DE60017389T2

DE60017389T2 - Substituierte bicyclische heteroaryl-verbindungen als integrin antagonisten

Info

Publication number: DE60017389T2
Application number: DE60017389T
Authority: DE
Inventors: David Edward Dagenham CLARK; Paul Robert Dagenham Eastwood; Neil Victor Dagenham HARRIS; Clive Dagenham McCARTHY; Andrew David Dagenham MORLEY; Stephen Dennis Dagenham PICKETT
Original assignee: Aventis Pharma Ltd
Current assignee: Sanofi Aventis UK Holdings Ltd
Priority date: 1999-04-12
Filing date: 2000-04-12
Publication date: 2006-03-02
Anticipated expiration: 2020-04-13
Also published as: NZ514602A; ES2231179T3; TR200102959T2; BG106083A; AU769554B2; CA2369728A1; NO20014951D0; PL351433A1; CZ20013661A3; WO2000061580A1; HK1044937A1; HUP0200803A3; EP1183254A1; US6706738B2; ATE286896T1; EP1183254B1; IL145748A0; IL145748A; SK14372001A3; KR20010110750A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte bicyclische Verbindungen, ihre Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und deren pharmazeutische Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungszuständen, die imstande sind, durch die Inhibierung der Zelladhäsion gesteuert zu werden.
Die Zelladhäsion ist ein Prozess, bei dem sich Zellen miteinander assoziieren, auf ein spezifisches Ziel zu wandern oder sich innerhalb der extrazellulären Matrix lokalisieren. Zahlreiche der Zelle-Zelle- und Zelle-extrazelluläre Matrix-Wechselwirkungen werden durch Proteinliganden (z.B. Fibronectin, VCAM-1 und Vitronectin) und ihre Integrin-Rezeptoren [z.B. α5β1 (VLA-5), α4β1 (VLA-4) und αVβ3] vermittelt. Neuerliche Studien zeigten, dass diese Wechselwirkungen bei zahlreichen physiologischen (z.B. embryonale Entwicklung und Wundheilung) und pathologischen Zuständen (z.B. Tumorzelleninvasion und Metastasenbildung, Entzündungen, Artherosklerose und Autoimmunerkrankung) eine wichtige Rolle spielen.
Zahlreiche Proteine dienen als Liganden für Integrinrezeptoren. Im Allgemeinen fallen die durch Integrine erkannten Proteine unter eine der drei Klassen: extrazelluläre Matrixproteine, Plasmaproteine und Zelloberflächenproteine. Extrazelluläre Matrixproteine wie Kollagenfibronectin, Fibrinogen, Laminin, Thrombospondin und Vitronectin binden eine Anzahl von Integrinen. Viele der adhäsiven Proteine zirkulieren auch in Plasma und binden sich an aktivierte Blutzellen. Zusätzliche Komponenten im Plasma, die Liganden für Integrine sind, schließen Fibrinogen und Faktor X ein. Zellgebundenes Komplement-C3bi und verschiedene Transmembranproteine, wie Ig artiges Zelladhäsionsmolekül (ICAM-1,2,3) und vaskuläres Zelladhäsionsmolekül (VCAM-1), die der Ig-Überfamilie angehören, dienen auch als Zelloberflächenliganden für einige Integrine.
Integrine sind heterodimere Zelloberflächenrezeptoren, die aus zwei mit α und β bezeichneten Untereinheiten bestehen. Es gibt zumindest fünfzehn verschiedene α-Untereinheiten (α1-α9, α-L, α-M, α-X, α-IIb, α-V und α-E) und zumindest sieben verschiedene β (β1-β7)-Untereinheiten. Die Integrin-Familie kann unterteilt werden in zwei Klassen, die auf β-Untereinheiten basieren, welche mit einer oder mehreren α-Untereinheiten assoziiert sein können. Die am meisten verbreiteten Integrine gehören der β1-Klasse an, auch bekannt als die sehr späten Antigene (VLA). Die zweite Klasse der Integrine sind Leukozytenspezifische Rezeptoren und bestehen aus einer oder drei α-Untereinheiten (α-L, α-M oder α-X), die mit β2-Protein komplexiert sind. Die Cytoadhäsine α-IIbβe und α-Vβ3 bilden die dritte Klasse der Integrine.
Die vorliegende Erfindung betrifft hauptsächlich Mittel, die die Wechselwirkung des Liganden-VCAM-1 mit seinem Integrin-Rezeptor α4β1 (VLA-4) steuern, der auf zahlreichen hämatopoetischen Zellen und errichteten Zelllinien einschließlich hämatopoetischen Vorläufern, peripheren und zytotoxischen T-Lymphozyten, B-Lymphozyten, Monozyten, Thymozyten und Eosinophilen exprimiert wird.
Das Integrin α4β1 vermittelt sowohl Zelle-Zelle- und Zelle-Matrix-Wechselwirkungen. α4β1 exprimierende Zellen binden sich an Carboxy-terminalen Zell-bindenden Bereich (CS-1) des extrazellulären Matrixproteins Fibronectin, an das Cytokin-induzierbare endotheliale Zelloberflächenprotein VCAM-1, und an jedes andere, um homotypische Aggregation zu fördern. Die Expression von VCAM-1 durch Endothelialzellen wird durch pro inflammatorische Cytokine wie INF-γ, TNF-α, IL-1β und IL-4 auf reguliert.
Die Steuerung von α4β1-vermittelter Zelladhäsion ist bei zahlreichen physiologischen Prozessen von Bedeutung, einschließlich der T-Zellenproliferation, der B-Zellenlokalisierung an germinalen Zentren, und der Adhäsion von aktivierten T-Zellen und Eosinophilen an Endothelialzellen. Ein Beleg für die Involvierung der VLA-4/VCAM-1-Wechselwirkung bei verschiedenen Erkrankungsprozessen wie die Melanom-Zellteilung bei der Metastasierung, die T-Zelleninfiltration von synovialen Membranen bei rheumatoider Arthritis, Autoimmun-Diabetes, Collitis und Leukozytenpenetration der Blut-Gehirn-Barriere bei experimenteller autoimmuner Encephalomyelitis, Artherosklerose, peripherer vaskulärer Erkrankung, kardiovaskulärer Erkrankung und Multipler Sklerose wurde durch die Untersuchung der Rolle des Peptids CS-1 (der variable Bereich von Fibronectin, an das sich α4β1 über die Sequenz Leu-Asp-Val bindet) und der für VLA-4 oder VCAM-1 spezifischen Antikörper bei verschiedenen in vitro- und in vivo-Experimentalmodellen der Inflammation angesammelt. Beispielsweise unterdrückt bei einem streptococciellen Zellwand-induzierten Experimentalmodell der Arthritis bei Ratten die intravenöse Verabreichung von CS-1 bei der Initiierung der Arthritis sowohl die akute als auch die chronische Inflammation (S. M. Wahl et al., J. Clin. Invest., 1994, 94, Seiten 655-662). Bei dem Oxazalon-sensitivierten Modell der Inflammation (Kontakthypersentivitätsreaktion) bei Mäusen inhibierte die intravenöse Verabreichung von anti-α4-spezifischen monoklonalen Antikörpern signifikant (50–60 % Reduktion bei der Ohranschwellreaktion) die efferente Reaktion (P. L. Chisholm et al., J. Immunol., 1993, 23, Seiten 682-688). Bei einem Schaf-Modell der allergischen Bronchokonstruktion blockierte HP1/2, ein anti-α4-monoklonaler Antikörper, der intravenös oder durch Aerosol verabreicht wurde, die späte Reaktion und die Entwicklung von Luftweg-Hyperreaktivität (W. M. Abraham et al., J. Clin. Invest., 1994, 93, Seiten 776-787).
WO 07/08145 offenbart meta-Guanidin-, Harnstoff-, Thioharnstoff- oder azacyclische Aminobenzoesäurederivate, die als α_vß₃-Integrinantagonisten wertvoll sind.
Wir fanden nun eine neue Gruppe von substituierten bicyclischen Verbindungen mit wertvollen pharmazeutischen Eigenschaften, insbesondere der Fähigkeit, die Wechselwirkung von VCAM-1 und Fibronectin mit dem Integrin VLA-4 (α4β1) zu steuern.
Somit betrifft ein Aspekt der vorliegenden Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
worin:
R¹ Aryl, Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl, wobei jedes gegebenenfalls mit R², -Z²R³, -Z³H, -C(=O)-R³, -NR⁴-C(=Z³)-R³, -NR⁴-C(=O)-OR³, -NR⁴-SO₂-R³, -SO₂-NY¹Y², -NY¹Y² oder -C(=Z³)-NY¹Y² substituiert ist, oder gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl oder Heterocycloalkyl, wobei jedes gegebenenfalls mit R³, -Z²R³, -Z³H, -C(=O)-R³, -NR⁴-C(=Z³)-R³, -NR⁴-C(=O)-OR³, -NR⁴-SO₂-R³, -SO₂-NY¹Y², -NY¹Y² oder -C(=Z³)-NY¹Y² substituiert ist, wiedergibt;
R² Aryl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heteroaryl oder Heterocycloalkyl wiedergibt;
R³ Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heteroarylalkenyl, Heteroarylalkinyl, Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkylalkyl wiedergibt;
R⁴ Wasserstoff oder Niederalkyl wiedergibt;
R⁵ eine direkte Bindung oder eine Alkylenkette, eine Alkenylenkette oder eine Alkinylenkette darstellt;
R⁷ Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkylalkyl darstellt;
R⁸ Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Heteroaryl oder Heterocycloalkyl, oder Alkyl, substituiert mit Aryl, einer sauren funktionellen Gruppe (oder entsprechend geschütztem Derivat), Cycloalkyl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl, -Z³H, -Z²R³, -C(=O)-NY³Y⁴ oder -NY³Y⁴, darstellt;
R⁹ Wasserstoff, R³ oder Alkyl, substituiert mit Alkoxy, Cycloalkyl, Hydroxy, Mercapto, Alkylthio oder -NY³Y⁴ darstellt;
R¹⁰ Wasserstoff oder eine Gruppe, bestehend aus Aminosäureseitenketten und entsprechend geschützten Derivaten, einer sauren funktionellen Gruppe oder entsprechend geschütztem Derivat, R³, -Z²R³, -C(=O)-R³, oder -C(=O)-NY³Y⁴, oder Alkyl, substituiert mit einer sauren funktionellen Gruppe oder entsprechend geschütztem Derivat oder mit R³, -Z²R³, -NY³Y⁴, -NH-C(=O)-R³, -C(=O)-R⁵-NH₂, -C(=O)-Ar²-NH₂, -C(=O)-R⁵-CO₂H, oder -C(=O)-NY³Y⁴, darstellt;
oder R⁹ und R¹⁰ zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen Heterocycloalkylring bilden;
R¹¹ C_1-6-Alkylen, gegebenenfalls substituiert mit R³, darstellt;
R¹² Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkylalkyl darstellt;
R¹³ Wasserstoff oder Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Aryl, einer sauren funktionellen Gruppe oder entsprechend geschütztem Derivat, Cycloalkyl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl, -Z³H, -Z²R³, -C(=O)-NY³Y⁴ oder -NY³Y⁴, darstellt;
R¹⁶ Wasserstoff, Acyl, Acylamino, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylendioxy, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Aroyl, Aroylamino, Aryl, Arylalkyloxy, Arylalkyloxycarbonyl, Arylalkylthio, Aryloxy, Aryloxycarbonyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Arylthio, Carboxy, Cyano, Halogen, Heteroaroyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyloxy, Heteroaroylamino, Heteroaryloxy, Hydroxy, Nitro, Trifluoromethyl, Y¹Y²N-, Y¹Y²NCO-, Y¹Y²NSO₂-, Y¹Y²N-C_2-6-Alkylen-Z¹-, AlkylC(=O)-Y¹N-, AlkylSO₂-Y¹N- oder Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Aryl, Heteroaryl, Hydroxy, oder Y¹Y²N-, darstellt;
R¹⁷ H oder Niederalkyl darstellt;
Ar¹ Pyridyl, Pyrimidinyl oder Thienyl darstellt;
Ar² Arylen oder Heteroaryldiyl darstellt;
L² wiedergibt:
(i) eine direkte Bindung;
(ii) eine Alkylen-, Alkenylen-, Alkinylen-, Cycloalkenylen-, Cycloalkylen-, Heteroaryldiyl-, Heterocycloalkylen- oder Arylen-Bindung, jeweils gegebenenfalls substituiert mit (a) einer sauren funktionellen Gruppe (oder entsprechend geschütztem Derivat), R³, -Z³H, -Z²R⁸, -C(=O)-R³, -N(R⁷)-C(=O)-R⁸, -N(R⁷)-C(=O)-OR⁸, -N(R⁷)-C(=O)-NR⁴R⁸, -N(R⁷)-SO₂-R⁸, -NY³Y⁴, oder -[C(=O)-N(R⁹)-C(R⁴)(R¹⁰)]_p-C(=O)-NY³Y⁴, oder mit (b) Alkyl, substituiert mit einer sauren funktionellen Gruppe (oder entsprechend geschütztem Derivat), oder mit -Z³H, -Z²R³, -C(=O)-NY³Y⁴ oder -NY³Y⁴;
(iii) eine -[C(=O)-N(R⁹)-C(R⁴)(R¹⁰)]_p- Bindung
(iv) eine -Z⁴-R¹¹- Bindung;
(v) eine -C(=O)-CH₂-C(=O)- Bindung;
(vi) eine -R¹¹-Z⁴-R¹¹- Bindung; oder
(vii) eine -L³-L⁴-L⁵- Bindung;
L³ eine direkte Bindung wiedergibt und L⁵ eine Alkylenkette wiedergibt, oder
L³ eine Alkylenkette wiedergibt und L⁵ eine direkte Bindung oder eine Alkylenkette wiedergibt;
L⁴ eine Cycloalkylen- oder Heterocycloalkylen-Bindung wiedergibt;
X O oder NR¹⁷ darstellt;
Y Carboxy oder ein saures Bioisoster darstellt;
Y¹ und Y² unabhängig Wasserstoff, Alkenyl, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl darstellen; oder die Gruppe -NY¹Y² ein cyclisches Amin bilden kann;
Y³ und Y⁴ unabhängig Wasserstoff, Alkenyl, Alkyl, Alkinyl, Aryl, Cycloalkenyl, Cycloalkyl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl, oder Alkyl, substituiert mit Alkoxy, Aryl, Cyano, Cycloalkyl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl, Hydroxy, Oxo, -NY¹Y², oder einer oder mehreren Gruppen -CO₂R⁷ oder -C(=O)-NY¹Y², darstellt; oder die Gruppe -NY³Y⁴ ein 5- bis 7-gliedriges cyclisches Amin bilden kann, das (i) gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Alkoxy, Carboxamido, Carboxy, Hydroxy, Oxo (oder einem 5-, 6- oder 7-gliedrigen cyclischen Acetalderivat davon), R⁸, substituiert sein kann; (ii) auch ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus O, S, SO₂, oder NY⁵, enthalten kann; und (iii) auch an weitere Aryl-, Heteroaryl-, Heterocycloalkyl- oder Cycloalkyl-Ringe zur Bildung eines bicyclischen oder tricyclischen Ringsystems kondensiert sein kann;
Y⁵ Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, -C(=O)-R¹², -C(=O)-OR¹² oder -SO₂R¹² darstellt;
Z¹ eine direkte Bindung, eine Alkylenkette oder NR⁴, O oder S(O)_n wiedergibt;
Z² O oder S(O)_n darstellt;
Z³ O oder S darstellt;
Z⁴ O, S(O)_n, NR¹³, SO₂NR¹³, NR¹³C(=O), C(=O)NR¹³ oder C(=O) darstellt; und
n null oder eine ganze Zahl 1 oder 2 ist;
p null oder eine ganze Zahl 1 bis 4 ist;
und die entsprechenden N-Oxide, und ihre Esterprodrugs; und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate von solchen Verbindungen und ihre N-Oxide und Esterprodrugs; jedoch ausgenommen Verbindungen, worin ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom direkt an eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Mehrfachbindung eines Alkenyl- oder Alkinyl-Rests gebunden ist.
Eine spezielle Ausführungsform dieser Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), worin L² für (i), (ii), (iii), (iv), (v) oder (vi) steht.
Bei der vorliegenden Erfindung ist die Bezeichnung "Verbindungen der Erfindung" und äquivalente Ausdrücke dahingehend zu verstehen, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend beschrieben umfasst sind, wobei dieser Ausdruck die Ester-Prodrugs, die pharmazeutisch verträglichen Salze, und die Solvate, z.B. Hydrate, umfasst, wo der Zusammenhang dies zulässt. Ähnlich sind Bezugnahmen auf Zwischenprodukte unabhängig davon, ob sie selbst beansprucht werden, dahingehend zu verstehen, dass ihre Salze und Solvate, soweit der Zusammenhang dies erlaubt, umfasst sind. Um es klarzustellen, werden zuweilen spezielle Fälle, wenn der Zusammenhang es zulässt, im Text angegeben, jedoch dienen diese Fälle lediglich der Veranschaulichung und es nicht beabsichtigt, andere Fälle auszuschließen, wenn der Zusammenhang es zulässt.
Wie vorstehend und durchgängig in der Beschreibung der Erfindung verwendet, sollen die folgenden Begriffe, sofern nicht anders angegeben, so zu verstehen sein, dass sie die folgenden Bedeutungen besitzen:
"Patient" umfasst sowohl menschliche als auch andere Säuger.
"Säure-Isoster" bedeutet eine Gruppe, die chemische und physikalische Ähnlichkeiten unter Hervorrufen von weitgehend ähnlichen biologischen Eigenschaften im Vergleich zu einer Carboxygruppe besitzt (siehe Lipinski, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1986, 21, Seite 283 "Bioisosterism In Drug Design"; Yun, Hwahak Sekye, 1993, 33, Seiten 576-579 "Application Of Bioisosterism To New Drug Design"; Zhao, Huaxue Tongbao, 1995, Seiten 34-38 "Bioisosteric Replacement And Development Of Lead Compounds In Drug Design"; Graham, Theochem, 1995, Seiten 105-109 "Theoretical Studies Applied To Drug Design : ab initio Electronic Distribution In Bioisosteres"). Beispiele für geeignete Säure-Isostere umfassen: -C(=O)-NHOH, -C(=O)-CH₂OH, -C(=O)-CH₂SH, C-(=O)-NH-CN, Sulfo, Phosphono, Alkylsulfonylcarbamoyl, Tetrazolyl, Arylsulfonylcarbamoyl, Heteroarylsulfonylcarbamoyl, N-Methoxycarbamoyl, 3-Hydroxy-3-cyclobuten-1,2-dion, 3,5-Dioxo-1,2,4-oxadiazolidinyl oder heterocyclische Phenole wie 3-Hydroxyisoxazolyl und 3-Hydroxy-1-methylpyrazolyl.
"Acyl" bedeutet eine Gruppe H-CO- oder Alkyl-CO-, worin die Alkylgruppe wie vorliegend beschrieben ist.
"Acylamino" ist eine Gruppe Acyl-NH-, worin Acyl wie vorliegend definiert ist.
"Alkenyl" bedeutet eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, die geradkettig oder verzweigt mit etwa 2 bis etwa 15 Kohlenstoffatomen in der Kette sein kann. Bevorzugte Alkenylgruppen besitzen 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatome in der Kette; und bevorzugter 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatome (z.B. 2 bis 4 Kohlenstoffatome) in der Kette. "Verzweigt", wie vorliegend und durchgängig im Text verwendet, bedeutet, dass eine oder mehrere Niederalkylgruppen wie Methyl, Ethyl oder Propyl an eine lineare Kette geknüpft sind; hier eine lineare Alkenylkette. "Niederalkenyl" bedeutet etwa 2 bis etwa 4 Kohlenstoffatome in der Kette, die geradkettig oder verzweigt sein kann. Beispiele für Alkenylgruppen umfassen Ethenyl, Propenyl, n-Butenyl, i-Butenyl, 3-Methylbut-2-enyl, n-Pentenyl, Heptenyl, Octenyl, Cyclohexylbutenyl und Decenyl.
"Alkenylen" bedeutet einen aliphatischen zweiwertigen Rest, der sich von einer geradkettigen oder verzweigten Alkenylgruppe ableitet, worin die Alkenylgruppe wie vorliegend beschrieben ist. Beispiele für Alkenylenreste umfassen Vinylen und Propylen.
"Alkoxy" bedeutet eine Alkyl-O-Gruppe, worin die Alkylgruppe wie vorliegend beschrieben ist. Beispiele für Alkoxygruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy und Heptoxy.
"Alkoxycarbonyl" bedeutet eine Alkyl-O-CO-Gruppe, worin die Alkylgruppe wie vorliegend beschrieben ist. Beispiele für Alkoxycarbonylgruppen umfassen Methoxy- und Ethoxycarbonyl.
"Alkyl" bedeutet, sofern nicht anders angegeben, eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die geradkettig oder verzweigt mit etwa 1 bis etwa 15 Kohlenstoffatomen in der Kette gegebenenfalls substituiert durch Alkoxy oder durch ein oder mehrere Halogenatome sein kann. Spezielle Alkylgruppen besitzen 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatome. "Niederalkyl" als Gruppe oder Teil einer Niederalkoxy-, Niederalkylthio-, Niederalkylsulfinyl- oder Niederalkylsulfonylgruppe bedeutet, sofern nicht anders angegeben, eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die geradkettig oder verzweigt mit 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen in der Kette sein kann. Beispiele für Alkylgruppen umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, 3-Pentyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl und Dodecyl.
"Alkylen" bedeutet einen aliphatischen zweiwertigen Rest, der sich von einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe ableitet, worin die Alkylgruppe wie vorliegend beschrieben ist. Beispiele für Alkylenreste umfassen Methylen, Ethylen und Trimethylen.
"Alkylendioxy" bedeutet eine O-Alkylen-O-Gruppe, worin Alkylen wie vorstehend beschrieben ist. Beispiele für Alkylendioxygruppen umfassen Methylendioxy und Ethylendioxy.
"Alkylsulfinyl" bedeutet eine Alkyl-SO-Gruppe, worin die Alkylgruppe die vorstehend beschriebene Bedeutung besitzt, Bevorzugte Alkylsulfinylgruppen sind solche, worin die Alkylgruppe C_1-4-Alkyl ist.
"Alkylsulfonyl" bedeutet eine Alkyl-SO₂-Gruppe, worin die Alkylgruppe die vorstehend beschriebene Bedeutung besitzt. Bevorzugte Alkylsulfonylgruppen sind solche, worin die Alkylgruppe C_1-4-Alkyl ist.
"Alkylsulfonylcarbamoyl" bedeutet eine Alkyl-SO₂-NH-C(=O)-Gruppe, worin die Alkylgruppe die zuvor beschriebene Bedeutung besitzt. Bevorzugte Alkylsulfonylcarbamoylgruppen sind solche, worin die Alkylgruppe C_1-4-Alkyl ist.
"Alkylthio" bedeutet eine Alkyl-S-Gruppe, worin die Alkylgruppe die zuvor beschriebene Bedeutung besitzt. Beispiele für Al kylthiogruppen umfassen Methylthio, Ethylthio, Isopropylthio und Heptylthio.
"Alkinyl" bedeutet eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung, die geradkettig oder verzweigt mit etwa 2 bis etwa 15 Kohlenstoffatomen in der Kette sein kann. Bevorzugte Alkinylgruppen besitzen 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatome in der Kette; bevorzugter 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatome (z.B. 2 bis 4 Kohlenstoffatome) in der Kette. Beispiele für Alkinylgruppen umfassen Ethinyl, Propinyl, i-Butinyl, 3-Methylbut-2-inyl und n-Pentinyl.
"Alkinylen" bedeutet einen aliphatischen zweiwertigen Rest, der sich von einer geradkettigen oder verzweigten Alkinylgruppe ableitet, worin die Alkinylgruppe wie vorliegend definiert ist. Beispiele für Alkinylenreste umfassen Ethinylen und Propinylen.
"Aroyl" bedeutet eine Aryl-CO-Gruppe, worin die Arylgruppe wie vorliegend definiert ist. Beispiele für Aroylgruppen umfassen Benzoyl und 1- und 2-Naphthoyl.
"Aroylamino" ist eine Aroyl-NH-Gruppe, worin Aroyl wie vorstehend definiert ist.
"Aryl" als eine Gruppe oder Teil einer Gruppe bezeichnet:
(i) eine gegebenenfalls substituierte monocyclische oder multicyclische aromatische carbocyclische Einheit von etwa 6 bis etwa 14 Kohlenstoffatomen wie Phenyl oder Naphthyl; oder (ii) eine gegebenenfalls substituierte teilweise gesättigte multicyclische aromatische carbocyclische Einheit, worin eine Aryl- und eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe verschmolzen sind unter Bildung einer cyclischen Struktur wie ein Tetrahydronaphthyl-, Indenyl- oder Indanylring. Arlgruppen können mit einem oder mehreren Arylgruppensubstituenten substitu iert sein, die gleich oder voneinander verschieden sein können,
wobei "Arylgruppensubstituent" zum Beispiel Acyl, Acylamino, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylendioxy, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Aroyl, Aroylamino, Aryl, Arylalkyloxy, Arylalkyloxycarbonyl, Arylalkylthio, Aryloxy, Aryloxycarbonyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Arylthio, Carboxy, Cyano, Halo, Heteroaroyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyloxy, Heteroaroylamino, Heteroaryloxy, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, Y¹Y²N-, Y¹Y²NCO-, Y¹Y²NSO₂-, Y¹Y²N-C_2-6-Alkylen-Z¹-, Alkyl-C(=O)-Y¹N-, Alkyl-SO₂-Y¹N- oder Alkyl, das gegebenenfalls substituiert mit Aryl, Heteroaryl, Hydroxy oder Y¹Y²N- ist. Ist R¹ eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, kann es insbesondere gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeuten.
"Arylalkenyl" bedeutet eine Aryl-Alkenyl-Gruppe, worin das Aryl und Alkenyl wie zuvor beschrieben sind. Bevorzugte Arylalkenyle enthalten eine Niederalkenyleinheit. Beispiele für Arylalkenylgruppen umfassen Styryl und Phenylallyl.
"Arylalkyl" bedeutet eine Aryl-Alkyl-Gruppe, worin die Aryl- und Alkyleinheiten wie zuvor beschrieben sind. Bevorzugte Arylalkylgruppen enthalten eine C_1-4-Alkyleinheit. Beispiele für Arylalkylgruppen umfassen Benzyl, 2-Phenethyl und Naphthalinmethyl.
"Arylalkyloxy" bedeutet eine Arylalkyl-O-Gruppe, worin eine Arylalkylgruppen wie zuvor beschrieben sind. Beispiele für Arylalkyloxygruppen umfassen Benzyloxy und 1- oder 2-Naphthalinmethoxy.
"Arylalkyloxycarbonyl" bedeutet eine Arylalkyl-O-CO-Gruppe, worin die Arylalkylgruppen wie zuvor beschrieben sind. Ein Beispiel für eine Arylalkyloxycarbonylgruppe ist Benzyloxycarbonyl.
"Arylalkylthio" bedeutet eine Arylalkyl-S-Gruppe, worin die Arylalkylgruppe wie zuvor beschrieben ist. Ein Beispiel für eine Arylalkylthiogruppe ist Benzylthio.
"Arylalkinyl" bedeutet eine Aryl-Alkinyl-Gruppe, worin das Aryl und Alkinyl wie zuvor beschrieben sind. Beispiele für Arylalkinylgruppen umfassen Phenylethinyl und 3-Phenylbut-2-inyl.
"Arylen" bedeutet einen gegebenenfalls substituierten zweiwertigen Rest, der sich von einer Arylgruppe ableitet. Beispiele für Arylengruppen umfassen gegebenenfalls substituiertes Phenylen, Naphthylen und Indanylen. Geeignete Substituenten umfassen einen oder mehrere "Arylgruppensubstituenten", wie zuvor definiert, insbesondere Halogen, Methyl oder Methoxy.
"Aryloxy" bedeutet eine Aryl-O-Gruppe, worin die Arylgruppe wie zuvor beschrieben ist. Beispiele für Aryloxygruppen umfassen gegebenenfalls substituiertes Phenoxy und Naphthoxy.
"Aryloxycarbonyl" bedeutet eine Aryl-O-C(=O)-Gruppe, worin die Arylgruppe wie zuvor beschrieben ist. Beispiele für Aryloxycarbonylgruppen umfassen Phenoxycarbonyl und Naphthoxycarbonyl.
"Arylsulfinyl" bedeutet eine Aryl-SO-Gruppe, worin die Arylgruppe wie zuvor beschrieben ist.
"Arylsulfonyl" bedeutet eine Aryl-SO₂-Gruppe, worin die Arylgruppe wie zuvor beschrieben ist.
"Arylsulfonylcarbamoyl" bedeutet eine Aryl-SO₂-NH-C(=O)-Gruppe, worin die Arylgruppe wie zuvor beschrieben ist.
"Arylthio" bedeutet eine Aryl-S-Gruppe, worin die Arylgruppe wie zuvor beschrieben ist. Beispiele für Arylthiogruppen umfassen Phenylthio und Naphthylthio.
"Azaheteroaryldiyl" bedeutet einen zweiwertigen Rest, der sich von einer aromatischen Carbonsäureeinheit von 5 bis etwa 10 Ringgliedern ableitet, worin eines der Ringglieder Stickstoff ist und die anderen Ringglieder unter Kohlenstoff, Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt sind. Beispiele für Azaheteroaryldiylgruppen umfassen Pyridindiyl, Pyrimidindiyl, Chinolindiyl, Isochinolindiyl, Chinazolindiyl, Imidazoldiyl, Isoxazoldiyl, Isothiazoldiyl, Oxazoldiyl, Thiazoldiyl und Benzimidazoldiyl.
"Cyclisches Amin" bedeutet ein 3- bis 8-gliedriges monocyclisches Cycloalkylringsystem, worin eines der Ringkohlenstoffatome ersetzt ist durch Stickstoff und das (i) gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthalten kann, ausgewählt unter O, S oder NY³ (worin Y³ Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl und Aryl bedeutet) und (ii) an einen zusätzlichen Aryl- oder Heteroarylring unter Bildung eines bicyclischen Ringsystems verschmolzen sein kann. Beispiele für cyclische Amine umfassen Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Piperazin, Indolin und Pyrindolin.
"Cycloalkenyl" bedeutet ein nicht-aromatisches monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem, das zumindest eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthält und etwa 3 bis etwa 10 Kohlenstoffatome aufweist. Beispiele für monocyclische Cycloalkenylringe umfassen Cyclopentenyl, Cyclohexenyl oder Cycloheptenyl.
"Cycloalkenylalkyl" bedeutet eine Cycloalkenyl-Alkyl-Gruppe, worin die Cycloalkenyl- und Alkyleinheiten wie zuvor beschrieben sind. Beispiele für Cycloalkenylalkylgruppen umfassen Cyclopentenylmethyl, Cyclohexenylmethyl oder Cycloheptenylmethyl.
"Cycloalkenylen" bedeutet einen zweiwertigen Rest, der sich von einem ungesättigten monocyclischen Kohlenwasserstoff mit etwa 3 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen ableitet, indem man ein Wasserstoffatom von jedem von zwei verschiedenen Kohlenstoffatomen des Rings entfernt. Beispiele für Cycloalkenylenreste umfassen Cyclopentenylen und Cyclohexenylen.
"Cycloalkyl" bedeutet ein gesättigtes monocyclisches oder bicyclisches Ringsystem von etwa 3 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, welches gegebenenfalls durch oxo substituiert ist. Beispiele für monocyclische Cycloalkylringe umfassen C_3-8-Cycloalkylringe wie Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
"Cycloalkylalkyl" bedeutet eine Cycloalkyl-Alkyl-Gruppe, worin die Cycloalkyl- und Alkyleinheiten wie zuvor beschrieben sind. Beispiele für monocyclische Cycloalkylalkylgruppen umfassen Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl und Cycloheptylmethyl.
"Cycloalkylen" bedeutet einen zweiwertigen Rest, der sich ableitet von einem gesättigten monocyclischen Kohlenwasserstoff von etwa 3 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, indem man ein Wasserstoffatom von jedem von zwei verschiedenen Kohlenstoffatomen des Rings entfernt. Beispiele für Cycloalkenylenreste umfassen Cyclopentylen und Cyclohexylen.
"Halo" oder "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Bevorzugt sind Fluor oder Chlor.
"Heteroaroyl" bedeutet eine Heteroaryl-C(=O)-Gruppe, worin die Heteroarylgruppe wie vorliegend beschrieben ist. Beispiele für derartige Gruppen umfassen Pyridylcarbonyl.
"Heteroaroylamino" bedeutet eine Heteroaroyl-NH-Gruppe, worin die Heteroaryleinheit wie zuvor beschrieben ist.
"Heteroaryl" als Gruppe oder Teil einer Gruppe bezeichnet:
(i) eine gegebenenfalls substituierte aromatische monocyclische oder multicyclische organische Einheit von etwa 5 bis etwa 10 Ringgliedern, worin eines oder mehrere der Ringglieder ist/sind Element(e) verschieden von Kohlenstoff, zum Beispiel Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel (Beispiele für solche Gruppen umfassen die Gruppen Benzimidazolyl, Benzoxyzolyl, Benzthiazolyl, Furyl, Imidazolyl, Indolyl, Indolizinyl, Isoxazolyl, Isochinolinyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Thiazolyl, Thienyl und Triazolyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Arylgruppensubstituenten wie vorstehend definiert); (ii) eine gegebenenfalls substituierte teilweise gesättigte multicyclische heterocarbocyclische Einheit, worin eine Heteroaryl- und eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe miteinander unter Bildung einer cyclischen Struktur verschmolzen sind (Beispiele für solche Gruppen umfassen Pyrindanylgruppen). Etwaige Substituenten umfassen einen oder mehrere "Arylgruppensubstituenten" wie vorstehend definiert.
"Heteroarylalkenyl" bedeutet eine Heteroaryl-Alkenyl-Gruppe, worin die Heteroaryl- und Alkenyleinheiten wie zuvor beschrieben sind. Bevorzugte Heteroarylalkenylgruppen enthalten eine Niederalkenyleinheit. Beispiele für Heteroarylalkenylgruppen umfassen Pyridylethenyl und Pyridylallyl.
"Heteroarylalkyl" bedeutet eine Heteroaryl-Alkyl-Gruppe, worin die Heteroaryl- und Alkyleinheiten wie zuvor beschrieben sind. Bevorzugte Heteroarylalkylgruppen enthalten eine C-4-Alkyleinheit. Beispiele für heteroarylalkylgruppen umfassen Pyridylmethyl.
"Heteroarylalkyloxy" bedeutet eine Heteroarylalkyl-O-Gruppe, worin die Heteroarylalkylgruppe wie zuvor beschrieben ist. Beispiele für Heteroaryloxygruppen umfassen gegebenenfalls substituiertes Pyridylmethoxy.
"Heteroarylalkinyl" bedeutet eine Heteroaryl-Alkinyl-Gruppe, worin die Heteroaryl- und Alkinyleinheiten wie zuvor beschrieben sind. Beispiele für Heteroarylalkinylgruppen umfassen Pyridylethinyl und 3-Pyridylbut-2-inyl.
"Heteroaryldiyl" bedeutet einen zweiwertigen Rest, der sich von einer aromatischen monocyclischen oder multicyclischen organischen Einheit von etwa 5 bis etwa 10 Ringgliedern ableitet, worin einer oder mehrere der Ringglieder ist/sind Element(e) verschieden von Kohlenstoff, zum Beispiel Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, und gegebenenfalls substituiert sind durch einen oder mehrere "Arylgruppensubstituenten" wie vorstehend definiert.
"Heteroaryloxy" bedeutet eine Heteroaryl-O-Gruppe, worin die Heteroarylgruppe wie zuvor beschrieben ist. Beispiele für Heteroaryloxygruppen umfassen gegebenenfalls substituiertes Pyridyloxy.
"Heteroarylsulfonylcarbamoyl" bedeutet eine Heteroaryl-SO₂-NH-C(=O)-Gruppe, worin die Heteroarylgruppe wie zuvor beschrieben ist.
"Heterocyclus" bedeutet eine gegebenenfalls substituierte gesättigte, teilweise gesättigte oder vollständig ungesättigte monocyclische organische Einheit von 5 oder 6 Ringgliedern, worin eines oder mehrere der Ringglieder ist/sind Element(e) verschieden von Kohlenstoff, zum Beispiel Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel. Beispiele für 5- oder 6-gliedrige Heterocyclen umfassen die Gruppen Furyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Oxazolyl, Oxazinyl, Piperidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Thiazolyl, Thienyl und Triazolyl. Etwaige Substituenten umfassen einen oder mehrere "Arylgruppensubstituenten" wie vorstehend definiert.
"Heterocycloalkyl" bedeutet: (i) eine Cycloalkylgruppe von etwa 3 bis 7 Ringgliedern, die ein oder mehrere Heteroatome enthält, ausgewählt unter O, S oder NY³; (ii) eine gegebenenfalls substituierte teilweise gesättigte multicyclische heterocarbocyclische Einheit, worin ein Aryl- (oder Heteroarylring) und eine Heterocycloalkylgruppe miteinander unter Bildung einer cyclischen Struktur verschmolzen sind (Beispiele für solche Gruppen umfassen die Gruppen Chromanyl, Dihydrobenzofuranyl, Indolinyl und Pyridolinyl).
"Heterocycloalkylalkyl" bedeutet eine Heterocycloalkyl-Alkyl-Gruppe, worin die Heterocycloalkyl- und Alkyleinheiten wie zuvor beschrieben sind.
"Heterocycloalkylen" bedeutet einen zweiwertigen Rest, der sich ableitet von einem gesättigten monocyclischen Kohlenwasserstoff von etwa 5 bis etwa 7 Atomen, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, ausgewählt unter O, S oder NY⁶ (worin Y⁶ Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl und Aryl ist) und gegebenenfalls substituiert ist durch oxo, durch Entfernen eines Wasserstoffatoms von einem jeden von zwei verschiedenen Kohlenstoffato men des Rings, oder wenn NY⁶ für NH steht, durch Entfernen eines Wasserstoffatoms von einem Kohlenstoffatom des Rings und eines Wasserstoffatoms von dem NH, oder wenn der Ring zwei NY⁶-Heteroatome enthält und NY⁶ für NH steht, durch Entfernen eines Wasserstoffatoms von beiden Stickstoffatomen.
"Prodrug" bedeutet eine Verbindung, die in vivo durch metabolische Mittel (z.B. durch Hydrolyse) in eine Verbindung der Formel (I), einschließlich von deren N-Oxiden, überführbar ist. Zum Beispiel kann ein Ester einer Verbindung der Formel (I), der eine Hydroxygruppe enthält, durch Hydrolyse in vivo in das Stammmolekül überführbar sein. Alternativ kann ein Ester einer Verbindung der Formel (I), der eine Carboxygruppe enthält, durch Hydrolyse in vivo in das Stammmolekül überführbar sein.
Geeignete Ester von Verbindungen der Formel (I), die eine Hydroxygruppe enthalten, sind zum Beispiel Acetate, Zitrate, Lactate, Tartrate, Malonate, Oxalate, Salicylate, Proprionate, Succinate, Fumarate, Maleate, Methylen-bis-β-hydroxynaphthoate, Gentisate, Isethionate, Di-p-toluoyltartreate, Methansulfonate, Ethansulfonate, Benzolsulfonate, p-Toluolsulfonate, Cyclohexylsulfamate und Chinate.
Geeignete Ester der Verbindungen der Formel (I), die eine Carboxygruppe enthalten, sind zum Beispiel solche, die beschrieben werden von F. J. Leinweber, Drug Metab. Res. 1987, 18, Seite 379.
Geeignete Ester der Verbindungen der Formel (I), die sowohl eine Carboxygruppe als auch eine Hydroxygruppe in der Einheit -L²-Y enthalten, umfassen Lactone, die durch Verlust von Wasser zwischen besagten Carboxy- und Hydroxygruppen gebildet werden. Beispiele für Lactone umfassen Caprolactone, Valerolactone und Butyrolactone.
Eine besonders wertvolle Klasse von Estern der Verbindungen der Formel (I), die eine Hydroxygruppe enthalten, können aus Säureeinheiten gebildet werden, die ausgewählt sind unter denjenigen, die beschrieben werden von Bundgaard et al., J. Med. Chem., 1989, 32, Seite 2503-2507, und substituierte (Aminomethyl)-benzoate, zum Beispiel Dialkylamino-methylbenzoate umfassen, worin die zwei Alkylgruppen aneinander gebunden sein können und/oder unterbrochen sein können durch ein Sauerstoffatom oder durch ein gegebenenfalls substituiertes Stickstoffatom, z.B. ein alkyliertes Stickstoffatom, bevorzugter (Morpholinomethyl)-benzoate, z.B. oder 3- oder 4-(Morpholinomethyl)-benzoate und (4-Alkylpiperazin-1-yl)-benzoate, z.B. 3- oder 4-(4-Alkylpiperazin-1-yl)-benzoate).
Enthält die Verbindung der Erfindung eine Carboxygruppe oder ein hinreichend saures Bioisosteres können Basenadditionssalze gebildet werden, die schlichtweg eine zweckmäßigere Verwendungsform darstellen; und in der Praxis läuft die Verwendung der Salzform inhärent auf die Verwendung der freien Säureform hinaus. Die Basen, die zur Herstellung der Basenadditionssalze verwendet werden können, umfassen vorzugsweise solche, die bei Kombination mit der freien Säure pharmazeutisch verträgliche Salze bilden, d.h. Salze, deren Kationen für den Patienten in pharmazeutischen Dosen der Salze nicht-toxisch sind, so dass die nützlichen inhibierenden Wirkungen, die der freien Base innewohnen, nicht durch Nebenwirkungen beeinträchtigt werden, die den Kationen zuschreibbar sind. Pharmazeutisch verträgliche Salze im Bereich der vorliegenden Erfindung einschließlich solcher, die sich von Alkali- und Erdalkalimetallsalzen ableiten, umfassen solche, die sich von den folgenden Basen ableiten: Natriumhydrid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Aluminiumhydroxid, Lithiumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Zinkhydroxid, Ammoniak, Ethylendiamin, N-Methylglucamin, Lysin, Arginin, Ornithin, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chloroprocain, Diethanolamin, Procain, N-Benzylphenethylamin, Diethylamin, Piperazin, Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, Tetramethylammoniumhydroxid und ähnliche.
Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen sind basisch und solche Verbindungen sind in Form der freien Base oder in Form eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes hiervon verwendbar.
Säureadditionssalze sind eine zweckmäßigere Verwendungsform und in der Praxis läuft die Verwendung der Salzform inhärent auf die Verwendung der freien Basenform hinaus. Die Säuren, die zur Herstellung der Säureadditionssalze verwendet werden können, umfassen vorzugsweise solche, die bei Kombination mit der freien Base pharmazeutisch verträgliche Salze bilden, d.h. Salze, deren Anionen für den Patienten in den pharmazeutischen Dosen der Salze nicht-toxisch sind, so dass die nützlichen inhibierenden Wirkungen, die der freien Base innewohnen, nicht durch Nebenwirkungen beeinträchtigt werden, die den Anionen zuzuschreiben sind. Obgleich pharmazeutisch verträgliche Salze der basischen Verbindungen bevorzugt sind, sind sämtliche Säureadditionssalze als Quellen für die freie Basenform verwendbar, selbst wenn das spezielle Salz per se lediglich als Zwischenprodukt gewünscht ist, wie zum Beispiel wenn das Salz lediglich zu Zwecken der Reinigung und Identifizierung gebildet wird, oder wenn es als Zwischenprodukt bei der Herstellung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes durch Ionenaustauschverfahren eingesetzt wird. Pharmazeutisch verträgliche Salze im Bereich der Erfindung umfassen solche, die sich ableiten von Mineralsäuren und organischen Säuren, und umfassen Hydrohalogenide, z.B. Hydrochloride und Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Nitrate, Sulfamate, Acetate, Zitrate, Lactate, Tartrate, Malonate, Oxalate, Salicylate, Propionate, Succinate, Fumarate, Maleate, Methylen-bis-β-hydroxynaphthoate, Gentisate, Isethionate, Di-p-toluoyltartrate, Methansulfonate, Ethan sulfonate, Benzolsulfonate, p-Toluolsulfonate, Cyclohexylsulfamate und Chinate.
Ebenso wie sie per se als aktive Verbindungen verwendbar sind, sind die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen für Zwecke der Reinigung der Verbindungen, beispielsweise durch Anwendung von Löslichkeitsunterschieden zwischen den Salzen und den Stammverbindungen, Nebenprodukten und/oder Ausgangsmaterialien durch dem Fachmann gut bekannte Techniken verwendbar.
Unter Bezugnahme auf die vorstehende Formel (I) handelt es sich bei den folgenden Gruppierungen um spezielle und bevorzugte Gruppierungen:
R¹ kann insbesondere gegebenenfalls substituiertes Aryl bedeuten, insbesondere gegebenenfalls substituiertes Phenyl.
Z¹ kann insbesondere NH bedeuten.
R⁵ kann insbesondere eine geradkettige oder verzweigte C_1-6-Alkylenkette bedeuten, insbesondere eine geradkettige oder verzweigte C_1-4-Alkylenkette.
Ar¹ kann insbesondere Azaheteroaryldiyl bedeuten, vor allem gegebenenfalls substituiertes Pyridindiyl, vorzugsweise p-Pyridinyldiyl, bevorzugter Pyridin-2,5-diyl. Etwaige bevorzugte Substituenten umfassen C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, und C_1-4-Alkoxy, insbesondere Methoxy.
L² kann insbesondere (a) eine direkte Bindung; (b) eine gegebenenfalls substituierte Alkylenverknüpfung, insbesondere gegebenenfalls substituiertes Ethylen; (c) eine unsubstituierte Alkenylenverknüpfung, insbesondere Vinylen; oder (d) eine -Z⁴-R¹¹-Verknüpfung, wie -O-CH₂-, -S(O)_n-CH₂-, -S(O)_n-CH₂-CH₂-, -NH-CH₂ bedeuten. Bevorzugte etwaige Substituenten innerhalb (b) umfassen Niederalkyl (z.B. Methyl), Aryl, Heteroaryl, -Z²R⁸, -N(R⁷)-C(=O)-R⁸, -N(R⁷)-C(=O)-OR⁸, -N(R⁷)-SO₂-R⁸, -NY³Y⁴, -[C(=O)-N(R⁹)-C(R⁴)-(R¹⁰)]_p-C(=O)-NY³Y⁴ und Alkyl substituiert durch Hydroxy, -OR³, -C(=O)-OR³ oder -NY³Y⁴. L² ist insbesondere eine C_1-4-Alkylenverknüpfung (z.B. Ethylen) gegebenenfalls substituiert durch Niederalkyl (z.B. Methyl), Aryl, Heteroaryl, -Z²R⁸, -N(R⁷)-C(=O)-R⁸, -N(R⁷)-C(=O)-OR⁸, -N(R⁷)-SO₂-R⁸, -NY³Y⁴, -[C(=O)-N(R⁹)-C(R⁴)(R¹⁰=]_p-C(=O)-NY³Y⁴ oder Alkyl substituiert durch Hydroxy, -OR³, -C(=O)-OR³ oder -NY³Y⁴. L² ist vorzugsweise eine Gruppe
worin R¹⁵ für Wasserstoff oder Niederalkyl (z.B. Methyl) steht, und R¹⁴ für Niederalkyl (z.B. Methyl) steht, oder wenn R¹⁵ Wasserstoff ist und R¹⁴ Aryl, Heteroaryl, -Z²R⁸, -N(R⁷)-C(=O-R⁸, -N(R⁷)-C(=O)-OR⁸, -N(R⁷)-SO₂-R⁸, -NY³Y⁴, -[C(=O)-N(R⁹)C(R⁴)-(R¹⁰)]_p-C(=O)-NY³Y⁴ oder Alkyl, substituiert durch Hydroxy, -OR³, -C(=O)-OR³ oder -NY³Y⁴ bedeutet. L² ist bevorzugter eine Gruppe
ist, worin R¹⁴ Niederalkyl (z. B. Methyl), -Z²R⁸, -N(R⁷)-C(=O)-R⁸, -N(R⁷)-C(=O)-OR⁸, -N(R⁷)-SO₂-R⁸, -NY³Y⁴, oder Alkyl, substituiert durch Hydroxy, -OR³, -C(=O)-OR³ oder -NY³Y⁴, bedeutet.
Y kann insbesondere Carboxy bedeuten.
Es versteht sich, dass die Erfindung sämtliche geeignete Kombinationen der speziellen und bevorzugten Gruppierungen, auf die vorliegend Bezug genommen wird, umfasst.
Verbindungen der Formel (I), worin R¹ gegebenenfalls substituiertes Aryl, insbesondere gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeutet, sind bevorzugt. Bevorzugte etwaige Substituenten umfassen Niederalkyl (z.B. Methyl), Niederalkoxy (z.B. Methoxy), Halo (z.B. Fluor) und Y¹Y²N- (z.B. Dimethylamino). R¹ bedeutet insbesondere ortho-Tolyl.
Verbindungen der Formel (I), worin R¹⁶ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl (z.B. Methyl oder Ethyl) oder C_1-4-Alkoxy (z.B. Methoxy) bedeutet, sind bevorzugt, insbesondere wenn sie an die Ring-4-Stellung gebunden sind.
Verbindungen der Formel (I), worin Z¹ NH bedeutet, sind bevorzugt.
Verbindungen der Formel (I), worin R⁵ eine geradkettige oder verzweigte C_1-6-Alkylenkette, insbesondere eine geradkettige oder verzweigte C_1-4-Alkylenkette, spezieller Methylen, bedeutet, sind bevorzugt.
Verbindungen der Formel (I), worin R⁴ Wasserstoff bedeutet, sind bevorzugt.
Verbindungen der Formel (I), worin R⁴ Niederalkyl (z.B. Methyl) bedeutet, sind ebenfalls bevorzugt.
Verbindungen der Formel (I), worin Ar¹ gegebenenfalls substituiertes Pyridindiyl, insbesondere gegebenenfalls substituiertes p-Pyridindiyl, spezieller Pyridin-2,5-diyl, bedeutet, sind ebenfalls bevorzugt. Bevorzugte Substituenten umfassen C_1-4-Alkyl und C_1-4-Alkoxy, insbesondere Methyl und Methoxy.
Verbindungen der Formel (I), worin L² eine gegebenenfalls substituierte Alkylenverknüpfung, insbesondere Ethylen oder sub stituiertes Ethylen bedeutet, sind bevorzugt. Bevorzugte etwaige Substituenten umfassen Niederalkyl (z.B. Methyl), Aryl, Heteroaryl, -Z²R⁸, -N(R⁷)-C(=O)-R⁸, -N(R⁸)-C(=O)-OR⁸, -N(R⁷)-SO₂-R⁸, NY³Y⁴, -[C(=O)-N(R⁹)-C(R⁴)(R¹⁹)]_p-C(=O)-NY³Y⁴ und Alkyl, substituiert durch Hydroxy, -OR³, -C(=O)-OR³ oder NY³Y⁴.
Verbindungen der Formel (I), worin L² für eine Verknüpfung
worin R¹⁵ für Wasserstoff oder Niederalkyl (z.B. Methyl) steht, und R¹⁴ für Wasserstoff oder Niederalkyl (z.B. Methyl) steht, oder wenn R¹⁵ Wasserstoff ist und R¹⁴ Aryl, Heteroaryl, -Z²R⁸, -N(R⁷)-C(=O)-R⁸, -N(R⁷)-C(=O)-OR⁸, -N(R⁷)-SO₂-R⁸, -NY³Y⁴, -[C(=O)-N(R⁹)C(R⁴)(R¹⁰)]_p-C(=O)-NY³Y⁴ oder Alkyl, substituiert durch Hydroxy, -OR³, -C(=O)-OR³ oder -NY³Y⁴ bedeutet, sind besonders bevorzugt. Verbindungen der Formel (Ia), worin L² eine Verknüpfung
ist, worin R¹⁹ Niederalkyl (z.B. Methyl), Aryl, Heteroaryl, -Z²R⁸, -N(R⁷)-C(=O)-R⁸, -N(R⁷)-C(=O)-OR⁸, -N(R⁷)-SO₂-R⁸, -NY³Y⁴, oder Alkyl, substituiert durch Hydroxy, -OR³, -C(=O)-OR³ oder -NY³Y⁴, bedeutet, sind besonders bevorzugt.
Verbindungen der Formel (I), worin Y Carboxy bedeutet, sind bevorzugt.
Die Gruppe
kann vorzugsweise an die Ring-6-Stellung gebunden sein, wenn für O oder NH steht oder die Ring-5- oder Ring-6-Position, wenn X für NR¹⁷ steht und R¹⁷ Niederalkyl ist.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), worin R¹ gegebenenfalls substituiertes Phenyl (insbesondere ortho-Tolyl) ist; Z¹ für NH steht; X für O steht; R¹⁶ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl (z.B. Methyl oder Ethyl) oder C_1-4-Alkoxy (z.B. Methoxy), das insbesondere an der Ring-4-Stellung gebunden ist, bedeutet; R₅ eine geradkettige oder verzweigte C_1-4-Alkylenkette (insbesondere Methylen) ist; R⁴ Wasserstoff oder Niederalkyl (z.B. Methyl) ist; Ar¹ gegebenenfalls substituiertes Pyridindiyl (insbesondere Pyridin-2,5-diyl ist; L² eine Gruppe
oder vorzugsweise eine Gruppe
ist, worin R¹⁴ Wasserstoff, Niederalkyl (z.B. Methyl), Aryl, Heteroaryl, -Z²R⁸, -N(R₇)C(=O)-R⁸, -N(R⁷)-C(=O)-OR⁸. -N(R⁷(-SO₂-R⁸, -NY³Y⁴, oder Alkyl substituiert durch Hydroxy, -OR³, -C(=O)-OR³ oder -NY¹Y² bedeutet; Y Carboxy ist; und die Gruppe
an die Ring-6-Stellung gebunden ist; und die entsprechenden N-Oxide und ihres Prodrugs; und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate (z.B. Hydrate) von derartigen Verbindungen und ihren N-Oxiden und Prodrugs.
Eine weitere bevorzugte Gruppe der Verbindungen der Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), worin R¹ gegebenenfalls substituiertes Phenyl (insbesondere ortho-Tolyl) bedeutet; Z¹ für NH steht; X für NR¹⁷ (insbesondere NH) steht; R¹⁶ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl (z. B. Methyl oder Ethyl) oder C_1-4-Alkoxy (z. B. Methoxy), insbesondere an die Ring-4-Stellung gebunden bedeutet; R⁵ eine geradkettige oder verzweigte C_1-4-Alkylenkette (insbesondere Methylen) ist; R⁴ Wasserstoff oder Niederalkyl (z.B. Methyl) ist; Ar¹ gegebenenfalls substituiertes Pyridindiyl (insbesondere Pyridin-2,5-diyl) ist; L² eine Gruppe
oder vorzugsweise eine Gruppe
ist, worin R¹⁴ Wasserstoff, Niederalkyl (z.B. Methyl), Aryl, Heteroaryl, -Z²R⁸, -N(R₇)C(=O)-R⁸, -N(R⁷)-C(=O)-OR⁸, -N(R⁷(-SO₂-R⁸, -NY³Y⁴, oder Alkyl substituiert durch Hydroxy, -OR³, -C(=O)-OR³ oder -NY¹Y² bedeutet; Y Carboxy ist; und die Gruppe
an die Ring-5- oder Ring-6-Stellung gebunden ist; und die entsprechenden N-Oxide, und deren Prodrugs; und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate (z.B. Hydrate) derartiger Verbindungen und deren N-Oxide und Prodrugs.
Spezielle Verbindungen der Erfindung sind unter den folgenden ausgewählt:
3-{5-[2-(2-Phenylamino-benzoxazol-6-yl)-acetylamino]-pyridin-2-yl}-buttersäure;
3-{5-(2-(2-o-Tolylamino-benzoxazol-6-yl)-acetylamino]-pyridin-2-yl}-buttersäure;
3-(5-{2-[2-(2-Methoxy-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-pyridin-2-yl)-buttersäure;
3-(5-{2-[2-(2-Isopropyl-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-pyridin-2-yl-buttersäure;
3-(5-{2-[2-(2,6-Dimethyl-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-pyridin-2-yl)-buttersäure;
3-(5-{2-[2-(3-Methoxy-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-pyridin-2-yl)-buttersäure;
3-(5-{2-[2-(2,3-Dimethyl-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-pyridin-2-yl)-buttersäure;
3-(5-{2-[2-(2,6-Diethyl-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-pyridin-2-yl)-buttersäure;
3-(5-{2-[2-(2-Methoxy-5-methyl-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-pyridin-2-yl)-buttersäure;
3-(5-{2-[2-(Pyridin-3-ylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-pyridin-2-yl)-buttersäure;
3-(5-{2-[2-(2-Cyano-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-pyridin-2-yl)-buttersäure;
3-(5-{2-[2-(Pyridin-2-ylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-pyridin-2-yl)-buttersäure;
3-(5-{2-[2-(2-Chlor-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-pyridin-2-yl)-buttersäure;
3-(5-{Methyl-[(2-phenylamino-benzoxazol-6-yl)-acetyl]-amino}-pyridin-2-yl)-buttersäure;
3-(5-{Methyl-[(2-o-tolylamino-benzoxazol-6-yl)-acetyl]-amino}-pyridin-2-yl)-buttersäure;
3-[5-({[2-(2-Methoxy-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetyl}-methyl-amino)-pyridin-2-yl]-buttersäure;
3-[5-({[2-(2-Isopropyl-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetyl}-methyl-amino)-pyridin-2-yl]-buttersäure;
3-[5-({[2-(2,6-Dimethyl-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetyl}-methyl-amino)-pyridin-2-yl]-buttersäure;
3-[5-({[2-(3-Methoxy-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetyl}-methyl-amino)-pyridin-2-y1]-buttersäure;
3-[5-({[2-(2,3-Dimethyl-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetyl}-methyl-amino)-pyridin-2-yl]-buttersäure;
3-[5-({[2-(2,6-Diethyl-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetyl}-methyl-amino)-pyridin-2-yl]-buttersäure;
3-[5-({[2-(2-Methoxy-5-methyl-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetyl}-methyl-amino)-pyridin-2-yl]-buttersäure;
3-[5-(Methyl-{[2-(pyridin-3-ylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetyl}-amino)-pyridin-2-yl]-buttersäure;
3-[5-({[2-(2-Cyano-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetyl}-methyl-amino)-pyridin-2-yl]-buttersäure;
3-[5-(Methyl-{[2-(pyridin-2-ylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetyl}-pyridin-2-yl]-buttersäure;
3-[5-({[2-(2-Chlor-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetyl}-methyl-amino)-pyridin-2-yl]-buttersäure;
3-{6-[2-(2-Phenylamino-benzoxazol-6-yl)-acetylamino]-pyridin-3-yl}-buttersäure;
3-{-6-[2-(2-o-Tolylamino-benzoxazol-6-yl)-acetylamino]-pyridin-3-yl}-buttersäure;
3-(6-{2-[2-Methoxy-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-pyridin-3-yl)-buttersäure;
3-(6-{2-[2-(2-Isopropyl-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-pyridin-3-yl)-buttersäure;
3-(6-{2-[2-(2,6-Dimethyl-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-pyridin-3-yl)-buttersäure;
3-(6-{2-[2-(3-Methoxy-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-pyridin-3-y1)-buttersäure;
3-(6-{2-[2-(2,3-Dimethyl-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-pyridin-3-yl)-buttersäure;
3-(6-{2-[2,6-Diethyl-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-pyridin-3-yl)-buttersäure;
3-(6-{2-[2-(2-Methoxy-5-methyl-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-pyridin-3-yl)-buttersäure;
3-(6-{2-[2-(Pyridin-3-ylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-pyridin-3-yl)-buttersäure;
3-(6-{2-[2-(2-Cyano-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-pyridin-3-yl)-buttersäure;
3-(6-{2-[2-(Pyridin-2-ylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-pyridin-3-yl)-buttersäure;
3-(6-{2-[2-(2-Chloro-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-pyridin-3-yl)-buttersäure;
3-(6-{Methyl-[(2-phenylamino-benzoxazol-6-yl)-acetyl]-amino}-pyridin-3-yl)-buttersäure;
3-(6-Methyl-[(2-o-tolylamino-benzoxazol-6-yl)-acetyl]-amino}-pyridin-3-yl)-buttersäure;
3-[6-({[2-(2-Methoxy-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetyl}-methyl-amino)-pyridin-3-yl]-buttersäure;
3-[6-({[2-(2-Isopropyol-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetyl}-methyl-amino)-pyridin-3-yl]-buttersäure;
3-[6-({[2-(2,6-Dimethyl-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetyl}-methyl-amino)-pyridin-3-yl}-buttersäure;
3-[6-({[2-(3-Methoxy-phenylamino)-benzoxazol-6-yl}-methylamino)-pyridin-3-yl]-buttersäure;
3-[6-({[2-(2,3-Dimethyl-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetyl}-methyl-amino)-pyridin-3-yl]-buttersäure;
3-[6-({[2-(2,6-Diethyl-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetyl}-methyl-amino)-pyridin-3-yl]-buttersäure;
3-[6-({[2-(2-Methoxy-5-methyl-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetyl}-methyl-amino)-pyridin-3-yl]-buttersäure;
3[6-(Methyl-{[2-(Pyridin-3-ylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetyl}-amino)-pyridin-3-yl}-buttersäure;
3-[6-({[2-(2-Cyano-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetyl}-methyl-amino)-pyridin-3-yl]-buttersäure;
3-[6-(Methyl-{[2-(pyridin-2-ylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetyl}-amino)-pyridin-3-yl]-buttersäure;
3-[6-({[2-(2-Chloro-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetyl}-methyl-amino)-pyridin-3-yl]-buttersäure;
3-[6-(Methyl-{[2-(3-methyl-pyridin-4-ylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetyl}-amino)-pyridin-3-yl]-buttersäure;
3-{6-[Methyl-({2-[methyl-(3-methyl-pyridin-4-yl)-amino]-benzoxazol-6-yl}-acetyl)-amino]-pyridin-3-yl}-buttersäure;
3-{6-[Ethyl-({2-[methyl-(3-methyl-pyridin-4-yl)-amino]-benzoxazol-6-yl}-acetyl)-amino]-pyridin-3-yl}-buttersäure;
3-(6-{2-[4-Methoxy-2-(3-methyl-pyridin-4-ylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-pyridin-3-yl)-buttersäure;
3-(6-{2-[7-Methoxy-2-(3-methyl-pyridin-4-ylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-pyridin-3-yl)-buttersäure;
3-[6-(2-{2-[Methyl-(3-methyl-pyridin-4-yl)-amino]-benzoxazol-6-yl}-acetylamino)-pyridin-3-yl]-buttersäure;
3-[5-(Methyl-{[2-(4-methyl-pyridin-3-ylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetyl}-amino)-pyridin-2-yl]-buttersäure;
3-{5-[Methyl-({2-[methyl-(4-methyl-pyridin-3-yl)-amino]-benzoxazol-6-yl}-acetyl)-amino]-pyridin-2-yl}-buttersäure;
3-{5-[Ethyl-({2-[methyl-(4-methyl-pyridin-3-yl)-amino]-benzoxazol-6-yl}-acetyl)-amino]-pyridin-2-yl}-buttersäure;
3-(5-{2-[4-Methoxy-2-(4-methyl-pyridin-3-ylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-pyridin-2-yl)-buttersäure;
3-(5-{2-[7-Methoxy-2-(4-methyl-pyridin-3-ylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-pyridin-2-yl)-buttersäure;
3-[5-(2-{2-[Methyl-(4-methyl-pyridin-3-yl)-amino]-benzoxazol-6-yl}-acetylamino)-pyridin-2-yl]-buttersäure;
N-Methyl-N-[4-(2-oxo-oxepan-4-yl)-phenyl]-2-(2-o-tolylaminobenzoxazol-6-yl)-acetamid;
N-Methyl-2-[2-(methyl-o-tolyl-amino)-benzoxazol-6-yl]-N-[4-(2-oxo-oxepan-4-yl)-phenyl}-acetamid;
N-Ethyl-2-[2-(methyl-o-tolyl-amino)-benzoxazol-6-yl]-N-[4-(2-oxo-oxepan-4-yl)-phenyl]-acetamid;
2-(4-Methoxy-2-o-tolylamino-benzoxazol-6-yl)-N-[4-(2-oxooxepan-4-yl)-phenyl]-acetamid;
2-(7-Methoxy-2-o-tolylamino-benzoxazol-6-yl)-N-[4-(2-oxooxepan-4-yl)-phenyl]-acetamid;
2-[2-(Methyl-o-tolyl-amino)-benzoxazol-6-yl]-N-[4-(2-oxooxepan-9-yl)-phenyl]-acetamid;
3-{5-[2-(2-Phenylamino-3H-benzimidazol-5-yl)-acetylamino]-pyridin-2-yl}-buttersäure;
3-{5-[2-(2-o-Tolylamino-3H-benzimidazol-5-yl)-acetylamino]-pyridin-2-yl}-buttersäure;
3-[6-(2-{2-[Methyl-(3-methyl-pyridin-4-yl)-amino]-1H-benzimidazol-5-yl}-acetylamino)-pyridin-3-yl]-buttersäure;
3-(6-{2-[3-Methyl-2-(3-methyl-pyridin-4-ylamino)-3H-benzimidazol-5-yl]-acetylamino}-pyridin-3-yl)-buttersäure;
3-(6-{2-[1-Methyl-2-(3-methyl-pyridin-4-ylamino)-1H-benzimidazol-5-yl]-acetylamino}-pyridin-3-yl)-buttersäure;
3-[6-(Methyl-{[2-(3-methyl-pyridin-4-ylamino)-1H-benzimidazol-5-yl]-acetyl}-amino)-pyridin-3-yl]-buttersäure;
3-[6-(Ethyl-{[2-(3-methyl-pyridin-4-ylamino)-1H-benzimidazol-5-yl]-acetyl}-amino)-pyridin-3-yl]-buttersäure;
3-(6-{2-[7-Methoxy-2-(3-methyl-pyridin-4-ylamino)-1H-benzimidazol-5-yl]-acetylamino}-pyridin-3-yl)-buttersäure;
3-(6-{2-[4-Methoxy-2-(3-methyl-pyridin-4-ylamino)-1H-benzimidazol-5-yl]-acetylamino}-pyridin-3-yl)-buttersäure;
3-[5-(2-{2-[Methyl-(4-methyl-pyridin-3-yl)-amino]-3H-benzimidazol-5-yl}-acetylamino)-pyridin-2-yl]-buttersäure;
3-(5-{2-[3-Methyl-2-(4-methyl-pyridin-3-ylamino)-3H-benzimidazol-5-yl]-acetylamino}-pyridin-2-yl)-buttersäure;
3-(5-{2-[1-Methyl-2-(4-methyl-pyridin-3-ylamino)-1H-benzimidazol-5-yl]-acetylamino}-pyridin-2-yl)-buttersäure;
3-[5-(Methyl-{[2-(4-methyl-pyridin-3-ylamino)-1H-benzimidazol-5-yl]-acetyl}-amino)-pyridin-2-yl]-buttersäure;
3-[5-(Ethyl-{[2-(4-methyl-pyridin-3-ylamino)-1H-benzimidazol-5-yl]-acetyl}-amino)-pyridin-2-yl]-buttersäure;
3-(5-{2-[7-Methoxy-2-(4-methyl-pyridin-3-ylamino)-1H-benzimidazol-5-yl]-acetylamino}-pyridin-2-yl)-buttersäure;
3-(5-{2-[4-Methoxy-2-(4-methyl-pyridin-3-ylamino)-1H-benzimidazol-5-yl]-acetylamino}-pyridin-2-yl)-buttersäure;
2-[2-(Methyl-o-tolyl-amino)-3H-benzimidazol-5-yl]-N-[4-(2-oxo-oxepan-4-yl)-phenyl]-acetamid;
2-(3-Methyl-2-o-tolylamino-3H-benzimidazol-5-yl)-N-[4-(2-oxo-oxepan-4-yl)-phenyl]-acetamid;
2-(1-Methyl-2-o-tolylamino-1H-benzimidazol-5-yl)-N-[4-(2-oxo-oxepan-4-yl)-phenyl]-acetamid;
N-Methyl-N-[4-(2-oxo-oxepan-4-yl)-phenyl]-2-(2-o-tolylamino-3H-benzimidazol-5-yl)-acetamid;
N-Ethyl-N-[4-(2-oxo-oxepan-4-yl)-phenyl]-2-(2-o-tolylamino-3H-benzimidazol-5-yl)-acetamid;
2-(7-Methoxy-2-o-tolylamino-3H-benzimidazol-5-yl)-N-[4-(2-oxo-oxepan-4-yl)-phenyl]-acetamid;
2-(4-Methoxy-2-o-tolylamino)-3H-benzimidazol-5-yl)-N-[4-(2-oxo-oxepan-4-yl)-phenyl]-acetamid;
3-{5-[2-(4-Methyl-2-o-tolylaminobenzoxazol-6-yl)-acetylamino]-pyrid-2-yl]-buttersäure;
und die entsprechenden N-Oxide und deren Prodrugs; und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate (z.B. Hydrate) derartiger Verbindungen und deren N-Oxide und Prodrugs.
Eine weitere Reihe von speziellen Verbindungen der Erfindung sind solche, die ausgewählt sind unter den Verbindungen, die gebildet werden durch Verknüpfen des Acylkohlenstoffatoms (C*) von einem der in Tabelle 1 gezeigten Fragmente (A1 bis A32) an das Stickstoffatom von einem der in Tabelle 2 gezeigten Fragmente (B1 bis B10) und Verknüpfen des Kohlenstoffatoms (C*) des Phenylrings in einem der in Tabelle 2 gezeigten Fragments (B1 bis B4) an das Kohlenstoffatom (C*) von einem der in Tabelle 3 herausgegriffenen sauren Fragmente (C1 bis C40).
TABELLE 1
TABELLE 2
TABELLE 3
Besonders bevorzugte Beispiele für Fragmente "A", "B" und "C" werden nachstehend gezeigt.
So ist beispielsweise in der vorstehenden Liste die als A1-B1-C1 bezeichnete Verbindung das Produkt der Kombination von Gruppe A1 in Tabelle 1 und B1 in Tabelle 2 und C1 in Tabelle 3, nämlich
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen wertvolle pharmakologische Aktivität und demzufolge werden sie in pharmazeutische Zusammensetzungen eingebracht und bei der Behandlung von Patienten verwendet, die unter bestimmten medizinischen Störungen leiden. Die vorliegende Erfindung liefert somit gemäß einem weiteren Aspekt erfindungsgemäße Verbindungen sowie erfindungsgemäße Verbindungen enthaltende Zusammensetzungen zur Verwendung in der Therapie.
Verbindungen innerhalb des Bereichs der vorliegenden Erfindung blockieren die Wechselwirkung des Liganden VCAM-1 in Bezug auf seinen Integrin-Rezeptor VLA-4 (α4β1) gemäß den in der Literatur beschriebenen Tests und nachfolgend in den in vitro- und in vivo-Verfahren beschriebenen, wobei man davon ausgeht, dass diese Testergebnisse mit der pharmakologischen Aktivität beim Menschen und anderen Säugern korrelieren. Somit liefert die vorliegende Erfindung in einer weiteren Ausführungsform erfindungsgemäße Verbindungen und erfindungsgemäße Verbindungen enthaltende Zusammensetzungen für die Verwendung bei der Behandlung eines Patienten, der unter Zuständen leidet oder diesen unterliegt, die durch die Verabreichung eines Inhibitors der α4β1 vermittelten Zelladhäsion gelindert werden können. Beispielsweise sind erfindungsgemäße Verbindungen bei der Behandlung von entzündlichen Erkrankungen zum Beispiel Gelenksentzündungen einschließlich Arthritis, rheumatoider Arthritis und anderer arthritischer Zustände wie rheumatoide Spondylitis, gichtische Arthritis, traumatische Arthritis, Rubella-Arthritis, psoriatische Arthritis und Osteoarthritis. Zusätzlich sind die Verbindungen verwendbar bei der Behandlung von akuter Synovitis, autoimmunen Diabetes, autoimmuner Encephalomyelitis, Collitis, Artherosklerose, peripheraler vaskulärer Erkrankung, kardiovaskulärer Erkrankung, Multipler Sklerose, Asthma, Psoriasis-Restenosis, Myocarditis, entzündlichen Darmerkrankungen und melanomer Zellteilung bei der Metastasierung.
Eine spezielle Ausführungsform der therapeutischen Verfahren der vorliegenden Erfindung ist die Behandlung von Asthma.
Eine weitere spezielle Ausführungsform der therapeutischen Verfahren der vorliegenden Erfindung ist die Behandlung von Asthma.
Eine weitere spezielle Ausführungsform der therapeutischen Verfahren der vorliegenden Erfindung ist die Behandlung von Gelenkentzündungen.
Eine weitere spezielle Ausführungsform der therapeutischen Verfahren der vorliegenden Erfindung ist die Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen.
Vorliegende Bezugnahmen auf Behandlung sollten dahingehend zu verstehen sein, dass sie die prophylaktische Therapie ebenso wie die Behandlung von etablierten Zuständen umfassen.
Die vorliegende Erfindung schließt in ihrem Bereich auch pharmazeutische Zusammensetzungen ein, die zumindest eine der erfindungsgemäßen Verbindungen in Assoziation mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten umfassen.
Verbindungen der Erfindung können mit Hilfe eines jeden geeigneten Mittels verabreicht werden. In der Praxis können die erfindungsgemäßen Verbindungen im Allgemeinen parenteral, topisch, rektal, oral oder durch Inhalation, insbesondere über den oralen Weg, verabreicht werden.
Erfindungsgemäße Zusammensetzungen können nach üblichen Methoden hergestellt werden, wobei man ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Adjuvantien oder Exzipienten verwendet. Die Adjuvantien umfassen unter anderem Verdünnungsmittel, sterile wässrige Medien und die verschiedenen nicht-toxischen organischen Lösungsmittel. Die Zusammensetzungen können in Form von Tabletten, Pillen, Granulaten, Pulvern, wässrigen Lösungen oder Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren oder Sirupen dargeboten werden, und können ein oder mehrere Mittel ausgewählt unter süßenden, Geschmack verleihenden, färbenden Mitteln oder Stabilisatoren enthalten, um pharmazeutisch verträgliche Präparate zu erhalten. Die Wahl des Trägers und der Gehalt an Wirkstoff in dem Träger werden im Allgemeinen entsprechend der Löslichkeit und den chemischen Eigenschaften des Wirkstoffs, dem speziellen Verabreichungsweg und den in der pharmazeutischen Praxis zu beachtenden Vorkehrungen bestimmt. Zum Beispiel können Exzipienten wie Lactose, Natriumzitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Zerfallsmittel wie Stärke, Alginsäuren und bestimmte komplexe Silikate kombiniert mit Gleitmitteln wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zur Herstellung von Tabletten verwendet werden. Zur Herstellung einer Kapsel ist es vorteilhaft, Lactose und Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht zu verwenden. Werden wässrige Suspensionen verwendet, können diese Emulgiermittel oder Mittel enthalten, die die Suspendierung erleichtern. Verdünnungsmittel wie Sucrose, Ethanol, Polyethylenglykol, Propylenglykol, Glyzerin und Chloroform oder Mischungen hiervon könen ebenfalls verwendet werden.
Zur parenteralen Verabreichung werden Emulsionen, Suspensionen oder Lösungen der erfindungsgemäßen Produkte in pflanzlichem Öl, zum Beispiel Sesamöl, Erdnussöl oder Olivenöl oder wässrig organische Lösungen wie Wasser und Propylenglykol, injizierbare organische Ester wie Ethyloleat, sowie sterile wässrige Lösungen der pharmazeutisch verträglichen Salze verwendet. Die Lösungen der Salze der erfindungsgemäßen Produkte sind zur Verabreichung durch intramuskuläre oder subkutane Injektion besonders geeignet. Die wässrigen Lösungen, die auch Lösungen der Salze in reinem destillieren Wasser umfassen, können zur intravenösen Verabreichung mit der Maßgabe verwendet werden, dass ihr pH geeignet eingestellt ist, dass sie sorgfältig gepuffert und mit einer ausreichenden Menge Glukose oder Natriumchlorid isotonisch gemacht sind, und dass sie durch Erhitzen, Bestrahlen oder Mikrofiltration sterilisiert sind.
Für die topische Verabreichung können Gele (auf Wasser von Wasser oder Alkohol), Cremes oder Salben, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in eine Gel- oder Matrixbase zur Anwendung in einem Pflaster eingearbeitet werden, das eine kontrollierte Freigabe der Verbindung durch die transdermale Barriere erlauben würde.
Für die Verabreichung durch Inhalation können die erfindungsgemäßen Verbindungen gelöst oder suspendiert werden in einem geeigneten Träger für die Verwendung in einem Zerstäuber oder einer Suspension oder Lösungs-Aerosol, oder sie können absorbiert oder adsorbiert werden an einem geeigneten festen Träger für die Verwendung in einem Trockenpulver-Inhalator.
Feste Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung umfassen Suppositorien, die entsprechend bekannten Methoden formuliert werden und zumindest eine Verbindung der Erfindung enthalten.
Der Prozentanteil des Wirkstoffs in den Zusammensetzungen der Erfindung kann variieren, wobei es notwendig ist, dass er einen derartigen Anteil ausmacht, dass eine geeignete Dosierung erzielt wird. Natürlich können mehrere Einsatzdosisformen etwa gleichzeitig verabreicht werden. Die Dosis wird vom Arzt bestimmt, und hängt von der gewünschten therapeutischen Wirkung, dem Verabreichungsweg und der Behandlungsdauer sowie dem Zustand des Patienten ab. Beim Erwachsenen reichen die Dosen im Allgemeinen von etwa 0,001 bis etwa 50, vorzugsweise etwa 0,001 bis etwa 5 mg/kg Körpergewicht je Tag durch Inhalation, von etwa 0,01 bis etwa 100, vorzugsweise 0,1 bis 70, insbesondere 0,5 bis 10 mg/kg Körpergewicht je Tag bei oraler Verabreichung, und von etwa 0,001 bis etwa 10, vorzugsweise 0,01 bis 1 mg/kg Körpergewicht je Tag bei intravenöser Verabreichung. In jedem speziellen Fall werden die Dosen entsprechend den dem zu behandelnden Patienten eigenen Faktoren wie Alter, Gewicht, allgemeiner Gesundheitszustand und andere Merkmale, die die Wirksamkeit des medizinischen Produkts beeinflussen können, bestimmt.
Die Verbindungen der Erfindung können so häufig wie es zur Erzielung der gewünschten therapeutischen Wirkung nötig ist, verabreicht werden. Einige Patienten können auf eine höhere oder niedrigere Dosis rascher reagieren und können wesentlich schwächere Erhaltungsdosen für geeignet finden. Bei anderen Patienten kann es nötig sein, Langzeitbehandlungen bei einer Rate von 1 bis 4 Dosen je Tag entsprechend den physiologischen Erfordernissen des jeweiligen speziellen Patienten durchzuführen. Im Allgemeinen kann die wirksame Substanz oral einmal bis viermal je Tag verabreicht werden. Natürlich wird es bei einigen Patienten nötig sein, nicht mehr als eine oder zwei Dosen je Tag zu verordnen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Anwendung oder Anpassung bekannter Methoden hergestellt werden, worunter Me thoden zu verstehen sind, die bereits zuvor verwendet oder in der Literatur beschrieben wurden, zum Beispiel solche, die beschrieben werden von R. C. Larock in Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989.
Bei den nachstehend beschriebenen Reaktionen kann es nötig sein, reaktive funktionelle Gruppen, zum Beispiel Hydroxy-, Amino-, Imino-, Thio- oder Carboxygruppen, wenn diese im Endprodukt erwünscht sind, zu schützen, um deren unerwünschte Teilnahme an den Reaktionen zu vermeiden. Herkömmliche Schutzgruppen können entsprechend Standardpraktiken verwendet werden, vergleiche zum Beispiel T. W. Greene und P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991.
Verbindungen der Formel (I) , worin R¹, Ar¹, L² und Z¹ wie vorstehend definiert sind, und Y Carboxy bedeutet, können durch Hydrolyse von Estern der Formel (I) hergestellt werden, worin R¹, Ar¹, L² und Z¹ wie vorstehend definiert sind, und worin Y für eine Gruppe -CO₂R¹⁸ (worin R¹⁸ Alkyl, Alkenyl oder Arylalkyl ist) steht. Die Hydrolyse kann zweckmäßig durch alkalische Hydrolyse unter Verwendung einer Base, wie eines Alkalimetallhydroxids (z.B. Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid) oder eines Alkalimetallcarbonats (z.B. Kaliumcarbonat) in Anwesenheit einer wässrig/organischen Lösungsmittelmischung unter Verwendung von organischen Lösungsmitteln wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Methanol, bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis zu etwa Rückflusstemperatur durchgeführt werden. Die Hydrolyse der Ester kann auch durch saure Hydrolyse unter Verwendung einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, in Gegenwart einer wässrig/inerten organischen Lösungsmittelmischung unter Verwendung von organischen Lösungsmitteln wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von etwa 50 °C bis etwa 80 °C durchgeführt werden.
Als weiteres Beispiel können Verbindungen der Formel (I), worin R¹, Ar¹, L² und Z¹ wie vorstehend definiert sind, und Y Carboxy ist, durch Säure-katalysierte Entfernung der tert-Butylgruppe der tert-Butylester der Formel (I), worin R¹, Ar¹, L² und Z¹ wie vorstehend definiert sind, und Y eine Gruppe -CO₂R¹⁸ (worin R¹⁸ tert-Butyl ist) bedeutet, unter Verwendung von Standardreaktionsbedingungen, zum Beispiel Reaktion mit Trifluoressigsäure, bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur hergestellt werden.
Als ein weiteres Beispiel können Verbindungen der Formel (I), worin R¹, Ar¹, L² und Z¹ wie vorstehend definiert sind, und Y Carboxy ist, durch Hydrierung der Verbindungen der Formel (I), worin R¹, Ar¹, L² und Z¹ wie vorstehend definiert sind, und Y eine Gruppe -CO₂R¹⁸ (worin R¹⁸ Benzyl ist) bedeutet, hergestellt werden. Die Reaktion kann in Gegenwart von Ammoniumformiat und eines geeigneten Metallkatalysators, z.B. Palladium, Trägergestützt auf einem inerten Träger wie Kohlenstoff, vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol und bei einer Temperatur von etwa Rückflusstemperatur durchgeführt werden. Die Reaktion kann alternativ in Gegenwart eines geeigneten Metallkatalysators, z.B. Platin oder Palladium gegebenenfalls Träger-gestützt auf einem inerten Träger wie Kohlenstoff, vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol erfolgen.
Ester der Formel (I) , worin R¹, Ar¹, L² und Z¹ wie vorstehend definiert sind, und Y eine Gruppe -CO₂R¹⁸ ist (worin R¹⁸ wie vorstehend definiert ist), können analog hergestellt werden durch Alkylierung von Verbindungen der Formel (III): R⁴-NH-Ar¹-L²-CO₂R¹⁸ (III)worin Ar¹, R⁴, R¹⁸ und L² wie vorstehend definiert sind.
Ester der Formel (I), worin R¹, Ar¹, L² und Z¹ wie vorstehend definiert sind, R⁵ Alkylen bedeutet und Y eine Gruppe -CO₂R¹⁸ ist (worin R¹⁸ wie vorstehend definiert ist), können durch Umsetzung von Säurechloriden der Formel (II): R¹Z¹-Het-R⁵-C(=O)X¹ (II)worin Het für
steht, R¹ und Z¹ wie vorstehend definiert, X¹ Chlor und R⁵ Alkylen ist, mit Verbindung der Formel (IX): Br-Ar¹-L²-CO₂R¹⁸ (IX)worin R¹⁸, Ar¹ und L² wie vorstehend definiert sind, durch Anwendung oder Anpassung der Arbeitsweise, beschrieben von R. D. Riecke et al., Synth. Commun., 1995, 23, Seiten 3923-3930, hergestellt werden.
Ester der Formel (I), worin R¹, Ar¹ und Z¹ wie vorstehend definiert sind, und Y eine Gruppe -CO₂R¹⁸ ist (worin R¹⁸ wie vorstehend definiert ist), und L² eine Gruppe -N(R⁷)-C(=O)-R⁸ enthält, können hergestellt werden durch Reaktion von Aminen der Formel (I), worin R¹, Ar¹ und Z¹ wie vorstehend definiert sind, Y eine Gruppe -CO₂R¹⁸ ist (worin R¹⁸ wie vorstehend definiert ist), und L² eine Gruppe -NH(R⁷) enthält, mit Verbindungen der Formel (XVII): R⁸-C(=O)-X⁵ (XVII)worin R^a wie vorstehend definiert ist und X⁵ eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom, vorzugsweise Chloratom, bedeutet. Ist X⁵ eine Hydroxygruppe, kann die Reaktion unter Verwendung von Standard-Peptid-Kupplungsverfahren, wie vorstehend beschrieben, hergestellt werden. Ist X⁵ ein Halogenatom, kann die Reaktion mit Hilfe einer Base wie Pyridin, vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, und bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur durchgeführt werden.
Ester der Formel (I), worin R¹, Ar¹ und Z¹ wie vorstehend definiert sind, Y eine Gruppe -CO₂R¹⁸ ist (worin R¹⁸ wie vorstehend definiert ist), und L² eine Gruppe -N(R⁷)-C(=O)-OR⁸ enthält, können hergestellt werden durch Reaktion von Aminen der Formel (I), worin R¹, Ar¹ und Z¹ wie vorstehend definiert sind, Y eine Gruppe -CO₂R¹⁸ ist (worin R¹⁸ wie vorstehend definiert ist) und L² eine Gruppe -NH(R⁷) enthält, mit dem geeigneten Chlorformiat, z.B. Ethyl- (oder Benzyl)-chlorformiatverbindungen entsprechend Standardreaktionsbedingungen.
Ester der Formel (I), worin R¹, Ar¹ und Z¹ wie vorstehend definiert sind, Y eine Gruppe -COZR¹⁸ ist (worin R¹⁸ wie vorstehend definiert ist), und L² eine Gruppe -N(R⁷)-SO₂-R⁸ enthält, können hergestellt werden durch Reaktion von Aminen der Formel (I), worin R¹, Ar¹ und Z¹ wie vorstehend definiert sind, Y eine Gruppe -CO₂R¹⁸ ist (worin R¹⁸ wie vorstehend definiert ist), und L² eine Gruppe -NH(R⁷) enthält, mit dem geeigneten Sulfonylchlorid, z.B. einem Aryl (oder Heteroaryl)-sulfonylchlorid, wie Phenyl- (oder Pyridyl)-sulfonylchlorid, entsprechend Standardreaktionsbedingungen.
Ester der Formel (I), worin R¹, Ar¹ und Z¹ wie vorstehend definiert sind, Y eine Gruppe -CO₂R¹⁸ ist (worin R¹⁸ wie vorstehend definiert ist), und L² eine Verknüpfung
ist, können hergestellt werden durch Hydrierung von Estern der Formel (I), worin R¹, Ar¹ und Z¹ wie vorstehend definiert sind, Y eine Gruppe -CO₂R¹⁸ ist (worin R¹⁸ wie vorstehend definiert ist), und L² eine Verknüpfung
ist. Die Reaktion kann in Anwesenheit von Ameisensäure und einem geeigneten Metallkatalysator, z.B. Palladium, Trägergestützt auf einem inerten Träger wie Kohlenstoff bei einer Temperatur von etwa 60 °C durchgeführt werden. Die Reaktion erfolgt zweckmäßig in Anwesenheit eines geeigneten Metallkatalysators, z.B. Platin oder Palladium, gegebenenfalls Trägergestützt auf einem inerten Träger wie Kohlenstoff, vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol.
Ester der Formel (I), worin R¹, Ar¹ und Z¹ wie vorstehend definiert sind, Y eine Gruppe -CO₂R¹⁸ ist (worin R¹⁸ wie vorstehend definiert ist), und L² eine Verknüpfung
ist, können analog hergestellt werden durch Hydrierung von Estern der Formel (I), worin R¹, Ar¹ und Z¹ wie vorstehend definiert sind, Y eine Gruppe -CO₂R¹⁸ ist (worin R¹⁸ wie vorstehend definiert ist), und L² eine Verknüpfung
ist.
Ester der Formel (I), worin R¹, Ar¹ und Z¹ wie vorstehend definiert sind, Y eine Gruppe -CO₂R¹⁸ ist (worin R¹⁸ wie vorstehend definiert ist), und L² für eine Verknüpfung
(oder
steht, können auch erhalten werden unter Befolgung von Standard und Kristallisation von Salzen der racemischen Mischung, zum Beispiel Umkristallisation des Tartratsalzes.
Ester der Formel (I), worin R¹, Ar¹ und Z¹ wie vorstehend definiert sind, und Y eine Gruppe -CO₂R¹⁸ (worin R¹⁸ wie vorstehend definiert ist) bedeutet, und L² für eine
steht, können auch durch Anwendung von enzymatischen Standard-Auflösungsverfahren erhalten werden, zum Beispiel solchen, die beschrieben werden von Soloshonok, V. A. et al., Tetrahedron: Asymmetry 6 (1995), 7, 1601-1610.
Ester der Formel (I), worin R¹, Ar¹ und Z¹ wie vorstehend definiert sind, Y eine Gruppe -CO₂R¹⁸ (worin R¹⁸ wie vorstehend definiert ist) bedeutet, und L² für eine Verknüpfung
steht, können hergestellt werden durch Umsetzung von Estern der Formel (I), worin R¹, Ar¹ und Z¹ wie vorstehend definiert sind, Y eine Gruppe -CO₂R¹⁸ (worin R¹⁸ wie vorstehend definiert ist) bedeutet, und L² für eine Verknüpfung -CH=CH- steht, mit einem Alkalimetallhydrid, wie Natriumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur, und anschließende Umsetzung mit dem Anion, das durch Behandlung von Dibenzylamin oder (S)-N-Benzyl-α-methylbenzylamin mit Butyllithium gebildet wird, bei einer Temperatur von etwa –78 °C.
Lactone der Formel (I), worin R¹, Ar¹ und Z¹ wie vorstehend definiert sind und die Einheit -L²-Y- für
steht, können hergestellt werden durch selektive Reduktion (unter Verwendung beispielsweise eines Boranderivats oder Lithiumborhydrids) von Verbindungen der Formel (I), worin R¹, Ar¹, L¹ und Z¹ wie vorstehend definiert sind und die Einheit -L²-Y für
steht, worin R²⁰ Niederalkyl bedeutet, woran sich eine spontane Cyclisierung der Hydroxy-Zwischenprodukt-Verbindung anschließt. Die Reduktion kann durch Anwendung oder Anpassung von Verfahren erfolgen, die beschrieben werden von C. J. Francis und J. Bryan Jones, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1984, (9), 579-58, J. Hiratake et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1987, 1(5), 1053-8 oder L. K. P. Lam et al., J. Org. Chem , (1986), 51(11), 2047-50.
Lactone der Formel (I), worin R¹, Ar¹ und Z¹ wie vorstehend definiert sind und die Einheit -L²Y- für
steht, können analog hergestellt werden aus Verbindungen der Formel (I), worin R¹, Ar¹ und Z¹ wie vorstehend definiert sind und die Einheit -L²-Y für
steht, worin R²⁰ Niederalkyl ist.
Lactone der Formel (I), worin R¹, Ar¹ und Z¹ wie vorstehend definiert sind und die Einheit -L²Y- für
können analog hergestellt werden aus Verbindungen der Formel (I), worin R¹, Ar¹ und Z¹ wie vorstehend definiert sind und die Einheit -L²-Y- für
steht, worin R²⁰ Niederalkyl ist.
Verbindungen der Formel (I), worin R¹, Ar¹, R⁵, L² und Z¹ wie vorstehend definiert sind, und Y Carboxy ist, dargestellt durch die Formel (XVIII), können unter Verrwendung der Harztechnologie wie in Schema 1 dargestellt hergestellt werden.
SCHEMA 1
Beispielsweise kann Wang-Harz, 4-hydroxymethylphenoxyliertes Styrol/Divinylbenzol-Copolymer, worin
für den polymeren Kern (umfassend Polystyrol vernetzt mit 1 % bis 2 % Divinylbenzol) bedeutet, in Stufe 1 mit Säuren der Formel (XIX): O₂N-Ar¹-L²-CO₂H (XIX)worin Ar¹ und L² wie vorstehend definiert sind, mit Diisopropylcarbodiimid in Dimethylformamid in Anwesenheit von Dimethylaminopyridin bei Raumtemperatur behandelt werden.
Die entstandenen Ester (Harz 1), worin Ar¹, L² und
wie vorstehend definiert sind, können dann in Stufe 2 mit Zinnchlorid in Dimethylformamid bei Raumtemperatur behandelt werden, um Harz 2 zu ergeben, worin Ar¹, L² und
wie vorstehend definiert sind. Harz 2 kann dann in Stufe 3 mit Säu-ren der allgemeinen Formel (II), worin Het, R¹, R⁵ und Z¹ wie vorstehend definiert sind und X¹ Hydroxy ist, in Gegenwart von O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorophosphat und Diisopropylethylamin in Dimethylformamid bei Raumtemperatur gekuppelt werden. Das entstandene Harz 3, worin Het R¹, Ar¹, R⁵, L², Z¹ und
wie vorstehend definiert sind, können dann in Stufe 4 mit Trifluoressigsäure in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid bei Raumtemperatur behandelt werden, um die Säuren der allgemeinen Formel (XVIII), worin Het R¹, Ar¹, R⁵, L² und Z¹ wie vorstehend definiert sind, freizusetzen.
Verbindungen der Formel (I), worin R¹, R⁵, R¹⁶, Ar¹ und L² wie vorstehend definiert sind, R⁴ Wasserstoff bedeutet, X für O steht, Z¹ für NH steht, und Y Carboxy ist, dargestellt durch Formel (XX), können unter Verwendung der Harztechnologie wie in Schema 2 gezeigt hergestellt werden.
SCHEMA 2
Zum Beispiel kann Harz 2, worin Ar¹, L² und
wie vorstehend definiert sind, in Stufe 1 mit Säuren der allgemeinen Formel (XXI):
worin R⁵ wie vorstehend definiert ist, und X für O steht, in Gegenwart von O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorophosphat und Diisopropylethylamin in Dimethylformamid bei Raumtemperatur gekuppelt werden, um Harz 4 zu ergeben, worin R⁵, R¹⁶, Ar¹, L² und
wie vorstehend definiert sind. Harz 4 kann dann mit Zinkchlorid in Dimethylformamid bei Raumtemperatur behandelt werden, gefolgt von einer Behandlung mit Isothiocyanaten der Formel (XXII): R¹-N=C=S (XXII)worin R1 wie vorstehend definiert ist, in Dimethylformamid bei Raumtemperatur, und anschließende Behandlung mit Diisopropylcarbodiimid in Dimethylformamid bei 75 °C. Das entstandene Harz 5, worin R¹, R¹⁶, Ar¹, R⁵, L² und
wie vorstehend definiert sind, kann dann in Stufe 3 mit Trifluoressigsäure in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid bei Raumtemperatur behandelt werden, um die Säuren der allgemeinen Formel (XX) freizusetzen, worin R¹, R¹⁶, Ar¹, R⁵ und L² wie vorstehend definiert sind.
Ester der Formel (I), worin R¹, R⁴, R⁵, Ar¹ und L² wie vorstehend definiert sind, X für O steht, Z¹ für NH steht, und Y eine Gruppe -CO₂R¹⁸ (worin R¹⁸ wie vorstehend definiert ist) bedeutet, können durch Reaktion der Verbindungen der Formel (XXIII):
worin R⁴, R⁵, R¹⁶, R¹⁸, Ar¹ und L² wie vorstehend definiert sind, mit Isothiocyanaten der Formel (XXII), worin R¹ wie vorstehend definiert ist, in Dimethylformamid bei Raumtemperatur und anschließende Behandlung mit Diisopropylcarbodiimid in Dimethylformamid bei 75 °C hergestellt werden.
Entsprechend einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung können Verbindungen der Erfindung hergestellt werden durch Umwandlung zwischen anderen Verbindungen der Erfindung.
Beispielsweise können Verbindungen der Formel (I), worin R¹, Ar¹, L² und Z¹ wie vorstehend definiert sind, und Y für -C(=O)-NHOH steht, hergestellt werden durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (I), worin R¹, Ar¹, L² und Z¹ wie vorstehend definiert sind, und Y für Carboxy steht, mit Hydroxylamin unter Verwendung von Standard-Peptid-Kupplungsverfahren, wie Behandlung mit Carbodiimid, zum Beispiel Dicyclohexylcarbodiimid, in Anwesenheit von Triethylamin in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran und bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur. Die Kupplung kann auch durchgeführt werden unter Verwendung von 1-Hydroxybenzotriazol und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid in Methylenchlorid bei Raumtemperatur. Die Herstellung kann auch durchgeführt werden unter Verwendung eines O-geschützten Hydroxylamins wie O-(Trimethylsilyl)-hydroxylamin, O-(t-Butyldimethylsilyl)-hydroxylamin oder O-(Tetrahydropyranyl)-hydroxylamin und anschließende Behandlung mit Säure.
Als weiteres Beispiel für das Umwandlungsverfahren untereinander können Verbindungen der Formel (I), worin R¹, Ar¹, Z¹ und Y wie vorstehend definiert sind, und L² eine gegebenenfalls substituierte Alkylenverknüpfung ist, hergestellt werden durch Hydrierung der entsprechenden Verbindungen der Formel (I), worin L² die entsprechende gegebenenfalls substituierte Alkenylenverknüpfung darstellt. Die Hydrierung kann unter Verwendung von Wasserstoff (gegebenenfalls unter Druck) in Anwesenheit eines geeigneten Metallkatalysators, z.B. Platin oder Palladium, gegebenenfalls Träger-gestützt auf einem inerten Träger wie Kohlenstoff, vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol und bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur durchgeführt werden.
Als weiteres Beispiel für ein Umwandlungsverfahren untereinander können Verbindungen der Erfindung, die eine heterocyclische Gruppe enthalten, worin das Heteroatom ein Stickstoffatom ist, in ihre entsprechenden N-Oxide oxidiert werden. Die Oxidation erfolgt zweckmäßig durch Reaktion mit einer Mischung von Wasserstoffperoxid und einer organischen Säure, z.B. Essigsäure, vorzugsweise bei oder oberhalb von Raumtemperatur, zum Beispiel bei einer Temperatur von etwa 60 bis 90 °C. Alternativ kann die Oxidation durch Umsetzung mit einer Persäure, zum Beispiel Peressigsäure oder m-Chlorperoxybenzoesäure, in einem inerten Lösungsmittel wie Chloroform oder Methylenchlorid, bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis zum Rückfluss, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, erfolgen. Die Oxidation kann alternativ durchgeführt werden durch Reaktion mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart von Natriumwolframat bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und etwa 60 °C.
Es versteht sich, dass erfindungsgemäße Verbindungen Asymmetriezentren enthalten können. Diese Asymmetriezentren können unabhängig in entweder der R- oder S-Konfiguration vorliegen. Dem Fachmann ist ersichtlich, dass bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen auch geometrische Isomerie zeigen können. Es versteht sich, dass die vorliegende Erfindung individuelle geome trische Isomere und Stereoisomere und deren Mischungen einschließlich racemische Mischungen der vorstehenden Verbindungen der Formel (I) umfasst. Solche Isomeren können aus ihren Mischungen durch Anwendung oder Anpassung bekannter Methoden, zum Beispiel chromatographische Techniken und Umkristallisationstechniken, abgetrennt werden, oder sie können getrennt aus den geeigneten Isomeren ihrer Zwischenprodukte hergestellt werden.
Entsprechend einem weiteren Merkmal der Erfindung können Säureadditionssalze der Verbindungen dieser Erfindung durch Umsetzung der freien Base mit der geeigneten Säure durch Anwendung oder Anpassung von bekannten Methoden hergestellt werden. Zum Beispiel können die Säureadditionssalze der Verbindungen dieser Erfindung hergestellt werden entweder durch Auflösen der freien Base in Wasser oder wässriger Alkohollösung oder anderen geeigneten Lösungsmitteln, die die geeignete Säure enthalten, und Isolierung des Salzes durch Eindampfen der Lösung oder durch Umsetzung der freien Base und Säure in einem organischen Lösungsmittel, in welchem Fall sich das Salz direkt abscheidet oder durch Konzentrierung der Lösung erhalten werden kann.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aus den Säureadditionssalzen durch Anwendung oder Anpassung von bekannten Methoden regeneriert werden. Zum Beispiel können die Stammverbindungen der Erfindung aus ihren Säureadditionssalzen durch behandlung mit einem Alkali, z.B. wässriger Natriumbicarbonatlösung oder wässriger Ammoniaklösung, regeneriert werden.
Verbindungen dieser Erfindung können aus ihren Basenadditionssalzen durch Anwendung oder Anpassung von bekannten Methoden regeneriert werden. Zum Beispiel können die Stammverbindungen der Erfindung aus ihren Basenadditionssalzen durch Behandlung mit einer Säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, regeneriert werden.
Verbindungen der Erfindung können zweckmäßig während des erfindungsgemäßen Verfahrens als Solvate (z.B. Hydrate) hergestellt oder gebildet werden. Hydrate der erfindungsgemäßen Verbindungen können zweckmäßig durch Umkristallisation aus einer wässrig/organischen Lösungsmittelmischung unter Verwendung von organischen Lösungsmitteln wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Methanol hergestellt werden.
Entsprechend einem weiteren Merkmal der Erfindung können Basenadditionssalze der Verbindungen der Erfindung durch Umsetzung der freien Säure mit der geeigneten Base durch Anwendung oder Anpassung von bekannten Methoden hergestellt werden. Beispielsweise können die Basenadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen entweder durch Auflösen der freien Säure in Wasser oder wässriger Alkohollösung oder anderen geeigneten Lösungsmitteln, die die geeignete Base enthalten, und Isolierung des Salzes durch Eindampfen der Lösung oder durch Behandlung der freien Säure und Base in einem organischen Lösungsmittel erhalten werden, in welchem Fall sich das Salz direkt abscheidet oder durch Konzentrierung der Lösung erhalten werden kann.
Die Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukte können durch Anwendung oder Anpassung von bekannten Methoden, zum Beispiel Methoden wie sie beschrieben werden in den Referenzbeispielen, oder ihren offensichtlichen chemischen Äquivalenten hergestellt werden.
Säuren der Formel (II), worin R¹ und R⁵ wie vorstehend definiert sind, Het für
steht (worin R¹⁶ wie vorstehend definiert ist), Z¹ für NH steht und X¹ Hydroxy ist, können durch Reaktion von Verbindungen der Formel (XXIV):
worin R⁵ und R¹⁶ wie vorstehend definiert sind, R¹⁸ Niederalkyl ist, und X für O steht, mit Isothiocyanaten der Formel (XXII), worin R¹ wie vorstehend definiert ist, in Ethanol bei Raumtemperatur, gefolgt von einer Umsetzung mit einem Carbodiimid, wie Dicyclohexylcarbodiimid oder Diisopropylcarbodiimid, in Ethanol bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis zu etwa Rückflusstemperatur, und anschließender Hydrolyse unter Verwendung von Standardbedingungen, zum Beispiel den vorstehend beschriebenen, hergestellt werden.
Säuren der Formel (II), worin R¹ und R⁵ wie vorstehend definiert sind, Het für
(worin R¹⁶ wie vorstehend definiert ist) steht, Z¹ für NH steht, und X¹ Hydroxy ist, können analog aus Verbindungen der Formel (XXIV), worin R⁵ und R¹⁶ wie vorstehend definiert sind, R¹⁸ Niederalkyl ist, und X für NH steht, hergestellt werden.
Säurechloride der Formel (II), worin Het, R¹, R⁵ und Z¹ wie vorstehend definiert sind, und X¹ ein Chloratom ist, können aus den entsprechenden Säuren der Formel (II), worin Het, R¹, R⁵ und Z¹ wie vorstehend definiert sind, und X¹ Hydroxy ist, durch Anwendung von Standardverfahren zur Umwandlung von Säuren in Säurechloride zum Beispiel durch Umsetzung mit Oxalylchlorid hergestellt werden.
Säurechloride der Formel (V), worin Ar¹, R¹⁸ und L² wie vorstehend definiert sind, und X² ein Chloratom ist, können analog aus den entsprechenden Säuren der Formel (V), worin Ar¹, R¹⁸ und L² wie vorstehend definiert sind, und X² Hydroxy ist, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (III), worin Ar¹, R¹⁸ und L² wie vorstehend definiert sind, und R⁴ Methyl ist, können durch Behandlung der entsprechenden Verbindungen der Formel (III), worin Ar¹, R⁸ und L² wie vorstehend definiert sind, und R⁴ Wasserstoff ist, mit Ameisensäureanhydrid und anschließende Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid entsprechend dem von L. G. Humber et al., J. Med. Chem., 1971, 14, Seite 982, beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (III), worin Ar¹, R¹⁸ und L² wie vorstehend definiert sind, und R⁴ Wasserstoff ist, können durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindungen der Formel (XXV): O₂N-Ar²-L²-CO₂R¹⁸ (XXV)worin R¹⁸, Ar¹ und L² wie vorstehend definiert sind, hergestellt werden. Die Reduktion kann unter Anwendung von Standardverfahren zum Beispiel (i) durch Behandlung mit Ammoniumformiat und Palladium auf Aktivkohle in Ethanol bei einer Temperatur von etwa 50 °C oder (ii) durch Behandlung mit Eisenpulver und Ammoniumchlorid in wässrigem Ethanol bei einer Temperatur von etwa Rückflusstemperatur erfolgen.
Verbindungen der Formel (XXIII), worin R⁴, R⁵, R¹⁶, R¹⁸, Ar¹ und L² wie vorstehend definiert sind, können analog durch Reduktion der Verbindungen der Formel (XXVI):
worin R⁴, R⁵, R¹⁶, R⁸, Ar¹ und L² wie vorstehend. definiert sind, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (XXIV) , worin R⁵, R¹⁶, R¹⁸ wie vorstehend definiert sind, und X für O steht, können analog durch Reduktion von Verbindungen der Formel (XXVII):
worin R⁵, R¹⁶, R¹⁸ wie vorstehend definiert sind, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (XXIV) , worin R⁵, R¹⁶, R¹⁸ wie vorstehend definiert sind, und X für NH steht, können analog durch Reduktion von Verbindungen der Formel (XXVIII):
worin R⁵, R¹⁶, R¹⁸ wie vorstehend definiert sind, und R²¹ für NH₂ oder NO₂ steht, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (III), worin Ar¹ und R¹⁸ wie vorstehend definiert sind, R⁴ Wasserstoff ist, und L² Alkylen (z.B. -CH(CH₃)-CH₂-) ist, können durch Hydrierung der Verbindungen der Formel (XXV), worin R¹⁸ und Ar¹ wie vorstehend definiert sind und L² die entsprechende Alkenylenkette (z.B. -C(CH₃)=CH-) ist, unter Anwendung von Standardbedingungen, zum Beispiel den vorstehend beschriebenen, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (XIX), worin Ar¹ und L² wie vorstehend definiert sind, können durch Hydrolyse der entsprechenden Ester der Formel (XXV) unter Verwendung von Standardbedingungen wie vorstehend beschrieben hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (XIX), worin Ar¹ wie vorstehend definiert ist und L² für
steht, können durch Standardmethoden für die Herstellung von α-Aminosäuren, zum Beispiel den in Organic Syntheses Based on Name Reactions and Unnamed Reactions, A. Hassner und C. Stumer, Pergamon, Seiten 275 und 374, beschriebenen, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (XIX), worin Ar¹ wie vorstehend definiert ist, und L² für
steht, können auch durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (XXXI): O₂N-Ar¹-CH₂X⁶ (XXXI)worin Ar¹ wie vorstehend definiert ist, und X⁶ ein Brom- oder Chloratom ist, mit dem Anion abgeleitet aus der Reaktion von (2R)-(–)-2,5-Dihydro-3,6-dimethoxy-2-isopropylpyrazin mit Butyllithium gemäß dem von D. L. Boger und D. Yohannes, J. Org. Chem. [JOCEAH], 1990, 55, für die Herstellung der Verbindung 31 auf Seite 6010 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (XXV), worin Ar¹ wie vorstehend definiert ist, und L² ein Alkenylen, Alkinylen oder Cycloalkenylen enthält, worin die aliphatische Kohlenstoff-Kohlenstoff-Mehrfachbindung direkt an die Phenyleinheit in Formel (I) ge bunden ist, können durch Kupplung von Verbindungen der Formel (XXXII) O₂N-Ar¹-X⁷ (XXXII)worin Ar¹ wie vorstehend definiert ist, und X⁷ ein Halogen-, vorzugsweise Brom- oder Iodatom, bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (XXXIII): R²³-CO₂R¹⁸ (XXXIII)worin R¹⁸ wie vorstehend definiert ist, und R²³ Alkenyl, Alkinyl oder Cycloalkenyl bedeutet, hergestellt werden. Ist X⁷ ein Brom- oder Iodatom, kann die Reaktion zweckmäßig in Gegenwart von Tetrabutylammoniumbromid, einem Palladiumkatalysator, wie Tetrakis-(tri-o-tolylphosphin)-palladium(0), und einem tertiären Amin, wie Triethylamin, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei einer Temperatur von etwa 100 °C durchgeführt werden. Diese Reaktion ist besonders zur Herstellung von Verbindungen der Formel (XXV) geeignet, worin L² Vinylen oder -C(CH₃)=CH- ist. Ist X⁷ ein Chloratom, kann die Reaktion zweckmäßig in Gegenwart von Natriumiodid, Nickelbromid, Palladium(0)-bis-(dibenzylidenaceton), einem Triarylphosphin, wie Tri-o-tolylphosphin, und einem tertiären Amin, wie Tributylamin, bei einer Temperatur bis zu etwa 110 °C durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel (XXV), worin Ar¹ Pyridinyl ist, R¹⁸ Alkyl ist, und L² für -C(R²⁴)=C(R²⁵)- steht (worin R²⁴ und R²⁵ unabhängig Wasserstoff oder Alkyl sind) können durch Reaktion von Verbindungen der Formel (XXXIV): O₂N-Ar¹-C(=O)-R²⁴ (XXXIV)(worin Ar¹ wie vorstehend definiert ist, und R²⁴ Wasserstoff oder Alkyl ist, mit Dialkylphosphonoacetat der Formel (XXXV): (R²⁶O)₂P(=O)-CH(R²⁵)-CO₂R¹⁸ (XXXV)worin R¹⁸ wie vorstehend definiert ist, R²⁵ Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, und R²⁶ eine C_1-4-Alkylgruppe ist, in Gegenwart einer Base wie eines Alkalimetallalkoxids (zum Beispiel Kalium-t-butoxid) oder eines Alkalimetallhydrids (zum Beispiel Natriumhydrid) hergestellt werden. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran.
Verbindungen der Formel (XXVI), worin R⁴, R⁵, R¹⁶, R¹⁸, Ar¹ und L² wie vorstehend definiert sind, können durch Kupplung von Aminen der Formel (III), worin R⁴, R¹⁸, Ar¹ und L² wie vorstehend definiert sind, mit Säuren der Formel (XXI), worin R⁵ und R¹⁶ wie vorstehend definiert sind, und X für O steht unter Verwendung von Standard-Peptid-Kupplungsreaktionen wie vorstehend beschrieben hergestellt werden. Diese Reaktion wird vorzugsweise mit der Hydroxygruppe HX, geeigneterweise geschützt, durchgeführt.
Verbindungen der Formel (XXVII), worin R⁵, R¹⁶, R¹⁸ und Ar¹ wie vorstehend definiert sind, können durch Reaktion von Verbindungen der Formel (XXXVI):
worin R⁵, R¹⁶ und R¹⁸ wie vorstehend definiert sind, und R²⁷ eine geeignete Schutzgruppe wie Alkyl- oder Arylcarbonyl ist, mit einer Base wie Lithiumhydroxid bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur hergestellt werden. Diese Methode ist besonders zur Herstellung von Verbindungen der Formel (XXVII), worin R⁵ Methylen ist, R¹⁶ Niederalkyl ist, und R¹⁸ tert-Butyl ist, geeignet.
Verbindungen der Formel (XXXVI), worin R⁵, R¹⁸ wie vorstehend definiert sind, R¹⁶ eine Niederalkylgruppe ist, die an die der Nitrogruppe benachbarte Ringstellung gebunden ist, und R²⁷ eine geeignete Schutzgruppe wie Alkyl- oder Arylcarbonyl ist, können durch Reaktion von Verbindungen der Formel (XXXVII):
worin R⁵, R¹⁸ wie vorstehend definiert sind, und R²⁷ eine geeignete Schutzgruppe wie Alkyl- oder Arylcarbonyl ist, mit einem Niederalkylmagnesiumhalogenid, wie Methylmagnesiumchlorid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von etwa –15 °C hergestellt werden.
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden veranschaulichenden Beispiele und Referenzbeispiele, die jedoch keine Beschränkung bedeuten sollen, weiter veranschaulicht.
Hochdruckflüssigkeits-Chromatographie (HPLC)-Bedingungen zur Bestimmung von Retentionszeiten (R_T) waren: 15 cm Hypersil Elite C-18-Säure, ELS-Detektor; Lösungsmittel Acetonitril/Wasser-Gradient (beide mit 0,5 % Trifluoressigsäure gepuffert): 20 % Acetonitril für 3 Minuten; anschließend Steigerung auf bis zu 80 % während der nächsten 12 Minuten; Beibehalten bei 80 % Acetonitril während 3 Minuten; dann Absenken zurück auf 20 % Acetonitril während 0,5 Minuten (Gesamtlaufdauer 20 Minuten).
Hochdruckflüssigkeits-Chromatographie/Massenspektrometrie (LC-MS)-Bedingungen zur Bestimmung der Retentionszeiten (R_T) waren wie folgt: 3 Mikron Luna C18(2) HPLC-Säule (30 mm × 4,6 mm) betrieben unter Gradienten-Elutionsbedingungen mit Mischungen von (A) Wasser mit einem Gehalt von 0,1 % Ameisensäure und (B) Acetonitril mit einem Gehalt von 0,1 % Ameisensäure als mobiler Phasengradient: 0,00 Minuten, 95 % A : 5 % B; 0,50 Minuten, 95 % A : 5 % B; 4,50 Minuten, 5 % A : 95 % B; 5,00 Minuten, 5 % A : 95 % B; 5,50 Minuten, 95 % A : 5 % B; Fließge schwindigkeit 2 ml/Minute mit etwa 200 μl/Minute Abzweigung zu dem Massenspektrometer; Injektionsvolumen 10 bis 40 μl; in line Diode Array (220 bis 450 nm), in line Evaporative Lichtstreuungs (ELS)-Nachweis ELS-Temperatur 50 °C, Ertrag 8 – 1,8 ml/Minute; Quellentemperatur 150 ^C.
Massenspektren (MS) wurden auf einem Micromass Platform LC-Masenspektrometer, das mit einer Elektrospray-Quelle und einem HP1100-Flüssigkeits-Chromatographen versehen war, aufgezeichnet. Hierbei wurde eine Mischung von Acetonitril und Wasser (1:1, Vol./Vol.) als mobile Phase, eine Fließgeschwindigkeit von 0,3 ml/Minute, ein Einspritzvolumen von 20 μl, eine Laufzeit von 2,0 Minuten, ein Abtastbereich von 150 bis 850 Dalton Positiv/Negativ, eine Abtastdauer von 2,0 Sekunden, eine ESI-Spannung von 3,5 kV, ein ESI-Druck von 20 n/m² Stickstoff verwendet. Die registrierten Ionen sind positive Ionen.
Dünnschicht-Chromatographie (TLC) wurde an Merck Silica (Silicagel 60F₂₅₄)-Platten durchgeführt.
BEISPIEL 1
(3RS)-3-{5-[2-(2-o-Tolylamino-benzoxazol-6-yl)-acetylamino]-pyrid-2-yl}-buttersäure
Eine Lösung von (3RS)-3-{5-[2-(2-o-Tolylamino-benzoxazol-6-yl)-acetylamino]-pyrid-2-yl}-buttersäure-ethylester (0,3 g, Referenzbeispiel 1) in Methanol (4 ml) wurde mit wäßriger Natriumhydroxidlösung (,5 ml, 1M) behandelt und in einem Wasserbad 3 Stunden bei 40 °C stehen gelassen. Die Mischung wurde teilweise eingedampft, mit weiterem Wasser verdünnt und erneut teilweise eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Diethylether (10 ml) gewaschen. Der pH der wässrigen Phase wurde durch Zusatz von verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf 7 eingestellt. Der entstandene weiße Feststoff wurde filtriert, anschließend getrocknet und hiernach mit siedendem Acetonitril trituriert, um die Titelverbindung (0,06 g) als weißes Pulver zu ergeben. Fp. 195–196 °C (Zers.). MS: 445 (MH⁺)
BEISPIEL 2
(3RS)-3-{5-[2-(2-o-Tolylamino-3H-benzimidazol-5-yl)-acetylamino]-pyridin-2-yl}-buttersäure-trifluoracetat
Eine Lösung von Ethyl-(3R)-3-(5-amino-pyrid-2-yl)-buttersäure (200 mg, Referenzbeispiel 5) und {1-[(2-Trimethylsilylethoxy)-methyl]-2-o-tolylamino-5-benzimidazolyl}-essigsäure (390 mg , Referenzbeispiel 7) in Dimethylformamid wurde mit O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (380 mg) und dann mit Diisopropylethylamin (260 mg) behandelt. Nach 2 Stunden Stehenlassen bei Raumtemperatur wurde die Mischung zwischen Ethylacetat (100 ml) und Wasser (50 ml) verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde getrocknet und hiernach eingedampft. Der Rückstand wurde einer Flash-Chromatographie an Silica unter Elution mit Ethylacetat unterzogen. Die Hauptkomponente (350 mg) wurde in Methanol (10 ml) gelöst und die Lösung wurde mit wäßriger Natriumhydroxidlösung (3 ml, 1M) behandelt. Nach 4 Stunden Stehenlassen bei Raumtemperatur wurde die Mischung bis auf eine geringe Menge eingedampft, hiernach mit Wasser (20 ml) verdünnt und dann mit Essigsäure behandelt, bis sich ein weißer Niederschlag bildete. Der weiße Niederschlag wurde in Ethylacetat extrahiert. Die Lösung wurde getrocknet und hiernach verdampft, um ein weißes Gummi (40 mg) zu ergeben, das in Trifluoressigsäure (5 ml) gelöst wurde. Nach 2 Stunden Stehenlassen bei Raumtemperatur wurde die Lösung eingedampft, um die Titelverbindung (21 mg) als hellgelben Schaum zu ergeben. HPLC: R_T = 4,63 Minuten (100 %). MS (ES positiv): 444 (MH⁺).
BEISPIEL 3
(3RS)-3-{5-[2-(4-Methyl-2-o-tolylaminobenzoxazol-6-yl)-acetylamino]-pyrid-2-yl}-buttersäure
Eine gerührte Lösung von 2-(4-Methyl-2-o-tolylaminobenzoxazol-6-yl)-essigsäure (0,13 g, Referenzbeispiel 9) in Dimethylformamid (5 ml) wurde mit O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (0,166 g), Diisopropylethylamin (0,153 ml) und dann mit einer Lösung von Ethyl-(3RS)-3-(4-Aminopyrid-2-yl)-butyrat (0,091 g, Referenzbeispiel 5) in Dimethylformamid (5 ml) behandelt. Nach 1 Stunde Rühren und dann Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und anschließend mit t-Butylmethylether extrahiert. Die Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und hiernach eingedampft, um (3RS)-3-{5-[2-(4-methyl-2-o-tolylaminobenzooxazol-6-yl)-acetylamino]-pyrid-2-yl}-buttersäureethylester als Gummi zu ergeben. Eine Lösung dieses Gummi in Ethanol wurde mit wässriger Lithiumhydroxidlösung (1M) behandelt und nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung teilweise eingedampft. Der Rückstand wurde auf pH 6 bis 7 durch Zusatz von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Diese Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft, um die Titelverbindung (0,012 g) als cremefarbenen Feststoff zu ergeben. MS (ES negativ): 457 (MH^–).
BEISPIEL 4

(a) (RS)-{5-[2-(2-Phenylamino-benzooxazol-6-yl)-acetylamino]-pyridin-2-yl]-buttersäure Eine Lösung von (RS)-Methyl-3-{5-[2-(4-amino-3-hydroxyphenyl)-acetylamino]-pyridin-2-yl}-butyrat (41,2 mg, Referenzbeispiel 24) in Ethanol (1 ml) wurde mit einer Lösung von Phenylisothiocyanat (16,23 mg) in Ethanol (2 ml) behandelt. Man ließ die Mischung 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen, erhitzte dann 16 Stunden auf 70 °C und dampfte anschließend ein. Der Rückstand, (RS-Methyl-3-{5-[2-(3-hydroxy-4-(3-phenylthioureido)-phenyl)-acetylamino]-pyridin-2-yl}-butyrat, wurde in trockenem Dimethylformamid (1 ml) gelöst, und die Lösung wurde mit einer Lösung von Dicyclohexylcarbodiimid (74,2 mg) in trockenem Dimethylformamid (2 ml) behandelt. Die Mischung wurde 12 Stunden bei 70 °C erhitzt und anschließend eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol (2 ml) gelöst und die Lösung wurde mit wässrigem Natriumhydroxid (600 μl, 1M) behandelt. Nach 24 Stunden Schütteln wurde die Mischung filtriert und das Filtrat mit wässriger Essigsäure (1 ml, 1M) angesäuert. Der Niederschlag wurde filtriert und in Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wurde eingedampft und der Rückstand wurde einer HPLC mit reverser Phase auf einer Hypersil Elite C18-Säule (100 mm × 21 mm) unterzogen, wobei man 0,05 % TFA in Acetonitril-Wasser verwendete, um die Titelverbindung zu erhalten. LC-MS: R_T = 2, 36 Minuten; MS (ES⁺): 431 (MH⁺).
(b) Indem man analog zu Beispiel 4(a) vorging, jedoch 2-Chlorphenylisothiocyanat verwendete, wurde hier (RS)-3-(5-{2-[2-(2-Chlor-phenylamino)-benzooxazol-6-yl]-acetylamino}-pyridin-2-yl)-buttersäure hergestellt. LC-MS: R_T = 2,52 Minuten; MS (ES⁺): 465, 467 (MH⁺).
(c) Indem man analog zu Beispiel 4(a) vorging, jedoch 2-o-Tolyl-isothiocyanat verwendete, wurde hier (RS)-3-{5-[2-(2-o-tolylamino-benzooxazol-6-yl)-acetylamino]-pyridin-2-yl}-buttersäure hergestellt. LC-MS: R_T = 2,37 Minuten; MS/ES⁺): 445 (MH⁺).
(d) Indem man analog zu Beispiel 4(a) vorging, jedoch 2-Methoxyphenyl-isothiocyanat verwendete, wurde hier (RS)-3-(5-{2- [2-(2-methoxy-phenylamino)-benzooxazol-6-yl]-acetylamino}-pyridin-2-yl)-buttersäure hergestellt. LC-MS: R_T = 2,45 Minuten; MS (ES⁺): 461 (MH⁺).
(e) Indem man analog zu Beispiel 4(a) vorging, jedoch (RS)-Methyl-3-{6-[2-(4-amino-3-hydroxyphenyl)-acetylamino]-pyridin-3-yl}-butyrat (Referenzbeispiel 1) verwendete, wurde hier (RS)-3-{6-[2-(2-Phenylamino-benzooxazol-6-yl)-acetylamino]-pyridin-3-yl}-buttersäure hergestellt. LC-MS: R_T = 2,37 Minuten, MS (ES⁺): 431 (MH⁺).
(f) Indem man analog zu Beispiel (4a) vorging, jedoch (RS)-Methyl-3-{6-[2-(4-amino-3-hydroxyphenyl)-acetylamino]-pyridin-3-yl}-butyrat (Referenzbeispiel 14) und 2-Chlorphenylisothiocyanat verwendete, wurde hier (RS)-3-(6-{2-[2-(2-Chlor-phenylamino)-benzooxazol-6-yl]-acetylamino}-pyridin-3-yl)-buttersäure hergestellt. LC-MS: R_T = 2,52 Minuten; MS (ES⁺): 465, 467 (MH⁺)
(g) Indem man analog zu Beispiel (4a) vorging, jedoch (RS)-Methyl-3-{6-[2-(4-amino-3-hydroxyphenyl)-acetylamino]-pyridin-3-yl}-pyridin-3-yl}-butyrat (Referenzbeispiel 14) und 2-o-Tolylisothiocyanat verwendete, wurde hier (RS)-3-{6-[2-(2-o-Tolylamino-benzooxazol-6-yl)-acetylamino]-pyridin-3-yl}-buttersäure hergestellt. LC-MS: R_T = 2,37 Minuten; MS (ES⁺); 445 (MH⁺).
(h) Indem man analog zu Beispiel 4(a) vorging, jedoch (RS)-Methyl-3-{6-[2-(4-amino-3-hydroxyphenyl)-acetylamino]-pyridin-3-yl}-butyrat (Referenzbeispiel 14) und 2-Methoxyphenylisothiocyanat verwendete, wurde hier (RS)-3-(6-{2-[2-(2-Methoxyphenylamino)-benzooxazol-6-yl]-acetylaminno}-pyridin-3-yl)-buttersäure hergestellt. LC-MS: R_T = 2,46 Minuten; MS (ES⁺): 461 (MH⁺).
(i) Indem man analog zu Beispiel 4(a) vorging, jedoch (RS)-Methyl-3-{6-[2-(4-amino-3-hydroxyphenyl)-acetylamino]-pyridin-3-yl}-butyrat (Referenzbeispiel 14) und 3-Methoxyphenylisothiocyanat verwendete, wurde hier (RS)-3-(6-{2-[2-(3-Methoxyphenylamino)-benzooxazol-6-yl-]-acetylamino}-pyridin-3-yl)-buttersäure hergestellt. LC-MS: R_T = 2,42 Minuten; MS (ES⁺): 461 (MH⁺).

REFERENZBEISPIEL 1
(3RS)-2-{5-[2-(2-o-Tolylamino-benzoxazol-6-yl)-acetylamino]-pyrid-2-yl}-buttersäure-ethylester
Eine gerührte Lösung von 2-o-Tolylamino-benzoxazol-6-essigsäure (0,42 g, Referenzbeispiel 2) in Dimethylformamid (15 ml) wurde mit O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (0,57 g), dann mit Diisopropylethylamin (0,4 g) und hiernach mit einer Lösung von (3RS)-3-(5-Aminopyrid-2-yl)-butyrat (0,3 g, Referenzbeispiel. 5) in Dimethylformamid (5 ml) behandelt. Die Mischung wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann über Nacht stehen gelassen, und hiernach bis auf eine geringe Menge eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde mit wässriger Essigsäure, hiernach mit Wasser, dann mit wässriger Bicarbonatlösung (5 %), einschließend mit Wasser, dann mit Salzlösung gewaschen, hiernach getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wurde einer Flash-Chromatographie an Silica unter Elution mit Ethylacetat zur Erzielung der Titelverbindung (0,5 g) in Form eines farblosen Glases unterzogen. TLC: R_F = 0,36 (Elution mit Ethylacetat). MS: 473 (MH⁺).
REFERENZBEISPIEL 2
2-o-Tolylamino-benzoxazol-6-essigsäure
Eine Mischung von Ethyl-4-amino-3-hydroxy-phenylacetat (3,3 g, Referenzbeispiel 3) und o-Tolylisothiocyanat (2,5 ml) in Ethanol (150 ml) wurde bei Raumtemperatur etwa 2 Stunden gerührt. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Mischung eingedampft, und der Rückstand wurde einer Flash-Chromatographie an Silica unter Elution mit einer Mischung von Pentan und Ethylacetat (7:3, Vol./Vol.) zur Erzielung eines gelben Schaums unterzogen. Eine Lösung dieses Materials in Ethanol (150 ml) wurde mit Dicyclohexylcarbodiimid (3,0 g) behandelt und die Mischung wurde 2 Stunden bei Rückflusstemperatur erhitzt. Die Mischung wurde eingedampft und der Rückstand einer Kurz-Säulenchromatographie an Silica unter Elution mit einer Mischung von 5 bis 10 % tert-Butylmethylether in Methylenchlorid zur Entfernung von Dicyclohexylharnstoff unterzogen. Das entstandene hellgelbe Öl wurde in Ethanol (100 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Natriumhydroxidlösung (15 ml, 1M) behandelt, hiernach 2 Stunden bei Rückflusstemperatur erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft und der Rückstand in Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit Ethylacetat gewaschen und die wässrige Schicht wurde auf pH 1 durch Zusatz von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der entstandene weiße Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, dann sorgfältig mit Wasser gewaschen und hiernach getrocknet, um die Titelverbindung (1,8 g) als weißen Feststoff zu ergeben.
REFERENZBEISPIEL 3
Ethyl-4-amino-3-hydroxy-phenylacetat
Eine Lösung von Ethyl-3-hydroxy-4-nitrophenylacetat (5,0 g, Referenzbeispiel 4) wurde in Ethanol (etwa 200 ml) gelöst und mit Ammoniumformiat (etwa 20 g) behandelt. Die Mischung wurde auf 50 °C erwärmt und dann vorsichtig mit Palladium-auf-Aktivkohle (etwa 1 g, 5 %) behandelt – es wurde Aufschäumen beobachtet. Nach 30 Minuten wurde die Mischung heiß durch ein Celite-Pad filtriert und das Filtrat wurde konzentriert, um die Titelverbindung (3,3 g) als schwarzen Feststoff zu ergeben.
REFERENZBEISPIEL 4
Ethyl-3-hydroxy-4-nitrophenylacetat
Eine Lösung von 3-Hydroxy-4-nitrophenylessigsäure (4,0 g, hergestellt gemäß dem von Meyer et al., J. Med. Chem., 1997, 40, Seiten 1049-1062) beschriebenen Verfahren) in Ethanol (etwa 100 ml) wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (5 bis 8 Tropfen) behandelt, 3 Stunden bei Rückflusstemperatur erhitzt und hiernach eingedampft. Der Rückstand wurde in tert-Butylether gelöst und die Lösung wurde mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser gewaschen, hiernach getrocknet und anschließend eingedampft, um die Titelverbindung (5,0 g) als hellgelben Feststoff zu ergeben.
REFERENZBEISPIEL 5
Ethyl-(3RS')-3-(5-aminopyrid-2-yl)-butyrat
Eine Mischung von Ethyle-(E,Z)-(5-nitropyrid-2-yl)-but-2-enoat (11,0 g, Referenzbeispiel 6), Ethanol (450 ml) und 5 % Palladium-auf-Aktivkohle (2,0 g) wurde 7 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt und dann über Nacht stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde durch ein kurzes Diatomeenerde-Pad filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, um die Titelverbindung (9,7 g) als farbloses Öl zu ergeben. TLC: R_F = 0,28 (Elution mit Ethylacetat).
REFERENZBEISPIEL 6
Ethyl-(E,Z)-(5-nitropyrid-2-yl)-but-2-enoat
Eine gerührte Suspension von Natriumhydrid (4,4 g, 60 % Dispersion in Mineralöl) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (250 ml) unter inerter Atmosphäre wurde tropfenweise mit einer Lösung von Triethylphosphonoacetat (28,0 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (150 ml) versetzt, und die Mischung wurde bis zum Aufhören der Wasserstoffentwicklung (ungefähr 1 Stunde) gerührt. Hiernach wurde die Mischung tropfenweise mit einer Lösung von 2-Acetyl-5-nitropyridin (12,2 g, hergestellt gemäß dem in J. Chem. Soc., 1971, 772, beschriebenen Verfahren) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (150 ml) behandelt. Nach 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat und gesättigter Ammoniumchloridlösung behandelt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wurde einer Flash-Chromatographie an Silicagel unter Elution mit Methylenchlorid unterzogen, um die Titelverbindung (16,7 g) als weißen Feststoff zu ergeben. TLC: R_F = 0,66 und 0,72 für die Z- und E-Isomeren (Elution mit Ethylacetat).
REFERENZBEISPIEL 7
{1-[(2-Trimethylsilylethoxy)-methyl]-2-o-tolylamino-5-benzimidazolyl}-essigsäure
Eine Lösung von Ethyl-(2-o-tolylamino-3H-benzimidazol-5-yl)-acetat (5 g, Referenzbeispiel 8) in Tetrahydrofuran (200 ml) wurde mit Natriumhydrid (0,71 g, 60 % Dispersion in Mineralöl) unter Stickstoff mit Rühren bei Raumtemperatur behandelt. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung bei Raumtemperatur weitere 30 Minuten gerührt und dann mit (2-Trimethylsilylethoxy)-methylchlorid (2,95 g) behandelt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für eine weitere Stunde wurde die Mischung bis auf eine geringe Menge eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (500 ml) und Wasser (500 ml) verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, dann getrocknet und hiernach eingedampft. Der Rückstand wurde einer Flash-Chromatographie an Silica unter Elution mit einer Mischung von Pentan und Ether (3:2, Vol./Vol.) unterzogen. Das der Chromatographie entstammende Material (5,2 g) wurde in Methanol (100 ml) gelöst, und die Lösung wurde mit wässriger Natriumhydroxidlösung (30 ml, 1M) behandelt. Nach 4 Stunden Stehen bei Raumtemperatur wurde die Mischung bis auf eine geringe Menge eingedampft und dann mit Wasser (50 ml) verdünnt. Die Mischung wurde durch Zugabe von Essigsäure angesäuert, um ein weißes Gummi zu ergeben, welches von den wässrigen Mutterlaugen dekantiert wurde. Das Gummi wurde einmal durch Dekantieren mit einer geringen Menge Wasser gewaschen und hiernach mit einem Minimum an Ethanol trituriert, um die Titelverbindung (910 mg) als weißen Feststoff zu ergeben. Das Eindampfen der Ethanollösung ergab eine weitere Menge der Titelverbindung (3,0 g) als orangefarbenen Schaum.
REFERENZBEISPIEL 8
Ethyl-(2-o-tolylamino)-3H-benzimidazol-5-yl)-acetat
Eine Mischung von Ethyl-3,4-diaminophenylacetat (5,8 g, hergestellt nach dem Verfahren von Mederski et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, Seiten 17-22) und o-Tolylisothiocyanat (4,9 g) in Ethanol (100 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gehalten und dann mit Diisopropylcarbodiimid (7,6 g) behandelt. Die Mischung wurde 5 Stunden am Rückfluss gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde einer Flash-Chromatographie an Silica unter Elution mit einer Mischung von 10 Methanol und Ether (1:9, Vol./Vol.) behandelt, um die Titelverbindung (5,2 g) als gelbes Gummi zu ergeben.
REFERENZBEISPIEL 9
2-(4-Methyl-2-o-tolylaminobenzoxazol-6-yl)-essigsäure
Eine Mischung von t-Butyl-4-amino-3-hydroxy-5-methylphenylacetat (0,38 g, Referenzbeispiel 10) in Ethanol (10 ml) und o-Tolylisothiocyanat (0,24 g) wurde 7 Stunden gerührt, dann über Nacht stehen gelassen und anschließend eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethanol (10 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Dicyclohexylcarbodiimid (0,36 g) behandelt. Diese Mischung wurde 2 Stunden am Rückfluss erhitzt und dann eingedampft. Das verbliebene Gummi wurde in Methylenchlorid (15 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Trifluoressigsäure (4,75 ml) behandelt. Nach 3 Stunden Stehen bei Raumtemperatur wurde die Mischung eingedampft und der Rückstand wurde in Diethylether gelöst. Diese Lösung wurde zweimal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung extrahiert, und der pH der vereinigten wässrigen Extrakte wurde durch Zusatz von verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf 1 bis 2 eingestellt. Diese Lösung wurde anschließend mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, dann getrocknet und hiernach eingedampft, um die Titelverbindung (0,33 g) als blassgelben Feststoff zu ergeben.
REFERENZBEISPIEL 10
t-Butyl-4-amino-3-hydroxy-5-methylphenylacetat
Eine Lösung von t-Butyl-3-hydroxy-5-methyl-4-nitrophenylacetat (0,47 g, Referenzbeispiel 11) in Ethanol (25 ml) wurde mit Palladium-auf-Aktivkohle (etwa 0,08 g, 10 %) behandelt und unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nach 4 Stunden wurde die Mischung durch ein Celite-Pad filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft, um die Titelverbindung (0,38 g) als grünes Öl zu ergeben.
REFERENZBEISPIEL 11
t-Butyl-3-hydroxy-5-methyl-4-nitrophenylacetat
Eine Lösung von t-Butyl-3-acetoxy-5-methyl-4-nitrophenylacetat (0,5 g, Referenzbeispiel 12) in Methanol (6 ml) wurde mit Lithiumhydroxid (0,2 g) in Wasser (1,5 ml) behandelt. Nach 2-stündigem Rühren wurde die Mischung sorgfältig auf pH 5 angesäuert und dann mit Ethylacetat und Natriumchlorid behandelt. Die organische Schicht wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wurde getrocknet und dann eingedampft, um die Titelverbindung (0,45 g) als gelbgrünes Öl zu ergeben.
REFERENZBEISPIEL 12
t-Butyl-3-acetoxy-5-methyl-4-nitrophenylacetat
Eine gerührte Lösung von t-Butyl-3-acetoxy-4-nitrophenylacetat (8,0 g, Referenzbeispiel 13) in Tetrahydrofuran (350 ml) bei –15 °C unter Argon wurde tropfenweise mit Methylmagnesiumchloridlösung in Diethylether (7 ml, 3M) und nach 2 Stunden mit einem weiteren Aliquot von Methylmagnesiumchloridlösung in Diethylether (7 ml, 3M) behandelt. Nach Rühren während einer weiteren Stunde wurde die Reaktionsmischung mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon (10,4 g) behandelt, dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, hiernach teilweise eingedampft und anschließend mit Methylenchlorid behandelt. Die Mischung wurde mit Wasser gewaschen, dann getrocknet und hiernach eingedampft. Der Rückstand wurde einer Flash-Chromatographie an Silica und Elution mit Methylenchlorid unterzogen, um die Titelverbindung (1,66 g) als gelbes Öl zu ergeben.
REFERENZBEISPIEL 13
t-Butyl-3-acetoxy-4-nitrophenylacetat
Eine gerührte Suspension von 3-Acetoxy-4-nitrobenzoesäure (10,5 g) in Methylenchlorid (100 ml) wurde mit Oxalylchlorid (33 ml) und dann Dimethylformamid (2 Tropfen) behandelt. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde die Mischung eingedampft. Der Rückstand wurde in Acetonitril (100 ml) gelöst, und diese Lösung wurde tropfenweise zu einer gerührten Mischung von Trimethylsilyldiazomethan (25 ml, 2H in Hexanen) und Triethylamin (5,05 g) in Acetonitril (50 ml) bei 0 °C unter Stickstoff zugesetzt, und das Rühren wurde über Nacht bei 0 °C fortgeführt. Die Mischung wurde eingedampft und dann zwischen Ethylacetat und gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und hiernach eingedampft. Der Rückstand wurde in unter Rückfluss kochendem t-Butanol gelöst und dann tropfenweise mit einer Lösung von Silberbenzoat (2,8 g) in Triethylamin (15 ml) während 30 Minuten behandelt. Nach 30 Minuten Stehen wurde die abgekühlte Reaktionsmischung eingedampft und dann zwischen Ethylacetat und Chlorwasserstoffsäure (1M) verteilt. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, hiernach getrocknet und dann eingedampft, um die Titelverbindung (10,6 g) als viskoses braunes Ö1 zu ergeben.
REFERENZBEISPIEL 14
(RS)-Methyl-3-{6-[2-(4-amino-3-hydroxyphenyl)-acetylamino]-pyridin-3-yl}-butyrat
Ammoniumformiat (1,7 g) und 10 % Palladium-auf-Aktivkohle wurden zu einer Lösung von (RS)-Methyl-3-{6-[2-(3-hydroxy-4-nitrophenyl)-acetylamino]-pyridin-3-yl}-butanoat (180 mg) in Ethanol (15 ml) gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei 60 °C gerührt, hiernach auf Raumtemperatur abgekühlt und dann durch ein Diatomeenerde-Pad filtriert. Das Filter-Pad wurde mit Ethanol gewaschen. Das vereinigte Filtrat und Waschwässer wurden eingedampft und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst.
Diese Lösung wurde mit Wasser gewaschen, anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft, um die Titelverbindung (134 mg) als blassbraunes Öl zu ergeben, das dann ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
REFERENZBEISPIEL 15
(RS)-Methyl-3-{6-[2-(3-hydroxy-4-nitrophenyl)-acetylamino]-pyridin-3-yl}-butanoat
Eine Lösung von (RS)-Methyl-3-{6-[2-(3-acetoxy-4-nitrophenyl)-acetylamino]-pyridin-3-yl-butanoat (1,5 g, Referenzbeispiel 16) in Methylenchlorid (50 ml) wurde mit Piperidin (5,0 ml) behandelt. Nach Rühren bei Raumtemperatur während 1,5 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit wässriger Essigsäure (1M) gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das verbliebene hellbraune Öl wurde einer Flash-Chromatographie an Silica unter Elution mit einer Mischung von Ethylacetat und Pentan (1:1, Vol./Vol.) unterzogen, um die Titelverbindung (1,26 g) als hellgelben Feststoff zu ergeben.
REFERENZBEISPIEL 16
(RS)-Methyl-3-{6-[2-(3-acetoxy-4-nitrophenyl)-acetylamino]-pyridin-3-yl]-butanoat
Eine Lösung von (RS)-Methyl-3-(6-aminopyrid-3-yl)-butanoat (3,26 g, Referenzbeispiel 19) in Methylenchlorid (20 ml) bei 10 °C wurde tropfenweise mit einer Lösung von (3-Acetoxy-4-nitrophenyl)-acetylchlorid (4,32 g, Referenzbeispiel 17) in Methylenchlorid (30 ml) 5 Minuten lang behandelt. Die Mischung wurde weitere 5 Minuten bei 10 °C gerührt und dann tropfenweise mit Triethylamin (2,47 ml) 5 Minuten lang behandelt. Die entstandene dunkle Lösung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt, anschließend über Nacht stehen gelassen, dann einer Flash-Chromatographie an Silica unter Elution mit einer Mischung von Ethylacetat und Pentan (3:2, Vol./Vol.) unterzogen, um die Titelverbindung (5,9 g) als viskoses Gummi zu ergeben.
REFERENZBEISPIEL 17
(3-Acetoxy-4-nitrophenyl)-acetylchlorid
Eine Lösung von (3-Acetoxy-4-nitrophenyl)-essigsäure (2,0 g, Referenzbeispiel 18) in Methylenchlorid (20 ml) wurde mit einer Lösung von Oxalylchlorid in Methylenchlorid (4,4 ml, 2M) und dann mit trockenem Dimethylformamid (1 Tropfen) behandelt. Nach kräftigem Aufschäumen wurde die Mischung bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt, dann eingedampft, um die Titelverbindung als viskoses Öl zu ergeben, welches unmittelbar ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
REFERENZBEISPIEL 18
(3-Acetoxy-4-nitrophenyl)-essigsäure
Eine gerührte Mischung von (3-Hydroxy-4-nitrophenyl)-essigsäure (12,0 g), wässrigem Natriumhydroxid (152,3 ml, 1M) und Diethylether (150 ml), die in einem Eis-Salz-Bad auf 0 °C abgekühlt wurde, wurde tropfenweise mit Essigsäureanhydrid (8,1 g) in derartiger Menge behandelt, dass die Temperatur bei 0 °C gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung weitere 2 Stunden bei 0 °C gerührt, anschließend mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und hiernach eingedampft, um die Titelverbindung (12,6 g) als Öl zu ergeben.
REFERENZBEISPIEL 19
(RS)-Methyl-3-(6-amino-pyrid-3-yl)-butanoat
Eine Lösung von (RS)-3-(6-Amino-pyrid-3-yl)-butansäure-hydrochlorid (12,0 g, Referenzbeispiel 20) in Methanol (300 ml) wurde mit konzentrierter Schwefelsäure (3,0 ml) behandelt und dann 8 Stunden bei Rückflusstemperatur erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, hiernach mit 5 % wässrigem Natriumbicarbonat basisch gemacht und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser, dann mit Salzlösung gewaschen, hiernach über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend eingedampft, um die Titelverbindung (7,6 g) als gelbes Öl zu ergeben.
REFERENZBEISPIEL 20
(RS)-3-(6-Amino-pyrid-3-yl)-butansäure-hydrochlorid
Eine Lösung von (RS)-Ethyl-3-(6-acetylamino-pyrid-3-yl)-butanoat (25,56 g, Referenzbeispiel 21) in wäßriger Chlorwasserstoffsäure (500 ml, 6M) wurde 3,5 Stunden bei 100 °C erhitzt, anschließend abgekühlt und dann eingedampft, um die Titelverbindung als kristallinen Feststoff zu ergeben.
REFERENZBEISPIEL 21
(RS)-Ethyl-3-(6-acetylamino-pyrid-3-yl)-butanoat
Eine Lösung von (E/Z)-Ethyl-3-(6-acetylamino-pyrid-3-yl)-but-2-enoat (27,3 g, Referenzbeispiel 22) in Ethanol (500 ml) wurde bei 50 °C hydriert (3 bar Wasserstoffdruck), wobei man 10 Palladium-auf-Aktivkohle (1,0 g) als Katalysator verwendete. Nach 48 Stunden wurde die Mischung entgast, durch ein Diatomeenerde-Pad filtriert und das Pad mit Ethanol durchgespült. Das Filtrat wurde eingedampft, um die Titelverbindung als Öl zu ergeben.
REFERENZBEISPIEL 22
(E/Z)-Ethyl-3-(6-acetylamino-pyrid-3-yl)-but-2-enoat
Eine Mischung von N-(5-Brompyrid-2-yl)-acetamid (31,4 g, Referenzbeispiel 23), Ethylkrotonat (37,0 ml), Triethylamin (33 ml), Tetrakis-(tri-o-tolylphosphin)-palladium(0) und Tetrabutylammoniumbromid (9,36 g) in Dimethylformamid (250 ml) wurde unter einer Argonatmosphäre 48 Stunden bei 100 °C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und hiernach eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt und die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet und hiernach eingedampft. Der entstandene hellbraune Feststoff wurde einer Flash-Chromatographie an Silica unterzogen, wobei man mit einer Mischung von Pentan und Ethylacet (7:3, Vol./Vol.) eluierte, um zur Titelverbindung (27,3 g) in Form eines blaßgelben Feststoffs zu gelangen.
REFERENZBEISPIEL 23
N-(5-Brompyrid-2-yl)-acetamid
Essigsäureanhydrid (27,4 ml) wurde zu einer gerührten Suspension von 2-Amino-5-brompyridin (10,0 g) in Essigsäure (40 ml) gegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt, anschließend auf Raumtemperatur gekühlt und dann in Wasser (200 ml) gegossen. Der entstandene Feststoff wurde gesammelt, dreimal mit Wasser (300 ml) gewaschen und hiernach im Vakuum bei 70 °C getrocknet, um die Titelverbindung als weißen Feststoff (10,9 g) zu erhalten.
REFERENZBEISPIEL 24
(RS)-Methyl-3-{5-[2-(4-amino-3-hydroxyphenyl)-acetylamino]-pyridin-2-yl}-butanoat
Eine Lösung von (RS)-Methyl-3-{5-[2-(3-hydroxy-4-nitrophenyl)-acetylamino]-pyridin-2-yl}-butanoat (2,0 g, Referenzbeispiel 25) in Ethanol (80 ml) bei 60 °C wurde mit Ammoniumformiat (4,0 g) und 10 % Palladium-auf-Aktivkohle (0,5 g) behandelt. Nach 1 Stunde Rühren bei 60 °C wurde die Reaktionsmischung gekühlt und dann filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand in Ethylacetat gelöst. Diese Lösung wurde zweimal mit Wasser gewaschen, anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft, um die Titelverbindung (1,37 g) als Öl zu ergeben.
REFERENZBEISPIEL 25
(RS)-Methyl-3-{5-[2-(3-hydroxy-4-nitrophenyl)-acetylamino]-pyridin-2-yl}-butanoat
(RS)-3-{5-[2-(3-Hydroxy-4-nitrophenyl)-acetylamino]-pyridin-2-yl}-butansäure (2,1 g, Referenzbeispiel 26) in Methanol (80 ml) wurde mit konzentrierter Schwefelsäure (0,5 ml) behandelt. Die Mischung wurde 24 Stunden bei Rückflusstemperatur erhitzt, anschließend gekühlt, dann auf ein geringes Volumen eingeengt und mit Ethylacetat verdünnt. Diese Lösung wurde mit 5 % wässrigem Natriumbicarbonat, dann mit Wasser gewaschen, anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet und hiernach eingedampft, um die Titelverbindung (2,0 g) als Öl zu ergeben.
REFERENZBEISPIEL 26
(RS)-3-{5-[2-(3-Hydroxy-4-nitrophenyl)-acetylamino]-pyridin-2-yl}-butansäure
Eine Lösung von (RS)-Ethyl-3-{5-[2-(3-acetoxy-4-nitrophenyl)-acetylamio]-pyridin-2-yl}-butanoat (6,18 g, Referenzbeispiel 27) in Methanol (100 ml) wurde mit einer Lösung von Natriumhydroxid (3,5 g) in Wasser (20 ml) behandelt. Die Mischung wurde 5 Stunden bei 50 °C erhitzt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und die entstandene Lösung wurde mit Ethylacetat gewaschen, anschließend auf pH 5 durch Zusatz von Eisessig angesäuert und hiernach mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und hiernach eingedampft. Das verbliebene dunkle Öl wurde einer Flash-Chromatographie an Silica unter Elution mit Ethylacetat unterzogen, um die Titelverbindung (2,1 g) als braunen Feststoff zu ergeben.
REFERENZBEISPIEL 27
(RS)-Ethyl-3-{5-[2-(3-acetoxy-4-nitrophenyl)-acetylamino]-pyridin-2-yl}-butanoat
Eine Lösung von O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-hexyfluorphosphat (10,95 g) in trockenem Dimethylformamid (20 ml) wurde zu einer Lösung von (RS)-Ethyl-3-(5-aminopyrid-2-yl)-butanoat (3,0 g, Referenzbeispiel 5), Diisopropylethylamin (10 ml) und (3-Acetoxy-4-nitrophenyl)-essigsäure (6,89 g, Referenzbeispiel 17) in Dimethylformamid (90 ml) unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nach 24 Stunden Rühren bei 30 °C wurde die Reaktionsmischung eingedampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat und 5 % wässrigem Natriumbicarbonat verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser, dann mit Salzlösung gewaschen, hiernach über Magnesiumsulfat getrocknet, anschließend mit entfärbender Aktivkohle behandelt, woran sich eine Filtration und das Verdampfen des Filtrats zur Erzielung der Titelverbindung in Form eines dunklen Öls anschlossen.
IN VITRO- UND IN VIVO-TESTVERFAHREN
1. Inhibierende Wirkungen der Verbindungen im Hinblick auf die VLA4-abhängige Zelladhäsion an Fibronektin und VCAM
1.1 Metabolische Klassifizierung von RAMOS-Zellen
RAMOS-Zellen (eine pre-B-Zelllinie von ECACC, Porton Down, UK) werden in RPMI-Kulturmedium (Gibco, UK), das mit 5 % fetalem Kälberserum (FCS, Gibco, UK) ergänzt ist, kultiviert. Vor dem Assay werden die Zellen in einer Konzentration von 0,5 × 10⁶ Zellen/ml RPMI suspendiert und mit 400 μCi/100 ml [³H]-Methionin (Amersham, UK) 18 Stunden bei 37 °C klassifiziert.
1.2 96 Tüpfel-Platten-Herstellung für den Adhäsions-Assay
Cytostar-Platten (Amersham, UK) wurden mit 50 μl/Tüpfel von entweder 3 μg/ml humanem löslichen VCAM-1 (R&D Systems Ltd., UK) oder 28,8 μg/ml humanem Gewebe-Fibronektin (Sigma, UK) beschichtet. Bei der Kontrolle der nicht-spezifischen Bindung wurde den Tüpfeln 50 μl Phosphat-gepufferte Salzlösung zugesetzt. Hiernach wurden die Platten in einem Inkubator über Nacht bei 25 °C trocknen gelassen. Am nächsten Tag wurden die Platten mit 200 μl/Tüpfel Pucks-Puffer (Gibco, UK), ergänzt mit 1 % BSA (Sigma, UK) blockiert. Die Platten wurden bei Raumtemperatur 2 Stunden im Dunklen belassen. Der Blockierungspuffer wurde hiernach verworfen und die Platten wurden getrocknet, indem man die Platte umkehrte und sie leicht auf einem Papiertuch abtupfte. 50 μl/Tüpfel 3,6 % Dimethylsulfoxid in Pucks-Puffer, ergänzt mit 5 mM Manganchlorid (um den Integrinrezeptor Sigma, UK zu aktivieren) und 0,2 % BSA (Sigma, UK), wurde zu den vorgesehenen Tüpfeln in der Platte für den Kontrolltest des Bindungs- und nicht-spezifischen Bindungs-Assays zugegeben. 50 μl/Tüpfel der Testverbindungen wurden in den geeigneten Konzentrationen, verdünnt in 3,6 % Dimethylsul foxid in Pucks-Puffer, ergänzt mit 5 mM Manganchlorid und 0,2 BSA, zu den Testtüpfeln zugegeben.
Metabolisch klassifizierte Zellen wurden zu 4 × 10⁶ Zellen/ml in Pucks-Puffer, der ergänzt war mit Manganchlorid und BSA wie vorstehend, suspendiert. 50 μl/Tüpfel Zellen in 3,6 % Dimethylsulfoxid in Pucks-Puffer und Ergänzungen wurden zu sämtlichen Plattentüpfeln zugegeben.
Das gleiche Verfahren besitzt für Platten Gültigkeit, die entweder mit VCAM-1 oder Fibronektin beschichtet sind und es werden Daten bestimmt für die Verbindungs-Inhibierung der Zellbindung an beiden Substraten.
1.3 Durchführung des Assay und Datenanalyse
Die die Zellen enthaltenden Platten werden in den Kontroll- bzw. Verbindungstests-Tüpfeln im Dunklen bei Raumtemperatur 1 Stunde inkubiert.
Hiernach werden die Platten auf einem Wallac Microbeta-Szintillationszähler (Wallac, UK) gezählt und die entnommenen Daten in Microsoft Excel (Microsoft, US) verarbeitet. Die Daten werden ausgedrückt als IC₅₀, nämlich die Konzentration an Inhibitor, bei der 50 % der Kontrollbindung stattfindet. Die prozentuale Bindung wird aus der folgenden Gleichung bestimmt: {[(CTB – CNS) – (Cr – CNS)9/(CTB – cNS)] × 100 = % Bindungworin C_TB die an Fibronektin- (oder VCAM-1)-beschichtete Tüpfel ohne vorhandenen Inhibitor gebundene Zählungen sind, C_NS die in Tüpfeln ohne Substrat vorhandenen Zählungen sind, und C_I die Zählungen sind, die in Tüpfeln vorhanden sind, welche einen Zelladhäsions-Inhibitor enthalten.
Verbindungsdaten der Erfindung werden ausgedrückt für IC₅₀s für die Inhibierung der Zelladhäsion sowohl an Fibronektin als auch VCAM-1. Spezielle erfindungsgemäße Verbindungen inhibieren die Zelladhäsion an Fibronektin und VCAM-1 mit IC₅₀s im Bereich von 100 Mikromolar bis zu 10 Nanomolar. Bevorzugte Verbindungen der Erfindung inhibieren die Zelladhäsion an Fibronektin bei IC₅₀s im Bereich 100 Nanomolar bis zu 10 Nanomolar.
2. Inhibierung der Antigen-induzierten Luftwege-Inflammation bei Maus und Ratte
2.1 Sensibilisierung der Tiere
Ratten (Brown Norway, Harland Olac, UK) werden an den Tagen 0, 12 und 21 mit Ovalbumin (100 μg, intraperitoneal [i.p.], Sigma, UK), das mit Aluminiumhydroxid-Adjuvans (100 mg, i.p., Sigma, UK) in Salzlösung (1 ml, i.p.) verabreicht wird, sensibilisiert.
Zusätzlich werden Mäuse (C57) an den Tagen 0 und 12 mit Ovalbumin (10 μg, i.p.), das mit Aluminiumhydroxid-Adjuvans (20 mg, i.p.) in Salzlösung (0,2 ml, i.p.) verabreicht wird, sensibilisiert.
2.2 Antigenreizung
Ratten werden an einem beliebigen Tag zwischen den Tagen 28 bis 38 gereizt, während Mäuse an einem beliebigen Tag zwischen den Tagen 20 bis 30 gereizt werden.
Die Tiere werden gereizt, indem man sie 30 Minuten (Ratten) bzw. 1 Stunde (Mäuse) einem Aerosol von Ovalbumin (10 g/l), das durch einen Ultraschallzerstäuber (deVilbiss Utraneb, US) erzeugt und in eine Behandlungskammer eingeleitet wird, aussetzt.
2.3 Behandlungsprotokolle
Die Tiere werden entsprechend dem Erfordernis vor oder nach der Antigenreizung behandelt. Die wasserlöslichen Verbindungen der Erfindung können in Wasser (für orale, p.o.-Dosierung) oder Salzlösung (für intratracheale, i.t.-Dosierung) hergestellt werden. Nicht-lösliche Verbindungen werden als Suspensionen hergestellt durch Vermahlen und Schallbehandlung des Feststoffs in 0,5 % Methylcellulose/0,2 % Polysorbate 80 in Wasser (für p.o.-Dosierung, beide von Merck IK Ltd., UK) oder Salzlösung (für i.t.-Dosierung). Die Dosenvolumina sind: bei Ratten 1 ml/kg p.o. oder 0,5 mg/kg i.t.; bei Mäusen 10 ml/kg p.o. bzw. 1 ml/kg i.t.
2.4 Bewertung der Luftwege-Inflammation
Die Zellakkumulation in der Lunge wird 24 Stunden nach der Reizung (Ratten) bzw. 48 bis 72 Stunden nach der Reizung (Mäuse) bewertet. Die Tiere werden mit Natriumpentobarbiton (200 mg/kg, i.p., Pasteur Merieux, Frankreich) euthanasiert, und die Trachea wird unmittelbar mit einer Kanüle versehen. Die Zellen werden aus dem Luftwegelumen durch brochoalveolares Waschen (BAL) und aus dem Lungengewebe durch enzymatische (Collagenase, Sigma, UK) Disaggregation wie folgt gewonnen:
BAL erfolgt durch Spülen der Luftwege mit 2 Aliquots (jeweils 10 ml/kg) RPMI 1640 Medium (Gibco, UK), das 10 % fetales Kälberserum (FCS, Serotec Ltd., UK) enthält. Die gewonnenen BAL-Aliquots werden gesammelt und es werden wie nachstehend beschrieben Zählungen vorgenommen.
Unmittelbar nach dem BAL wird die Lungenvaskulatur mit RPMI 1640/FCS gespült, um den Blutpool der Zellen zu entfernen. Die Lungenflügel werden entfernt und in 0,5 mm Stücke ge schnitten. Proben (Ratten: 400 mg; Mäuse: 150 mg) homogenen Gewebes werden in RPMI 1640/FCS mit Collagenase (20 E/ml während 2 Stunden, dann 60 E/ml während 1 Stunde, 37 °C) inkubiert, um Zellen aus dem Gewebe zu disaggregieren. Gewonnene Zellen werden in RPMI 1640/FCS gewaschen.
Die Zählungen der aus dem Luftwegelumen und dem Lungengewebe gewonnenen Gesamt-Leukozyten erfolgen mit einem automatischen Cell Counter (Cobas Argos, US). Differenzierte Zählungen von eosinophilen, neutrophilen und mononuklearen Zellen erfolgen durch Lichtmikroskopie von Cytozentrifugen-Präparaten, die mit Wright-Giemza-Farbstoff (Sigma, UK) gefärbt sind. T-Zellen werden durch Fließ-Cytometrie (EPICS XL, Coulter Electronics, US) unter Verwendung von Fluophor-gekennzeichneten Antikörpern gegen CD2 (ein pan-T cell marker, der zur Quantifizierung der gesamten T-Zellen verwendet wird), CD4, CD8 und CD25 (ein Marker für aktivierte T-Zellen) gezählt. Sämtliche Antikörper stammten von Serotec Ltd., UK.
2.5 Datenanalyse
Die Zelldaten wurden als durchschnittliche Zellzahlen in nicht-gereizten, gereizten und Träger-behandelten, und gereizten und Verbindungs-behandelten Gruppen, unter Einschluss der Standardabweichung von den Mittelwerten ausgedrückt. Die statistische Analyse der Differenz unter den Behandlungsgruppen wurde unter Verwendung einer Einweg-Analyse der Varianz über den Mann-Whitney-Test bewertet. War p < 0,05, bestand keine statistische Signifikanz.

Claims

Verbindung der allgemeinen Formel (I):
worin: R¹ Aryl, Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl, wobei jedes gegebenenfalls mit R², -Z²R³, -Z³H, -C(=O)-R³, -NR⁴-C(=Z³)-R³, -NR⁴-C(=O)-OR³, -NR⁴-SO₂-R³, -SO₂-NY¹Y², -NY¹Y² oder -C(=Z³)-NY¹Y² substituiert ist, oder gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl oder Heterocycloalkyl, wobei jedes gegebenenfalls mit R³, -Z²R³, -Z³H, -C(=O)-R³, -NR⁴-C(=Z³)-R³, -NR⁴-C(=O)-OR³, -NR⁴-SO₂-R³, -SO₂-NY¹Y², -NY¹Y² oder -C(=Z³)-NY¹Y² substituiert ist, wiedergibt; R² Aryl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heteroaryl oder Heterocycloalkyl wiedergibt; R³ Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heteroarylalkenyl, Heteroarylalkinyl, Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkylalkyl wiedergibt; R⁴ Wasserstoff oder Niederalkyl wiedergibt; R⁵ eine direkte Bindung oder eine Alkylenkette, eine Alkenylenkette oder eine Alkinylenkette darstellt; R⁷ Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkylalkyl darstellt; R⁸ Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Heteroaryl oder Heterocycloalkyl, oder Alkyl, substituiert mit Aryl, einer sauren funktionellen Gruppe (oder entsprechend geschütztem Derivat), Cycloalkyl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl, -Z³H, -Z²R³, -C(=O)-NY³Y⁴ oder -NY³Y⁴, darstellt; R⁹ Wasserstoff, R³ oder Alkyl, substituiert mit Alkoxy, Cycloalkyl, Hydroxy, Mercapto, Alkylthio oder -NY³Y⁴, darstellt; R¹⁰ Wasserstoff oder eine Gruppe, bestehend aus Aminosäureseitenketten und entsprechend geschützten Derivaten, einer sauren funktionellen Gruppe oder entsprechend geschütztem Derivat, R³, -Z²R³, -C(=O)-R³, oder -C(=O)-NY³Y⁴, oder Alkyl, substituiert mit einer sauren funktionellen Gruppe oder entsprechend geschütztem Derivat oder mit R³, -Z²R³, -NY³Y⁴, -NH-C(=O)-R³, -C(=O)-R⁵-NH₂, -C(=O)-Ar²-NH₂, -C(=O)-R⁵-CO₂H, oder -C(=O)-NY³Y⁴, darstellt; oder R⁹ und R¹⁰ zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen Heterocycloalkylring bilden; R¹¹ C_1-6-Alkylen, gegebenenfalls substituiert mit R³, darstellt; R¹² Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkylalkyl darstellt; R¹³ Wasserstoff oder Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Aryl, einer sauren funktionellen Gruppe oder entsprechend geschütztem Derivat, Cycloalkyl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl, -Z³H, -Z²R³, -C(=O)-NY³Y⁴ oder -NY³Y⁴, darstellt; R¹⁶ Wasserstoff, Acyl, Acylamino, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylendioxy, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Aroyl, Aroylamino, Aryl, Arylalkyloxy, Arylalkyloxycarbonyl, Arylalkylthio, Aryloxy, Aryloxycarbonyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Arylthio, Carboxy, Cyano, Halogen, Heteroaroyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyloxy, Heteroaroylamino, Heteroaryloxy, Hydroxy, Nitro, Trifluoromethyl, Y¹Y²N-, Y¹Y²NCO-, Y¹Y²NSO₂-, Y¹Y²N-C_2-6-Alkylen-Z¹-, AlkylC(=O)-Y¹N-, AlkylSO₂-Y¹N- oder Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Aryl, Heteroaryl, Hydroxy, oder Y¹Y²N-, darstellt; R¹⁷ H oder Niederalkyl darstellt; Ar¹ Pyridyl, Pyrimidinyl oder Thienyl darstellt; Ar² Arylen oder Heteroaryldiyl darstellt; L² wiedergibt: (i) eine direkte Bindung; (ii) eine Alkylen-, Alkenylen-, Alkinylen-, Cycloalkenylen-, Cycloalkylen-, Heteroaryldiyl-, Heterocycloalkylen- oder Arylen-Bindung, jeweils gegebenenfalls substitu iert mit (a) einer sauren funktionellen Gruppe (oder entsprechend geschütztem Derivat), R³, -Z³H, -Z²R⁸, -C(=O)-R³, -N(R⁷)-C(=O)-R⁸, -N(R⁷)-C(=O)-OR⁸, -N(R⁷)-C(=O)-NR⁴R⁸, -N(R⁷)-SO₂-R⁸, -NY³Y⁴, oder -[C(=O)-N(R⁹)-C(R⁴)(R¹⁰)]_p-C(=O)-NY³Y⁴, oder mit (b) Alkyl, substituiert mit einer sauren funktionellen Gruppe (oder entsprechend geschütztem Derivat), oder mit -Z³H, -Z²R³, -C(=O)-NY³Y⁴ oder -NY³Y⁴; (iii) eine -[C(=O)-N(R⁹)-C(R⁴)(R¹⁰)]_p- Bindung (iv) eine -Z⁴-R¹¹- Bindung; (v) eine -C(=O)-CH₂-C(=O)- Bindung; (vi) eine -R¹¹-Z⁴-R¹¹- Bindung; oder (vii) eine -L³-L⁴-L⁵- Bindung; L³ eine direkte Bindung wiedergibt und L⁵ eine Alkylenkette wiedergibt, oder L³ eine Alkylenkette wiedergibt und L⁵ eine direkte Bindung oder eine Alkylenkette wiedergibt; L⁴ eine Cycloalkylen- oder Heterocycloalkylen-Bindung wiedergibt; X O oder NR¹⁷ darstellt; Y Carboxy oder ein saures Bioisoster darstellt; Y¹ und Y² unabhängig Wasserstoff, Alkenyl, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl darstellen; oder die Gruppe -NY¹Y² ein cyclisches Amin bilden kann; Y³ und Y⁴ unabhängig Wasserstoff, Alkenyl, Alkyl, Alkinyl, Aryl, Cycloalkenyl, Cycloalkyl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl, oder Alkyl, substituiert mit Alkoxy, Aryl, Cyano, Cycloalkyl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl, Hydroxy, Oxo, -NY¹Y², oder einer oder mehreren Gruppen -CO₂R⁷ oder -C(=O)-NY¹Y², darstellt; oder die Gruppe -NY³Y⁴ ein 5- bis 7-gliedriges cyclisches Amin bilden kann, das (i) gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Alkoxy, Carboxamido, Carboxy, Hydroxy, Oxo (oder einem 5-, 6- oder 7-gliedrigen cyclischen Acetalderivat davon), R⁸, substituiert sein kann; (ii) auch ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus O, S, SO₂, oder NY⁵, enthalten kann; und (iii) auch an weitere Aryl-, Heteroaryl-, Heterocycloalkyl- oder Cycloalkyl-Ringe zur Bildung eines bicyclischen oder tricyclischen Ringsystems kondensiert sein kann; Y⁵ Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, -C(=O)-R¹², -C(=O)-OR¹² oder -SO₂R¹² darstellt; Z¹ eine direkte Bindung, eine Alkylenkette oder NR⁴, O oder S(O)_n wiedergibt; Z² O oder S(O)_n darstellt; Z³ O oder S darstellt; Z⁴ O, S(O)_n, NR¹³, SO₂NR¹³, NR¹³C(=O), C(=O)NR¹³ oder C(=O) darstellt; und n null oder eine ganze Zahl 1 oder 2 ist; p null oder eine ganze Zahl 1 bis 4 ist; und die entsprechenden N-Oxide, und ihre Esterprodrugs; und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate von sol chen Verbindungen und ihre N-Oxide und Esterprodrugs; jedoch ausgenommen Verbindungen, worin ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom direkt an eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Mehrfachbindung eines Alkenyl- oder Alkinyl-Rests gebunden ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin L² wiedergibt: (i) eine direkte Bindung; (ii) eine Alkylen-, Alkenylen-, Alkinylen-, Cycloalkenylen-, Cycloalkylen-, Heteroaryldiyl-, Heterocycloalkylen- oder Arylen-Bindung, jeweils gegebenenfalls substituiert mit (a) einer sauren funktionellen Gruppe (oder entsprechend geschütztem Derivat), R³, -Z³H, -Z²R⁸, -C(=O)-R³, -N(R⁷)-C(=O)-R⁸, -N(R⁷)-C(=O)-OR⁸, -N(R⁷)-C(=O)-NR⁴R⁸, -N(R⁷)-SO₂-R⁸, -NY³Y⁴, oder -[C(=O)-N(R⁹)-C(R⁴)(R¹⁰)]_p-C(=O)-NY³Y⁴, oder mit (b) Alkyl, substituiert mit einer sauren funktionellen Gruppe (oder entsprechend geschütztem Derivat) oder mit -Z³H, -Z²R³, -C(=O)-NY³Y⁴ oder -NY³Y⁴; (iii) eine -[C(=O)-N(R⁹)-C(R⁴)(R¹⁰)]_p- Bindung; (iv) eine -Z⁴-R¹¹- Bindung; (v) eine -C(=O)-CH₂-C(=O)- Bindung; oder (vi) eine -R¹¹-Z⁴-R¹¹- Bindung.
Verbindung nach einem vorangehenden Anspruch, worin R¹ gegebenenfalls substituiertes Phenyl wiedergibt.
Verbindung nach einem vorangehenden Anspruch, worin Z¹ NH wiedergibt.
Verbindung nach einem vorangehenden Anspruch, worin R⁵ eine gerade oder verzweigte C_1-4-Alkylenkette darstellt.
Verbindung nach einem vorangehenden Anspruch, worin Ar¹ substituiertes Pyridin-2,5-diyl oder unsubstituiertes Pyridin-2,5-diyl wiedergibt.
Verbindung nach einem vorangehenden Anspruch, worin L² eine C_1-4-Alkylen-Bindung, gegebenenfalls substituiert mit C_1-4-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, -Z²R⁸, -N(R⁷)-C(=O)-R⁸, -N(R⁷)-C(=O)-OR⁸, -N(R⁷)-SO₂-R⁸, -NY³Y⁴, -[C(=O)-N(R⁹)-C(R⁴)(R¹⁰)]_p-C(=O)-NY³Y⁴ oder Alkyl, substituiert mit Hydroxy, -OR³, -C(=O)-OR³ oder -NY³Y⁴, wiedergibt.
Verbindung nach Anspruch 7, worin L² Ethylen, gegebenenfalls substituiert mit C_1-4-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, -Z²R⁸, -N(R⁷)-C(=O)-R⁸, -N(R⁷)-C(=O)-OR⁸, -N(R⁷)-SO₂-R⁸, -NY³Y⁴, -[C(=O)-N(R⁹)-C(R⁴)(R¹⁰)]_p-C(=O)-NY³Y⁴ oder Alkyl, substituiert mit Hydroxy, -OR³, -C(=O)-OR³ oder -NY³Y⁴, wiedergibt.
Verbindung nach Anspruch 8, worin L² eine Gruppe
darstellt, worin R¹⁵ Wasserstoff oder darstellt und R¹⁴ C_1-4-Alkyl wiedergibt, oder worin R¹⁵ Wasserstoff darstellt und R¹⁴ Aryl, Heteroaryl, -Z²R⁸, -N(R⁷)-C(=O)-R⁸, -N(R⁷)-C(=O)-OR⁸, -N(R⁷)-SO₂-R⁸, -NY³Y⁴, -[C(=O)-N(R⁹)-C(R⁴)(R¹⁰)]_p-C(=O)-NY³Y⁴ oder Alkyl, substituiert mit Hydroxy, -OR³, -C(=O)-OR³ oder -NY³Y⁴, wiedergibt.
Verbindung nach Anspruch 9, worin L² eine Gruppe
darstellt, worin R¹⁴ C_1-4-Alkyl, -Z²R⁸, -N(R⁷)-C(=O)-R⁸, -N(R⁷)-C(=O)-OR⁸, -N(R⁷)-SO₂-R⁸, -NY³Y⁴, oder Alkyl, substituiert mit Hydroxy, -OR³, -C(=O)-OR³ oder -NY³Y⁴, wiedergibt.
Verbindung nach einem vorangehenden Anspruch, worin Y Carboxy darstellt.
Verbindung nach einem vorangehenden Anspruch, worin R¹⁶ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkoxy wiedergibt.
Verbindung nach einem vorangehenden Anspruch, worin eine Gruppe
an den Ring in 6-Position, wenn X O oder NH darstellt oder an den Ring in 5- oder 6-Position, wenn X NR¹⁷ darstellt und R¹⁷ Niederalkyl darstellt, gebunden ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines entsprechenden N-Oxids oder Esterprodrugs, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats von einer solchen Verbindung oder einem N-Oxid oder Esterprodrug davon, in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten.
Verbindung nach Anspruch 1 oder ein entsprechendes N-Oxid oder Esterprodrug, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat von einer solchen Verbindung oder einem N-Oxid oder Esterprodrug davon, zur Verwendung bei einer Therapie.
Verbindung nach Anspruch 1 oder ein entsprechendes N-Oxid oder Esterprodrug, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat von einer solchen Verbindung oder einem N-Oxid oder Esterprodrug davon, zur Verwendung bei der Behandlung eines Patienten, der an Zuständen leidet oder dafür anfällig ist, die durch die Verabreichung eines Inhi bitors von α4β1 vermittelter Zelladhäsion gelindert werden kann.
Zusammensetzung nach Anspruch 14 zur Verwendung bei der Behandlung eines Patienten, der an Zuständen leidet oder dafür anfällig ist, die durch die Verabreichung eines Inhibitors von α4β1 vermittelter Zelladhäsion gelindert werden kann.
Verbindung oder Zusammensetzung nach Anspruch 1 bzw. 14 zur Verwendung bei der Behandlung von entzündlichen Erkrankungen.
Verbindung oder Zusammensetzung nach Anspruch 1 bzw. 14 zur Verwendung bei der Behandlung von Asthma.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines entsprechenden N-Oxids oder Esterprodrugs, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats von einer solchen Verbindung oder einem N-Oxid oder Esterprodrug davon, bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung eines Patienten, der an Zuständen leidet oder dafür anfällig ist, die durch die Verabreichung eines Inhibitors von α4β1 vermittelter Zelladhäsion gelindert werden können.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines entsprechenden N-Oxids oder Esterprodrugs, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats von einer solchen Verbindung oder einem N-Oxid oder Esterprodrug davon, bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Asthma.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: (3RS)-3-{5-[2-(2-o-Tolylamino-benzoxazol-6-yl)-acetylamino]-pyrid-2-yl}-buttersäure; (3RS)-3-{5-[2-(2-o-Tolylamino-3H-benzimidazol-5-yl)-acetylamino]-pyrid-2-yl}-buttersäuretrifluoracetat; (3RS)-3-{5-[2-(4-Methyl-2-o-tolylamino-benzoxazol-6-yl)acetylamino]pyrid-2-yl}buttersäure; (RS)-3-{5-[2-(2-Phenylamino-benzoxazol-6-yl)-acetylamino]-pyridin-2-yl}-buttersäure; (RS)3-(5-{2-[2-(2-Chlor-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-pyridin-2-yl)-buttersäure; (RS)3-{5-[2-(2-o-Tolylamino-benzoxazol-6-yl)-acetylamino]-pyridin-2-yl}-buttersäure; (RS)3-(5-{2-[2-(2-Methoxy-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-pyridin-2-yl)-buttersäure; (RS)3-{6-[2-(2-Phenylamino-benzoxazol-6-yl)-acetylamino]-pyridin-3-yl}-buttersäure; (RS)3-(6-{2-[2-(2-Chlor-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-pyridin-3-yl)-buttersäure; (RS)3-{6-[2-(2-o-Tolylamino-benzoxazol-6-yl)-acetylamino]-pyridin-3-yl}-buttersäure; (RS)3-(6-{2-[2-(2-Methoxy-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-pyridin-3-yl)-buttersäure; und (RS)3-(6-{2-[2-(3-Methoxy-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-acetylamino}-pyridin-3-yl)-buttersäure.