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CN1630511A - 表现出s形曲线模式控释的依来曲帕滕颗粒组合物 - Google Patents

表现出s形曲线模式控释的依来曲帕滕颗粒组合物 Download PDF

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CN1630511A
CN1630511A CNA018134041A CN01813404A CN1630511A CN 1630511 A CN1630511 A CN 1630511A CN A018134041 A CNA018134041 A CN A018134041A CN 01813404 A CN01813404 A CN 01813404A CN 1630511 A CN1630511 A CN 1630511A
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R·J·麦克雷
M·沃尔瑟
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Original Assignee
SmithKline Beecham Ltd
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Abstract

本发明提供了适合于口服给药的颗粒形式的药物组合物，它包括含有依来曲帕滕或其药物上可接受的盐的药芯，该药芯上包有水不溶性的可渗透的包衣层，这种包衣层包括一种或多种含有三甲铵甲基丙烯酸甲酯部分的丙烯酸共聚物，所述的组合物能够进行S形曲线模式的药物控释。这类药物组合物特别适用于预防偏头痛复发。

Description

表现出S形曲线模式控释的依来曲帕滕颗粒组合物
本发明涉及含有依来曲帕滕(eletriptan)或其药物上可接受的盐的能够进行S形曲线模式的药物控释的颗粒组合物并涉及含有这类组合物的药物制剂的制备方法和这类组合物的应用。
依来曲帕滕即3-{[1-甲基吡咯烷-2(R)-基]甲基}-5-(2-苯基磺酰基乙基)-1H-吲哚公开在WO-A-92/06973中。依来曲帕滕的优选氢溴酸盐公开在WO-A-96/06842中且优选的氢溴酸盐一水合物公开在WO-A-00/32589中。包括半硫酸依来曲帕滕和咖啡因的药物制剂公开在WO-A-99/01135中且依来曲帕滕与环糊精的复合物公开在WO-A-01/00243中。
依来曲帕滕是5-HT1B/1D受体兴奋剂且已经证实它可以高效治疗偏头痛。近来依来曲帕滕在预防偏头痛复发中的应用已经公开在WO-A-00/06161中。偏头痛复发是一种从偏头痛本身分离出来的单独的疾病且可以将其定义(参见WO-A-00/06161)为在首次给药的48小时内、尤其是在24小时内中度或重度的偏头痛重新发作。
在某些情况中，以受控方式在一段时间期限内对患者给予依来曲帕滕是有用的。例如，在预防性治疗偏头痛复发的过程中，有用的是获得依来曲帕滕的延缓释放和/或缓释，这样可以防止患者从初次给药后的24-48小时期限内中度或重度偏头痛的重新发作。因此，本发明的目的是提供充分耐受的适合于口服给药的依来曲帕滕或其药物上可接受盐的药物组合物，它会使依来曲帕滕在开始延缓时间期限后和/或在持续时间期限内在患者胃肠道中以S形方式释放。由于在那些对偏头痛复发敏感的患者中更适于通过既治疗起始的偏头痛发作又预防偏头痛复发的方式给予足量的依来曲帕滕，所以本发明的另一个目的是提供依来曲帕滕或其药物上可接受的盐的双重释放的药物制剂，它含有S型受控释放和即刻释放形式的药物。
为了获得能够进行S形释放的包括包衣有水不溶性聚合物膜的药芯的口服控释药物制剂，所选择的药物必须具有一定的特性。特别是其水溶性和溶解特性必须使得它在所述膜-药物界面上充分溶解并在所述制剂在胃肠道中水化时以合适的速度通过该膜，尽管有上述这些可能，但是在分离过程中仍然极其难以预计或确定这些特性。不同药物及其相应盐形式的特异性已经阻碍了这类技术的一般应用且使得难以预计是否可以以S形控释方式转运指定形式的指定药物。在任何情况中，认为这类控释技术的应用可能局限于某些诸如盐酸地尔硫这样的高水溶性药物(参见《控释杂志》(Journal of Controlled Release)，1997，44，263-270)。
已经确定了具有特别适合于作为药物物质开发特性的几种依来曲帕滕的盐。它们包括具有类似于依来曲帕滕游离碱(在20℃下为2.5mg/ml)低水溶性(在20℃下为4mg/ml)的氢溴酸盐和具有高水溶性(在20℃下为＞200mg/ml)的半硫酸盐。由此需要提供能够进行S形曲线模式药物释放并适合于口服的对于转运任意形式依来曲帕滕都有用的而与其溶解性无关的控释制剂。目前已经令人意外和有利地发现：尽管这类技术存在不可预测性和不同盐形式的可变的、有时是低溶解性的情况，但是当将依来曲帕滕或其药物上可接受的盐配制成用一定水不溶性聚合物膜包衣的药芯时，这类制剂能够在口服给药时进行S形曲线模式的药物控释。
因此，本发明提供了适合于口服给药的颗粒形式的药物组合物，它包括含有依来曲帕滕或其药物上可接受的盐的药芯，该药芯上包有水不溶性的可渗透的包衣层，这种包衣层包括一种或多种含有三甲铵甲基丙烯酸甲酯部分的丙烯酸共聚物，所述的组合物能够进行S形曲线模式的药物控释。
术语“药物控释”指的是控制药物在体液(例如在胃肠道中)的溶出率，使得该药物在这类介质中的溶出率慢于其固有的溶出率。否则或另外该术语可以指药物的延缓释放。在所有这些情况中，这类控释通过药物制剂的性质而发生。这种作用导致药物在一个较长的时期内和/或在初始延迟后释放入溶液中，其中所述时期长于未控制其释放模式给药所达到的药物释放时间。由本发明制剂进行的药物控释模式称作S形，即释放曲线表现为：(a)给药后一段任选的滞后时间，在此期间不释放药物或几乎不释放药物(例如按重量计小于5％)；随后是(b)药物释放率增加的阶段；随后是(c)当所述制剂中药物量耗尽时药物释放比例减少至0的阶段。在阶段(b)-阶段(c)中的改变通常在按重量计至少50％药物已经释放时发生。S形药物控释分布的特定实例例如公开在本发明实施例的实施例6中。S形药物控释的其它模式由附图1说明。
本发明在另一个方面中提供了如上述所定义的用作药物的、尤其是(a)治疗5-HT1B/1D受体兴奋剂所适应的疾病、(b)治疗偏头痛或(c)预防偏头痛复发的颗粒组合物。
本发明在另一个方面中提供了如上述所定义的颗粒组合物在制备用于(a)治疗5-HT1B/1D受体兴奋剂所适应的疾病、(b)治疗偏头痛或(c)预防偏头痛复发的药物中的应用。
本发明在另一个方面中提供了治疗包括人在内的哺乳动物(a)5-HT1B/1D受体兴奋剂所适应的疾病、(b)治疗偏头痛或(c)预防偏头痛复发的方法，该方法包括对所述的哺乳动物给予治疗有效量的如上述所定义的颗粒组合物的步骤。
依来曲帕滕的药物上可接受的盐包括其酸的加成盐。合适的酸的加成盐由形成无毒性盐的酸形成，其例子是盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、半硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、琥珀酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐。
用于本发明的依来曲帕滕的优选酸的加成盐是其氢溴酸盐和半硫酸盐。
就有关合适的盐的综述请参见Berge等的《药物科学杂志》(J.Pharm.Sci.) 66，1-19，1977。
可以通过将依来曲帕滕与所需酸的溶液彼此混合来制备依来曲帕滕的药物上可接受的酸的加成盐。该盐可以从溶液中沉淀出来且可以通过过滤来收集或可以通过蒸发所述溶剂来回收。
本发明范围内还包括依来曲帕滕或其药物上可接受的盐的多晶形物和溶剂合物(包括水合物)。
可以按照几种方式构成优选不含有机酸的颗粒组合物的药芯。例如，在一种实施方案中，可以将依来曲帕滕或其药物上可接受的盐任选与一种或多种药物上可接受的助挤剂(例如微晶纤维素、微晶胶原、直链淀粉、预胶凝淀粉、硼润土或诸如高岭土这样药物上可接受的粘土)、粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮/乙烯基乙酸酯的共聚物、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠)或稀释剂(例如乳糖、甘露糖醇或蔗糖)混合并制成适合于包衣的颗粒(例如通过挤压团成球状、直接制粒/高或低剪切制粒、流化床制粒或喷雾干燥/熔化冻凝)而形成药芯。在另一实施方案中，使任选与药物上可接受的粘合剂(例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、阿拉伯胶、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、葡萄糖、瓜耳胶、羟乙基纤维素、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、预胶凝淀粉、藻酸钠或玉米蛋白)混合的依来曲帕滕或其药物上可接受的盐层压在药物上可接受的晶种、一般是蔗糖、淀粉、微晶纤维素或其任意组合的颗粒(例如球)表面而形成药芯。这类层压过程可以通过溶液分层(在诸如水或水与乙醇的混合物这样的适宜溶剂中)或粉末分层来进行。优选的实施方案取决于所用药物的颗粒形式。例如，可以优选使用诸如半硫酸依来曲帕滕这样在适宜溶剂中具有足够溶解性的药物形式使药物溶液在药物上可接受的晶种上成层。
这类药物上可接受的晶种优选是18-20目、25-30目或35-40目的粗晶砂糖/淀粉球或Celphere CP-507微晶纤维素淀粉球且最优选25-30目的粗晶砂糖/淀粉球。
所述的药芯一般具有0.2-2mm、优选0.5-1.4mm的宽或直径。存在于该药芯中的依来曲帕滕的量一般为10-90％(重量)、优选20-60％(重量)、最优选40-60％(重量)。
为了给药芯提供平滑的表面、防止药芯在制备的后期阶段中磨耗或防止依来曲帕滕或其药物上可接受的盐在组合物的制备或储存过程中扩散出来，优选将一般由羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚(乙烯醇)、另一种亲水性聚合物或其任意的混合物组成的附加保护层插在所述药芯与水不溶性可渗透的包衣层之间。这种保护层优选包括羟丙基甲基纤维素。一般说来，保护包衣层的含量可以在1-10％(重量)、优选1-3％(重量)之间改变。
该药芯还可以任选包括例如抗坏血酸或柠檬酸这样的抗氧化剂。
在定义上述颗粒组合物中所用的术语“水不溶性的可渗透的包衣层”指的是在接触胃肠道的含水条件下至少24小时耐降解而在与水性介质接触以使溶解的药物通过该包衣层时可透过依来曲帕滕或其药物上可接受的盐的包衣层。药物的释放率随包衣层的厚度而改变，一般在10-100微米、优选20-50或40-80微米。
在所述的水不溶性的可渗透的包衣层中包括的含有三甲铵甲基丙烯酸甲酯部分的丙烯酸共聚物优选自由Rhm Pharma GmbH制造的Eudragit RL(商标)和Eudragit RS(商标)共聚物。这些共聚物含有氯化物抗衡离子，它们是优选用于本发明的抗衡离子。特别优选Eudragit RS(商标)：Eudragit RL(商标)的重量比约为95∶5。
所述的水不溶性的可渗透的包衣层可以包括一种或多种非含有三甲铵甲基丙烯酸甲酯部分的其它物质，诸如增塑剂(例如乙酰化单酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、另一种柠檬酸酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、另一种邻苯二甲酸酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、富马酸二乙酯、琥珀酸二乙酯、聚乙二醇、甘油、芝麻油、羊毛脂醇或三醋精)、防粘剂(例如滑石、硬脂酸钙、胶体二氧化硅、甘油、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、硬脂酸锌、硬脂酸铝或单硬脂酸甘油酯)、湿润剂(例如十二烷基硫酸钠、十八烷醇、阿拉伯胶、苯扎氯铵、鲸蜡基大粒凝胶乳化蜡、鲸蜡基十八烷醇、鲸蜡醇、胆甾醇、二乙醇胺、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、羟丙基纤维素、羊毛脂醇、三乙醇胺、卵磷脂、伯洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、脱水山梨醇酯、十八烷醇或活化二甲基硅油)或水不溶性聚合物(例如乙基纤维素、乙酸纤维素或聚甲基丙烯酸酯共聚物)。在使用时，优选的增塑剂是柠檬酸三乙酯，优选的防粘剂是滑石且优选的湿润剂是十二烷基硫酸钠。所用增塑剂的用量与所用丙烯酸共聚物的用量相比优选为0-30％(重量)且最优选约为20％。所用防粘剂的用量与所用丙烯酸共聚物的用量相比优选为0-150％(重量)且最优选约为50-100％。所用湿润剂的用量与所用丙烯酸共聚物的用量相比优选为0-5％(重量)。
可以任选用亲水性聚合物进一步给所述的颗粒组合物包衣以便提供平滑表面、防止制备后期阶段的磨耗或给所述珠着色。这种进一步的包衣层一般由羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚(乙烯醇)或其任意组合组成且还可以含有染料或色素。这类进一步的包衣层优选包括羟丙基甲基纤维素。这种进一步的包衣层在存在时一般占终产品重量的1-10％、优选1-3％。
本发明的S形药物释放的优选分布可以由下列范围确定，这些范围指的是释放入含有浓度为0.1mol/l氯化钠的pH为7.5的磷酸盐缓冲液中的药物的量(参见欧洲药典对制剂的描述)。在37℃下使用1型溶出仪(吊篮)、按照USP XXIV以100rpm测定这种分布。
药物释放量(重量％) 时间(小时)
5 1.5-12
50 5.0-15
80 6.5-20
本发明由此在另一个方面中提供了能够以S形控释分布将依来曲帕滕或其药物上可接受的盐转运入pH7.5的缓冲水溶液的药物组合物，其中：(a)在添加到所述水溶液后1.5-12小时的时间点时释放5％重量的所述药物；(b)在添加到所述水溶液后5-15小时的时间点时释放50％重量的所述药物；和(c)在添加到所述水溶液后6.5-20小时的时间点时释放80％重量的所述药物。
可以将如上所述用于进行S形曲线模式药物控释的这类颗粒组合物与进行即刻释放的药物的组合物合并制成双重释放制剂。药物在胃肠道中从这类双重释放制剂中总体释放的特征在于：(a)在给予快速达到峰值并回落至接近0的剂型时药物快速释放；(b)存在任意延滞的时间，在此过程中没有药物释放或几乎没有药物释放；(c)存在药物释放率再次增加的阶段；和(d)存在药物释放率减少至0的阶段，此时药物在制剂中的量耗尽。阶段(a)是由即刻释放组合物产生的，而阶段(b)-(d)是由S形控释组合物产生的。这类双重释放制剂特别用于使用单剂量药物治疗偏头痛和预防偏头痛复发的患者。
本发明由此在另一个方面中提供了一种双重释放制剂，它包括如上述所定义的依来曲帕滕或其药物上可接受的盐的S形控释颗粒组合物与依来曲帕滕或其药物上可接受的盐的即刻释放组合物。
本发明在另一个方面中提供了如上述所定义的双重释放制剂在制备用于治疗偏头痛和预防偏头痛复发的药物中的应用。
本发明在另一个方面中提供了如上述所定义的双重释放制剂在治疗偏头痛和预防偏头痛复发中的应用。
本发明在另一个方面中提供了治疗包括人在内的哺乳动物偏头痛和预防偏头痛复发的方法，该方法包括对所述的哺乳动物给予有效量的如上述所定义的双重释放制剂的步骤。
可以完成使依来曲帕滕更为即刻释放的组合物是如上所述的单一颗粒组合物药芯，即它不含水不溶性可渗透的包衣层，它可以另外包括诸如交联羧甲基纤维素钠这样的崩解剂。
还可以将本发明的不同颗粒组合物彼此混合而制成具有在某些情况中可以属于零级的复合释放分布的制剂。
可以单独给予本发明的颗粒组合物或可以以混有适宜药物赋形剂、稀释剂或载体的混合物形式给予本发明的颗粒组合物，所述的药物赋形剂、稀释剂或载体依据所用的给药途径和标准药物实践来选择。
本发明由此在另一个方面中提供了包括本发明颗粒组合物和一种或多种药物上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的药物制剂。
优选以片剂、胶囊或阴道栓剂的形式给予本发明的颗粒制剂，它可以混有调味剂或着色剂。
这类片剂可以含有：诸如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、二代磷酸钙和甘氨酸这样的赋形剂；诸如淀粉(优选玉米淀粉、马铃薯淀粉或木薯淀粉)、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和某些复合硅酸盐这样的崩解剂；和诸如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶和阿拉伯胶这样的成粒粘合剂。
这类胶囊可以由硬或软胶囊或羟丙基甲基纤维素和诸如乳糖、淀粉、纤维素、乳糖或高分子量聚乙二醇这样的赋形剂制成。
最优选以硬胶囊形式给予包含在其中本发明的颗粒组合物。
依来曲帕滕或其药物上可接受的盐的每日剂量水平通常在1-4mg/kg(按单剂量或分几次剂量)。
包括本发明颗粒制剂的片剂或胶囊由此一般含有20-240mg的依来曲帕滕或其药物上可接受的盐，如果合适，可以按时单次给药或分两次或多次给药。临床医师可以在任何情况中确定最适于任何个体患者的实际剂量。上述剂量是平均情况中的典型剂量。当然可以存在个体情况，其中应接受较高或较低的剂量范围且这类范围属于本发明的范围。
还可以将本发明的颗粒组合物与诸如甲氧氯普胺这样的前动力剂(prokinetic agent)或止吐药联用(例如参见WO-A-00/25778)。
应理解的是本文所指的治疗包括治愈、减轻和预防性治疗。
下列实施例解释了本发明。
实施例1：含有氢溴酸依来曲帕滕的颗粒组合物含有药物的药芯的制备：
通过将1455.0g氢溴酸依来曲帕滕、773.0g微晶纤维素(AvicelPH101)和773.0g乳糖在行星式拌和机(EG20，Peerless)中混合而制成干混合物。加入纯水(1400g)而得到湿团，随后使用1.0mm筛(Nica挤压机E140，Aeromatic Fielder)将其进行挤压。使挤压物在团球机(Caleva Model 15)中成圆形并在40℃下的风扇辅助的烘箱中充分干燥12小时。该挤压物具有下列指其直径的近似大小分布：＜0.71mm，8％(按重量计)；0.71-1.18mm，89.5％(按重量计)；1.18-1.4mm，2％(按重量计)；＞1.4mm，0.5％(按重量计)。在随后的包衣步骤中使用0.71-1.18mm的部分。
包衣分散液的制备：
按照下列方式制备包衣分散液。在安装有混合器的容器中将20.0g滑石加入到331.7g纯水中以便制成滑石分散液。随后加入8.0g柠檬酸三乙酯(TEC)、126.7g Eudragit(商标)RS30D(30％w/w固体含量)和6.7g Eudragit(商标)RL30D(30％w/w固体含量)。将该包衣分散液充分混合。
包衣步骤：
使含有药物的药芯(500g)分散入沃斯特式流化床包衣锅(Strea-l，Aeromatic Fielder)。将该包衣分散液用尽为止。当包衣完成时，将产物在相同条件下干燥5分钟且然后放出。获得了指的是直径的下列近似大小分布：＜0.71mm，2.6％(按重量计)；0.71-1.18mm，97.3％(按重量计)；1.18-1.4mm，0.1％(按重量计)；＞1.4mm，0％(按重量计)。将该颗粒撒在28.4g滑石上以防止其在固化步骤过程中粘着。使该颗粒在40℃下风扇辅助的烘箱中固化24小时以便完成成膜工艺并除去过量的水分。通过经适宜大小的筛目过筛而除去过量的滑石。
实施例2：含有半硫酸依来曲帕滕的颗粒组合物
将下列半硫酸依来曲帕滕的颗粒组合物设计成具有一定的释放速率，使得在口服给药后的前12小时内释放半数的药物含量。
成层药芯的制备：
通过向安装有混合器的容器内添加640g纯水来制备药物层溶液。通过剧烈混合将26.7g羟丙基甲基纤维素(Methocel E50LV)、2.7g聚乙二醇(PEG 400)和133.3g半硫酸依来曲帕滕溶于其中。将混合持续至获得完全溶解的溶液为止。最后加入426.7g乙醇并将该溶液充分混合。
将粗晶砂糖晶种(134.8g，18/20目，Nu-Pareil)分散入沃斯特式流化床包衣锅(Strea-1，Aeromatic Fielder)。在粗晶砂糖晶种流化后，喷雾的药物层溶液开始在所述晶种上有效成层。使喷雾持续至药物层溶液耗尽为止。在相同条件下将所述珠干燥15分钟。该珠具有指的是其直径的下列近似大小分布：＜1.18mm，9.9％(按重量计)；1.18-1.4mm，70.5％(按重量计)；1.4-1.7mm，14.6％(按重量计)；＞1.7mm，5％(按重量计)。在随后的包衣步骤中使用1.18-1.4mm的部分。
包衣分散液的制备：
按照下列方式制备包衣分散液。在安装有混合器的容器中将22.5g滑石加入到292.5g纯水中以便制成滑石分散液。随后加入9.0g柠檬酸三乙酯(TEC)、142.5g Eudragit(商标)RS30D(30％w/w固体含量)和7.5g Eudragit(商标)RL30D(30％w/w固体含量)。将该包衣分散液充分混合。
包衣步骤：
使含有药物的药芯(200g)分散入沃斯特式薄膜包衣锅(Strea-1，Aeromatic Fielder)。将该包衣分散液用尽为止。当包衣完成时，将产物在相同条件下干燥5分钟且然后放出。如此获得的颗粒具有指的是直径的下列近似大小分布：＜1.18mm，8％(按重量计)；1.18-1.4mm，56％(按重量计)；1.4-1.7mm，30％(按重量计)；＞1.7mm，6％(按重量计)。将1.18-1.4mm部分的颗粒撒在12.5g滑石上以防止其在固化步骤过程中粘着。使该颗粒在40℃下风扇辅助的烘箱中固化24小时以便完成成膜工艺并除去过量的水分。通过使用适宜大小的筛目过筛而除去过量的滑石。
实施例3：含有半硫酸依来曲帕滕的颗粒组合物
将下列半硫酸依来曲帕滕的颗粒组合物设计成具有一定的释放速率，使得在口服给药后的前7小时内释放半数的药物含量。包衣分散液的制备：
按照下列方式制备包衣分散液。在安装有混合器的容器中将30.0g滑石加入到390.0g纯水中以便制成滑石分散液。随后加入12.0g柠檬酸三乙酯(TEC)、190.0g Eudragit(商标)RS30D(30％w/w固体含量)和10.0g Eudragit(商标)RL30D(30％w/w固体含量)。将该包衣分散液充分混合。
包衣步骤：
使按照实施例2制备的含有药物的药芯(400g)分散入沃斯特式薄膜包衣锅(Strea-1，Aeromatic Fielder)。将该包衣分散液用尽为止。当包衣完成时，将产物在相同条件下干燥5分钟且然后放出。将该颗粒撒在50g滑石上以防止其在固化步骤过程中粘着。使该颗粒在40℃下风扇辅助的烘箱中固化24小时以便完成成膜工艺并除去过量的水分。通过使用适宜大小的筛目过筛而除去过量的滑石。
实施例4：含有半硫酸依来曲帕滕的颗粒组合物
成层药芯的制备：
通过将半硫酸依来曲帕滕(1017.8g)溶于纯水(1690g)、同时混合来制备药物层溶液。然后使滑石(203.6g)分散入该溶液。
将粗晶砂糖晶种(1000g，25/30目，Nu-Pareil)分散入沃斯特式流化床包衣锅(Strea-1，Aeromatic Fielder)。在粗晶砂糖晶种流化后，喷雾的药物层溶液开始在所述晶种上有效成层。使喷雾持续至药物层溶液耗尽为止。然后将羟丙基甲基纤维素[Opadry Orange(商标)2(55.3g)]溶于纯水(405.4g)所得到的溶液喷在所述晶种上。在相同条件下将所述珠干燥5分钟。
包衣分散液的制备：
按照下列方式制备包衣分散液。在安装有混合器的容器中将182.8g滑石加入到1216g纯水中以便制成滑石分散液。随后加入73.2g柠檬酸三乙酯(TEC)、1157.7g Eudragit(商标)RS30D(30％w/w固体含量)和60.9g Eudragit(商标)RL30D(30％w/w固体含量)。将该包衣分散液充分混合。
包衣步骤：
使含有药物的药芯(1000g)分散入沃斯特式薄膜包衣锅(GPCG-1，Glatt)。将该包衣分散液用尽为止。然后将羟丙基甲基纤维素[OpadryOrange(商标)2(40g)]溶于纯水(293g)所得到的溶液喷在所述药芯上。当包衣完成时，将产物在相同条件下干燥5分钟且然后放出。由此获得的颗粒具有指的是其直径的1.0-1.18mm的近似大小分布。使该颗粒在40℃下风扇辅助的烘箱中固化24小时以便完成成膜工艺并除去过量的水分。
实施例5：半硫酸依来曲帕滕的即刻释放制剂
通过向安装了混合器的容器中加入640g纯水来制备药物层溶液。通过剧烈混合将26.7g羟丙基甲基纤维素(Methocel E50LV)、2.7g聚乙二醇(PEG 400)和133.3g半硫酸依来曲帕滕溶于其中。将混合持续至获得完全溶解的溶液为止。最后加入426.7g乙醇并将该溶液充分混合。
将粗晶砂糖晶种(134.8g，18/20目，Nu-Pareil)分散入沃斯特式流化床包衣锅(Strea-1，Aeromatic Fielder)。在粗晶砂糖晶种流化后，喷雾的药物层溶液开始在所述晶种上有效成层。使喷雾持续至药物层溶液耗尽为止。在相同条件下将所述珠干燥15分钟。该珠具有指的是其直径的下列近似大小分布：＜1.18mm，9.9％(按重量计)；1.18-1.4mm，70.5％(按重量计)；1.4-1.7mm，14.6％(按重量计)；＞1.7mm，5％(按重量计)。将1.18-1.4mm的部分保留至应用。
实施例6：实施例1和3的体外药物释放分布测定
S形药物控释由附图2说明，该图描绘了氢溴酸依来曲帕滕和半硫酸依来曲帕滕从本发明各颗粒组合物中释放入在pH7.5下缓冲的含有0.1mol/l的氯化钠的水(参见欧洲药典)中的比例。所用颗粒组合物分别是实施例1和3中所述的两种制剂。在37℃下按照USP XXIV以100rpm使用带有吊篮的1型溶出仪。
就实施例1的制剂而言，释放达5％重量的药物的延滞时间约为2.5小时，50％重量的药物释放约达5.75小时且95％重量的药物释放约达10小时。就实施例3的制剂而言，释放达5％重量的药物的延滞时间约为3.5小时，50％重量的药物释放约达6.5小时且95％重量的药物释放约达14.5小时。
实施例7-包括实施例2或实施例3组合物和实施例5的即刻释放制剂的双重释放制剂的体内药物释放分布
按照下列三个治疗方案A-C对禁食状态中的12位健康志愿者(6位男性和6位女性)各自给予半硫酸依来曲帕滕。
  由即刻释放制剂转运的半硫酸依来曲帕滕的剂量(实施例5) 由S形释放制剂转运的半硫酸依来曲帕滕的剂量
    A   40mg -
    B   40mg 40mg(实施例2)
    C   40mg 40mg(实施例3)
以硬胶囊(1号)的形式给予所述药物。在方案A中，给胶囊填充100mg的实施例5的制剂。在方案B中，给胶囊填充100mg实施例5的制剂和138mg实施例2的组合物。在方案C中，给胶囊填充100mg实施例5的制剂和125mg实施例3的组合物。
因此，志愿者接受A方案中的半硫酸依来曲帕滕(40mg)即刻释放制剂和方案B和C中的含有半硫酸依来曲帕滕(40mg)即刻释放制剂和半硫酸依来曲帕滕(40mg)的S形释放制剂的双重释放制剂。使各方案在给药之间间隔至少7天。在每种情况中给药后的间隔时间点采集血样、持续48小时期限并对血样分析依来曲帕滕。结果如附图3中所示，该图描绘了通过12位志愿者的依来曲帕滕的平均血浆浓度与给药后时间的关系。
半硫酸依来曲帕滕的双重释放制剂在给药后20小时时均转运了大于10ng/ml的平均血浆浓度，而在给药后前10小时内提供的平均峰值血浆浓度小于100ng/nl。
附图
附图中描绘了如下内容：
附图1表示S形药物控释的有代表性的模式；
附图2表示由实施例1和3的各组合物获得的S形药物控释模式；
附图3表示包括实施例2或实施例3组合物的双重释放制剂的体内药物释放分布(参见实施例7)。

Claims (41)

1.适合于口服给药的颗粒形式的药物组合物，它包括含有依来曲帕滕或其药物上可接受的盐的药芯，该药芯上包有水不溶性的可渗透的包衣层，这种包衣层包括一种或多种含有三甲铵甲基丙烯酸甲酯部分的丙烯酸共聚物，所述的组合物能够进行S形曲线模式的药物控释。
2.如权利要求1中所述的组合物，其中所述的药芯含有氢溴酸依来曲帕滕。
3.如权利要求1中所述的组合物，其中所述的药芯含有半硫酸依来曲帕滕。
4.如上述任意权利要求中所述的组合物，其中将所述的药芯制成依来曲帕滕或其药物上可接受的盐且可以含有或不含一种或多种挤助剂、粘合剂或稀释剂的颗粒。
5.如权利要求1-3中任意一项所述的组合物，其中将所述的药芯制成依来曲帕滕或其药物上可接受的盐且在晶种表面上可以含有或不含粘合剂的层。
6.如上述任意权利要求中所述的组合物，其中所述的药芯具有0.2-2mm的直径。
7.如权利要求6中所述的组合物，其中所述的药芯具有0.5-1.4mm的直径。
8.如上述任意权利要求中所述的组合物，其中所述的药芯含有10-90％w/w的依来曲帕滕。
9.如权利要求8中所述的组合物，其中所述的药芯含有40-60％的依来曲帕滕。
10.如权利要求1或2中任意一项的组合物，其中所述的药芯包括氢溴酸依来曲帕滕、微晶纤维素和乳糖。
11.如权利要求1或3中任意一项所述的组合物，其中所述的药芯包括半硫酸依来曲帕滕、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇和粗晶砂糖晶种。
12.如权利要求1、3或5-9中任意一项所述的组合物，其中所述的药芯包括半硫酸依来曲帕滕、滑石和粗晶砂糖晶种。
13.如上述任意权利要求中所述的组合物，其中将所述的附加保护层插在所述药芯与水不溶性的可渗透的包衣层之间。
14.如权利要求13中所述的组合物，其中所述的附加保护层包括羟丙基甲基纤维素。
15.如上述任意权利要求中所述的组合物，其中所述含有三甲铵甲基丙烯酸甲酯部分的丙烯酸共聚物选自Eudragit RL(商标)和Eudragit RS(商标)。
16.如权利要求15中所述的组合物，其中所述的丙烯酸共聚物是Eudragit RS(商标)：Eudragit RL(商标)重量比为95∶5的混合物。
17.如上述任意权利要求中所述的组合物，其中所述的水不溶性的可渗透的包衣层具有10-100微米的厚度。
18.如权利要求17中所述的组合物，其中所述的水不溶性的可渗透的包衣层具有40-80微米的厚度。
19.如上述任意权利要求中所述的组合物，其中所述的水不溶性的可渗透的包衣层包括Eudragit RL(商标)、Eudragit RS(商标)、滑石和柠檬酸三乙酯。
20.包括依来曲帕滕或其药物上可接受的盐和至少一种其它药物上可接受的成分的药物组合物，它能够以S形控释分布将依来曲帕滕或其药物上可接受的盐转运入pH 7.5的缓冲水溶液，其中：(a)在添加后1.5-12小时的时间点时释放5％重量的所述药物；(b)在添加后5-15小时的时间点时释放50％重量的所述药物；且(c)在添加后6.5-20小时的时间点时释放80％重量的所述药物。
21.包括依来曲帕滕或其药物上可接受的盐和至少一种其它药物上可接受的成分的药物组合物，它在给药后20小时时能够至少部分通过S形药物控释在健康志愿者体内转运平均血浆浓度大于10ng/ml的依来曲帕滕，而在给药后前10小时过程中提供小于100ng/ml的峰值平均血浆浓度。
22.如权利要求20或21中所述的组合物，包括权利要求1-19中任意一项所述的组合物。
23.药物制剂，包括上述任意权利要求中所定义的组合物和一种或多种药物上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
24.如权利要求23中所述的药物制剂，它是一种硬胶囊。
25.双重释放制剂，它包括如权利要求1-22中任意一项所述的S形控释组合物和依来曲帕滕或其药物上可接受的盐的即刻释放组合物。
26.如权利要求1-22中任意一项所述的组合物或如权利要求23-25中任意一项所述的制剂，用作药物。
27.如权利要求1-22中任意一项所述的组合物或如权利要求23-25中任意一项所述的制剂，用作5-HT1B/1D受体兴奋剂。
28.如权利要求1-22中任意一项所述的组合物或如权利要求23-25中任意一项所述的制剂，用于(a)治疗偏头痛或(b)预防偏头痛复发。
29.如权利要求25中所述的双重释放制剂，用于治疗偏头痛和预防偏头痛复发。
30.如权利要求1-22中任意一项所述的组合物或如权利要求23-25中任意一项所述的制剂在制备用于治疗5-HT1B/1D受体兴奋剂所适应的疾病的药物中的应用。
31.如权利要求1-22中任意一项所述的组合物或如权利要求23-25中任意一项所述的制剂在制备用于(a)治疗偏头痛或(b)预防偏头痛复发的药物中的应用。
32.如权利要求25中所述的双重释放制剂在制备用于治疗偏头痛和预防偏头痛复发的药物中的应用。
33.治疗包括人在内的哺乳动物的5-HT1B/1D受体兴奋剂所适应的疾病的方法，该方法包括对所述的哺乳动物给予治疗有效量的如权利要求1-22中任意一项所述的组合物或权利要求23-25中任意一项所述的制剂的步骤。
34.(a)治疗包括人在内的哺乳动物偏头痛或(b)预防包括人在内的哺乳动物偏头痛复发的方法，该方法包括对所述的哺乳动物给予治疗有效量的如权利要求1-22中任意一项所述的组合物或权利要求23-25中任意一项所述的制剂的步骤。
35.治疗包括人在内的哺乳动物偏头痛和预防包括人在内的哺乳动物偏头痛复发的方法，该方法包括对所述的哺乳动物给予有效量的如权利要求25中所述的双重释放制剂的步骤。
36.对包括人在内的哺乳动物给予依来曲帕滕或其药物上可接受的盐的方法，该方法包括将依来曲帕滕转运入pH 7.5的缓冲水溶液的步骤，其中：(a)在添加后1.5-12小时的时间点时释放5％重量的所述药物；(b)在添加后5-15小时的时间点时释放50％重量的所述药物；且(c)在添加后6.5-20小时的时间点时释放80％重量的所述药物。
37.对包括人在内的哺乳动物给予依来曲帕滕或其药物上可接受的盐的方法，该方法包括下列步骤：以至少部分通过S形药物控释的方式在给药后20小时时的健康志愿者体内转运平均血浆浓度大于10ng/ml的依来曲帕滕，而在给药后前10小时过程中提供小于100ng/ml的峰值平均血浆浓度。
38.如权利要求36或37中所述的方法，其中使用如权利要求1-19中任意一项所定义的组合物进行所述转运。
39.含有依来曲帕滕或其药物上可接受的盐的S形控释药物组合物。
40.如权利要求1或2中所述的颗粒组合物的制备方法，该方法包括下列步骤：(a)形成含有依来曲帕滕或其药物上可接受的盐的药芯；和(b)用水不溶性的可渗透的包衣层给所述药芯包衣，所述的包衣层包括一种或多种含有三甲铵甲基丙烯酸甲酯部分的丙烯酸共聚物。
41.如权利要求1或3中所述的颗粒组合物的制备方法，该方法包括下列步骤：(a)通过使依来曲帕滕或其药物上可接受的盐且任选可以使药物上可接受的粘合剂层压在药物上可接受的晶种表面上而形成药芯；和(b)用水不溶性的可渗透的包衣层给所述药芯包衣，所述的包衣层包括一种或多种含有三甲铵甲基丙烯酸甲酯部分的丙烯酸共聚物。
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