DK167393B1

DK167393B1 - 1-sulfonyl-2-oxo-pyrrolidinderivater, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater med indhold deraf

Info

Publication number: DK167393B1
Application number: DK621486A
Authority: DK
Inventors: Emilio Toja; Carlo Gorini; Carlo Zirotti; Fernando Barzaghi; Giulio Galliani
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1985-12-30
Filing date: 1986-12-22
Publication date: 1993-10-25
Also published as: CA1265804A; IE863384L; ES2032752T3; EP0229566B1; US4829079A; MX9260A; PT84023B; FI82447B; AU6697786A; AU592605B2; JPH064585B2; HU198013B; FI865315L; IE59604B1; DK621486A; EP0229566A3; EP0229566A2; FI865315A0; FI82447C; SU1480765A3

Description

i DK 167393 B1

Opfindelsen angår hidtil ukendte 1-sulfonyl-2-oxo-pyrrolidinderivater, deres fremstilling og far* maceutiske præparater med indhold deraf, hvilke derivater har den i krav 1 angivne almene formel I.

5 Opfindelsen angår specielt 1-benzensulfonyl-2-oxo-5-ethoxy-pyrrolidin.

Blandt forbindelserne ifølge opfindelsen skal nævnes 1-(4-nitrobenzensulfonyl)-2-oxo-5-ethoxy-pyrrolidin, 1 -(benzensulfonyl)-2-oxo-5-isopropoxy-pyrrolidin, 1 -(benzensulfonyl)-2-oxo-5-pro-poxy-pyrrolidin.

10

Forbindelserne ifølge opfindelsen har interessante, farmakologiske egenskaber: De forsinker en bortsvinden af en reaktion bestående i betinget undvigen, og de forsinker en bortsvinden af den tillærte reaktion. De begunstiger opmærksomhed, årvågenhed og hukommelse.

15 Forbindelserne ifølge opfindelsen har vist sig beslægtede forbindelser ifølge DK patentansøgning nr. 4946/84 overlegne, jf. den eksperimentelle del nedenfor.

Opfindelsen angår også lægemidler bestående af forbindelserne med formlen I, som især egner sig til behandling af intellektuel eller nervøs astheni, hukommelsessvigt, ældningsfænome-20 ner og intellektuel overanstrengelse.

Opfindelsen angår specielt som lægemiddel forbindelsen ifølge eksempel 1 nedenfor samt forbindelserne ifølge eksempel 14, 35 og 36.

25 Den normale dosis afhænger af den pågældende lidelse, den behandlede patient og indgiftsmåden og kan ligge mellem 50 mg og 3000 mg pr. dag, fx mellem 150 og 1500 mg pr. dag i en eller flere portioner for forbindelsen ifølge eksempel 1 indgivet ad oral vej.

Opfindelsen angår ligeledes farmaceutiske præparater, der som aktiv bestanddel indeholder i 30 det mindste en af forbindelserne med formlen I. De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen kan være faste eller flydende og kan foreligge i de i den humane medicin normalt benyttede former, fx uoversukrede eller oversukrede tabletter, gelatinekapsler, granulater, stikpiller eller injektionspræparater. De fremstilles efter gængse metoder. 1

Den eller de aktive bestanddele kan inkorporere deri sammen med i disse farmaceutiske præparater normalt benyttede tilsætningsstoffer såsom talkum, gummiarabicum, lactose, stivelse, magnesiumstearat, kakaosmør, vandige eller ikke-vandige bærestoffer, fedtstoffer af animalsk 2 DK 167393 B1 eller vegetabilsk oprindelse, paraffinderivater, glycoier og forskellige fugte-, dispergerings- eller opløsningsmidler og konserveringsmidler.

Opfindelsen angår ligeledes en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formlen I, 5 og denne fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 9's kendetegnende del anførte.

I en foretrukken udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen udføres reaktionen mellem forbindelsen med formlen II og forbindelsen med formlen III som følger: 10 a) i nærværelse af en stærk base såsom butyllithium, et alkalimetalhydrid såsom natrium-hydrid eller bis-(trimethylsilyl)-amid natriumsalt og b) i et opløsningsmiddel, som vælges blandt tetrahydrofuran, benzen, dimethylformamid, di-methylsulfoxid, diethylenglycol monoethylether eller diethylenglycol diethylether.

15 I en foretrukken udførelsesform udføres den nævnte reduktion ved hjælp af hydrogen i nærværelse af en katalysator på basis af palladium i et organisk opløsningsmiddel, som fortrinsvis er ethanol.

Opfindelsen angår ligeledes en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formlen I 20 som angivet i krav 10's indledning, og denne fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 10's kendetegnende del anførte.

I en foretrukken udførelsesform for fremgangsmåden gælder følgende: 25 - Omsætningen af forbindelsen med formlen IV med forbindelsen med formlen V udføres i nærværelse af phosphoroxychlorid eller thionylchlorid.

- Cykliseringen af forbindelsen med formlen VI udføres i nærværelse af osmiumtetraoxid og derefter natriummetaperiodat eller ved indvirkning af ozon.

30 Visse præparationer af udgangsforbindelser til fremgangsmåderne ifølge opfindelsen er anført nedenfor i den eksperimentelle del.

Forbindelserne med formlen II, der benyttes som udgangsforbindelser, er kendte forbindelser, som kan fremstilles efter den fremgangsmåde, som er beskrevet i Tetrahedron 31.1437 (1975) 35 eller Tetrahedron 41,2007 (1985).

Nedenstående eksempler illustrerer opfindelsen nærmere.

3 DK 167393 B1

Eksempel 1 1-benzensulfonyl-2-oxo-5-ethoxy-pyrrolidin

Til 4,5 g 5-ethoxy-pyrrolidin-2-on opløst i 140 ml vandfrit tetrahydrofuran sætter man dråbevis under indifferent atmosfære 21,8 ml butyllithiumhexan (1,6M) under afkøling til -10°C. Efter 45 5 minutters forløb tilsætter man 6,15 g benzensulfonylchlorid i tetrahydrofuran, holder temperaturen på -10°C under omrøring i 2 timer og lader derefter temperaturen genantage stuetemperatur. Man inddamper under formindsket tryk og optager i 100%'s ethanol. Efter afkøling og under omrøring fælder forbindelsen ud. Man filtrerer, vasker rigeligt med vand, tørrer og får 2,8 g af den forventede forbindelse efter krystallisation af isopropanol. Smp. 112-113°C.

10

Analyse:

Beregnet: C% 53,52 H% 5,61 N% 5,20

Fundet: 53,30 5,64 5,10 15 Eksempel 2 1-(4-methoxybenzensulfonyl)-2-oxo-5-ethoxy-pyrrolidin

Man arbejder som i eksempel 1 ud fra 5,2 g p-methoxybenzensulfonylchlorid og får den forventede forbindelse, som man chromatograferer på silicagel (elueringsmiddel: benzen og ethyla-cetat, 5:2). Der fås 1,5 g af den forventede forbindelse. Smp. 112-113°C efter omkrystallisa-20 tion af isopropanol.

Analyse:

Beregnet: C% 52,16 H% 5,72 N% 4,68

Fundet: 52,21 5,71 4,62 25

Eksempel 3-46

Man arbejder i analogi med eksempel 1 eller 2 og fremstiller de forbindelser, som fremgår af tabellerne nedenfor. I disse tabeller er angivet forbindelsernes fysiske konstanter og analyse samt de væsentlige træk ved de benyttede fremstillingsmetoder.

30 DK 167393 B1

A

op- m cn o cr> sf m —i co 1n p- -h m r- v© h%o sf cn 5v« m —< <f<f r- o 1-i o σ\ σ\ η n \o t n coco ό m σ» —ι 2 0101 enen enen <j- <r coco vi· <r <r <r <r <r sr m c^co en <j· es en p- p- co1h co p· <fo\ «-hov «tf vO in ·-« es o es·-« m «tf co r- «tf vo ·ηο vo\o σ\ c\ \Ω \θ o n 32 mm enen enen enen 1tf «tf 1tf «tf 1tf -tf -tf 1tf «tf 1tf voo rt, r2 er. co «tf p- i—« p- m en on co «tf on \0 m »tf es oco m ^ co o 1tf m en S3 «tf coo es o <t en -h es «tf tn ·-« es SL - - - ·1 1 - - ~ ~ ~ - 1 - 1 1 - j? n o? co —4 cn es escs tn vo \© so p« p- OO r~1 p« m m rø ,tf .tf «tf «tf «tf «tf «tf «tf «tf «tf -tf «tf «tf «tf tn m »tf «tf in m

C

< ^- rH m m es r)^cx«-Ho<tcpp''1Hcs<f o-' o p« -h —< co tn r- ^

. I I I I I I I I I I

O, os p- o «tf cn co m en op« o^m p- ·-« o co m r- -π es -tf jj ^ cd__^^^_—_i!_e ja s s \ o<rcsencscncoor-co

^D.tfcn«tfcNeNcNCN-tfcNCN

O . sf3 OM W

Μ M

'v · O CO

±J 1 c c c (ΰ^Π to X to ι-Η·9α__ o α _ t· 2 ~ o u ” " ~ CO c1 μ α 8 o o o nd e >> O) s usls -_ϊ_r_ 35

M

es w

Om o —i 1-· oo es co es es co oo es co es co es co jj

w fjJ JJ 4J JJ JJ JJ JJ JJ

o5 s _ w « wt13 _« ω ω ω ,-. μ • o C CN C es I C cN 2 C es C es S N I M CN -

+ μ Ώ O QJ O O & O & O W O tø O

.c 3 u 2 © J3 u 3 © y © J3 © d w Ή .0¾¾1¾¾0 Sgf 3f Ib" 3f •ri 8] . - ►J rzi -» +

a π) a S

« °S i i o i i i i o i

C J4 JJ

Uj ω ω + dl_i_i_ _ M o oti oci o ti u« oti o o«a o« u« ,W Γ] 0^01 O· o· o· o· o o · o · o ·

// rj CO B O JJ O JJ O JJ ©JJ ©JJ CO X, ©JJ m JJ ©JJ

r-^X en sr1. en es ^ es-, sr - es es 1. es - es-· Q^« + ,8 Λ Λ Λ Λ Λ . - Λ Λ Λ ο 13©οοοουοοου •-i 1a ο c © q ο c oq oa oa «a oa oa oa a 5 m 6 OB os o B os tns tn ε m B «ηβ m g

WCS<fCnCSCS'H^Hr-tCS^H

o. tnino.moooooo * i es les len len i <t i<r isr i <f i<t i <r ^ Cyjyi/ rJ Λ Λ Λ * ^SJ feJ feJ fej fej feJ fej fej fej .s ......

o ^ es 2

Cficn'tf'tnvOP-ooos-^-s^H

5 DK 167393 B1 CM vO CO vO CO CM O N 0\ Γ>· θ'» *-ι ^ o co <f co cm -<t <j- cm —« 55 «3* m co σ> ><fr <t <fr -3· lo in O© . - «—i »-m m co \o cn o fh m Mf vooo

^ O N *3* <f COIN COCO OO «—4 O

S iDvo «tf <f * in m in m m in in m 01

W

>%--

rM

o co tn co r* r- n n *-* σ% d Μ Η M COCT\ i-H O ^ —i co<t oo < - - ~ ·* ~ - - ** « - « o mm mm o o o o vo vo co oo mm <*· <fr voo io io <j- <j· <t <J* cr\ o o rj *3* cm <· vo o

// r/_ r\ **-l ’Ή O rH VO

/7 ft I I *-« I I I

r-^\ o rfe ^ σν <1- I V-J2 CD vf cn co h- m »~iO _____kH >H rH_ \ fl] o Ή vo ou le, -* ** &* i-i1^ ^ co ι-n oo σι σ> o (β CN m CN CO (N «Ή /{v y

. r< I—l fH

Jj . o o O

m ΓΤΊ £ C C

jg M CTJ 0J 10 CO

’Ξ O* 33 O. Di !-<

^ Ej O O = O 0 O

IS ro M 4-1 u U X

H O ft w Di α o * 0 o o W tvTS « 01 01 B g (J ·Η iri «ri CM H - "-.....I ------------ ------------- ------------". , , - .................."..................» "

O H CO M

OS OO CM CO CN

O

•U 4J XJ

« ω _ ni Η B ri CN I I I d CM s + o m o (Do + U M O po .. Ή 5 3sf · · · « Jj -* -» -i -4 O® o o o o s * C ri ri μ M o * H, x a x x <a i er s + + + + + t Z X · · · L.__/ w orto o u« o« u \ H o · 0 C o o · o · o pi

\ W O U 0 6 O O -U O-U OB

o M incM-H ci Si- CS| 3 + Λ I ° . .\ I \ ,2 C8.........

•Η O O U O O C?

hJ o ΰ o β o ¢5 o c O C o C

3 OS OS OS Og os ©e

CO CN CN CN CM CO CM

O m O O O O .....

+ I CM |CO I CN I CM I CN | M

“ S) Φ ^ O mm ^ o® <ow: = = = = Ό Ti

P P

rn m <i tn \D αο o *-< ·-* <-H I-H CM· 6 DK 167393 B1

fr*S CO h Pi m ·-* cjs ~-4. ΙΛ Γ-» vO N ¢0 OS

m vo o\ oo n o r-* m r*»vo vo m cm o men Z - - - - - - - - «V- - - * - - - <r-3* oo co Mj*<r <· *3· stsj- mtmt mt -sf -i <1· CM <f CO (Tv σ\ CO (T\ CO O CM vo vO CO o oo.

p-· vo «3· co vom *<t co *3* m p- vo ov on m <r S - - - « - - - - - ~ ~ - - - - - sj- <j* <j- mm von© \& \o mm <f ^ mm <y ''"' " — ---

« CO <f m ή 00 co <J- CM <s *-\ \000 cm <j- o N

>\ &< \o <r co o <r m men men h co *-h σν o

|H · · Μ Λ AM MM MM MM MM MM

ej p p*. p·*. m vo cm cm vo vo vo vø cm *-* m <j* <j· ¢3 ^ -3· vOvO mm mm mm <1- <1- mm <3

p 02 ^ O Γ- CM MT

7/i o o o o o m // λι ^ Ον ή »Ή —* ri 8 ά i i Λ J, i 1 Λ

Ly ot 2 ^ ” 2 S .2 X, QJ fr-s sv« s-; q 4-{ vo \o m _i H tc " " ·* iPS 5s? ** m« - co cm \o m m co r* | ' id *H CM CO CM CO <Τ Ή μ . ^ ^ £ S g c

*2 d d * 32 CO

*0 *"□ 32 O« O O« WØrnO = = r = I u o •fc{ H u ω u cm η ^ α α ° H G1 n o o w w ^ K « n ftS —--1-—-----*H- + O CO CM CO CM VO *«ί

U

nu 4J u . S , M C w p t a

Μ O I CM r I t fil cM I (Π CM

tJi u uJ o π o ijO

3 35 P P -q P Ηϋ ή ” a f ^ v * s —1-— ^ ~) — Π —> —i -}r-l o °in o , O a o o o

/, C I NJ K a I es CSS

/7 O, « as a o o a s o __-H ry o u u ry κ _+ t _* +1

o O Oed O Oed Oed Oed O O

• Μ β o · o o · o · o* o o β m oa o « en a r-u r- u in u in a oa e-e es es ~ en es— en en es es i + Λ , - Λ Λ

•Η O O O O O O O O

a O g eS »C os oC oC os OS

3 OB oB OB <n6 >nB >nB OB OB

w es cs cscs csen cses m o m o o o mm + I -s les I —i les les les I en i —i _ /v en en Q a en

- ^ IA v v ^ V

u a u < ω z z - - z z rn —ees en<tenvo e-^eo es es es es es es es es 7 DK 167393 B1 r«.\D r> m m r-· m σ\ ιλ \o σ> oo Mt ·ή ηφ CM 1-H 00 h- O θ' «Η «Ή ·—· o «tf m O Ol Is· K ^<t· -tf -tf <t m <1 «tf mm -tf m «tf «tf co r- η n <fo> co r~1 co cm m <t m f-« mm s«$ cm —i σ> on mm -h cm -η m ηγι o ή oo a mm «tf -tf mm «tf 1tf «tf «tf mm vo vo vovo 0) eo vom \o -tf oo n o\ ·—< cn 1«3· mm o vo o os m «tf h on mr·1 cm tf cm O r-- o i-h cm <—< cm r—I m « 1 · 1 ·1 1 · " ·1 1 1 m Λ 1 Λ « u HH o oi cm cm vDso \o vo η N mm mm C mm m tf vo vo tf tf tf tf mm mm mm < I ___ cm o 1-h m o o O' cm tf o cm vo m

*H m ·—1 CPV 1—· <—< rHvO

• 11 i t i li1» ry Q, —1 r-« r«· m cr1 m com , os H4 O m 1h σ> o> cm mvo h 1 m -t ή ^ -·

W S

• XJ « s-s s-s s1 s-s s1

\ [>w m VO tf\ Ό 00 rH^H

JD cM m m cm cM cm vo vo α Μ Ή·

i-i M P

« — -- . , .....- -.......... .......................... " t—Γ ” • i-l .

U1 0 fi

rcj o c IB

il 1 · i li * h t& .2 8| o w

CO

rA O _ CO CM CO CM »-H «-Μ u λ. H <e u _ -u u s fi w C w . . .wc ΟΙ ΓΠ CM Qj CM S I I I CM«

U □ O P O O X

•i4 i r—] O rrH O O <U

•å v 6 .8 aT -8 bT aTf

« U U OS

♦ ^ - - : ;

dp "ϊ] sc °Γ·) ^ I

f S 2 · 1 ' 2 δ æ z z 51__“_^_1_1__ \ ......

X cjnj Ufl U it O <9 OO) U <9 0(9 7: H o· o· o· o « o· o· o·

Jj H cm -u qo ti m u m u mw r^4J s o -u ^ m Mf· m m. m m _ om m 1 \ , ^ , \ . \ Λ Λ «\ + -

•ΗΟΟΟΟΟϋ O

hJ o C o C ed Od «C ad od 9 00 B 06 m Θ mg 06 06 QO g « cm m cm m m -h z 000000 o + I CM I CM t CM I CM I CM im im ' m m >s. to " % V I ,& Φ ^ 'Ί> ^ m

CM X

/-> O

m cm o a ^ f-< m o cm « aj r s r s ECwrc w o a o O v-/

I I

iQo>© cm m <t m \o ^ cm m m m m mmm DK 167393 B1

B

co*-« or** h co en vo ησ\ om om m vd σ* σ\ r-vo tn i** en eN m vo cn η r-* r*.

δ* · «* .» ~ ~ - -% - * ·« -- - - S co co enen *4· *4* *4* *4* «4· *4* *4· *4· *4" *4* «4· «4· —i qo φ π ·ί o' O' Nf \o © *4* cn σ' -d* ·—i o\ co oooo -<f cn r-4 r—i m so cor* η o' <f m S'? ft ·* n ft ft · — — n m m m mm mm EC <t<t· in in iO lO sO sO iO\O sO sO t** sO vO Ό 41 in ex' os«-* .4-1-( cn in cn »-h mes m *4· >4· so m m en *4· *4 m ό cn © ·4 m coo o os in n pn *C ·» * ·* » * ** * ·* ** » ·.«* ** - ·* * 1—1 0 r* r* m cn voo co co σι os r* co σ' co ovo « *3" <r so so m m mm mm min in m mm j-j L_-- -ft -y 0 u ff t *i r* σ\ e rt cn JJ * men 00 r* o 0 .o *-« oo 0 t**00\ -S* · r-4 -η <t cr\ «-π mgr* on »-<

IXSft I I I V I I CS| CO I III

I ψ—±3 cn m so so go 0 © r* —» '-^Z uj men *4- os 0 ,α - r* σ> ο

» «—4 Η H (J) Ο H

O i4 S'« S'?

CJ..-H CN ο N 3* K

σ' 0 r* r* r- c*i os <t

/Kte ** - - 34 ~ 34 - - - I

<4=3 cN cn ·—* *4· co m cn r» cn <r U <f ~ -4* cn m cn r*. en © m cn _ -g _ +>4 , S. § '“TS 0 ce © QJ d ^ eu

Rrn 3= EC £ Cd fe Ed = I I I Oil -fc{ W Ο Ο ZJ * Ο Ο V» w ioj jj jj fll <y a u ci, pro w M O .d ·η w 0 r* g Η 3 J, ^-s^-ft 2 5 ^v *n c HM ·*

H

CN M

0 W ^ N *-< CN

eo 0 04 n u jj jj jj

m Ci3 d ω Cd C

s esH I CN I I CNQ3 Z S III

+ 00« O O K

U O 0) O O 0) η, ,d end cn end a\ 0 sc i sc a 1 f0 u d 0 0 d 1 I —J- e 'jp —* -) —> —> °R 0 0 0 0 + Q. ΓΊ CM I CM ; 1 I CM z z

CJ ffi S 35 K

__+_+_+_+_ J, . ....

2 S M O CJ O O to O to 0« CJ CTJ

I / H 0 · o c 0 · 0 · s e»s e · : : s m m jj m 0 r*jj ej jj o jj m jj Λ enen *3***«η *4*— <3- νο + l^.S Λ i Λ Λ ο Ι-* _ 11 ...... " 1 1 ........... ""·'" 11 1 11 1 ........... 1 «.«-.i... κι> " " ι ι ' '—— " " ..........

«3 •Μ Ο Ο Ο Ο Ο »j od od od od ο d S m B m S r* S eN s - in z sS = s = cq cn en *σ en en

0000 O

+ 1 cj I cn I cn 1 cn I cn cn λ. en cn fe “ φ I ^ ^ ty φ^Φ -----rn- en en cn m a M se -Γ1 cn ^ O _ O O g ^ o en en Γ^Λ r > <i m >s en *-«w ^ / \ Γ ] -—* * mm a i = € V V s" r i i = ; O w i 1 w g o __!_!_^_j_1_x_i

ΰ r* co σν O i-JCNcn-NfmvOO

gj enen cn *4- *σ *4· *4· <f *4 9 DK 167393 B1

Eksempel 47 1-(4-hydroxybenzensulfonyl)-2-oxo-5-ethoxy-pyrrolidin

Man hydrogenerer ved 20°C under 1000 mbar6,3 g (1-(4-benzyloxyphenylsulfonyl)-ethoxy-pyr-rolidin-2-on i nærværelse af 1,2 g katalysator (10% Pd) i 150 ml 96%'s ethanol. Man filtrerer, 5 inddamper filtratet og krystalliserer resten af 96%'s ethanol. Der fås 2,5 g af den forventede forbindelse. Smp. 162-163°C.

Analyse:

Beregnet: C% 50,51 H% 5,30 N% 4,90 10 Fundet: 50,70 5,21 5,01

Eksempel 48 1-(4-aminobenzensulfonyl)-2-oxo-5-ethoxy-pyrrolidin

Man hydrogenerer ved stuetemperatur og omgivelsernes tryk 4,5 g (1-(4-nitrophenylsulfonyl)-5-15 ethoxy-pyrrolidin-2-on opløst i 200 ml 96%'s ethanol i nærværelse af palladium (10% på kul).

Man filtrerer, optager den uopløselige rest i varmt chloroform, filtrerer og sætter det sidste filtrat til den alkoholiske opløsning fra den første filtrering. Man inddamper til tørhed under formindsket tryk. Man krystalliserer resten 2 gange af 96%'s ethanol og får 2,3 g af den forventede forbindelse. Smp. 185-186°C.

20

Analyse;

Beregnet: C% 50,69 H% 5,67 N% 9,85

Fundet: 50,45 5,57 9,79 25 Eksempel 49 1-benzensulfonyl-2-oxo-5-benzyloxy-pyrrolidin

Til en opløsning af 4,64 g natrium-bis-(trimethylsilyl)-amid i 350 ml vandfri ethylether sættes 4,40 g 5-benzyloxy-pyrrolidin-2-on ved stuetemperatur og under indifferent atmosfære. Man omrører 30 minutter, afkøler til 0eC og tilsætter en opløsning af 4,06 g benzensulfonylchlorid i 30 30 ml vandfri ether, idet man holder temperaturen på Q°C. Man chromatograferer resten på silicagel, eluerer med en blanding af ethylacetat og n-hexan (1:2). Efter omkrystallisation af en blanding af benzen og n-hexan (1:3) får man 2,25 g af den forventede forbindelse. Smp. 80-81 °C. 1

Analyse: C^yH-iyNO^S

Beregnet: C% 61,61 H% 5,17 N% 4,23

Fundet: 61,39 5,23 4,31 DK 167393 Bl 10

Eksempel 50 1-benzensulfonyl-2-oxo-5-(2-propenyloxy)-pyrrolidin

Man arbejder som i eksempel 49 fra 0,80 g 5-(2-propenyloxy)-pyrrolidin-2-on. Man afkøler til -10°C og tilsætter en opløsning af 1,00 g benzensulfonylchlorid i 10 ml vandfri ether, idet man 5 holder temperaturen på -10°C. Man tilsætter 100 ml ethylacetat, før man filtrerer. Maneluerer med en blanding af ethylacetat og hexan (1:1) og krystalliserer af isopropylether til opnåelse af 0,20 g forbindelse. Smp. 54-56°C.

Analyse: C13H15NO4S

10 Beregnet: C% 55,50 H% 5,37 N% 4,98

Fundet: 55,62 5,28 5,01

Præparation af 5-(2-propenyloxy)-pyrrolidin-2-on der benyttes som udgangsforbindelse i eksempel 50.

15

Man opvarmer til 65°C i 1 time 30 minutter 2,5 g 5-hydroxy-pyrrolidin-2-on og 1,25 g harpiks af mærket Amberlite® (IR 120 (H)) i 25 ml allylalkohol. Man lader afkøle til stuetemperatur, af-damper alkoholen under formindsket tryk og chromatograferer resten på silicagel under elue-ring med ethylacetat. Der fås 0,90 g af den forventede forbindelse.

20

Analyse: C7H11NO2

Beregnet: C% 59,56 H% 7,85 N% 9,92

Fundet: 57,81 7,73 9,10 25 Eksempel 51 1-benzensulfonyl-2-oxo-5-hydroxy-pyrrolidin

Til en opløsning af 5 g N-benzensulfonyl-4-pentenoylamid i 150 ml dioxan og 50 ml vand sætter man 50 mg osmiumtetraoxid. Efter ca. 20 minutters forløb tilsætter man 5,10 g natrium-metaperiodat. Man omrører 1 time og tilsætter atter 5,10 g natriummetaperiodat og omrører 30 derefter yderligere 2 timer ved stuetemperatur. Man filtrerer den dannede udfældning, inddamper filtratet til tørhed og opløser resten i 50 ml ethylacetat. Man behandler med aktiv kul og inddamper derefter til tørhed. Man udriver resten med vandfri ethylether og får 2,05 g af den forventede forbindelse, som man krystalliserer af isopropanol. Smp. 121 °C. 1

Analyse: N04S = 241,27

Beregnet: C% 49,78 H% 4,59 N% 5,80

Fundet: 49,69 4,46 5,89 11 DK 167393 B1 N-benzensulfonyl-4-pentenoylamid, der benyttes som udgangsforbindelse i eksempel 51, fremstilles som følger:

Man omrører i 20 timer ved stuetemperatur 2,4 g 4-pentenoylchlorid (Tetrahedron 32, 1085 5 (1976)) og 2,65 g benzensulfonamid i 5 ml phosphoroxychlorid. Man inddamper den opnåede opløsning omhyggeligt til tørhed under formindsket tryk og får 4 g af den forventede forbindelse. Denne forbindelse benyttes uden yderligere rensning.

Eksempel 52 10 1 -benzensulfonyl-2-oxo-5-acetoxy-pyrrolidin

Man opvarmer til tilbagesvaling i 1 time 30 minutter 2,9 g 1-benzensulfonyl-5-hydroxy-pyrroli-din-2-on i 58 ml eddikesyreanhydrid. Man lader afkøle til stuetemperatur og afdamper opløsningsmidlet under formindsket tryk, idet man danner et azeotrop af eddikesyreanhydrid og toluen. Man krystalliserer resten af 95%'s ethanol og får 2,45 g af den forventede forbindelse.

15 Smp. 153-155°C.

Analyse: Ci2H13N05s = 283,31

Beregnet: C% 50,85 H% 4,62 N% 4,94

Fundet: 51,04 4,49 5,12 20

Præparation af 5-isopropoxy-pyrrolidin-2-on, der benyttes som udgangsforbindelse i eksempel 35 og 37.

Man afkøler til -10°C 28,64 g succinimid i 1200 ml isopropanol, tilsætter 32,80 g natriumborhy-drid, omrører 4 timer, idet man holder temperaturen mellem -10°C og 0°C, og idet man hvert 25 kvarter tilsætter 15 dråber af en 2 N opløsning af hydrogenchlorid i isopropanol. Mellem 0 og 2°C indstiller man derefter pH-værdien på 2-3, idet man tilsætter en 2 N opløsning af hydrogenchlorid i isopropanol og omrører 2 timer ved denne temperatur. Endelig neutraliserer man ved 0°C ved hjælp af en opløsning af kaliumhydroxid i isopropanol. Man afdamper opløsningsmidlet under formindsket tryk, ekstraherer med chloroform, inddamper til tørhed under 30 formindsket tryk og får 20,5 g af den forventede forbindelse. Smp. 68-71°C.

Præparation af 5-propoxy-pyrrolidin-2-on, der benyttes som udgangsforbindelse i eksempel 36.

Man arbejder analogt med n-propanol i stedet for isopropanol. Man benytter 16 g natrium-35 borhydrid og afkøler til mellem -7°C og 0°C. Der fås 27,50 g af den forventede forbindelse.

Smp. 52-54°C.

12 DK 167393 B1

Præparation af 5-methoxy-pyrrolidin-2-on, der benyttes som udgangsforbindelse i eksempel 34, og 5-butoxy-pyrrolidin-2-on, der benyttes som udgangsforbindelse i eksempel 39.

Synthesis (4) 315-317 (1980) (teknik med natriumborhydrid).

5

Præparation af benzyloxyphenylsulfonylchiorid, der benyttes som udgangsprodukt i eksempel 13.

a) Natriumbenzyloxyphenylsulfonat

Man omrører i 30 minutter ved stuetemperatur 30 g natriumsalt af p-phenylsulfonsyredihy-10 drat i 48 ml vandig 15%'s natriumhydroxid. Man tilsætter en opløsning af 27,95 g benzyl-bromid i 60 ml ethanol og opvarmer til tilbagesvaling i 5 timer. Man lader henstå natten over og frafiltrerer derefter 34,3 g af den forventede forbindelse.

b) Benzyloxyphenylsulfonylchiorid 15 Man blander 34,3 af den ovenfor fremstillede forbindelse og 430 ml methylenchlorid og tilsætter 24,95 g phosphorpentachlorid og opvarmer til tilbagesvaling i 7 timer. Man inddamper til tørhed under formindsket tryk og ekstraherer med vandfrit toluen. Man afdamper opløsningsmidlet og omkrystalliserer resten af isopropylether og filtrerer i varmen på aktiv kul. Der fås 23,95 g af den forventede forbindelse. Smp. 101-103°C.

20

Præparation af 5-isobutoxy-pyrrolidin-2-on

Man opvarmer til 65°C i 3 timer 2,5 g 5-hydroxy-pyrrolidin-2-on og 1,25 g harpiks af mærket Amberlite IR-120 (H) i 55 ml isobutanoi. Man lader genantage stuetemperatur, frafiltrerer harpiksen og afdestillerer opløsningsmidlet under formindsket tryk. Man chromatograferer resten 25 på silicagel, eluerer med ethylacetat og får 2,50 g af den forventede forbindelse. Smp. 30-32°C.

Analyse: CgH-^NC^

Beregnet: C% 61,12 H% 9,62 N% 8,91 30 Fundet: 60,87 9,54 8,83 5-pentyioxy-pyrrolidin-2-on, 5-cyclopentyloxy-pyrrolidin-2-on, 5-benzyloxy-pyrrolidin-2-on, 5-hexyloxy-pyrrolidin-2-on, 5-cyclohexyloxy-pyrroiidin-2-on: Disse forbindelser fremstilles ligeledes som angivet ovenfor, idet man benytter harpiksen Amberlite og en passende alkohol (se 35 nedenstående tabel).

13 DK 167393 B1 Φ S'? +> S'? S-? S'? S'? oo -P r~ t—( 04 cn 0 Λ Λ A Λ ** & cn »-H CM 00 1-4 ό \o r- νο <t 2 »-Η d) "Ο Γ-Η 8* -Ρ 4β r—4 W Ο

•Η C

ή-4 ϋ <ί Ο I-1 Ο 04 ο rd *ή ο ό -Ρ σ' Ρ σ>

ω ι α. I

>ι ο ο tn Η θ' 03 θ' Μ__vj__ <η σ' ο4 • <t co oo r~

Qi il ι i fcj οι r~» o in co <r oo oo oo A T- I 2:—x Cn 4J 4J w L / ρω ω td -P 04 04 04

\ fS O = I Ο O

\ g U U U

\ 0 co cn cn

O 9 K MX

x u u o 03 0 I *2 (d-d η h

w S

p o * N

-M eg <u c we X <u $i_^_

'£ X X

'0 = = = •d fO <0

-P

fd Ό o d) o o u m = o = = M Ό Ό r-i

t>\ »H

t! >> - l-l C r-4

Oi >> 0) fs r-4 <U

UOU N f>s X

CO C X 0 (Ur-4 Q) (U r-4

a O X X U

ft' o u 14 DK 167393 B1

Eksempler på farmaceutiske præparater a) Man fremstiller tabletter efter recepten: - Forbindelse ifølge eksempel 1..................................................................................100 mg - Tilsætningsstoffer til dannelse af en tablet på........................................................... 300 mg 5 (enkeltheder vedrørende tilsætningsstof: lactose, hvedestivelse, behandlet stivelse, risstivelse, magnesiumstearat, talkum).

b) Man fremstiller gelatinekapsler efter recepten: - Forbindelse ifølge eksempel 1 .................................................................................. 200 mg 10 - Tilsætningsstof til dannelse af en gelatinekapsel på................................................. 300 mg (enkeltheder vedrørende tilsætningsstof: talkum, magnesiumstearat, aerosil).

Farmakologisk undersøgelse 15 Akut toksicitet og adfærd

Man har benyttet hanmus (CD-| Charles River) med en vægt på 22-23 g, som har fastet i 16 timer. Dyrene modtager forbindelserne på normal måde ad oral vej i doser på 1000 - 500 - 250 mg/kg.

20 Virkningen af forbindelserne på dyrenes adfærd vurderes efter den metode, som er beskrevet af irvin (Psychopharmacologia 13, 222-257, 1968) i de første 8 timer og på tidspunktet 24 timer.

Dødeligheden noteres i 7 dage efter behandlingen.

25 DL50 viser sig at ligge over 1000 mg/kg for forbindelserne ifølge eksempel 1-3, 5,7-10,14-16 og 34-36.

Indlæring og huskeevne 30 Der benyttes hanmus (CD-| Charles River) med en vægt på 25-30 g. Dyrene anbringes i den oplyste del af en kasse med to afdelinger, som står i forbindelse med hinanden gennem en åbning (F. Barzaghi og G. Giuliani, Brit. J. Pharmacol. 86.661P 1985).

I det øjeblik, hvor musen går fra den oplyste afdeling til den mørke afdeling, bliver åbningen 35 lukket, og musen udsættes omgående for en straf i form af en elektrisk udladning gennem poterne. Det dyr, som underkastes denne behandling, lærer at huske straffen. Det har vist sig, at hvis man igen anbringer musen i den oplyste afdeling, vil den undgå at passere åbningen og komme ind i den mørke afdeling.

15 DK 167393 B1

Til etablering af en retrograd amnesi udsættes dyrene straks efter indlæringen for et elektrochok. Efter elektrochokket modtager dyrene ad oral vej de undersøgte forbindelser i doser på 6,25,12,5,25, 50,100,200 og 400 mg/kg. Der benyttes 10-50 dyr pr. dosis.

5 Antiamnesivirkningen af forbindelserne vurderes 3 timer efter behandlingen, idet man benytter samme protokol, som man har benyttet ved indlæringen.

Den tid, som det tager for dyrene at vende tilbage til den mørke afdeling (maksimaltid 180 sekunder), benyttes som vurderingsparameter.

10

Under de samme forsøgsbetingelser går kontroldyrene ind i den mørke afdeling i løbet af 40-50 sekunder.

De aktive forbindelser er dem, som bevirker en signifikant forøgelse af latenstiden med en 15 klokkeformet dosis-responskurve.

Resultaterne udtrykkes i procent forøgelse af latenstiden i forhold til de tilsvarende kontroldyr. Resultaterne er som følger: 16 DK 167393 B1

Procentvis forøgelse af latenstiden i forhold til kontroldyr

Forbindelse ifølge Dosis: mg/kg: oralt eksempel __200__100__50__25__12,5 1 +109* +132* +118* +95* +79* 2 +23 +64* +25 +22 3 +7 +58* +2 +5 0 5 +75* +44 0 +11 +28 7 +108* +52* +31 +27 +6 8 +75* +53* +41 0 +24 9 +91* +16 +30 +25 +23 10 +65* +18 +21 0 +14 12 +50* +21 +8 0 0 14 +98* +99* +47* +42 0 48 0 +72* +28 +23 +11 15 +65* +39 0 +14 0 16 +47* +23 +20 0 0 31 +75* +79* +65* +31 0 34 +105* +60* +23 0 0 35 +65* +72* +95* +54* +4 37 +198* +95* +82* +34 36 +82* +72* +98* +50* +7 18 +88* +40 +36 +21

Piracetam 20 48* 10 19

Aniracetam__32__88^__1J*___39__- 5 * Værdier, som er væsentligt forskellige fra kontroldyrenes værdier.

Forbindelserne ifølge eksempel 1-3, 5, 7-10,12,14,16,18, 31, 34-37 og 48 viser en antiamne-sivirkning i doser mellem 25 og 200 mg/kg. 1

Navnlig forbindelserne ifølge eksempel 1,14, 35, 36 og 37 medfører en meget væsentlig forbedring af dyrenes adfærd i et stort dosisområde.

17 DK 167393 B1

Sammenligningsforsøg

Man sammenligner en kendt forbindelse (1419) ifølge den nærmest beslægtede kendte teknik (DK patentansøgning nr. 4946/84) Cj>

C

*5 „ ' 2

5 5°2~N

O

10 med forbindelserne fra eksempel 1 og 8 ifølge opfindelsen: i i f2 p ό å 'F3 eks. 1 eks. 8 20 Der gås frem som under "Indlæring og huskeevne" ovenfor, og man får følgende forøgelse af latenstiden i %:

Forbindelse Dosis: ma/ka, oralt ifølge eksempel 200 100 25 1 +109 +132 8 +75+53

Kendt forbindelse +48 +15

Forbindelserne ifølge eksempel 1 og 8 er klart mere aktive i doser på 100 og 200 mg oralt end 30 forbindelsen ifølge den kendte teknik.

Claims

2. Forbindelserne ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R betegner en phenylgruppe, som eventuelt er substitueret med en methoxygruppe.
3. Forbindelserne ifølge krav 1-2, kendetegnet ved, at R' betegner en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med indtil 8 carbonatomer eller en cycloalkylgruppe med 3-8 carbonatomer.
4. Forbindelserne ifølge krav 3, kendetegnet ved, at R’ betegner en ethylgruppe. 25
5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er en af følgende forbindelser: - 1-(benzensulfonyl)-2-oxo-5-ethoxy-pyrrolidin, - 1 -(4-nitrobenzensulfony l)-2-oxo-5-ethoxy-pyrrolidin, - 1 -(benzensulfonyl)-2-oxo-5-isopropoxy-pyrrolidin, 30 - 1-(benzensulfonyl)-2-oxo-5-propoxy-pyrrolidin.
6. Lægemidler, kendetegnet ved, at de består af en eller flere af forbindelserne ifølge krav 1-4. 1
7. Lægemidler ifølge krav 6, kendetegnet ved, at de består af en eller flere af forbin delserne ifølge krav 5. DK 167393 B1
8. Farmaceutiske præparater, kendetegnet ved, at de som aktiv bestanddel indeholder i det mindste et af lægemidlerne ifølge krav 6-7.
9. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formlen I ifølge krav 1-5, kende-5 tegnet ved, at man omsætter en forbindelse med formlen II H 10 hvorR' har samme betydning som ovenfor, med en forbindelse med formlen III S02-Hal' III
15 R hvor Hal'betegner et chlor- eller bromatom, og R har samme betydning som ovenfor, til opnåelse af den tilsvarende forbindelse med formlen I, eller at man til fremstilling af forbindelserne med formlen I, hvor R betegner en phenyl- eller naph-20 thylgruppe, som er substitueret med en eller flere amino- eller hydroxygrupper, reducerer de tilsvarende forbindelser med formlen I, hvor R betegner en phenyl- eller naphthylgruppe substitueret med en eller flere nitrogrupper eller etherificerede hydroxygrupper.
10. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formlen I ifølge krav 1, hvor R har 25 samme betydning som i krav 1, og R’ betegner et hydrogenatom eller acetyl, propionyl eller butyryl, kendetegnet ved, at man omsætter et 4-pentenoylhalogenid med formlen IV c„2-c„2 /CH )Cs° CH2 Hal 30 hvor Hal betegner et halogenatom, i nærværelse af et kondensationsmiddel, med en forbindelse med formlen V H2N-S02-R V 35 hvor R har den i krav 1 angivne betydning, til opnåelse af en forbindelse med formlen VI CH?-CH? i 2 \2 H?C=CH C=0 2 / H-rr vi i so-, i * R DK 167393 B1 hvor R har den i krav 1 angivne betydning, som man cykliserer til opnåelse af en tilsvarende forbindelse med formlen l, hvor R' betegner et hydrogenatom: r\ HO
5 I (I med R'=H) f° 2 R og R har den i krav 1 angivne betydning, som man om ønsket acylerer til opnåelse af den tilsvarende forbindelse med formlen l, hvor R’ betegner acetyl, propionyl eller butyryl. 10 15