypropylcellulosesuccinat und Polyvinylacetatphthalat.

5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das magensaftunlösliche, darmsaftlösliche Einbettungsmittel in einer wasserlöslichen Form in Wasser gelöst wird und anschließend das magensaftunlösliche, darmsaftlösliche Einbettungsmittel coazerviert wird.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die wasserlösliche Form des magensaftunlöslichen, darmsaftlöslichen Einbettungsmittels eine Alkali- oder Erdalkalisalzform des Einbettungsmittels ist.

7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß das magensaftunlösliche, darmsaftlösliche Einbettungsmittel durch Neutralisation mit einer Säure, vorzugsweise Salzsäure, Zitronensäure oder Essigsäure, coazerviert wird.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 5-7, dadurch gekennzeichnet, daß die wasserlösliche Form des magensaftunlöslichen, darmsaftlöslichen Einbettungsmittels in möglichst wenig Wasser gelöst wird, mit dieser Lösung der Wirkstoff angeknetet wird, die entstandene Masse mit einer etwa stöchiometrischen Menge einer konzentrierten Säure neutralisiert wird und die neutralisierte Masse gegebenenfalls nach Zugabe pharmazeutisch verträglicher Zusatzstoffe, wie Füllmittel oder lösliche Hilfsstoffe, und gegebenenfalls nach Formen zu einem Granulat getrocknet wird.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 2-8, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff und das magensaftunlösliche, darmsaftlösliche Einbettungsmittel in einem Gewichtsverhältnis von Wirkstoff zu Einbettungsmittel von 1 : 0,1 bis 1 : 200, vorzugsweise 1 : 0,3 bis 1 : 50 eingesetzt werden.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 2-9, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ein niedrig dosierter Wirkstoff ist, vorzugsweise ein Wirkstoff, der in einer Menge von weniger als 100 mg pro Einzeldosis verabreicht wird.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 2-9, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 6-Thioguanin und Corticosteroiden, wie Budesonid.

12. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß zusätzlich ein pharmazeutisch verträglicher, wasserlöslicher Hilfsstoff zugegeben wird.

13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß der pharmazeutisch verträgliche, wasserlösliche Hilfsstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkali- oder Erdalkalisalzen der Salzsäure, der Zitronensäure oder der Essigsäure, Lactose und Mannit.

14. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff an ein hydrophiles Dispergiermittel adsorbiert vorliegt.

15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß das hydrophile Dispergiermittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Stärke, Dextrin, Dextran, kolloidalem Siliciumdioxid, hydrolysierter Gelatine und wasserlöslichen Celluloseethern.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff und das hydrophile Dispergiermittel in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 0,5-1 : 20, vorzugsweise von 1 : 1-1 : 5 vorliegen.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 14-16, dadurch gekennzeichnet, daß der an das hydrophile Dispergiermittel adsorbierte Wirkstoff (Wirkstoffadsorbat) und das magensaftunlösliche, darmsaftlösliche Einbettungsmittel in einem Gewichsverhältnis von Wirkstoffadsorbat zu Einbettungsmittel von 1 : 0,05-1 : 10, vorzugsweise 1 : 0,1-1 : 5 vorliegen.

18. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutische Formulierung oral verabreichbar ist.

19. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutische Formulierung zu Granulaten oder Aggregaten verarbeitet wird.

20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Granulate oder Aggregate zu Tabletten oder Kapseln verarbeitet werden.

21. Pharmazeutische Formulierung, erhältlich nach dem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1-20.

22. Verwendung der pharmazeutischen Formulierung gemäß Anspruch 21 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen, zur Prävention dieser Erkrankungen und zur Verhinderung des Wiederauftretens dieser Erkrankungen oder daraus entstehender Folgeerkrankungen sowie möglicher Begleiterkrankungen.