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DE60103162T2 - Indolderivate die zur behandlung von störungen des cns benutzt werden können - Google Patents

Indolderivate die zur behandlung von störungen des cns benutzt werden können Download PDF

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DE60103162T2
DE60103162T2 DE60103162T DE60103162T DE60103162T2 DE 60103162 T2 DE60103162 T2 DE 60103162T2 DE 60103162 T DE60103162 T DE 60103162T DE 60103162 T DE60103162 T DE 60103162T DE 60103162 T2 DE60103162 T2 DE 60103162T2
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chloro
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Paul Garrick SMITH
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H Lundbeck AS
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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Klasse von Indol-Derivaten mit Affinität für den Dopamin D4-Rezeptor. Die Verbindungen besitzen antagonistische Wirkung am Dopamin D4-Rezeptor und sind deshalb nützlich in der Behandlung bestimmter psychiatrischer und neurologischer Störungen, insbesondere Psychosen. Einige der Verbindungen besitzen ebenfalls Affinität für den 5-HT2A- und/oder den 5-HT2C-Rezeptor, und einige der Verbindungen sind Serotoninwiederaufnahmehemmer.
  • Hintergrund der Erfindung
  • AT 332401 offenbart Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00010001
    worin R Wasserstoff oder Alkyl ist, R1 und R2 Wasserstoff oder Alkyl sind, p 2 oder 3 ist und X1 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom ist. Die Verbindungen sollen nützlich als Neuroleptika sein. Das Patent enthält keinerlei experimentelle Daten.
  • WO 95/11680 betrifft eine breite Klasse von Verbindungen mit antipsychotischer Aktivität. Eine beanspruchte Gruppe von Verbindungen sind Verbindungen mit der Formel:
    Figure 00020001
    worin X1 O, S, NH oder NR2 ist, Alk Alkylen ist, W1 CH2, O, S oder NH ist und R Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Carboxyl, Halogen, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro, Alkylthio, Trifluormethoxy, Cyano, Acylamino, Trifluoracetyl, Aminocarbonyl, Monoalkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, etc. ist. Die Anmeldung erläutert keinerlei Wirkungsmechanismus, aber die Verbindungen sollen eine reduzierte Tendenz zur Verursachung extrapyramidaler Nebenwirkungen haben.
  • Dopamin D4-Rezeptoren gehören zur Dopamin D2-Unterfamilie von Rezeptoren, die als verantwortlich für die antipsychotische Wirkung von Neuroleptika betrachtet wird. Es ist bekannt, daß die Nebenwirkungen von neuroleptischen Wirkstoffen, die ihre Wirkung primär über einen Antagonismus von D2-Rezeptoren ausüben, auf dem D2-Rezeptor-Antagonismus in den striären Regionen des Hirns beruhen. Jedoch befinden sich Dopamin D4-Rezeptoren primär in anderen Gebieten des Hirns als dem Striatum, was nahelegt, daß selektiven Antagonisten des Dopamin D4-Rezeptors extrapyramidale Nebenwirkungen fehlen werden. Dies wird durch das Antipsychotikum Clozapin veranschaulicht, das eine höhere Affinität für D4- als für D2-Rezeptoren aufweist und dem extrapyramidale Nebenwirkungen fehlen (Van Tol et al., Nature 1991, 350, 610; Hadley, Medicinal Research Reviews 1996, 16, 507–526 und Sanner, Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8, 383–393).
  • Es wurde gezeigt, daß eine Anzahl von D4-Liganden, die als selektive D4-Rezeptor-Antagonisten postuliert wurden (L-745 879 und U-101958), antipsychotisches Potential besitzen (Mansbach et al., Psychopharmacology 1998, 135, 194–200). Jedoch wurde kürzlich berichtet, daß diese Verbindungen partielle D4-Rezeptor-Agonisten in verschiedenen In-vitro-Wirksamkeitstests sind (Gazi et al., Br. J. Pharmacol. 1998, 124, 889–896 und Gazi et al., Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 613–620). Außerdem wurde gezeigt, daß Clozapin, das ein wirksames Antipsychotikum ist, ein stummer D4-Antagonist ist (Gazi et al., Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 613–620).
  • Entsprechend können D4-Liganden, die partielle D4-Rezeptoragonisten oder -antagonisten sind, vorteilhafte Wirkungen gegen Psychosen haben.
  • Dopamin D4-Antagonisten können ebenfalls nützlich zur Behandlung von kognitiven Defiziten sein (Jentsch et al., Psychopharmacology 1999, 142, 78–84).
  • Weiterhin wurden Nachweise für eine genetische Verbindung zwischen dem "primär unaufmerksamen" Untertyp der Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHD) und einer Tandemwiederholung-Polymorphie im Gen veröffentlicht, das den Dopamin D4-Rezeptor codiert (McCracken et al., Mol. Psychiatry 2000, 5, 531–536). Dies zeigt ersichtlich eine Verknüpfung zwischen dem Dopamin D4-Rezeptor und ADHD, und Liganden, die diesen Rezeptor beeinflussen, können nützlich zur Behandlung dieser besonderen Störung sein.
  • Verschiedene Effekte sind in bezug auf Verbindungen bekannt, die Liganden an den unterschiedlichen Serotoninrezeptor-Untertypen sind. Bezüglich des 5-HT2A-Rezeptors, der zuvor als 5-HT2-Rezeptor bezeichnet wurde, wurden z.B. die folgenden Effekte berichtet:
  • Antidepressive Wirkung und Verbesserung der Schlafqualität (Meert et al., Drug. Dev. Res. 1989, 18, 119), Reduzierung der negativen Symptome von Schizophrenie und der extrapyramidalen Nebenwirkungen, die durch Behandlung mit klassischen Neuroleptika bei schizophrenen Patienten verursacht werden (Gelder, British J. Psychiatry 1989, 155 (Suppl. 5), 33). Außerdem könnten selektive 5-HT2A-Antagonisten wirksam in der Prophylaxe und Behandlung von Migräne (Scrip Report; "Migraine – Current trends in research and treatment"; PJB Publications Ltd.; Mai 1991) und in der Behandlung von Angstzustand sein (Colpart et al., Psychopharmacology 1985, 86, 303–305, und Perregaard et al., Current Opinion in Therapeutic Patents 1993, 1, 101-128).
  • Einige klinische Untersuchungen bringen den 5-HT2-Rezeptoruntertyp mit aggressivem Verhalten in Verbindung. Außerdem besitzen atypische Serotinin-Dopamin-Antagonisten-Neuroleptika 5-HT2-Rezeptor-antagonistische Wirkung zusätzlich zu ihren Dopamin-blockierenden Eigenschaften, und es wurde berichtet, daß sie Wirkung gegen aggressives Verhalten besitzen (Connor et al., Exp: Opin. Ther. Patents 1998, 8(4) 350–351).
  • Kürzlich häuften sich ebenfalls Hinweise, die die Überlegung zu selektiven 5-HT2A-Antagonisten als Wirkstoffe stützen, die die positiven Symptome von Psychose behandeln können (Leysen et al., Current Pharmaceutical Design 1997, 3, 367–390, und Carlsson, Current Opinion in CPNS Investigational Drugs 2000, 2(1), 22–24).
  • Verbindungen, die 5-HT-Wiederaufnahmehemmer sind, sind allgemein bekannte Antidepressiva.
  • Es wurde festgestellt, daß 5-HT2C-Liganden die Wirkung von 5-HT-Wiederaufnahmehemmern in Mikrodialyseexperimenten und Tiermodellen unterstützen, und Verbindungen mit einer 5-HT-wiederaufnahmehemmenden Wirkung in Kombination mit Affinität für den 5-HT2C-Rezeptor können deshalb besonders nützlich zur Behandlung von Depression und anderen Störungen sein, die auf Serotoninwiederaufnahmehemmer ansprechen (PCT-Anmeldung Nr. PCT/DK00/00671).
  • Entsprechend sind Dopamin D4-Rezeptorliganden potentielle Wirkstoffe zur Behandlung von Schizophrenie und anderen Psychosen, und Verbindungen mit kombinierten Wirkungen am 5-HT-Transporter können den weiteren Vorteil einer verbesserten Wirkung auf depressive und negative Symptome bei schizophrenen Patienten haben. Verbindungen mit kombinierter Wirkung am Dopamin D4-Rezeptor und am 5-HT2A-Rezeptor können den Vorteil der verbesserten Wirkung auf positive und negative Symptome von Schizophrenie und den Vorteil der Wirkung auf depressive und Angstsymptome haben.
  • Insbesondere werden die Verbindungen der Erfindung als nützlich in der Behandlung von positiven und negativen Symptomen von Schizophrenie ohne Induzierung extrapyramidaler Nebenwirkungen erachtet.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Verbindungen bereitzustellen, die partielle Agonisten oder Antagonisten am Dopamin D4-Rezeptor sind, und solche Verbindungen mit kombinierten Wirkungen am Dopamin D4-Rezeptor, am 5-HT2A-Rezeptor, am 5-HT2C- und/oder 5-HT-Transporter.
  • Entsprechend betrifft die vorliegende Erfindung neue Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00040001
    • worin R1 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl oder C3-8-Cycloalkyl-C1-6-alkyl ist, die alle ein- oder mehrmals mit Substituenten substituiert sein können, die ausgewählt sind aus Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Thiol, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Trifluormethyl, Trifluormethylsulfonyl und C1-6-Alkylsulfonyl, oder R1 Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-C1-6-alkyl ist, worin die Aryl- und Heteroaryl-Gruppen ein- oder mehrmals mit Substituenten substituiert sein können, die ausgewählt sind aus Halogen, Cyano, Nitro, Amino, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Hydroxy, Thiol, Trifluormethyl, Trifluormethylsulfonyl und C1-6-Alkylsulfonyl, oder R1 -NR'R" ist, worin R' und R" unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und C1-6-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl und Heteroaryl-C1-6-alkyl, die alle ein- oder mehrmals mit Substituenten substituiert sein können, die ausgewählt sind aus Halogen, Cyano, Nitro, Amino, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Hydroxy, Thiol, Trifluormethyl, Trifluormethylsulfonyl und C1-6-Alkylsulfonyl, oder R1 ein gesättigter oder teilweise gesättigter 5- bis 6-gliedriger Ring ist, der ein, zwei oder drei Heteroatome enthält, die aus O, S und einer Gruppe N-R9 ausgewählt sind, worin R9 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist, das gegebenenfalls mit Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Halogen, Cyano, Nitro, Amino, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Hydroxy, Thiol, Trifluormethyl, Trifluormethylsulfonyl und C1-6-Alkylsulfonyl;
    • W eine Bindung oder eine O-, S-, CO-, CS-, SO- oder SO2-Gruppe ist;
    • n 0-6 ist, m 0-6 ist und n + m 0-6 ist; mit der Maßgabe, daß dann, wenn W O oder S ist, n > 2 ist, und daß dann, wenn W CO, CS, SO oder SO2 ist, n > 1 ist;
    • X C, CH oder N ist und die von X ausgehende gestrichelte Linie eine Bindung anzeigt, wenn X C ist, und keine Bindung anzeigt, wenn X N oder CH ist;
    • R2 C1-6-Alkyl ist;
    • R3 bis R7 ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Amino, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Hydroxy, Thiol, Trifluormethyl, Trifluormethylsulfonyl und C1-6-Alkylsulfonyl;
    • R8 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Acyl, Thioacyl, C1-6-Alkylsulfonyl, Trifluormethylsulfonyl oder Arylsulfonyl ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon.
  • In einer besonderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen, in denen das Indol an X über Position 3 des Indols gebunden ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung solche Verbindungen, in denen W eine Bindung ist. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen, in denen n+m 2 ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung solche Verbindungen, in denen R2 eine Methyl-Gruppe ist.
  • In einer anderen Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen, in denen die Gruppe -NH-CO-R1 an die Phenyl-Gruppe in einer para-Position zur Position der Gruppe R2 gebunden ist.
  • Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung solche Verbindungen, in denen R1 C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, Phenyl, Phenyl-C1-6-alkyl, Furanyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrrolyl oder Pyrimidyl ist, worin die Phenylgruppen ein- oder mehrmals mit Substituenten substituiert sein können, die ausgewählt sind aus Halogen, Cyano, Nitro, Amino, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethylsulfonyl und C1-6-Alkylsulfonyl, oder R1 -NR'R" ist, worin eines aus R' und R" Wasserstoff ist und das andere aus R' und R" aus C1-6-Alkyl, Phenyl und Phenyl-C1-6-alkyl ausgewählt ist, worin die Phenylgruppen ein- oder mehrmals mit Substituenten substituiert sein können, die ausgewählt sind aus Halogen, Cyano, Nitro, Amino, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethylsulfonyl und C1-6-Alkylsulfonyl, oder R1 eine Tetrahydropyranyl-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperidino-, Piperazino- oder N-(Hydroxy-C1-6-alkyl)piperazino-Gruppe ist.
  • In einer spezifischen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung, die ausgewählt ist aus
    • 3-(1-{2-[5-(Acetylamino)-2-methylphenyl]ethyl}piperidin-4-yl)-6- chlor-1H-indol;
    • 3-(1-{2-[5-(Cyclobutylmethanoylamino)-2-methylphenyl]ethyl}piperidin- 4-yl)-5-fluor-1H-indol;
    • 3-(1-{2-[5-(Acetylamino)-2-methylphenyl]ethyl}piperidin-4-yl)-5- fluor-1H-indol;
    • 3-(1-{2-[2-Methyl-5-(thiophen-2-ylmethanoylamino)phenyl]ethyl} piperidin-4-yl)-5-chlor-1H-indol;
    • 3-(1-{2-[2-Methyl-5-(3-methoxybenzoylamino)phenyl]ethyl}piperidin-4- yl)-5-chlor-1H-indol;
    • 3-(1-{2-[5-(Cyclopropylmethanoylamino)-2-methylphenyl]ethyl} piperidin-4-yl)-5-fluor-1H-indol;
    • 3-(1-{2-[2-Methyl-5-(thiophen-2-ylmethanoylamino)phenyl]ethyl} piperidin-4-yl)-5-fluor-1H-indol;
    • 3-(1-{2-[5-(Isobutanoylamino)-2-methylphenyl]ethyl}piperidin-4-yl)-5- fluor-1H-indol;
    • 3-(1-{2-[2-Methyl-5-(pivaloylamino)phenyl]ethyl}piperidin-4-yl)-5- fluor-1H-indol;
    • 3-(1-{2-[5-(Hexanoylamino)-2-methylphenyl]ethyl}piperidin-4-yl)-5- fluor-1H-indol;
    • 3-(1-{2-[5-(4-Fluorbenzoylamino)-2-methylphenyl]ethyl}piperidin-4- yl)-5-fluor-1H-indol;
    • 3-(1-{2-[5-(3-Methoxybenzoylamino)-2-methylphenyl]ethyl}piperidin-4- yl)-5-fluor-1H-indol;
    • 3-(1-{2-[2-Methyl-5-(pyridin-3-ylmethanoylamino)phenyl]ethyl} piperidin-4-yl)-5-fluor-1H-indol;
    • 3-(1-{2-[2-Methyl-5-(3-phenylpropanoylamino)phenyl]ethyl}piperidin-4- yl)-5-fluor-1H-indol;
    • 3-(1-{2-[2-Methyl-5-(4-methylbenzoylamino)phenyl]ethyl}piperidin-4- yl)-5-fluor-1H-indol;
    • 3-(1-{2-[2-Methyl-5-(3-methyl-3-phenylureido)phenyl]ethyl}piperidin- 4-yl)-6-chlor-1H-indol;
    • 3-(1-{2-[5-(Cyclopropylmethanoylamino)-2-methylphenyl]ethyl} piperidin-4-yl)-6-chlor-1H-indol;
    • 3-(1-{2-[2-Methyl-5-(thiophen-2-ylmethanoylamino)phenyl]ethyl} piperidin-4-yl)-6-chlor-1H-indol;
    • 3-(1-{2-[5-(Isobutanoylamino)-2-methylphenyl]ethyl}piperidin-4-yl)-6- chlor-1H-indol;
    • 3-(1-{2-[5-(3-Methoxybenzoylamino)-2-methylphenyl]ethyl}piperidin-4- yl)-6-chlor-1H-indol;
    • 3-(1-{2-[2-Methyl-5-(pyridin-3-ylmethanoylamino)phenyl]ethyl} piperidin-4-yl)-6-chlor-1H-indol;
    • 3-[1-(2-{5-[2-(4-Methoxyphenyl)ethanoylamino]-2-methylphenyl}ethyl) piperidin-4-yl]-6-chlor-1H-indol;
    • 3-(1-{2-(2-Methyl-5-(4-methylbenzoylamino)phenyl]ethyl}piperidin-4- yl)-6-chlor-1H-indol;
    • 3-[1-(2-{5-[(Cyclopentylmethanoyl)amino]-2-methylphenyl}ethyl) piperidin-4-yl]-6-chlor-1H-indol;
    • 3-(1-{2-[2-Methyl-5-(morpholin-4-ylmethanoylamino)phenyl]ethyl} piperidin-4-yl)-5-fluor-1H-indol;
    • 3-[1-(2-{5-[3-(4-Fluorphenyl)ureido]-2-methylphenyl}ethyl)piperidin- 4-yl]-5-fluor-1H-indol;
    • 3-(1-{2-[5-(Hexanoylamino)-2-methylphenyl]ethyl}piperidin-4-yl)-7- chlor-1H-indol;
    • 3-(1-{2-[2-Methyl-5-(tetrahydropyran-4-ylmethanoylamino)phenyl] ethyl}piperidin-4-yl)-5-fluor-1H-indol;
    • 3-(1-{2-[5-(4-Chlorbenzoylamino)-2-methylphenyl]ethyl}piperidin-4- yl)-7-chlor-1H-indol;
    • 3-(1-{2-[5-(3-Cyclohexylpropanoylamino)-2-methylphenyl]ethyl} piperidin-4-yl)-5-fluor-1H-indol;
    • 3-[1-(2-{5-[(3-Phenylpropanoyl)amino]-2-methylphenyl}ethyl)piperidin- 4-yl]-7-chlor-1H-indol;
    • 3-[1-(2-{5-[(2-Phenylethanoyl)amino]-2-methylphenyl}ethyl)piperidin- 4-yl]-7-chlor-1H-indol;
    • 3-(1-{2-[2-Methyl-5-(4-methylbenzoylamino)phenyl]ethyl}piperidin-4- yl)-7-chlor-1H-indol;
    • 3-(1-{2-[5-(Cyclopropylmethanoylamino)-2-methylphenyl]ethyl} piperidin-4-yl)-7-chlor-1H-indol;
    • 3-[1-(2-{5-[2-(4-Fluorphenyl)ethanoylamino]-2-methylphenyl}ethyl) piperidin-4-yl]-7-chlor-1H-indol;
    • 3-[1-(2-{5-[2-(4-Methoxyphenyl)ethanoylamino]-2-methylphenyl}ethyl) piperidin-4-yl]-7-chlor-1H-indol;
    • 3-[1-(2-{5-[(Cyclobutylmethanoyl)amino]-2-methylphenyl}ethyl) piperidin-4-yl]-7-chlor-1H-indol;
    • 3-(1-{2-[5-(Benzoylamino)-2-methylphenyl]ethyl}piperidin-4-yl)-7- chlor-1H-indol;
    • 3-(1-{2-[5-(4-Fluorbenzoylamino)-2-methylphenyl]ethyl}piperidin-4- yl)-7-chlor-1H-indol;
    • 3-(1-{2-[5-(4-Methoxybenzoylamino)-2-methylphenyl]ethyl}piperidin-4- yl)-7-chlor-1H-indol;
    • 3-[1-(2-{2-Methyl-5-[(pyridin-3-ylmethanoyl)amino]phenyl}ethyl) piperidin-4-yl]-7-chlor-1H-indol;
    • 3-[1-(2-{2-Methyl-5-[(pyridin-4-ylmethanoyl)amino]phenyl}ethyl) piperidin-4-yl]-7-chlor-1H-indol;
    • 3-[1-(2-{2-Methyl-5-[(thiophen-2-ylmethanoyl)amino]phenyl}ethyl) piperidin-4-yl]-7-chlor-1H-indol;
    • 3-[1-(2-{2-Methyl-5-[(thiophen-3-ylmethanoyl)amino] phenyl}ethyl)piperidin-4-yl)-7-chlor-1H-indol;
    • 3-[1-(2-{2-Methyl-5-[(1-[1,2,3]thiadiazol-5-ylmethanoyl)aminoj phenyl}ethyl)-piperidin-4-yl]-7-chlor-1H-indol;
    • 3-{1-[2-(5-Acetylamino-2-methylphenyl)ethyl]-3,6-dihydro-2H-pyridin- 4-yl}-5-fluor-1H-indol;
    • 3-[1-(2-{2-Methyl-5-[(pyridin-3-ylmethanoyl)amino)phenyl}ethyl)-3,6- dihydro-2H-pyridin-4-yl]-5-fluor-1H-indol;
    • 3-[1-(2-{5-((4-Fluorphenylmethanoyl)amino]-2-methylphenyl}ethyl)-3,6- dihydro-2H-pyridin-4-yl]-5-fluor-1H-indol;
    • 3-{1-[2-(5-Acetylamino-2-methylphenyl)ethyl]-3,6-dihydro-2H-pyridin- 4-yl}-7-chlor-1H-indol;
    • 3-(1-(2-{2-Methyl-5-[(pyridin-3-ylmethanoyl)amino]phenyl}ethyl)-3,6- dihydro-2H-pyridin-4-yl]-7-chlor-1H-indol und
    • 3-[1-(2-{5-[(4-Fluorphenylmethanoyl)amino)-2-methylphenyl}ethyl)-3,6- dihydro-2H-pyridin-4-yl]-7-chlor-1H-indol, oder ein pharmazeutisch akzep tables Salz davon.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind partielle Agonisten oder Antagonisten an den Dopamin D4-Rezeptoren. Viele Verbindungen besitzen eine kombinierte Wirkung an Dopamin D4-Rezeptoren und am 5-HT2A-Rezeptor, 5-HT2C-Rezeptor und/oder eine 5-HT-wiederaufnahmehemmende Wirkung.
  • Entsprechend werden die Verbindungen der Erfindung als nützlich in der Behandlung von positiven und negativen Symptomen von Schizophrenie, anderen Psychosen, Angststörungen, wie allgemeine Angststörung, Panikstörung und obszessive Zwangsstörung, Depression, Aggression, durch herkömmliche Antipsychotika induzierten Nebenwirkungen, Migräne, kognitiven Störungen, ADHD und in der Verbesserung von Schlaf erachtet.
  • Insbesondere werden die Verbindungen der Erfindung als nützlich in der Behandlung von positiven und negativen Symptomen von Schizophrenie ohne Induzierung extrapyramidaler Nebenwirkungen erachtet.
  • In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die wenigstens eine Verbindung der Formel (I) wie oben definiert oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon in einer therapeutisch wirksamen Menge und in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern oder Verdünnungsmitteln umfaßt.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) wie oben definiert oder eines Säureadditionssalzes davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung der oben genannten Störungen bereit.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können als optische Isomere davon existieren, und solche optischen Isomere werden ebenfalls von der Erfindung umfaßt.
  • Der Begriff C1-6-Alkyl bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-Gruppe mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, 2-Methyl-2-propyl und 2-Methyl-1-propyl.
  • In ähnlicher Weise bezeichnen C2-6-Alkenyl bzw. C2-6-Alkinyl solche Gruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die eine Doppelbindung bzw. eine Dreifachbindung einschließen, wie Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Ethinyl, Propinyl und Butinyl.
  • Die Begriffe C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, C1-6-Alkylcarbonyl und dgl. bezeichnen solche Gruppen, in denen die Alkyl-Gruppe C1-6-Alkyl wie oben definiert ist.
  • Der Begriff C3-8-Cycloalkyl bezeichnet einen monocyclischen oder bicyclischen Carbocyclus mit 3 bis 8 C-Atomen, wie Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, etc.
  • Halogen bezeichnet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff Acyl eine Formyl-, C1-6-Alkylcarbonyl-, Arylcarbonyl-, Aryl-C1-6-alkylcarbonyl-, C3-8-Cycloalkylcarbonyl- oder C3-8-Cycloalkyl-C1-6-alkylcarbonyl-Gruppe, und der Begriff Thioacyl ist die entsprechende Acyl-Gruppe, in der die Carbonyl-Gruppe gegen eine Thiocarbonyl-Gruppe ersetzt ist.
  • Der Begriff Aryl bezeichnet eine carbocyclische aromatische Gruppe, wie Phenyl oder Naphthyl, insbesondere Phenyl.
  • Der Begriff Heteroaryl bezeichnet 5-gliedrige monocyclische Ringe, wie 1H-Tetrazolyl, 3H-1,2,3-Oxathiazolyl, 3H-1,2,4-Oxathiazolyl, 3H-1,2,5-Oxathiazolyl, 1,3,2-Oxathiazolyl, 1,3,4-Oxathiazolyl, 1,4,2-Oxathiazolyl, 3H-1,2,4-Dioxazolyl, 1,3,2-Dioxazolyl, 1,4,2-Dioxazolyl, 3H-1,2,3-Dithiazolyl, 3H-1,2,4-Dithiazolyl, 1,3,2-Dithiazolyl, 1,4,2-Dithiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1H-1,2,3-Triazolyl, 1H-1,2,4-Triazolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Thiazolyl, 1H-Imidazolyl, 1H-Pyrazolyl, 1H-Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, 1H-Pentazol, 6-gliedrige monocyclische Ringe, wie 1,2,3- Oxathiazinyl, 1,2,4-Oxathiazinyl, 1,2,5-Oxathiazinyl, 4H-1,3,5-Oxathiazinyl, 1,4,2-Oxathiazinyl, 1,4,3-Oxathiazinyl, 1,2,3-Dioxazinyl, 1,2,4-Dioxazinyl, 4H-1,3,2-Dioxazinyl, 4H-1,3,5-Dioxazinyl, 1,4,2-Dioxazinyl, 2H-1,5,2-Dioxazinyl, 1,2,3-Dithiazinyl, 1,2,4-Dithiazinyl, 4H-1,3,2-Dithiazinyl, 4H-1,3,5-Dithiazinyl, 1,4,2-Dithiazinyl, 2H-1,5,2-Dithiazinyl, 2H-1,2,3-Oxadiazinyl, 2H-1,2,4-Oxadiazinyl, 2H-1,2,5-Oxadiazinyl, 2H-1,2,6-Oxadiazinyl, 2H-1,3,4-Oxadiazinyl, 2H-1,3,5-Oxadiazinyl, 2H-1,2,3-Thiadiazinyl, 2H-1,2,4-Thiadiazinyl, 2H-1,2,5-Thiadiazinyl, 2H-1,2,6-Thiadiazinyl, 2H-1,3,4-Thiadiazinyl, 2H-1,3,5-Thiadiazinyl, 1,2,3-Triazinyl, 1,2,4-Triazinyl, 1,3,5-Triazinyl, 2H-1,2-Oxazinyl, 2H-1,3-Oxazinyl, 2H-1,4-Oxazinyl, 2H-1,2-Thiazinyl, 2H-1,3-Thiazinyl, 2H-1,4-Thiazinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl, Pyridyl, 2H-Pyranyl, 2H-Thiinyl, oder bicyclische Ringe wie 3H-1,2,3-Benzoxathiazolyl, 1,3,2-Benzodioxazolyl, 3H-1,2,3-Benzodithiazolyl, 1,3,2-Benzodithiazolyl, Benzofurazanyl, 1,2,3-Benzoxadiazolyl, 1,2,3-Benzothiadiazolyl, 2,1,3-Benzothiadiazolyl, 1H-Benzotriazolyl, 1,2-Benzisoxazolyl, 2,1-Benzisoxazolyl, Benzoxazolyl, 1,2-Benzisothiazolyl, 2,1-Benzisothiazolyl, Benzothiazolyl, 1H-Benzimidazolyl, 1H-Indazolyl, 3H-1,2-Benzoxathiolyl, 1,3-Benzoxathiolyl, 3H-2,1-Benzoxathiolyl, 3H-1,2-Benzodioxolyl, 1,3-Benzodioxolyl, 3H-1,2-Benzodithiolyl, 1,3-Benzodithiolyl, 1H-Indolyl, 2H-Isoindolyl, Benzofuranyl, Isobenzofuranyl; 1-Benzothienyl, 2-Benzothienyl, 1H-2,1-Benzoxazinyl, 1H-2,3-Benzoxazinyl, 2H-1,2-Benzoxazinyl, 2H-1,3-Benzoxazinyl, 2H-1,4-Benzoxazinyl, 2H-3,1-Benzoxazinyl, 1H-2,1-Benzothiazinyl, 1H-2,3-Benzothiazinyl, 2H-1,2-Benzothiazinyl, 2H-1,3-Benzothiazinyl, 2H-1,4-Benzothiazinyl, 2H-3,1-Benzothiazinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Isochinolyl, Chinolyl, 1H-2-Benzopyranyl, 2H-1-Benzopyranyl, 1H-2-Benzothiopyranyl oder 2H-1-Benzothiopyranyl.
  • R1 mit der Bedeutung eines gesättigten oder teilweise gesättigten, 5-bis 6-gliedrigen Rings, der ein, zwei oder drei Heteroatome enthält, ausgewählt aus O, S oder eine Gruppe N-R9, schließt Gruppen, in denen R1 eine Gruppe -CRaRb ist, und Gruppen ein, worin R1 -NRaRb ist, worin Ra und Rb zusammen einen 5- bis 6-gliedrigen, gesättigten oder teilweise gesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls eine zusätzliche N-R9-Gruppe oder ein O- oder S-Atom enthält, z.B. Gruppen wie Piperidinyl, Piperazinyl, N-(Hydroxy-C1-6-alkyl)-piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyridyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, etc.
  • Die Säureadditionssalze der Verbindungen der Erfindung sind pharmazeutisch akzeptable Salze, die mit nicht-toxischen Säuren gebildet werden. Exemplarisch für solche organischen Salze sind diejenigen mit Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Bismethylensalicylsäure, Methansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glykolsäure, p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure, Benzolsulfonsäure und Theophyllinessigsäure, sowie die 8-Halogentheophylline, z.B. 8-Bromtheophyllin. Exemplarisch für solche anorganischen Salze sind diejenigen mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung oder diejenigen, die erfindungsgemäß hergestellt werden, können auf jedem geeigneten Weg verabreicht werden, z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirupen etc. oder parenteral in Form von Lösungen zur Injektion. Zur Herstellung solcher Zusammensetzungen können allgemein fachbekannte Verfahren verwendet werden, und alle pharmazeutisch akzeptablen Träger, Verdünnungsmittel, Exzipienten oder andere Additive, die normalerweise auf diesem Gebiet verwendet werden, können eingesetzt werden.
  • Zweckmäßig werden die Verbindungen dieser Erfindung in einer Einheitsarzneiform verabreicht, die die Verbindungen in einer Menge von ca. 0,01 bis 100 mg enthält.
  • Die tägliche Gesamtdosis ist gewöhnlich im Bereich von ca. 0,05-500 mg und am meisten bevorzugt ca. 0,1 bis 50 mg der aktiven Verbindung der Erfindung.
  • Die Verbindungen der Erfindung können wie folgt hergestellt werden:
    • 1) Alkylieren eines Piperazins, Piperidins oder Tetrahydropyridins der Formel (II) mit einem alkylierenden Derivat der Formel (III):
      Figure 00120001
      worin R1-R8, X, W, n, m und die gestrichelte Linie wie zuvor definiert sind und L eine Abgangsgruppe ist, wie z.B. Halogen, Mesylat oder Tosylat;
    • 2) reduktive Alkylierung eines Amins der Formel (II) mit einem Reagens der Formel (IV):
      Figure 00130001
      worin R1-R8, X, W, n, m und die gestrichelte Linie wie zuvor definiert sind und E ein Aldehyd oder eine aktivierte Carbonsäure ist;
    • 3) Reduzieren der Doppelbindung im Tetrahydropyridinyl-Ring in Derivaten der Formel (V):
      Figure 00130002
      worin R1-R8, W, n und m wie zuvor definiert sind;
    • 4) Acylieren eines Amins der Formel (VI):
      Figure 00130003
      worin R1-R8, X, W, n, m und die gestrichelte Linie wie zuvor definiert sind, durch Verwendung einer Carbonsäure und eines Kupplungsreagens, eines aktivierten Esters, eines Säurechlorids, eines Isocyanats, eines Carbamoylchlorids, oder durch ein zweistufiges Verfahren durch Behandlung mit Phosgen gefolgt von Addition eines Amins;
    • 5) Spalten eines polymergebundenen Derivats der Formel (VII):
      Figure 00140001
      worin R1-R7, X, W, n und m wie zuvor definiert sind und R'OH Hydroxyethyl- oder Hydroxymethyl-Polystyrol, Wang-Harz oder analoge Polyethylenglykol-Polystyrolharze ist; worauf die Verbindung der Formel (I) als freie Base oder als pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon isoliert wird.
  • Die Alkylierung gemäß Verfahren 1) wird zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem geeignet siedenden Alkohol oder Keton, bevorzugt in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base (Kaliumcarbonat, Diisopropylethylamin oder Triethylamin) bei der Rückflußtemperatur durchgeführt. Alternativ kann die Alkylierung bei einer festen Temperatur durchgeführt werden, die sich vom Siedepunkt unterscheidet, in einem der oben genannten Lösungsmittel oder in Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO) oder N-Methylpyrrolidin-2-on (NMP), bevorzugt in Gegenwart einer Base. Die Synthese der Amine der Formel (II), 3-(Piperidin-4-yl)-1H-indole und 3-(3,6-Dihydro-2H-pyridin-4-yl)-1H-indole, wurde in der Literatur beschrieben (siehe EP-A-1-465398).
  • Die alkylierenden Derivate der Formel (III) werden durch Nitrierung der Alkyl-substituierten Phenylessigsäuren hergestellt, gefolgt von Reduktion der Nitro-Gruppe, z.B. mit Zinn(II)-Chlorid, und Funktionalisierung der erzeugten Amino-Gruppe. Die Carbonsäure wird anschließend zum entsprechenden Alkohol reduziert, z.B. durch Behandlung mit Boran, gefolgt von Umwandlung des Alkohols zu einer Abgangsgruppe, z.B. durch Behandlung mit Methansulfonylchlorid oder Thionylbromid.
  • Die reduktive Alkylierung gemäß Verfahren 2) wird durch Standard-Literaturverfahren durchgeführt. Die Reaktion kann in zwei Schritten durchgeführt werden, z.B. Kuppeln von Aminen der Formel (II) mit Reagens der Formel (IV) durch Standardverfahren über das Carbonsäurechlorid, aktivierte Ester oder durch die Verwendung von Carbonsäuren in Kombination mit einem Kupplungsreagens, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, gefolgt von Reduktion des resultierenden Amids mit Lithiumaluminiumhydrid oder Alan. Die Carbonsäure der Formel (IV) wird durch Nitrierung der Alkylsubstituierten Phenylessigsäure gefolgt von Reduktion der Nitro-Gruppe, z.B. mit Zinn(II)-Chlorid, und schließlich Funktionalisierung der resultierenden Amino-Gruppe hergestellt.
  • Die Reaktion kann ebenfalls durch ein Standard-Eintopf-Verfahren durchgeführt werden, z.B. unter Verwendung einer reduktiven Aminierung von Aminen der Formel (II) und Aldehyden der Formel (IV). Die Aldehyde der Formel (IV) werden durch Reduktion der zuvor genannten funktionalisierten (Aminophenyl)essigsäure durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel, wie z.B. Boran, hergestellt. Der resultierende Alkohol wird zum entsprechenden Aldehyd durch Standard-Oxidationsverfahren umgewandelt, z.B. Pyridiniumchlorchromat.
  • Die Reduktion der Doppelbindung gemäß Verfahren 3) wird allgemein durch katalytische Hydrierung bei niedrigem Druck (<3 atm) in einer Parr-Vorrichtung oder durch Verwendung von Reduktionsmitteln, wie Diboran oder Borwasserstoff-Derivaten, wie sie in situ aus NaBH4 in Trifluoressigsäure in inerten Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran (THF), Dioxan oder Diethylether erzeugt werden, durchgeführt.
  • Die Acylierung gemäß Verfahren 4) wird zweckmäßig durch Standardverfahren über das Carbonsäurechlorid, aktivierte Ester oder durch die Verwendung von Carbonsäuren in Kombination mit Kupplungsreagenzien, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, durchgeführt. Wenn die Acylierung Harnstoff-Derivate erzeugt, ist das Acylierungsreagens Carbamoylchloride, Isocyanate oder ein zweistufiges Verfahren, das aus der Behandlung mit Phosgen gefolgt von Addition eines Amins besteht.
  • Die intermediären Verbindungen der Formel (VI) werden wie in den Verfahren 1) und 2) beschrieben hergestellt.
  • Die Derivate der Struktur (VII) werden mittels einer Festphasen-Synthesesequenz hergestellt, wie sie nachfolgend umrissen wird. Das Endprodukt wurde vom Harz gemäß Verfahren 5) unter Verwendung von verdünntem Natriummethoxid in einer Methanol/Tetrahydrofuran-Mischung bei Umgebungstemperatur abgespalten. Der erste Baustein, (VIII), hergestellt durch tert-Butoxycarbonyl-Schutz von Verbindungen der Formel (II), die durch dem Chemiker als Fachmann naheliegende Verfahren hergestellt werden (siehe auch EP-A1-465398), wird allgemein an das Harz gebunden (z.B. Polystyrol-gebundenes Ethyl-4-nitrophenylcarbonat), unter Verwendung einer Base, z.B. N,N-Dimethylaminopyridin und N,N-Diisopropylethylamin, bei erhöhter Temperatur (z.B. 50–100°C) in einem aprotischen Lösungsmittel (z.B. DMF oder DMSO). Nach Entschützen der Verbindung (IX) durch Trifluoressigsäure wird der zweite diversifizierende Baustein durch Alkylierung von Verbindung (x) eingeführt, wodurch die Verbindung (XI) gebildet wird. Das alkylierende Reagens wird durch Nitrierung von Alkyl-substituierter Phenylessigsäure durch Standard-Nitrierungsverfahren gefolgt von Reduktion der Carbonsäure, z.B. durch Behandlung mit Boran in Tetrahydrofuran, und schließlich Umwandeln des erzeugten Alkohols zu einer Abgangsgruppe, z.B. durch Behandlung mit Methansulfonylchlorid in Dichlormethan und Triethylamin, hergestellt. Die Alkylierung wird bei erhöhter Temperatur (50–100°C) in einem aprotischen Lösungsmittel, wie DMF, Aceton oder Acetonitril, durchgeführt, was zu Harz (XI) führt. Nach der Reduktion der Nitro-Gruppe, z.B. durch Behandlung mit Zinn(II)-Chlorid in DMF, wird der dritte diversifizierende Baustein durch Standard-Acylierungsverfahren eingeführt, z.B. Addition eines Säurechlorids, Isocyanats oder Carbamoylchlorids und Base bei niedriger Temperatur in DMF, Dichlormethan oder Acetonitril.
    Figure 00170001
    R" = C(O)O(CH2)2(PS), PS = Wang-Harz, R1, R7, X, W, n und m sind wie oben definiert.
  • Experimenteller Abschnitt
  • Schmelzpunkte wurden an einer Vorrichtung Büchi SMP-20 bestimmt und sind unkorrigiert. Analytische LC-MS-Daten wurden an einem Instrument PE Sciex API 150EX erhalten, ausgerüstet mit einer IonSpray-Quelle und einem Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC-System. Die LC-Bedingungen (C18-Säule, 4,6 × 30 mm mit einer Teilchengröße von 3,5 µm) waren eine lineare Gradientenelution mit Wasser/Acetonitril/Trifluoressigsäure (90:10:0,05) zu Wasser/Acetonitril/Trifluoressigsäure (10:90:0,03) in 4 min mit 2 ml/min. Die Reinheit wurde durch Integration der UV-Spur (254 nm) bestimmt. Die Retentionszeiten Rt sind in Minuten ausgedrückt.
  • Massenspektren wurden durch ein alternierendes Abtastverfahren erhalten, um die Molekulargewichtsinformation zu erhalten. Das Molekülion, MH+, wurde bei einer niedrigen Düsenspannung (5–20 V) und die Fragmentierung bei hoher Düsenspannung (100–200 V) erhalten.
  • Präparative LC-MS-Trennung wurde am gleichen Instrument durchgeführt. Die LC-Bedingungen (C18-Säule, 20 × 50 mm mit einer Teilchengröße von 5 µm) waren eine lineare Gradientenelution mit Wasser/Acetonitril/Trifluoressigsäure (80:20:0,05) zu Wasser/Acetonitril/Trifluoressigsäure (5:95:0,03) in 7 min mit 22,7 ml/min. Das Auffangen der Fraktion wurde durch Split-Flow-MS-Detektion durchgeführt.
  • 1H-NMR-Spektren wurden bei 500,13 MHz an einem Instrument Bruker Avance DRX500 oder bei 250,13 MHz an einem Instrument Bruker AC 250 aufgezeichnet. Deuteriertes Chloroform (99,8 % D) oder Dimethylsulfoxid (99,9 % D) wurde als Lösungsmittel verwendet. TMS wurde als interner Referenzstandard verwendet. Chemische Verschiebungswerte sind in ppm ausgedrückt. Die folgenden Abkürzungen werden für die Multiplizität von NMR-Signalen verwendet: s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, qui = Quintett, h = Heptett, dd = Dublett von Dubletts, dt = Dublett von Tripletts, dq = Dublett von Quartetts, tt = Triplett von Tripletts, m = Multiplett. Sauren Protonen entsprechende NMR-Signale sind allgemein ausgelassen. Der Wassergehalt in kristallinen Verbindungen wurde durch Karl-Fischer-Titration bestimmt. Für die Säulenchromatographie wurde Kieselgel vom Typ Kieselgel 60, 40–60 mesh ASTM verwendet. Für die Ionenaustauschchromatographie (SCX, 1 g, Varian Mega Bond Elut®, Chrompack Katalog-Nr. 220776). Vor der Verwendung wurden die SCX-Säulen mit einer 10%igen Essigsäure-Lösung in Methanol (3 ml) vorkonditioniert.
  • Beispiele
  • Herstellung von Zwischenstufen
  • A. Acylierungsreagens
  • (2-Methyl-5-nitrophenyl)essigsäure
  • Ein 1 l-Rundkolben wurde mit konzentrierter Schwefelsäure (500 ml) gefüllt und auf –12°C gekühlt (Ethylenglykol-Trockeneis). (2-Methylphenyl)essigsäure (35,4 g, 0,24 mol), gelöst in Dichlormethan (120 ml), wurde während 10 Minuten hinzugegeben, und die Mischung wurde dann tropfenweise über zwei Stunden mit einer vorgekühlten (Ethylenglykol-Trockeneis) Lösung aus konzentrierter Schwefelsäure (100 ml) und 100 % Salpetersäure (10 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde für eine Stunde bei –12°C gerührt und dann auf Eis gegossen. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 1 l) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (2 × 1 l) und Wasser (2 × 1 l) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum aufkonzentriert, um 38,1 g der rohen Mischung (38 g) zu ergeben. 1H-NMR zeigte eine 70:30-Mischung aus der Titelverbindung und (2-Methyl-3-nitrophenyl)essigsäure, und die Titelverbindung wurde durch Verreiben mit Diethylether gereinigt.
  • B. Alkylierende Reagenzien
  • 2-(2-Methansulfonyloxyethyl)-1-methyl-4-nitrobenzol
  • Ein 500 ml-Rundkolben wurde mit (2-Methyl-5-nitrophenyl)essigsäure (15 g, 77 mmol) und trockenem THF (300 ml) gefüllt. Die Mischung wurde über Eis-Wasser gekühlt und tropfenweise mit Boran-Tetrahydrofuran-Komplex (90 ml, 1M in THF, 90 mmol) während 1 Stunde behandelt. Die Reaktionsmischung wurde für zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf Eis gegossen. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 600 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (2 × 1 l) und Wasser (2 × 1 l) gewaschen, getrocknet (Na2SO4)und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (200 ml) und Triethylamin (10,8 ml, 78 mmol) erneut gelöst. Die Mischung wurde über Eis-Wasser gekühlt, und eine Mischung aus Methansulfonylchlorid (6,05 ml, 78 mmol), gelöst in Dichlormethan (100 ml), wurde während 20 Minuten hinzugetropft. Die Reaktionsmischung wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: Ethylacetat/Heptan 2:3) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (7,8 g).
    1H-NMR (CDCl3): 2,45 (s, 3H); 2,96 (s, 3H); 3,15 (t, 2H); 4,45 (t, 2H); 7,33 (d, 1H); 7,98 – 8,11 (m, 2H).
  • 2-(2-Bromethyl)-1-methyl-4-nitrobenzol
  • Eine Mischung aus 2-(2-Methansulfonyloxyethyl)-1-methyl-4-nitrobenzol (4,0 g) und Lithiumbromid (6,6 g) in Aceton (250 ml) wurde für 3 1/2 h refluxiert. Die resultierende Mischung wurde abgekühlt und filtriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Ethylacetat/Heptan 1:2), um die Titelverbindung (3,7 g) zu ergeben.
    1H-NMR (DMSO-d6): 2,45 (s, 3H); 3,25 (t, 2H); 3,80 (t, 2H); 7,50 (d, 1H); 8,05 (dd, 1H); 8,15 (d, 1H).
  • Herstellung von Feststoff-geträgerten Zwischenstufen
  • Herstellung von 4-Nitrophenyloxycarbonyloxyethyl-Polystyrol
  • Ein 2 l-Rundkolben wurde mit Hydroxyethyl-Polystyrol (62,9 g, 83 mm, kommerziell erhältlich von Rapp Polymere, Katalog-Nr. HA 1 400 00), N-Methylmorpholin (20 ml, 183 mmol) und trockenem Dichlormethan (900 ml) gefüllt. Die Suspension wurde auf einem Eisbad abgekühlt, gefolgt von Zugabe von 4-Nitrophenylchlorformiat, gelöst in trockenem Dichlormethan (400 ml), über einen Zeitraum von 5 min. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Das Harz wurde abfiltriert und mit trockenem Dichlormethan (5 × 200 ml) gewaschen. Das Harz wurde im Vakuum getrocknet (20°C, 72 h), um das Titelharz zu ergeben (79,6 g).
  • Herstellung von polymergebundenem 3-{1-[2-(5-Amino-2-methylphenyl)ethyl]piperidin-4-yl}-5-fluor-1H-indol
  • Ein 100 ml-Rundkolben wurde mit 4-Nitrophenyloxycarbonyloxyethylpolystyrol (6,6 g, 7,1 mmol), 5-Fluor-3-(1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-yl)-1H-indol (2,7 g, 8,1 mmol), Diisopropylethylamin (6,2 ml, 35,6 mmol), 4-Dimethylaminopyridin (0,87 g, 7,1 mmol) und trockenem Dimethylformamid (85 ml) gefüllt. Die Mischung wurde für 20 h bei 90°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Harz abfiltriert und mit trockenem Dimethylformamid (3 × 25 ml), trockenem Acetonitril (3 × 25 ml) und trockenem Dichlormethan (3 × 25 ml) gewaschen. Das Harz wurde in einem 250 ml-Glaszylinder mit einer Fritte und einem Dreiwegeventil im Boden überführt. Das Harz wurde dann für 20 min mit 80 ml einer 1:1-Mischung aus Dichlormethan und Trifluoressigsäure, die Anisol (2 % G/G) und Methionin (0,2 % G/G) enthielt, unter Verwendung eines Stickstoffstroms behandelt, um das Harz zu bewegen (Vorsicht: Erzeugung von Kohlendioxid). Das Harz wurde abfiltriert und mit trockenem Dichlormethan (25 ml), einer 1:1-Mischung aus Dichlormethan:Triethylamin (3 × 25 ml) und trockenem Dichlormethan (3 × 25 ml) gewaschen. Das Harz wurde in einen 250 ml-Rundkolben überführt. Acetonitril (70 ml), Diisopropylethylamin (5,2 ml, 30 mmol) und 2-(2-Methansulfonyloxyethyl)-1-methyl-4-nitrobenzol (3,67 g, 14 mmol) wurden hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 18 h auf 70°C erwärmt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde das Harz abfiltriert und mit trockenem Acetonitril (3 × 25 ml) und trockenem Dichlormethan (3 × 25 ml) gewaschen. Das Harz wurde in einem 250 ml-Rundkolben überführt und mit Zinn(II)-chloriddihydrat (60 ml einer 0,5 M Lösung in DMF) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt. Das Harz wurde abfiltriert und mit trockenem Dimethylformamid (3 × 25 ml), trockenem Acetonitril (3 × 25 ml) und trockenem Dichlormethan (3 × 25 ml) gewaschen.
  • Das Harz wurde im Vakuum getrocknet (20°C, 20 h), um das Titelharz zu ergeben (6,3 g).
  • Die folgenden polymergebundenen Verbindungen wurden in einer ähnlichen Weise hergestellt:
    • 3-{1-[2-(5-Amino-2-methylphenyl)ethyl]piperidin-4-yl}-5-chlor-1H-indol,
    • 3-{1-[2-(5-Amino-2-methylphenyl)ethyl]piperidin-4-yl}-6-chlor-1H-indol,
    • 3-{1-[2-(5-Amino-2-methylphenyl)ethyl]piperidin-4-yl}-7-chlor-1H-indol.
  • Herstellung der Verbindungen der Erfindung
  • Beispiel 1
  • 1a, 3-(1-{2-[5-(Acetylamino)-2-methylphenyl]ethyl}piperidin-4-yl)-6-chlor-1H-indol, Fumarat
  • Eine Mischung aus (2-Methyl-5-nitrophenyl)essigsäure (47 g) und Thionylchlorid (62 ml) in Dichlormethan (400 ml) wurde für 5 h refluxiert und im Vakuum aufkonzentriert. Eine kleine Menge des Rückstands (5 g) wurde in Tetrahydrofuran (100 ml) gelöst und zu einer Mischung aus 6-Chlor-3-(3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl)-1H-indol (6,0 g) und Triethylamin (5 ml) in Tetrahydrofuran (250 ml) bei 0°C über einen Zeitraum von 10 min getropft. Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert, wäßriges 2 N Natriumhydroxid (400 ml) und Ethylacetat (400 ml) wurden hinzugegeben, wodurch 6-Chlor-3-{1-[2-(2-methyl-5-nitrophenyl)-1-oxoethyl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl}-1H-indol ausfiel und durch Filtration aufgefangen wurde (3,7 g). Die organischen Phasen wurden isoliert, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Ethylacetat/Heptan 2:1), um eine weitere Charge 6-Chlor-3-{1-[2-(2-methyl-5-nitrophenyl)-1-oxoethyl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl}-1H-indol zu ergeben (2,2 g). Eine Mischung aus 6-Chlor-3-{1-[2-(2-methyl-5-nitrophenyl)-1-oxoethyl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl}-1H-indol (5,3 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) und Zinn(22)-chloriddihydrat (14,5 g) in Ethanol (150 ml) wurde für 2 h refluxiert und das Lösungsmittel auf ca. 100 ml im Vakuum reduziert. Wäßriges Ammoniak wurde hinzugegeben, und die organische Phase wurde im Vakuum entfernt. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, um 6-Chlor-3-{1-[2-(5-amino-2-methylphenyl)-1-oxoethyl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl}-1H- indol zu ergeben (5,1 g). Diese Verbindung wurde in Tetrahydrofuran (200 ml) gelöst und zu einer Suspension aus Lithiumaluminiumhydrid (1,5 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) bei 10°C über einen Zeitraum von 15 min getropft. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 16 h gerührt und einer Standart-Aufarbeitung unterworfen, um rohes 6-Chlor-3-(1-[2-(5-amino-2-methylphenyl)ethyl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl}-1H-indol zu ergeben (7,5 g, schließt Tetrahydrofuran ein). Rohe Verbindung (4,0 g) wurde in Essigsäure (100 ml) gelöst, gefolgt von Zugabe von Platinoxid (400 mg), und die resultierende Mischung wurde unter Wasserstoffdruck bei 3 atm für 6 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Die Mischung wurde filtriert und mit Wasser (400 ml) versetzt, gefolgt von Zugabe von wäßrigem Ammonium auf einen basischen pH-Wert. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigte organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, um 6-Chlor-3-{1-[2-(5-amino-2-methylphenyl)ethyl]pyridin-4-yl}-1H-indol zu ergeben (2,4 g). Die Verbindung wurde in Tetrahydrofuran (200 ml) und Triethylamin (1 ml) gelöst, und die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt, gefolgt von Zutropfen von Acetylchlorid (0,5 ml) in Dichlormethan (30 ml). Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Ethylacetat/Ethanol/Triethylamin 80:20:4), um die rohe Titelverbindung zu ergeben, die als Fumaratsalz aus Ethanol aufgefangen wurde (0,7 g).
    Smp. 164–166°C.
    1H-NMR (DMSO-d6): 1,85 – 2,10 (m, 4H); 2,25 (s, 3H); 2,65 – 3,00 (m, 7H); 3,30 – 3,45 (m, 2H); 6,60 (s, 3H (Fumarat)); 7,00 (dd, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,30 – 7,45 (m, 3H); 7,65 (d, 1H); 9,85 (s, 1H); 11,05 (s, 1H).
    MS m/z: 410 (MH+), 259, 247, 176.
  • Beispiel 2
  • 2a, 3-(1-{2-[5-(Cyclobutylmethanoylamino)-2-methylphenyl]ethyl}piperidin-4-yl)-5-fluor-1H-indol, Oxalat
  • Eine Mischung aus 5-Fluor-3-(piperidin-4-yl)-1H-indol (2,7 g) in Dimethylformamid (75 ml), 1-(2-Bromethyl)-1-methyl-4-nitrobenzol (3,7 g) in Butanon (200 ml) und Triethylamin (9,3 ml) wurde für 20 h refluxiert, und die resultierende Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Ethylacetat/Triethylamin 100:4), um 5-Fluor-3-{1-[2-(2-methyl-5- nitrophenyl)ethyl]piperidin-4-yl}-1H-indol zu ergeben (3,6 g), das anschließend in Essigsäure (25 ml) gelöst wurde, gefolgt von Zugabe von Ethanol (75 ml) und Platinoxid (50 mg). Die resultierende Mischung wurde unter Wasserstoffdruck bei 3 atm für 3 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Die Mischung wurde im Vakuum reduziert (50 ml), auf eine Eis/Wasser-Mischung gegossen, gefolgt von Zugabe von wäßrigem Ammoniak zu einem basischen pH-Wert. Die wäßrige Phase wurde mit einer Ethylacetat/Tetrahydrofuran-Mischung extrahiert, und die vereinigte organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Ethylacetat/Ethanol/Triethylamin 100:4:4), um 3-{1-[2-(5-Amino-2-methylphenyl)ethyl]piperidin-4-yl}-5-fluor-1H-indol zu ergeben (1,0 g), das anschließend in Tetrahydrofuran (45 ml) und Triethylamin (1,3 ml) bei 5°C gelöst wurde, gefolgt von Zugabe von Cyclobutancarbonylchlorid (0,3 g) in Tetrahydrofuran (15 ml). Die resultierende Mischung wurde bei 5°C für 1 h gerührt, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Ethylacetat/Ethanol/Triethylamin 100.4:4), um das Rohprodukt zu ergeben, das als Oxalatsalz aus Ethylacetat als weiße kristalline Verbindung isoliert wurde (0,7 g).
    Smp. 116–125°C.
    1H-NMR (DMSO-d6): 1,75 – 1,85 (m, 1H); 1,85 – 2,05 (m, 3H); 2,05 – 2,25 (m, 6H); 2,30 (s, 3H); 2,90 – 3,25 (m, 8H); 3,65 (d, 2H); 6,85 – 6,95 (m, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,30 – 7,40 (m, 2H); 7,40 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 9,65 (s, 1H); 11,00 (s, 1H).
    MS m/z: 434 (MH+).
  • Beispiel 3
  • 3a, 3-(1-{2-[5-(Acetylamino)-2-methylphenyl]ethyl}piperidin-4-yl)-5-fluor-1H-indol
  • Polymergebundes 3-[1-(2-{5-Amino-2-methylphenyl}ethyl)piperidin-4-yl]-5-fluor-1H-indol (100 mg, 100 µmol), Triethylamin (90 µl) und Dimethylaminopyridin (0,50 ml einer 0,2 M Lösung in trockenem Acetonitril) wurden in einem Reaktionsrohr vermischt. Die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt und mit Acetylchlorid (0,50 ml einer 1 M-Lösung in trockenem Acetonitril) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde für 2 h bei 0°C belassen. Das Harz wurde abfiltriert mit trockenem Acetonitril (3 × 1 ml) gewaschen. Das Harz wurde für 1 h mit 1 ml einer Mischung aus Natriummethoxid (2 ml, 5 N Natriummethoxid in Methanol), Methanol (50 ml) und Tetrahydrofuran (50 ml) behandelt. Nach Filtration wurde das Harz mit Methanol (1 ml) gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden auf eine vorkonditionierte Ionenaustauschersäule geladen (500 mg SCX-Säule, kommerziell erhältlich von Analytical Instruments, Teil Nr. 1210–2040), mit Acetonitril (1 ml) und Methanol (1 ml) gewaschen. Das Produkt wurde mit 4 M Ammoniak in Methanol eluiert. Verdampfen der flüchtigen Lösungsmittel lieferte die Titelverbindung als gelbes Öl (6 mg, 15 µmol).
    LC/MS (m/z) 394 (MH+), RT = 1,98, Reinheit: 88 %.
  • Die folgenden Verbindungen wurden in einer ähnlichen Weise hergestellt. Wenn Harnstoffe hergestellt wurden, wurde das entsprechende Carbamoylchlorid anstelle eines Säurechlorids verwendet. Die Verbindungen wurden durch präparative Umkehrphasen-HPLC-Chromatographie gereinigt, falls die UV-Spur (254 nm) weniger als 70 % Reinheit der erwarteten Masse zeigte. Die resultierende Lösung wurde anschließend auf eine vorkonditionierte Ionenaustauschersäule geladen, die mit Acetonitril (1 ml) und Methanol (1 ml) gewaschen worden war. Das Produkt wurde mit 4 M Ammoniak in Methanol eluiert und die Lösung im Vakuum unter Erhalt des Endprodukts aufkonzentriert.
    • 3b, 3-(1-{2-[2-Methyl-5-(thiophen-l-ylmethanoylamino)phenyl]ethyl}piperidin-4-yl)-5-chlor-1H-indol: LC/MS (m/z) 478 (MH+), RT = 2,45, Reinheit: 74 %.
    • 3c, 3-(1-{2-[2-Methyl-5-(3-methoxybenzoylamino)phenyl]ethyl}piperidin-4-yl)-5-chlor-1H-indol: LC/MS (m/z) 502 (MH+), RT = 2,51, Reinheit: 86 %.
    • 3d, 3-(1-{2-[5-(Cyclopropylmethanoylamino)-2-methylphenyl)ethyl}piperidin-4-yl)-5-fluor-1H-indol: LC/MS (m/z) 420 (MH+), RT = 2,16, Reinheit: 97 %.
    • 3e, 3-(1-{2-[2-Methyl-5-(thiophen-2-ylmethanoylamino)phenyl]ethyl}piperidin-4-yl)-5-fluor-1H-indol: LC/MS (m/z) 462 (MH+), RT = 2,33, Reinheit: 91 %.
    • 3f, 3-(1-{2-[5-(Isobutanoylamino)-2-methylphenyl]ethyl}piperidin-4-yl)-5-fluor-1H-indol: LC/MS (m/z) 422 (MH+), RT = 2,20, Reinheit: 93 %.
    • 3g, 3-(1-{2-[2-Methyl-5-(pivaloylamino)phenyl]ethyl}piperidin-4-yl)-5-fluor-1H-indol: LC/MS (m/z) 436 (MH+), RT = 2,33, Reinheit: 95 %.
    • 3h, 3-(1-{2-[5-(Hexanoylamino)-2-methylphenyl]ethyl}piperidin-4-yl)-5-fluor-1H-indol: LC/MS (m/z) 450 (MH+), RT = 2,48, Reinheit- 95 %.
    • 3i, 3-(1-{2-[5-(4-Fluorbenzoylamino)-2-methylphenyl]ethyl}piperidin-4-yl)-5-fluor-1H-indol: LC/MS (m/z) 474 (MH+), RT = 4,02, Reinheit: 95 %.
    • 3j, 3-(1-{2-[5-(3-Methoxybenzoylamino)-2-methylphenyl]ethyl}piperidin-4-yl)-5-fluor-1H-indol: LC/MS (m/z) 486 (MH+), RT = 2,41, Reinheit: 91 %.
    • 3k, 3-(1-{2-[2-Methyl-5-(pyridin-3-ylmethanoylamino)phenyl]ethyl}piperidin-4-yl)-5-fluor-1H-indol: LC/MS (m/z) 457 (MH+), RT = 1,90, Reinheit: 80 %.
    • 3l, 3-(1-{2-[2-Methyl-5-(3-phenylpropanoylamino)phenyl]ethyl}piperidin-4-yl)-5-fluor-1H-indol: LC/MS (m/z) 484 (MH+), RT = 2,47, Reinheit: 96 %.
    • 3m, 3-(1-{2-[2-Methyl-5-(4-methylbenzoylamino)phenyl]ethyl}piperidin-4-yl)-5-fluor-1H-indol: LC/MS (m/z) 470 (MH+), RT = 2,47, Reinheit: 90 %.
    • 3n, 3-(1-{2-[2-Methyl-5-(3-methyl-3-phenylureido)phenyl]ethyl}piperidin-4-yl)-6-chlor-1H-indol: LC/MS (m/z) 501 (MH+), RT = 2,51, Reinheit: 87 %.
    • 3o, 3-(1-{2-[5-(Cyclopropylmethanoylamino)-2-methylphenyl]ethyl}piperidin-4-yl)-6-chlor-1H-indol: LC/MS (m/z) 436 (MH+), RT = 2,30, Reinheit: 96 %.
    • 3p, 3-(1-{2-[2-Methyl-5-(thiophen-2-ylmethanoylamino)phenyl)ethyl}piperidin-4-yl)-6-chlor-1H-indol: LC/MS (m/z) 478 (MH+), RT = 2,44, Reinheit: 93 %.
    • 3q, 3-(1-(2-[5-(Isobutanoylamino)-2-methylphenyl]ethyl}piperidin-4-yl)-6-chlor-1H-indol: LC/MS (m/z) 438 (MH+), RT = 2,33, Reinheit: 96 %.
    • 3r, 3-(1-{2-[5-(3-Methoxybenzoylamino)-2-methylphenyl]ethyl}piperidin-4-yl)-6-chlor-1H-indol: LC/MS (m/z) 502 (MH+), RT = 2,51, Reinheit: 93 %.
    • 3s, 3-(1-{2-[2-Methyl-5-(pyridin-3-ylmethanoylamino)phenyl]ethyl}piperidin-4-yl)-6-chlor-1H-indol: LC/MS (m/z) 473 (MH+), RT = 2,03, Reinheit: 88 %.
    • 3t, 3-[1-(2-{5-[2-(4-Methoxyphenyl)ethanolylamino]-2-methylphenyl}ethyl)piperidin-4-yl]-6-chlor-1H-indol: LC/MS (m/z) 516 (MH+), RT = 2,52, Reinheit: 94 %.
    • 3u, 3-(1-{2-[2-Methyl-5-(4-methylbenzoylamino)phenyl]ethyl}piperidin-4-yl)-6-chlor-1H-indol: LC/MS (m/z) 486 (MH+), RT = 2,58, Reinheit: 93 %.
    • 3v, 3-[1-(2-{5-[(Cyclopentylmethanoyl)amino]-2-methylphenyl}ethyl)piperidin-4-yl]-6-chlor-1H-indol: LC/MS (m/z) 465 (MH+), RT = 2,49, Reinheit: 95 %.
    • 3x, 3-(1-{2-[2-Methyl-5-(morpholin-4-ylmethanoylamino)phenyl]ethyl}piperidin-4-yl)-5-fluor-1H-indol: LC/MS (m/z) 465 (MH+), RT = 3,27, Reinheit: 91 %.
    • 3y, 3-[1-(2-{5-[3-(4-Fluorphenyl)ureido]-2-methylphenyl}ethyl)piperidin-4-yl]-5-fluor-1H-indol: LC/MS (m/z) 504 (MH+), RT = 2,52, Reinheit: 92 %.
    • 3z, 3-(1-{2-[5-(Hexanoylamino)-2-methylphenyl]ethyl piperidin-4-yl)-7-chlor-1H-indol: LC/MS (m/z) 466 (MH+), RT = 2,55, Reinheit: 88 %.
    • 3aa, 3-(1-{2-[2-Methyl-5-(tetrahydropyran-4-ylmethanoylamino)phenyl]ethyl}piperidin-4-yl)-5-fluor-1H-indol: LC/MS (m/z) 464 (MH+), RT = 2,05, Reinheit: 96 %.
    • 3ab, 3-(1-{2-[5-(4-Chlorbenzoylamino)-2-methylphenyl]ethyl}piperidin-4-yl)-7-chlor-1H-indol: LC/MS (m/z) 506 (MH+), RT = 2,62, Reinheit: 87 %.
    • 3ac, 3-(1-{2-[5-(3-Cyclohexylpropanoylamino)-2-methylphenyl]ethyl}piperidin-4-yl)-5-fluor-1H-indol: LC/MS (m/z) 490 (MH+), RT = 2,76, Reinheit: 95 %.
    • 3ad, 3-[1-(2-{5-[(3-Phenylpropanoyl)amino]-2-methylphenyl}ethyl)piperidin-4-yl]-7-chlor-1H-indol: LC/MS (m/z) 500 (MH+), RT = 2,56, Reinheit: 91 %.
    • 3ae, 3-[1-(2-{5-[(2-Phenylethanoyl)amino]-2-methylphenyl}ethyl)piperidin-4-yl]-7-chlor-1H-indol: LC/MS (m/z) 486 (MH+), RT = 2,48, Reinheit: 92 %.
    • 3af, 3-(1-{2-[2-Methyl-5-(4-methylbenzoylamino)phenyl]ethyl}piperidin-4-yl)-7-chlor-1H-indol: LC/MS (m/z) 486 (MH+), RT = 2,54, Reinheit: 89 %.
    • 3ag, 3-(1-{2-[5-(Cyclopropylmethanoylamino)-2-methylphenyl]ethyl}piperidin-4-yl)-7-chlor-1H-indol: LC/MS (m/z) 436 (MH+), RT = 2,26, Reinheit: 93 %.
  • Beispiel 4
  • 4a, 3-[1-(2-{5-[2-(4-Fluorphenyl)ethanoylamino]-2-methylphenyl}ethyl)piperidin-4-yl]-7-chlor-1H-indol
  • Eine Mischung aus (2-Methyl-5-nitrophenyl)essigsäure (2,5 g) und 1,1'-Carbonyldiimidazol (2,1 g) in Dimethylformamid (50 ml) wurde bei Raumtemperatur für 15 min gerührt und anschließend mit einer Lösung aus 7-Chlor-3-(piperidin-4-yl)-1H-indol (3,0 g) in Dimethylformamid (50 ml) versetzt. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt und auf eine Eis/Wasser-Mischung gegossen. Die Verbindung wurde durch Filtration isoliert und in Tetrahydrofuran gelöst. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, um 7-Chlor-3-{1-[2-(2-methyl-5-nitrophenyl)-1-oxoethyl]-piperidin-4-yl}-1H-indol zu ergeben (4,7 g). Eine Mischung aus 7-Chlor-3-{1-[2-(2-methyl-5-nitrophenyl)-1-oxoethyl]-piperidin-4-yl}-1Hindol (16,6 g) und Ethanol (500 ml) wurde zur Rückflußtemperatur erwärmt und anschließend mit konzentriertem HCl (22 ml) und Eisenpulver (11,3 g) über einen Zeitraum von 30 min versetzt. Die resultierende Mischung wurde für weitere 90 min refluxiert, heiß filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran gelöst, und die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, um 7-Chlor-3-{1-[2-(5-amino-2-methylphenyl)-1-oxoethyl]-piperidin-4-yl}-1H-indol zu ergeben (14,3 g). Eine Suspension aus Lithiumaluminiumhydrid (6,4 g) in Tetrahydrofuran (250 ml) wurde gekühlt (5°C) und anschließend mit einer Mischung aus 7-Chlor-3-{1-[2-(5-amino-2-methylphenyl)-1-oxoethyl]-piperidin-4-yl}-1Hindol (16,0 g) in Tetrahydrofuran (250 ml) versetzt. Die resultierende Mischung wurde für 90 min refluxiert, auf 5°C abgekühlt und durch Zugabe von Wasser abgeschreckt. Die Mischung wurde getrocknet (MgSO4), für 10 min gerührt, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, um 7-Chlor-3-{1-[2-(5-amino-2-methylphenyl)ethyl]-piperidin-4-yl}-1H-indol zu ergeben (12,4 g). Eine Lösung aus 7-Chlor-3-{1-[2-(5-amimno-2-methylphenyl)ethyl]piperidin-4-yl}-1H-indol (1,0 g) und N-Ethyldiisopropylamin (0,7 g) in Tetrahydrofuran (25 ml) wurde gekühlt (5°C) und anschließend mit einer Lösung aus (4-Fluorphenyl)acetylchlorid in Tetrahydrofuran (25 ml) versetzt. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt und anschließend auf Kochsalzlösung gegossen. Die wäßrige Phase wurde mit Tetrahydrofuran extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Ethylacetat/Heptan/Triethylamin 70:30:5), um das Produkt zu ergeben (0,81 g).
    LC/MS (m/z) 504 (MH+), RT = 2,45, Reinheit: 62 %.
  • Die folgenden Verbindungen wurden in einer ähnlichen Weise hergestellt:
    • 4b, 3-[1-(2-{5-[2-(4-Methoxyphenyl)ethanoylamino]-2-methylphenyl}ethyl)piperidin-4-yl]-7-chlor-1H-indol Aus 7-Chlor-3-{1-[2-(5-amino-2-methylphenyl)ethyl]piperidin-4-yl}-1H-indol und (4-Methoxyphenyl)acetylchlorid. LC/MS (m/z) 516 (MH+), RT = 2,35, Reinheit: 61 %.
    • 4c, 3-[1-(2-{5-[(Cyclobutylmethanoyl)amino]-2-methylphenyl}ethyl)piperidin-4-yl]-7-chlor-1H-indol Aus 7-Chlor-3-{1-[2-(5-amino-2-methylphenyl)ethyl]piperidin-4-yl}-1H-indol und Cyclobutancarbonylchlorid. LC/MS (m/z) 450 (MH+), RT = 2,19, Reinheit: 62 %.
    • 4d, 3-(1-{2-[5-(Benzoylamino)-2-methylphenyl]ethyl}piperidin-4-yl)-7-chlor-1H-indol Aus 7-Chlor-3-{1-[2-(5-amino-2-methylphenyl)ethyl]piperidin-4-yl}-1H-indol und Benzoylchlorid. LC/MS (m/z) 472 (MH+), RT = 2,47, Reinheit: 94 %.
    • 4e, 3-(1-{2-[5-(4-Fluorbenzoylamino)-2-methylphenyl]ethyl}piperidin-4-yl)-7-chlor-1H-indol Aus 7-Chlor-3-{1-[2-(5-amino-2-methylphenyl)ethyl]piperidin-4-yl}-1H-indol und 4-Fluorbenzoylchlorid. LC/MS (m/z) 490 (MH+), RT = 2,40, Reinheit: 74 %.
    • 4f, 3-(1-{2-[5-(4-Methoxybenzoylamino)-2-methylphenyl]ethyl}piperidin-4-yl)-7-chlor-1H-indol Aus 7-Chlor-3-{1-[2-(5-amino-2-methylphenyl)ethyl]piperidin-4-yl}-1H-indol und 4-Methoxybenzoylchlorid. LC/MS (m/z) 502 (MH+), RT = 2,39, Reinheit: 85 %.
    • 4g, 3-[1-(2-{2-Methyl-5-[(pyridin-3-ylmethanoyl)amino]phenyl}ethyl)piperidin-4-yl]-7-chlor-1H-indol Aus 7-Chlor-3-{1-[2-(5-amino-2-methylphenyl)ethyl]piperidin-4-yl}-1H-indol und Nicotinoylchlorid. LC/MS (m/z) 473 (MH+), RT = 1,85, Reinheit: 75 %.
    • 4h, 3-[1-(2-{2-Methyl-5-[(pyridin-4-ylmethanoyl)amino]phenyl}ethyl)piperidin-4-yl]-7-chlor-1H-indol Aus 7-Chlor-3-{1-[2-(5-amino-2-methylphenyl)ethyl]piperidin-4-yl}-1H-indol und Isonicotinoylchlorid. LC/MS (m/z) 473 (MH+), RT = 1,84, Reinheit: 80 %.
    • 4i 3-[1-(2-{2-Methyl-5-[(thiophen-2-ylmethanoyl)amino]phenyl}ethyl)piperidin-4-yl]-7-chlor-1H-irtdol Aus 7-Chlor-3-{1-[2-(5-amino-2-methylphenyl)ethyl]piperidin-4-yl}-1H-indol und Thiophen-2-carbonylchlorid. LC/MS (m/z) 478 (MH+), RT = 2,34, Reinheit: 95 %.
    • 4j, 3-[1-(2-{2-Methyl-5-[(thiophen-3-ylmethanoyl)amino]phenyl}ethyl)piperidin-4-yl]-7-chlor-1H-indol Aus 7-Chlor-3-{1-[2-(5-amino-2-methylphenyl)ethyl]piperidin-4-yl}-1H-indol und Thiophen-3-carbonylchlorid. LC/MS (m/z) 478 (MH+), RT = 2,31, Reinheit: 77 %.
    • 4k 3-[1-(2-{2-Methyl-5-[(1-[1,2,3]thiadiazol-5-ylmethanoyl)amino]phenyl}ethyl)piperidin-4-yl]-7-chlor-1H-indol Aus 7-Chlor-3-{1-[2-(5-amino-2-methylphenyl)ethyl]piperidin-4-yl}-1H-indol und [1,2,3]-Thiadiazol-5-carbonylchlorid. LC/MS (m/z) 480 (MH+), RT = 2,24, Reinheit: 69 %.
  • Pharmakologische Untersuchung
  • Die Verbindungen der Erfindung wurden in allgemein anerkannten und verläßlichen Tests untersucht. Die Tests waren wie folgt:
    Inhibierung der Bindung von [3H]YM-09151-2 an humane Dopamin-D4-Rezeptoren
  • Durch dieses Verfahren wird die Inhibierung der Bindung von [3H]YM-09151-2 (0,06 nM) an Membranen aus humanen klonierten Dopamin D4.2-Rezeptoren, exprimiert in CHO-Zellen, durch Wirkstoffe in vitro bestimmt. Das Verfahren ist modifiziert aus NEN Life Science Products, Inc., technisches Datenzertifikat PC2533–10/96. In der nachfolgenden Tabelle 1 sind die Testergebnisse gezeigt:
  • Figure 00300001
    Tabelle 1: Bindungsdaten (% Inhibierung der Bindung bei 50 nM).
  • Es wurde festgestellt, daß die Verbindungen der Erfindung wirksam die Bindung von tritiiertem YM-09151-2 an Dopamin D4-Rezeptoren inhibieren.
  • Die Verbindungen wurden ebenfalls in einem Funktionstest untersucht, der von Gazi et al. in Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 613–629 beschrieben wurde. In diesem Test wurde gezeigt, daß die Verbindungen partielle Agonisten oder Antagonisten an Dopamin D4-Rezeptoren sind.
  • Die Verbindungen der Erfindung wurden ebenfalls in den folgenden Tests untersucht.
  • Inhibierung der Bindung von [3H]Spiperon an D2-Rezeptoren
  • Die Verbindungen wurden in bezug auf Affinität für den Dopamin D2-Rezeptor durch Bestimmung ihrer Fähigkeit zur Inhibierung der Bindung von [3H]Spiperon an D2-Rezeptoren durch das Verfahren von Hyttel et al. getestet, J. Neurochem. 1985, 44, 1615.
  • Inhibierung der Aufnahme von [3H)Serotonin in Synaptosomen aus Rattenvollhirn
  • Die Verbindungen wurden in bezug auf ihre 5-HT-wiederaufnahmehemmende Wirkung untersucht, indem ihre Fähigkeit zu Inhibierung der Aufnahme von [3H]Serotonin in Synaptosomen aus Rattenvollhirn in vitro gemessen wurde.
  • Der Test wurde wie von Hyttel beschrieben durchgeführt, Psychopharmacology 1978, 60, 13.
  • Inhibierung der Bindung von [3H]Ketanserin an 5-HT2A-Rezeptoren
  • Die Verbindungen wurden in bezug auf ihre Affinität für 5-HT2A-Rezeptoren getestet, indem ihre Fähigkeit zur Inhibierung der Bindung von [3H]Ketanserin (0,50 nM) an Membranen aus Rattenhirn (Kortex) in vitro bestimmt wurde. Verfahren beschrieben in Sánchez et al., Drug Dev. Res. 1991, 22, 239–250.
  • 5-HT2C-Rezeptor-Wirksamkeit gemäß Bestimmung durch Fluorometrie
  • Die Verbindungen wurden in bezug auf ihre Wirksamkeit an 5-HT2C-Rezeptor-exprimierenden CHO-Zellen gemäß Bestimmung durch "Fluorometric Imaging Plate Reader" (FLIPR)-Analyse getestet. Dieser Test wurde gemäß den Anweisungen von Molecular Devices Inc. für ihr FLIPR-Calcium Assay Kit wie von Porter et al. modifiziert, Porter et al., Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 13, durchgeführt.
  • Es wurde festgestellt, daß die Verbindungen keine wesentliche oder eine nur schwache Affinität für den Dopamin D2-Rezeptor haben. Es wurde ebenfalls festgestellt, daß viele der Verbindungen Affinität für 5-HT2A-Rezeptoren und eine die Serotonin-Aufnahme hemmende Aktivität besitzen.
  • Daher werden die Verbindungen der Erfindung als nützlich in der Behandlung von positiven und negativen Symptomen von Schizophrenie, anderen Psychosen, Angststörungen, wie allgemeine Angststörung, Panikstörung und obsessive Zwangsstörung, Depression, durch herkömmliche Antipsychotika induzierten Nebenwirkungen, Migräne und in der Verbesserung von Schlaf erachtet. Insbesondere werden die Verbindungen der Erfindung als nützlich in der Behandlung von positiven und negativen Symptomen von Schizophrenie ohne Induzierung extrapyramidaler Nebenwirkungen erachtet.
  • Formulierungsbeispiele
  • Die pharmazeutischen Formulierungen der Erfindung können durch herkömmliche Verfahren auf diesem Gebiet hergestellt werden.
  • Zum Beispiel: Tabletten können hergestellt werden durch Vermischen des aktiven Bestandteils mit gewöhnlichen Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und anschließende Verpressen der Mischung in einer herkömmlichen Tablettenpresse. Beispiele für Hilfsstoffe oder Verdünnungsmittel umfassen: Maisstärke, Kartoffelstärke, Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine, Lactose, Gummen und dgl. Alle anderen Hilfsstoffe oder Additive, die gewöhnlich für solche Zwecke verwendet werden, wie Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel, etc., können mit der Maßgabe verwendet werden, daß sie kompatibel mit den aktiven Bestandteilen sind.
  • Lösungen für Injektionen können hergestellt werden durch Auflösen des aktiven Bestandteils und möglicher Additive in einem Teil des Lösungsmittels zur Injektion, bevorzugt sterilem Wasser, Einstellen der Lösung auf das gewünschte Volumen, Sterilisieren der Lösung und Einfüllen in geeignete Ampullen oder Fläschchen. Jedes geeignete Additiv, das herkömmlich auf diesem Gebiet verwendet wird, wie Tonizitätsmittel, Konservierungsmittel, Antioxidantien, etc., kann verwendet werden.
  • Typische Beispiele für Rezepturen für die Formulierung der Erfindung sind wie folgt: 1) Tabletteen, die 5,0 mg einer Verbindung der Erfindung enthalten, berechnet als freie Base
    Verbindung 5,0 mg
    Lactose 60 mg
    Maisstärke 30 mg
    Hydroxypropylcellulose 2,4 mg
    Mikrokristalline Cellulose 19,2 mg
    Croscarmellose-Natrium Typ A 2,4 mg
    Magnesiumstearat 0,84 mg
    2) Tabletten, die 0,5 mg einer Verbindung der Erfindung enthalten, berechnet als freie Base
    Verbindung 0,5 mg
    Lactose 46,9 mg
    Maisstärke 23,5 mg
    Povidon 1,8 mg
    Mikrokristalline Cellulose 14,4 mg
    Croscarmellose-Natrium Typ A 1,8 mg
    Magnesiumstearat 0,63 mg
    3) Sirup, enthaltend pro Milliliter
    Verbindung 25 mg
    Sorbit 500 mg
    Hydroxypropylcellulose 15 mg
    Glycerin 50 mg
    Methylparaben 1 mg
    Propylparaben 0,1 mg
    Ethanol 0,005 ml
    Geschmacksstoff 0,05 mg
    Saccharin-Natrium 0,5 mg
    Wasser auf 1 ml
    4) Lösung zur Injektion, enthaltend pro Milliliter
    Verbindung 0,5 mg
    Sorbit 5,1 mg
    Essigsäure 0,005 mg
    Saccharin-Natrium 0,5 mg
    Wasser auf 1 ml

Claims (10)

  1. Substituiertes Indolderivat der Formel (I):
    Figure 00340001
    worin R1 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl oder C3-8-Cycloalkyl-C1-6-alkyl ist, die alle ein- oder mehrmals mit Substituenten substituiert sein können, die ausgewählt sind aus Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Thiol, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Trifluormethyl, Trifluormethylsulfonyl und C1-6-Alkylsulfonyl, oder R1 Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-C1-6-alkyl ist, worin die Aryl- und Heteroarylgruppen ein- oder mehrmals mit Substituenten substituiert sein können, die ausgewählt sind aus Halogen, Cyano, Nitro, Amino, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Hydroxy, Thiol, Trifluormethyl, Trifluormethylsulfonyl und C1-6-Alkylsulfonyl, oder R1 -NR'R" ist, worin R' und R" unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und C1-6-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl und Heteroaryl-C1-6-alkyl, die alle ein- oder mehrmals mit Substituenten substituiert sein können, die ausgewählt sind aus Halogen, Cyano, Nitro, Amino, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Hydroxy, Thiol, Trifluormethyl, Trifluormethylsulfonyl und C1-6-Alkylsulfonyl, oder R1 ein gesättigter oder teilweise gesättigter 5- bis 6-gliedriger Ring ist, der ein, zwei oder drei Heteroatome enthält, die aus O, S und einer Gruppe N-R9 ausgewählt sind, worin R9 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist, das gegebenenfalls mit Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Halogen, Cyano, Nitro, Amino, C1-6-Alkoxy, C1-6- Alkylthio, Hydroxy, Thiol, Trifluormethyl, Trifluormethylsulfonyl und C1-6-Alkylsulfonyl; W eine Bindung oder eine O-, S-, CO-, CS-, SO- oder SO2-Gruppe ist; n 0-6 ist, m 0-6 ist und n + m 0-6 ist; mit der Massgabe, dass dann, wenn W 0 oder S ist, n > 2 ist, und dass dann, wenn w CO, CS, SO oder SO2 ist, n > 1 ist; X C, CH oder N ist und die von X ausgehende gestrichelte Linie eine Bindung anzeigt, wenn x C ist, und keine Bindung anzeigt, wenn X N oder CH ist; R2 C1-6-Alkyl ist; R3 bis R7 ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Amino, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Hydroxy, Thiol, Trifluormethyl, Trifluormethylsulfonyl und C1-6-Alkylsulfonyl; R8 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Acyl, Thioacyl, C1-6-Alkylsulfonyl, Trifluormethylsulfonyl oder Arylsulfonyl ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon.
  2. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin das Indol an X über Position 3 des Indols gebunden ist.
  3. Verbindung gemäss Ansprüchen 1 bis 2, worin W eine Bindung ist.
  4. Verbindung gemäss Anspruch 3, worin n + m 2 ist.
  5. Verbindung gemäss Ansprüchen 1 bis 4, worin R2 eine Methylgruppe ist.
  6. Verbindung gemäss Anspruch 1 oder 5, worin die Gruppe -NH-CO-R1 an die Phenylgruppe in einer para-Position zur Position der Gruppe R2 gebunden ist.
  7. Verbindung gemäss Anspruch 1 oder 6, worin R1 C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, Phenyl, Phenyl-C1-6-alkyl, Furanyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrrolyl oder Pyrimidyl ist, worin die Phenylgruppen ein- oder mehrmals mit Substituenten substituiert sein können, die ausgewählt sind aus Halogen, Cyano, Nitro, Amino, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethylsulfonyl und C1-6-Alkylsulfonyl, oder R1 -NR'R" ist, worin eines aus R' und R" Wasserstoff ist und das andere aus R' und R" aus C1-6-Alkyl, Phenyl und Phenyl-C1-6-alkyl ausgewählt ist, worin die Phenylgruppen ein- oder mehrmals mit Substituenten substituiert sein können, die ausgewählt sind aus Halogen, Cyano, Nitro, Amino, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethylsulfonyl und C1-6-Alkylsulfonyl, oder R1 eine Tetrahydropyranyl- oder Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperidino-, Piperazino- oder N-(Hydroxy-C1-6-alkyl)piperazinyl-Gruppe ist.
  8. Verbindung gemäss Anspruch 1, ausgewählt aus 3-(1-{2-[5-(Acetylamino)-2-methylphenyl]ethyl}piperidin-4-yl)-6-chlor-1H-indol; 3-(1-{2-[5-(Cyclobutylmethanoylamino)-2-methylphenyl]ethyl}piperidin-4-yl)-5-fluor-1H-indol; 3-(1-{2-[5-(Acetylamino)-2-methylphenyl]ethyl}piperidin-4-yl)-5-fluor-1H-indol; 3-(1-{2-[2-Methyl-5-(thiophen-2-ylmethanoylamino)phenyl]ethyl}piperidin-4-yl)-5-chlor-1H-indol; 3-(1-(2-[2-Methyl-5-(3-methoxybenzoylamino)phenyl]ethyl}piperidin-4-yl)-5-chlor-1H-indol; 3-(1-{2-[5-(Cyclopropylmethanoylamino)-2-methylphenyl]ethyl}piperidin-4-yl)-5-fluor-1H-indol; 3-(1-{2-[2-Methyl-5-(thiophen-2-ylmethanoylamino)phenyl]ethyl}piperidin-4-yl)-5-fluor-1H-indol; 3-(1-{2-[5-(Isobutanoylamino)-2-methylphenyl)ethyl}piperidin-4-yl)-5-fluor-1H-indol; 3-(1-{2-[2-Methyl-5-(pivaloylamino)phenyl]ethyl}piperidin-4-yl)-5- fluor-1H-indol; 3-(1-(2-[5-(Hexanoylamino)-2-methylphenyl]ethyl}piperidin-4-yl)-5-fluor-1H-indol; 3-(1-{2-[5-(4-Fluorbenzoylamino)-2-methylphenyl]ethyl}piperidin-4-yl)-5-fluor-1H-indol; 3-(1-{2-[5-(3-Methoxybenzoylamino)-2-methylphenyl]ethyl}piperidin-4-yl)-5-fluor-1H-indol; 3-(1-{2-[2-Methyl-5-(pyridin-3-ylmethanoylamino)phenyl]ethyl}piperidin-4-yl)-5-fluor-1H-indol; 3-(1-{2-[2-Methyl-5-(3-phenylpropanoylamino)phenyl]ethyl}piperidin-4-yl)-5-fluor-1H-indol; 3-(1-{2-[2-Methyl-5-(4-methylbenzoylamino)phenyl]ethyl}piperidin-4-yl)-5-fluor-1H-indol; 3-(1-(2-[2-Methyl-5-(3-methyl-3-phenylureido)phenyl]ethyl}piperidin-4-yl)-6-chlor-1H-indol; 3-(1-(2-[5-(Cyclopropylmethanoylamino)-2-methylphenyl]ethyl}piperidin-4-yl)-6-chlor-1H-indol; 3-(1-{2-[2-Methyl-5-(thiophen-2-ylmethanoylamino)phenyl]ethyl}piperidin-4-yl)-6-chlor-1H-indol; 3-(1-{2-[5-(Isobutanoylamino)-2-methylphenyl]ethyl}piperidin-4-yl)-6-chlor-1H-indol; 3-(1-{2-[5-(3-Methoxybenzoylamino)-2-methylphenyl]ethyl}piperidin-4-yl)-6-chlor-1H-indol; 3-(1-{2-[2-Methyl-5-(pyridin-3-ylmethanoylamino)phenyl]ethyl}piperidin-4-yl)-6-chlor-1H-indol; 3-[1-(2-{5-[2-(4-Methoxyphenyl)ethanoylamino]-2-methylphenyl}ethyl)piperidin-4-yl]-6-chlor-1H-indol; 3-(1-{2-[2-Methyl-5-(4-methylbenzoylamino)phenyl]ethyl}piperidin-4-yl)-6-chlor-1H-indol; 3-[1-(2-{5-[(Cyclopentylmethanoyl)amino]-2-methylphenyl}ethyl)piperidin-4-yl]-6-chlor-1H-indol; 3-(1-{2-[2-Methyl-5-(morpholin-4-ylmethanoylamino)phenyl]ethyl}piperidin-4-yl)-5-fluor-1H-indol; 3-[1-(2-{5-[3-(4-Fluorphenyl)ureido]-2-methylphenyl}ethyl)piperidin-4-yl]-5-fluor-1H-indol; 3-(1-{2-[5-(Hexanoylamino)-2-methylphenyl]ethyl}piperidin-4-yl)-7-chlor-1H-indol; 3-(1-{2-[2-Methyl-5-(tetrahydropyran-4-ylmethanoylamino)phenyl]ethyl}piperidin-4-yl)-5-fluor-1H-indol; 3-(1-{2-[5-(4-Chlorbenzoylamino)-2-methylphenyl]ethyl}piperidin-4-yl)-7-chlor-1H-indol; 3-(1-{2-[5-(3-Cyclohexylpropanoylamino)-2-methylphenyl]ethyl}piperidin-4-yl)-5-fluor-1H-indol; 3-[1-(2-(5-[(3-Phenylpropanoyl)amino]-2-methylphenyl}ethyl)piperidin-4-yl]-7-chlor-1H-indol; 3-[1-(2-{5-[(2-Phenylethanoyl)amino]-2-methylphenyl}ethyl)piperidin-4-yl]-7-chlor-1H-indol; 3-(1-{2-[2-Methyl-5-(4-methylbenzoylamino)phenyl]ethyl piperidin-4-yl)-7-chlor-1H-indol; 3-(1-{2-[5-(Cyclopropylmethanoylamino)-2-methylphenyl]ethyl}piperidin-4-yl)-7-chlor-1H-indol; 3-[1-(2-{5-[2-(4-Fluorphenyl)ethanoylamino]-2-methylphenyl}ethyl)piperidin-4-yl]-7-chlor-1H-indol; 3-[1-(2-{5-[2-(4-Methoxyphenyl)ethanoylamino]-2-methylphenyl}ethyl)piperidin-4-yl]-7-chlor-1H-indol; 3-[1-(2-{5-[(Cyclobutylmethanoyl)amino]-2-methylphenyl}ethyl)piperidin-4-yl]-7-chlor-1H-indol; 3-(1-{2-[5-(Benzoylamino)-2-methylphenyl]ethyl}piperidin-4-yl)-7-chlor-1H-indol; 3-(1-(2-[5-(4-Fluorbenzoylamino)-2-methylphenyl]ethyl}piperidin-4-yl)-7-chlor-1H-indol; 3-(1-{2-[5-(4-Methoxybenzoylamino)-2=methylphenyl]ethyl}piperidin-4-yl)-7-chlor-1H-indol; 3-[1-(2-{2-Methyl-5-[(pyridin-3-ylmethanoyl)amino]phenyl}ethyl)piperidin-4-yl]-7-chlor-1H-indol; 3-[1-(2-{2-Methyl-5-[(pyridin-4-ylmethanoyl)amino]phenyl}ethyl)piperidin-4-yl]-7-chlor-1H-indol; 3-[1-(2-{2-Methyl-5-[(thiophen-2-ylmethanoyl)amino]phenyl}ethyl)piperidin-4-yl]-7-chlor-1H-indol; 3-[1-(2-{2-Methyl-5-[(thiophen-3-ylmethanoyl)amino]phenyl}ethyl)piperidin-4-yl]-7-chlor-1H-indol; 3-[1-(2-{2-Methyl-5-[(1-[1,2,3]thiadiazol-5-ylmethanoyl)amino]phenyl}ethyl)-piperidin-4-yl]-7-chlor-1H-indol; 3-{1-[2-(5-Acetylamino-2-methylphenyl)ethyl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl}-5-fluor-1H-indol; 3-[1-(2-{2-Methyl-5-[(pyridin-3-ylmethanoyl)amino]phenyl}ethyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl]-5-fluor-1H-indol; 3-[1-(2-{5-[(4-Fluorphenylmethanoyl)amino]-2-methylphenyl}ethyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl]-5-fluor-1H-indol; 3-{1-[2-(5-Acetylamino-2-methylphenyl)ethyl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl}-7-chlor-1H-indol; 3-[1-(2-{2-Methyl-5-[(pyridin-3-ylmethanoyl)amino]phenyl}ethyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl]-7-chlor-1H-indol und 3-[1-(2-(5-[(4-Fluorphenylmethanoyl)amino]-2-methylphenyl}ethyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl]-7-chlor-1H-indol oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8 in einer therapeutisch wirksamen Menge zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern oder Verdünnungsmitteln umfasst.
  10. Verwendung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments, das in der Behandlung von positiven und negativen Symptomen von Schizophrenie, anderen Psychosen, Angststörungen, wie allgemeine Angststörung, Panikstörung und Zwangsstörung, Depression, Aggression, von durch herkömmliche Antipsychotika induzierten Nebenwirkungen, Migräne, kognitiven Störungen, ADHD und in der Verbesserung von Schlaf nützlich ist.
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