[go: up one dir, main page]

DE60022867T2 - 1-Arenesulfonyl-2-Aryl-Pyrrolidin und Piperidin Derivative zur Behandlung von CNS-Erkrankungen - Google Patents

1-Arenesulfonyl-2-Aryl-Pyrrolidin und Piperidin Derivative zur Behandlung von CNS-Erkrankungen Download PDF

Info

Publication number
DE60022867T2
DE60022867T2 DE60022867T DE60022867T DE60022867T2 DE 60022867 T2 DE60022867 T2 DE 60022867T2 DE 60022867 T DE60022867 T DE 60022867T DE 60022867 T DE60022867 T DE 60022867T DE 60022867 T2 DE60022867 T2 DE 60022867T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
pyrrolidine
phenyl
toluene
sulfonyl
fluoro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60022867T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60022867D1 (de
Inventor
Vincent Mutel
Eric Vieira
Jürgen Wichmann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Application granted granted Critical
Publication of DE60022867D1 publication Critical patent/DE60022867D1/de
Publication of DE60022867T2 publication Critical patent/DE60022867T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft 1-Arensulfonyl-2-aryl-pyrrolidin und Piperidinderivate der allgemeinen Formel
    Figure 00010001
    worin
    R1 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet;
    R2 Furyl, Thienyl, Pyridyl oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Cyano, CF; oder -N(R4)2;
    R3 Naphthyl oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Acetyl, Cyano, Hydroxy-niederalkyl, -CH2-Morpholin-4-yl, Niederalkyl-oxy-niederalkyl, Niederalkyl-N(R4)2 oder CF3;
    R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet,
    sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze.
  • Die Verbindungen der Formel 1 sind neu, mit der Ausnahme von (RS)-2-Phenyl-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin, (RS)-1-(Toluol-4-sulfonyl)-2-p-tolyl-pyrrolidin, N-Tosyl-cis-3-methyl-2-phenylpyrrolidin, 3-[1-(Toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]pyridin und N-Tosyl-2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-pyrrolidin. Die Herstellung von diesen Verbindungen wird in 1. Org. Chem., 51, (1986) 4089 – 4090 beschrieben. Außerdem wird die Herstellung von (RS)-2-Phenyl-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin in Liebigs Ann. Chem., 762, (1972) 93 – 105 beschrieben.
  • Es ist überraschenderweise herausgefunden worden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I metabotrope Glutamatrezeptorantagonisten und/oder -agonisten sind. Die Verbindungen der Formel I sind durch wertvolle therapeutische Eigenschaften gekennzeichnet.
  • In dem zentralen Nervensystem (ZNS) findet die Übertragung von Reizen durch die Interaktion eines Neurotransmitters, der ein Neuron aussendet, mit einem Neurorezeptor statt.
  • L-Glutaminsäure, der am häufigsten vorkommende Neurotransmitter im ZNS, spielt eine kritische Rolle bei einer großen Anzahl von physiologischen Verfahren. Die Glutamat-abhängigen Reizrezeptoren werden in zwei Hauptgruppen unterteilt. Die erste Hauptgruppe bildet Liganden-kontrollierte Ionenkanäle. Die metabotropen Glutamatrezeptoren (mGluR) gehören zu der zweiten Hauptgruppe und gehören außerdem zu der Familie der G-Protein-gebundenen Rezeptoren.
  • Derzeit sind acht unterschiedliche Mitglieder dieses mGluR bekannt, und von diesen weisen einige sogar Subtypen auf. Auf der Grundlage der Strukturparameter, der unterschiedlichen Einflüsse auf die Synthese der sekundären Stoffwechselprodukte und der unterschiedlichen Affinität zu chemischen Verbindungen mit niedrigem Molekulargewicht können diese acht Rezeptoren in drei Untergruppen unterteilt werden:
    mGluR1 und mGluR5 gehören zu Gruppe I, mGluR2 und mGluR3 gehören Gruppe II und mGluR4, mG1uR6, mGluR7 und mGluR8 gehören zu Gruppe III.
  • Liganden von metabotropen Glutamatrezeptoren, die zu der ersten Gruppe gehören, können zur Behandlung oder Vorbeugung von akuten und/oder chronischen neurologischen Erkrankungen, wie Psychosen, Schizophrenie, Alzheimerkrankheit, kognitive Störungen und Gedächtnisdefizite, sowie chronischen und akuten Schmerz verwendet werden.
  • Andere behandelbare Indikationen in diesem Zusammenhang sind eingeschränkte Gehirnfunktion, verursacht durch Bypaßoperation oder Transplantate, schlechte Blutzufuhr zum Gehirn, Rückenmarksverletzungen, Kopfverletzungen, Hypoxie, verursacht durch Schwangerschaft, Herzstillstand und Hypoglykämie. Weitere behandelbare Indikationen sind Huntington-Chorea, amyotrophe Lateralsklerose (ALS), Demenz, verursacht durch AIDS, Augenverletzungen, Retinopathie, idiopathischer Parkinsonismus oder Parkinsonismus, verursacht durch Medikamente, sowie Zustände, die zu Glutamatmangelfunktionen führen, wie beispielsweise Muskelkrämpfe, Konvulsionen, Migräne, Harninkontinenz, Nikotinabhängigkeit, Beruhigungsmittelabhängigkeit, Angst, Erbrechen; Dyskinesie und Depressionen.
  • Die Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze an sich und als pharmazeutisch aktive Substanzen, ihre Herstellung, Medikamente, basierend auf einer erfindungsgemäßen Verbindung und ihre Herstellung sowie die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Kontrolle oder Vorbeugung von Krankheiten der zuvor genannten Art bzw. zur Herstellung der entsprechenden Medikamente.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I im Umfang der vorliegenden Erfindung sind die, worin R1 Wasserstoff oder Methyl bedeutet; R2 Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Niederalkyl, CF3 oder -N(CH3)2, bedeutet, mit der Ausnahme von (RS)-2-Phenyl-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin, (RS)-1-(Toluol-4-sulfonyl)-2-p-tolyl-pyrrolidin, N-Tosyl-cis-3-methyl-2-phenylpyrrolidin, 3-[1-(Toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]pyridin und N-Tosyl-2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-pyrrolidin und ihre Salze. Die folgenden sind Beispiele solcher Verbindungen:
    (RS)-2-(3-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin,
    (RS)-1-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-2-(3-fluor-phenyl)-pyrrolidin,
    (RS)-1-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-2-phenyl-pyrrolidin,
    (RS)-2-(4-Chlor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin,
    (RS)-1-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-2-(4-fluor-phenyl)-pyrrolidin,
    (RS)-2-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin,
    (RS)-1-Benzolsulfonyl-2-(4-chlorphenyl)-pyrrolidin,
    (RS)-1-(4-Fluor-benzolsulfonyl)-2-(4-fluor-phenyl)-pyrrolidin,
    (RS)-2-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-2-sulfonyl)-pyrrolidin,
    (RS)-1-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-2-p-tolyl-pyrrolidin,
    (RS)-1-(4-Ethyl-benzolsulfonyl)-2-(4-fluor-phenyl)-pyrrolidin,
    (RS)-1-(Toluol-4-sulfonyl)-2-m-tolyl-pyrrolidin,
    (RS)-2-(3-Chlor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin,
    (RS)-(3,4-Difluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrlidin,
    (RS)-2-(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin,
    (RS)-1-(4-Fluor-benzolsulfonyl-2-(4-dimethylamino-3-chlor-phenyl)-pyrrolidin,
    (RS)-1-(Toluol-4-sulfonyl)-2-(4-trifluormethyl-phenyl)-pyrrolidin,
    (RS)-2-(4-Chlor-3-methyl-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin,
    (RS)-2-(4-Fluor-phenyl)-1-(4-trifluormethyl-benzolsufonyl)-pyrrolidin,
    (RS)-2-(N,N-Dimethylamino-phenyl)-1-(4-fluor-benzolsulfonyl)-pyrrolidin,
    (R)-1-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-2-(4-fluor-phenyl)-pyrrolidin,
    (S)-1-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-2-(4-fluor-phenyl)-pyrrolidin,
    (RS)-2-(4-Ethyl-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin,
    (RS)-2-(4-Ethyl-phenyl)-1-(4-fluor-benzolsulfonyl)-pyrrolidin,
    (S)-2-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin,
    (R)-2-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin,
    (RS)-2-(4-Fluor-phenyl)-1-(4-methoxymethyl-benzolsulfonyl)-pyrrolidin und
    (2RS,3RS)-2-(4-Fluor-phenyl)-3-methyl-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin.
    Verbindungen der Formel 1, worin
    R1 Wasserstoff bedeutet; und
    R2 Furyl, Thienyl oder Pyridyl bedeutet;
    sind ebenso bevorzugt.
  • Die folgenden sind Beispiele von solchen Verbindungen:
    (RS)-1-(4-Chlor-benzolsufonyl)-2-thien-2-yl-pyrrolid in,
    (RS)-2-Thien-2-yl-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin und
    (RS)-2-Thien-3-yl-1-(toluol-4-sulfony-1)-pyrrolidin.
  • Die Erfindung umfaßt alle stereoisomeren Formen zusätzlich zu den Racematen.
  • Der Ausdruck „Niederalkyl", der in der vorliegenden Beschreibung verwendet wird, gibt geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen an, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck „Niederalkoxy" gibt einen Niederalkylrest im Sinne der vorhergehenden Definition an, der über ein Sauerstoffatom gebunden ist.
  • Der Ausdruck „Halogen" umfaßt Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze können hergestellt werden durch
  • Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00030001
    mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00030002
    und, wenn gewünscht,
    Umwandeln einer funktionellen Gruppe in einer Verbindung der Formel 1 zu einer anderen funktionellen Gruppe, und, wenn gewünscht,
    Umwandeln einer Verbindung der Formel 1 zu einem pharmazeutisch akzeptablen Salz.
  • Gemäß der Erfindung wird eine entsprechend substituierte Verbindung der Formel II, beispielsweise (RS)-2-(3-Fluor-phenyl)-pynolidin, mit einer geeigneten Verbindung der Formel III, beispielsweise Toluol-4-sulfonyl-chlorid, umgesetzt. Die Reaktion gemäß bekannter Verfahren findet bei Raumtemperatur innerhalb von 16 Stunden in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise in Dichlormethan, statt. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wird das Gemisch in Wasser gelöst und mit einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Ethylacetat extrahiert und unter Verwendung bekannter Verfahren gereinigt.
  • Insbesondere können Cyanogruppen zu Aminogruppen hydriert werden, oder Halogenatome in halogenierten Niederalkylgruppen können mit Aminen substituiert oder zu Ethern umgewandelt werden.
  • Die Hydrierung wird vorzugsweise mit Raney-Nickel bei Raumtemperatur unter normalem Druck durchgeführt, und die Aminogruppe kann durch bekannte Verfahren alkyliert werden.
  • Die Etherbildung von Benzylchloridderivaten kann günstigerweise folgendermaßen durchgeführt werden: Eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine halogenierte Niederalkylgruppe, beispielsweise (RS)-2-(4-Fluorphenyl)-1-(4-chlormethyl-benzolsulfonyl)-pyrrolidin enthält, wird mit Natriummethanolat in MeOH für 80 Stunden bei 50 °C umgesetzt und unter Verwendung bekannter Verfahren gereinigt.
  • Die Substitution eines Halogenatoms in einer halogenierten Niederalkylgruppe mit einem Amin kann günstierweise folgendermaßen durchgeführt werden: Eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine halogenierte Niederalkylgruppe, beispielsweise (RS)-2-(4-Fluor-phenyl)-1-(4-chlormethyl-benzolsulfonyl)-pyrrolidin enthält, wird mit Morpholin in DMF für 17 Stunden bei 80 °C umgesetzt und unter Verwendung bekannter Verfahren gereinigt.
  • Die pharmazeutisch akzeptablen Salze können ohne weiteres gemäß den an sich bekannten Verfahren und unter Berücksichtigung der Natur der Verbindung, die in ein Salz umgewandelt werden soll, hergestellt werden. Anorganische oder organische Säuren, wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure oder Zitronensäure, Ameisensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen sind zur Bildung von pharmazeutisch akzeptablen Salzen der basischen Verbindungen der Formel 1 geeignet. Die Verbindungen, die die Alkalimetalle oder Erdalkalimetalle, beispielsweise Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium oder dergleichen, basische Amine oder basische Aminosäuren enthalten, sind zur Bildung von pharmazeutisch akzeptablen Salzen von sauren Verbindungen geeignet.
  • Schema 1 gibt einen Überblick über die Herstellung der Verbindungen der Formel I, ausgehend von bekannten Verbindungen. Die Substituenten R1, die in den Verbindungen der Formel I vorliegen, werden gemäß den Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, eingeführt. Die Herstellung von repräsentativen Verbindungen der Formel 1 wird ausführlich in den Beispiel 1 bis 91 beschrieben.
  • Schema 2 und Schema 3 geben einen Überblick über die Umwandlungen der funktionellen Gruppen in den Verbindungen der Formel I, was ausführlich in den Beispielen 85 bis 87 beschrieben wird.
  • Schema 1
    Figure 00050001
  • R1 ist Wasserstoff oder Niederalkyl und die anderen Substituenten weisen die zuvor angegebenen Bedeutungen auf.
  • Schema 2
    Figure 00060001
  • Schema 3
    Figure 00060002
  • Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze sind, wie bereits zuvor erwähnt, metabotrope Glutamatrezeptoragonisten und/oder -antagonisten und können zur Behandlung oder Vorbeugung von akuten und/oder chronischen neurologischen Erkrankungen, wie Psychose, Schizophrenie, Alzheimerkrankheit, kognitive Störungen und Gedächtnisdefiziten, sowie akuten und chronischen Schmerz verwendet werden. Andere behandelbare Indikationen sind eingeschränkte Gehirnfunktion, verursacht durch Bypaßoperation oder Transplantate, schlechte Blutzufuhr zum Gehirn, Rückenmarksverletzungen, Kopfverletzungen, Hypoxie, verursacht durch Schwangerschaft, Herzstillstand und Hypoglykämie. Weitere behandelbare Indikationen sind Alzheimer-Krankheit, Huntington-Chorea, ALS, Demenz, verursacht durch AIDS, Augenverletzungen, Retinopathie, idiopathischer Parkinsonismus oder Parkinsonismus, verursacht durch Medikamente, sowie Zustände, die zu Glutamatmangelfunktionen führen, wie beispielsweise Muskelkrämpfe, Konvulsionen, Migräne, Harninkontinenz, Nikotinabhängigkeit, Psychosen, Beruhigungsmittelabhängigkeit, Angst, Erbrechen, Dyskinesie und Depression. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind mGlu-Rezeptoragonisten und/oder -antagonisten der Gruppe I. Es ist gezeigt worden, daß die Verbindungen der Beispiele 1 bis 4, 6, 8, 9, 11 bis 14, 16, 19, 21, 25, 26, 28, 29, 31, 38, 39, 40, 42, 48, 55, 56, 58, 60, 69, 72, 76, 77, 78, 81, 82, 83, 84, 85, 88, 89 und 90 agonistische Aktivität zeigen, wobei die anderen speziellen Beispiele eine antagonistische Aktivität zu dem mGlu-Rezeptor zeigen. Die Verbindungen zeigen Aktivitäten, wie in dem nachstehend beschriebenen Assay gemessen, von 50 μM oder weniger, typischerweise 3 μM oder weniger, und idealerweise 0,5 μM oder weniger.
  • In der nachstehenden Tabelle werden einige der speziellen Aktivitätsdaten gezeigt:
    Figure 00070001
    cDNA-codierender Ratten-mGlu-1a-Rezeptor, erhalten von Prof. S. Nakanishi (Kyoto,Japan), wurde transitorisch in EBNA-Zellen unter Verwendung einer Verfahrensweise, die von Schlaeger et. al, New Dev. New Appi. Anim. Cell Techn., Proc. ESACT Meet., 15th (1998), 105 – 112 und 117 – 120 beschrieben wird, transfektiert. [Ce2+]i-Messungen wurden an mGlu-1a-transfektierten EBNA-Zellen nach der Inkubation der Zellen mit Fluo-3 AM (0,5 μM Endkonzentration) für 1 Stunde bei 37 °C durchgeführt, gefolgt von 4 Waschungen mit Assaypuffer (DMEM, ergänzt mit Hank-Salz und 20 mM HEPES). [Ca2+]i-Messungen wurden unter Verwendung eines fluorometrischen Bildplattenlesers durchgeführt (FLIPR, Molecular Devices Corporation, La Jolla, CA, USA). Wenn die Verbindungen als Antagonisten bewertet wurden, wurden sie gegen 10 μM Glutamat als Agonist getestet.
  • Die Inhibierungs- (Antagonisten) oder Aktivierungs- (Agonisten) -kurven wurden mit einer logistischen Vierparameter-Gleichung, die den EC50-, IC50- und Hill-Koeffizienten ergibt, unter Verwendung der iterativen nichtlinearen Kurvenanpassungssoftware Origin angepaßt (Microcal Software Inc., Northampton, MA, USA).
  • Die Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch akzeptable Salze davon können als Medikamente genutzt werden, beispielsweise in Form von pharmazeutischen Präparaten. Die pharmazeutischen Präparate können oral, beispielsweise in Form von Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees, harten und weichen Gelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, verabreicht werden. Jedoch kann die Verabreichung ebenso rektal, beispielsweise in Form von Zäpfchen, oder parenteral, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch akzeptable Salze davon können mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Trägern zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden. Laktose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder ihre Salze und dergleichen können verwendet werden, beispielsweise als solche Träger für Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees und harte Gelatinekapseln. Geeignete Träger für weiche Gelatinekapseln sind beispielsweise Pflanzenöle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole und dergleichen; in Abhängigkeit der Beschaffenheit der aktiven Substanz werden jedoch normalerweise in dem Fall von weichen Gelatinekapseln keine Träger benötigt. Geeignete Träger zur Herstellung von Lösungen und Sirups sind beispielsweise Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glukose und dergleichen. Hilfsmittel, wie Alkohole, Polyole, Glycerol, pflanzliche Öle und dergleichen, können für wässerige Injektionslösungen von wasserlöslichen Salzen von Verbindungen der Formel I verwendet werden, sind aber in der Regel nicht notwendig. Geeignete Träger für Zäpfchen sind beispielsweise natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbflüssige oder flüssige Polyole und dergleichen.
  • Außerdem können die pharmazeutischen Präparate Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Salze zum Verändern des osmotischen Drucks, Puffer, Maskierungsmittel oder Antioxidationsmittel enthalten. Sie können ebenso noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
  • Wie zuvor erwähnt, sind die Medikamente, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und einen therapeutisch inerten Trägerstoff enthalten, ebenso ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wie es ein Verfahren zur Herstellung von diesen Medikamenten ist, welches das Bringen einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon und, wenn gewünscht, ein oder mehrere andere therapeutisch wertvolle Substanzen in eine galenische Dosierungsform zusammen mit ein oder mehreren therapeutisch inerten Trägern umfaßt.
  • Die Dosierung kann innerhalb breiter Grenzen variieren, und wird natürlich an die einzelnen Erfordernisse in jedem speziellen Fall angepaßt. Im allgemeinen liegt die wirksame Dosierung zur oralen oder parenteralen Verabreichung zwischen 0,01 bis 20 mg/kg/Tag, wobei eine Dosierung von 0,1 bis 10 mg/kg/Tag für alle beschriebenen Indikationen bevorzugt ist. Die tägliche Dosis für einen erwachsenen Menschen, der 70 kg wiegt, liegt folglich zwischen 0,7 und 1400 mg pro Tag, bevorzugt zwischen 7 und 700 mg pro Tag.
  • Schließlich ist, wie zuvor erwähnt, die Verwendung der Verbindungen der Formel I und der pharmazeutisch akzeptablen Salze davon zur Herstellung von Medikamenten, speziell zur Kontrolle oder Vorbeugung von akuten und/oder chronischen neurologischen Erkrankungen der zuvor genannten Art ebenso ein Gegenstand der Erfindung
  • Beispiel 1
  • (RS)-2-(3-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin
  • a) 3-Dimethylamino-1-(3-fluor-phenyl)-Propan-1-onhydrochlorid (1 : 1)
  • Ein gerührtes Gemisch aus 3-Fluor-acetophenon (10,5 g, 75,7 mmol), Paraformaldehyd (3,79 g, 126 mmol), Dimethylaminhydrochlorid (6,17 g, 75,7 mmol), konz. HCl (0,2 ml) und Ethanol (17 ml) wurde unter Rückfluß für 1,5 h erhitzt. Die klare Lösung wurde auf 0 °C abgekühlt und Diethylether (100 ml) wurde zugegeben. Der gebildete weiße Feststoff wurde gesammelt, mit Diethylether gewaschen und aus EtOH/Diethylether umkristallisiert, wodurch das Produkt (10,2 g, 58 %) als weißer Feststoff erhalten wurde, Smp. 152 °C und MS: m/e = 195 (M+).
  • b) 4-(3-Fluor-phenyl)-4-oxo-butyronitril
  • Ein gerührtes Gemisch aus 3-Dimethylamino-1-(3-fluor-phenyl)-propan-1-onhydrochlorid (5,20 g, 22,4 mmol) und Kaliumcyanid (2,19 g, 33,6 mmol) wurde unter Rückfluß für 17 h erhitzt, eingedampft, in Wasser (150 ml) gelöst und mit Ethylacetat (2 × 120 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (120 ml), Salzlösung (120 ml), 3N Schwefelsäure (100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, wodurch ein oranges Öl (2,15 g) erhalten wurde, das außerdem durch Säulenchromatographie auf Kieselgel (Ethylacetat/Hexan 1 : 3) gereinigt wurde, wodurch das Produkt (1,68 g, 42 %) als hellgelber Feststoff erhalten wurde, Smp. 46 °C und MS: m/e = 177 (M+)
  • c) 5-(3-Fluor-phenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrrol
  • 4-(3-Fluor-phenyl)-4-oxo-butyronitril (1,60 g, 9,03 mmol), gelöst in MeOH (45 ml) und 3,5N MeOH-NH3 (45 ml), wurde auf Ra-Ni bei RT für 16 h hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat eingedampft und das Rohprodukt durch Säulenchromatographie auf Kieselgel (Ethylacetat/Toluol 1 : 2) gereinigt, wodurch das Produkt (1,16 g, 79 %) als ein farbloses Öl erhalten wurde, MS: m/e= 163 (M+).
  • d) (RS)-2-(3-Fluor-phenyl)-pvrrolidin
  • Zu einer gerührten Lösung aus 5-(3-Fluor-phenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrrol (1,10 g, 6,74 mmol) in Methanol (40 ml wurde bei 0 °C Natriumborhydrid (0,51 g, 13,4 mmol) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei RT für 1 h gerührt. Dann wurde zusätzliches Natriumborhydrid (0,25 g, 6,61 mmol) zugegeben und das Rühren wurde für 1 h fortgesetzt. Das Gemisch wurde eingedampft, in gesättigter NaHCO3-Lösung (70 ml) gelöst und mit Dichlormethan (2 × 70 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung (70 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel (Dichlormethan/MeOH/NH4OH 15 : 1 : 0,1) gereinigt, wodurch das Produkt (0,77 g, 69 %) als ein farbloses Öl erhalten wurde, MS: m/e = 165 (M+).
  • e) (RS)-2-(3-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin
  • Zu einer gerührten Lösung aus (RS)-2-(3-Fluor-phenyl)-pyrrolidin (0,24 g, 1,45 mmol) und Triethylamin (0,40 ml, 2,87 mmol) in Dichlormethan (40 ml) wurde bei 0 °C Toluol-4-sulfonylchlorid (0,42 g, 2,20 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei RT für 16 h gerührt, eingedampft, in Wasser (40 ml) gelöst und mit Ethylacetat (2 × 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (40 ml), Salzlösung (40 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan gereinigt, wodurch das Produkt (0,38 g, 83 %) als weißer Feststoff erhalten wurde, Smp. 116 °C und MS: m/e= 319 (M+).
  • Beispiel 2
  • (RS)-1-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-2-(3-fluor-phenyl)-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 126 °C und MS: m/e = 339 (M+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (RS)-2-(3-Fluor-phenyl)-pyrrolidin und 4-Chlor-benzolsulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 3
  • (RS)-4-[1-(Toluol-4-sulfonyll-pyrrolidin-2-yl]-pyridin
  • Die Titelverbindung, hellbrauner Feststoff, Smp. 158 °C und MS: m/e = 302 (M+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 e aus (RS)-4-(2-Pyrrolidinyl)-pyridin und Toluol-4-sulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 4
  • (RS)-2-Phenyl-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 109 °C und MS: m/e= 301 (M+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (RS)-2-Phenyl-pyrrolidin und Toluol-4-sulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 5
  • (RS)-1-Benzolsulfonyl-2-phenyl-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, hellrosa Feststoff, Smp. 116 °C und MS: m/e = 287 (M+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (RS)-2-Phenyl-pyrrolidin und Benzolsulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 6
  • (RS)-1-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-2-phenyl-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, hellrosa Feststoff, Smp. 119 °C und MS: m/e = 321 (M+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (RS)-2-Phenyl-pyrrolidin und 4-Chlor-benzolsulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 7
  • (RS)-1-Benzolsulfonyl-2-(4-fluor-phenyl)-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 100 °C und MS: m/e = 305 (M+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (RS)-2-(4-Fluor-phenyl)pyrrolidin und Benzolsulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 8
  • (RS)-2-(4-Chlor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 121 °C und MS: m/e = 335 (M+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (RS)-2-(4-Chlor-phenyl)-pyrrolidin und Toluol-4-sulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 9
  • (RS1-1-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-2-(4-chlor-phenyl)-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 159 °C und MS: m/e = 355 (M+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (RS)-2-(4-Chlor-phenyl)-pyrrolidin und 4-Chlor-benzolsulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 10
  • (RS)-2-(4-Fluor-phenyl)-1-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 134 °C und MS: m/e = 335 (M+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (RS)-2-(4-Fluor-phenyl)-pyrrolidin und 4-Methoxy-benzolsulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 11
  • (RS)-1-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-2-(4-fluorphenyl)-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 118 °C und MS: m/e = 339 (M+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 e aus (RS)-2-(4-Fluor-phenyl)-pyrrolidin und 4-Chlor-benzolsulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 12
  • (RS)-2-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, gebrochen weißer Feststoff, Smp. 128 °C und MS: m/e = 319 (M+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (RS)-2-(4-Fluor-phenyl)-pyrrolidin und Toluol-4-sulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 13
  • (RS)-1-Benzolsulfonyl-2-(4-chlor-phenyl)-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 122 °C und MS: m/e = 321 (M+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (RS)-2-(4-Chlor-phenyl)-pyrrolidin und Benzolsulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 14
  • (RS)-4-[1-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-pyridin
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 177 °C und MS: m/e = 322 (M+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (RS)-4-(Pyrrolidin-2-yl)-pyridin und 4-Chlor-benzolsulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 15
  • (RS)-1-Benzolsulfonyl-2-(3-fluor-phenyl)-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 96 °C und MS: m/e = 305 (M+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (RS)-2-(3-Fluor-phenyl)-pyrrolidin und Benzolsulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 16
  • (RS)-1-(4-Fluor-benzolsulfonyl)-2-(4-fluor-phenyl)-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, hellbrauner Feststoff, Smp. 121 °C und MS: m/e = 324,2 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (RS)-2-(4-Fluor-phenyl)-pyrrolidin und 4-Fluor-Benzolsulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 17
  • (RS)-2-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-3-sulfonyl)-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, hellbrauner Feststoff, Smp. 102 °C und MS: m/e = 319 (M+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (RS)-2-(4-Fluor-phenyl)-pyrrolidin und Toluol-3-sulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 18
  • (RS)-2-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-2-sulfon)-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, farbloses Öl, MS: m/e = 319 (M+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (RS)-2-(4-Fluor-phenyl)-pyrrolidin und Toluol-2-sulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 19
  • (RS)-1-(Toluol-4-sulfonyl)-2-p-tolyl-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 124 °C und MS: m/e = 315 (M+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (RS)-2-p-Tolyl-pyrrolidin und Toluol-4-sulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 20
  • (RS)-1-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-2-p-tolyl-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 129 °C und MS: m/e = 335 (M+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (RS)-2-p-Tolyl-pyrrolidin und 4-Chlor-benzolsulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 21
  • (RS)-1-(4-Ethyl-benzolsulfonyl)-2-(4-fluor-phenyl)-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 78 °C und MS: m/e = 333 (M+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (RS)-2-(4-Fluor-phenyl)-pyrrolidin und 4-Ethyl-benzolsulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 22
  • (RS)-2-(4-Fluor-phenyl)-1-(4-isopropyl-benzolsulfonyl)-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 77 °C und MS: m/e = 347 (M+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (RS)-2-(4-Fluor-phenyl)-pyrrolidin und 4-Isopropyl-benzolsulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 23
  • (RS)-1-(4-Fluor-benzolsufonyl)-2-p-tolyl-pyrrolidin in
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 112 °C und MS: m/e = 319 (M+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (RS)-2-p-tolyl-pyrrolidin und 4-Fluor-benzolsulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 24
  • (RS)-1-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-2-(4-methoxy-phenyl)-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 133 °C und MS: m/e = 352 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (RS)-2-(4-Methoxy-phenyl)-pyrrolidin und 4-Chlor-benzolsulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 25
  • (RS)-2-(4-Methoxy-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 122 °C und MS: m/e = 332 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (RS)-2-(4-Methoxy-phenyl)-pyrrolidin und Toluol-4-sulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 26
  • (RS)-1-(4-Brom-benzolsulfonyl)-2-(4-fluor-phenyl)-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, gebrochen weißer Feststoff, Smp. 131 °C und MS: m/e = 383 (M+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (RS)-2-(4-Fluor-phenyl)-pyrrolidin und 4-Brom-benzolsulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 27
  • (RS)-1-{4-[2-(4-Fluor-phenyl)-pyrrolidin-1-sulfonyl]-phenyl}-ethanon
  • Die Titelverbindung, hellbrauner Feststoff, Smp. 148 °C und MS: m/e = 348 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (RS)-2-(4-Fuor-phenyl)-pyrrolidin und 4-Acetyl-benzolsulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 28
  • (RS)-1-(Toluol-4-sulfonyl)-2-m-tolyl-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, gebrochen weißer Feststoff, Smp. 79 °C und MS: m/e = 315 (M+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (RS)-2-m-Tolyl-pyrrolidin und Toluol-4-sulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 29
  • (RS)-1-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-2-m-tolyl-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, gebrochen weißer Feststoff, Smp. 78 °C und MS: m/e = 335 (M+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (RS)-2-m-Tolyl-pyrrolidin und 4-Chlor-benzolsulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 30
  • (RS)-1-(4-Fluor-benzolsulfonyl)-2-m-tolyl-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, gebrochen weißer Feststoff, Smp. 80 °C und MS: m/e = 319 (M+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (RS)-2-m-Tolyl-pyrrolidin und 4-Fluor-benzolsulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 31
  • (RS)-2-(3-Chlor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, gebrochen weißer Feststoff, Smp. 107 °C und MS: m/e = 335 (M+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (RS)-2-(3-Chlor-phenyl)-pyrrolidin und Toluol-4-sulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 32
  • (RS)-1-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-2-(3-chlor-phenyl)-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, hellbrauner Feststoff, Smp. 99 °C und MS: m/e = 355 (M+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (RS)-2-(3-Chlor-phenyl)-pyrrolidin und 4-Chlor-benzolsulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 33
  • (RS)-2-(4-Fluor-phenyl)-1-(4-cyano-benzolsulfonyl)-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, gebrochen weißer Feststoff, Smp. 147 °C und MS: m/e = 330 (M+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (RS)-2-(4-Fluor-phenyl)-pyrrolidin und 4-Cyano-benzolsulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 34
  • (RS)-1-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-2-(3-methoxy-phenyl)-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 95 °C und MS: m/e = 351 (M+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (RS)-2-(3-Methoxy-phenyl)-pyrrolidin und 4-Chlor-benzolsulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 35
  • (RS)-1-(4-Fluor-benzolsulfonyl)-2-thien-2-yl-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 97 °C und MS: m/e = 312,1 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (RS)-2-Thien-2-yl-pyrrolidin und 4-Fluor-benzolsulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 36
  • (RS)-1-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-2-thien-2-yl-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 84 °C und MS: m/e = 328,1 (M+H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (RS)-2-Thien-2-yl-pyrrolidin und 4-Chlor-benzolsulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 37
  • (RS)-2-Thien-2-yl-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 108 °C und MS: m/e = 308,2 (M+H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (RS)-2-Thien-2-yl-pyrrolidin und Toluol-4-sulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 38
  • (RS)-2-(3,4-Difluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 127 °C und MS: m/e = 338,2 (M+H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (RS)-2-(3,4-Difluor-phenyl)pyrrolidin und Toluol-4-sulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 39
  • (RS)-1-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-2-(3,4-difluor-phenyl)-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 121 °C und MS: m/e = 358,1 (M+H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (RS)-2-(3,4-Difluor-phenyl)pyrrolidin und 4-Chlor-benzolsulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 40
  • (RS)-1-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-2-(4-dimethylamino-3-fluor-phenyl)pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 99 °C und MS: m/e = 383,2 (M+H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (RS)-2-(4-Dimethylamino-3-fluor-phenyl)-pyrrolidin und 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 41
  • (RS)-1-(p-Toluolsulfonyl)-2-(4-dimethylamino-3-fluor-phenyl)-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 66 °C und MS: m/e = 363,1 (M+H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (RS)-2-(4-Dimethylamino-3-fluor-phenyl)-pyrrolidin und Toluol-4-sulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 42
  • (RS)-2-(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, gebrochen weißer Feststoff, Smp. 96 °C und MS: m/e = 354,2 (M+H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 e aus (RS)-2-(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-pyrrolidin und Toluol-4-sulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 43
  • (RS)-1-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-2-(3-chlor-4-fluor-phenyl)-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, gebrochen weißer Feststoff, Smp. 119 °C und MS: m/e = 374,2 (M+H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 e aus (RS)-2-(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-pyrrolidin und 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 44
  • (RS)-2-(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-1-(4-fluor-benzolsulfonyl)-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 116 °C und MS: m/e = 358,1 (M+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (RS)-2-(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-pyrrolidin und 4-Fluor-benzolsulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 45
  • (RS)-1-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-2-(4-dimethylamino-3-chlor-phenyl)-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 103 °C und MS: m/e = 398 (M+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (RS)-2-(4-Dimethylamino-3-chlor-phenyl)-pyrrolidin und 4-Chlor-benzolsulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 46
  • (RS)-1-(4-Fluor-benzolsulfonyl-2-(4-dimethylamino-3-chlor-phenyl)-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, gebrochen weißer Feststoff, Smp. 119 °C und MS: m/e = 382 (M+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (RS)-2-(4-Dimethylamino-3-chlor-phenyl)-pyrrolidin und 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 47
  • (RS)-2-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, gebrochen weißer Feststoff, Smp. 136 °C und MS: m/e = 369 (M+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (RS)-2-(3,4-Dichlor-phenyl)-pyrrolidin und Toluol-4-sulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 48
  • (RS)-1-(Toluol-4-sulfonyl)-2-(4-trifluormethyl-phenyl)pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 99 °C und MS: m/e = 369 (M+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 e aus (RS)-2-(4-Trifluormethyl-phenyl)-pyrrolidin und Toluol-4-sulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 49
  • (RS)-1-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-2-(4-trifluormethyl-phenyl)-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 107 °C und MS: m/e = 3 (M+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (RS)-2-(4-Trifluormethyl-phenyl)-pyrrolidin und 4-Chlor-benzolsulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 50
  • (RS)-1-(4-Fluor-benzolsulfonyl)-2-(4-trifluormethyl-phenyl)-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 114 °C und MS: m/e = 373 (M+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (RS)-2-(4-Trifluormethyl-phenyl)-pyrrolidin und 4-Fluor-benzolsulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 51
  • (RS)-2-(2-Chlor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 149 °C und MS: m/e = 336,2 (M+H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (RS)-2-(2-Chlor-phenyl)pyrrolidin und Toluol-4-sulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 52
  • (RS)-2-(2-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 143 °C und MS: m/e = 320,3 (M+H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (RS)-2-(2-Fluor-phenyl)-pyrrolidin und Toluol-4-sulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 53
  • (RS)-1-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-2-(2-fluor-phenyl)-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 134 °C und MS: m/e = 340,2 (M+H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (RS)-2-(2-Fluor-phenyl)-pyrrolidin und 4-Chlor-benzolsulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 54
  • (RS)-1-(4-Fluor-benzolsulfonyl)-2-(2-fuor-phenyl)-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 108 °C und MS: m/e = 324,2 (M+H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 e aus (RS)-2-(2-Fluor-phenyl)pyrrolidin und 4-Fluor-benzolsulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 55
  • (RS)-2-Thien-3-yl-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 1 14 °C und MS: m/e = 308,2 (M+H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (RS)-2-Thien-3-yl-pyrrolidin und Toluol-4-sulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 56
  • (RS)-1-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-2-thien-3-yl-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 120 °C und MS: m/e = 328,1 (M+H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (RS)-2-Thien-3-yl-pyrrolidin und 4-Chlor-benzolsulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 57
  • (RS)-1-(4-Fluor-benzolsulfonyl)-2-thien-3-yl-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 135 °C und MS: m/e = 312,1 (M+H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (RS)-2-Thien-3-yl-pyrrolidin und 4-Fluor-benzolsulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 58
  • (RS)-2-(4-Chlor-3-methyl-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 103 °C und MS: m/e = 349 (M+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (RS)-2-(4-Chlor-3-methyl-phenyl)-pyrrolidin und Toluol-4-sulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 59
  • (RS)-2-(4-Fluor-phenyl)-1-(4-propyl-benzolsulfonyl)-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, farbloses Öl, MS: m/e = 347 (M+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (RS)-2-(4-Fluor-phenyl)-pyrrolidin und 4-Propyl-benzolsulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 60
  • (RS)-2-(4-Fluor-phenyl)-1-(4-trifluormethyl-benzolsulfonyl)-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 85 °C und MS: m/e = 373 (M+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (RS)-2-(4-Fluor-phenyl)-pyrrolidin und 4-Trifluormethyl-benzolsulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 61
  • (RS)-2-(4-Fluor-phenyl)-1-(2,4,6-trimethyl-benzolsulfonyl)-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 11 1 °C und MS: m/e = 347 (M+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (RS)-2-(4-Fluor-phenyl)-pyrrolidin und 2,4,6-Trimethyl-benzolsulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 62
  • (RS)-1-(3-Chlor-4-methyl-benzolsulfonyl)-2-(4-fluor-phenyl)-pyrrolidin in
  • Die Titelverbindung, gebrochen weißer Feststoff, Smp. 134 °C und MS: m/e = 353 (M+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (RS)-2-(4-Fluor-phenyl)-pyrrolidin und 3-Chlor-4-methylbenzolsulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 63
  • (RS)-1-(2-Fluor-benzolsulfonyl)-2-(4-fluor-phenyl)-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, gebrochen weißer Feststoff, Smp. 91 °C und MS: m/e = 323 (M+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (RS)-2-(4-Fluor-phenyl)-pyrrolidin und 2-Fluor-benzolsulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 64
  • (RS)-1-(3-Fluor-benzolsulfonyl)-2-(4-fluor-phenyl)-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, gebrochen weißer Feststoff, Smp. 101 °C und MS: m/e = 323 (M+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (RS)-2-(4-Fluor-phenyl)-pyrrolidin und 3-Fluor-benzolsulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 65
  • (RS)-1-(2-Cyano-benzolsulfonyl)-2-(4-fluor-phenyl)-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, hellgrüner Feststoff, Smp. 101 °C und MS: m/e = 330 (M+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (RS)-2-(4-Fluor-phenyl)-pyrrolidin und 2-Cyano-benzolsulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 66
  • (RS)-2-(4-Fluor-phenyl)-1-(naphthalin-2-sulfonyl)-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, gebrochen weißer Feststoff, Smp. 166 °C und MS: m/e = 355 (M+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (RS)-2-(4-Fluor-phenyl)-pyrrolidin und Naphthalin-2-sulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 67
  • (RS)-2-(2,4-Dimethyl-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 130 °C und MS: m/e = 329 (M+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (RS)-2-(2,4-Dimethyl-phenyl)-pyrrolidin und Toluol-4-sulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 68
  • (RS)-2-(2,4-Dimethyl-phenyl)-1-(4-fluor-benzolsulfonyl)-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 134 °C und MS: m/e = 333 (M+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (RS)-2-(2,4-Dimethyl-phenyl)-pyrrolidin und 4-Fluor-benzolsulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 69
  • (RS)-2-Furan-2-yl-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 58 °C und MS: m/e = 291 (M+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (RS)-2-Furan-2-yl-pyrrolidin und Toluol-4-sulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 70
  • (RS)-1-(4-Fluor-benzolsulfonyl)-2-furan-2-yl-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 69 °C und MS: m/e = 295 (M+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (RS)-2-Furan-2-yl-pyrrolidin und 4-Fluor-benzolsulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 71
  • (RS)-1-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-2-furan-2-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, gelbes Öl, MS: m/e = 311 (M+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (RS)-2-Furan-2-yl-pyrrolidin und 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 72
  • (RS)-2-(4-N,N-Dimethylamino-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 132 °C und MS: m/e = 345,3 (M+H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (RS)-2-(4-N,N-Dimethylamino-phenyl)-pyrrolidin und Toluol-4-sulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 73
  • (RS)-2-(4-N,N-Dimethylamino-phenyl)-1-(4-fluor-benzolsulfonyl)-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 109 °C und MS: m/e = 349,4 (M+H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (RS)-2-(4-N,N-Dimethylamino-phenyl)-pyrrolidin und 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 74
  • (RS)-2-(4-N,N-Dimethylamino-phenyl)-1-(4-chlor-benzolsulfonyl)-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 117 °C und MS: m/e = 365,2 (M+H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (RS)-2-(4-N,N-Dimethylamino-phenyl)-pyrrolidin und 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 75
  • (RS)-1-Benzolsulfonyl-2-(4-trifluormethyl-phenyl)-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 95 °C und MS: m/e = 355 (M+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (RS)-2-(4-Trifluormethylphenyl)-pyrrolidin und Benzolsulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 76
  • (R)-1-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-2-(4-fluor-phenyl)-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 119 °C und MS: m/e = 339 (M+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (R)-2-(4-Fluor-phenyl)pyrrolidin und 4-Chlor-benzolsulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 77
  • (S)-1-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-2-(4-fluor-phenyl)-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 120 °C und MS: m/e = 339 (M+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (S)-2-(4-Fluor-phenyl)-pyrrolidin und 4-Chlor-benzolsulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 78
  • (RS)-2-(4-Ethyl-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolid in
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 92 °C und MS: m/e = 330,3 (M+H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (RS)-2-(4-Ethyl-phenyl)-pyrrolidin und Toluol-4-sulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 79
  • (RS)-2-(4-Ethyl-phenyl)-1-(4-chlor-benzolsulfonyl)-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 94 °C und MS: m/e = 350,3 (M+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (S)-2-(4-Ethyl-phenyl)-pyrrolidin und 4-Chlor-benzolsulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 80
  • (RS)-2-(4-Ethyl-phenyl)-1-(4-fluor-benzolsulfonyl)-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 93 °C und MS: m/e = 334,2 (M+H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (S)-2-(4-Ethyl-phenyl)-pyrrolidin und 4-Fluor-benzolsulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 81
  • (R)-2-(4-Fluor-phenyl-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 136 °C, [a]D 20 = +174° (c = 0,1 in CHCl3) und MS: m/e = 319 (M+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (R)-2-(4-Fluor-phenyl)-pyrrolidin und Toluol-4-sulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 82
  • (S)-2-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 136 °C, [a]D 20 = –172° (c = 0,1 in CHCl3) und MS: m/e = 319 (M+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (S)-2-(4-Fluor-phenyl)-pyrrolidin und Toluol-4-sulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 83
  • (RS)-3-[1-(Toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-pyridin
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 112 °C, und MS: m/e = 302 (M+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus 3-(Pyrolidin-2-yl)-pyridin und Toluol-4-sulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 84
  • (RS)-2-(4-Fluor-phenyl)-1-(4-hydroxymethyl-benzolsulfonyl)-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 107 °C, und MS: m/e = 336,2 (M+H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (RS)-2-(4-Fluor-phenyl)-pyrrolidin und 4-Hydroxymethyl-benzolsulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 85
  • (RS)-2-(4-Fluor-phenyl)-1-(4-methoxymethyl-benzolsulfonyl)-pyrrolidin
  • Die Umsetzung von (RS)-2-(4-Fluor-phenyl)-1-(4-chlormethyl-benzolsulfonyl)-pyrrolidin (0,50 g, 1,41 mmol), das gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (RS)-2-(4-Fluor-phenyl)-pyrrolidin und 4-Brommethylbenzolsulfonylchlorid hergestellt wurde, mit Natriummethanolat in MeOH für 80 h bei 50 °C ergab nach der Kristallisation aus EE/Hexan 0,28 g (52 %) der Titelverbindung als weißen Feststoff, Smp. 115 °C, und MS: m/e = 349 (M+).
  • Beispiel 86
  • (RS)-4-{4-[2-(4-Fluor-phenyl)-pyrrolidin-1-sulfonyl]-benzyl}-morpholinfumarat(1 : 1)
  • Die Umsetzung von (RS)-2-(4-Fluor-phenyl)-1-(4-chlormethyl-benzolsulfonyl)-pyrrolidin (0,50 g, 1,41 mmol), das gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (RS)-2-(4-Fluor-phenyl)-pyrrolidin und 4-Brommethyl-benzolsulfonylchlorid hergestellt wurde, mit Morpholin (K2CO3, DMF, 80 °C, 17 h) und anschließende Bildung des Fumarats (MeOH, Diethylether) ergab die Titelverbindung als gebrochen weißen Feststoff, Smp. 136 °C, und MS: m/e = 405,4 (M+H+).
  • Beispiel 87
  • (RS)-4-[2-(4-Fluor-phenyl)-pyrrolidin-1-sulfonyl]-benzylaminfumarat (1 : 0,5)
  • Die Hydrierung von (RS)-2-(4-Fluor-phenyl)-1-(4-cyano-benzolsulfonyl)-pyrrolidin (Ra-Ni, MeOH-NH3) und anschließende Bildung des Fumarats (MeOH, Diethylether) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff, Smp. 207 °C, und MS: m/e = 335,2 (M+H+).
  • Beispiel 88
  • Gemisch aus (2RS,3RS)- und (2RS,3SR)-2-(4-Fluor-phenyl)-3-methyl-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, gebrochen weißer Feststoff, Smp. 94 °C und MS: m/e = 333 (M+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus einem Gemisch aus (2RS,3RS)- und (2RS,3SR)-2-(4-Fluor-phenyl)-3-methylpyrrolidin und Toluol-4-sulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 89
  • Gemisch aus (2RS,3RS)- und (2RS,3SR)-1-(4-Chlor-benzolsulfonyl-2-(4-fluor-phenyl-3-methyl-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, gebrochen weißer Feststoff, Smp. 87 °C und MS: m/e = 354,2 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus einem Gemisch aus (2RS,3RS)- und (2RS,3SR)-2-(4-Fluor-phenyl)-3-methyl-pyrrolidin und 4-Chlorbenzol-sulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 90
  • (2RS,3RS)-2-(Fluor-phenyl)-3-methyl-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, gebrochen weißer Feststoff, Smp. 112 °C und MS: m/e = 333 (M+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1e aus (2RS,3RS)-2-(4-Fluor-phenyl)-3-methyl-pyrrolidin und Toluol-4-sulfonylchlorid hergestellt.
  • Beispiel A
  • Tabletten der folgenden Zusammensetzung werden in einer konventionellen Weise hergestellt:
    mg/Tablette
    Wirkstoff 100
    pulverisierte Laktose 95
    weiße Maisstärke 35
    Polyvinylpyrrolidon 8
    Na-Carboxymethylstärke 10
    Magnesiumstearat 2
    Tablettengewicht 250
  • Beispiel B
  • Tabletten der folgenden Zusammensetzung werden in einer konventionellen Weise hergestellt:
    mg/Tablette
    Wirkstoff 200
    pulverisierte Laktose 100
    weiße Maisstärke 64
    Polyvinylpyrrolidon 12
    Na-Carboxymethylstärke 20
    Magnesiumstearat 4
    Tablettengewicht 400
  • Beispiel C
  • Kapseln der folgenden Zusammensetzung werden hergestellt:
    mg/Kapsel
    Wirkstoff 50
    kristalline Laktose 60
    mikrokristalline Cellulose 34
    Talk 5
    Magnesiumstearat 1
    Kapselfüllgewicht 150
  • Der Wirkstoff mit einer geeigneten Teilchengröße, die kristalline Laktose und die mikrokristalline Cellulose werden homogen miteinander gemischt, gesiebt und danach werden Talk und Magnesiumstearat beigemischt. Das Endgemisch wird in harte Gelatinekapseln von geeigneter Größe gefüllt.

Claims (11)

  1. Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00260001
    worin R1 Wasserstoff oder (C1-C7)-Alkyl bedeutet; R2 Furyl, Thienyl, Pyridyl oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus (C1-C7)-Alkyl, (C1-C7)-Alkoxy, Halogen, Cyano, CF3 oder -N(R4)2; R3 Naphthyl oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus (C1-C7)-Alkyl, (C1-C7)-Alkoxy, Halogen, Acetyl, Cyano, Hydroxy-(C1-C7)-alkyl, -CH2-Morpholin-4-yl, (C1-C7)-Alkyl-oxy-(C1-C7)-alkyl, (C1-C7)-Alkyl-N(R4)2, oder CF3; R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C7)-Alkyl bedeutet, mit der Ausnahme von (RS)-2-Phenyl-1-(toluol-4-sulfonyl)pyrrolidin, (RS)-1-(toluol-4-sulfonyl)-2-p-tolyl-pyrrolidin, N-Tosyl-cis-3-methyl-2-phenylpyrrolidin, 3-[1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]pyridin und N-Tosyl-2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-pyrrolidin, sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R1 Wasserstoff oder Methyl bedeutet; R2 Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, (C1-C7)-Alkyl, CF; oder -N(CH3)2, bedeutet; und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
  3. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 und 2, die (RS)-2-(3-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin, (RS)-1-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-2-(3-fluor-phenyl)-pyrrolidin, (RS)-1-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-2-phenyl-pyrrolidin, (RS)-2-(4-Chlor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin, (RS)-1-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-2-(4-fluor-phenyl)-pyrrolidin, (RS)-2-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin, (RS)-1-Benzolsulfonyl-2-(4-chlor-phenyl)-pyrrolidin, (RS)-1-(4-Fluor-benzolsulfonyl)-2-(4-fluor-phenyl)-pyrrolidin, (RS)-2-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-2-sulfonyl)-pyrrolidin, (RS)-1-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-2-p-tolyl-pyrrolidin, (RS)-1-(4-Ethyl-benzolsulfonyl)-2-(4-fluor-phenyl)-pyrrolidin, (RS)-1-(Toluol-4-sulfonyl)-2-m-tolyl-pyrrolidin, (RS)-2-(3-Chlor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin, (RS)-2-(3,4-Difluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin, (RS)-2-(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin, (RS)-1-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-2-(4-dimethylamino-3-chlor-phenyl)-pyrrolidin, (RS)-1-(Toluol-4-sulfonyl)-2-(4-trifluormethyl-phenyl)-pyrrolidin, (RS)-2-(4-Chlor-3-methyl-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin, (RS)-2-(4-Fluor-phenyl)-1-(4-trifluormethyl-benzolsulfonyl)-pyrrolidin, (RS)-2-(N,N-Dimethylamino-phenyl)-1-(4-fluor-benzolsulfonyl)-pyrrolidin, (R)-1-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-2-(4-fluor-phenyl)-pyrrolidin, (S)-1-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-2-(4-fluor-phenyl)-pyrrolidin, (RS)-2-(4-Ethyl-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin, (RS)-2-(4-Ethyl-phenyl)-1-(4-fluor-benzolsulfonyl)-pyrrolidin, (S)-2-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin, (R)-2-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin, (RS)-2-(4-Fluor-phenyl)-1-(4-methoxymethyl-benzolsulfonyl)-pyrrolidin und (2RS,3RS)-2-(4-Fluor-phenyl)-3-methyl-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin sind.
  4. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R1 Wasserstoff bedeutet; und R2 Furyl, Thienyl oder Pyridyl bedeutet.
  5. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 und 4, die (RS)-1-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-2-thien-2-yl-pyrrolidin, (RS)-2-Thien-2-yl-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin und (RS)-2-Thien-3-yl-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin sind.
  6. Medikament, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder (RS)-2-Phenyl-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin, (RS)-1-(Toluol-4-sulfonyl)-2-p-tolyl-pyrrolidin, N-Tosyl-cis-3-methyl-2-phenyl-pyrrolidin, 3-[1-(Toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-pyridin oder N-Tosyl-2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-pyrrolidin sowie pharmazeutisch akzeptable Salze davon und pharmazeutisch akzeptable Bindemittel.
  7. Medikament nach Anspruch 6 zur Kontrolle oder Vorbeugung von akuten und/oder chronischen neurologischen Erkrankungen, wie eingeschränkte Gehirnfunktion, verursacht durch Bypaßoperation oder Transplantate, schlechte Blutzufuhr zum Gehirn, Rückenmarksverletzungen, Kopfverletzungen, Hypoxie, verursacht durch Schwangerschaft, Herzstillstand, Hypoglykämie, Alzheimer-Krankheit, Huntington-Chorea, ALS, Demenz, verursacht durch AIDS, Augenverletzungen, Retinopathie, Wahrnehmungserkrankungen, Gedächtnisdefizite sowie akuter und chronischer Schmerz, Schizophrenie, idiopathischer Parkinsonismus oder Parkinsonismus, verursacht durch Medikamente, sowie Zustände, die zu Glutamatmangelfunktionen führen, wie beispielsweise Muskelkrämpfe, Konvulsionen, Migräne, Harninkontinenz, Nikotinabhängigkeit, Psychosen, Beruhigungsmittelabhängigkeit, Angst, Erbrechen; Dyskinesie und Depression.
  8. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder (RS)-2-Phenyl-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin, (RS)-1-(Toluol-4-sulfonyl)-2-p-tolyl-pyrrolidin, N-Tosyl-cis-3-methyl-2-phenyl-pyrrolidin, 3-[1-(Toluol-4-sulfonyl)pyrrolidin-2-yl]-pyridin oder N-Tosyl-2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-pyrrolidin sowie pharmazeuti sche akzeptable Salze davon bei der Kontrolle oder Vorbeugung von Krankheiten bzw. zur Herstellung der entsprechenden Medikamente.
  9. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 5 oder (RS)-2-Phenyl-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin, (RS)-1-(Toluol-4-sulfonyl)-2-p-tolyl-pyrrolidin, N-Tosyl-cis-3-methyl-2-phenyl-pyrrolidin, 3-[1-(Toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-pyridin oder N-Tosyl-2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-pyrrolidin sowie pharmazeutische akzeptable Salze davon zur Kontrolle oder Vorbeugung von akuten und/oder chronischen neurologischen Erkrankungen.
  10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5 sowie pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon, wobei das Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00280001
    mit einer Verbindung von Formel
    Figure 00280002
    und, wenn gewünscht, das Umwandeln einer funktionellen Gruppe in einer Verbindung von Formel I zu einer anderen funktionellen Gruppe und, wenn gewünscht, das Umwandeln einer Verbindung von Formel I zu einem pharmazeutisch akzeptablen Salz umfaßt.
  11. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 5, hergestellt gemäß dem Verfahren nach Anspruch 10.
DE60022867T 1999-03-25 2000-03-18 1-Arenesulfonyl-2-Aryl-Pyrrolidin und Piperidin Derivative zur Behandlung von CNS-Erkrankungen Expired - Lifetime DE60022867T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99106004 1999-03-25
EP99106004 1999-03-25
PCT/EP2000/002431 WO2000058285A1 (en) 1999-03-25 2000-03-18 1-arenesulfonyl-2-aryl-pyrrolidine and piperidine derivatives for the treatment of cns disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60022867D1 DE60022867D1 (de) 2006-02-09
DE60022867T2 true DE60022867T2 (de) 2006-06-22

Family

ID=8237852

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60022867T Expired - Lifetime DE60022867T2 (de) 1999-03-25 2000-03-18 1-Arenesulfonyl-2-Aryl-Pyrrolidin und Piperidin Derivative zur Behandlung von CNS-Erkrankungen

Country Status (34)

Country Link
US (1) US6284785B1 (de)
EP (1) EP1165510B1 (de)
JP (1) JP3590589B2 (de)
KR (1) KR100452648B1 (de)
CN (1) CN1150165C (de)
AR (1) AR028817A1 (de)
AT (1) ATE305451T1 (de)
AU (1) AU765212B2 (de)
BR (1) BR0009278A (de)
CA (1) CA2368418C (de)
CO (1) CO5050296A1 (de)
CZ (1) CZ20013402A3 (de)
DE (1) DE60022867T2 (de)
DK (1) DK1165510T3 (de)
ES (1) ES2249249T3 (de)
HK (1) HK1044944B (de)
HR (1) HRP20010682A2 (de)
HU (1) HUP0200284A3 (de)
IL (1) IL145301A0 (de)
JO (1) JO2274B1 (de)
MA (1) MA26779A1 (de)
MX (1) MXPA01009623A (de)
MY (1) MY125295A (de)
NO (1) NO319948B1 (de)
NZ (1) NZ514037A (de)
PE (1) PE20001583A1 (de)
PL (1) PL204436B1 (de)
RU (1) RU2248350C2 (de)
SI (1) SI1165510T1 (de)
TR (1) TR200102789T2 (de)
TW (1) TW575561B (de)
WO (1) WO2000058285A1 (de)
YU (1) YU67601A (de)
ZA (1) ZA200107689B (de)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7459473B2 (en) 1998-06-03 2008-12-02 Glia Med, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres
US6589978B2 (en) * 2000-06-30 2003-07-08 Hoffman-La Roche Inc. 1-sulfonyl pyrrolidine derivatives
US20040267010A1 (en) * 2001-02-02 2004-12-30 Forbes Ian Thomson Sulfonamide compounds, their preparation and use
TW200302717A (en) * 2002-02-06 2003-08-16 Schering Corp Novel gamma secretase inhibitors
WO2005030128A2 (en) * 2003-09-23 2005-04-07 Merck & Co., Inc. Pyrazole modulators of metabotropic glutamate receptors
KR20060124712A (ko) * 2004-02-20 2006-12-05 노파르티스 아게 신경퇴행 및 인지 장애를 치료하기 위한 ｄｐｐ ⅳ 억제제
CA2567343A1 (en) * 2004-05-20 2005-12-01 Elan Pharmaceuticals, Inc. N-cyclic sulfonamido inhibitors of gamma secretase
KR101178747B1 (ko) 2004-09-30 2012-09-03 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 프로톤 펌프 저해제
EP1928437A2 (de) 2005-08-26 2008-06-11 Braincells, Inc. Neurogenese mittels muscarinrezeptormodulation
EP2258359A3 (de) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenese durch Modulation des Muscarinrezeptors mit Sabcomelin
PT1919865E (pt) 2005-08-30 2011-07-11 Takeda Pharmaceutical Derivados de 1h-pirrole substituídos com 1-heterociclilsulfonilo, 2-aminometilo, 5-(hetero)arilo como inibidores da secreção ácida
JP2009512711A (ja) 2005-10-21 2009-03-26 ブレインセルス，インコーポレイティド Ｐｄｅ阻害による神経新生の調節
WO2007053596A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2026813A2 (de) 2006-05-09 2009-02-25 Braincells, Inc. 5-ht-rezeptor-vermittelte neurogenese
WO2007134136A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
WO2008030651A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US8933105B2 (en) 2007-02-28 2015-01-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrrole compounds
PT2318390E (pt) 2008-08-27 2013-07-10 Takeda Pharmaceutical Compostos de pirrole
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
GB201702221D0 (en) 2017-02-10 2017-03-29 Univ Of Sussex Compounds
US10603313B2 (en) * 2017-07-31 2020-03-31 Chiromics, LLC Allosteric modulators of the mu opioid receptor
GB201803340D0 (en) 2018-03-01 2018-04-18 Univ Of Sussex Compounds

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK167393B1 (da) * 1985-12-30 1993-10-25 Roussel Uclaf 1-sulfonyl-2-oxo-pyrrolidinderivater, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater med indhold deraf
US5194439A (en) * 1990-04-06 1993-03-16 John Wyeth & Brother Limited N-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl)-N-substituted aminopyrido-fused cycloalkanes
EP0618905B1 (de) * 1991-12-18 1995-10-04 Schering Corporation Imidazolylalkyl- piperazin und -diazepin derivate als histamin h3 agonisten/antagonisten
FR2685325B1 (fr) * 1991-12-20 1994-02-04 Adir Cie Nouveaux derives de pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
GB9612884D0 (en) * 1996-06-20 1996-08-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JP2002540191A (ja) 2002-11-26
AU765212B2 (en) 2003-09-11
NO319948B1 (no) 2005-10-03
HUP0200284A3 (en) 2003-04-28
HUP0200284A2 (en) 2002-06-29
JO2274B1 (en) 2005-04-07
MA26779A1 (fr) 2004-12-20
TW575561B (en) 2004-02-11
CN1150165C (zh) 2004-05-19
RU2248350C2 (ru) 2005-03-20
US6284785B1 (en) 2001-09-04
MY125295A (en) 2006-07-31
AR028817A1 (es) 2003-05-28
CA2368418C (en) 2009-03-10
EP1165510B1 (de) 2005-09-28
KR100452648B1 (ko) 2004-10-12
PE20001583A1 (es) 2001-01-15
JP3590589B2 (ja) 2004-11-17
DE60022867D1 (de) 2006-02-09
HK1044944B (zh) 2004-10-21
NZ514037A (en) 2004-01-30
ES2249249T3 (es) 2006-04-01
BR0009278A (pt) 2001-12-26
CZ20013402A3 (cs) 2002-03-13
PL204436B1 (pl) 2010-01-29
CO5050296A1 (es) 2001-06-27
WO2000058285A1 (en) 2000-10-05
PL350679A1 (en) 2003-01-27
YU67601A (sh) 2004-09-03
KR20010108403A (ko) 2001-12-07
MXPA01009623A (es) 2002-05-06
DK1165510T3 (da) 2006-02-06
ZA200107689B (en) 2002-12-18
NO20014617D0 (no) 2001-09-24
SI1165510T1 (sl) 2005-12-31
ATE305451T1 (de) 2005-10-15
CA2368418A1 (en) 2000-10-05
CN1345311A (zh) 2002-04-17
NO20014617L (no) 2001-09-24
HK1044944A1 (en) 2002-11-08
IL145301A0 (en) 2002-06-30
AU3291500A (en) 2000-10-16
HRP20010682A2 (en) 2002-10-31
TR200102789T2 (tr) 2002-04-22
EP1165510A1 (de) 2002-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60022867T2 (de) 1-Arenesulfonyl-2-Aryl-Pyrrolidin und Piperidin Derivative zur Behandlung von CNS-Erkrankungen
DE69724108T2 (de) Isochinolinderivate und arzneimittel
DE2941880C2 (de)
DE602004006431T2 (de) Derivate von n-äheteroaryl(piperidin-2-yl)methylübenzamid, verfahren zu deren herstellung und deren anwendung in therapeutika
DE69014351T2 (de) Pyridincarbonsäureamid-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
DE60017376T2 (de) Carbaminsäurederivate und ihre verwendung als liganden von metabotropen glutamatrezeptoren
EP0569802B1 (de) Arylacetamide
DE69116705T2 (de) Antiglancoma-Zusammensetzungen enthaltend 3-Arylcarbonyl-1-aminoalkyl-1H-indol
EP0546388A1 (de) Azaheterocyclylmethyl-chromane als Wirkstoffe zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems
DE69434888T2 (de) 5-ht4-rezeptor-antagonisten
DE602004009796T2 (de) Imidazolderivate als glutamatrezeptorantagonisten
DE4430639A1 (de) Verwendung von 5-substituierten Pyridin- und Hexahydrochinolin-3-carbonsäurederivaten
DE69720715T2 (de) Hexahydro-pyrido (4,3-b)indolderivate als antipsychotische arzneimittel
DE69612753T2 (de) (r)-5-bromo-n-(1-ethyl-4-methylhexahydro-1h-1,4-diazepin-6-yl)-2-methoxy-6-methylamino-3-pyridincarboxamid, verfahren zu seinerherstellung und dieses enthaltende medizinische zubereitung
DD290884A5 (de) Verfahren zur herstellung von pyridyl- und pyrimidylderivaten
EP1176144B1 (de) Neue N-Triazolylmethyl-Piperazinderivate als Neurokininrezeptor-Antagonisten
DE60019145T2 (de) Verwendung von carbonylaminoderivaten gegen zentralnervensystem-störungen
DE69922858T2 (de) Pyrrolidin und Piperidin Derivate
DE69408674T2 (de) Phenylpyrrol-derivate und ihre verwendung als dopamin d3 antagonisten
EP0546389A1 (de) Piperidylmethyl substituierte Chromanderivate als Wirkstoffe zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems
DE69919575T2 (de) Benzoxazolderivate und medikamente die diese als aktiven wirkstoff enthalten
DE3622842A1 (de) Diazinylpiperidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel
DE3027169A1 (de) 3-methylenazetidin-verbindungen und pharmazeutische zubereitungen, welche diese verbindungen enthalten
DE602004012268T2 (de) Imidazol-Derivate und ihre Verwendung in der Behandlung von mGluR5-Rezeptor vermittelten Krankheiten
DE2852088A1 (de) Substituierte pyrrolidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition