DE60102471T2

DE60102471T2 - Indolderivate zur verwendung in der behandlung von zns-störungen

Info

Publication number: DE60102471T2
Application number: DE60102471T
Authority: DE
Inventors: Benny Bang-Andersen; Krestian Larsen; Jan Kehler
Original assignee: H Lundbeck AS
Current assignee: H Lundbeck AS
Priority date: 2000-06-19
Filing date: 2001-06-13
Publication date: 2005-02-24
Anticipated expiration: 2021-06-14
Also published as: KR20030007975A; MXPA02012568A; CN1446216A; DE60102471D1; ATE262525T1; CZ200357A3; HUP0301748A2; EP1299384B1; NO20026028D0; WO2001098298A1; NO20026028L; EP1299384A1; AR028945A1; CA2412141A1; JP2004501151A; AU2001273883A1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Klasse von Indol-Derivaten mit Affinität für den Dopamin-D₄-Rezeptor. Die Verbindungen sind daher nützlich in der Behandlung bestimmter psychiatrischer und neurologischer Störungen, insbesondere Psychosen. Die Verbindungen besitzen ebenfalls Affinität für den 5-HT_2A-Rezeptor.
Hintergrund der Erfindung
Dopamin-D₄-Rezeptoren gehören zur Dopamin-D₂-Unterfamilie von Rezeptoren, die als verantwortlich für die antipsychotischen Wirkungen von Neuroleptika betrachtet werden. Die Nebenwirkungen von neuroleptischen Wirkstoffen, die ihre Wirkung primär über einen Antagonismus von D₂-Rezeptoren ausüben, sind dafür bekannt, daß sie auf einen D₂-Rezeptorantagonismus in den striären Regionen des Hirns zurückgehen. Jedoch befinden sich Dopamin-D₄-Rezeptoren primär in anderen Gebieten des Hirns als im Striatum, was nahelegt, daß Antagonisten des Dopamin D₄-Rezeptors ohne extrapyramidale Nebenwirkungen sein werden. Dies wird durch das Antipsychotikum Clozapin veranschaulicht, das eine höhere Affinität für D₄- als für D₂-Rezeptoren ausübt, und dem extrapyramidale Nebenwirkungen fehlen (Van Tol et al., Nature 1991, 350, 610; Hadley, Medicinal Research Reviews 1996, 16, 507-526; und Sanner, Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8, 383-393).
Für eine Anzahl von D₄-Liganden, für die postuliert wurde, daß sie selektive D₄-Rezeptorantagonisten sind (L-745 879 und U-101958), wurde gezeigt, daß sie ein antipsychotisches Potential besitzen (Mansbach et al., Psychopharmacology 1998, 135, 194-200). Jedoch wurde kürzlich berichtet, daß diese Verbindungen partielle D₄-Rezeptoragonisten in verschiedenen Wirksamkeitstests in vitro sind (Gazi et al., Br. J. Pharmacol. 1998, 124, 889-896 und Gazi et al., Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 613-620). Außerdem wurde gezeigt, daß Clozapin, das ein wirksames Antipsychotikum ist, ein stummer Antagonist ist (Gazi et al., Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 613-620).
Entsprechend können D₄-Liganden, die partielle D₄-Rezeptoragonisten oder -antagonisten sind, vorteilhafte Wirkungen gegen Psychosen besitzen.
Dopamin-D₄-Antagonisten können ebenfalls nützlich zur Behandlung von kognitiven Defiziten sein (Jentsch et al., Psychopharmacology 1999, 142:78-84).
Außerdem wurden Hinweise auf eine genetische Verbindung zwischen dem "primär unaufmerksamen" Untertyp der Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung und einer Tandem-Duplikationspolymorphie im Gen veröffentlicht, das den Dopamin-D₄-Rezeptor codiert (McCracken et al., Mol. Psychiat. 2000, 5, 531-536). Dies zeigt deutlich eine Verbindung zwischen dem Dopamin-D₄-Rezeptor und der Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung, und Liganden, die diesen Rezeptor beeinflussen, können nützlich zur Behandlung dieser besonderen Störung sein.
Verschiedene Wirkungen sind in bezug auf Verbindungen bekannt, die Liganden an den unterschiedlichen Serotoninrezeptor-Untertypen sind. Bezüglich des 5-HT_2A-Rezeptors, der zuvor als 5-HT₂-Rezeptor bezeichnet wurde, wurden z.B. die folgenden Wirkungen berichtet:
Antidepressive Wirkung und Verbesserung der Schlafqualität (Meert et al., Drug. Dev. Res. 1989, 18, 119), Reduzierung der negativen Symptome von Schizophrenie und von extrapyramidalen Nebenwirkungen, die durch Behandlung mit klassischen Neuroleptika bei Schizophreniepatienten verursacht werden (Gelders, British J. Psychiatry 1989, 155 (Suppl. 5), 33). Außerdem könnten selektive 5-HT_2A-Antagonisten wirksam in der Prophylaxe und Behandlung von Migräne (Scrip Report; "Migraine – Current trends in research and treatment"; PJB Publications Ltd.; Mai 1991) und in der Behandlung von Angst sein (Colpart et al., Psychopharmacology 1985, 86, 303-305 und Perregaard et al., Current Opinion in Therapeutic Patents 1993, 1, 101-128).
Einige klinische Untersuchungen bringen den 5-HT2-Rezeptoruntertyp mit aggressivem Verhalten in Verbindung. Außerdem besitzen atypische Serotonin-Dopamin-Antagonisten-Neuroleptika eine 5-HT₂-rezeptorantagonistische Wirkung zusätzlich zu ihren Dopamin-blockierenden Eigenschaften, und von ihnen wurde berichtet, daß sie ein antiaggressives Verhalten besitzen (Connor et al., Exp. Opin. Ther. Patents. 1998, 8(4), 350-351).
Kürzlich haben sich ebenfalls Hinweise gehäuft, die die Erklärung für selektive 5-HT_2A-Antagonisten als Wirkstoffe stützen, die zur Behandlung positiver Symptome von Psychose fähig sind (Leysen et al., Current Pharmaceutical Design 1997, 3, 367-390 und Carlsson, Current Opinion in CPNS Investigational Drugs 2000, 2(1), 22-24).
Entsprechend sind Dopamin-D₄-Rezeptorliganden potentielle Wirkstoffe zur Behandlung von Schizophrenie und anderen Psychosen, und Verbindungen mit kombinierten Wirkungen an Dopamin-D₄- und 5-HT_2A-Rezeptoren können den weiteren Vorteil der verbesserten Wirkung auf positive und negative Symptome bei Schizophrenie haben, einschließlich depressiver und Angstsymptome.
Dopamin-D₄-Liganden, die mit den Verbindungen der Erfindung verwandt sind, sind aus WO 98/28293 bekannt. Die dort offenbarten Indan- und Dihydroindol-Derivate besitzen die allgemeine Formel
worin A ein Indol ist und Y eine Gruppe ist, die ein Indan oder Dihydroindol vervollständigt, und die anderen Substituenten wie in der Anmeldung definiert sind.
EP 722 942 beansprucht Verbindungen mit der Formel
worin Q eine Kette ist und Z CO, SO₂ oder SO ist und die anderen Substituenten wie in der Anmeldung definiert sind. Die Verbindungen sollen Serotonin-agonistische und -antagonistische Aktivitäten besitzen. Die Verbindungen sollen insbesondere an 5-HT₂- und D₂-Rezeptoren binden.
Andere Dopamin-D₄-Liganden, in denen das Indan oder Dihydroindol durch ein Pyrrolo[2,3-b]pyridin, ein Benzimidazol oder ein Furo[2,3-b]pyridin ersetzt ist, werden in WO 94/20497, WO 94/22839 und US 5,700,802 beschrieben.
Zusammenfassung der Erfindung
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Verbindungen bereitzustellen, die partielle Agonisten oder Antagonisten am Dopamin-D₄-Rezeptor sind, insbesondere solche Verbindungen mit kombinierten Wirkungen an den Dopamin-D₄-Rezeptoren und dem 5-HT₂A-Rezeptor.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, Verbindungen mit keiner oder nur geringer Affinität für alpha-1-adrenerge Rezeptoren bereitzustellen.
Entsprechend betrifft die vorliegende Erfindung neue Verbindungen der Formel (I):

worin Y CO, CS, SO, SO₂ oder CH₂ ist; Z CO, CS, SO, SO₂ oder CH2 ist; mit der Maßgabe, daß nur eines aus Y und Z CO, CS, SO oder SO₂SO₂ ist;
W eine Bindung, O, S, CO, CS, SO oder SO₂ ist;
n 0-5 ist, m 0-5 ist und n+m 1-6 ist; mit der Maßgabe, daß dann, wenn W O oder S ist, n > 2 und m > 1 ist, und daß dann, wenn W CO, CS, SO oder SO₂ ist, n > 1 und m > 1 ist;
X N oder CH ist und die gestrichelte Linie keine Bindung dargestellt oder X C ist und die gestrichelte Linie eine Bindung darstellt;
ein Vertreter aus R¹, R², R³ und R⁴ eine Bindung mit X bildet und die anderen aus R¹, R², R³ und R⁴ und R⁵ und R⁷-R¹² ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Amino, C_1–6-Alkylamino, Di-(C_1–6-alkyl)amino, C_1–6-Alkyl, C_2–6-Alkenyl, C_2–6-Alkinyl, C_1–6-Alkoxy, C_1–6-Alkylthio, Hydroxy, C_1–6-Alkyl, das mit Hydroxy oder Thiol substituiert ist, C_3–8-Cycloalkyl, C_3–8-Cycloalkyl-C_1–6-alkyl, Acyl, Thioacyl, Trifluormethyl, Trifluormethylsulfonyl und C_1–6-Alkylsulfonyl; und
R⁶ Wasserstoff, C_1–6-Alkyl, C_2–6-Alkenyl, C_2–6-Alkinyl, C_1–6-Alkyl, das mit Hydroxy oder Thiol substituiert ist, C_3–8-Cycloalkyl, C_3–8-Cycloalkyl-C_1–6-alkyl, Acyl, Thioacyl, Trifluormethylsulfonyl und C_1–6-Alkylsulfonyl ist;
oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon.

In einer ersten besonderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen, worin Z CH₂ ist und Y SO₂ ist.
In einer zweiten Ausführungsform betrifft die Erfindung solche Verbindungen, worin ein Vertreter aus R¹, R², R³ und R⁴ eine Bindung mit X bildet und die anderen aus R¹, R², R³ und R⁴ und R⁵ und R⁷-R¹² aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Amino, C_1–6-Alkyl, C_1–6-Alkoxy, C_1–6-Alkylthio, Hydroxy und Trifluormethyl ausgewählt sind und R⁶ Wasserstoff, C_1–6-Alkyl oder C_1–6-Alkylcarbonyl ist.
In einer dritten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen, worin R² oder R³ eine Bindung mit X bildet.
In einer vierten Ausführungsform betrifft die Erfindung solche Verbindungen, worin X N ist.
In einer fünften Ausführungsform betrifft die Erfindung solche Verbindungen, worin X C ist.
In einer sechsten Ausführungsform betrifft die Erfindung solche Verbindungen, worin X CH ist.
In einer siebten Ausführungsform betrifft die Erfindung solche Verbindungen, worin W eine Bindung ist und n+m 1 bis 4 ist, insbesondere 3.
Spezifische erfindungsgemäße Verbindungen sind:

2-{3-[4-(1H-Indol-5-yl)piperazin-1-yl]propan-1-yl}-2H-naphtho[1,8-cd]isothiazol-1,1-dioxid,
2-{3-[4-(1H-Indol-6-yl)piperazin-1-yl]propan-1-yl}-2H-naphtho[1,8-cd]isothiazol-1,1-dioxid,
2-{3-[1-(1H-Indol-5-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl]propan-1-yl}-2Hnaphtho[1,8-cd]isothiazol-1,1-dioxid,
2-{3-[1-(1H-Indol-5-yl)piperidin-4-yl]propan-1-yl}-2H-naphtho(1,8-cd]isothiazol-1,1-dioxid
oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Erfindung eine hohe Affinität für Dopamin-D₄-Rezeptoren zeigen und partielle Agonisten oder Antagonisten an Dopamin-D₄-Rezeptoren sind. Die Verbindungen zeigen ebenfalls Affinität für serotonerge 5-HT_2A-Rezeptoren.
Entsprechend werden die Verbindungen der Erfindung als nützlich in der Behandlung von positiven und negativen Symptomen von Schizophrenie und anderen Psychosen, Angststörungen, wie z.B. allgemeine Angststörung, Panikstörung und Zwangsstörung, Depression, Aggression, kognitiven Störungen, durch herkömmliche Antipsychotika induzierten Nebenwirkungen, Migräne, Aufmerksamkeitsdefizit-Syndrom mit Hyperaktivität und in der Schlafverbesserung erachtet.
In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die wenigstens eine Verbindung der Formel (I) wie oben definiert oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon in einer therapeutisch wirksamen Menge und in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern oder Verdünnungsmitteln umfaßt.
In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) wie oben definiert oder eines Säureadditionssalzes davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung der oben genannten Störungen bereit.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (2) können als optische Isomere davon existieren, und solche optischen Isomere sind ebenfalls von der Erfindung umfaßt.
Der Begriff C_1–6-Alkyl bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-Gruppe mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, 2-Methyl-2-Propyl, 2-Methyl-1propyl, Pentyl und Hexyl.
In ähnlicher Weise bezeichnen C_2–6-Alkenyl bzw. C_2–6-Alkinyl solche Gruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die eine Doppelbindung bzw. Dreifachbindung einschließen, wie z.B. Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Ethinyl, Propinyl und Butinyl.
Die Begriffe C_1–6-Alkoxy, C_1–6-Alkylthio, C_1–6-Alkylsulfonyl, C_1–6-Alkylamino, C_1–6-Alkylcarbonyl, etc. bezeichnen solche Gruppen, in denen C_1–6-Alkyl wie oben definiert ist.
Der Begriff C_3–8-Cycloalkyl bezeichnet einen monocyclischen oder bicyclischen Carbocyclus mit 3 bis 8 C-Atomen, wie z.B. Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, etc.
Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff Acyl eine Formyl-, C_1–6-Alkylcarbonyl-, Arylcarbonyl-, Aryl-C_1–6-alkylcarbonyl-, C_3–8-Cycloalkylcarbonyl- oder C_3–8-Cycloalkyl-C_1–6-alkyl-carbonyl-Gruppe, und der Begriff Thioacyl ist die entsprechende Acyl-Gruppe, in der die Carbonyl-Gruppe gegen eine Thiocarbonyl-Gruppe ersetzt ist.
Der Begriff Aryl bezeichnet eine carbocyclische aromatische Gruppe, wie z.B. Phenyl oder Naphthyl, insbesondere Phenyl, einschließlich Methylsubstituiertes Phenyl oder Naphthyl.
Die Säureadditionssalze der Verbindungen der Erfindung sind pharmazeutisch akzeptable Salze, die mit nicht-toxischen Säuren gebildet werden. Exemplarisch für solche organischen Salze sind diejenigen mit Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Bismethylensalicylsäure, Methansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glykolsäure, p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure, Benzolsulfonsäure und Theophyllinessigsäure sowie die 8-Halogentheophylline, z.B. 8-Bromtheophyllin. Exemplarisch für solche anorganischen Salze sind diejenigen mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung oder diejenigen, die erfindungsgemäß hergestellt werden, können auf jedem geeigneten Weg verabreicht werden, z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirupen etc., oder parenteral in Form von Lösungen zur Injektion. Zur Herstellung solcher Zusammensetzungen können allgemein fachbekannte Verfahren verwendet werden, und beliebige pharmazeutisch akzeptable Träger, Verdünnungsmittel, Exzipienten oder andere Additive, die normalerweise auf diesem Gebiet verwendet werden, können eingesetzt werden.
Zweckmäßig werden die Verbindungen der Erfindung in Einheitsarzneiform verabreicht, die die Verbindungen in einer Menge von ca. 0,01 bis 100 mg enthält.
Die tägliche Gesamtdosis ist gewöhnlich im Bereich von ca. 0,05-500 mg und beträgt am meisten bevorzugt ca. 0,1 bis 50 mg der aktiven Verbindung der Erfindung.
Die Verbindungen der Erfindung können wie folgt hergestellt werden:

1) Alkylieren eines Piperazins, Piperidins oder Tetrahydropyridins der Formel (II) mit einem Alkylierungsderivat der Formel (III):
worin R¹-R¹², X, Z, Y, n, m, W und die gestrichelte Linie wie zuvor definiert sind und L eine Abgangsgruppe ist, wie z.B. Halogen, Mesylat oder Tosylat;
2) reduktive Alkylierung eines Amins der Formel (II) mit einem Reagens der Formel (IV):
worin R¹-R¹², X, Z, Y, n, m, W und die gestrichelte Linie wie zuvor definiert sind und E entweder ein Aldehyd oder eine aktivierte Carbonsäure-Gruppe ist;
3) Alkylieren einer Verbindung der Formel (VI) mit einem Alkylierungs-Derivat der Formel (V):
worin R¹-R¹², X, Y, n, m, W und die gestrichelte Linie wie zuvor definiert sind und L eine Abgangsgruppe ist, wie z.B. Halogen, Mesylat oder Tosylat, und U NH oder N- ist;
4) Reduzieren der Tetrahydropyridinyl-Doppelbindung in Derivaten der Formel (VII):
worin R¹-R¹², Z, Y, n, m und W wie zuvor definiert sind;
5) Reduzieren des Amidcarbonyls in einer Verbindung der Formel (VIII):
worin R¹-R¹², X, Y, Z, n, m, W und die gestrichelte Linie wie zuvor definiert sind;
6) Reduzieren des Amidcarbonyls in einer Verbindung der Formel IX):
worin R¹-R¹², X, Y, n, m, W und die gestrichelte Linie wie zuvor definiert sind;
7) Reduktive Alkylierung eines Amins der Formel (XI) mit einem Reagens der Formel (X):
worin R¹-R¹², X, n, m, W und die gestrichelte Linie wie zuvor definiert sind und E entweder ein Aldehyd oder eine aktivierte Carbonsäure-Gruppe ist, Y¹ CH2 ist und U NH ist, oder;
8) Acylierung eines Amins der Formel (XI) mit einem Reagens der Formel (X):
worin R¹-R¹², X, n, m, W und die gestrichelte Linie wie zuvor definiert sind und E entweder ein Aldehyd oder eine aktivierte Carbonsäure-Gruppe ist, Y¹ CH2 ist und U NH ist; worauf die Verbindung der Formel (I) als freie Base oder pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon isoliert wird.

Die Alkylierung gemäß Verfahren 1) und 3) wird zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, wie z.B. einem geeignet siedenden Alkohol oder Keton, vorzugsweise in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base (Kaliumcarbonat, Diisopropylethylamin oder Triethylamin) bei der Rückflußtemperatur. Alternativ kann die Alkylierung bei einer festen Temperatur durchgeführt werden, die sich vom Siedepunkt unterscheidet, in einem der oben genannten Lösungsmittel oder in Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO) oder N-Methylpyrrolidin-2-on (NMP), vorzugsweise in Gegenwart einer Base.
Einige der Amine der Formel (II) sind aus der Literatur bekannt oder können analog hergestellt werden (siehe WO 98/28293, WO 94/20459 und US- 5,576,319). Piperazine der Formel (II) können aus Nitroindolen durch Reduktion der Nitro-Gruppe zu einem Anilin hergestellt werden, das anschließend der Piperazin-Synthese durch Verfahren unterworfen wird, die für einen fachmännischen Chemiker naheliegend sind (siehe ebenfalls Kruse et al., Red. Trav. Chim. Pays. Bas. 1988, 107, 303-309). Piperidine, wie z.B. 5-(Piperidin-4-yl)-1H-indole, können aus den entsprechenden Tetrahydropyridinen (WO 94/20459) hergestellt werden. Alkylierungsreagenzien der Formel (III) sind aus der Literatur bekannt (siehe Malleron et al., J. Med. Chem. 1991, 43, 2477-2483). Alkylierungsreagenzien der Formel (V) können durch Verfahren hergestellt werden, die für einen fachmännischen Chemiker naheliegend sind, und Verbindungen der Formel (VI) sind handelsüblich oder werden in der Literatur beschrieben.
Die reduktive Alkylierung gemäß Verfahren 2) und 7) wird durch Standardliteraturverfahren durchgeführt. Die Reaktion kann in zwei Schritten durchgeführt werden, z.B. Kupplung der Derivate der Formel (II/XI) und des Reagens der Formel (IV/X) durch Standardverfahren über das Carbonsäurechlorid oder durch Verwendung von Kupplungsreagenzien, wie z.B. Dicyclohexylcarbodümid, gefolgt von Reduktion des resultierenden Amids mit Lithiumaluminiumhydrid oder Alan. Die Reaktion kann ebenfalls durch ein Eintopf-Standardverfahren durchgeführt werden. Aldehyde oder Carbonsäuren der Formel (IV/X) können analog zur Synthesesequenz hergestellt werden, die für Alkylierungsreagenzien der Formel (III/V) beschrieben wurde, aber durch Verwendung von Acetal-geschütztem Halogenalkanal oder der entsprechenden geschützten Carbonsäure-Derivate.
Die Alkylierung gemäß Verfahren 3), worin Y CO, CS, SO oder SO₂ ist, wird zweckmäßig durch Umsetzen des Stickstoffanions von (VI) mit (V) durchgeführt. Das Stickstoffanion (V2) kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO) oder N-Methylpyrrolidin-2-on (NMP), durch Verwendung einer starken Base, z.B. NaH, vor der Alkylierung hergestellt werden.
Die Reduktion der Doppelbindung gemäß Verfahren 4) wird allgemein durch katalytische Hydrierung bei niedrigem Druck (<3 atm) in einer Parr-Vorrichtung oder durch Verwendung von Reduktionsmitteln wie Diboran oder Borwasserstoff-Derivaten, wie sie in situ aus NaBH₄ in Trifluoressigsäure erzeugt werden, in inerten Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran (THF), Dioxan oder Diethylether durchgeführt. Ausgangsstoffe der Formel (VII) können durch Verfahren 1), 3), 7) und 8) hergestellt werden.
Die Reduktion von Amid-Gruppen gemäß Verfahren 5) und 6) wird am zweckmäßigsten mit Lithiumaluminiumhydrid oder Alan in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran (THF) oder Diethylether, von 0°C bis zur Rückflußtemperatur durchgeführt. Ausgangsstoffe der Formel (VIII) können durch Verfahren 2) und 3) hergestellt werden, wohingegen Ausgangsstoffe der Formel (IX) durch Verfahren 1), 7) und 8) hergestellt werden können.
Die Acylierung gemäß Verfahren B) wird zweckmäßig durch Verwendung von Kupplungsreagenzien, wie z.B. Dicyclohexylcarbodümid, durchgeführt.
Experimenteller Abschnitt
Schmelzpunkte wurden an einer Büchi B-540-Vorrichtung bestimmt und sind unkorrigiert. Massenspektren wurden an einem Quattro MS-MS-System von VG Biotech, Fisons Instruments, erhalten. Analytische LC-MS-Daten wurden an einem PE Sciex API 150EX-Instrument erhalten, das mit IonSpray-Quelle und Shimadzu LC-8A/SLC-10ALC-Sytem ausgerüstet war. Die LC-Bedingungen (50×4,6 mm YMC ODS-A mit 5 µm Teilchengröße) waren eine Elution mit linearem Gradienten von Wasser/Acetonitril/Trifluoressigsäure (90:10:0,05) zu Wasser/Acetonitril/Trifluoressigsäure (10:90:0,03) in 7 min mit 2 ml/min. Die Reinheit wurde durch Integration der UV-Spur (254 nm) bestimmt. Die Retentionszeiten R_t sind in Minuten ausgedrückt. ¹H-NMR-Spektren wurden bei 500,13 MHz an einem Bruker Avance DRX500-Instrument oder bei 250,13 MHz an einem Bruker AC 250-Instrument aufgezeichnet. Deuteriertes Chloroform (99,8 % D) oder Dimethylsulfoxid (99,9 % D) wurde als Lösungsmittel verwendet. TMS wurde als interner Referenzstandard verwendet. Chemische Verschiebungswerte sind in ppm-Werten ausgedrückt. Die folgenden Abkürzungen werden für die Multiplizität von NMR-Signalen verwendet: s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, qui = Quintett, h = Heptett, dd = Dublett von Dubletts, dt = Dublett von Tripletts, dq = Dublett von Quartetts, tt = Triplett von Tripletts, m = Multiplett, b = breit. NMR-Signale, die sauren Protonen entsprechen, sind allgemein ausgelassen. Der Wassergehalt in kristallinen Verbindungen wurde durch Karl-Fischer-Titration bestimmt. Für die Säulenchromatographie wurde Kieselgel vom Typ Kieselgel 60, 40-60 mesh ASTM verwendet.
Beispiele
Herstellung der Zwischenstufen
A. Alkylierungsreagenzien
2-(3-Brompropan-1-yl)-2H-naphth[1,8-cd]isothiazol-1,1-dioxid
Eine Suspension aus Natriumhydrid (4,1 g, 60%ig in Mineralöl) und Dimethylformamid (250 ml) wurde bei 20-23°C gehalten, gefolgt von der Zugabe einer Lösung aus 2H-Naphth[1,8-cd]isothiazol-1,1-dioxid (20 g) in Dimethylformamid (250 ml). Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 10 min gerührt, gefolgt von der Zugabe einer Lösung aus 1,3-Dibrompropan (40 ml) in Dimethylformamid (100 ml) bei einer Temperatur von 10-12°C. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 30 min gerührt und auf Eis gegossen. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: Ethylacetat/Heptan 1:4) zum Erhalt des Produkts als kristalline Verbindung gereinigt (20,4 g).
B. Amine
5-(Piperazin-1-yl)-1H-indol
Eine Mischung aus 5-Nitro-1H-indol (34 g), Palladium auf Aktivkohle (Pd 5 %, Wasser 50 %) (2,5 g) und Ethylacetat wurde bei Raumtemperatur für 1,5 h unter 3 atm Wasserstoff geschüttelt. Die Mischung wurde filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum zum Erhalt einer kristallinen Verbindung (28 g) entfernt, die in Tetrahydrofuran (400 ml) gelöst wurde. Die Lösung wurde anschließend zu einer siedenden Mischung aus N-Benzyliminodiessigsäure (54,4 g) und 1,1'-Carbonyldümidazol (82,4 g) in Tetrahydrofuran (1100 ml) gegeben, und die resultierende Mischung wurde für 3 h unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wurde filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: Ethylacetat/Triethylamin 100:4) gereinigt, um eine weiße kristalline Verbindung zu ergeben (57,5 g), die anschließend in Tetrahydrofuran (300 ml) gelöst und zu A1an in Tetrahydrofuran (500 ml) bei 5-16°C gegeben wurde. Das A1an wurde aus Lithiumaluminiumhydrid (25 g) und konzentrierter Schwefelsäure (32,3 g) hergestellt. Die Mischung wurde bei 5°C für 45 min gerührt und anschließend durch Zugabe von Wasser (50 ml), 15%iger wäßriger Natriumhydroxid-Lösung (25 ml) und Wasser (125 ml) beendet. Die Mischung wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: Ethylacetat) zum Erhalt einer braunen öligen Verbindung gereinigt (44,9 g), die anschließend in Methanol (1000 ml) gelöst und mit Ammoniumformiat (150 g) und Palladium auf Aktivkohle (Pd 5 %, Wasser 50 %) (12 g) versetzt wurde. Die Mischung wurde unter Rückfluß für 45 Minuten gekocht, abgekühlt, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran/Ethylacetat gelöst und mit Kochsalzlösung und konzentrierter wäßriger Ammoniak-Lösung unter Kühlen versetzt, um eine basische Reaktionsmischung zu ergeben. Die zwei Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde weitere zweimal mit Tetrahydrofuran/Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde aus Tetrahydrofuran/n-Heptan zum Erhalt der Titelverbindung kristallisiert (17,3 g).
6-(Piperazin-1-yl)-1H-Indol
Hergestellt in einer ähnlichen Weise wie 5-(Piperazin-1-yl)-1H-indol, ausgehend von 6-Amino-1H-indol (Brown et al., J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 5149-5150).
5-(3,6-Dihydro-2H-pyridin-4-yl)-1H-indol
Siehe WO 94/20459.
5-(Piperidin-4-yl)-1H-indol
Eine Mischung aus 5-(3,6-Dihydro-2H-piperidin-4-yl)-1H-indol (3,4 g), Platinoxid (0,2 g) und Essigsäure (50 ml) wurde bei Raumtemperatur für 24 h unter 3 atm Wasserstoff geschüttelt. Die Mischung wurde filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: 4 M Ammoniak in Methanol) zum Erhalt der Titelverbindung gereinigt (1,3 g).
Herstellung der Verbindungen der Erfindung
Beispiel 1

1a, 2-{3-[4-(1H-Indol-5-y1)piperazin-1-yl]propan-1-yl}-2Hnaphtho[1,8-cd]isothiazol-1,1-dioxid, Hydrochlorid Eine Mischung aus 5-(Piperazin-1-yl)-1H-indol (1,0 g), 2-(3-Brompropan-1-yl)-2H-naphth[1,8-cd]isothiazol-1,1-dioxid (1,6 g) und Triethylamin (3,5 ml) in Dimethylformamid (10 ml) und Butanon (100 ml) wurde unter Rückfluß für 8 h gekocht. Die Mischung wurde filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: Ethylacetat/Triethylamin 100:4) zum Erhalt des Rohprodukts als gelbes Öl gereinigt (2,1 g). Die Titelverbindung wurde als Hydrochloridsalz aus Tetrahydrofuran als weiße kristalline Verbindung isoliert (1,6 g). Smp. 275-278°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆): 2,30 – 2,45 (m, 2H), 3,35 – 3,80 (m, 10H), 4,05 (t, 2H), 6,45 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,40 – 7,50 (m, 2H), 7,60 – 7,75 (m, 2H), 7,95 (t, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 11,15 (s, 1H), 11,45 (breit s). MS m/z: 447 (MH+). Die folgenden Verbindungen wurden in einer ähnlichen Weise hergestellt:
1b, 2-{3-[4-(1H-Indol-6-yl)piperazin-1-yl]propan-1-yl}-2Hnaphtho[1,8-cd]isothiazol-1,1-dioxid, Hydrochlorid aus 6-(Piperazin-1-yl)-1H-indol und 2-(3-Brompropan-1-yl)-2Hnaphth[1,8-cd]isothiazol-1,1-dioxid. Smp. 214-215°C. ¹H-NMR (DMSO-d6): 1,95 – 2,10 (m, 2H), 2,45 – 2,60 (m, 6H), 3,05 – 3,15 (m, 4H), 3,95 (t, 2H), 6,25 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,10 – 7,20 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,90 (t, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 10,70 (s, 1H). MS m/z: 447 (MH+).
1c, 2-{3-[1-(1H-Indol-5-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl]propan-1yl}-2H-naphtho[1,8-cd]isothiazol-1,1-dioxid, Hydrochlorid aus 5-(3,6-Dihydro-2H-pyridin-4-yl)-1H-indol und 2-(3-Brompropan-1yl)-2H-naphth[1,8-cd]isothiazol-1,1-dioxid. ¹H-NMR (DMSO-d6): 2,00 – 2,10 (m, 2H), 2,55 – 2,65 (m, 4H), 2,65 – 2,70 (m, 2H), 3,10 (s, 2H), 3,95 (t, 2H), 6,10 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,30 – 7,40 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,90 (t, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 11,05 (s, 1H). MS m/z: 444 (MH+).
1d, 2-{3-[1-(1H-Indol-5-yl)piperidin-4-yl]propan-1-yl}-2Hnaphtho[1,8-cd]isothiazol-1,1-dioxid, Hydrochlorid aus 5-(piperidin-4-yl)-1H-indol und 2-(3-Brompropan-1-yl)-2Hnaphth[1,8-cd]isothiazol-1,1-dioxid. LC/MS (m/z) 446 (MH+) 387; RT = 2,19: Reinheit: 74 %.

Pharmakologische Untersuchung
Die Verbindungen der Erfindung wurden in allgemein anerkannten und verläßlichen Tests untersucht. Die Tests waren wie folgt:
Inhibierung der Bindung von [³H]YM-09151-2 an humane Dopamin-D_4.2-Rezeptoren Durch dieses Verfahren wird die Inhibierung der Bindung von [3H]YM-09151-2 (0,06 nM) an Membranen von humanen klonierten Dopamin-D_4.2-Rezeptoren, die in CHO-Zellen exprimiert wurden, durch Wirkstoffe in vitro bestimmt. Verfahren modifiziert aus NEN Life Science Products, Inc. technisches Datenzertifikat PC2533-10/96.
Inhibierung der Bindung von [³H]Ketanserin an 5-HT_2A-Rezeptoren Die Verbindungen wurden in bezug auf ihre Affinität für 5-HT_2A-Rezeptoren untersucht, indem ihrer Fähigkeit zur Inhibierung der Bindung von [³H]Ketanserin (0,50 nM) an Membranen aus Rattenhirn (Kortex) in vitro bestimmt wurde. Verfahren beschrieben in Sánchez et al., Drug. Dev. Res. 1991, 22, 239-250. Die Testergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt:
Tabelle: Bindungsdaten (IC₅₀-Werte in nM) oder % Inhibierung der Bindung
Allgemein wurde festgestellt, daß die Verbindungen der Erfindung wirksam die Bindung von [3H]YM-09151-2 an Dopamin-D₄-Rezeptoren hemmen. Die Verbindungen wurden ebenfalls in einem Funktionstest untersucht, der von Gazi et al. in Br. J. Pharmacol 1999, 128, 613-620 beschrieben wird, und es wurde festgestellt, daß die Verbindungen Antagonisten oder partielle Agonisten an Dopamin-D₄-Rezeptoren sind.
Es wurde ebenfalls festgestellt, daß die Verbindungen die Bindung von [³H]Ketanserin an 5-HT_2A-Rezeptoren in vitro hemmen.
Die Verbindungen der Erfindung wurden ebenfalls in den folgenden Tests untersucht:
Inhibierung der Bindung von [³H]Spiperon an Dopamin-D₂-Rezeptoren aus der Ratte.
Durch dieses Verfahren wird die Inhibierung der Bindung von [³H]Spiperon (0,5 nM) an Dopamin-D₂-Rezeptoren in Membranen aus dem Corpus striatum der Ratte durch Wirkstoffe in vitro bestimmt. Verfahren und Ergebnisse in Hyttel et al., J. Neurochem. 1985, 44, 1615-1622.
Inhibierung der Bindung von [³H]Prazosin an alpha-1-Rezeptoren der Ratte Durch dieses Verfahren wird die Inhibierung der Bindung von [³H]Prazosin (0,25 nM) an alpha-1-Rezeptoren in Membranen aus dem Ratten hirn durch Wirkstoffe in vitro bestimmt. Verfahren modifiziert aus Hyttel et al., J. Neurochem. 1985, 44, 1615-1622.
Die Verbindungen besitzen keine wesentliche oder nur eine schwache Affinität für den Dopamin-D₂-Rezeptor. Einige der Verbindungen besitzen keine oder nur geringe Affinität für den adrenergen alpha-1-Rezeptor, was eine geringe Neigung zur Verursachung orthostatischer Hypotonie und keine oder nur eine geringe beruhigende Wirkung impliziert.
Inhibierung der Aufnahme von [³H]Serotonin in Synaptosomen aus dem ganzen Rattenhirn Die Verbindungen wurden in Bezug auf ihre 5-HT-Wiederaufnahmeinhibierende Wirkung durch Messung ihrer Fähigkeit zur Inhibierung der Aufnahme von [³H]Serotonin in Synaptosomen aus dem ganzen Rattenhirn in vitro untersucht. Der Test wurde wie von Hyttel beschrieben durchgeführt, Psychopharmacology 1978, 60,13.
Es wurde gezeigt, daß einige der Verbindungen 5-HT-Wiederaufnahmeinhibitoren sind. S-HT-Wiederaufnahmeinhibitoren sind allgemein bekannte Antidepressiva. Entsprechend werden die Verbindungen der Erfindung als nützlich in der Behandlung von positiven und negativen Symptomen von Schizophrenie, anderen Psychosen, Angststörungen, wie allgemeine Angststörung, Panikstörung und Zwangsstörung, Depression, Aggression, kognitiven Störungen, durch herkömmliche Antipsychotika induzierten Nebenwirkungen, Migräne, Aufmerksamkeitsdefizit-Überaktivitätsstörung und in der Schlafverbesserung erachtet. Insbesondere werden die Verbindungen der Erfindung als nützlich in der Behandlung von positiven und negativen Symptomen von Schizophrenie ohne Induzierung extrapyramidaler Nebenwirkungen erachtet.
Formulierungsbeispiele
sDie pharmazeutischen Formulierungen der Erfindung können durch herkömmliche Verfahren auf diesem Gebiet hergestellt werden. Zum Beispiel: Tabletten können hergestellt werden durch Vermischen des aktiven Bestandteils mit gewöhnlichen Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und anschließendes Verpressen der Mischung in einer herkömmlichen Tablettiermaschine. Beispiele für Hilfsstoffe oder Verdünnungsmittel umfassen: Maisstärke, Kartoffelstärke, Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine, Lactose, Gummen und dgl. Beliebige andere Hilfsstoffe oder Additive, die gewöhnlich für solche Zwecke verwendet werden, wie z.B. Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel etc., können mit der Maßgabe verwendet werden, daß sie kompatibel mit den aktiven Bestandteilen sind. Lösungen für Injektionen können durch Auflösen des aktiven Bestandteils und möglicher Additive in einem Teil des Lösungsmittels zur Injektion, bevorzugt sterilem Wasser, Einstellen der Lösung auf das gewünschte Volumen, Sterilisieren der Lösung und Einfüllen in geeignete Ampullen oder Fläschchen hergestellt werden.
Jedes geeignete Additiv, das herkömmlich auf diesem Gebiet verwendet wird, kann hinzugegeben werden, wie Tonizitätsmittel, Konservierungsmittel, Antioxidantien etc. Typische Beispiele für Rezepturen zur Formulierung der Erfindung sind wie folgt:

1) Tabletten, die 5,0 mg der aktiven Verbindung enthalten, berechnet als freie Base:

Aktive Verbindung 5,0 mg

Lactose 60 mg

Maisstärke 30 mg

Hydroxypropylcellulose 2,4 mg

Mikrokristalline Cellulose 19,2 mg

Croscarmellose-Natrium Typ A 2,4 mg

Magnesiumstearat 0,84 mg
2) Tabletten, die 0,5 mg der aktiven Verbindung enthalten, berechnet als freie Base:

Aktive Verbindung 5,0 mg

Lactose 46,9 mg

Maisstärke 23,5 mg

Povidon 1,8 mg

Mikrokristalline Cellulose 14,4 mg

Croscarmellose-Natrium Typ A 1,8 mg

Magnesiumstearat 0,63 mg

3) Sirup, enthaltend pro Milliliter:

Aktive Verbindung	25 mg
Sorbit	500 mg
Hydroxypropylcellulose	15 mg
Glycerin	50 mg
Methylparaben	1 mg
Propylparaben	0,1 mg
Ethanol	0,005 ml
Geschmacksstoff	0,05 mg
Saccharin-Natrium	0,5 mg
Wasser	auf 1 ml

4) Lösung zur Injektion, enthaltend pro Milliliter:

Aktive Verbindung 0,5 mg

Sorbit 5,1 mg

Essigsäure 0,05 mg

Saccharin-Natrium 0,5 mg

Wasser auf 1 ml

Claims

Indol-Derivat mit der Formel:
worin Y CO, CS, SO, SO₂ oder CH2 ist; Z CO, CS, SO, SO₂ oder CH₂ ist; mit der Maßgabe, daß nur eines aus Y und Z CO CS, SO oder SO₂ ist; W eine Bindung, 0, 5, CO, CS, SO oder SO₂ ist; n 0-5 ist, m 0-5 ist und n+m 1-6 ist; mit der Maßgabe, daß dann, wenn W O oder S ist, n > 2 und m > 1 ist, und daß dann, wenn W CO, CS, SO oder SO₂ ist, n > 1 und m > 1 ist; X N oder CH ist und die gestrichelte Linie keine Bindung dargestellt oder X C ist und die gestrichelte Linie eine Bindung darstellt; ein Vertreter aus R¹, R², R³ und R⁴ eine Bindung mit X bildet und die anderen aus RR¹, R², R³, R⁴ und R⁵ und R⁷-R¹² ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Amino, C_1–6-Alkylamino, Di-(C_1–6-alkyl)amino, C_1–6-Alkyl, C_2–6-Alkenyl, C_2–6-Alkinyl, C_1–6-Alkoxy, C_1–6-Alkylthio, Hydroxy, C_1–6-Alkyl, das mit Hydroxy oder Thiol substituiert ist, C_3–8-Cycloalkyl, C_3–8-Cycloalkyl-C_1–6-alkyl, Acyl, Thioacyl, Trifluormethyl, Trifluormethylsulfonyl und C_1–6-Alkylsulfonyl; und R⁶ Wasserstoff, C_1–6-Alkyl, C_2–6-Alkenyl, C_1–6-Alkinyl, C_1–6-Alkyl, das mit Hydroxy oder Thiol substituiert ist, C_3–8-Cycloalkyl, C_3–8-Cycloalkyl-C_1–6-alkyl, Acyl, Thioacyl, Trifluormethylsulfonyl und C_1–6-Alkylsulfonyl ist; oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Z CH2 ist und Y SO₂ ist.
Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 2, worin ein Vertreter aus R¹, R², R³ und R⁴ eine Bindung mit X bildet und die anderen aus R¹, R², R³ und R⁴ und R⁵ und R⁷-R¹² ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Amino, C_1–6-Alkyl, C_1–6-Alkoxy, C_1–6-Alkylthio, Hydroxy und Trifluormethyl, R⁶ Wasserstoff, C_1–6-Alkyl oder C_1–6-Alkylcarbonyl ist und W eine Bindung ist.
Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 3, worin R2 oder R3 eine Bindung mit X bildet.
Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 4, worin X N ist.
Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 4, worin X C ist.
Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 4, worin X CH ist.
Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 7, worin W eine Bindung ist und n+m 1 bis 4 ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, die ausgewählt ist aus 2-{3-[4-(1H-Indol-5-yl)piperazin-1-yl]propan-1-yl}-2Hnaphtho[1,8-cd]isothiazol-1,1-dioxid, 2-{3-[4-(1H-Indo1-6-yl)piperazin-1-yl]propan-1-yl}-2Hnaphtho[1,8-cd]isothiazol-1,1-dioxid, 2-{3-[1-(1H-Indol-5-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl]propan-1-yl}-2Hnaphtho[1,8-cd]isothiazol-1,1-dioxid, 2-{3-[1-(1H-Indol-5-yl)piperidin-4-yl]propan-l-yl}-2Hnaphtho[1,8-cd]isothiazol-1,1-dioxid oder einem pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalz davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 in einer therapeutisch wirksamen Menge zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern oder Verdünnungsmitteln umfaßt.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Medikaments, das nützlich in der Behandlung von positiven und negativen Symptomen von Schizophrenie, anderen Psychosen, Angststörungen, wie allgemeine Angststörung, Panikstörung und Zwangsstörung, Depression, Aggression, kognitiven Störungen, durch herkömmliche Antipsychotika induzierten Nebenwirkungen, Migräne, Aufmerksamkeitsdefizit-Syndrom mit Hyperaktivität und in der Schlafverbesserung ist.