MXPA02012568A - Derivados de indol utiles para el tratameinto de enfermedades del sistema nervioso central. - Google Patents
Derivados de indol utiles para el tratameinto de enfermedades del sistema nervioso central.Info
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Abstract
La presente invencion se relaciona con un derivado de indol que tiene la formula: (ver formula) en la cual Y es CO, CS, SO, SO2 o CH2; Z es CO, CS, SO, SO2 o CH2, siempre que solo uno de Y y Z sea CO, CS, SO o SO2; W es un enlace, O, S, CO, CS, SO o SO2; n representa 0-5, m es 0-5 y n + m es 1-6, con la salvedad de que, cuando W es O o S, luego n = 2 y m = 1; cuando W representa CO, CS, SO o SO2, luego n =1 y m =1; X es N o CH y la linea de puntos no representa un enlace, o X es C y la linea de puntos representa un enlace; uno de R1, R2, R3 y R4 forma un enlace con X y los demas de R1, R2, R3 y R4 y R5 y R7 - R12 son seleccionados entre hidrogeno, halogeno, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, hidroxi, alquilo C1-6 sustituido con hidroxi o tiol, cicloalquilo C3-8, cicloalquilo-C3-8-alquilo C1-6, acilo, tioacilo, trifluorometilo, trifluorometilsulfonilo y alquilsulfonilo C1-6 y R6 es hidrogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquilo C1-6 sustituido con hidroxi o tiol, cicloalquilo C3-8, cicloalquilo-C3-8-alquilo C1-6, acilo, tioacilo, trifluorometilsulfonilo Y alquilsulfonilo C1-6, o las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de la presente invencion son potentes ligandos de dopamina D4.
Description
DERIVADOS DE INDOL ÚTILES PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES DEL SISTEMA
NERVIOSO CENTRAL
Campo de la Invención
La presente invención se relaciona con una novedosa clase de derivados de indol con afinidad por el receptor D4 de dopamina. Por tal motivo, los compuestos son de utilidad en el tratamiento de ciertos trastornos psiquiátricos y neurológicos, en especial las psicosis. Los compuestos también tienen afinidad por el receptor 5-HT2ñ.
Antecedentes de la Invención
Los receptores D de dopamina pertenecen a la subfamilia de los receptores de dopamina D2, a la que se considera responsable por los efectos antisicóticos de los neurolépticos. Se sabe que los efectos secundarios de las drogas neurolépticas, que ejercen fundamentalmente su efecto por medio del antagonismo de los receptores D2, se deben al antagonismo del receptor D2 en las regiones estriatales del cerebro. Sin embargo, los receptores de dopamina D4 están situados principalmente en áreas del cerebro que no son el estriado, lo que sugiere que los
antagonistas del receptor de dopamina D4 carecen de efectos secundarios extrapiramidales. Esto se pone de manifiesto en el antipsicótico clozapina, que ejerce una afinidad superior por los receptores D4 que por los D2, y carece de efectos secundarios extrapiramidales (Van Tol y otros, Na ture 1991, 350, 610; Hadley Medicinal Research Reviews 1996, 16, 507-526 y Sanner Exp . Opin . Ther. Pa tents 1998, 8, 383-393) .
Ha quedado demostrado que un número de ligandos de D4, de los que se sugirió que eran antagonistas selectivos del receptor D4 (L-745.879 y U-101958) , poseen potencial antisicótico (Mansbach y otros, Psychopharmacology 1998, 135, 194-200). Sin embargo, recientemente se ha dado a conocer que estos compuestos son agonistas parciales del receptor D4 en diversos ensayos de eficacia in vitro (Gazi y otros, Br. J. Pharmacol . 1998, 124, 889-896 y Gazi y otros, Br. J. Pharmacol . 1999, 128, 613-620) . Más aun, se ha demostrado que la clozapina, que es un eficaz antisicótico, es un antagonista silencioso (Gazi y otros, Br. J. Pharmacol . 1999, 128, 613-620) .
En consecuencia, los ligandos de D4, que son agonistas o antagonistas parciales del receptor D4, pueden tener efectos benéficos contra las psicosis.
Los antagonistas D de dopamina pueden servir asimismo para el tratamiento de los déficits cognitivos (Jentsch y otros Psychopharmacology 1999, 78-84).
Además, se ha dado a conocer la evidencia de una relación genética entre el subtipo "con desatención primaria" del trastorno de hiperactividad con déficit de atención y un polimorfismo por duplicación en tándem en el gen que codifica al receptor D de la dopamina (McCracken y otros Mol . Psychiat . 2000, 5, 531-536). Esto indica claramente un vínculo entre el receptor D4 de la dopamina y el trastorno de hiperactividad con déficit de la atención, y los ligandos que afectan a este receptor pueden ser útiles para el tratamiento de este trastorno en particular.
Se conocen diversos efectos con respecto a los compuestos, que son ligandos en los diferentes subtipos de receptores de serotonina. En lo que respecta al receptor 5-HT2A, al que anteriormente se hacía referencia como receptor 5-HT2, se han dado a conocer los siguientes efectos, por ejemplo:
Efecto antidepresivo y mejora de la calidad del sueño (Meert y otros, Drug. Dev. Res . 1989, 18, 119) ,
reducción de los síntomas negativos de la esquizofrenia y de los efectos secundarios extrapiramidales causados por el tratamiento con los neurolépticos clásicos en pacientes esquizofrénicos (Gelders British J. Psychiatry 1989, 155 (supl. 5), 33) . Más aun, los antagonistas selectivos de 5-HT2A podrían ser eficaces en la profilaxis y tratamiento de la migraña (Scrip Report; "Migraine - Current trends in research and treatment", PJB Publications Ltd. ; mayo de 1991) y en el tratamiento de la ansiedad (Colpart y otros, Psychopharmacology 1985, 86, 303-305 y Perregaard y otros, Current Opinión in Therapeutic Pa tents 1993, 1, 101-128).
Algunos estudios clínicos implican al subtipo de receptores 5-HT2 en el comportamiento agresivo. Además, los neurolépticos antagonistas de serotonina-dopamina atípicos tienen efecto antagonista del receptor 5-HT2 además de sus propiedades de bloqueo de la dopamina y se ha informado que poseen efectos contra el comportamiento agresivo (Connor y otros, Exp . Opin . Ther. Pa tents,. 1998, 8(4), 350-351).
Recientemente, se ha acumulado también evidencia que confirma el concepto de los antagonistas selectivos de 5-HT2A como fármacos con capacidad para tratar los síntomas positivos de la psicosis (Leysen y otros, Current Pharmaceutical Design 1997, 3, 367-390 y Carlsson current
Opinión in CPNS Investiga tional Drugs 2000, 2(1), 22-24).
En consecuencia, los ligandos del receptor D de dopamina son drogas potenciales para el tratamiento de la esquizofrenia y otras psicosis, y los compuestos con efectos combinados en los receptores D4 de dopamina y 5-HT2A pueden tener el beneficio adicional de un efecto mejorado sobre los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia, incluyendo los síntomas de ansiedad y depresión.
Los ligandos de dopamina D relacionados con los compuestos de la presente invención han sido a dados a conocer por WO 98/28293. Los derivados indano y dihidroindol descriptos en ese documento tienen la fórmula general:
en la cual A es un indol e Y es un grupo que completa un indano o un dihidroindol y los demás sustituyentes son como se los define en la solicitud.
EP 722 942 reivindica compuestos de la fórmula
en la cual Q es una cadena y Z es CO, S02 o SO y los demás sustituyentes son como se los define en la solicitud. Se dice que los compuestos tienen actividades agonistas y antagonistas de la serotonina. Se dice que los compuestos se unen en particular a los receptores 5-HT2 y D2.
En WO 92/20497, WO 94/22839 y US 5.700.802 se describen otros ligandos D de dopamina, en los que el indano o el dihidroindol ha sido reemplazado por una pirrólo [2, 3-b]piridina, un bencimidazol o una furo [2,3-b] piridina .
La Invención
El objetivo de la presente invención es presentar compuestos que son agonistas o antagonistas parciales del receptor de dopamina D , en especial los compuestos con
efectos combinados en el receptor de dopamina D y el receptor 5-HT2A-
Otro objetivo de la presente invención consiste en presentar compuestos con poca o ninguna afinidad por los receptores alfa-1-adrenérgicos .
. En consecuencia, la presente invención se relaciona con los novedosos compuestos de la fórmula I
CD en la cual Y es CO, CS, SO, S02 o CH2; Z es CO,
CS, SO, S02 o CH2, siempre que sólo uno de Y y Z sea CO, CS, SO o S02; W es un enlace, O, S, CO, CS, SO o S02; n representa 0-5, m es 0-5 y m + n es 1-6, con la salvedad de que, cuando W es O o S, luego n _> 2 y m _> 1; cuando W representa CO, CS, SO o S02, luego n >_ 1 y m > 1; X es N o CH y la línea de puntos no representa un enlace, o X es C y la línea de puntos representa un enlace;
Uno de R1, R2, R3 y R4 forma un enlace con X y los demás de R1, R2, R3 y R4 y R5 y R7 - R12 son seleccionados entre hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, amino, hidroxi, alquilamino C?-6, dialquilamino C?_e, alquilo C?_e, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, alcoxi C?_6, alquiltio C?-¿, hidroxi, alquilo C?_6 sustituido con hidroxi o tiol, cicloalquilo C3_ 8, cicloalquilo-C3-s-alquilo C?-6, acilo, tioacilo, trifluorometilo, trifluorometilsulfonilo y alquilsulfonilo C?-6 y
R6 es hidrógeno, alquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, alquilo C -ß sustituido con hidroxi o tiol, cicloalquilo C3-s, cicloalguilo-C3_8-alquilo C?-6, acilo, tioacilo, trifluorometilsulfonilo y alquilsulfonilo C?_6, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos .
En una primera representación específica, la presente invención se relaciona con compuestos en los cuales Z es CH2 e Y es S02.
En una segunda representación, la invención se relaciona con aguellos compuestos en los cuales uno de R1, R2, R3 y R4 forma un enlace con X y los demás de R1, R2, R3 y R4 y R5 y R7 R 12 son seleccionados entre hidrógeno,
halógeno, ciano, nitro, amino, alquilo Ci-ß, alcoxi C?_6, aallqquuiillttiioo CC??__66,, hhiiddrrooxxii yy ttrriifflluuoorrometiloy R6 es hidrógeno, alquilo C?_6 o alquilcarbonilo C?_6.
En una tercera representación, la invención se relaciona con aquellos compuestos en los cuales R2 o R3 forma un enlace con X.
En una cuarta representación, la invención se relaciona con aquellos compuestos en los cuales X es N.
En una quinta representación, la invención se relaciona con aquellos compuestos en los cuales X es C.
En una sexta representación, la invención se relaciona con aquellos compuestos en los cuales X es CH.
En una séptima representación, la invención se relaciona con aquellos compuestos en los cuales W es un enlace y n + m es l a 4, en especial 3.
Son compuesto específicos de acuerdo con la presente invenciónde acuerdo con la presente invención: 1,1-dióxido de 2-{ 3- [4- (lJí-indol-5-il) piperazin-l-il]propan-l-il}-2i?-nafto [1, 8-cd] isotiazol,
1,1-dióxido de 2-{3- [4- (lH-indol-5-il) piperazin-l-il]propan-l-il}-2H-nafto [1, 8-cd] isotiazol, 1,1-dióxido de 2-{3- [4- (lH-indol-5-il) -3, 6-dihidro-2H-piridin-l-il]propan-l-il}-2fl-nafto [1, 8-cd] isotiazol, 1,1-dióxido de 2-{3- [4- (lH-indol-5-il) piperidin-1-il] propan-1-il} -2íf-nafto [1, 8-cd] isotiazol, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Se ha descubierto que los compuestos de la presente invención exhiben alta afinidad por los receptores de dopamina D4 y que son agonistas o antagonistas parciales de los receptores de dopamina D4. Los compuestos exhiben asimismo afinidad por los receptores serotonérgicos 5-HT2A.
En consecuencia, los compuestos de la presente invención se consideran ventajosos en el tratamiento de los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia, de otras psicosis, de trastornos de ansiedad tales como trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico y trastorno obsesivo compulsivo, depresión, agresión, trastornos cognitivos, efectos secundarios inducidos por los agentes antipsicóticos convencionales, migraña, el trastorno de hiperactividad con déficit de la atención y en
el mejoramiento del sueño,
En otro aspecto, la presente invención presenta una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de la fórmula I de acuerdo con lo anteriormente definido o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad terapéuticamente efectiva y en combinación con uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, la presente invención presenta el uso de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con lo anteriormente definido o una sal de adición de ácido del mismo para la elaboración de una preparación farmacéutica para el tratamiento de los trastornos antes mencionados.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Los compuestos de la fórmula general I pueden existir como isómeros ópticos de los mismos y dichos isómeros ópticos también están cubiertos por la invención.
El término alguilo C?-ß se refiere a un grupo alquilo ramificado o no ramificado con uno a seis átomos de carbono inclusive, como ser metilo, etilo, 1-propilo, 2-
propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-l-propilo, pentilo y hexilo.
De igual modo, alquenilo C2_6 y alquinilo C2-6, respectivamente, designan sendos grupos que tienen de dos a seis átomos de carbono, incluyendo un doble enlace y un triple enlace, respectivamente, como ser etenilo, propenilo, butenilo, etinilo, propinilo y butinilo.
Los términos alcoxi C?-ß, alquiltio C?-6, alquilsulfonilo C?-ß, alquilamino C?_e, alquilcarbonilo C?-6, etc., designan grupos en los cuales el grupo alquilo Cx-6 es como se lo definiera anteriormente.
El término cicloalquilo C3_8 designa un carbociclo monocíclico o bicíclico con tres a ocho átomos de C, tales como ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, etc.
Halógeno se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
En el presente contexto, el término acilo se refiere a un grupo formilo, alquilcarbonilo C?-6, arilcarbonilo, aril-alquilcarbonilo C?-6, cicloalquílcarbonilo C3_s o cicloalquil-C3_8-alquil-C?-6-carbonilo y el término tioacilo es el correspondiente grupo
acilo en el cual el grupo carbonilo ha sido reemplazado con un grupo tiocarbonilo.
El término arilo se refiere a un grupo aromático carbocíclico tal como fenilo, naftilo, en especial fenilo, incluyendo metilo, fenilo sustituido o naftilo.
Las sales de adición de ácido de los compuestos de la presente invención son sales farmacéuticamente aceptables con ácidos no tóxicos. Son típicas de dichas sales orgánicas las formadas con los. ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, oxálico, bis- etilensalicílico, metansulfónico, etandisulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico, cinámico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencensulfónico y teofilinacético, así como las 8-haloteofilinas, por ejemplo la 8-bromoteofilina. Son ejemplos de tales sales inorgánicas las formadas con los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención o las que se elaboran de acuerdo con la presente invención pueden ser administradas por cualquier ruta
adecuada, por ejemplo por vía oral en forma de tabletas, cápsulas, polvos, jarabes, etc., o por vía parenteral en forma de soluciones inyectables. Para preparar dichas composiciones, se pueden utilizar métodos muy conocidos en la técnica y se puede incluir cualquier vehículo, diluyente, excipiente u otro aditivo farmacéuticamente aceptable utilizado normalmente en la técnica
Ventajosamente, los compuestos de la presente invención se administran en forma de dosis unitarias que contienen dichos compuestos en una cantidad de aproximadamente 0.01 a 100 mg.
La dosis diaria total está habitualmente en el rango de aproximadamente 0.05 - 500 mg y muy preferentemente de aproximadamente 0.1 a 50 mg del compuesto activo de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de la siguiente manera:
1) Por alquilación de una piperazina, piperidina o tetrahidropiridina de la fórmula II con un derivado alquilante de la fórmula III:
(II) m
en la cual R^R12, X, Z, Y, n, m, W y la línea de puntos son como se los definiera anteriormente y L es un grupo saliente tal como, por ejemplo, halógeno, mesilato o tosilato;
2) la alquilación reductiva de una amina de la fórmula II con un reactivo de la fórmula IV:
en la cual R1-R12, X, Z, Y, n, m, W y la línea de puntos son como se los definiera anteriormente y E es un aldehido o un grupo ácido carboxílico activado.
3) la alquilación de un compuesto de la fórmula VI con un derivado alquilante de la fórmula V:
en la cual R1-R12, X, Y, n, m, W y la línea de puntos son como se los definiera anteriormente y L es un grupo saliente tal como, por ejemplo, halógeno, mesilato o tosilato y U es NH o NJ
4) la reducción del enlace doble de tetrahidropiridinilo para obtener los derivados de la fórmula VII:'
(VII) en la cual R1-R12 / Z , Y, n, m y W son como se los definiera anteriormente;
5) la reducción del carbonilo a ídico en un compuesto de la fórmula VIH:
(VIH)
en la cual R1-R12, X, Y, Z, n, m y W y la línea de puntos son como se los definiera anteriormente;
6) la reducción del carbonilo amídico en compuestos de la fórmula IX:
en la cual R1-R12, X, Y, n, m, W y la línea de puntos son como se los definiera anteriormente;
7) la alquilación reductiva de una amina de la fórmula XI con un reactivo de la fórmula X:
en la cual R1-R12, X, n, m, W y la línea de puntos son como se los definiera anteriormente, y E es un aldehido o un ácido carboxílico activado, Y1 es CH2 y U es NH o
8) la acilación de una amina de la fórmula XI con un reactivo de la fórmula X:
en la cual R1-R12, X, n, m, W y la línea de puntos son como se los definiera anteriormente y E es un aldehido o un ácido carboxílico activado, Y1 es CH2, U es NH, tras lo cual se aisla el compuesto de la fórmula (I) en forma de base libre o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
La alquilación de acuerdo con el método 1) y 3) se lleva a cabo, convenientemente, en un solvente orgánico
inerte tal como alcohol o cetona en ebullición, preferentemente en presencia de una base orgánica o inorgánica (carbonato de potasio, diisopropiletilamina o trietilamina) a temperatura de reflujo. Por otro lado, la alquilación se puede llevar a cabo a una temperatura fija, que sea diferente del punto de ebullición, en uno de los solventes mencionados o en dimetilformamida (DMF) , dimetiisulfóxido (DMSO) o N-metilpirrolidin-2-ona (NMP) , preferentemente en presencia de una base.
Algunas de las aminas de la fórmula (II) han sido dadas a conocer en la literatura o se las puede preparar de modo análogo (ver WO 98/28293, WO 94/20459 y patente de los Estados Unidos No: 5.576.319). Las piperazinas de la fórmula (II) se pueden preparar a partir de nitroindoles mediante la reducción del grupo nitro a una anilina, que seguidamente es sometida a síntesis de piperazina por métodos evidentes para un químico capacitado en la técnica
(ver también Kruse y otros, Red. Trav. Chim . Países Bajos, 1988, 107, 303-309). Las piperidinas tales como 5- (piperidin-4-il) -líf-indoles se pueden preparar a partir de las correspondientes tetrahidropiridinas (WO 94/20459) . Los reactivos de la fórmula (III) han sido dadas a conocer en la literatura (ver Malleron y otros, J. Med. Chem . 1991, 43, 2477-2483) . Los reactivos de alquilación de la fórmula
(V) se pueden preparar por métodos consabidos para un químico experto en la técnica y los compuestos de la fórmula (VI) se pueden obtener en el comercio o han sido descriptos en la literatura.
La alquilación reductiva de acuerdo con los métodos 2) y 7) se lleva a cabo según los métodos standard descriptos en la literatura. La reacción se puede ejecutar en dos pasos, por ejemplo el acoplamiento de los derivados de la fórmula II/XI y el reactivo de la fórmula IV/X por métodos standard, por medio del cloruro de ácido carboxílico o mediante el uso de reactivos de acoplamiento tales como, por ejemplo, diciciohexilcarbodiimida seguido por la reducción de la amida producida con hidruro de aluminio y litio o alano. La reacción también se puede llevar a cabo por métodos standard en un vaso único. Los aldehidos o ácidos carboxílicos de la fórmula IV/X se pueden preparar de manera análoga a la secuencia de síntesis descripta para los reactivos de alquilación de la fórmula (III/V) , aunque mediante el uso de haloalcanal protegido con alcanal o los correspondientes derivados protegidos de ácido carboxílico.
La alquilación de acuerdo con el método 3) en el cual Y es CO, CS, SO o S02 se lleva a cabo convenientemente
mediante la reacción del anión de nitrógeno de (VI) con (V) . El anión de nitrógeno de (VI) se puede preparar en un solvente orgánico inerte, por ejemplo dimetilformamida (DMF) , dimetiisulfóxido (DMSO) o N-metilpirrolidin-2-ona (NMP), mediante el uso de una base fuerte, por ejemplo NaH, antes de la alquilación.
La reducción del doble enlace de acuerdo con el método 4) se realiza generalmente por hidrogenación catalítica a baja presión (< 3 atm.) en un aparato Parr, o utilizando agentes reductores tales como diborano o derivados borhídricos producidos in situ a partir de NaBH4 en ácido trifluoroacético en solventes inertes tales como tetrahidrofurano (THF), dioxano o éter dietílico. Los materiales de partida de la fórmula (VII) se pueden preparar por los métodos 1), 3), 7) y 8) .
La reducción de los grupos amídicos de acuerdo con los métodos 5) y 6) se realiza muy convenientemente con hidruro de aluminio y litio o alano en un solvente orgánico inerte tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano (THF), o éter dietílico a una temperatura de 0°C a la de reflujo. Los materiales de partida de la fórmula (VIII) se pueden preparar de acuerdo con los métodos 2) y 3) , en tanto que los materiales de partida de la fórmula (IX) se pueden
preparar por los métodos 1), 7) y 8) .
La acilación de acuerdo con el método 8) se lleva a cabo convenientemente mediante el uso de reactivos de acoplamiento tales como, por ejemplo, diciciohexilcarbodiimida .
Sección Experimental
Los puntos de fusión fueron determinados en un aparato Büchi B-540 y no se han rectificado. Se obtuvieron los espectros de masas en una disposición Quattro MS-MS de VG Biotech, Fisons Instruments. Los datos analíticos de CL-EM fueron obtenidos en un instrumento PE Sciex API 150EX eguipado con fuente IonSpray y en una disposición Shimadzu LC-8A/SLC-10A de CL. Las condiciones de CL (YMC ODS-A 50 X 4.6 mm con un tamaño de partícula de 5 µm) eran de elución en gradiente lineal con agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (90:10:0.05 a agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (10:90:0.03) en 7 min a 2 ml/min. Se determinó la pureza mediante la integración del trazo de UV
(254 nm) . Los tiempos de retención Rt se expresan en minutos. Los espectros de RMN 1H fueron registrados a
500.13 MHz en un instrumento Bruker Avance DRX 500 o a 250.13 MHz en un instrumento Bruker AC 250. Se utilizó
cloroformo deuterizado (99.8 % de D) o dimetiisulfóxido 99.9 % de D) como solventes. Se utilizó TMS como standard (patrón) de referencia interna. Los desplazamientos químicos se expresan en términos de valores en ppm. Se utilizan las siguientes abreviaturas para la multiplicidad de señales de RMN. s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuartete, qui = quíntete, h = heptete, dd = doblete doble, dt = triplete doble, dq = cuartete doble, tt = triplete de tripletes, m = multiplete, b = amplio. Se omiten hasta cierto punto las señales de RMN correspondientes a los protones ácidos. El contenido de agua de los compuestos cristalinos se determinó por titulación de Karl Fischer. Para la cromatografía en columna se utilizó gel de sílice del tipo Kieselgel 60, 40 - 60 mesh ASTM.
Ejemplos
Preparación de los intermediarios
A. Reactivos de Alquilación
1 , 1 -dióxido de 2- (3-Bromopropan-l-il) -2H-naft [l , 8-cd] isotiazol
Se mantuvo a 20-23 °C una suspensión de hidruro de sodio (4,1 g, al 60 % en aceite mineral) y dimetilformamida (250 ml) , para luego adicionar una solución de 1,1-dióxido de2H-naft [1, 8-cd] isotiazol (20 g) en dimetilformamida (250 ml) . La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 10 min y a continuación se adicionó una solución de | , 3-dibromopropano (40 ml) en dimetilformamida (100 ml) a una temperatura de 10-12 °C. La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 30 min y vertida sobre hielo. La fase acuosa fue extraída con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salina, secadas (MgS04) y concentradas al vacío. El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea en gel de .sílice (eluyente: acetato de etilo/heptano 1:4) para dar el producto en forma de compuesto cristalino (20.4 g) .
B. Aminas
5- (Piperazin-1-il) -lH-indol
Una mezcla de 5-nitro-lH-indol (34 g) , paladio sobre carbón activado (Pd al 5 agua 50 (2.5 g) acetato de etilo fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 1.5 h bajo 3 atmósferas de hidrógeno. La mezcla
fue filtrada y el solvente eliminado al vacío para dar un compuesto cristalino (28 g) , que fue disuelto en tetrahidrofurano (400 ml) . Seguidamente se agregó la solución a una mezcla en ebullición de ácido N-benciliminodiacético (54.4 g) y 1, 1' -carbonildiimidazol
(82,4 g) en tetrahidrofurano (1100 ml) , y la mezcla resultante fue hervida bajo reflujo por espacio de 3 h. La mezcla fue filtrada y concentrada al vacío. El residuo fue purificado por cromatografía instantánea en gel de sílice
(eluyente: acetato de etilo/ trietilamina (100:4) para dar un compuesto blanco cristalino (57.5 gj al gue seguidamente se disolvió en tetrahidrofurano (300 ml) y se lo agregó a alano en tetrahidrofurano (500 ml) a 5-16°C. Se preparó el alano a partir de hidruro de aluminio y litio (25 g) y ácido sulfúrico concentrado (32,3 g) . La mezcla fue agitada a 5°C durante 45 min y seguidamente fue apagada mediante la adición de agua (50 ml) , una solución acuosa de hidróxido de sodio al 15 % (25 ml) y agua (125 ml) . La mezcla fue secada (MgS0 ) , filtrada y concentrada al vacío. El residuo fue purificado por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo) para dar un compuesto oleoso de color marrón (44.9 g) , que seguidamente fue disuelto en metanol (1000 ml) y se le agregó formiato de amonio (150 g) y paladio sobre carbón activado (Pd al 5 %, agua 50 %) (12 g) . La mezcla fue hervida bajo reflujo
por espacio de 45 min, enfriada, filtrada y concentrada al vacío. El residuo fue disuelto en tetrahidrofurano/ acetato de etilo y se le agregó salina y una solución de amoníaco acuoso concentrado bajo enfriamiento para dar una mezcla de reacción básica. Se separaron las dos fases y se extrajo la fase acuosa dos veces más con tetrahidrofurano/acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salina, secadas (MgS04) y concentradas al vacío. El residuo fue cristalizado de tetrahidrofurano/n-heptano para dar el compuesto del título (17.3 g) .
6- (Piperazin-1-il) -lfí-indol
Se lo preparó de manera similar al 5- (piperazin-1-il) -líf-indol a partir de 6-amino-li?-indol (Brown y otros, J. Am . Chem . Soc. 1954, 76, 5149-5150) .
5- (3, 6-Dihidro-2H-piridin-4-il) -lH-indol Ver WO 94/20459.
5- (Piperidin-4-il) -lH-indol
Una mezcla de 5- (3, 6-dihidro-2fí-piridin-4-il) -li?-indol (3.4 g) , óxido de platino (0.2 g) y ácido acético (50 ml) fue agitada a temperatura ambiente por espacio de
24 h bajo e atmósferas de hidrógeno. La mezcla fue filtrada y el solvente eliminado al vacío. El residuo fue purificado por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyente: amoníaco 4M en metanol) para dar el compuesto del título (1.3 g) .
Preparación de los compuestos de la presente invención
Ejemplo 1
la. 1 , 1 -dióxido de 2- {3- [4- (lH-indol-5-il) pipera zin- 1 -il] propan- 1 -il} -2H-nafto [1 , 8-cd] isotiazol , clorhidrato
Una mezcla de 5- (piperazin-1-il) -lH-indol (1.0 g) , 1,1-dióxido de 2- (3-bromopropan-l-il) -2-H-naft [1, 8-cd] isotiazol (1.6 g) y trietilamina (3.5 ml) en dimetilformamida (10 ml) y butanona (100 ml) fue hervida bajo reflujo por espacio de 8 h. La mezcla fue filtrada y concentrada al vacío y el residuo fue purificado por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/ trietilamina 100:4) para dar el producto crudo en forma de aceite amarillo (2.1 g) . Se aisló el compuesto del título como sal de clorhidrato de
tetrahidrofurano en forma de compuesto blanco cristalino (1.6 g) . Pf. 275-278°C. aH RMN (DMSO-d6) : 2.30-2.45 (m, 2H) , 3.55-3.80 (m, 10H) , 4.05 (t, 2H) , 6.45 (s, ÍH) , 7.10 (sd, 1H) , 7.15 (d, ÍH), 7.35 (s, 1HY) , 7.40 - 7.50 (m, 2H) , 7.60-7.75 (m, 2H) , 7.95 (t, ÍH) , 8.25 (d, ÍH) , 8.35 (d, 1H) , 11.15 (s, ÍH), 11.45 (s amplio), EM m/z: 447 (MH+) .
De manera similar se prepararon los siguientes compuestos :
lb. 1 , 1 -dióxido de 2- {3- [4- (lH-indol-6-il)piperazin-l -il]propan-l -il} -2H-nafto [1 , 8-cd] isotiazol , clorhidrato a partir de 6- (piperazin-1-il) -líf-indol y 1,1-dióxido de 2- (3-bromopropan-l-il) -2H-naft [1, 8-cd] isotiazol. Pf. 214-215°C. XH RMN (DMSO-d6) : 1.95-2.10 (m, 2H) , 2.45-2.60 (m, 6H) , 3.05-3.15 (m, 4H) , 3.95 '(t, 2H) , 6.25 (s, 1H) , 6.75 (d, ÍH) , 6.85 (s, ÍH) , 7.10- 7.20 (m, 2H) , 7.35 (d, ÍH) , 7.60 (d, ÍH) , 7.65 (t, ÍH) , 7.90 (t, ÍH) , 8.25 (d, ÍH), 8.30 (d, 1H), 10.70 (s, ÍH) . EM m/z: 447 (MH+) .
le. 1 , 1 -dióxido de 2- {3- [41- (lH-indol-5-il) -3 , 6-dihídro-2H-pirldin-l -iljpropan-l -il } -2H-nafto [ 1 , 8-cd] isotiazol , clorhidrato a partir de 5- (3, 6-Dihidro-2J?-piridin-4-il ) — 1H-
indol y 1,1-dióxido de 2- (3-bromopropan-l-il) -2fí-naft [1, 8-cd]isotiazol. ^ RMN (DMSO-d6) : 2.00-2.10 ( , 2H) , 2.55-2.65 (m, 4H), 2.65-2.70 (m, 2H) , 3.10 (s, 2H) , 3.95 (t, 2H) , 6.10 (s, ÍH), 6.40 (s, ÍH) , 7.15 (d, ÍH) , 7.25 (d, 1H) , 7.30-7.40 ( , 2H) , 7.60 (s, ÍH) , 7.65 (d, ÍH) , 7.70 (t, ÍH) , 7.90 (t, ÍH) , 8.25 (d, ÍH) , 8.30 (d, ÍH) , 11.05 (s, 1H) . EM m/z: 444 (MH+) .
ld. 1 , 1 -dióxido de 2-{ 3- [4- (lH-indol-5-il) piperidin-1 -il]propan-l -il} -2H-nafto [1 , 8-cd] isotiazol , clorhidrato a partir de 5- (piperidin-4-il) -lH-indol y 1,1-dióxido de 2- (3-bromopropan-l-il) -2ff-naft [1, 8-cd] isotiazol . CL/EM (m/z) 446 (MH+) 387, TR = 2.19; pureza: 74 %.
Pruebas Farmacológicas
Los compuestos de la presente invención fueron analizados con pruebas confiables y muy reconocidas. Las pruebas fueron las siguientes:
Inhibición de la unión de [3H] YM-09151-2 a los Receptores de Dopamina D Humanos
Por este método se determina in vi tro la
inhibición por parte de las drogas de la unión de [ H] -YM-09151-2 (0.06 nM) a las membranas de receptores de dopamina D4.2 humanos clonados expresados en células CHO. Método modificado de NEN Life Science Products, Inc., certificado de datos técnicos PC2533-10/96.
Inhibición de la unión de [3H] Ketanserina a receptores 5-HT2A
Los compuestos fueron analizados con respecto a su afinidad por los receptores 5-HT2A mediante la determinación de su capacidad para inhibir-- la unión de [3H] Ketanserina (0.50 nM) a membranas extraídas de cerebros de rata (corteza) in vitro. -Método descripto por Sánchez y otros, en Drub. Dev. Res . 1991, 22, 239-250.
En la siguiente Tabla 1 se exponen los resultados de la prueba
Tabla 1: Datos de Unión (valores de DI50 en nM o de inhibición de la unión
En general, se ha descubierto que los compuestos de la presente invención inhiben con potencia la uñón de [3H] YM-09151-2 a los receptores de dopamina D4. Los compuestos también han sido analizados en un ensayo funcional descripto por Gazi y otros, Br. J. Pharmacol . 1999, 128, 613-620, y se encontró que los compuestos eran antagonistas o agonistas parciales en los receptores de dopamina D4.
También se encontró que los compuestos inhibían la unión de [3H] ketanserina a los receptores 5-HT2A in vitro.
Los compuestos de la presente invención también fueron analizados en las siguientes pruebas:
Inhibición de la unión de [3H] Espiperona a los receptores D3
Mediante este método se determina in vitro la
inhibición de la inhibición, por parte de los fármacos, de la unión de [3H] Espiperona (0.5 nM) a los receptores de dopamina D2 en membranas de cuerpo estriado de ratas. Tanto el método como los resultados han sido descriptos en Hyttel y otros, J. Neurochem . 1985, 44, 1615-1622.
Inhibición de la unión de [3H] Prazosina a receptores alfa-1 de ratas
Mediante este métodos, se determina in vitro la inhibición, por parte de los fármacos, de la unión de [3H] Prazosina a los receptores alfa-1 en membranas de cerebros de ratas. Método modificado de Hyttel y otros, J. Neurochem . 1985, 44, 1615-1622.
Los compuestos no tienen afinidad considerable, o sólo tienen débil afinidad por el receptor D2 de dopamina. Algunos de los compuestos tienen poca o ninguna afinidad por el receptor adrenérgico alfa-1, lo que implica una escasa proclividad a causar hipotensión ortostática y poco o ningún efecto sedante.
Inhibición de la captación de [3H] Serotonina en Sinaptosomas de Cerebro de Ratas
Los compuestos fueron analizados con respecto a su efecto inhibitorio de la captación de 5-HT midiendo su capacidad para inhibir la captación de [3H] serotonina in vitro en sinaptosomas de cerebro de rata entero. El ensayo se realizó de acuerdo con lo descrito por Hyttel, J. Psychopharmacology 1978, 60, 13.
Ha quedado demostrado que algunos de los compuestos son inhibidores de la recaptación de 5-HT. Los compuestos que son inhibidores de la recaptación de 5-HT son conocidas drogas antidepresivas.
En consecuencia, se considera que los compuestos de la presente invención son ventajosos para el tratamiento de los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia, de otras psicosis, de trastornos de ansiedad tales como trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico y trastorno obsesivo compulsivo, depresión, agresión, trastornos cognitivos, efectos secundarios inducidos por los agentes antipsicóticos convencionales, migraña, trastorno de hiperactividad con déficit de la atención y en el mejoramiento del sueño. En especial, se considera que los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia sin inducir efectos secundarios
extrapiramidales .
Ejemplos de Formulación
Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención se pueden preparar por métodos convencionales en la técnica.
Por ejemplo: Se pueden preparar comprimidos mezclando el ingrediente activo con adyuvantes y/o diluyentes corrientes y a continuación comprimiendo la mezcla en una máquina tableteadora convencional. Entre los ejemplos de adyuvantes o diluyentes se cuentan: almidón de maíz, almidón de papa, talco, estearato de magnesio, gelatina, lactosa, gomas y demás. Se puede utilizar cualquier otro adyuvante o aditivo habitualmente empleado para fines "" tales como coloración, saborización, conservación, etc. siempre que sean compatibles con los ingredientes activos.
Se pueden preparar soluciones inyectables disolviendo el ingrediente activo y los _ posibles aditivos en una parte del solvente para inyección, preferentemente agua estéril, ajustando la solución al volumen deseado, esterilizando la solución y envasándola en ampollas o
frasquitos adecuados. Se puede agregar cualquier aditivo adecuado empleado convencionalmente en la técnica, como ser agentes de tonicidad, conservantes, antioxidantes, etc.
Los ejemplos típicos de recetas para la formulación de la presente invención son los siguientes:
1) Comprimidos con un contenido de 5.0 mg del compuesto activo calculado como base libre:
Compuesto activo 5.0 mg Lactosa 60 mg Almidón de maíz 30 mg Hidroxipropilcelulosa 2.4 mg Celulosa microcristalina 19.2 mg Croscarmelosa Sódica Tipo A 2.4 mg Estearato de Magnesio 0.84 mg
2) Comprimidos con un contenido de 0.5 mg del compuesto activo calculado como base libre:
Compuesto activo 0.5 mg Lactosa 46.9 mg Almidón de maíz 23.5 mg Povidona 1.8 mg
Celulosa microcristalina 14.4 mg Croscarmelosa Sódica Tipo A 1.8 mg Estearato de Magnesio 0.63 mg
3) Jarabe con un contenido por milímetro:
Compuesto activo 25 mg Sorbitol 500 mg Hidroxipropilcelulosa 15 mg Glicerol 50 mg Metil-parabén 1 mg Propil-parabén 0.1 mg Etanol 0.005 ml Sabor 0.05 mg Sacarina sódica 0.5 mg Agua hasta 1 ml
4) Solución inyectable con un contenido por milímetro:
Compuesto activo 0.5 mg Sorbitol 5.1 mg Ácido acético 0.05 mg Sacarina sódica 0.5 mg Agua hasta 1 ml
Claims (11)
- R E I V I N D I C A C I O N E S Derivado indol de la fórmula (0 en la cual Y es CO, CS, SO, S02 o CH2; Z es CO, CS, SO, S02 o CH2, siempre que sólo uno de Y y Z sea CO, CS, SO o S02; W es un enlace, O, S, CO, "CS, SO o S02; n representa 0-5, m es 0-5 y n + m es 1-6, con la salvedad de que, cuando W es O o S, -luego .n > 2 y m > 1; cuando W representa CO, CS, SO o S02, luego n _> 1 y m >_ 1; X es N o CH y la línea de puntos no representa un enlace, o X es C y la línea de puntos representa un enlace; Uno de R1, R2, R3 y R4 forma un enlace con X y los demás de R1, R2, R3 y R4 y R5 y R7 - R12 son seleccionados entre hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, amino, alquilamino C?-6, dialquilamino C?_6, alquilo Ci-e, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C?_6, alquiltio C?_6, hidroxi, alquilo C?-6 sustituido con hidroxi o tiol, cicloalquilo C3-a, cicloalquilo-C3_8-alquilo Ci-e, acilo, tioacilo, trifluorometilo, trifluorometilsulfonilo y alquilsulfonilo C?-6 y Re es hidrógeno, alquilo Ci-e, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, alquilo C?_6 sustituido con hidroxi o tiol, cicloalquilo C3_8, cicloalquilo-C3-8-alquilo C?-6, acilo, tioacilo, trifluorometilsulfonilo y alquilsulfonilo C?-6, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos .
- 2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el cual Z es CH2 e Y es S02.
- 3. Compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 2 en el cual uno de R1, R2, R3 y R4 forma un enlace con X y los demás de R1, R2, R3 y R4 y R5 y R7 - R?2 son seleccionados entre hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, amino, alquilo C-e, alcoxi Ci-e, alquiltio C?_6, hidroxi y trifluorometilo, R6 es hidrógeno, alguilo C?_6, alquilcarbonilo C?-6 y W es un enlace.
- 4. Compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3 en el cual R2 o R3 forma un enlace con X.
- 5. Compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4 en el cual X es N.
- 6. Compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4 en el cual X es C.
- 7. Compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4 en el cual X es CH.
- 8. Compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 7 en el cual W es un enlace y n + m es l a 4.
- 9. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es seleccionado entre 1, 1-dióxido de 2-{ 3- [4- (lff-indol-5-il) piperazin- 1-il] propan-1-il} -2H-nafto [1, 8-cd] isotiazol, 1,1-dióxido de 2-{ 3- [4- (lfí-indol-6-il) piperazin-l-il]propan-l-il}-2i?-nafto [1, 8-cd] isotiazol, 1,1-dióxido de 2-{ 3- [4- (lH-indol-5-il) -3, 6-dihidro-2i?-piridin-l-il] propan-l-il}-2íf-nafto [1,8-cd] isotiazol, 1,1-dióxido de 2-{ 3- [4- (lfí-indol-5-il) piperidin-1-il] propan-1-il} -2iT-nafto [1, 8-cd] isotiazol, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos.
- 10. Composición farmacéutica que se caracteriza por el hecho de que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en una cantidad terapéuticamente efectiva, junto con uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
- 11. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la elaboración de un medicamento que sirve para el tratamiento de los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia, de otras psicosis, de trastornos de ansiedad tales como trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico y trastorno obsesivo compulsivo, depresión, agresión, trastornos cognitivos, efectos secundarios inducidos por los agentes antipsicóticos convencionales, migraña, trastorno de hiperactividad con déficit de la atención y en el mejoramiento del sueño. -y 7 * i RESUMEN La presente invención se relaciona con un derivado de indol que tiene la fórmula: en la cual Y es CO, CS, SO, S02 o CH2; Z es CO, CS, SO, S02 o CH2, siempre que sólo uno de Y y Z sea CO, CS, SO o S02; W es un enlace, 0, S, CO, CS, SO o S02; n representa 0-5, m es 0-5 y n + m es 1-6, con la salvedad de que, cuando W es 0 o S, luego n > 2 y m L 1; cuando W representa CO, CS*, SO o S02, luego n > l y m > l; X es N o CH y la línea de puntos no representa un enlace, o X es C y la línea de puntos representa un enlace; uno de R1, R2, R3 y R4 forma un enlace con X y los demás de R1, R2, R3 y R4 y R5 y R7 - R12 son seleccionados entre hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, amino, alquilamino C?_6, dialquilamino C?_6, alquilo C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, alcoxi C?_6, alquiltio C?_6, hidroxi, alquilo C?-6 sustituido con hidroxi o tiol, cicloalquilo C3-s, cicloalquilo-C3-8-alquilo C?_6, acilo, tioacilo, trifluorometilo, trifluorometilsulfonilo y alquilsulfonilo C?_6 y R6 es hidrógeno, alquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, alquilo C?_6 sustituido con hidroxi o tiol, cicloalquilo C3_8, cicloalquilo-C3-8-alquilo C?-6, acilo, tioacilo, trifluorometilsulfonilo y alquilsulfonilo C?_6, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de la presente invención son potentes ligandos de dopamina D .
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