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DE60123643T2 - Benzimidazolonderivate mit affinität zu serotonin- und dopaminrezeptoren - Google Patents

Benzimidazolonderivate mit affinität zu serotonin- und dopaminrezeptoren Download PDF

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DE60123643T2
DE60123643T2 DE60123643T DE60123643T DE60123643T2 DE 60123643 T2 DE60123643 T2 DE 60123643T2 DE 60123643 T DE60123643 T DE 60123643T DE 60123643 T DE60123643 T DE 60123643T DE 60123643 T2 DE60123643 T2 DE 60123643T2
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DE
Germany
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compounds
dihydro
butenyl
formula
benzimidazol
Prior art date
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DE60123643T
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English (en)
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DE60123643D1 (de
Inventor
Enzo Cereda
Luciano Maiocchi
Alessandro Brambilla
Ettore Giraldo
Battista Giovanni SCHIAVI
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
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Publication date
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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue pharmakologisch aktive N,N'-disubstituierte Benzimidazolon-Derivate und ihre Additionssalze, die die Serotonin- oder Dopamin-Rezeptoren binden, ihre Herstellung und ihre Verwendung für therapeutische Zwecke. Diese Verbindungen sind in der Lage, zwischen den verschiedenen Serotonin- und Dopamin-Rezeptor-Subtypen, wie 5-HT1A, 5-HT2A und D4 zu unterscheiden, bei denen sie als Agonisten oder Antagonisten wirken können. Aufgrund dieser pharmakologischen Aktivität sind die vorliegenden Verbindungen bei der Behandlung von Angststörungen, gefühlsbezogenen Störungen, wie Depression, Psychose und Schizophrenie, Essstörungen, sexuellen Störungen, Parkinson, Schlaganfall und traumatischen Gehirnverletzungen verwendbar.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Serotonin (5-HT) und Dopamin (DA) erkennen einige gut definierte Zelloberflächen-Rezeptor-Subtypen. Von diesen werden 5-HT1A und 5-HT2A, jeweils mit einer hohen und einer niedrigen Affinität für 5-HT und D4, wobei DA hohe Affinität aufweist, mit vielen Störungen des zentralen Nervensystems in Zusammenhang gebracht.
  • Im bisherigen Stand der Technik sind mehrere Klassen von Verbindungen dafür bekannt, dass sie in der Lage sind, mit der Neurotransmission bei 5-HT- oder DA-Rezeptor-Subtypen zu interferieren. Insbesondere Derivate, basierend auf der Kernstruktur des Arylpiperazins und Benzimidazolons, wurden beschrieben (z.B. GB 2 023 594 , US-Patent 3 472 854, US-Patent 4 954 503, WO-9616949, WO-9501965 und WO-9833784) und sind beide auf generische 5-HT- oder DA-Rezeptoren und auf einen spezifischen Rezeptor-Subtyp zielgerichtet. In einem weiteren Patent (US-Patent 5 576 318) werden Verbindungen, basierend sowohl auf den Benzimidazolon- als auch den Phenylpiperazin-Strukturen beschrieben: Im letzteren Fall sind die beschriebenen Affinitäten auf die 5-HT1A- und 5-HT2A-Rezeptor-Subtypen begrenzt. Andere Benzimidazolon-Derivate mit serotonergischer Aktivität wurden in der EP 0 705 832 offenbart. In der WO-9534555 wurden andere Benzimidazolon-Derivate mit zentraler dopaminerger Aktivität offenbart.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Nun beschreiben wir, und dies ist das Ziel der vorliegenden Erfindung, neue Derivate einer Benzimidazolon-Kernstruktur. Die N-Substituenten sind einfache Alkyl-Ketten, wohin gegen die N'-Substituenten Alkenyl-Spacer sind, die das Benzimidazolon-Gerüst mit einem großen Satz an sekundären Aminen verbinden, die andere verschiedenartige Punkte tragen. Die in dieser Erfindung umfassten Verbindungen besitzen ein interessantes Affinitätsprofil mit den Serotonin- und Dopamin-Rezeptor-Subtypen: In der Tat haben einige dieser eine hohe und bevorzugte Affinität für eine vorgegebene Stelle (z.B. 5-HT1A, 5-HT2A oder D4), wohingegen einige andere eine gemischte Affinität zu den genannten Rezeptoren aufweisen. Darüber hinaus besitzt eine ausgewählte Zusammenstellung von Verbindungen eine agonistische Aktivität zum 5-HT1A-Rezeptor, gekoppelt mit einer antagonistischen Aktivität zum 5-HT2A-Rezeptor. Aufgrund ihres besonderen Profils können die vorliegenden Verbindungen in der Regulation der Neurotranmission bei den Serotonin- und/oder den Dopamin-Stellen spielen und können somit bei der Behandlung dieser Erkrankungen, wo eine geänderte Funktion der Neurosignal-Transmission vorhanden ist, von Wert sein. Beispiele dieser Störungen umfassen Angst, Depression, Schizophrenie, Parkinson, Schlaf-, Sexual- und Essstörungen, Schlaganfall und Gehirnverletzungen. Insbesondere können die in der vorliegenden Erfindung umfassten Verbindungen bei der Behandlung von Depression von Wert sein gemäß dem aufkommenden Beleg, dass 5-HT1A Vollagonisten oder hocheffiziente Teilagonisten für eine stabile antidepressive Wirkung erforderlich sind. In der Tat legen elektrophysiologische Studien nahe, dass wiederholte Verabreichung einer Vielzahl von antidepressiven Behandlungen die 5-HT1A-Neurotransmission im Hippocampus erleichtert, möglicherweise durch entweder eine erhöhte Empfindlichkeit von postsynaptischen 5-HT1A-Rezeptoren oder eine verringerte Empfindlichkeit von 5-HT1A-Autorezeptoren. Weiterhin gibt es einigen Beleg aus kontrollierten klinischen Versuchen, die diese Annahme stützen. Zusätzlich zur Fähigkeit der Verbindung, den 5-HT2A-Rezeptor zu blockieren, ist ebenfalls von Wert: Die Stimulation von 5-HT1A- und 5-HT2A-Rezeptoren führt zu entgegengesetzten elektrischen Ereignissen, jeweils inhibitorisch und stimulierend. Somit kann nur eine gleichzeitige Aktivierung von 5-HT1A, gekoppelt mit Antagonismus bei den 5-HT2A-Rezeptoren vollständig und schnell 5-HT-postsynaptische Zellen inhibieren, ein wichtiges physiologisches Ergebnis für eine antidepressive Wirkung.
  • Die vorliegende Erfindung liefert Verbindungen, Zusammensetzungen und ihre Verwendung gemäß der Ansprüche.
  • Die vorliegende Erfindung offenbart Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
    Figure 00020001
    worin
    R1 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch C3-C6-Cycloalkyl substituiert ist;
    R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoff einen gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der Stickstoff oder Sauerstoff als ein zusätzliches Heteroatom enthalten kann, während der heterocyclische Ring durch eine Gruppe, ausgewählt aus Phenyl, Benzyl und Diphenylmethyl, substituiert ist, wobei die Gruppe gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist durch ein oder zwei Gruppen, ausgewählt aus CF3, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Phenyl, Benzyl, Halogen und OH, oder
    R2 und R3 bilden zusammen mit dem Stickstoff einen gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der Stickstoff oder Sauerstoff als ein zusätzliches Heteroatom enthalten kann, wobei der heterocyclische Ring über eine Einfachbindung, eine Methylenbrücke oder spiro mit einer weiteren gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Gruppe verknüpft ist, die 1 oder 2 Heteroatome enthält, ausgewählt aus Sauerstoff und Stickstoff, wobei die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist mit einer Gruppe, ausgewählt aus CF3, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Phenyl, Benzyl, Halogen, =O und OH, oder
    R2 und R3 bilden zusammen mit dem Stickstoff ein gesättigtes oder ungesättigtes bi- oder tricyclisches heterocyclisches Ringsystem, das Stickstoff oder Sauerstoff als ein zusätzliches Heteroatom enthalten kann, wobei das heterocyclische Ringsystem gegebenenfalls substituiert ist mit einer Gruppe, ausgewählt aus CF3, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Phenyl, Benzyl, Halogen, =O und OH;
    A C2-C6-Alkenylen, bevorzugt C2-C4-Alkenylen ist,
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon.
  • Speziell offenbart sind Verbindungen der Formel (I), worin
    R1 Wasserstoff bedeutet oder C1-C6-Alkyl, das gegebenenfalls durch C3-C6-Cycloalkyl substituiert ist;
    R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoff einen 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring bilden, der Stickstoff als ein zusätzliches Heteroatom enthalten kann, während der heterocyclische Ring mit einer Gruppe substituiert ist, ausgewählt aus Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolonyl und substituiertem Phenyl, das mono- oder disubstituiert ist, mit einer Gruppe, ausgewählt aus CF3, CH3, OCH3, F und Cl;
    A C2-C4-Alkenylen darstellt,
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon.
  • Ebenfalls offenbart sind Verbindungen der Formel (I), worin
    R1 Wasserstoff bezeichnet oder C1-C4-Alkyl, das optional mit Cyclohexyl substituiert ist;
    R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoff einen 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring bilden, der Stickstoff als ein zusätzliches Heteroatom enthalten kann, während der heterocyclische Ring mit einer Gruppe substituiert ist, ausgewählt aus Pyridyl, Pyrimidinyl, Phenyl und substituiertem Phenyl, das mono- oder disubstituiert ist mit einer Gruppe, ausgewählt aus CF3, CH3, OCH3, F und Cl,
    A Butenylen darstellt,
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon.
  • Weiterhin offenbart sind Verbindungen der Formel (I), worin
    R1 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Cyclohexylmethyl bezeichnet;
    R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoff einen Ring bilden, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Piperazin, Piperidin und Tetrahydropyridin, der mit einer Gruppe substituiert ist, ausgewählt aus Pyridyl, Pyrimidinyl, Phenyl und substituiertem Phenyl, das mono- oder disubstituiert ist mit einer Gruppe, ausgewählt aus CF3, CH3 und Cl,
    A Butenylen darstellt,
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin
    R1 Wasserstoff, Methyl, n-Propyl oder Cyclohexylmethyl bezeichnet;
    R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoff einen Piperazin-Ring bilden, der substituiert ist mit einer Gruppe, ausgewählt aus Trifluormethylphenyl, Chlorphenyl, Pyridyl und Pyrimidinyl;
    A Butenylen darstellt,
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon.
  • Die am meisten bevorzugten Verbindungen gemäß der Erfindung sind:
    • – 1-Methyl-3-(4-{4-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-piperazin-1-yl}-(2Z)-butenyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on;
    • – 1-n-Propyl-3-(4-{4-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-piperazin-1-yl}-(2Z)-butenyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on;
    • – 1-Methyl-3-(4-{4-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-piperazin-1-yl}-(2E)-butenyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on;
    • – 1-Cyclohexylmethyl-3-(4-{4-[2-pyridyl]-piperazin-1-yl}-(2E)-butenyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on.
  • Wenn erforderlich, können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in die Salze hiervon umgewandelt werden, insbesondere für die pharmazeutische Verwendung, in die pharmazeutisch akzeptablen Salze hiervon mit einer anorganischen oder organischen Säu re. Geeignete Säuren für diesen Zweck umfassen Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Citronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure. Darüber hinaus können Mischungen dieser Säuren verwendet werden.
  • Die hier gemeinten Alkylgruppen (einschließlich jener, die Komponenten von anderen Gruppen darstellen) sind verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl und Hexyl.
  • Die hier gemeinten Alkylengruppen sind verzweigte und unverzweigte Alkylbrücken mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie: Methylen, Ethylen, n-Propylen, Isopropylen, Butylen, Isobutylen, sek-Butylen, tert-Butylen, Pentylen, Isopentylen und Hexylen.
  • Alkenylgruppen (einschließlich jener, die Komponenten von anderen Gruppen darstellen) sind die verzweigten und unverzweigten Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorausgesetzt, sie haben mindestens eine Doppelbindung, z.B. die oben erwähnten Alkylgruppen, vorausgesetzt, sie haben mindestens eine Doppelbindung, wie beispielsweise Vinyl (vorausgesetzt, dass keine instabilen Enamine oder Enolether gebildet werden), Propenyl, Isopropenyl, Butenyl, Pentenyl und Hexenyl.
  • Alkenylengruppen sind verzweigte und unverzweigte Alkenylbrücken mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorausgesetzt, sie haben mindestens eine Doppelbindung, z.B. die oben erwähnten Alkylengruppen, vorausgesetzt, sie haben mindestens eine Doppelbindung, wie beispielsweise Vinylen (vorausgesetzt, dass keine instabilen Enamine oder Enolether gebildet werden), Propenylen, Isopropenylen, Butenylen, Pentenylen und Hexenylen.
  • Wenn nicht anders spezifiziert, sollen die oben erwähnten Alkenyl- und Alkenylengruppen so verstanden werden, dass sie gegebenenfalls existierende Stereoisomere umfassen. Demgemäß soll beispielsweise die Definition 2-Butenyl so verstanden werden, dass sie 2-(Z)-Butenyl und 2-(E)-Butenyl etc. umfasst.
  • Der Begriff Alkinylgruppen (einschließlich jener, die Komponenten von anderen Gruppen darstellen) bezieht sich auf Alkinylgruppen mit 2 bis 6, bevorzugt 2 bis 4, Kohlenstoffatomen, vorausgesetzt, sie haben mindestens eine Dreifachbindung, z.B. Ethinyl, Propargyl, Butinyl, Pentinyl und Hexinyl.
  • C3-C6-Cycloalkyl-Reste sind beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, die ebenfalls mit verzweigtem oder nicht verzweigtem Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy und/oder Halogen oder wie oben definiert substituiert sein können.
  • Beispiele von N-verknüpften 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ringen der allgemeinen Formel NR2R3 sind wie folgt: Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin, bevorzugt Morpholin, Piperazin und Piperidin.
  • Beispiele eines gesättigten oder ungesättigten bi- oder tricyclischen heterocyclischen Ringsystems der Formel NR2R3, das Stickstoff oder Sauerstoff als ein zusätzliches Heteroatom enthalten kann, sind wie folgt: Indol, Tetrahydroindol, Benzimidazol, Benzoxazol, 1,2-Dihydrochinolin, 1,2-Dihydroisochinolin, β-Carbolin, 9H-1,2,3,4-Tetrahydropyridoindol und 9,10-Dihydroacridin.
  • Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Iod, bevorzugt Chlor oder Brom.
  • "=O" bedeutet ein Sauerstoffatom, verknüpft über eine Doppelbindung.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können herkömmlicherweise hergestellt werden durch eine Vielzahl synthetischer Verfahren, analog zu jenen, die im Stand der Technik unter Verwendung herkömmlicher Verfahren bekannt sind. Beispielsweise können diese Verbindungen durch Alkylierung der geeigneten sekundären Amine (III) mit dem geeigneten Benzimidazolon (II), das in der Alkyl- oder Alkenyl-Seitenkette eine geeignete Abgangsgruppe X, wie Halogen, Methansulfonat oder 4-Methylbenzolsulfonat (Schema 1), trägt, hergestellt werden.
  • Figure 00060001
  • Schema 1
  • Die Reaktionsbedingungen für die herkömmliche Synthese von Verbindungen der Formel (I) gemäß Schema 1 sind in der EP 526 434 A1 offenbart. Diese Referenz beschreibt zusätzlich die möglichen Synthesewege für die Herstellung der Ausgangsverbindungen (II).
  • Gemäß einer zweiten Option kann die Reaktionsfolge gemäß Schema 1 nicht nur über die herkömmlichen synthetischen Verfahren, die in der EP 526 434 A1 dargelegt sind, durchgeführt werden, sondern in der Alternative über kombinatorische Chemie. Für diesen Ansatz wurde ein Satz von N-Alkyl-N'-halogenalkyl/alkenylbenzimidazolonen der Formel (II) (von nun an bezeichnet als Bildungsblöcke oder BB; siehe hierzu Tabelle 1) über die herkömmlichen in der EP 526 434 A1 beschriebenen Verfahren hergestellt und dann mit den geeigneten sekundären Aminen der Formel (III) kombinatorisch umgesetzt (Tabelle 2).
  • Das Verfahren wurde in einer speziellen Apparatur, bestehend aus einer unteren Ampulle (Reaktionskammer) und einer oberen Ampulle (Kondensator), durchgeführt. Jede Verbindung wurde mit jedem Amin in DMF unter Rühren bei einer Temperatur zwischen 40 und 100°C, bevorzugt bei 60°C, für 6 bis 8 Stunden in Gegenwart von Na2CO3 umgesetzt. Das überschüssige Amin wurde dann bei Raumtemperatur durch Einführen eines Polystyrolisocyanatmethyl-Harzes der Formel (IV), das in der Lage ist, überschüssiges Amin als Harnstoff der Formel (V) immobilisiert auf dem festen Träger zu fangen, entfernt (Schema 2).
  • Figure 00070001
  • Schema 2
  • Der obere Teil der Reaktionsapparatur wird mit einer anderen Ampulle ausgestattet, die innerhalb eine Fritte sowie eine Verbindung zum Vakuum enthält. Filtration nach Umdrehen der Apparatur und Abdampfen zur Trockene ergab die gewünschten Verbindungen der Formel (I) in ausgezeichneter Ausbeute und guter Reinheit. Die parallele Anwendung des zuvor erwähnten Verfahrens auf sämtliche Verbindungen der Formel (II), wie in Tabelle 1 gezeigt, und sämtliche der ausgewählten Amine (III), wie in Tabelle 2 gezeigt, ermöglicht die effiziente Synthese sämtlicher der erfindungsgemäßen Verbindungen (I), wie in den Ansprüchen definiert.
  • Tabelle 1: Bildungsblöcke (BB) der Formel (II), die dem Verfahren gemäß Schema 2 unterzogen wurden
    Figure 00080001
  • Tabelle 2: Amine (AM) der Formel (III), die dem Verfahren gemäß Schema 2 unterzogen wurden
    Figure 00090001
  • Tabelle 2 (Fortsetzung)
    Figure 00100001
  • Für die pharmazeutische Verwendung können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als solche oder in Form physiologisch akzeptabler Säure-Additionssalze eingesetzt werden. Der Begriff "akzeptable Säuresalze" umfasst sowohl organische als auch anorganische Säuren, wie Malein-, Citronen-, Wein-, Methansulfon-, Essig-, Benzoe-, Bernstein-, Glucon-, Isethionin-, Glycinin-, Milch-, Äpfel-, Mucon-, Glutamin-, Sulfamin- und Ascorbinsäure; anorganische Säuren, einschließlich Salz-, Bromwasserstoff-, Salpeter-, Schwefel- oder Phosphorsäure.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung werden pharmazeutische Zusammensetzungen bereitgestellt, umfassend einen aktiven Bestandteil mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie in den Ansprüchen definiert, oder ein physiologisch akzeptables Additionssalz hiervon, zusätzlich zu einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern, Verdünnungsmitteln oder Hilfsstoffen. Für die pharmazeutische Verabreichung können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre physiologisch akzeptablen Säure-Additionssalze in herkömmlicher pharmazeutischer Zubereitung in fester, flüssiger oder Sprühform einbezogen sein. Die Zusammensetzung kann beispielsweise in einer geeigneten Form für die orale, rektale, parenterale Verabreichung oder für nasale Inhalation vorliegen: Bevorzugte Formen umfassen beispielsweise Kapseln, Tabletten, beschichtete Tabletten, Ampullen, Zäpfchen und Nasenspray.
  • Der aktive Bestandteil kann in Hilfsstoffen oder Trägern, die herkömmlicherweise in pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, beispielsweise Talk, Gummi arabikum, Lactose, Gelatine, Magnesiumstearat, Maisstärke, wässerige oder nicht-wässerige Vehikel, Polyvinylpyrrolidon, halbsynthetische Glyceride von Fettsäuren, Benzalconchlorid, Natriumphosphat, EDTA, Polysorbat 80 einbezogen sein.
  • Für den Fall, dass es erwünscht ist, die Löslichkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder ihrer physiologisch akzeptablen Salze weiterhin zu erhöhen, können oberflächenaktive Mittel, nicht-ionische oberflächenaktive Mittel, wie PEG 400, Cyclodextrin, metastabile Polymorphe, inerte Adsorbentien, wie Bentonit, einbezogen werden. Weiterhin können einige Techniken durch Herstellung beispielsweise eutektischer Mischungen und/oder fester Dispersionen unter Verwendung von Mannitol, Sorbitol, Saccharose, Bernsteinsäure oder physikalisch modifizierte Formen unter Verwendung wasserlöslicher Polymere, PVP, PEG 4000–20.000 eingesetzt werden.
  • Die Zusammensetzungen werden vorteilhafterweise in Dosierungseinheiten formuliert, wobei jede Dosierungseinheit daran angepasst ist, eine Einzeldosis des aktiven Bestandteils zur Verfügung zu stellen. Jede Dosierungseinheit kann herkömmlicherweise von 0,01 bis 100 mg, bevorzugt von 0,1 bis 50 mg, enthalten.
  • Jedoch könnte es notwendig sein, von den angegebenen Mengen abzuweichen, abhängig vom Körpergewicht oder dem Verabreichungsweg, von der individuellen Reaktion auf das Arzneimittel, vom Typ der Formulierung und von der Dauer oder dem Zeitbereich, in dem die Verabreichung durchgeführt wird. Daher kann es ausreichend sein, in einigen Fällen eine geringere Menge als die hier minimal angegebene Menge zu verwenden, wohingegen in anderen Fällen der obere Bereich überschritten werden könnte. Wenn höhere Mengen verabreicht werden, wäre es ratsam, diese in wiederholte Verabreichungen während des Tags zu unterteilen. Darüber hinaus können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder die Säure-Additionssalze hiervon ebenfalls mit verschiedenen anderen Wirkstoffen kombiniert werden.
  • Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne den Umfang hiervon zu begrenzen. Beispiele von pharmazeutischen Formulierungen
    A) Tabletten pro Tablette
    Wirkstoff 100 mg
    Lactose 140 mg
    Maisstärke 240 mg
    Polyvinylpyrrolidon 15 mg
    Magnesiumstearat 5 mg
    500 mg
  • Der fein gemahlene Wirkstoff, Lactose und ein Teil der Maisstärke werden gemischt. Die Mischung wird gesiebt, mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser benetzt, geknetet, fein granuliert und getrocknet. Das Granulat, die verbliebene Maisstärke und Magnesiumstearat werden gesiebt und zusammengemischt. Die Mischung wird in Tabletten geeigneter Form und Größe gepresst.
    B) Tabletten pro Tablette
    Wirkstoff 80 mg
    Lactose 55 mg
    Maisstärke 190 mg
    mikrokristalline Cellulose 35 mg
    Polyvinylpyrrolidon 15 mg
    Natriumcarboxymethylstärke 23 mg
    Magnesiumstearat 2 mg
    400 mg
  • Der fein gemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Lactose, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden gemischt. Die Mischung wird gesiebt und mit der verbliebenen Maisstärke und Wasser aufgearbeitet, um ein Granulat zu erhalten, das getrocknet und gesiebt wird. Diesem wird Natriumcarboxylmethylstärke und Magnesiumstearat zugegeben und gemischt, dann wird die Mischung zu Tabletten geeigneter Größe gepresst.
    C) Lösung für Ampullen
    Wirkstoff 50 mg
    Natriumchlorid 50 mg
    Wasser zur Injektion 5 ml
  • Der Wirkstoff wird in Wasser gelöst, optional bei pH 5,5 bis 6,5, und mit Natriumchlorid als osmolytischem Mittel behandelt. Die resultierende Lösung wird apyrogenisch filtriert, und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen gegeben, dann werden die Ampullen sterilisiert und flammversiegelt. Die Ampullen enthalten 5, 25 und 50 mg Wirkstoff.
  • Experimenteller Teil
  • Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung sämtlicher der neuen Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung enthalten sind. Es versteht sich, dass die Erfindung nicht auf die angegebenen Beispiele der chemischen Verfahren und Prozesse für die Herstellung der Substanzen beschränkt ist, da andere herkömmliche Verfahren, die dem Fachmann im Stand der Technik gut bekannt sind, ebenfalls geeignet sind. In der nachfolgenden Beschreibung wird jeder der hergestellten acht Bildungsblöcke durch dessen relevante Bezeichnung identifiziert.
  • A) Herstellung der Bildungsblöcke (BB) der Formel (II)
  • Beschreibung 1 (erfindungsgemäß)
  • [BB01]: 1-[(2E)-4-Chlor-2-butenyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
  • Phenyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-carboxylat (10 g, 39 mMol) wurde zu einer Suspension von 50% Natriumhydrid (2,3 g, 47 mMol) in DMF (100 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt, dann wurde Trans-2-buten-1,4-dichlor (5,5 ml; 52 mMol) tropfenweise zugegeben und die Reaktionsmischung für 3 Stunden auf 90°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde eine wässerige 10%ige KOH-Lösung zugegeben und die Reaktionsmischung für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann in Wasser gegossen, mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht mit einer 5%igen wässerigen HCl-Lösung gewaschen. Die organische Schicht wurde zur Trockene gebracht und die rohe Verbindung durch Flash-Chromatographie gereinigt (Cyclohexan-Ethylacetat 50-50), um 2,3 g der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben; Schmp.: 120°C.
  • Gemäß der oben beschriebenen Prozedur wurde die nachfolgende Verbindung aus den geeigneten Zwischenprodukten hergestellt:
  • [BB02]: 1-[(2Z)-4-Chlor-2-butenyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
  • Die rohe Verbindung wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (Cyclohexan-Ethylacetat 50-50), um 0,8 g der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben; Schmp.: 105°C.
  • Beschreibung 2 (erfindungsgemäß)
  • 1-Methyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
  • Eine Lösung von 1-Isopropenyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (30 g, 0,172 Mol) in DMF (180 ml) wurde tropfenweise über 30 Minuten zu einer Suspension von 80% Natriumhydrid (5,42 g, 0,181 Mol) in DMF (60 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 45 Minuten auf 45°C erhitzt, dann eine Lösung von Methyliodid (16,1 ml, 0,258 Mol) in DMF (50 ml) tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 45 Minuten auf 80 bis 90°C erhitzt, bei Raumtemperatur abgekühlt und mit 37%iger HCl auf pH 3 bis 4 eingestellt und für 30 Minuten auf 80°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in Eis/Wasser gegossen. Der abgetrennte Feststoff-Rest wurde filtriert und getrocknet, um 19 g der Titelverbindung zu ergeben; Schmp.: 188–190°C.
  • Gemäß der oben beschriebenen Prozedur wurden die nachfolgenden Verbindungen hergestellt:
  • 1-Propyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
    • 27 mg, Schmp.: 92–94°C
  • 1-(Cyclohexylmethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
    • 32,5 g, Schmp.: 175–180°C
  • Beschreibung 3 (erfindungsgemäß)
  • [BB03]: 1[(2Z)-4-Chlor-2-butenyl]-3-methyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
  • Eine Lösung von 1-Methyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (2 g, 13 mMol) in DMF (50 ml) wurde tropfenweise und bei Raumtemperatur zu einer Suspension von 80% Natriumhydrid (0,4 g, 13 mMol) in DMF (25 ml) zugegeben. Die Mischung wurde für 30 Minuten auf 40°C erhitzt und cis-2-Buten-1,4-dichlor (2,84 ml, 27 mMol) in DMF (30 ml) in 4 Stunden unter Rühren zugetropft. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde abgedampft und der rohe Rest durch Flash-Chromatographie gereinigt (Hexan-Ethylacetat 55-45), um 1,4 g der Titelverbindung als ein dickes gelbliches Öl zu ergeben.
  • Gemäß der oben beschriebenen Prozedur wurden die nachfolgenden Verbindungen hergestellt:
  • [BB04]: 1[(2Z)-4-Chlor-2-butenyl]-3-propyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
  • Die rohe Verbindung wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (Hexan-Ethylacetat 70-30), 1,35 g, klares Öl.
  • [BB05]: 1[(2Z)-4-Chlor-2-butenyl]-3-(cyclohexylmethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
  • Die rohe Verbindung wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (Hexan-Ethylacetat 70-30), 2,4 g, weißer Feststoff; Schmp.: 73–76°C.
  • [BB06]: 1[(2E)-4-Chlor-2-butenyl]-3-methyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
  • Die rohe Verbindung wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (Hexan-Ethylacetat 55-45), 2,8 g, hellbraunes Öl.
  • [BB07]: 1[(2E)-4-Chlor-2-butenyl]-3-propyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
  • Die rohe Verbindung wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (Hexan-Ethylacetat 65-35), 2 g, dickes gelbliches Öl.
  • [BB08]: 1[(2E)-4-Chlor-2-butenyl]-3-(cyclohexylmethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
  • Die rohe Verbindung wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (Hexan-Ethylacetat 70-30), 2,75 g, farbloses dickes Öl.
  • B) Allgemeines Verfahren für die Herstellung der Verbindungen der Formel (I)
  • Eine Lösung jedes Bildungsblocks (II) (0,1 mM) wurde unter Rühren mit jedem Amin (0,2 mM) in wasserfreiem DMF (100 μl) in Gegenwart von Na2CO3 (0,3 mM) bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 100°C, bevorzugt zwischen 60°C und 80°C für etwa 6 bis etwa 8 Stunden umgesetzt. Isocyanatmethylpolystyrol-Harz (Beladung 0,23 meq/g) (0,2 mM) wurde eingeführt und die Mischung vorsichtig bei Raumtemperatur für 8 Stunden gerührt. Das Harz wurde dann unter Vakuum abfiltriert, mit DMF gewaschen und wieder filtriert. Die gesammelten Lösungen wurden zur Trockene in einer Geschwindigkeits-Vakuumzentrifuge eingedampft.
  • Tabelle 3 sammelt die strukturellen Formeln der synthetisierten Verbindungen zusammen mit den entsprechenden charakterisierenden Massendaten (d.h. [M + H]+, erhalten für jede der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die Identifizierung der Verbindungen und ihrer Reinheit wurde unter Verwendung positiver APCI-LC/MS-Technik durchgeführt.
  • Tabelle 3: Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00160001
  • Tabelle 3 (Fortsetzung)
    Figure 00170001
  • Tabelle 3 (Fortsetzung)
    Figure 00180001
  • Tabelle 3 (Fortsetzung)
    Figure 00190001
  • Tabelle 3 (Fortsetzung)
    Figure 00200001
  • Tabelle 3 (Fortsetzung)
    Figure 00210001
  • Tabelle 3 (Fortsetzung)
    Figure 00220001
  • Tabelle 3 (Fortsetzung)
    Figure 00230001
  • Tabelle 3 (Fortsetzung)
    Figure 00240001
  • Tabelle 3 (Fortsetzung)
    Figure 00250001
  • Tabelle 3 (Fortsetzung)
    Figure 00260001
  • Tabelle 3 (Fortsetzung)
    Figure 00270001
  • Tabelle 3 (Fortsetzung)
    Figure 00280001
  • Das biologische Profil der Verbindungen als Ziel dieser Erfindung, wie in den Ansprüchen definiert, wurde durch Beurteilung ihrer Affinität für die 5-HT1A-, 5-HT2A- und D4-Rezeptoren gemäß den nachfolgend beschriebenen Verfahren beurteilt.
  • Rezeptorbindungsstudien
  • Rezeptorbindungsstudien wurden durchgeführt, um die Affinität der Verbindungen für 5-HT1A-, 5-HT2A- und D4-Rezeptoren zu bestimmen.
  • 5-HT1A-Radioligand-Rezeptorbindungstest
  • Membranen von CHO-Zellen, die 5-HT1A-Humanrezeptoren exprimieren, wurden in Inkubationspuffer suspendiert.
  • Bindungstest:
  • Bindungstests wurden mit einem MultiProbe 204-Pipettierungssystem (Packard) gemäß einer vorbestimmten Kartierung, konsistent mit dem Sofware-Screen durchgeführt. Die Verbindungen wurden einzeln bei einer Konzentration (10–7 M) mit einem Gesamtvolumen von 1000 μl getestet. 980 μl verdünnter Membranen, 10 μl DMSO oder unmarkierter Ligand und 10 μl [3H]-8-OH-DPAT (0,6–0,7 nM) wurden bei 27°C für 60 Minuten inkubiert. Die Reaktion wurde durch schnelle Filtration durch Tomtec-Zell-Harvester (48 Vertiefungen) unter Verwendung von Filtermat B-(zuvor eingeweicht in 0,1% PEI)-Filtern gestoppt. Die Filter wurden mit eiskaltem 50 mM Tris-HCl-(pH 7,4)-Puffer (9 × 700 μl) gewaschen, getrocknet, mit MeltiLex B/HS-Szintillatorlagen (Wallac) bedeckt und für etwa 10 Minuten bei 80 bis 90°C erhitzt, in Plastikprobensäckchen (Wallac) transferiert, verschlossen und in den 1024-Beta-Platten-Szintillationszähler (Wallac) gegeben. Nichtspezifische Bindung wurde in Gegenwart von 5-HT (105 M) bestimmt.
  • Datenanalyse:
  • Die spezifische Radioligand-Bindung an den Rezeptor wurde definiert durch die Differenz zwischen Gesamtbindung und nicht-spezifischer Bindung, bestimmt in Gegenwart eines Überschusses von unmarkiertem Ligand. Die Ergebnisse wurden als Prozentzahl der kontrollspezifischen Bindung, erhalten in Gegenwart der Verbindungen, ausgedrückt. Die Affinitätswerte (IC50) für die Verbindungen wurden durch eine nicht-lineare Regressionsanalyse der kleinsten Quadrate auf Basis eines Ein-Bindungsstellen-Modells erhalten.
  • 5-HT1A-funktionaler Test (cAMP)
  • CHO/5-HT1A-Zellen wurden zufällig mit einer Dichte von etwa 200.000/Vertiefung und 24-Vertiefungsplatten am Tag vor dem Experiment ausgesät. Am Tag des Experiments wurden die Zellen mit 500 μM Isobutylmethylxanthin (IBMX), gelöst in Kulturmedium ohne Serum, bei 37°C für 15 Minuten vorbehandelt. Die Vertiefungen wurden dann doppelt wie folgt in verschiedene Gruppen aufgeteilt: Kontrolle, 10 μM FSK, 10 μM FSK + 1 μM 5-HT als positiver Standard und 10 μM FSK + 10 μM der verschiedenen Verbindungen unter Beurteilung. Probenlösungen wurden zugegeben und für weitere 15 Minuten bei 37°C inkubiert. Nach Inkubation wurde das Medium aufgesaugt und die Reaktion durch Zugabe von 200 μl Lysispuffer gestoppt. Die Platten wurden für 5 Minuten geschüttelt, dann das Lysat entfernt und die Proben bei 4°C bis zum Tage des Tests gelagert. Für die cAMP-Beurteilung wurden Proben geeignet verdünnt, und der cAMP-Gehalt durch ein Enzymimmunoassay-System gemessen.
  • Datenanalyse:
  • Die Ergebnisse sind in %-Inhibierung der cAMP-Akkumulation, induziert durch 10 μM FSK, ausgedrückt.
  • D4-Radioligand-Rezeptor-Bindungstest
  • Membranen von CHO-Zellen, die D4-Humanrezeptoren exprimieren, wurden in Inkubationspuffer suspendiert.
  • Bindungstest:
  • Die Bindungstests wurden mit einem MultiProbe 204-Pipettierungssystem (Packard) gemäß einer vorbestimmten Kartierung, konsistent mit dem Sofware-Screen durchgeführt. Die Verbindungen wurden einzeln bei einer Konzentration (10–7 M) im Gesamtvolumen von 1000 μl getestet (980 μl verdünnter Membranen, 10 μl DMSO oder unmarkierter Ligand und 10 μl [3H]-YM-09151-2 (0,15–0,25 nM)). Nach Inkubation bei 27°C für 120 Minute, wurde die Reaktion durch schnelle Filtration durch den Tomtec-Zell-Harvester (48 Vertiefungen) unter Verwendung von Filtermat B-(zuvor eingeweicht in 0,1% PEI)-Filtern gestoppt. Die Filter wurden mit eiskaltem 50 mM Tris-HCl-(pH 7,4)-Puffer (9 × 700 μl) gewaschen, getrocknet, mit MeltiLex B/HS-Szintillatorlagen (Wallac) bedeckt und in einem Ofen für etwa 10 Minuten auf 80 bis 90°C erhitzt, in Plastikprobensäckchen (Wallac) transferiert, verschlossen und in den 1024-Beta-Platten-Szintillationszähler (Wallac) gegeben. Nicht-spezifische Bindung wurde in Gegenwart von Clozapin, auf eine endgültige Konzentration von 10–5 M in DMSO gelöst, bestimmt.
  • Datenanalyse:
  • Das spezifische Radioligand-Binden an den Rezeptor wurde definiert durch die Differenz zwischen Gesamtbindung und nicht-spezifischer Bindung, bestimmt in Gegenwart eines Überschusses an unmarkiertem Ligand. Die Ergebnisse wurden als Prozentzahl der kontrollspezifischen Bindung, erhalten in Gegenwart der Verbindungen, ausgedrückt.
  • Die nachfolgenden Tabellen sammeln die biologischen Daten der neuen Verbindungen bei den Rezeptoren.
  • Tabelle 4: %-Inhibierung bei 5-HT1A- und D4-Rezeptoren
    Figure 00310001
  • Tabelle 5: 5-HT1A-Affinität (IC50) und Agonistaktivität (cAMP % Inhib.)
    Figure 00320001

Claims (6)

  1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00330001
    worin R1 Wasserstoff, Methyl, n-Propyl oder Cyclohexyhnethyl bezeichnet; R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoff einen Piperazin-Ring bilden, der substituiert ist mit einer Gruppe, ausgewählt aus Trifluormethylphenyl, Chlorphenyl, Pyridyl und Pyrimidinyl; A Butenylen darstellt, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon.
  2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R1 Methyl, n-Propyl oder Cyclohexylmethyl bezeichnet; R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoff einen Piperazin-Ring bilden, der substituiert ist mit einer Gruppe, ausgewählt aus Trifluormethylphenyl und Chlorphenyl; A Butenylen darstellt, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon.
  3. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus – 1-Methyl-3-(4-{4-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-piperazin-l-yl}-(2Z)-butenyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; – 1-n-Propyl-3-(4-{4-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-piperazin-l-yl}-(2Z)-butenyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; – 1-Methyl-3-(4-{4-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-piperazin-l-yl}-(2E)-butenyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; und – 1-Cyclohexylmethyl-3-(4-{4-[2-pyridyl]-piperazin-l-yl}-(2E)-butenyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine oder mehr Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3.
  5. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Angststörungen und affektiven Geistesstörungen bzw. Gemütsstörungen.
  6. Verwendung nach Anspruch 5 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer Krankheit, ausgewählt aus Depression, Psychose, Schizophrenie, Essstörungen, Sexualstörungen, Parkinsonscher Krankheit, Schlaganfall und traumatischer Gehirnverletzungen.
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