MX2007006230A - Quinolinas y analogos de quinazolinas y su uso como medicamentos para tratar cancer. - Google Patents

Abstract

Los compuestos seleccionados de la Formula (I) son efectivos para la profilaxis y tratamiento de enfermedades, tal como enfermedades mediadas por HGF tal como cancer y similares. La presente invencion tambien se refiere a procesos para elaborar estos compuestos asi como a compuestos intermedios utiles en estos procesos. R-X-W-A-Y-R, Formula (I) en donde R es X es O, S, NR2 o CR3R4 W es un arilo sustituido o insustituido o heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido o insustituido.

Description

QUINOLINAS Y ANÁLOGOS DE QUINAZOLINAS Y SU USO COMO MEDICAMENTOS PARA TRATAR CÁNCER Campo de la Invención Esta invención está en el campo de agentes farmacéuticos y se refiere específicamente a compuestos, composiciones, usos y métodos para tratar cáncer.

Antecedentes de la Invención Las proteina-cinasas representan una gran familia de proteínas que juegan un papel central en la regulación de una amplia variedad de procesos celulares, que mantienen el control sobre la función celular. Una lista parcial de estas cinasas incluye abl, akt, bcr-abl, Bik, Brk, Btk, c-kit, c-Met, c-src, c-fms, CDKl, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRafl, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes FGFR1, FGFR2 FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie, tie2, TRK, Yes, y Zap70. La inhibición de estas cinasas ha llegado a ser un objetivo terapéutico importante. Se conoce que ciertas enfermedades están asociadas con la angiogénesis no regulada, por ejemplo, la neovascularización ocular, tal como retinopatias , que incluyen retinopatia diabética] degeneración macular Ref.: 182120 relacionada a la edad, psoriasis, hemangioblastoma, hemangioma, arterosclerosis, enfermedad inflamatoria, tal como una enfermedad inflamatoria reumática o reumatoide, especialmente artritis (incluyendo artritis reumatoide), u otros trastornos inflamatorios crónicos, tal como asma crónica, aterosclerosis arterial o post-trasplante, endometriosis y enfermedades neoplásticas, por ejemplo los llamados tumores sólidos y tumores líquidos (tal como leucemias ) . En el centro de la red que regula el crecimiento y diferenciación del sistema vascular y sus componentes, tanto durante el desarrollo embriónico como en el crecimiento normal, y en un amplio número de anomalías y enfermedades patológicas, está el factor angiogénico conocido como "Factor de Crecimiento Endotelial Vascular" (VEGF, por sus siglas en inglés; originalmente llamado "Factor de Permeabilidad Vascular", VPF), junto con sus receptores celulares (ver G. Breier et al., Trenes in Cell Biology, 6: 454-456 (1996)). El VEGF es una glicoproteina de 46 kDa, enlazada a disulfuros, dimérica, relacionada al "Factor de Crecimiento Derivado de Plaqueta" (PDGF, por sus siglas en inglés); se produce por lineas celulares normales y lineas celulares tumorales; es un mitógeno especifico de las células endoteliales; muestra actividad angiogénica en sistemas de prueba in vivo (por ejemplo, córnea de conejo); es quimiotáctica para células endoteliales y monocitos; e induce activadores de plasminógeno en células endoteliales, que están comprendidos en la degradación proteolitica de la matriz extracelular durante la formación de capilares. Se conocen varias isoformas de VEGF, que muestran actividad biológica comparable, pero difieren en el tipo de células que las segregan y su capacidad de unión a heparina. Además, hay otros factores de la familia de VEGF, tal como el "Factor de Crecimiento de Placenta" (P1GF, por sus siglas en inglés) y el VEGF-C. Los receptores de VEGF (VEGFR) son tirosina-cinasas de receptor transmembranoso . Se caracterizan por un dominio extracelular con siete dominios tipo inmunoglobulina y un dominio intracelular de tirosina-cinasas. Se conocen varios tipos de receptor de VEGF, por ejemplo, VEGFR-1 (también conocido como flt-1), VEGFR-2 (también conocido como KDR), y VEGFR-3. Un gran número de tumores humanos, especialmente gliomas y carcinomas, expresan altos niveles de VEGF y sus receptores. Esto ha conducido a la hipótesis que el VEGF liberado por células tumorales estimula el crecimiento de capilares sanguíneos y la proliferación del endotelio tumoral de una manera paracrina y a través del suministro sanguíneo mejorado, aceleran el crecimiento del tumor. La expresión incrementada de VEGF puede explicar la ocurrencia de edema cerebral en pacientes con glioma. La evidencia directa del papel de VEGF como un factor de angiogénesis tumoral in vi vo se muestra en estudios en los cuales se inhibió la expresión de VEGF o la actividad de VEGF. Esto se logró con anticuerpos anti-VEGF, con mutantes de VEGFR-2 negativos dominantes que inhibieron la traducción de señales, y con técnicas de ARN de VEGF anti-sentido. Todos los planteamientos conducen a una reducción en el crecimiento de las lineas de células de glioma u otras lineas de células tumorales in vivo como resultado de la angiogénesis tumoral inhibida . La angiogénesis se considera como un pre-requisito necesario para tumores que crecen más allá de un diámetro de aproximadamente 1-2 mm; hasta este limite, se puede suministrar oxigeno y nutrientes a las células tumorales mediante difusión. Cada tumor, a pesar de su origen y de su causa, es dependiente de esta manera de la angiogénesis para su crecimiento después de que ha alcanzado un cierto tamaño. Tres mecanismos principales juegan un papel importante en la actividad de los inhibidores de la angiogénesis contra tumores: 1) Inhibición del crecimiento de los vasos, especialmente capilares, en tumores en reposo avascular, con el resultado que no hay crecimiento neto de tumor debido al equilibrio que se logra entre la muerte y proliferación de las células; 2) Prevención de la migración de las células tumorales debido a la ausencia de flujo sanguíneo hacia y desde los tumores; y 3) Inhibición de la proliferación de células endoteliales, que evitan de esta manera el efecto de estimulación de crecimiento parácrino ejercido en el tejido circundante por las células endoteliales que forman normalmente los vasos. Ver R. Connell y J. Beebe, Exp. Opin. Ther. Patents, 11: 77-114 (2001) . Los VEGF son únicos ya que son los únicos factores de crecimiento angiogénicos que se conoce que contribuyen a la hiperpermeabilidad vascular y la formación de edema. En realidad, la hiperpermeabilidad vascular y edema que se asocia con la expresión o administración de muchos otros factores de crecimiento parece estar mediada por la producción de VEGF. Las citocinas inflamatorias estimulan la producción de VEGF. La hipoxia da por resultado un favorecimiento marcado de la expresión de VEGF en numerosos tejidos, por lo tanto las situaciones que comprenden infarto, oclusión, isquemia, anemia, o deterioro circulatorio comprenden típicamente respuestas mediadas por VEGF/VPF. La hiperpermeabilidad vascular, edema asociada, intercambio transendotelial alterado y extravasación macromolecular, que frecuentemente se acompaña por diapedesis, pueden dar por resultado depósito excesivo de matriz, proliferación estromal anormal, fibrosis, etc. Por lo tanto, la hiperpermeabilidad mediada por VEGF puede contribuir de manera significativa trastornos con estas características etiológicas. Como tales, los reguladores de la angiogénesis han llegado a ser un objetivo terapéutico importante. El receptor del factor de crecimiento de hepatocitos ("c-Met") es una tirosina-cinasa de receptor única que se muestra que se sobre-expresa en una variedad de malignidades. El c-Met comprende típicamente, en su forma nativa, una proteina de tirosina-cinasa que abarca la membrana, heterodimérica (una a-cadena de 50 kDa enlazada a disulfuros y una ß-cadena de 145 kDa) de 190 kDa (Proc. Nati. Acad. Sci. EUA, 84: 6379-6383 (1987)). El c-Met se expresa principalmente en células epiteliales y la estimulación del c-Met conduce a dispersión, angiogénesis, proliferación y metástasis. (Ver, Cytokine and Growth Factor Reviews, 13: 41-59 (2002) ) . El ligando para c-Met es el factor de crecimiento de hepatocitos (también conocido como factor de dispersión, HGF y SF) . El HGF es una proteina heterodimérica segregada por células de origen mesodérmico (Nature, 327: 239-242 (1987); J. Cell Biol., 111: 2097-2108 (1990)). Se han describo varias actividades biológicas para HGF a través de la interacción con c-met (Hepatocyte Growth Factor-Scatter Factor (HGF-SF) and the c-Met Receptor, Goldberg and Rosen, eds., Birkhauser Verlag-Basel, 67-79 (1993). El efecto biológico de HGF/SF puede depender en parte de la célula objetivo. El HGF induce un espectro de actividades biológicas en células epiteliales, que incluyen mitogénesis, estimulación de la motilidad celular y promoción de la invasión de matriz (Biochem. Biophys. Res. Comm., 122: 1450-1459 (1984); Proc. Nati. Acad. Sci. E.U.A., 88: 415-419 (1991)). Estimula la motilidad e invasión de células de carcinoma, estas últimas que se han implicado en la migración de células requeridas para la metástasis. El HGF también puede actuar como un "factor de dispersión", una actividad que promueve la disociación de células epiteliales y endoteliales vasculares (Nature, 327: 239-242 (1987); J. Cell iol., 111: 2097-2108 (1990); EMBO J. , 10: 2867-2878 (1991); Proc. Nati. Acad. Sci. EUA, 90: 649-653 (1993)). Por lo tanto, se piensa que el HGF es importante en la invasión tumoral (Hepatocyte Growth Factor-Scatter Factor (HGF-SF) y el C-Met Receptor, Goldberg and Rosen, eds., Birkhauser Verlag-Basel, 131-165 (1993)). El HGF y el c-Met se expresan a niveles anormalmente altos en una gran variedad de tumores sólidos. Se han observado altos niveles de HGF y/o c-Met en tumores de higado, mama, páncreas, pulmón, riñon, vejiga, ovario, cerebro, próstata, vesícula biliar y mieloma además de muchos otros. El papel de HGF/c-Met es metástasis se ha investigado en ratones usando lineas celulares transformadas con HGF/c-Met (J. Mol. Med., 74: 505-513 (1996)). También se ha sugerido la sobre-expresión del oncogen de c-Met como que juega un papel en la patogénesis y progreso de tumores de tiroides derivados del epitelio folicular (Oncogene, 7: 2549-2553 (1992)). El HGF es un morfógeno (Development, 110: 1271-1284 (1990); Cell, 66: 697-711 (1991)) y un potente factor angiogénico (J. Cell Biol., 119: 629-641 (1992)). El trabajo reciente con respecto a la relación entre la inhibición de la angiogénesis y la supresión o reversión del progreso tumoral muestra una gran promesa en el tratamiento de cáncer (Nature, 390: 404-407 (1997)), especialmente el uso de múltiples inhibidores de angiogénesis en comparación al efecto de un inhibidor individual. La angiogénesis se puede estimular por HGF, asi como por el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y el factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF) . La angiogénesis, el proceso de hacer crecer nuevos vasos sanguíneos de la vasculatura existente y la arteriogénesis, la remodelación de vasos pequeños en mayores vasos de conducto son ambos aspectos fisiológicamente importantes del crecimiento vascular en tejidos adultos. Estos procesos de crecimiento vascular se requieren para procesos benéficos tal como reparación de tejido, curación de heridas, recuperación de isquemia de tejido y el ciclo menstrual. También se requieren para el desarrollo de condiciones patológicas tal como el crecimiento de neoplasias, retinopatia diabética, artritis reumatoide, psoriasis, ciertas formas de degeneración macular, y ciertas patologías inflamatorias. La inhibición del crecimiento vascular en estos contextos también ha mostrado efectos benéficos en modelos de animales preclinicos. Por ejemplo, la inhibición del angiogénesis al bloquear el factor de crecimiento endotelial vascular o su receptor ha dado por resultado la inhibición del crecimiento tumoral y en retinopatia. También, el desarrollo de tejido de paño patológico en artritis reumatoide comprende la angiogénesis y se pudiera bloquear por inhibidores de angiogénesis. La capacidad para estimular el crecimiento vascular tiene utilidad potencial para el tratamiento de patologías inducidas por isquemia tal como infarto al miocardio, enfermedad de las arterias coronarias, enfermedad vascular periférica, y ataque. El brote de nuevos vasos y/o la expansión de vasos pequeños en tejidos isquémicos, impide la muerte del tejido isquémico e induce la reparación del tejido. Se conoce que ciertas enfermedades están asociadas con angiogénesis desregulada, por ejemplo neovascularización ocular, tal como retinopatias (incluyendo retinopatia diabética), degeneración macular relacionada a la edad, psoriasis, hemangioblastoma, hemangioma, arterosclerosis, enfermedad inflamatoria, tal como enfermedad inflamatoria reumática o reumatoide, especialmente artritis (incluyendo artritis reumatoide) , u otros trastornos inflamatorios crónicos, tal como asma crónica, aterosclerosis arterial o post-trasplante, endometriosis, y enfermedades neoplásticas, por ejemplo los llamados tumores solidos y tumores líquidos (tal como leucemia) . El tratamiento de la malaria y enfermedades virales relacionadas también se pueden mediar por HGF y cMet . También se han observado niveles elevados de HGF y c-Met en escenarios no oncológicos, tal como hipertensión, infarto al miocardio y artritis reumatoide. Se ha observado que los niveles de incremento de HGF en el plasma de pacientes con falla hepática (Gohda et al., supra) y en el plasma (Hepatol., 13: 734-750 (1991)) o suero (J. Biochem., 109: 8-13 (1991)) de los animales con daño hepático expepmentalmente inducido. También se ha mostrado que el HGF es un mitogeno para ciertos tipos de células, que incluyen melanocitos, células tubulares renales, queratmocitos, ciertas células endoteliales y células de origen epitelial (Biochem. Biophys. Res. Commun., 176: 45-51 (1991); Biochem. Biphys . Res. Commun., 174: 831-838 (1991); Biochem., 30: 9768-9780 (1991); Proc. Nati. Acad. Seo. EUA 88: 415-419 (1991)). Se ha postulado que los proto-oncogenes tanto de HGF como de c-Met juegan un papel en las reacciones microgliales a las lesiones del CSN (Oncogene, 8: 219-222 (1993) ) . Las células SCC metastáticos sobreexpresan c-Met y tienen tumoregénesis y metástasis mejorada in vivo [G. Gong et al., Oncogene, 23: 6199-6208 (2004)]. El c-Met se requiere para la supervivencia de las células tumorales [N. Shinomiya et al., Cáncer Research, 64:7962-70 (2004)]. Para una revisión general ver C. Birchmeier et al., Nature Reviews/Molecular Biology 4:915-925 (2003). En vista del papel de HGF y/o c-Met en la potenciación o promoción de estas enfermedades o condiciones patológicas, seria útil tener un medio para reducir o inhibir sustancialmente uno o más de los efectos biológicos del HGF y su receptor. De esta manera, un compuesto que reduce el efecto de HGF seria un compuesto útil. No se han descrito anteriormente compuestos de la presente invención como inhibidores del angiogénesis tal como por el tratamiento de cáncer . La solicitud de patente Japonesa Kirin JP11158149, publicada el 28 de noviembre de 1997, describe compuestos de fenilo sustituido. La publicación Kirin WO 00/43366 describe compuestos de fenilo sustituidos. La publicación Kirin WO 03/000660 describe compuestos de fenilo sustituidos. Se describen quinolinas sustituidas en la patente de los Estados Unidos número 6,143,764. La WO 02/32872 describe quinolinas sustituidas. La solicitud de patente WO 00/47212 describe derivados sustituidos de quinazolina. La solicitud de patente WO 98/37079 describe compuestos N-heterociclicos sustituidos. Kubo et al., Biorg. Med. Chem., 11: 5117-33 (2003) describe derivados de fenoxiquinolina . La Solicitud de Patente WO 04/46133, publicada el 3 de junio de 2004, describe amino-heterociclos para tratar dolor. La Solicitud de Patente WO 03/004472, publicada el 16 de enero de 2003, describe pirazina-2-carboxamidas . La JP63145272, publicada el 17 de Junio de 1988, describe 4 , 5-dihidro-6- ( fenilo 4-sustituido) -3 (2H) -piridazinonas . Kamel, et al., Egyptian J. of Pharm. Sci., 38: 61-69 (1997) describe fenoxiquinolinas 4-sustituidas. La solicitud de patente WO 04/18430, publicada el 4 de marzo de 2004, describe derivados de quinolina. La Solicitud de Patente WO 02/32872, publicada el 25 de abril de 2002, describe derivados de urea. La Solicitud de Patente WO 04/37784, publicada el 6 de mayo de 2004, describe pirrolidonas sustituidas. La Solicitud de Patente WO 00/50405 publicada el 31 de agosto de 2000, describe quinolina-6-carboxamidas . La Solicitud de Patente WO 04/083235, publicada el 30 de septiembre de 2004, describe compuestos aromáticos de azaheterociclilo . No se han descrito los compuestos de la presente invención como inhibidores de c-Met tal como para el tratamiento de cáncer Descripción Detallada de la Invención Una clase de compuestos útiles en el tratamiento de cáncer y angiogénesis se define por la Fórmula I R^X-W-A-Y-R I en donde R se selecciona de arilo sustituido o insustituido, heterociclilo sustituido o insustituido, cicloalquilo sustituido o insustituido, cicloalquenilo sustituido o insustituido, H, -OH, alquilamino, alquilo sustituido o insustituido, y alquenilo sustituido o insustituido y alquinilo sustituido o insustituido; en donde R1 es en donde el anillo T se selecciona de fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros; en donde Z se selecciona de N o CH; en donde R10 es uno o más sustituyentes seleccionados de C?_6-alcoxi, C?-6-haloalcoxi , C?-6~alquilamino-C?-6-alcoxi , aril-C?-6-alcoxi, heterociclilo-C?-6-alcoxi, cicloalquil-C?-6-alcoxi, heterociclil-C?-6- (hidroxialcoxi) , cicloalquil-C?-6- hidroxialcoxi' aril-Ci-g- (hidroxialcoxi ' Ci -fi-alcoxialcoxi ariloxi-C?-6-alcoxi heterocicliloxi-Ci-K-alcoxi cicloalquiloxi-C?-6-alcoxi , ariloxi , heterocicliloxi, y cicloalquiloxi; en donde W es un arilo sustituido o insustituido o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o insustituido; en donde A es un heterociclilo que contiene nitrógeno, de 5-7 miembros, sustituido o insustituido; en donde X se selecciona de 0, S, NR y CR 3pR en donde Y se selecciona de un enlace directo.

NRa(CR 3JpR. - -0(CR 3JpR4. 'CRJR -S(=0) ;CR 3°pR4, -co2 C(=0)NH- y -C(=0) (CR 3°nR4, en donde Y está en cualquier dirección; en donde Ra se selecciona H, alquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, R 5pR5,N- (C=0) y r- =0) ; en donde Ra está opcionalmente sustituido; en donde Rz se selecciona de H, alquilo, haloalquilo, arilo, heterociclilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, alquiltioalquilo, alquenilo, alquinilo, y R -carbonilo; en donde R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente a partir de H, alquilo, arilo, heterociclilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, R y alquilo sustituido con Rc en donde R3 se selecciona de H, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, alquiltioalquilo, arilalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo; en donde R ¡5"a se selecciona de H, alquilo, haloalquilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heterociclilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, alquiltioalquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo; en donde R se selecciona de ciano. -OR" -SR' halo, -S02R , -C(=0)R', -SO?NR 2'R5D, -NR3C (=0) OR', -NR°C (=0) NR >°5Rp2 -NRsC(=0)R\ -C02R% -C(=0)NR 2pR53 -NR .2pR5 en donde R ,6a se selecciona de ciano, -OR' -SR' halo, -S02R , -C(=0)R , -S02NR 2zmRD, -NRDC (=0) OR', -NR3C (=0) NR >5DrR>2 -NRDC (=0) RX -C02R , y -NR ,2'Rn5, en donde p es 0, 1, 2 ó 3; y en donde t es 0, 1 ó 2. en donde cada porción alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, y alcoxi de cualquiera de R, R1, R2, R3, R4, R5 y Ra está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, R 6a NH 2r -OR 5a -C02H, (Cx-C6) alquilamino, (C?-C6) alquilo, (C3- C6) cicloalquilo, (C?-C3) haloalquilo, di (Ci-Cd) alquilamino, (C?~ ? ) alquilamino- (Ci-Cß) alquilo, (C?-C6) hidroxialquilamino, (Ci-Ce) alquilamino- (Ci-Ce) alquilamino, fenilo y heterociclilo; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula I con la condición que el compuesto no sea 6,7-dimetoxi-4- [ [ 6-metil-2- (3-tienil) -3-piridinil] oxi] -quinolina, con la condición que W no sea tiadiazol-3-ilo cuando A es piperazin-4-ilo, X es 0, Y es -C(=0)NH-, R es 3, 5-bis (trifluorometil) fenilo y R1 es 6, -dimetoxiquinolin-4- con la condición que W no sea 2, 3-dimetilpiridilo cuando A es pirid-2-ilo o pirid-3-ilo, X es 0, Y es un enlace directo y R es metilo o H; con la condición que W no sea 2, 3-dimetilpiridilo cuando A es tiazol-2-ilo, X es 0, Y es un enlace directo y R es metilo o H; con la condición que W no sea 2-metilpiridilo cuando A es tiazol-2-ilo o 3-tienilo, X es 0, Y es un enlace directo y R es H; con la condición que W no sea 2-metiltiopiridilo cuando A es pirid-3-ilo, X es 0, Y es un enlace directo y R es H; con la condición que W no sea 2-metilpiridilo cuando A es pirazol-4-ilo, pirazol-3-ilo, isoxazol-5-ilo o pirazol-5-ilo, X es O, Y es un enlace directo y R es metilo; con la condición que W no sea 2 , 3-dimetilpiridilo cuando A es pirazol-4-ilo, X es 0, Y es un enlace directo y R es H; con la condición que W no sea 2 , 3-dimetilpiridilo cuando A es 6-oxo-pirid-3-ilo, X es 0, Y es un enlace directo y R es H; con la condición que W no sea 2, 3-dimetilpiridilo cuando A es pirimidin-2-ilo, X es 0, Y es un enlace directo y R es H, con la condición que W no sea 2-metilpiridilo cuando A es pirimidin-5-ilo, X es 0, Y es un enlace directo y R es H, con la condición que W no sea 2-metilpiridilo cuando A es piridilo, X es 0, Y es un enlace directo y R es H; con la condición que W no sea 2-yodofenilo cuando A es imidazol-1-ilo, X es 0, Y es un enlace directo y R es H; con la condición que W no sea dimetilfenilo o metilfenilo, cuando A es pirid-3-ilo, pirid-2-ilo o isoxazol- 5-ilo, X es 0, Y es un enlace directo y R es H; con la condición que W no sea etoxicarbonil fenilo cuando A es pirrol-1-ilo, X es 0, Y es un enlace directo y R es H; con la condición que A no sea 3 , 4-dihidro-2-oxo-lH- quinazolin-3-ilo, morfolin-1-ilo, o 1-imidazolilo cuando W es fenilo, X es O, Y es un enlace directo y R es H; y con la condición que A no sea 2-amino-3-ciano-pirid-6-ilo, 2-oxo-3-ciano-pirid-6-ilo o 2-tio-3-ciano-pirid-6-ilo cuando W es fenilo, X es O, Y es un enlace directo y R es fenilo opcionalmente sustituido. La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula I ' en donde R se selecciona de arilo sustituido o insustituido, heterociclilo sustituido o insustituido, cicloalquilo sustituido o insustituido, cicloalquenilo sustituido o insustituido, H, -OH, alquilamino, alquilo sustituido o insustituido, y alquenilo sustituido o insustituido y alquinilo sustituido o insustituido; en donde R1 es en donde el anillo T se selecciona de fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros; en donde Z se selecciona de N o CH; en donde R10 es uno o más sustituyentes seleccionados de C?-6-alcoxi, C?-6-haloalcoxi, C?-6-alquilamino-C?-6-alcoxi , aril-C?-6-alcoxi, heterociclil-C?-6-alcoxi, cicloalquil-C?-6-alcoxi, heterociclil-C?-6- (hidroxialcoxi) , cicloalquil-C?-6- (hidroxialcoxi) , aril-C?_6- (hidroxialcoxi ) , C?_6-alcoxialcoxi, ariloxi-C?-6-alcoxi, heterocicliloxi-C?-6-alcoxi, cicloalquiloxi-C?-6-alcoxi , ariloxi, heterocicliloxi , y cicloalquiloxi; en donde A es un heterociclilo que contiene nitrógeno, de 5-7 miembros, sustituido o insustituido; en donde X se selecciona de O, S, NR2 y CR3R4; en donde Y se selecciona de un enlace directo, NRa(CR3R4)p-, -0(CR3R4)p-, -(CR3R4)p-, -S (=0) t (CR3R4 ) p- , -C02-, -C(=0)NH- y -C (=0) (CR3R4)P-; en donde Y está orientado en cualquier dirección; en donde Ra se selecciona de H, alquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, R R5N- (C=0)-, y R5-(=0); en donde Ra está opcionalmente sustituido; en donde R2 se selecciona de H, alquilo, haloalquilo, arilo, heterociclilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, y R5-carbonilo; en donde R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo, arilo, heterociclilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, R6 y alquilo sustituido con R6; en donde R5 se selecciona de H, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, alquiltioalquilo, arilalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo; en donde R6 se selecciona de ciano, -OR2, -SR2, halo, -S02R2, -C(=0)R2, -S02NR2R5, -NR5C (=0) OR2, -NR5C (=0) NR5R2, -NR5C(=0)R2, -C02R2, -C(=0)NR2R5 y -NR2R5; en donde Rx se selecciona de H, halo, -NH2, -OH, -C02H, (C?-C6) alquilamino, (C?-C6) alquilo, (C?-C6) alcoxi, y (Cx-Cs) haloalquilo; en donde p es 0, 1, 2 ó 3; y en donde t es 0, 1 ó 2; en donde cada porción alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, y alcoxi de cualquiera de R, R1, R2, R3, R4, R5 y Ra está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, -NH2, - OH, -C02H, (Cx-C6) alquilamino, (C?-C6) alquilo, (C?-C6) alcoxi , (Ci-Cß) haloalquilo, di (C?-C6) alquilamino, (C?-C6) alquilamino- (Ci-Cd) alquilo, (C?-C6) hidroxialquilamino, (C?-C6) alquilamino- (Ci-Cg) alquilamino, fenilo y heterociclilo; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula I o I' en donde R se selecciona de H, arilo de 6-10 miembros, heterociclilo de 4-10 miembros, cicloalquilo de 4-6 miembros, C?-6-alquilo, C2-6-alquenilo y C2-6_alquinilo; en donde R está sustituido insustituido, en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula I o I' en donde R es fenilo opcionalmente sustituido; en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores . La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula I o I' en donde R es fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 4 -metilfenilo. trifluorometilfenilo o 4- (dimetilamino) fenilo; en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula I o I' en donde R es un anillo de heterociclilo sustituido o insustituido seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 2 , 3-dihidroindolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 2 , 3-dihidrobenzofurilo, 2,3-dihidro-1, 4-benzodioxinilo, 1, 3-benzodioxolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, y tienilo, en unión con cualquiera de las modalidades anteriores posteriores La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula I o I ' en donde R es cicloalquilo de 3-6 miembros seleccionado de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula I o I', en donde R se selecciona de metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, 3, 3-d?met?lprop?lo y pentilo; en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. La invención también se refiere a compuestos de la Formula I o I', en donde R se selecciona de etenilo y propenilo; en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula I o I', en donde R es H; en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula I o I ' , en donde A se selecciona de en donde A está unido en cualquier dirección; en donde R2 se selecciona de H, C?-3-alquilo, aril-C?_3-alquilo, y heterociclil-C?-3-alquilo; y en donde R2a se selecciona de H y metilo; en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula I o I ' , en donde A se selecciona de en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores . La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula I o I ' , en donde A se selecciona de en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores . La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula I o I ' , en donde A es en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores . La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula I o I ' , en donde A es en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula I o I ' , en donde A es en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores . La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula I o I ' , en donde A es en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores . La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula I o I ' , en donde A es en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores . La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula I o I ' , en donde A es en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores . La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula I o I ' , en donde A es en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores . La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula I o I ' , en donde A es en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores . La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula I o I ' , en donde A es en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores . La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula I o I ' , en donde A es en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores . La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula I o I', en donde R1 se selecciona de heterociclilo que contiene nitrógeno, biciclico, de 9-10 miembros; en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula I o I ' , en donde R1 se selecciona de y en donde R10 se selecciona de C?-3-alcoxi , C?_3-alquilamino-C?-3-alcoxi , heterociclil-C?-3-alcoxi de 5 a 6 miembros , C4-6-cicloalqui l-C?_3-alcoxi , heterocicli l-C?-3- ( hidroxialcoxi ) de 5 a 6 miembros , C3-6-cicloalqui l-C?-3- ( hidroxialcoxi ) , C?-2-alcoxi-C?-3-alcoxi , f eni loxi-C?-3-a lcoxi , heterocicliloxi-C?-3-alcoxi de 5 a 6 miembros, cicloalquiloxi-C?-3-alcoxi, heterocicliloxi de 5 a 6 miembros, y C3_6_ cicloalquiloxi; en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula I o I', en donde R1 se selecciona de 6, 7-dimetoxi-4-quinolinilo, 6-metoxi-7- (dimetilaminopropoxi) -4-quinolinilo, 6-metoxi-7- ( 3- (morfolin-4-il) propoxi ) -4-quinolinilo, 6-metoxi-7-( 3- (pirrolidin-1-il) propoxi) -4-quinolinilo, 6-metoxi-7- (2-hidroxi-3- (morfolin-4-il) propoxi) -4-quinolinilo, 6-metoxi-7- (3- (1, 2, 4-triazol-l-il) propoxi ) -4-quinolinilo, 6-metoxi-7- (3- ( 4-metilpiperazin-l-il ) propoxi) -4-quinolinilo, 6-metoxi-7- (3- (piperidin-4-il) propoxi) -4-quinolinilo, 6,7-dimetoxi-4-quinazolinilo, y 6-metoxi-7- (dimetilaminopropoxi ) -4-quinazolinilo; en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula I o I', en donde R1 se selecciona de 6-metoxi-7- ( 3- (morfolin-4-il) propoxi) -4-quinolinilo; en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula I o I', en donde R1 es 6, -dimetoxi-4-quinolinilo; en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores . La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula I o I', en donde Y se selecciona de enlace directo, -NRb(CR3R4)p-, -0(CR3R4)p-, -(CR3R4)p- y -C (=0) (CR3R4 ) p- ; en donde p es 0 ó 1; en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula I o I ' , en donde Y se selecciona de un enlace directo, -NH-, -NHCH2- u -CH2-; en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula I o I', en donde Y es -CH2-; en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula I o I', en donde Y es un enlace directo; en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula I o I', en donde Y es -NH-; en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula I o I', en donde Y es -N(CH3)-; en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula I o I', en donde Y es -CH(CH3)-; en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula I o I', en donde R se selecciona de H, etilo, isopropilo, (CH3)3CCH2-, etenilo, y un anillo insustituido o sustituido seleccionado de fenilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, 2-pirrolidinilo, 2-pirrolilo, 5-imidazolilo, 5-pirazolilo, 2-pirazinilo, 4-pirimidinilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 8-quinolinilo, 2 , 3-dihidrobenzofur-7-ilo, 2 , 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-5-ilo, 1 , 3-benzodioxol-4-ilo, 4-isoxazolilo, 3-isotiazolilo, 5-oxazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 3-tienilo y 2-tienilo; en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula I o I', en donde Rx se selecciona de H, halo, -NH2, -OH, -C02H, C?-C3alquilamino, C?-C3alquilo, C?-C3alcoxi, y C?~ C2haloalquilo; en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula I o I', en donde Ra se selecciona de H, C?_3-alquilo, heterociclilo de 5 a 6 miembros, fenilo, fenil-C?-3-alquilo, heterociclil-C?-3-alquilo de 5 a 6 miembros, C3-6-cicloalquilo, C3-6-cicloalquil-C?-3-alquilo, R5R5N-(C=0)- y R5-(=0)-; en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula I o I', en donde R2 se selecciona de H, C?-3-alquilo, fenilo, heterociclilo de 5 a 6 miembros, fenil-C?_3-alquilo, heterociclil-C?-3-alquilo de 5 a 6 miembros, C3-6-cicloalquilo, y C3_6-cicloalquil-C?-3-alquilo; en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula I o I', en donde R3 se selecciona de H, C?-3-alquilo, fenilo, heterociclilo de 5 a 6 miembros, fenil-C?-3-alquilo, heterociclil-C?-3-alquilo de 5 a 6 miembros, C?-2-haloalquilo, C-6-cicloalquilo, C3-6_cicloalquil-C?-3-alquilo, R6 y C?_3-alquilo sustituido con R6; en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula I o I', en donde R se selecciona de H, C?_3-alquilo, fenilo, heterociclilo de 5 a 6 miembros, fenil-C?_3-alquilo, heterociclil-C?-3-alquilo de 5 a 6 miembros, C?_2-haloalquilo, C3-6~cicloalquilo, C3-6~cicloalquil-C?-3-alquilo, Rd y Ct__3-alquilo sustituido con R6; en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula I o I', en donde R5 se selecciona de H, C?-3-alquilo, C?_2-haloalquilo, fenil-C?- -alquilo, heterociclil-C?-3-alquilo de 5 a 6 miembros, C3-6-cicloalquil-C?-3-alquilo, fenilo, heterociclilo de 5 a 6 miembros y C3-6-cicloalquilo; en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula I o I', en donde R6 se selecciona de -OR2, halo, S02R y - NR>2'DR5~ en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores . La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula I o I', en donde X es 0; en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula I, en donde W es fenilo; en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. La invención se refiere a compuestos de la Formula I, donde W es fluorofenilo; en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos seleccionados de 2-Benc?l-5- (3-fluoro-4- [6-metox?-7- ( 3-morfolm-4-íl-propoxi) -qu?nol?n-4-?lox? ) -fenil) -3-met?l-3H-p?r?m?dm-4-ona , 5- (4- ( (6, 7-b?s (metoxi) -4-qu?nol?n?l) -3-fluorofenil) -6-met?l-2- (fenilmetil) -4 (3H) -pirimidmona, 5- (4- ( (6, 7-b?s (metoxi) -4-qu?nol?n?l) oxi) -3-fluorofenil) -2- (fenilmetil) -4 (3H) -pirimidinona; 5- (3-fluoro-4- ( (6-metox?-7- (3- (4-morfolinil ) propoxi ) -4-qu?nol?n?l) oxi) fenil) -2- ( fenilmetil] 4 (3H) -pipmidinona ; 5- (3-fluoro-4- ( (7-( ( (2R) -2-h?drox?-3- (4- morfolinil) -propil) oxi) -6-metoxi-4-quinolinil) oxi) fenil) -3-metil-2- (fenilmetil) -4 (3H) -pirimidinona; 5- (3-fluoro-4- ( (6-metoxi-7- ( (3- (1-pirrolidinil) propil) oxi) -4-quinolinil) oxi) fenil) -3-meti1-2- ( fenilmetil) -4 (3H) -pirimidinona; 5- [4- (6, 7-Dimetoxi-quinolin-4-iloxi ) -3-fluoro-fenil] -2- ( 4-fluoro-fenilamino) -3-metil-3H-pirimidin-4-ona; 5- [4- (6, 7 -Dimetoxi-quinolin-4-iloxi ) -3-fluorofenil] -2- ( 3-fluoro-fenilamino) -3-metil-3H-pirimidin-4-ona, 5- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -3-metil-2-metiltio-4 (3H) -pirimidinona; 5- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -3-metil-2- (fenilamina) -4 (3H) -pirimidinona, 5- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -2- ( (2-fluorofenil ) amino) -3-metil-4 (3H) -pirimidinona ; 5- (3-fluoro-4- ( (6-metoxi-7- (3H- (ÍH-1,2,4-triazol-1-il)propoxi)-4-quinolinil)oxi)fenil) -3-meti1-2- ( fenilmetil ) -4- ( 3H) -pirimidinona; 5- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -2-ciclopentil-3-metil-4 (3H) -pirimidinona; 5- (3-fluoro-4- ( (6-metoxi-7- (3- (4-morfolinil ) propoxi) -4-quinolinil) oxi) fenil) -2-fluorofenil) amino) -3-metil-4 (3H) -pirimidinona, 5- (4- ( ( 6, -b?s (metoxi) -4-qu?nol?n?l ) oxi) -3-fluorofenil) -3-met?l-2- ( (4-met?lfenil) -amino) -4- (3H) -pipmidinona; 5- (4- ( (6, 7 -bis (metoxi) -4-qu?nol?n?l) oxi) -3-fluorofenil) -3-met?l-2- ( (4- (tpfluorometil) -fenil) amino) -4 (3H) -pirimidinona; 2- ( (4- (dimetilamíno) fenil) amino) -5- (3-fluoro-4- ( ( 6-metox?-7- ( (3- ( -morfolinil) propil) oxi) -4-quinolmil) oxi) fenil) -3-met?l-4 (3H) -pipmidmona; ,2 , 2-d?met?lprop?l) amino) -5-(3-fluoro-4-( ( 6-metox?-7- (3- ( 4-morf olmil) propoxi) -4-qu?nolm?l) oxi) fenil) -3-met?l-4 (3H) -pipmidinona; 5- (3-f luoro-4- ( (6-metox?-7- ( (3- (4-morfol?n?l)prop?l)ox?)-4-qumol?n?l)ox?)fen?l) - 3 -metí 1-2- (fenilamina) -4- (3H) -pirimidmona; 5- (4- ( (6, 7 -bis (metoxi) -4-qu?nol?n?l) oxi) -3-fluorofenil) -3-met?l-2- ( (2-met?lprop?l) -amino) -4 (3H) -pinmidmona; 5- (4- (6, 7 -bis (metox?-4-qu?nol?n?lox?) -3-fluorofenil) -3-met?l-2- (metil (f enil) amino) -4 (3H) -pirimidinona; 5- (4- (6, 7 -bis (metoxi) -4-qu?nol?n?lox?) -3-f luorof enil) -3-met i 1-2- ( ( 1-f eniletil) amino) -4 (3H) -pipmidmona, 5- (4- (6, 7-bis (metoxi) -4-qu?nol?n?lox?) -3- fluorofenil) -3-metil-2-fenil) -4 (3H) -pirimidinona; 5- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -3-metil-2- ( 1-pirrolidinil) -4 (3H) -pirimidinona; 5- (3-fluoro-4- ( (6-metoxi-7- (3- (4-metil-l-piperazinil ) propoxi) -4-quinolinil) oxi) fenil) -3-metil-2-(fenilmetil) -4 (3H) -pirimidinona; 5- (4- ( (6, -bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -3-metil-2- ( (3-metilbutil) (fenil) amino) 4 (3H) -pirimidinona; 5- (3-fluoro-4- ( 6-metoxi-7- ( ( 3- ( 4-morfolin) propoxi) - 4-quinolinil) oxi) fenil) -2- ( (4-fluorofenil) metil) -3-metil-4 (3H) -pirimidinona; 5- (3-fluoro-4- ( (6-metoxi-7- ( ( fenilmetoxi) -4-quinolinil) oxi) fenil) -3-meti1-2- ( fenilmetil) -4 ( 3H) -pirimidinona; 5- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -2- ( (ciclopropilmetil) amino) -3-metil-4 (3H) -pirimidinona; 5- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -3-metil-2- (fenilmetil) amino-4 (3H) -pirimidinona; 5- (4- ( (7- (3- (4-etil-l-piperazinil) propoxi-6-metoxi-4-quinolinil ) oxi) -3-fluorofenil) -3-metil-2- (fenilmetil) -4 (3H) -pirimidinona; 5- (3-fluoro-4- ( (6-metoxi-7- (3- (4-morfolinil ) propoxi) -4-quinolil) oxi) fenil) -3-meti1-2- ( ( 4- metilfenil ) metil) -4 (3H) -pirimidinona; 5- (3-fluoro-4- ( (7- ( (3- ( 4-h?drox?-l-p?per?d?n?l)prop?l)ox?) -6-metox?-4-qumol?n?l ) oxi) fenil) -3-met?l-2- (fenilmetil) -4 (3H) -pirimidinona; l-benc?l-4-(3-fluoro-4- [ 6-metox?-7- ( 3 -morf ol?n-4-íl-propoxi ) -qumol?n-4-?lox?] fen?l}-p?perazma-2, 5 -di ona ; 5- [ 4- ( 6, 7-D?metox?-qumol?n-4-?lox? ) -3-fluoro-fenil] -3-met?l-2- (p?r?d?n-2-?lammo) -3H-p?r?m?d?n-4-ona ; 2- (Ammo-feni1-metíl ) -5- [ 4- ( 6, 7-dimetoxi-quinolin-4-?lox?) -3-fluoro-fenil ] -3-met?l-3H-p?nm?d?n-4-ona; 5- [ 4- ( 6, 7-D?metox?-qu?nol?n-4-?lox? ) -3-fluoro-f enil ] -3-met ?l-2- [1- (2, 2, 2-tpfluoro-acet?l) -p?per?d?n-3-ílammo] -3H-p?r?m?dm-4-ona; 5- [ 4- ( 6, 7-D?metox?-qu?nol?n-4-?lox? ) -3-fluoro-fenil] -3-met?l-2- ( l-prop?l-p?per?d?n-3-?lammo) -3H-p?r?m?dm- 4-ona, 2- ( 1-Acet?l-p?r?dm- 3-? lamino) -5- [ 4- ( 6, 7 -dime tox í-qu?nol?n-4-?lox? ) -3-f luoro-f enil ] -3-met?l-3H-p?r?m?dm-4-ona, 3- (4- ( (6, 7-b?s (metoxi) -4-qumolm) oxi) -3-fluorofenil) -l-met?l-6- ( 3-p?r?d?n?lam?no) -2- (ÍH) -piridmona; 5- (4- ( (6, 7-b?s (metoxi) -4-qu?nol?n?l) oxi) -3-fluorofenil) -2- (ciclohexilammo) -3-met?l-4 (3H) -pipmidinona; 5- (3-fluoro-4- ( (6-metox?-7- ( (3- ( 4-morf olmil ) -propil) oxi) -4-qumol?n?l) ox) fenil) -2- (hidroxi (fen?l)met?l) -3-met?l-4 (3H) -pipmidmona ; 5- ( 4 - ( 6 , 7 -bi s (metoxi ) -4 -qu?nol?n?l ) oxi ) -3-f luorof enil ) -2 - ( ( 4 -f luoro-2-met?l f eni l ) ammo ) -4 - ( 3H ) -pipmidinona ; 5- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-qu?nol?n?l) oxi) -3-fluorofenil) -2- ( ( 4-fluoro-2-met?lfenil) amino) -3-metíl) -4 (3H¡ pirimidinona ; 5- (4- ( (6, 7-bis (metox?-4-qu?nol?n?l) oxi) -3-fluorofenil) -3-meti1-2- ( (2-feniletil ) amino) -4 (3H) -pirimidinona; 5- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-qu?nol?n?l) oxi) -3-fluorofenil) -2- ( 4-fluorofenil ) -3-met?l) -4- (3H) -pirimidmona, 5- (3-fluoro-4- ( (6- (metoxi) -7- ( (3- (4-morfolmil) propil) oxi) -4-qu?nol?n?l) oxi) fenil) -2- (fenilamina) -4 (3H) -pinmidinona; 5- (4- (6, 7 -bis (metoxi) -4- (quinolmil) oxi) -3-fluorofenil) -3-meti1-2- (IR) -1-fen?let?l) -4- (3H) -pirimidinona , 5- (4- ( (6, 7 -bis (metoxi) -4-qu?nol?n?l) oxi) -3-fluorofenil) -2- (fenilamina) - (3H) -pirimidinona; 5- (3-fluoro-4- ( (6-metox?-7- ( (3- (4-morfol?n?l)prop?l)ox?)-4-qu?nol?n?l)ox?)fen?l) -3-metí1-2- ( ( 4-metoxifenil) amino) -4 (3H) -pipmidinona; 2- ( (4-clorofen?l) amino) -5- (3-fluoro-4 ( ( 6-metox?-7- ( ( 3- ( -morfolinil) propil) ox?-4-qu?nol?n?l) oxi) fenil) -3-metí1-4 (3H) -pirimidinona; 5- (3-fluoro-4- ( ( 7-h?drox?-6-metox?-4- quinolinil) oxi) fenil) -3-meti1-2- (fenilmetil) -4 (3H) -pirimidinona; 5- (3-fluoro-4- ( (6-metoxi-7- ( (3- (4-morfolinil) propil) oxi ) -4-quinolinil) oxi) fenil) -3-meti1-2-( fenilcarbonil ) -4- (3H) -pirimidinona; 5- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -3-metil-2- (fenilmetil) -4 (3H) -pirimidinona; { 2- [4- ( 6, 7-Dimetoxi-quinolin-4-iloxi ) -3-fluoro-fenil] -pirimidin-5-il} -fenilamina; 2- (4- (6, 7-dimetoxinaftalen-1-iloxi) -3-fluorofenil ) - N-isopentil-N-fenilpirimidin-5-amina; ( 6- [4- ( 6, 7-Dimetoxi-quinolin-4-iloxi) fenil] -piridazin-3-il} -fenilamina; 4- [4- (6-Bencil-piridazin-3-il) -2-fluoro-fenoxi' 6, 7-dimetoxi-quinolina; 4- [2-Fluoro-4- (6-fenoxi-piridazin-3-il) -fenoxi 6, 7-dimetoxi-quinolina ; 6- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -N- ( 3-clorofenil) -3-piridazinamina; 6- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -N-metil-N-fenil) -3-piridazinamina; 6- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -N- (2-clorofenil) -3-piridazinamina; 6- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-clorofenil)-N-fenil-3-piridazinamina; 4- ( (4- (6- (2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) -3-piridazinil) -2-fluorofenil) oxi) -6, 7-bis (metoxi) quinolinas; 6- (4- ( ( 6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -N- ( 3-fluorofenil) -3-piridazinamina; 6- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -N- (2-metoxifenil ) -3-piridazinamina; 6- (3-fluoro-4- ( (6-metoxi-7- ( (3- (4-morfolinil) propil) oxi) -4-quinolinil) oxi) fenil) -N-fenil-3-piridazinamina; 6- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil)oxi) -3-fluorofenil)-N-fenil-3-piridazinamina; 6- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -N- (2, 2, 2-trifluoroetil) -3-piridazinamina, 6- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -N-ciclopentil-3-piridazinamina; 6- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -N- (2, 3-dimetilfenil ) -3-piridazinamina; 6- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -N- (2-metilfenil) -3-piridazinamina; 1- (4- (6, 7-Dimetoxiquinolin-4-iloxi ) -3-fluorofenil ) - 4- (fenoximetil )pirrolidin-2-ona; N- (1- (4- (6, 7-Dimetoxiquinolin-4-iloxi) -3-fluorofenil)-5-oxopirrolidin-3-il) benzamida ; 4-Benzoil-l- (4- (6, 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi) -3-fluorofenil)pirrolidin-2-ona, 1- (4- (6, 7-D?metox?qu?nolm-4-?lox? ) -3-fluorofen?l) -4- (metoxi (fen?l)met?l)p?rrol?dm-2-ona; l-Benc?l-3- (4- (7-benc?lox? ) -6-metox?qu?nolm-4-íloxi) -3-f luorof enil) ?m?dazol?dma-2 , 4-d?ona; l-Benc?l-3- (3-fluoro-4- (6-metox?-7- ( 3-morf olino-propoxi) qumolm-4-?lox? ) fenil) ?m?dazol?dma-2 , 4-d?ona; 1- (3-Fluoro-4- ( (6-metox?-7- (3- (4-morfol?n?l)propox?-4-qumol?n?l)ox?)fen?l) -2-?m?dazol?dmona; 1- (4- ( (6, 7-b?s (metoxi) -4-qu?nol?n?l) oxi) -3-fluorofenil) -4- ( (etoxi) ( f enil) metil) -2-p?rrol?dmona; 1- (4- ( (6, 7 -bis (metoxi) -4-qu?nol?n?l) -3-fluorofenil) -4- (fenil (propoxi ) metil) -2-p?rrol?dmona; 3- (4- ( (6, 7-b?s (metoxi) -4-qu?nol?n?l) oxi) -3-fluorofenil) -1- (fenilmetil) -2, 4-?m?dazol?d?nod?ona; l-{3-Fluoro-4- [ 6-metox?-7- (3-morf olm-4-?l-propoxi) -qumolm-4-?lox?] fenil) -4- (metoxi-f enil-metil ) -p?rrol?d?n-2-ona; 3- (3-Fluoro-4- [ß-metox?-7- ( 3-morf ol?n-4-?l-propoxi) -qu?nol?n-4-?lox?] -fenil} -5-met?l-?m?dazol?dma-2 , 4-d íona 5-Benc?l-3-{3-fluoro-4- [ 6-metox?-7- ( 3-morf ol?n-4-íl-propoxi) -qu?nol?n-4-?lox?] -fenil} -?m?dazol?dma-2 , 4 -diona 1- [4- ( 6, 7-D?metox?-qu?nolm-4-?lox?) -3-fluoro-fenil] -4- ( f enil-propoxi-metil ) -p?rroll?d?n-2-ona; 1- [ 4- ( 6, 7-D?metox?-qu?nolm-4-?lox?) -3-fluoro- fenil] -4- ( fenil-propoxi-metil ) -pirrollidin-2-ona; 3- [4- ( 7-Benciloxi-6-metoxi-quinolin-4-iloxi ) -3-fluoro-fenil] -1-fenil-imidazollidina-2, 4-diona; 3-{3-Fluoro-4- [ 6-metoxi-7- (3-morfolin-4-il-propoxi) -quinolin-4-iloxi] -fenil} -1-isobutil-imidazolidina- 2 , 4-diona, 5-Bencil-3-{3-fluoro-4- [ 6-metoxi-7- (3-morfolin-4-1-propoxi) -quinolin-4-iloxi] -fenil) -l-metil-imidazolidina-2 , 4-diona; 3- { 3-Fluoro-4- [ 6-metoxi-7- (3-morfolin-4-il-propoxi) -quinolin-4-iloxi] -fenil} -1-fenetil-imidazolidina- 2 , 4-diona 1- [4- (6, 7 -Dimetoxi-quinolin-4 -iloxi ) -3-fluoro-fenil] -4- ( fenil-propoxi-metil) pirrolidin-2-ona 1- [4- ( 6, 7-Dimetoxi-quinolin-4 -iloxi) -3-fluoro-fenil] -4- ( fenil-propoxi-metil) -pirrolidin-2-ona; 4-Bencil-l- (3-fluoro-4- [6-metoxi-7- ( 3-morfolin-4-il-propoxi) -quinolin-4-iloxi] fenil) -pirrolidin-2-ona; 4-Bencil-l-[4-(6, 7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi) -3-fluoro-fenil] -pirrolidin-2-ona; 3-Bencil-l-(3-fluoro-4-[ 6-metoxi-7- ( 3-morfolin-4-il-propoxi) quinolin-4-iloxi] -fenil} -imidazolidina-2 , 4-diona y 1- [ 4- ( 6, 7-Dimetoxi-quinolin-4 -iloxi ) -3-fluoro-fenil ] -4-fenoximetil-pirrolidin-2-ona La invención también se refiere a compuestos de la Formula II en donde Ya se selecciona de un enlace directo, NRD(CH 2 ) - y -CH2-, en donde p es 0, 1, 2 o 3; en donde R es H o C?-3-alquilo, en donde Z es CH o N; en donde R' se selecciona de H, C?_6alqu?lo, d?-C?- 3alqu?lammo y un ani llo msustituido sustituido seleccionado de fenilo, C3-6c?cloalqu?lo , pirrolidmilo, pipepdinilo , piperazmilo , 2 , 3-d?h?dromdol?lo , pirroli lo , ímidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidmilo, piridilo, quinolmilo, ísoquinolmilo, 2 , 3-d?h?drobenzofurilo, 2,3-d?h?dro-1, -benzod?oxm?lo, 1 , 3-benzod?oxol?lo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo y tienilo; en donde R8 se selecciona de H, fluoro, cloro y metilo; en donde R se selecciona de H, metilo y fluoro; en donde R10a, R10b y R10c y R10 se selecciona cada uno independientemente a partir de C?_3-alcox?, C?_3-alqu?lammo-C?-3-alcox?, heteroc?cl?l-C?-3-alcox? de 5-6 miembros, C4-6-c?cloalqu?l-C?_3-alcox?, heteroc?cl?l-C?_3-(hidroxialcoxi) de 5-6 miembros, C3_6-c?cloalqu?l-C?-3-(hidroxialcoxi ) , C?-2-alcox?-C?_3-alcox?, fen?lox?-C?-3alcox?, heteroc?cl?lox?-C?-4alcox? de 5-6 miembros, c?cloalqu?lox?-C?-3-alcox?, heterocicliloxi de 5-6 miembros y C3-6-cicloalquiloxi; y en donde R11 es H o metilo; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos . La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula II, en donde Z es CH; en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. La invención también se refiere a compuestos de la Formula II en donde Ya se selecciona de un enlace directo, -N(CH3)-, -N(CH2CH2CH(CH3)2) -, -NHCH2-, -NH(CH2)2-, NHCH2(CH3)-, -NH- y CH2-; en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula II en donde R11 es metilo; en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula II en donde R' se selecciona de etilo, isopropilo, isobutilo, (CH3)3CCH2-, y dimetilamino; en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula II en donde R' se selecciona de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciciohexilo; en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula II, en donde R' es ciclopropilo o ciclopentilo; en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores . La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula II, en donde R' se selecciona de 1-pirrolidinilo, 2-pirrolilo, 5-imidazolilo, 5-pirazolilo, 2-pirazinilo, 4-pirimidinilo, 5-piridilo, 3-piridinilo, 4-piridilo, 8-quinolinilo, 2 , 3-dihidrobenzofur-7-ilo, 2 , 3-dihidro-l , 4-benzodioxin-5-ilo, 1 , 3-benzodioxol-4-ilo, 4-isoxazolilo, 3-isotiazolilo, 5-oxazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 3-tienilo y 2-tienilo; en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula II, en donde R' se selecciona de fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-metilfenilo, 4-trifluorometilfenilo y 4- (dimetilamino) fenilo; en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores.

La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula II, en donde R8 es H; en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. La invención también se refiere a compuestos de la Formula II, en donde R9 es H, metilo o fluoro; en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula II, en donde R10a y R10b son ambos H; y en donde R10b y R10c se seleccionan independientemente a partir de 4-morfolinopropoxi , 2-h?drox?-3-morfolm-4-?l-propox?, p?rrol?d?n-1-?lpropox? , 1-p?rrol?d?n?letox?, 4-piperidiniloxipropoxi , ( 4-met?lp?perazm-l-?l ) propoxi, 3- (4-met?lp?peraz?n-l-?l)propox?, 3-(l,2,4-tr?azol-l-?l)propox?, triazinilpropoxi, 3- (p?per?d?n-4-?l)propox?, dimetilalmmoetoxi, dimetilammopropoxi y metoxi, en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula II, en donde R10c es metoxi; en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula II y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, seleccionadas de: 2-Benc?l-5-(3-fluoro-4- [ 6-metox?-7- ( 3-morfolm-4-íl-propoxi) -qumolm-4-?lox?] fenil} -3-met?l-3H-p?pm?d?n-4-ona; 5- (3-fluoro-4- ( (6-metoxi-7- (3- (4-morfolinil) propoxi-4 -quinolinil) oxi) fenil) -2- ( fenilmetil ) -4- (3H) -pirimidinona; 5-(3-fluoro-4-( (7-( ( (2R) -2-hidroxi-3- ( 4-morfolinil) -propil) oxi) -6-metoxi-4 -quinolinil) oxi) fenil) -3-metil) -3-metil-2- (fenilmetil) -4 (3H) -pirimidinona; 5- (3-fluoro-4- ( (6-metoxi-7- ( (3- (1-pirrolidin) propil) oxi) -4-quinolinil) oxi) fenil) -3-meti1-2- (fenilmetil) -4 (3H) -pirimidinona; 5- [ - ( 6, 7-Dimetoxi-quinolin-4-iloxi) -3-fluoro-fenil] -2- ( 4-fluoro-fenilamino) -3-metil-3H-pirimidin-4-ona; 5- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -3-metil-2- (fenilamina) -4 (3H) -pirimidinona; 5- (3-fluoro-4- ( (6-metoxi-7- (3- (1H-1,2, 4 -tria zol-1-il) propoxi) -4-quinolinil) oxi) fenil) -3-meti1-2- ( fenilmetil ) - (3H) -pirimidinona; 5- (3-fluoro-4- ( (6-metoxi-7- (3- (4-morfolinil )propoxi) -4-quinolinil) oxi) fenil) -2- ( (4-fluorofenil) amino) -3-metil-4 (3H) -pirimidinona; 2- ( (4- (dimetilamino) fenil) amino) -5- (3-fluoro-4- ( (6-metoxi-7- ( (3- ( -morfolinil )propil)oxi)-4-quinolinil) oxi) fenil) -3-metil-4 (3H) -pirimidinona; 2- ( (2 , 2-dimetilpropil ) amino) -5- (3-fluoro-4- ( (6-metoxi-7- (3- ( 4 -morfolinil )propoxi)-4-quinolinil)oxi)fenil)-3-metil-4 (3H) -pirimidinona; 5- (3-fluoro-4- ( (6-metox?-7- ( (3- (4-morfol?n?l)prop?l)ox?)-4-qumol?n?l)ox?)fen?l) - 3 -metí 1-2-(fenilamma) -4 (3H) -pirimidinona; 5- (3-fluoro-4- ( (6-metox?-7- (3- (4-met?l-l-p?peraz?n?l)propox?)-4-qu?nol?n?l)ox?)fen?l) -3-met?l-2- (fenilmetil) -4 (3H) -pirimidmona; 5- (3-fluoro-4- (6-metox?-7- ( (3- (4-morfolmil) propoxi) -4-qu?nol?n?l) oxi) fenil) -2- ( (4-fluorofen?l)met?l) -3-met ?l-4 ( 3H) -pipmidmona; 5- (4- ( (7- (3- (4-et?l-l-p?peraz?n?l)propox?) -6-metox?-4-qu?nol?n?l) oxi) -3-fluorofen?l) - 3-met i 1-2- (fenilmetil) -4 (3H) -pipmidmona; 5- (3-f luoro-4- ( (6-metox?-7- (3- (4-morfol?n?l)propox?)-4-qu?nol?n?l)ox?)fen?l) -3 -metí 1-2- ( ( 4-met?lfen?l)met?l) -4 (3H) -pipmidmona; 5- (3-fluoro-4- ( (7- ( (3- (4-h?drox?-l-p?pepd?n?l)prop?l)ox?) -6-metox?-4-qumol?n?l ) oxi) fenil) -3-met?l-2- (fenilmetil) - (3H) -pinmidmona; 5- (3-fluoro-4- ( (6-metox?-7- ( (3- ( 4-morf olmil ) -propil) oxi) -4-qu?nol?n?l) oxi) fenil) -2- (hidroxi (fen?l)met?l] 3-met?l-4 (3H) -pipmidmona; 5- (4- ( (6, 7-b?s (metoxi) -4-qumol?n?l) oxi) -3-fluorofenil) -2- ( (4-f luoro-2-met?lf enil ) ammo) -3-met ?l-4 ( 3H) -pirimidinona , 3-f luoro-4- 6-metox?-7- ( ( 3- morfolmil) propil) oxi) -4-qu?nol?n?l) oxi) fenil) -2-(fenilamina) -4- (3H) -pirimidmona; 5- (4- ( (6, 7 -bis (metoxi) -4-qu?nol?n?l) oxi) -3-fluorofenil) -2- (fenilamma) -4- (3H) -pirimidmona; 5- (3-fluoro-4- ( (6-metox?-7- ( (3- (4-morfol?n?l)prop?l) oxi) -4-qu?nol?n?l) oxi) fenil) -3-metí1-2- ( (4-metoxifenil) ammo) -4 (3H) -pirimidmona; 2- ( (4-clorofen?l) ammo) -5- (3-fluoro-4- ( ( 6-metox?-7- ( ( 3- (4-morfolmil) propil) oxi) -4-qu?nol?n?l) oxi) fenil) -3-met?l-4 ( 3H) -pirimidmona; y 5- (4- ( (6, 7-b?s (metoxi) -4-qu?nol?n?l) oxi) -3-fluorofenil) -3-met?l-2- ( fenilmetil) -4 ( 3H) -pirimidmona . La invención también se refiere a compuestos de la Formula Illa o Illb en donde Ya se selecciona de un enlace directo, NRb(CH2)p-, -CH2CH2- y -CH2-; en donde p es 0, 1, 2 o 3; en donde Rb es H o C?_3-alqu?lo, en donde Z es CH o N; en donde R' se selecciona de H, C?-6-alqu?lo, d?-C?_ 3alqu?lam?no y un anillo msustituido o sustituido seleccionado de fenilo, C3-6c?cloalqu?lo, pirrolodmilo, piperadmilo, piperazmilo, 2 , 3-d?h?dro?ndol?lo, pirrolilo, ímidazolilo, pirazolilo, pirazmilo, pirimidmilo, pipdilo, quinolmilo, ísoqumolmilo, 2 , 3-d?h?drobenzofur?lo, 2,3-d?h?dro-1, 4-benzod?ox?n?lo, 1, 3-benzod?oxol?lo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo y tienilo; en donde R8 se selecciona a partir de H, fluoro, cloro y metilo; en donde R se selecciona a partir de H, metilo y fluoro; y en donde R 10a R 10b R 10c 10d y R se selecciona cada uno independientemente de C?-3-alcox?, C?-3-alqu?lam?no-C?-3-alcox?, heterociclil-C?-3-alcoxi de 5-6 miembros, C4-6-cicloalquil-C?_3-alcoxi, heterociclil-C?-3- (hidroxialcoxi) de 5-6 miembros, C3-6-cicloalquil-C?-3- (hidroxialcoxi) , C?-2-alcoxi-C?-3-alcoxi, feniloxi-C?-3alcoxi, heterocicliloxi-C?-4alcoxi de 5-6 miembros, cicloalquiloxi-C?-3-alcoxi, heterocicliloxi de 5-6 miembros y C3-6-cicloalquiloxi; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos . La invención también se refiere a compuestos de la fórmula Illa o Illb, en donde Z es CH; en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula Illa o Illb en donde Ya se selecciona de un enlace directo, -N(CH3)-, -N (CH2CH3CH (CH3) 2) , -NCHCH2-, -NH(CH2)2-, -NHCH2(CH3)-, -NH- y -CH2-; en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula Illa, Illb en donde R' se selecciona de etilo, isopropilo, isobutilo, (CH3)3CCH2-, y dimetilamino; en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula Illa, Illb en donde R' se selecciona de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo; en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula Illa, Illb en donde R' es ciclopropilo o ciclopentilo; en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula Illa, Illb en donde R' se selecciona de 1-pirrolidinilo, 2-pirrolilo, 5-imidazolilo, 5-pirazolilo, 2-pirazinilo, 4-pirimidinilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 8-quinolinilo, 2 , 3-dihidrobenzofur-7-ilo, 2,3-dihidro-1, -benzodioxin-5-ilo, 1, 3-benzodioxol-4-ilo, 4-isoxazolilo, 3-isotiazolilo, 5-oxazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 3-tienilo y 2-tienilo; en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores . La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula Illa, Illb en donde R' se selecciona de fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-metilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, y 4- (dimetilamino) fenilo; en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula Illa ó lllb en donde R8 es H; en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula Illa ó Illb en donde R9 es H, metilo o fluoro; en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores .

La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula Illa ó Illb en donde R 10a ó R ,10d son ambos H; y en donde R 10b R ,10c se seleccionan independientemente de morfolinopropoxi, 2-h?drox?-3-morfolm-4-?l-propox?, p?rrol?d?n-1-?lpropox?, 1-p?rrol?d?n?letox?, 4 -pipepdiniloxipropoxi , ( 4-met?lp?peraz?n-l-?l ) propoxi , 3- ( 4 -met?lp?perazm-l-?l ) propox? , 3- ( l , 2 , 4-tpazol-l-?l ) propoxi , tpazinilpropoxi , 3- (p?per?dm-4-?l) propoxi , dimetilaminoetoxi, dimetilammopropoxi y metoxi; en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. La invención también se refiere a compuestos de la Formula Illa ó Illb en donde R10c es metoxi; en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula Illa o Illb y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos seleccionadas de 5-Benc?l-3-{3-fluoro-4- [ 6-metox?-7- ( 3-morfol?n-4-íl-propoxi) -qu?nol?n-4-?lox?] -fenil) -?m?dazol?dma-2 , 4-d?ona; 5-Benc?l-3-{3-fluoro-4- [ 6-metox?-7- ( 3-morfol?n-4-íl-propoxi) -qu?nol?n-4-?lox?] -fenil } -1-met?l-?m?dazol?d?na- 2 , 4 -diona; y 3-(3-Fluoro-4-[ 6-metox?-7- ( 3-morfol?n-4-?l-propoxi) -qu?nol?n-4-?lox?] -fenil} -1-fenetil-imidazolidina-2 , 4-d?ona . La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula IV en donde Ya se selecciona de enlace directo, -C02- -C(=0)NH -NRB(CH2)P-, -CH20-, OR1 I y -CH2-; en donde p es 0, 1, 2 ó 3; en donde R es H ó C?-3-alquilo; en donde Z es CH ó N; en donde R' se selecciona de H, C?-6alquilo, di-C?-3-alquilamino y un anillo insustituido o sustituido seleccionado de fenilo, C3_6-cicloalquilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 2 , 3-dihidroindolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 2 , 3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidro-1, 4-benzodioxinilo, 1 , 3-benzodioxolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, y tienilo; en donde R se selecciona a partir H, fluoro, cloro y metilo, en donde R se selecciona a partir de H, metilo y fluoro; y en donde R ,10a R ,110b ,10c lOd y X se selecciona cada uno independientemente a partir de C?-3-alcoxi, C?-3-alquilamino-C] 3-alcoxi, heterociclil-C?-3-alcoxi de 5-6 miembros, C 4 - 6 " cicloalquil-C?-3-alcoxi , heterociclil-C?_3- (hidroxialcoxi ) de 5-6 miembros , C3_6-cicloalquil-C?-3- ( hidroxialcoxi ' C1-2-alcoxi-C?-3-alcoxi , feniloxi-C?-3alcoxi, heterocicliloxi-C?-4-alcoxi de 5-6 miembros, cicloalquiloxi-C?-3-alcoxi , heterocicliloxi de 5-6 miembros y C3_6-cicloalquiloxi ; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos . La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula IV en donde Z es CH; en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula IV, en donde Ya se selecciona de un enlace directo, -C02- y -C(=0)NH-; en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula IV, en donde R' se selecciona de etilo, isopropilo, isobutilo, (CH3)3CCH2-, y dimetilamino; en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula IV, en donde R' se selecciona de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo; en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula IV, en donde R' ciclopropilo ó ciclopentilo; en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula IV, en donde R' se selecciona de 1-pirrolidinilo, 2-pirrolilo, 5-imidazolilo, 5-pirazolilo, 2-pirazinilo, 4-pirimidinilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 8-quinolinilo, 2 , 3-dihidrobenzofuran-7-ilo, 2 , 3-dihidro-l , 4-benzodioxin-5-ilo, 1, 3-benzodiaxol-4-ilo, 4-isoxazolilo, 3-isotiazolilo, 5-oxazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 3-tienilo y 2-tienilo; en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula IV, en donde R' se selecciona de fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-metilfenilo, 4-trifluorometilfenilo y 4- (dimetilamino) fenilo; en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula IV, en donde R8 es H; en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula IV, en donde R9 es H, metilo ó fluoro; en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula IV en donde R10a ó R10d son ambos H; y en donde R10 y R10c se seleccionan independientemente a partir de 4-morfolinopropoxi, 2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi, pirrolidin-1-ilpropoxi, 1-pirrolidiniletoxi, 4-piperidiniloxipropoxi, (4-metilpiperazin-l-il ) propoxi , 3- (4-metilpiperazin-1-il) propoxi, 3-(l,2,4-triazol-l-il) propoxi, triazinilpropoxi, 3-(piperidin-4-il) propoxi, dimetilaminoetoxi, dimetilaminopropoxi y metoxi; en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula IV en donde R10c es metoxi; en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula IV y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos seleccionadas de l-(3-Fluoro-4-[ 6-metoxi-7- ( 3-morfolin-4-il-propoxi) -quinolin-4-iloxi] -fenil} -4- (metoxi-feni1-metil) -pirrolidin-2-ona; 1- [ 4- ( 6, 7-Dimetoxi-quinolin-4 -iloxi) -3-fluoro-fenil] -4- ( fenil-propoxi-metil) -pirrolidin-2-ona; y 4-Bencil-l-(3-fluoro-4- [ 6-metoxi-7- ( 3-morfolin-4-il-propoxi ) -quinolin-iloxi] -fenil }-pirrolidin-2-ona; La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula V en donde Ya es un enlace directo -NRD(CH 2 ) CH2-; en donde p es 0, 1, 2, 3 ; en donde R es H C?-3-alquilo, en donde Z es CH ó N; en donde R' se selecciona de H, C?-6alqu?lo, d?-C?-3-alquilamino un anillo insust ítuido sustituido seleccionado de fenilo, C3-6-c?cloalqu?lo, pirrolidmilo, piperidmilo, piperazmilo, 2 , 3-d?h?dromdol?lo, pirrolilo, ímidazolilo, pirazolilo, pirazmilo, pirimidmilo, piridilo, quinolmilo, ísoquinolmilo, 2 , 3-d?h?drobenzofuranilo, 2,3-d?h?dro-1, -benzod?ox?n?lo, 1, 3-benzod?oxol?lo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, y tienilo; en donde R se selecciona a partir H, fluoro, cloro y metilo; en donde R se selecciona a partir de H, metilo y fluoro; y en donde R10a, R10b, R10c y R10d se selecciona cada uno independientemente a partir de C?-3-alcoxi, C?-3-alquilamino-C?-3-alcoxi, heterociclil-C-3-alcoxi de 5-6 miembros, C_6~ cicloalquil-C?-3-alcoxi, heterociclil-C?-3- (hidroxialcoxi ) de 5-6 miembros, C3-6-cicloalquil-C-3- (hidroxialcoxi ) , C?_2-alcoxi-C?-3-alcoxi, feniloxi-C?-3alcoxi, heterocicliloxi-Ci-4alcoxi de 5-6 miembros, cicloalquiloxi-C?_3-alcoxi, heterocicliloxi de 5-6 miembros y C3_6-cicloalquiloxi ; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos . La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula V, en donde Z es CH; en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula V en donde Ya es selecciona de un enlace directo, -N(CH3)-, -N (CH2CH3CH(CH3)2) , -NCHCH2-, -NH(CH2)2~, -NHCH2 (CH3) - , -NH- y -CH2-; en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula V, en donde R' se selecciona de etilo, isopropilo, isobutilo, (CH3) CCH2-, y dimetilamino; en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula V, en donde R' se selecciona de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo; en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula V, en donde R' es ciclopropilo o ciclopentilo; en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores . La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula V, en donde R' se selecciona de 1-pirrolidinilo, 2-pirrolilo, 5-imidazolilo, 5-pirazolilo, 2-pirazinilo, 4-pirimidinilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 8-quinolinilo, 2 , 3-dihidrobenzofur-7-ilo, 2 , 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-5-ilo, 1 , 3-benzodioxol-4-ilo, 4-isoxazolilo, 3-isotiazolilo, 5-oxazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 3-tienilo y 2-tienilo; en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula V, en donde R' se selecciona de fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 4 -metilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, y 4- (dimetilamino) fenilo; en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula V, en donde R8 es H; en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula V, en donde R9 es H, metilo o fluoro; en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores.

La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula V, en donde R ,1?0?aa ó R ,1l0uda son ambos H; y en donde R 110UbÜ y R se seleccionan independientemente de 4-morfolmopropoxi, 2-h?drox?-3-morfolm-4-?l-propox?, p?rrol?d?n-1-?lpropox? , 1-pirrolidmiletoxi, 4-p?per?d?n?lox?propox? , met?lp?peraz?n-1-?l) propoxi i 3- ( 4 -met?lp?pera zm-l-?l ) propox? , 3- ( 1 , 2 , 4 -tpazol-l-?l ) propoxi , triazimlpropoxi , 3- (p?per?d?n-4-?l) propoxi, dimetilammoetoxi , dimetilammopropoxi y metoxi; en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. La invención también se refiere a compuestos de la Formula V en donde R10c es metoxi; en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula V, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos seleccionadas de 6- (4- ( (6, 7-b?s (metoxi) -4-qu?nol?n?l) oxi) -3-fluorofenil) -N- (2-clorofenil ) -3-p?r?dazmam?da; y 6- (4- ( (6, 7-b?s (metoxi) -4-qumolm?l) oxi) -3-fluorofenil) -N- (3-fluorofen?l) -3-p?r?daz?namma .

Indicaciones Los compuestos de la presente invención serán útiles, para, pero no limitados a, la prevención o tratamiento de enfermedades relacionadas a la angiogénesis .

Los compuestos de la invención tienen actividad inhibitoria de cinasas, tal como actividad inhibitoria de VEGFR/KDR y/o c-Met. Los compuestos de la invención son útiles en terapia como agentes de antineoplasia o para reducir al minimo los efectos perjudiciales de VEGA y/o HGF. Los compuestos de la invención serán útiles para el tratamiento de neoplasia incluyendo cáncer y metástasis, incluyendo, pero no limitados a: carcinoma tal como cáncer de la vejiga, mama, colon, riñon, higado, pulmón (incluyendo cáncer pulmonar de células pequeñas), esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cerviz, tiroides, próstata y piel (incluyendo carcinoma de células escamosas); tumores hematopoyéticos de linaje linfoide (incluyendo leucemia, leucemia linfocitica, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma de células quilosas y linfoma de Burkett); tumores hematopoyéticos de linaje mieloide (incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplástico y leucemia promielocitica) ; tumores de origen mesenquimal (incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma, y otros sarcomas, por ejemplo de tejido blando y hueso) ; tumores del sistema nervioso central y periférico (incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma schwannomas) ; y otros tumores (incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentosa, queratoctantomal, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi) . De manera preferente, los compuestos son útiles para el tratamiento de neoplasia seleccionada de cáncer pulmonar, cáncer de colon, y cáncer de mama. Los compuestos también serán útiles para tratamiento de condiciones oftalmológicas tal como rechazo de injerto corneal, neovascularización ocular, neovascularización retinal que incluye neovascularización después de lesión o infección, retinopatia diabética, fibroplasia retrolental y glaucoma neovascular; isquemia retinal; hemorragia vitrea; enfermedades ulcerativas tal como ulcera gástrica; condiciones patológicas, pero no malignas, tal como hemangiomas, incluyendo hemaginomas infantiles, angiofibroma de la nasofaringe y necrosis avascular de hueso; y trastornos del sistema reproductor femenino tal como endometriosis. Los compuestos también son útiles para el tratamiento de edema, y las condiciones de hiperpermeabilidad vascular . Los compuestos de la invención son útiles en terapia de enfermedades proliferativas. Estos compuestos se pueden usar para el tratamiento de una enfermedad reumática o reumatoide inflamatoria, especialmente de manifestaciones en el aparato locomotor, tal como varias enfermedades reumatoides inflamatorias, especialmente poliartritis crónica incluyendo artritis reumatoide, artritis juvenil, o artropatia por psoriasis; síndrome paraneoplástico o enfermedades infecciosas inducidas por tumor, efusiones túrbidas, colagenosis, tal como Lupus eritematoso sistémico, poli-miositis, dermatomiositis, esclerodermia sistémica o colagenosis mezclada; artritis post-infecciosa (donde no se puede encontrar organismo patógeno viviente en o dentro de la parte afectada del cuerpo), espondilartritis seronegativa, tal como espodilitis anquilosante; vasculitis, sarcoidosis, o artrosis; o adicionalmente cualquier combinación de las mismas. Un ejemplo de un trastorno relacionado a inflamación es (a) inflamación sinovial, por ejemplo, sinovitis, incluyendo cualquiera de las formas particulares de sinovitis, en particular sinovitis bursal y sinovitis purulenta, tanto hasta donde no sea inducida por cristales. Esta inflamación sinovial puede ser en consecuencia, por ejemplo, a, o estar asociada con enfermedad, por ejemplo, artritis, por ejemplo, osteoartritis, artritis reumatoide o artritis deformante. La presente invención es además aplicable al tratamiento sistémico de inflamación, por ejemplo, enfermedades o condiciones inflamatorias, de las articulaciones o aparato locomotor en la región de las inserciones de tendones y fundas de tendones. Esta inflamación puede ser en consecuencia, por ejemplo, a o estar asociada con enfermedad o adicionalmente (en un sentido más amplio de la invención) con intervención quirúrgica, en particular condiciones tal con endopatia de inserción, síndrome miofacial y tendomiosis. La presente invención es además especialmente aplicable al tratamiento de inflamación, por ejemplo, la enfermedad o condición inflamatoria, de tejidos conectivos incluyendo dermatomiositis y miositis. Estos compuestos se pueden usar como agentes activos contra estos estados de enfermedad tal como artritis, aterosclerosis, psoriasis, hemangiomas, angiogénesis miocárdica, angiogénesis coronaria y cerebral colateral, de extremidad isquémica, curación de heridas, enfermedades relacionadas a Helicobacter de úlcera péptica, fracturas, fiebre por arañazo de gato, rubeosis, glaucoma neovascular y retinopatias tal como aquellas asociadas con retinopatia diabética o degeneración macular. Además, algunos de estos compuestos se pueden usar como agentes activos contra tumores sólidos, ascitis maligna, cánceres hematopoyéticos y trastornos hiperproliferativos tal como hiperplasia tiroide (especialmente enfermedad de Grave) , y quistes (tal como hipervascularidad de estroma ovárico, caracteristico de síndrome de ovario policistico (síndrome de Stein-Leventhal ) ) puesto que estas enfermedades requieren una proliferación de las células de los vasos sanguíneos para el crecimiento y/o metástasis. Adicionalmente, algunos de los compuestos se pueden usar como agentes activos contra quemaduras, enfermedad pulmonar crónica, ataque, pólipos, anafilaxis, inflamación crónica y alérgica, síndrome de hiperestimulación ovárica, edema cerebral asociado a tumor cerebral, trauma o hipoxia por alta altitud o inducido por edema cerebral o pulmonar, edema ocular y macular, ascitis y otras enfermedades donde la hiperpermeabilidad vascular, las efusiones, los exudados, la extravasación de proteínas o el edema es una manifestación de la enfermedad. Los compuestos también serán útiles en el tratamiento de trastornos, en los cuales la extravasación de proteínas conduce al depósito de fibrina y matriz extracelular, que promueve la proliferación estromal (por ejemplo, fibrosis, cirrosis y síndrome de túnel carpiano) . Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de úlceras que incluyen úlceras bacterianas, fúngales, de Mooren y colitis ulcerativa. Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de condiciones en donde la angiogénesis, edema o depósito estromal indeseado se presenta en infecciones virales tal como Herpes simplex, Herpes Zoster, SIDA, sarcoma de Kaposi, infecciones por protozoarios y toxiplasmosis, después de trauma, radiación, ataque, endometriosis, síndrome de hiperestimulación ovárica, lupus sistémico, sarcoidosis, sinovitis, enfermedad de Crohn, anemia de células falciformes, enfermedad de Lyme, pemfigoide, enfermedad de Paget, síndrome de hiperviscosidad, enfermedad de Osler-Weber-Rendu, inflamación crónica, enfermedad pulmonar oclusiva crónica, asma y enfermedad reumatoide o reumática inflamatoria. Los compuestos también son útiles en la reducción de grasa subcutánea y para el tratamiento de la obesidad. Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de condiciones oculares tal como edema ocular y macular, enfermedad neovascular ocular, escleritis, queratotomia radial, uveitis, vitritis, miopia, picaduras ópticas, desprendimiento retinal crónico, complicaciones después del tratamiento con láser, glaucoma, conjuntivitis, enfermedad de Stargardt y enfermedad de Eales además de la retinopatia y degeneración macular. Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de condiciones cardiovasculares tal como aterosclerosis, restenosis, arteriosclerosis, oclusión vascular y enfermedad obstructiva de carótida. Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de indicaciones relacionadas a cáncer tal como tumores sólidos, sarcomas (especialmente sarcoma de Ewing y osteosarcoma), retinoblastoma, rabdomiosarcomas , neuroblastoma, malignidades hematopoyéticas, incluyendo leucemia y linfoma, efusiones pleurales o pericardiales inducidas por tumor y ascitis maligna . Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de condiciones diabéticas tal como retinopatia diabética y microangiopatia . Los compuestos de la presente invención también son útiles en la reducción de flujo sanguíneo en un tumor en un sujeto . Los compuestos de la presente invención también son útiles en la reducción de metástasis de un tumor en un sujeto . Los compuestos de esta invención también pueden actuar como inhibidores de otras proteina-cinasas, por ejemplo, por ejemplo tie-2, lck, src, fgf, c-Met, ron, ckit y ret, y de esta manera ser efectivos en el tratamiento de enfermedades asociadas con otras proteinas-cinasas . Además de ser útiles para el tratamiento en humanos, estos compuestos también son útiles para tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja, incluyendo mamíferos, roedores y similares. Los animales más preferidos incluyen caballos, perros y gatos. Como se usa en la presente, los compuestos de la presente invención incluyen los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. Donde se usa la forma plural para los compuestos, sales y similares, esto se toma para querer decir también un compuesto individual, una sal individual y similar.

Definiciones "Angiogénesis" se define como cualquier alteración de un lecho vascular existente o la formación de nueva vasculatura que beneficie la perfusión del tejido. Esto incluye la formación de nuevos vasos por el brote de células endoteliales a partir de vasos sanguíneos existentes o el remodelado de vasos existentes para alterar el tamaño, madurez, dirección o propiedades de flujo para mejorar la perfusión sanguínea del tejido. Como se usa en la presente, "HGF" se refiere al factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión. Esto incluye el factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión purificado, fragmentos de factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión, fragmentos químicamente sintetizados de factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión, derivados o versiones mutadas de factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión, y proteínas de fusión que comprenden factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión y otra proteina. "HGF" como se usa en la presente también incluye factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión aislado de especies diferentes de la humana.

Como se usa en la presente, "c-Met" se refiere al receptor para HGF. Esto incluye receptor purificado, fragmentos de receptor, fragmentos químicamente sintetizados de receptor, derivados o versiones mutadas del receptor, y proteínas de fusión que comprenden el receptor y otra proteina. "c-Met" como se usa en la presente, también incluye el receptor de HGF aislado de una especie diferente de la humana. Como se usa en la presente, "HGF" se refiere a factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión. Esto incluye factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión purificado, fragmentos de factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión, fragmentos químicamente sintetizados de factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión, derivados o versiones mutadas de factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión, y proteínas de fusión que comprenden factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión y otra proteina. "HGF" como se usa en la presente también incluye factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión aislado de especies diferentes de la humana. Como se usa en la presente, "c-Met" se refiere al receptor para HGF. Esto incluye receptor purificado, fragmentos de receptor, fragmentos químicamente sintetizados de receptor, derivados o versiones mutadas de receptor, y proteínas de fusión que comprenden el receptor y otra proteina. "c-Met" como se usa en la presente también incluye el receptor de HGF aislado de una especie diferente de la humana . Como se usa en la presente, los términos "factor de crecimiento de hepatocitos" y "HGF" se refiere a un factor de crecimiento que tiene típicamente una estructura con seis dominios (dominio dactilar, dominio peptidico homólogo 1, dominio peptidico homólogo 2, dominio peptidico homólogo 3, dominio peptidico homólogo 4 y dominios de serina-proteasa) . Los fragmentos de HGF constituyen HGF con menores dominios y variantes de HGF pueden tener algunos de los dominios de HGF repetidos; ambos se incluyen si aún retienen su capacidad respectiva para unirse a un receptor de HGF. Los términos "factor de crecimiento de hepatocitos" y "HGF" incluyen factor de crecimiento de hepatocitos de humano ("huHGF") y cualquiera de las especies de mamifero no humanas, y en particular HGF de rata. Los términos como se usan en la presente incluyen formas maduras, pre, pre-pro, y pro, purificadas de una fuente natural, químicamente sintetizadas o producidas de forma recombinante. El HGF humano se codifica por la secuencia de ADNc publicada por Miyazawa et al. (1989), supra, o Nakamura et al. (1989), supra. Las secuencias reportadas por Miyazawa et al. y Nakamura et al., difieren en 14 aminoácidos. La razón para las diferencias no es completamente clara; polimorfismos o artefactos de clonación están entre las posibilidades. Ambas secuencias se abarcan específicamente por los términos anteriores. Se entenderá que existen variaciones alélicas naturales y se pueden presentar entre los individuos, como se demuestra por una o mas diferencias de aminoácidos en la secuencia de aminoácidos de cada individuo. Los términos "factor de crecimiento de hepatocitos" y "HGF" incluyen específicamente el huHGF delta 5 como se describe por Seki et al., supra. Los términos "receptor de HGF" y "c-Met" como se usan en la presente se refieren a un receptor celular para HGF, que incluye típicamente un dominio extracelular, un dominio transmembrana y un dominio intracelular , asi como variantes y fragmentos de los mismos que retienen la capacidad para unirse a HGF. Los términos "receptor de HGF" y "c-Met" incluyen la molécula de molécula de polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos nativa de longitud completa codificada por el gen conocido de forma variada como pl90. sup . ET . La presente definición abarca específicamente formas solubles del receptor de HGF, y el receptor de HGF de fuentes naturales, sintéticamente producido m vitro u obtenido por manipulación genética que incluye métodos de tecnología de ADN recombmante . Los variantes de receptor de HGF o fragmentos comparten de manera preferente al menos aproximadamente 65 % de homología de secuencia, y de manera más preferente al menos aproximadamente 75 % de homología de secuencia con cualquier dominio de la secuencia de aminoácidos de c-Met humana publicada en Rodrigues et al., Mol. Cell. Biol., 11: 2962-2970 (1991); Park et al., Proc. Nati. Acad. Sci., 84:6379-6383 (1987); o Ponzetto et al., Oncogene, 6: 553-559 (1991). Los términos "agonista" y "agonístico" como se usa en la presente se refieren a, o describen, una molécula que es capaz de, ya sea de manera directa o indirecta, de inducir sustancialmente, de promover o de mejorar la actividad biológica de HGF o la activación del receptor de HGF. Los términos "cáncer" y "canceroso" como se usa en la presente se refieren a, o describen la condición fisiológica en mamíferos que se caracteriza típicamente por crecimiento celular desregulado. Los ejemplos de cáncer incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, carcinoma, lmfoma, sarcoma, blastoma y leucemia. Los ejemplos más particulares de estos cánceres incluyen carcinoma de células escamosas, cáncer de pulmón, cáncer pancreático, cáncer cervical, cáncer de vejiga, hematoma, cáncer de mama, carcinoma de colon, y cáncer de cuello y cabeza. En tanto que el término "cáncer" como se usa en la presente no se limita a ninguna forma especifica de la enfermedad, se cree que los métodos de la invención serán particularmente efectivos para cánceres que se encuentra están acompañados por niveles incrementados de HGF o expresión de c-Met en el mamifero . Los términos "que trata", "tratamiento", y "terapia" como se usa en la presente se refieren a terapia curativa, terapia profiláctica y terapia preventiva. El término "mamifero" como se usa en la presente se refiere a cualquier mamifero clasificado como un mamífero, incluyendo humanos, vacas, caballos, perros y gatos. En una modalidad preferida de la invención, el mamifero es un humano . Dado que se observan niveles elevados de c-Met y HGF en hipertensión, arterosclerosis, infarto al miocardio y artritis reumatoide, los ligandos de ácido nucleico servirán como agentes terapéuticos útiles para estas enfermedades. El termino "tratamiento" incluye tratamiento terapéutico asi como tratamiento profiláctico (que previene ya sea el comienzo de los trastornos junto con o que retrasa el comienzo de un estado pre-clinicamente evidente de los trastornos en los individuos) . Un "derivado farmacéuticamente aceptable" denota cualquier sal, éster de un compuesto de esta invención, o cualquier otro compuesto que en la administración a un paciente es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de esta invención, o un metabolito o residuo del mismo, caracterizado por la capacidad para inhibir la angiogenesis . La frase "terapéuticamente efectiva" propone calificar la cantidad de cada agente, que logrará el objetivo de mejorar la severidad del trastorno y la frecuencia de incidencia con respecto al tratamiento de cada agente por si mismo, en tanto que evita efectos secundarios adversos asociados típicamente con terapias alternativas por ejemplo, los agentes terapéuticos neoplásticos efectivos prolongan la supervivencia del paciente, inhiben el crecimiento celular rápidamente proliferante asociado con el neoplasma, o efectúan una regresión del neoplasma. El término "H" denota un átomo de hidrógeno individual. Este radical se puede unir, por ejemplo, a un átomo de oxigeno para formar un radical de hidroxilo. Donde el término "alquilo" se use, ya sea solo o con otro término tal como "haloalquilo" y "alquilamino", abarca radicales lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente doce átomos de carbono. Los radicales alquilo más preferidos son radicales "alquilo inferior" que tienen de uno a aproximadamente seis átomos de carbono. Los ejemplos de estos radicales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terbutilo, pentilo, isoamilo, hexilo y similares. Aun más preferidos son radicales de alquilo inferior que tienen de uno a dos átomos de carbono. El término "alquilenilo" abarca radicales alquilo divalentes de puente tal como metilenilo y etilenilo. El término "alquilo inferior sustituido con R2" no incluye una porción acetal. El término "alquenilo" abarca radicales lineales o ramificados que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono de dos a aproximadamente doce átomos de carbono. Los radicales alquenilo más preferidos son radicales "alquenilo inferior" que tienen de dos a aproximadamente seis átomos de carbono. Los radicales alquenilo inferior más preferidos son radicales que tienen de dos a aproximadamente cuatro átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquenilo incluyen etenilo, propenilo, alilo, propenilo, butenilo y 4-metilbutenilo . Los términos "alquenilo" y "alquenilo inferior", abarcan radicales que tienen orientaciones "cis" y "trans", o alternativamente, orientaciones "E" y "Z". El término "alquinilo" denota radicales lineales o ramificados que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono y que tienen de dos a aproximadamente doce átomos de carbono. Los radicales alquinilo más preferidos son radicales "alquinilo inferior" que tienen de dos a aproximadamente seis átomos de carbono. Más preferidos son los radicales alquinilo inferior que tienen de dos a aproximadamente cuatro átomos de carbono. Los ejemplos de estos radicales incluyen propargilo, butinilo, y similares. El término "halo" significa halógenos tal como átomos de flúor, cloro, bromo o yodo. El término "haloalquilo" abarca radicales en donde cualquiera o más de los átomos de carbono de alquilo está sustituido con halo como se define anteriormente. Específicamente abarcados están los radicales monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo que incluyen perhaloalquilo . Un radical monohaloalquilo, por ejemplo, puede tener ya sea un átomo de yodo, bromo, cloro o fluoro dentro del radical. Los radicales dihalo y polihaloalquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos de halo o una combinación de diferentes radicales halo. "Haloalquilo inferior" abarca radicales que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Aun más preferidos son radicales haloalquilo inferior que tiene de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de radicales haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, tpclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo . "Perfluoroalquilo" significa radicales alquilo que tienen todos los átomos de hidrógeno reemplazados con átomos de fluoro. Los ejemplos incluyen trifluorometilo y pentafluoroetilo. El término "hidroxialquilo" abarca radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o más radicales hidroxilo. Los radicales hidroxialquilo más preferidos son radicales "hidroxialquilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono y uno o más radicales hidroxilo. Los ejemplos de estos radicales incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo e hidroxihexilo. Aún más preferidos son los radicales hidroxialquilo inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. El término "alcoxi" abarca radicales que contienen oxi lineales o ramificados cada uno que tiene porciones alquilo de uno a aproximadamente diez átomos de carbono. Los radicales alcoxi más preferidos son radicales "alcoxi inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de estos radicales incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y ter-butoxi. Aún más preferidos son radicales alcoxi inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los radicales alcoxi pueden estar adicionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno, tal como fluoro, cloro o bromo, para proporcionar radicales "haloalcoxi". Aún más preferidos son radicales haloalcoxi inferiores que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de estos radicales incluyen fluorometoxi, clorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, fluoroetoxi y fluoropropoxi. El término "arilo", solo o en combinación, significa un sistema aromática carbociclico que contiene uno o dos anillos en donde estos anillos pueden estar unidos conjuntamente de una manera fusionada. El término "arilo" abarca radicales aromáticos tal como fenilo, naftilo, indenilo, tetrahidronaftilo, e indanilo. El arilo más preferido es fenilo. Este grupo "arilo" puede tener de 1 a 3 sustituyentes tal como alquilo inferior, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquilamino inferior. Fenilo sustituido con -0-CH2-0- forma el sustituyente de aril-benzodioxolilo. El término "heterociclilo" abarca radicales de anillo que contienen heteroátomos saturados, parcialmente saturados e insaturados, donde los heteroátomos se pueden seleccionar de nitrógeno, azufre y oxigeno. No incluye anillos que contienen porciones -O-O-, -O-S- o -S-S-. Este grupo "heterociclilo" puede tener de 1 a 3 sustituyentes tal como hidroxilo, Boc, halo, haloalquilo, ciano, alquilo inferior, aralquilo inferior, oxo, alcoxi inferior, amino y alquilamino inferior. Los ejemplos de radicales heterociclicos saturados incluyen grupos heteromonociclicos de 3 a 6 miembros saturados que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno [por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, piperazinilo] ; grupos heteromonociclicos de 3 a 6 miembro saturados que contienen de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, morfolinilo]; grupo heteromonociclico de 3 a 6 miembros saturados que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, tiazolidinilo]. Los ejemplos de radicales heterociclilo parcialmente saturados incluyen dihidrotienilo, dihidropiranilo, dihidrofurilo y dihidrotiazolilo. Los ejemplos de radicales heterociclicos insaturados, también llamados radicales "heteroarilo", incluyen un grupo heteromonociclilo de 5 a 8 miembros insaturado que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo [por ejemplo, 4H-1, 2, 4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1, 2 , 3-triazolilo] ; grupo heteromonociclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene un átomo de oxigeno, por ejemplo, piranilo, 2-furilo, 3-furilo, etc.; grupo heteromociclico de 5 a 6 miembro insaturado que contiene un átomo de azufre, por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo, etc.; grupo heteromonociclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxigeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo [por ejemplo, 1 , 2 , 4-oxadiazolilo, 1, 3, -oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo] ; grupo heteromonociclico de 5 a 6 miembro insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, tiadiazolilo [por ejemplo, 1, 2 , 4-t?ad?azol?lo, 1, 3, -t?ad?azol?lo, 1,2,5-tiadiazolilo] . El término heterociclilo también abarca radicales en donde los radicales heterociclicos están fusionados/condensados con radicales aplo: grupo heterociclico condensado msaturado que contiene de 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, mdolilo, ísomdolilo, mdolizinilo, bencimidazolilo, qumolilo, ísoqumolilo, mdazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazmilo [por ejemplo, tetrazolo [1, 5-b] piridazmilo] ; grupo heterocí clico condensado msaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxigeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo] ; grupo heterociclico condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo] ; y grupo heterociclico condensado saturado, parcialmente saturado e msaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxigeno o azufre [por ejemplo, benzofurilo, benzotienilo, 2,3-dihidro-benzo [ 1 , 4 ] dioxinilo y dihidrobenzofurilo] . Los radicales heterociclicos preferidos incluyen radicales fusionados o no fusionados de cinco a diez miembros. Los ejemplos mas preferidos de radicales heteroarilo incluyen qumolilo, ísoqumolilo, ímidazolilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, furilo, y pirazmilo. Otros radicales heteroarilo preferidos son heteroarilo de 5 a 6 miembros, que contiene de uno a dos heteroátomos seleccionados de azufre, nitrógeno y oxigeno, seleccionados de tienilo, furilo, pirrolilo, mdazolilo, pirazolilo, oxazolilo, triazolilo, ímidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, piperidmilo y pirazinilo. Los ejemplos particulares de heteroarilo que no contienen nitrógeno incluyen piranilo, 2-fur?lo, 3-fur?lo, 2-tienilo, 3-t?en?lo, benzofuplo, benzotienilo, y similares. Los ejemplos particulares de heterociclilo parcialmente saturado y saturado incluyen pirrolidinilo, ímidazolidinilo, piperidmilo, pirrolinilo, pirazolidinilo, piperazmilo, morfoli ilo, tetrahidropiranilo, tiazolidinilo, dihidrotienilo, 2 , 3-d?h?dro-benzo [ 1, 4 ] dioxanilo, indolinilo, isoindolinilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzofurilo, isocromanilo, cromanilo, 1 , 2-d?h?droqumol?lo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoqumolilo, 1,2, 3, 4-tetrah?dro-qu?nol?lo, 2, 3, 4, 4a, 9, 9a-hexah?dro-lH-3-aza-fluoren?lo, 5, 6, 7-tr?h?dro- 1, 2, 4-tr?azolo [3, 4-a] isoquinolilo, 3, 4-d?h?dro-2H-benzo [ 1 , 4 ] oxazmilo, benzo [ 1, 4 ] dioxanilo, 2 , 3-d?h?dro-lH-l? ' -benzo [d] ?sot?azol-6-?lo, dihidropiranilo, dihidrofurilo y dihidrotiazolilo, y similares. El termino "sulfonilo", como se usa solo o enlazado a otros términos tal como alquilsulfonilo, denota respectivamente radicales divalentes, -S02- Los términos "sulfamilo", "aminosulfonilo" y "sulfonamidilo" , denotan un radical sulfonilo sustituido con un radical amina, que forma una sulfonamida (-S02NH2). El término "alquilaminosulfonilo" incluye "N-alquilaminosulfonilo" donde los radicales sulfamilo están independientemente sustituidos con uno o dos radicales alquilo. Los radicales alquilaminosulfonilo mas preferidos son radicales "alquilammosulfonilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Aun más preferidos son radicales alquilaminosulfonilo inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de estos radicales alquilaminosulfonilo inferior incluyen N-metilammosulfonilo, y N-etilammosulfonilo . Los términos "carboxi" o "carboxilo", ya sea usados solos o con otros términos, tal como "carboxialquilo", denotan -C02H. El término "carbonilo", como se usa solo o con otros términos, tal como "ammocarbonilo", denota -(C=0)-. El término "aminocarbonilo" denota un grupo amida de la formula -C(=0)NH2. Los términos "n-alquilaminocarbonilo" y "N,N-dialquilammocarbonilo" denotan radicales ammocarbonilo independientemente sustituidos con uno o dos radicales alquilo, respectivamente. Más preferidos son "alquilammocarbonilo inferior" que tiene radicales alquilo inferior como se describe anteriormente unidos a un radical de aminocarbonilo. Los términos "N-arilaminocarbonilo" y "n-alquil-N-arilaminocarbonilo" denotan radicales aminocarbonilo sustituidos, respectivamente, con un radical arilo, o un radical alquilo y un arilo. Los términos "heterociclilalquilenilo" y "heterociclilalquilo" abarcan radicales alquilo sustituidos con heterociclicos . Los radicales heterociclilalquilo más preferidos son radicales "heteroarilalquilo de 5 a 6 miembro" que tienen porciones alquilo de uno a seis átomos de carbono y un radical heteroarilo de 5 a 6 miembros. Aun más preferidos son radicales heteroarilalquilenilo inferior que tienen porciones alquilo de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos incluyen radicales tal como piridilmetilo y tienilmetilo . El término "aralquilo" abarca radicales alquilo sustituidos con arilo. Los radicales aralquilo preferibles son radicales "aralquilo inferior" que tienen radicales arilo unidos a radicales alquilo que tienen de uno a seis átomos de carbono. Aún más preferidos son "fenilalquilenilo" unido a porciones alquilo que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de estos radicales incluyen bencilo, difenilmetilo y feniletilo. El arilo en el aralquilo puede estar adicionalmente sustituido con halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo y haloalcoxi. El término "alquiltio" abarca radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a diez átomos de carbono, unido a un átomo de azufre divalente. Aun más preferidos son radicales alquiltio inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Un ejemplo de "alquiltio" es metilito, (CH3S-) . El término "haloalquiltio" abarca radicales que contienen un radical haloalquilo, de uno a diez átomos de carbono, unido a un átomo de azufre divalente. Aun más preferidos son radicales haloalquiltio inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Un ejemplo de "haloalquiltio" es trifluorometiltio. El término "alquilamino" abarca "N-alquilamino" y "N, N-dialquilamino" donde los grupos amino están independientemente sustituidos con un radical alquilo y con dos radicales alquilo, respectivamente. Los radicales alquilamino más preferidos son radicales "alquilamino inferior" que tienen de uno a dos radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono, unidos a un átomo de nitrógeno. Aun más preferidos son los radicales alquilamino inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los radicales alquilamino adecuados pueden ser mono- o di-alquilamino tal como N-metilamino, N-etilamino, N, -dimetilamino, N,N-dietilamino y similares.

El término "arilamino" denota grupos amino que se han sustituido con uno o dos radicales arilo, tal como N-fenilamino. Los radicales arilamino pueden estar adicionalmente sustituidos en la porción de anillo de arilo del radical. El término "heteroarilamino" denota grupos amino que se han sustituido con uno o dos radicales heteroarilo, tal como N-tienilamino. Los radicales "heteroarilamino" pueden estar adicionalmente sustituidos en la porción de anillo de heteroarilo del radical. El término "aralquilamino" denota grupos amino que se han sustituido con uno o dos radicales aralquilo. Más preferidos son radicales fenil-C?-C3-alquilamino, tal como N-bencilamino. Los radicales aralquilamino pueden estar adicionalmente sustituidos en la porción de anillo de arilo. Los términos "N-alquil-N-arilamino" y "N-aralquil-N-alquilamino" denotan grupos amino que se han sustituido independientemente con un radical aralquilo y un radical alquilo, o un radical arilo y un radical alquilo, respectivamente, a un grupo amino. El término "aminoalquilo" abarca radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o más radicales amino. Los radicales aminoalquilo más preferidos son radicales "aminoalquilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono y uno o mas radicales amino. Los ejemplos de estos radicales incluyen ammometilo, ammoetilo, ammopropilo, aminobutilo y ammohexilo. Aun mas preferidos son radicales ammoalquilo inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. El termino "alquilammoalquilo" abarca radicales alquilo sustituidos con radicales alquilammo. Los radicales alquilammoalquilo mas preferidos son radicales "alquilammoalquilo inferior" que tienen radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono. Aun mas preferidos son radicales alquilaminoalquilo inferior que tienen radicales alquilo de uno a tres átomos de carbono. Los radicales alquilammoalquilo adecuados pueden ser mono- o di-alquilo sustituido, tal como N-metilammometilo, N,N-d?met?l-ammoetilo, N, N-dietilammometilo y similares. El termino "alquilammoalcoxi" abarca radicales alcoxi sustituidos con radicales alquilammo. Los radicales alquilammoalcoxi mas preferidos son radicales "alquilammoalcoxi inferior" que tienen radicales alcoxi de uno a seis átomos de carbono. Mas preferidos son los radicales alquilaminoalcoxi inferior que tienen radicales alquilo de uno a tres átomos de carbono. Los radicales alquilaminoalcoxi adecuados pueden ser mono-di-alquilo sustituido, tal como N-metilammoetoxi, N,N-dimetilammoetoxi, N, N-dietilammoetoxi y similares.

El termino "alquilammoalcoxialcoxi" abarca radicales alcoxi sustituidos con radicales alquilaminoalcoxi . Los radicales alquilammoalcoxialcoxi más preferidos son radicales "alquilammoalcoxialcoxi inferior" que tienen radicales alcoxi de uno a seis átomos de carbono. Aun más preferidos son los radicales alquilammoalcoxialcoxi inferior que tienen radicales alquilo de uno a tres átomos de carbono. Los radicales alquilaminoalcoxialcoxi adecuados pueden ser mono- o di-alquilo sustituido, tal como N-metilammometoxietoxi, N-metilammoetoxietoxi , N,N-dimetilaminoetoxietoxi, N, N-dietilammometoximetoxi y similares . El término "carboxialquilo" abarca radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o más radicales carboxi. Los radicales carboxialquilo más preferidos son radicales "carboxialquilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono y un radical carboxi. Los ejemplos de estos radicales incluyen carboximetilo, carboxipropilo, y similares. Aun más preferidos son los radicales carboxialquilo inferior que tienen de uno a tres grupos CH2. El término "halosulfonilo" abarca radicales sulfonilo sustituidos con un radical halógeno. Los ejemplos de estos radicales halosulfonilo incluyen clorosulfonilo y fluorosulfonilo. El término "ariltio" abarca radicales arilo de seis a diez átomos de carbono, unidos a un átomo de azufre divalente. Un ejemplo de "ariltio" es feniltio. El término "aralquiltio" abarca radicales aralquilo como se describe anteriormente, unidos a un átomo de azufre divalente. Más preferidos son los radicales fenil-C?-C3-alquiltio. Un ejemplo de "aralquiltio" es benciltio. El término "ariloxi" abarca radicales arilo, opcionalmente sustituidos, como se define anteriormente, unidos un átomo de oxigeno. Los ejemplos de estos radicales incluyen fenoxi . El término "aralcoxi" abarca radicales aralquilo que contienen oxi unidos a través de un átomo de oxigeno a otros radicales. Los radicales aralcoxi más preferidos son radicales "aralcoxi inferior" que tienen radicales fenilo opcionalmente sustituidos unidos a radicales alcoxi inferior como se describe anteriormente. El término "heteroariloxi" abarca radicales heteroarilo opcionalmente sustituidos, como se define anteriormente, unidos a un átomo de oxigeno. El término "heteroarilalcoxi" abarca radicales heteroarilalquilo que contienen oxi unidos a través de un átomo de oxigeno a otros radicales. Los radicales heteroarilalcoxi más preferidos son radicales "heteroarilalcoxi inferior" que tienen radicales heteroarilo opcionalmente sustituidos unidos a un radical alcoxi inferior como se describe anteriormente. El termino 'cicloalquilo' incluye grupos carbociclicos saturados. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen anillos de C3-C6. Los compuestos más preferidos incluyen ciclopentilo, ciclopropilo, y ciciohexilo. El término "cicloalquilalquilo" abarca radicales alquilo sustituidos con cicloalquilo, Los radicales cicloalquilalquilo preferibles son radicales 'cicloalquilalquilo inferior' que tienen radicales cicloalquilo unidos a radicales alquilo que tienen de uno seis átomos de carbono. Aun más preferidos son "cicloalquilalquilo de 5 a 6 miembro" unido a porciones alquilo que tiene de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de estos radicales incluyen ciclohexilmetilo . El cicloalquilo en estos radicales puede estar adicionalmente sustituido con halo, alquilo, alcoxi e hidroxi. El término "cicloalquenilo" incluye grupos carbociclicos que tienen uno más dobles enlaces carbono-carbono que incluyen compuestos "cicloalquildienilo" . Los grupos cicloalquenilo preferidos incluyen anillos de C3-C6. Los compuestos más preferidos incluyen, por ejemplo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciciohexenilo cicloheptadienilo.

El término "que comprende" se propone que sea de extremo abierto, que incluye el componente indicado pero no excluye otros elementos. El término "Fórmulas I-V" incluye cualquier fórmula secundaria . Los compuestos de la invención están dotados con actividad inhibitoria de cinasa, tal como actividad inhibitoria de KDR y/o c-Met. La presente invención también comprende el uso de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de cualquier estado de enfermedad mediado de manera aguda o crónica por angiogénesis, incluyendo aquéllos descritos anteriormente. Los compuestos de la presente invención son útiles en la elaboración de un medicamento anti-cáncer. Los compuestos de la presente invención también son útiles en la elaboración de un medicamento para atenuar o prevenir trastornos a través de la inhibición de KDR y/o c-Met. La presente invención comprende una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de las fórmulas I-V en asociación con al menos un portador, adyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable. La presente invención también comprende un método para tratar trastornos relacionados a angiogénesis en un sujeto que tiene o sea susceptible a este trastorno, el método que comprende tratar al sujeto con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I-V.

Combinaciones En tanto que los compuestos de la invención se pueden administrar como el único agente farmacéutico activo, también se pueden usar en combinación con uno o más compuestos de la invención u otros agentes. Cuando se administran como una combinación, los agentes terapéuticos se pueden formular como composiciones separadas que se administran al mismo tiempo o de manera secuencial en diferentes momentos, o los agentes terapéuticos se pueden dar como una composición individual. La frase "co-terapia" (o "terapia de combinación"), al definir el uso de un compuesto de la presente invención y otro agente farmacéutico, se propone abarcar la administración de cada agente de una manera secuencial en un régimen que proporcionará efectos benéficos de la combinación de fármacos, y se propone también para abarcar la coadministración de estos agentes de una manera sustancialmente simultánea, tal como en una cápsula individual que tenga una relación fija de estos agentes activos o en múltiples cápsulas separadas para cada agente.

De manera especifica, la administración de los compuestos de la presente invención puede estar en unión con terapias adicionales conocidas por aquellos expertos en la técnica en la prevención o tratamiento de neoplasia, tal como con terapia de radiación o con agentes citostaticos o citotoxicos . Si se formulan como una dosis fija, estos productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro de los intervalos aceptados de dosis. Los compuestos de la Formula I también se pueden administrar de manera secuencial con cualquier agente anticancer o citotoxico conocido cuando sea inapropiada una formulación de combinación. La invención no se limita en la secuencia de administración; los compuestos de la invención se pueden administrar ya sea antes, de manera simultanea con, o después de la administración del agente anticancer o citotoxico conocido . Actualmente, el método normal de tumores primarios consiste de escisión quirúrgica seguida ya sea por radiación o quimioterapia administrada IV. El régimen e quimioterapia típica consiste de ya sea agentes de alquilacion de ADN, agentes de intercalación de ADN, inhibidores de CDK, o pociones en microtubulos. Las dosis de quimioterapia usadas están justo por debajo de la dosis máxima tolerada y por lo tanto las toxicidades limitantes de dosis incluyen típicamente, náuseas, vómito, diarrea, alopecia, neutropenia y similares. Existe un gran número de agentes antineoplásticos disponibles en uso comercial, en evaluación clínica y en desarrollo pre-clinico, que se seleccionarán para el tratamiento de neoplasia por quimioterapia de fármacos de combinación. Estos agentes antineoplásticos caen en varias categorías principales, específicamente, agentes tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolitos, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes tipo interferón y una categoría de agentes misceláneos. Una primera familia de agentes antineoplásticos que se puede usar en combinación con los compuestos de la presente invención consiste de agentes antineoplásticos inhibidores de timidilato-sintasa/del tipo anti-metabolito . Los agentes antineoplásticos adecuados anti-metabolitos se pueden seleccionar pero no se limitan al grupo que consiste de 5-FU-fibrinógeno, ácido acantifólico, aminotiadiazol , sodio brequinar, carmoful, CGP-30694 de Ciba-Geigy, ciclopentil-citosina, estearato de fosfato de citarabina, conjugados de citarabina, DATHF de Lilly, DDFC de Merrel Dow, dezaguanina, didesoxicitidina, didesoxiguanosina, didox, DNDC de Yoshitomi, doxifluridina, EHNA de Wellcome, EX015 de Merck & Co., fazarabina, floxuridina, fosfato de fludarabina, 5-fluorouracilo, N- (2 ' -furanidil ) -5-fluorouracilo, FO-152 de Daiichi Seiyaku, isopropil-pirrolizina, LY-188011 de Lilly, LY-264618 de Lilly, metobenzaprim, metotrexato, MZPES de Wellcome, norspermidina, NCl NSC-127716, NCl NSC-264880, NCl NSC-39661, NCl NSC-612567, Warne-Lambert PALA, pentostatina, piritrexima, plicamicina, PL-AC de Asahi Chemical, TAC-788 de Takeda, tioguanina, tiazofurina, TIF de Erbamont, trimetrexato, inhibidores de tirosina-cinasa, UFT de Taiho y uricitina . Una segunda familia de agentes antineoplásticos que se puede usar en combinación con los compuestos de la presente invención consiste de agentes antineoplásticos tipo alquilante. Los agentes antineoplásticos tipo alquilante adecuado se pueden seleccionar pero no se limitan al grupo que consiste de 254-S de Shionogi, análogos de aldo-fosfamida, altretamina, anaxirona, BBR-2207 de Boehringe Mannheim, bestrabucilo, budotitano, CA-102 de Wakunaga, carboplatina, carmustina, Chinoin-139, Chinoin-153, clorambucilo, cisplatina, ciclofosfamida, CL-286558 de American Cyanamid, CY-233 de Sanofi, ciplatato, D-19-384 de Degussa, DACHP(Myr)2 de Sumimoto, difenilespiromustina, diplatino citostático, derivados de distamicina de Erba, Chugai DWA-2114R, ITI E09, elmustina, Erbamont FCE-24517, fosfato sódico de estramustina, fotemustina, G-6-M de Unimed, GYKI-17230 de Chinoin, hepsul-fam, ifosfamida, iproplatina, lomustina, mafosfamida, mitolactol, NK-121 de Nippon Kayaku, NSC-264395 de NCl, NSC-342215 de NCl, oxaliplatmo, PCEU de Upjohn, prednimustma, PTT-119 de Proter, ranimustma, semustma, SK&F-101772 de SmithKlme, SN-22 de Yakult Honsha, espiromus-tme, TA-077 de Tanabe Seiyaku, tauromustma, temozolomida, teroxirona, tetraplatma y tpmelamol. Una tercera familia de agentes antineoplasticos que se puede usar en combinación con los compuestos de la presente invención consiste de agentes antmeoplasticos tipo antibiótico. Los agentes antmeoplasticos tipo antibiótico se pueden seleccionar pero no se limitan al grupo que consiste de 4181-A de Taiho, aclarubicma, actmomicina D, actinoplanona, ADR-456 de Erbamont, derivado de aeroplisinina, AN-201-II de Ajmomoto, AN-3 de Ajmomoto, anisomicinas de Nippon Soda, antraciclma, azino-micm-A, bisucabepna, BL-6859 de Bristol-Myers, BMY-25067 de Bristol-Myers, BMY-25551 de Bristol-Myers, BMY-26605 de Bristol-Myers, BMY-27557 de Bristol-Myers, BMY-28438 de Bristol-Myers, sulfato de bleomicma, br?ostatm-1 , C-1027 de Taiho, caliquemicma, cromoximicma, dactmomicma, daunorrubicma, DC-102 de Kyowa Hakko, DC-79 de Kyowa Hakko, DC-88A de Kyowa Hakko, DC89-A1 de Kyowa Hakko, DC92-B de Kyowa Hakko, ditrisarubicina B, DOB-41 de Shionogí, doxorrubicma, fibrmogeno de doxorrubicma, elsamicm-A, epirrubicma, erbstatma, esorrubicma, esperamicm-Al, esperamicm-Alb, FCE-21954 de Erbamont, FK-973 de Fujisawa, fostriecina, FR- 900482 de Fujisawa, glidobactma, gregatin-A, gpncamicina, herbimicma, ídarrubicma, íludinas, cazusamicina, quesaprodinas, KM-5539 de Kyowa Hakko, KRN-8602 de Kipn Brewery, KT-5432 de Kyowa Hakko, KG-5594 de Kyowa Hakko, KT-6149 de Kyowa Hakko, LL-D49194 de American Cyanamid, ME 2303 de Meiji Seika, menogarilo, mitomicina, mitoxantrona, M-TAG de SmithKlme, neoenactina, NK-313 de Nippon Kayaku, NKT-01 de Nippon Kayaku, NSC-357704 de SRI International, oxalisina, oxaunomicina, peplomicma, pilatma, pirarrubicma, porotramicina, pirmdanicm-A, RA-I de Tobishi, rapamicma, rizoxma, rodorrubicma, sibanomicma, siwenmicma, SM-5887 de Sumitomo, SN-706 de Show Brand, SN-07 de Show Brand, sorangicm-A, esparsomicma, SS-21020 de SS Pharmaceutical , SS-7313B de SS Pharmaceutical, SS-9816B de SS Pharmaceutical , estefimicin-B, 4181-2 de Taiho, talisomicma, TAN-868A de Takeda, terpentecina, trazma, tricrozarm-A, U-73975 de Upjohn, UCN-10028A de Kyowa Hakko, WF-3405 de Fujisawa, Y-25024 de Yoshitomi y zorrubicma. Una cuarta familia de agentes antineoplásticos que se puede usar en combinación con los compuestos de la presente invención consiste de una familia miscelánea de agentes antmeoplásticos, que incluyen agentes de interacción con tubulma, inhibidores de topoisomerasa II, inhibidores de topoisomerasa I y agentes hormonales, seleccionados pero no limitados al grupo que consiste de a-caroteno, a- difluorometil-arginina, acitretma, AD-5 de Bistec, AHC-52 de Kyorm, alstonina, amonafida, anfetmila, amsacrina, Angiostat, anqumomicma, anti-neoplaston-AlO, antmeoplaston-A2 , antmeoplaston-A3, antmeoplaston-A5, ant?neoplaston-AS2-l , APD de Henkel, glicinato de afidicolma, asparaginasa, Avarol, bacharina, batracilma, benfluron, benzotript, BIM-23015 de Pisen-Beaufour, bisantreno, BMY-40481 de Bristol-Myers, boron-10 de Vestar, bromofosfamida, BW-502 de Wellcome, BW-773 de Wellcome, caracemida, clorhidrato de carmetiozol, CDAF de Ajmomoto, clorsulfaquinoxalona, CHX-2053 de Chemex, CHX-100 de Chemex, CI-921 de Warner-Lambert, CI-937 de Warner-Lambert, CI-941 de Warner-Lambert, CI-958 de Warner-Lambert, clanfenur, clavipdenona, compuesto 1259 DE ICN, compuesto 4711 de ICN, Contracan, CPT-ll de Yakult Honsha, crisnatol, curaderm, citocalasin-B, citarabma, citocitma, D-609 de Merz, maleato de DABIS, dacarbazma, dateliptinio, didemnm-B, éter dihaematoporfípnico, dihidrolenperona, dinalma, distamicina, DM-341 de Toyo Pharmar, DM-75 de Toyo Pharmar, DN-9693 de Danchi Seiyaku, docetaxel-eliprabma, acetato de eliptinio, EPMTC de Tsumura, las epotilonas, ergotamma, etoposida, etretmato, fenretmida, FR-57704 de Fu isawa, nitrato de galio, genkwadafnina, GLA-43 de Chugai, GR-63178 de Glaxo, NMF-5N de gpfolan, hexadecilfosfocolma, HO-221 de Green Cross, homoharrmgtonma, hidroxiurea, ICRF-187 de BTG, ilmofosina, isoglutamina, isotretinoina, JI-36 de Otsuka, K-477 de Ramot, K-76COONa de Otsuak, K-AM de Kureha Chemical, KI-8110 de MECT Corp, L-623 de American Cyanamid, leucorregulina, lonidamina, LU-23-112 de Lundbeck, LY-186641 de Lilly, NCl (US) MAP, maricina, MDL-27048 de Merrel Dow, MEDR-340 de Medco, merbarona, derivados de merocianina, metilanilinoacridina, MGI-136 de Molecular Genetics, minactivina, mitonafida, mitoquidona-mopidamol, motretinida, MST-16 de Zenyaku Kogyo, N- (retinoil) aminoácidos, N-021 de Nisshin Flour Milling, N-acilado-deshidroalaninas, nafazatrom, NCU-190 de Taisho, derivado de nocodazol, Normosang, NSC-145813 de NCl, NSC-361456 de NCl, NSC-604782 de NCl, NSC-95580 de NCl, ocreótido, ONO-112 de Ono, oquizanocina, Org-10172 de Akzo, paclitaxel, pancratistatina, pazeliptina, PD-111707 de Warner-Lambert, PD-115934 de Warner-Lambert, PD-131141 de Warner-Lambert, PE-1001 de Pierre Fabre, péptido D de ICRT, piroxantrona, polihaematoporfirina, ácido polipreico, porfirina de Efamol, probimano, procarbazina, proglumida, proteasa-nexin~I de Invitron, RA-700 de Tobishi, razoxano, RBS de Sapporo Breweries, restrictin-P, reteliptina, ácido retinoico, RP-49532 de Rhone-Poulenc, RP-56976 de Rhone-Poulenc, SK&F-104864 de SmithKline, SM-108 de Sumitomo, SMANCS de Kuraray, SP-10094 de SeaPharm, espatol, derivados de espirociclopropano, espirogermanio, Unimed, SS-554 de SS Pharmaceutical , estripoldinona, Estipoldiona, SUN-0237 de Suntory, SUN 2071 de Suntory, dismutasa superóxido, T-506 de Toyama, T-680 de Toyama, TEI-0303 de Tei m, tenipósido, taliblastina, TJB-29 de Eastman Kodak, tocotrienol, topotecan, Topostm, TT-82 de Teijm, UCN-01 de Kyowa Hakko, UCN-1028 de Kyowa Hakko, Ucrania, USB-006 de Eastman Kodak, sulfato de vmblastma, vmcpstina, vmdesina, vmestramida, vmorrelbina, vintriptol, vmzolidma, witanolidas y YM-534 de Yamanouchi. De manera alternativa, los presentes compuestos también se pueden usar en co-terapias con otros agentes anti-neoplásticos, tal como acemannan, aclarrubi ciña, aldesleucma, alemtuzumab, alitretinoma, altretamina, amifostma, ácido ammolevulinico, amrubicina, amsacrina, anagrelida, anastrozol, ANCER, ancestim, ARGLABIN, trióxido de arsénico, BAM 002 (Nóvelos), bexaroteno, bicalutamida, broxuridma, capecitabma, celmoleucma, cetrorelix, cladribma, clotrimazol, ocfosfato de citarabina, DA 3030 (Dong-A), daclizumab, denileucin-diftitox, deslorelma, dexrazoxano, dilazep, docetaxel, docosanol, doxercalciferol, doxiflupdina, doxorrubicma, bromocpptina, carmustma, citarabina, fluorouracilo, dielofenaco de HIT, ínterferón-alfa, daunorrubicma, doxorrubicma, tretmoma, edelfosina, edrecolomab, eflornitma, emitefur, epirrubicm, epoetin-beta, fosfato de etopósido, exemestano, exisulind, fadrozol, filgrastima, finasterida, fosfato de fludarabina, formestano, fotemustina, nitrato de galio, gemcitabina, gemtuzumab-zogamicin, combinación de gimeracil/oteracil/tegafur , glicopina, goserelina, heptaplatino, gonadotropina coriónica de humano, alfa-fetoproteina fetal humana, ácido ibandrónico, idarrubicina, (imiquimod, interferón-alfa, interferón-alfa, natural, interferón-alfa-2 , interferón-alfa-2a, interferón-alfa-2b, interferón-alfa-Nl , interferón-alfa-n3, interferón-alfacon-1, interferón-alfa, natural, interferón-beta, interferón-beta-la, interferón-beta-lb, interferón-gamma, interferón gamma-la natural, interferón-gamma-lb, interleucin-1-beta, iobenguano, irinotecano, irsogladina, lanreótido, LC 9018 (Yakult), leflunomida, lenograstima, sulfato de lentinan, letrozol, leucocito alfa-interferón, leuprorelina, levamisol + fluorouracilo, liarozol, lobaplatino, lonidamina, lovastatina, masoprocol, melarsoprol, metoclopramida, mifepristona, miltefosina, mirimostima, ARN de doble hebra mal apareado, mitoguazona, mitolactol, mitoxantrona, molgramostima, nafarelina, naloxona + pentazocina, nartograstima, nedaplatino, nilutamida, noscapina, nueva proteina estimuladora de eritropoyesis, NSC 631570 octreótido, oprelvequina, osaterona, oxaliplatino, paclitaxel, ácido pamidrónico, pegaspargasa, peginterferón-alfa-2b, polisulfato sódico de pentosan, pentostatina, picibanila, pirarrubicina, anticuerpo policlonal anti- timocito de conejo, polietilenglicol, interferón-alfa-2a, porfimero sódico, raloxifeno, raltitrexed, rasburicasa, etidronato de renio Re 186, RII retinamida, rituximab, romurtida, samario (153 Sm) -lexidronam, sargramostim, sizofirano, sobuzoxano, sonermina, cloruro de estrontio-89, suramina, tasonermina, tazaroteno, tegafur, temoporfina, temozolomida, tenipósido, tetraclorodecaóxido, talidomida, timalfasina, tirotropin-alfa, topotecan, toremifeno, tositumomab-yodo 131, trastuzumab, treosulfan, tretinoina, trilostano, trimetrexato, triptorelina, factor alfa de necrosis tumoral, natural, ubenimex, vacuna de cáncer de vejiga, vacuna de Maruyama, vacuna de lisado de melanoma, valrrubicina, verteporfina, vinorrelbina, VIRULIZIN, zinostatina-estimalamer , o ácido zoledrónico; abarelix; AE 941 (Aeterna) , ambamustina, oligonucleótido anti-sentido, bcl-2 (Genta) , APC 8015 (Dendreon), cetuximab, decitabina, dexaminoglutetimida, diazicuona, EL 532 (Elan), EM 800 (Endorecherche) , eniluracilo, etanidazol, fenretinida, filgrastim SD01 (Amgen) , fulvestrant, galocitabina, gastrina 17 inmunógeno, terapia génica HLA-B7 (Vical), factor estimulador de colonia de macrófagos de granulocitos, diclorhidrato de histamina, tiuxetano de ibritumomab, ilomastat, IM 862 (Cytran) , interleucin-2 , iproxifeno, LDI 200 (Milkhaus) , leridistim, lintuzumab, CA 125 MAb (Biomira), MAb de cáncer (Japan Pharmaceutical Development), HER-2 y Fc MAb (Medarex) , mab 105AD7 idiotipico (CRC Technology) , MAb de CEA idiotipico (Trilex) , MAb 131 LYM-1-yodo (Techniclone) , MAb de mucina-itrio 90 epitelial polimórfico (Antisoma), marimastat, menogaril, mitumomab, gadolinio de motexafin, MX 6 (Galderma), nelarabina, nolatrexed, proteina P 30, pegvisomant, pemetrexed, porfiromicina, prinomastat, RL 0903 (Shire), rubitecan, satraplatin, fenilacetato de sodio, ácido esparfósico, SRL 172 (SR Pharma), SU 5416 (SUGEN), TA 077 (Tanabe), tetratiomolibdato, taliblastina, trombopoyetina, etiopurpurina de estaño-etilo, tirapazamina, vacuna de cáncer (Biomira), vacuna de melanoma (New York University), vacuna de melanoma (Sloan Kettering Institute), vacuna de oncolisato de melanoma (New York Medical Collage) , vacuna de lisados celulares de melanoma viral (Royal Newcastle Hospital), o valspodar . De manera alternativa, los presentes compuestos también se pueden usar en co-terapias con inhibidores de VEGFR, que incluyen N- (4-clorofenil) -4- ( 4 -piridinilmetil) -1-ftalazinamina; 4-[4-[ [ [ [4-cloro-3- ( trifluorometil) fenil ] amino] carbonil] amino] fenoxi] -N-metil-2-piridinecarboxamida; N- [2- (dietilamino) etil] -5- [ (5-fluoro-1 , 2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-ilideno) metil] -2, 4-dimetil-lH-pirrol-3- carboxamida; 3- [ (4-bromo-2, 6-difluorofenil) metoxi] -5-[[[[4-(l-pirrolidinil) butil] amino] carbonil] amino] -4-isotiazolcarboxamida; N- (4-bromo-2-fluorofenil) -6-metoxi-7- [ (l-metil-4-piperidinil) metoxi] -4-quinazolinamina; Éster N, N-dimetil-glicina de 3-[5,6,7,13-tetrahidro-9-[ ( 1-metiletoxi) metil] -5-oxo-12H-indeno [2,1-a] pirrólo [3, 4-c] carbazol-12-il]propilico, N-[5-[[[5-(l, 1-dimetiletil) -2-oxazolil] metil] tio] 2-tiazolil] -4-piperidincarboxamida; N- [3-cloro-4- [ (3-fluorofenil) metoxi] fenil] -6- [5- [ [ [2- (metilsulfonil) etil] amino] metil] -2-furanil]-4-quinazolinamida 4- [ (4-metil-l-piperazinil) metil ] N- [ -metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] -fenil] benzamida N- (3-cloro-4-fluorofenil) -7-metoxi-6- [3- ( 4-morfolinil ) propoxi] -4-quinazolinamina N- (3-etinilfenil) -6, 7-bis (2-metoxietoxi) -4-quinazolinamina N- (3- ( ( ( (2R) -1-metil-2-pirrolidinil) metil) oxi) -5- (trifluorometil ) fenil) -2- ( (3- (1, 3-oxazol-5-il) fenil) amino) -3-piridincarboxamida; 2- ( ( (4 -fluorofenil) metil) amino) -N- (3- ( ( ( (2R) -1-meti1-2-pirrolidinil) metil) oxi) -5- (trifluorometil ) fenil ) -3- piridmcarboxamida; N- [3- (Azet?dm-3-?lmetox?) -5-tr?fluorometil-fenil] -2- ( 4-fluoro-bencilammo) -nicotinamida . 6-fluro-N- (4- ( 1-metíletil) fenil) -2- ( (4-piridinilmetil ) ammo) -3-p?r?dmcarboxam?da; 2- ( (4-p?r?d?mlmet?l) ammo) -N- (3- ( ( (2S) -2-pirrolidinilmetil) oxi) -5- (tpfluorometil) fenil) -3-piridincarboxamida; N- (3- (1, 1-d?met?let?l) -lH-p?razol-5-?l) -2- ( (4-pipdinilmetil ) ammo) -3-p?r?dmcarboxam?da; N- (3, 3-d?met?l-2, 3-d?h?dro-l-benzofuran-6-?l ) -2- ( ( 4-p?r?d?n?lmet?l) mino) -3-p?r?dmcarboxam?da; N- (3- ( ( ( (2S) -l-met?l-2-p?rrol?d?n?l)met?l)ox?) -5- ( tpfluorometil ) fenil) -2- ( (4-p?r?d?n?lmet?l) ammo) -3-piridincarboxamida; 2- ( ( -piridmilmetil) arrimo) -N- (3- ( (2- (1-pirrolidinil) etil) oxi) -4- ( tpfluorometil) fenil) -3-piridincarboxamida; N- (3, 3-d?met?l-2,3-d?h?dro-lH-mdol-6-?l) -2- ( (4-pipdinilmetil ) ammo) -3-p?r?d?ncarboxam?da, N- (4- (pentaf luoroetil) -3- ( ( (2S) -2-pirrolidinilmetil) oxi) fenil) -2- ( (4-p?r?dm?lmet?l ) ammo) -3-pipdincarboxamida; N- ( 3- ( ( 3-azet?dm?lmet?l ) oxi ) -5- ;tr?fluorometil) fenil) -2- ( ( 4-p?r?dm?lmet?l ) amino) -3- piridincarboxamida; N- (3- ( 4-piperidiniloxi) -5- (trifluorometil) fenil) -2-( (2- (3-piridinil) etil) amino) -3-piridincarboxamida; N- (4 , 4-dimetil-l, 2,3, -tetrahidro-isoquinolin-7-il) -2- ( lH-indazol-6-ilamino) -nicotinamida; 2- (lH-indazol-6-ilamino) -N- [3- ( l-metilpirrolidin-2-ilmetoxi) -5-trifluorometil-fenil] -nicotinamida; N- [1- (2-dimetilamino-acetil) -3, 3-dimetil-2, 3-dihidro-lH-indol-6-il] -2- ( lH-indazol-6-ilamino) -nicotinamida; 2- ( lH-indazol-6-ilamino) -N- [3- (pirrolidin-2-ilmetoxi) -5-trifluorometil-fenil] -nicotinamida; N- (l-acetil-3, 3-dimetil-2, 3-dihidro-lH-indol-6-il) -2- ( lH-indazol-6-ilamino) -nicotinamida; N- ( 4 , 4-dimetil-l-oxo-l , 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolin-7-il) -2- ( lH-indazol-6-ilamino) -nicotinamida; N- [4- (ter-butil) -3- ( 3-piperidilpropil ) fenil] [2- (1H-indazol-6-ilamino) (3-piridil) ] carboxamida; N- [5- (ter-butil) isoxazol-3-il] [2- ( lH-indazol-6-ilamino) ( 3-piridil) ] carboxamida; y N- [4- (ter-butil) fenil] [2- ( lH-indazol-6-ilamino) (3-piridil) ] carboxamida . Se pueden usar otros compuestos descritos en las siguientes patentes y solicitudes de patente en la terapia de combinación: US 6,258,812, US 2003/0105091, WO 01/37820, US 6,235,764, WO 01/32651, US 6,630,500, US 6,515,004, US 6,713,485, US 5,521,184, US 5,770,599, US 5,747,498, WO 02/68406, WO 02/66470, WO 02/55501, WO 04/05279, WO 04/07481, WO 04/07458, WO 04/09784, WO 02/59110, WO 99/45009, WO 00/59509, WO 99/61422, US 5,990,141, WO 00/12089 y WO 00/02871. En algunas modalidades, la combinación comprende una composición de la presente invención en combinación con al menos un agente anti-angiogénico. Los agentes son inclusive, pero no limitados a, composiciones químicas sintéticamente preparadas in vi tro, anticuerpos, regiones de unión a antigeno, radionúclidos, y combinaciones y conjugados de los mismos. Un agente puede ser un agonista, antagonista, modulador alostérico, toxina o, de manera más general, puede actuar para inhibir o simular su objetivo (por ejemplo, receptor o activación o inhibición de enzimas), y promover de este modo la muestra celular o detener el crecimiento celular . Los agentes anti-tumor de ejemplo incluyen HERCEPTINMR (trastuzumab) , que se puede usar para tratar cáncer de mama y otras formas de cáncer, y RITUXANMR (rituximab), ZEVALINMR ( ibritumomab-tiuxetan) , y LYMPHOCIDEMR (epratuzumab), que se pueden usar para tratar linfoma no de Hodgkin y otras formas de cáncer, GLLEVACMR que se puede usar para tratar leucemia mieloide crónica y tumores estromales gastrointestinales, y BEXXARMR (yodo 131, tositumomab) que se puede usar para el tratamiento de linfoma no de Hodgkin. Los agentes anti-angiogénicos de ejemplo incluyen ERBITUXMR (IMC-C225), KDR (receptor de dominio de cinasa) agentes inhibitorios (por ejemplo, anticuerpos y regiones de unión a antigeno que se unen específicamente al receptor de dominio de cinasa), agentes anti-VEGF (por ejemplo, anticuerpos o regiones de unión a antigeno que se unen específicamente a VEGF, o receptores solubles de VEGF o una región de unión a ligando de los mismos), tal como AVASTINMR o VEGF-TRAPMR, y agentes receptores anti-VEGF (por ejemplo, anticuerpos o regiones de unión a antigeno que se unen específicamente a estos), agentes inhibitorios de EGFR (por ejemplo, anticuerpos o regiones de unión a antigeno que se unen específicamente a estos), tal como ABX-EGF (panitumumab), IRESSAMR (gefitinib), TARCEVAMR (erlotinib) , agentes anti-Angl y anti-Ang2 (por ejemplo, anticuerpos o regiones de unión a antigeno que se unen específicamente a estos o sus receptores, por ejemplo, Tie2/Tek), y agentes inhibitorios de cinasa anti-Tie2 (por ejemplo, anticuerpos o regiones de unión a antigeno que se unen específicamente a estos). Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden incluir uno o más agentes (por ejemplo, anticuerpos, regiones de unión a antigeno o receptores solubles) que se unen de manera especifica e inhiben la actividad de los factores de crecimiento, tal como antagonistas del factor de crecimiento de hepatocitos (HGF, también conocido como factor de dispersión) , y anticuerpos o regiones de unión a antigeno que se unen específicamente a su receptor "c-met". Otros agentes anti-angiogénicos incluyen Campath, IL-8, B-FGF, antagonistas de Tek (Ceretti et al., Publicación US número 2003/0162712; patente de los Estados Unidos número 6,413,932), agentes anti-TWEAK (por ejemplo, anticuerpos de unión especifica o regiones de unión a antigeno, o antagonistas solubles de receptor de TWEAK; ver Wiley, patente de los Estados Unidos número 6,727,225), dominio de distintegrina ADAM para antagonizar la unión de integrinas a sus ligandos (Fanslow et al., Publicación US número 2002/0042368), receptor anti-eph de unión especifica y/o anticuerpos anti-efrina o regiones de unión a antigeno (patentes de los Estados Unidos números 5,981,245; 5,728,813; 5,969,110; 6,596,852; 6,232,447; 6,057,124 y miembros de la familia de patentes de las mismas), y antagonistas anti-PDGF-BB (por ejemplo, anticuerpos de unión especifica o regiones de unión a antigeno) asi como anticuerpos o regiones de unión a antigeno que se unen específicamente a ligandos de PDGF-BB, y agentes inhibitorios de PDGFR-cinasa (por ejemplo, anticuerpos o regiones de unión a antigeno que se unen específicamente a los mismos) . Los agentes anti-angiogénicos/anti-tumor adicionales incluyen: SD-7784 (Pfizer, EUA), cilengitida (Merck KGaA, Alemania, EPO 110622 ) , pegaptanib octasódico, (Gilead Sciences, EUA) , Alfastatma (BioActa, RU) ; M-PGA, (Celgene, EUA, US 5712291), ílomastat, (Amva, EUA, US 5892112), emaxamb, (Pfizer, EUA, US 5792783), vatalamb, (Novartis, Suiza) ; 2-metox?estrad?ol, (EntreMed, EUA) ; TLC ELL-12, (Elan, Irlanda); acetato de anecortave, (Alcon, EUA); alfa-D148 MAb, (Amgen, EUA); CEP-7055, (Cefalon, EUA); anti- Vn Mab, Crucell, Paises bajos) DAC: antiangiogenico, (ConjuChem, Canadá); Angiocidma, (Inkme Pharmaceutical , EUA); KM-2550 (Kyowa Hakko, Japón); SU-0879, (Pfizer, EUA), CGP-79787, (Novartis, Suiza, EP 970070); ARGENT Technology, (Ariad, EUA) ; YIGSR-Stealth, (Jonson & Jonson, EUA) ; fragmento de fibrmogen-E, (BioActa, RU) ; inhibidor de angiogenesis, (Trigen, RU); TBC-1635, (Encysive Pharmaceuticals, EUA); SC-236, (Pfizer, EUA); ABT-567, (Abbott, EUA) ; Metastatm, (EntreMed, EUA) ; inhibidor de angiogénesis, (Tppep, Suecia); maspma, (Soseí, Japón); 2-metoxiestradiol, (Oncology Sciences Corporation, EUA); ER- 68203-00, (IVAX, EUA); Benefin, (Lañe Labs, EUA); Tz-93, (Tsumura, Japón); TAN-1120, (Takeda, Japón); FR-111142, (Fujisawa, Japón, JP 02233610); factor 4 de plaquetas, (RepliGen, EUA, EP 407122); antagonista de factor de crecimiento endotelial vascular, (Borean, Dinamarca); terapia de cáncer, (University of South Carolina, EUA), bevacizumab (pINN) , (Genentech, EUA), inhibidores de angiogénesis, (SUGEN, EUA); XL 784, (Exelixis, EUA), XL 647, (Exelixis, EUA) ; MAb, integrina alfa5beta3, segunda generación, (Applied Molecular Evolution, EUA y Medlmmune, EUA) ; terapia génica, retinopatia, (Oxford BioMedica, RU) ; clorhidrato de enzastaurina (USAN) , (Lilly, EUA) ; CEP 7055, (Cephalon, EUA y Sanofi-Synthelabo, Francia); BC 1, (Genoa Institute of Cáncer Research, Italia); inhibidor de angiogénesis, (Alchemia, Australia) ; antagonista de VEGF, (Regeneron, EUA) ; antiangiogénico derivado de rBPI 21 y BPI, (XOMA, EUA); Pl 88, (Progen, Australia), cilengitida (pINN) , (Merck KGaA, Alemania; Munich Technical University, Alemania, Scripss Clinic and Research Foundation, EUA), cetuximab (INN); (Aventis, Francia); AVE 8062, (Ajinomoto, Japón); AS 1404, (Cáncer Research Laboratory, Nueva Zelanda); SG 292, (Telios, EUA) ; Endostatina, (Boston Childrens Hospital, EUA) ; ATN 161, (Attenuon, EUA) ; ANGIOSTATINA, (Boston Childrens Hospital, EUA) ; 2-metoxiestradiol, (Boston Childrens Hospital, EUA) ; ZD 6474, (AstraZeneca, RU) ; ZD 6126, (Angiogene Pharmaceuticals, RU) ; PPl 2458, (Praecis, EUA); AZD-103 9335, (AstraZeneca, RU) ; AZD 2171, (AstraZeneca, RU) , vatalanib (pINN) , (Novartis, Suiza y Shcring AG, Alemania); inhibidores de la ruta de factor de tejido, (EntreMed, EUA); pegaptanib (Pinn), (Gilead Sciences, EUA); xantorrizol, (Yonsei University, Corea del Sur); vacuna, basada en gen, VEGF-2, (Scripps Clinic and Research Foundation, EUA); SPV5.2, (Supratek, Canadá); SDX 103, (University of California en San Diego, EUA); PX 478, (ProlX, EUA); METASTATIN, (EntreMed, EUA); tropomna I, (Harvard Umversity, EUA); SU 6668, (SUGEN, USA) ; OXI 4503, (OXIGENE, EUA) ; o-guamdmas, (Dimensional Pharmaceuticals, EUA); mutoporamma C, (British Columbia University, Canadá); CDP 791, (Celltech Group, RU) ; atippmod (pINN) , (GlaxoSmithKlme, RU) ; E 7820, (Eisai, Japón); CYC 381, (Harvard Umversity, EUA); AE 941, (Aeterna, Canadá); vacuna, angiogenesis , (EntreMed, EUA); inhibidor de activador de plasmmogeno de urocmasa, (Dendreon, EUA) ; oglufanida (pINN) ; (Melmotte, EUA); inhibidores de HIF-lalfa, (Xenova, RU) ; CEP 5214, (Cefalon, EUA); BAY RES 2622, (Bayer, Alemania); Angiocidma, (InKme, EUA); A6, (Angstrom, EUA); KR 31372, (Korea Research Institute of Chemical Technology, Corea del Sur) ; GW 2286, (GlaxoSmithKlme, RU) ; EHT 0101, (Exonhit, Francia); CP 868596, (Pfizer, EUA); CP 564959, (OSI, EUA); CP 547632, (Pfizer, EUA); 786034, (GlaxoSmithKl e, RU) ; KRN 633, (Kirin Brewery, Japón; sistema de distribución de fármacos, infraocular, 2-metoxiestradiol, (EntreMed, EUA); angmex, (Maastricht University, Países Bajos, y Minnesota University, EUA); ABT 510, (Abbott, EUA); AAL 993, (Novartis, Suiza); VEGI, ( ProteomTech, EUA); inhibidores de factor-alfa de necrosis tumoral, (National Institute on Aging, EUA); SU 11248, f i zer , EUA y SUGEN EUA) ; ABT 518 , (Abbott , EUA) YH16, (Yantai Rongchang, China) ; S-3APG, (Boston Childrens Hospital, EUA y EntreMed, EUA); MAb, KDR, (ImClone Systems, EUA); MAb, alfa5 betal, (Protein Design, EUA); inhibidor de KDR-cinasa, (Celltech Group, RU, y Jonson & Jonson, EUA) ; GFB 116, (South Florida University, EUA y Yale University, EUA) ; CS 706, (Sankyo, Japón); profármaco combretastatina A4 ¡Arizona State University, EUA) condroitinasa AC, IBEX, Canadá); BAY RES 2690, (Bayer, Alemania); AGM 1470, (Harvard University, EUA, Takeda, Japón, y TAP, EUA) ; AG 13925, (Agouron, EUA) ; Tetratiomolibdato, (University of Michigan, EUA) GCS 100 (Wayne State University, EUA) CF 247, (Ivy Medical, RU); CKD 732, (Chong Kun Dang, Corea del Sur); MAb, factor de crecimiento endotelio vascular, (Xenova, RU) ; irsogladina (INN); (Nippon Shinyaku, Japón); RG 13577, (Aventis, Francia); WX 360, (Wilex, Alemania); escualamina (pINN) , (Genaera, EUA); RPI 4610, (Sirna, EUA); terapia de cáncer, ¡Marinova, Australia] inhibidores de heparanasa, InSight, Israel); KL 3106, (Kolon, Corea del Sur); Honokiol, [Emory University, EUA) ; ZK CDK, (Schering AG, Alemania) ; ZK Angio, (Schering AG, Alemania) ; ZK 229561, (Novartis, Suiza, y Schering AG, Alemania); XMP 300, (XOMA, EUA); VGA 1102, (Taisho, Japón) ; moduladores de receptor de VEGF, ( Pharmacopeia, EUA); antagonistas VE-caderin-2 , (I Clone Systems, EUA); Vasostatina, (National Institutes of Health, EUA); vacuna, Flk-1, (ImClone Systems, EUA); TZ 93, (Tsumura, Japón; TumStatin, (Beth Israel Hospital, EUA) ; FLT 1 soluble truncado (receptor 1 de factor de crecimiento endotelial vascular), (Merck & Co, EUA); ligandos Tie-2, (Regeneron, EUA); e inhibidor de trombospondina 1, (Allegheny Health, Education and Research Foundation, EUA) . De manera alternativa, los presentes compuestos también se pueden usar en co-terapias con otros agentes antineoplásticos, tal como antagonistas de VEGF, otros inhibidores de cinasa incluyendo inhibidores de p38, inhibidores de KDR, inhibidores de EGF e inhibidores de CDK, inhibidores de TNF, inhibidores de proteasas de metalomatriz (MMP) ; inhibidores de COX-2 incluyendo los inhibidores celecoxib, NSAID, o avß . La presente invención comprende procesos para la preparación de un compuesto de la Fórmula I-V. También incluidos en la familia de los compuestos de la Fórmula I-V están las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. El término "sales farmacéuticamente aceptables" abarca sales comúnmente usadas para formar sales de metales alcalinos y para formar sales de adición de ácidos libres o bases libres. La naturaleza de la sal no es critica, con la condición que sea farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la Fórmula I-V se pueden preparar de un ácido inorgánico o de un ácido orgánico. Los ejemplos de estos ácidos inorgánicos son ácido clorhídrico, bromhidrico, yodhidrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados se puedén seleccionar de las clases alifática, cicloalifática , aromática, arilalifática, heterociclica, carboxilica y sulfónica de ácidos orgánicos, ejemplos de los cuales son ácido fórmico, acético, atipico, butírico, propionico, succinico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranilico, mesilico, 4-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico) , metanosulfónico, etanosulfónico, etanodisulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, 2-hidroxietanosulfónico, toluenosulfónico, sulfanilico, ciclohexiláminosulfónico, canfórico, canforsulfónico, diglucónico, ciclopentanopropiónico, dodecilsulfónico, glucoheptanoico, glicerofosfónico, heptanoico, hexanoico, 2-hidroxi-etanosulfónico, nicotinico, 2-naftalenosulfónico, oxálico, palmoico, pectinico, persulfúrico, 2-fenilpropiónico, picrico, piválico, propionico, succimco, tartárico, tiociánico, mesilico, undecanoico, esteárico, algénico, ß-hidroxibutirico, salicilico, galactárico y galacturónico, Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables, adecuadas de los compuestos de las Fórmulas I-V incluyen sales metálicas, tal como sales elaboradas de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc, o sales de bases orgánicas que incluyen aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas cíclicas, tal como cafeína, arginina, dietilamina, N-etil-piperidina, aistidina, glucamina, isopropilamina, lisina, morfolina, N-etil-morfolina, piperazma, piperidina, trietilamina, trimetilamina Todas estas sales se pueden preparar por medios convencionales partir de los compuestos correspondientes de la invención al hacer reaccionar, por ejemplo, el ácido base apropiado con el compuesto de la Fórmula I-V. Cuando están presentes un grupo básico y un grupo ácido en la misma molécula, un compuesto de la Fórmula I-V también puede formar sales internas.

Procedimientos generales de sintesis Los compuestos de la invención se pueden sintetizar de acuerdo a los siguientes procedimientos de los esquemas de reacción 1-13, en donde los sustituyentes son como se definen para las fórmulas I-V, anteriores, excepto donde se señala adicionalmente. Las siguientes abreviaciones se usan a todo lo largo de la especificación: HOAc - Ácido acético MeCn - Acetonitrilo NH„C1 - Cloruro de amonio Ar - Argón HATU - O- (7-azabenzotriazol-l-il) -N, N, N ' , N ' - tetrametiluronio-hexafluorofosfato PyBop - Benzotriazol-1-il-oxi-tripirrolidino-fosfonio- hexafluorofosfato Pd2(dba)3 - Bis (dibencilidenoacetona) paladio BINAP - 2, 2 ' -bis (difenilfosfino) -1 , 1 ' -binaftilo TEAC - Bis (tetra-etilamonio) carbonato BBr3 - Tribromuro de boro BSA - Albúmina de suero bovino Br2 - Bromo Cs2C03 - Carbonato de cesio CHC13 - Cloroformo Cu - Cobre Cul - Yoduro de cobre (I) Et20 - Éter dietilico DBU - l,8-diazabiciclo[5.4.0] undec-7-eno DIBAL - Hidruro de diisobutilaluminio DIAD - Azodicarboxilato de diisopropilo DIEA Diisopropiletilamina DMF Dimetilformamida DMAP 4 -dimetilaminopiridina DMSO Dimetiisulfóxido EDC, EDCl Clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3- etilcarbodiimida dppa Difenilfosforil-azida EtOAc Acetato de etilo FBS Suero de bovino fetal G Gramo H Hora HBr Ácido bromhidrico HCl Ácido clorhídrico HOBt Hidrato de 1-hidroxibenzotriazol H2 Hidrógeno H202 Peróxido de hidrógeno LiHMDS Bis (trimetilsilil) -amida de litio MCPBA Ácido meta-cloroperbenzoico MgS04 Sulfato de magnesio MeOH Metanol Mel Yoduro de metilo CH2C12, DCM Cloruro de metileno NMP N-metilpirrolidinona ML Mililitro N2 Nitrógeno Pd/C Paladio en carbón Pd(OAc)2 Acetato de paladio Pd(OH)2 Hidróxido de paladio Pd(PPh3)4 Paladio-tetraquis-trifenilfosfina Pd(dppf )C12 Cloruro de 1, 1-bis (difenilfosfino) ferroceno- paladio PBS Solución salina amortiguada con fosfato P0C13 Oxicloruro de fósforo K2C03 Carbonato de potasio RT Temperatura ambiente NaHC03 Bicarbonato de sodio NaBH4 Borohidruro de sodio NaOtBu Ter-butóxido de sodio NaOH Hidróxido de sodio NaH Hidruro de sodio Nal Yoduro de sodio Na2S04 Sulfato de sodio TBTU 0-benzotriazol-l-il-N,N,N' ,N' -tetrametiluronio- tetrafluoroborato THF Tetrahidrofurano Et3N, TEA Trietilamina TFA Ácido trifluoroacético P(t-bu) 3 Tri (ter-butil) fosfina H20 Agua Esquema de reacción 1 Pd(PPh3)4, Na2C03 Las pirimidinonas 6 sustituidas se pueden preparar por el proceso resumido en el Esquema de reacción 1. La alquilación de la pirimidinona 1 (preparada de manera similar a aquélla descrita en WO 94/26715) tal como con un haluro de alquilo en la presencia de la base (por ejemplo Cs2C03, o LiHMDS) a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente, produce la 3-alquilpirimidinona 2. La brominación de la 3-alquilpirimidinona 2, tal como con Br2 en la presencia de la base (por ejemplo NaHC03) a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente, proporciona la 5-bromo-3-alquilpirimidinona 3. Para los compuestos de la invención, en donde X es O, el acoplamiento de la 5-bromo-3-alquilpirimidinona 3 tal como con el acoplamiento tipo Suzuki con un ácido borónico apropiado, proporciona la 5-fenilpiridinona 4. La reacción se mantiene a una temperatura > aproximadamente 50°C, de manera preferente a una temperatura por arriba de aproximadamente 75°C, de manera más preferente a aproximadamente 90°C. El fenol 5 se prepara por desalquilación de la 5- (4-metoxifenil)piridinona 4, tal como por el tratamiento con HBr a una temperatura por arriba de aproximadamente 100°C, de manera preferente a aproximadamente 130°C. El tratamiento de fenol 5 con un anillo halo-sustituido, tal como en la presencia de DMAP y NMP, proporciona los compuestos 6. De manera preferente, la reacción está a una temperatura por arriba de temperatura ambiente, de manera preferente por arriba de aproximadamente 50°C, de manera más preferente a aproximadamente 90°C. De manera más preferente, la reacción se calienta usando microondas (150 W) .

Esquema de reacción 2 De manera alternativa, los compuestos de la invención donde Y es S se pueden preparar por el método descrito en el Esquema de reacción 2. La alquilación de la tiona 7 (preparada de acuerdo al procedimiento de J. Spychala, Syn . Comm. , 27 (11) : 1943-1949 (1997 ) , proporciona la 2-alqu?lt?o-p?r?m?dmona 8. Los pasos subsiguientes similares a aquellos descritos en el Esquema 1 de reacción producen la t?o-5- (4-h?drox?fen?l) p?r?m?d?nona 12 2-sust?tu?da. El tratamiento adicional con el haluro produce los compuestos 13.

Esquema de reacción 3 Los compuestos de la mvencion donde Y es -NH- y X es O se pueden preparar como se muestra en el Esquema 3 de reacción. La 2-metiltiopirimidinona 12 se trata con la amina apropiada, tal como en la presencia de ácido (por ejemplo, HCl) y se calienta a una temperatura por arriba de aproximadamente 50°C, de manera preferente por arriba de aproximadamente 100°C, de manera más preferente a aproximadamente 120°C. La reacción se puede calentar con un microondas (100 W) para formar la amina 14. El acoplamiento de la amina 14 con el cloruro apropiado, similar al método descrito en el Esquema de reacción 1 produce el compuesto 15.

Esquema de reacción 4 De manera alternativa, los compuestos de la invención donde Y es -NH- y X es O se pueden preparar como se muestra en el Esquema 4 de reacción. La 2-metiltiopirimidinona 13 (R es CH3) se derivativa a la 2-cloropirimidinona 17 mediante el compuesto intermedio 16 hidroxi tal como por tratamiento del compuesto tio con peróxido de hidrógeno-urea y TFAA, de manera preferente a aproximadamente temperatura ambiente; seguido por P0C13 y base. La cloración se realiza a una temperatura por arriba de aproximadamente 50°C, de manera preferente por arriba de aproximadamente 100°C, de manera más preferente a aproximadamente 125°C. El tratamiento de la 2-cloropirimidinona 17 con la amina adecuada, tal como en la presencia del ácido (por ejemplo, HCl) de manera preferente a una temperatura por arriba de aproximadamente 50°C, de manera más preferente a aproximadamente 60°C, proporciona los compuestos 17. De manera alternativa, la reacción se calienta con un microondas (60 W) .

Esquema de reacción 5 Los compuestos de pirimidina de la invención se pueden preparar tal como por el método descrito en el Esquema de reacción 5. El acoplamiento tipo Suzuki de los ácidos borónicos 19 con 2-amino-5-halopirimidina 20, tal como en la presencia de un catalizador de Pd (por ejemplo, Pd(PPh)4) y a una temperatura por arriba de aproximadamente 50°C, de manera preferente a aproximadamente 80°C, proporciona el compuesto biciclico 21. El tratamiento de la amina 21 con un compuesto halo apropiado, tal como un yodobenceno o derivado de bromo, en la presencia de un catalizador de Pd (por ejemplo, Pd(OAc)2), 2-bisciclohexil-l, 1-bif enil-f osf ina y KOtBu, en un solvente apropiado tal como dimetilacetamida y tolueno produce la amina sustituida 22. La reacción se mantiene a una temperatura por arriba de aproximadamente 100°C, de manera preferente a aproximadamente 200°C, y se calienta de manera preferente en un microondas. La desalquilación del compuesto 22 metoxi, tal como con tiofenol y base (por ejemplo, K2C03) en un solventa tal como NMP, a una temperatura por arriba de aproximadamente 100°C, de manera preferente a aproximadamente 120°C, proporciona el fenol 23. El fenol 23 se acopla con un anillo ha 1 o- sus t i tuido , tal como con una cantidad catalítica de DMAP a una temperatura por arriba de aproximadamente 100°C, de manera preferente a aproximadamente 180°C, y de manera mas pr eferente se calienta en un microondas para proporcionar pipdinas 24. La sustitución adicional de la amina se puede lograr para proporcionar los compuestos 25.

Esquema de reacción 6 Similar a los métodos descritos en el Esquema 5 de reacción, se pueden preparar los compuestos de pipmidma de la invención tal como por el método descrito en el Esquema de reacción 6. El acoplamiento tipo Suzuki de los ácidos borónicos 19 con 2, 5-diha lopí r ímidina 26, tal como en la presencia de un catalizador de Pd (por ejemplo, Pd(dppf)Cl2) y a una temperatura por arriba de aproximadamente 50°C de mane ra ma s preferente aproximadamente 0°C proporciona el compuesto biciclico 27. El tratamiento del compuesto 27 de halo con una amina apropiada, tal como una anilina, en la presencia de un catalizador de Pd por ejemplo, Pd(OAc) 2 I INAP y NaO Bu, en un solvente apropiado tal como tolueno, a una temperatura por arriba de aproximadamente 50°C, de manera preferente a aproximadamente 100°C, produce la amina sustituida 28. La desalquilación del compuesto metoxi 28, tal como con tiofenol y K2C03 en un solvente tal como NMP una temperatura por arriba de aproximadamente 100°C, de manera preferente a aproximadamente 120°C, proporciona el fenol 29, que se puede acoplar con un anillo halo- su st i tu ido , tal como con una cantidad catalítica de DMAP a una temperatura por arriba de aproximadamente 50°C, de manera preferente a aproximadamente 110°C, para proporcionar las piridinas 30. La alquilación adicional de la amina se puede lograr, tal como por desprotonación con base fuerte (por ejemplo, NaH) a una temperatura por arriba de aproximadamente temperatura ambiente, de manera preferente a aproximadamente 50°C, y el tratamiento con haloalquilo (R -LG) a una temperatura por arriba de aproximadamente temperatura ambiente, de manera preferente aproximadamente 50°C, para proporcionar los compuestos 31 Esquema de reacción 7 R '-NH2 DMAP , tolueno RXC1 180 °C Similar a los métodos descritos anteriormente, se pueden preparar los compuestos de piridazina de la invención tal como por el método descrito en el Esquema 7 de reacción. El acoplamiento tipo Suzuki de los ácidos borónicos 32 con 2, 5-dihalopirimidina 33, tal como en la presencia de un catalizador de Pd (por ejemplo, Pd(PPh3)4) y a una temperatura por arriba de aproximadamente 50°C, de manera más preferente a aproximadamente 80°C, proporciona el compuesto biciclico 34. La desalquilación del compuesto metoxi 34, tal como con BBr3 (por ejemplo, ÍM) en un solvente tal como CH2C12, a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente, proporciona el fenol 35. Donde Y es -NH-, la animación del compuesto cloro 34 con una amina apropiada, tal como una anilina, en la presencia de un ácido (por ejemplo, TFA) en un solvente apropiado tal como DMSO, a una temperatura por arriba de aproximadamente 50°C, de manera preferente a aproximadamente 80°C, produce la amina sustituida 36. La amina sustituida 36 se puede acoplar con un anillo halo-sustituido, tal como con polvo de Cu y base (por ejemplo, NaOH) a una temperatura por arriba de aproximadamente 50°C, de manera preferente a aproximadamente 120°C, de manera más preferente en un microondas (60 W) , para proporcionar pipdazma 37. Donde Y es -CH2-, el compuesto cloro 34 se puede alquilar, tal como con B-benc?l-9-BBN y KC03 en la presencia de Pd catalítico, de manera preferente Pd(DPPF)Cl2, a una temperatura por arriba de aproximadamente 50°C, de manera preferente a aproximadamente 65°C, para proporcionar los compuestos de piridazma sustituidos con alquilo. Donde Y es -O-, el compuesto cloro 34 se puede sustituir con alcoholes, tal como con Cs2C?3 en la presencia de DMF, a una temperatura por arriba de aproximadamente 100°C, de manera preferente a aproximadamente 150°C, de manera más preferente en un microondas, para proporcionar compuestos de piridazina oxi-sustituidos . El compuesto metoxi también se puede convertir al fenol por el tratamiento con clorhidrato de piridina a una temperatura por arriba de aproximadamente 100°C, de manera preferente por arriba de aproximadamente 150°C, de manera más preferente a aproximadamente 170°C.

Esquema de reacción 8 38 39 DMAP, Tolueno R1C1 160 °C EDCl, HOBt .?H, R'- DMF, RT 1 Los compuestos de la invención, donde Y es -C(0)NH- se pueden preparar tal como por el método descrito en el Esquema de reacción Se prepara el éster met i 1 ico del ácido hidroxifenil ) -5-oxo-pirrolidina-3-carboxilico 40 partir de 4 -amino- fenol 38 y éster dimetilico del ácido 2 -me t i 1 eno- succinico 39 a una temperatura por arriba de aproximadamente 50°C, de manera preferente por arriba de aproximadamente 100°C, de manera más preferente a aproximadamente 110°C. El acoplamiento del fenol 40 con un haluro similar a aquél descrito en el Esquema 3 de reacción produce el éter 41 La dése ster i f icac ion de 41, tal como por el tratamiento con base, produce el ácido carboxilico 42. El ácido 42 se puede aminar tal como con tratamiento con una amina en la presencia de reactivos de acoplamiento por ejemplo, EDC y HOBT) proporcionó la amina 43 Esquema de reacción 9 1. cloroformiato de isobutilo Et3N, CH2CI2, 0 °C 2. NaBH4 ac. temp. amb.

Los compuestos de la invención, donde Y es -OCH2- se pueden preparar tal como por el método descrito en el Esquema 9 de reacción. El ácido 5-oxopirrolidina-3-carboxilico 46 se puede preparar por reacción de 3-fluoro-4-metoxibencenamina 44 con ácido itacónico 45 a una temperatura por arriba de aproximadamente 50°C, de manera preferente por arriba de aproximadamente 100°C, de manera más preferente a aproximadamente 110°C. La formación del alcohol 47 se logra por tratamiento del ácido 46 primero con cloroformiato de isobutilo en la presencia de base, tal como TEA, a una temperatura por debajo de temperatura ambiente, de manera preferente a aproximadamente 0°C, seguido por reducción, tal como con NaBH4. El tratamiento del alcohol 47 con ROH, tal como en la presencia de DIAD y PPI03 a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente proporcionó el éter 48. La conversión del compuesto metoxi 48 por un método similar a aquél descrito en el Esquema 7 de reacción proporcionó el fenol 49. El tratamiento del fenol 49 con el haluro apropiado tal como en la presencia de DMAP a una temperatura por arriba de aproximadamente 100°C, de manera preferente a aproximadamente 180°C, de manera más preferente en un microondas, proporciona los éteres deseados 50.

Esquema de reacción 10 51 52 Cul, TEAC, DMF O, 8-hidroxiquinolina HH-S 150°C Los compuestos de la invención, donde YR es H, se pueden preparar tal como por el método descrito en el Esquema de reacción 10.

El tratamiento de un haluro 51 apropiado se acopla con un alcohol 52 tal como con DMAP a una temperatura por arriba de aproximadamente 100°C, de manera preferente a aproximadamente 160°C, de manera más preferente en un microondas, para proporcionar el éter deseado 53. El tratamiento del compuesto halo 53 con la amina cíclica deseada, tal como pirrolidin-2-ona, en la presencia de TEAC, 8-hidroxiquinolina y Cul, a una temperatura por arriba de aproximadamente 100°C, de manera preferente a aproximadamente 150°C, de manera más preferente en un microondas, proporciona los compuestos deseados 54.

Esquema de reacción 11 húmedo BBr3 en CH2C12 Los compuestos de la i nvenc on donde es -NHC(O)- se pueden preparar tal como por el método descrito en el Esquema de reacción 11 El tratamiento del ácido carboxilico 55 tal como con TEA un alcohol en la presencia de DPPA, una temperatura por arriba de aproximadamente 50°C, de manera preferente por arriba de 100°C, de manera ma s preferente a aproximadamente 120°C forma la amina protegida 56. La desprotección, tal como con Pd/C y H2 produce la amina 57. El acoplamiento con un reactivo de carbonilo apropiado, tal como un cloruro ácido, en la presencia de base, tal como K2C03, proporciona la amida deseada 5 La conversión del éter 58 al alcohol 59, por un procedimiento similar a aquél descrito en el Esquema 7 de reacción, seguido por acoplamiento con un haluro apropiado proporciona la pirrolidona 60 de la invención.

Esquema de Reacción 12 63 NaBH4 , MeOH Las pirrolidonas de la invención, donde Y es ya sea -C(=0)-, -CH(OH)- ó -CH(OMe)- se pueden preparar tal como por el método descrito en el Esquema 12 de Reacción La preparación del carbonilo 61 protegido tal como por tratamiento de la amina 44 con ácido itacónico y clorhidrato de N-metoximetanamina y HOBt en la presencia de base, tal como Et3N se puede lograr a aproximadamente temperatura ambiente. El compuesto 62 deseado de carbonilo sustituido se logra a través de la alquilación, tal como por tratamiento con un reactivo de Gpgnard (por ejemplo R'MgCl) a una temperatura por arriba de aproximadamente temperatura ambiente, de manera preferente a aproximadamente 50°C. La conversión del éter 62 al alcohol 63, por un procedimiento similar a aquel descrito en el Esquema 7 de Reacción, seguido por acoplamiento con un haluro apropiado proporciona los compuestos de carbonilo de la invención 6 . La reducción de los carbonilos 64, tal como por tratamiento con NaBH4 a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente forma los alcoholes 65. La alquilación de los alcoholes 65, tal como por tratamiento con base (por ejemplo NaH) seguido por reacción con el haluro de alquilo apropiado produce el éter deseado 66.

Esquema de Reacción 13 Los compuestos de hidantoina de la invención se pueden preparar tal como por el método descrito en el Esquema 13 de Reacción. La preparación del éter qumolinico 68, tal como a través de la reacción mediada por Cs2C03 del alcohol 67 con el compuesto de halo-benceno apropiado a una temperatura por arriba de aproximadamente temperatura ambiente, de manera preferente a aproximadamente 40°C, seguido por la reducción del grupo nitro, tal como por tratamiento con hidracina en la presencia de un catalizador (por ejemplo, níquel Raney) proporciona la amina 69. La hidantoma 70 se forma, tal como por adición del isocianatoacetato de etilo y tratamiento con DBU. La alquilación para formar hidantoina 71 sustituida se logra tal como por tratamiento con un haluro de alquilo y LiHMDS. La sustitución alternativa en el anillo de quinolinas se puede lograr tal como por remoción de grupos más lábiles (por ejemplo, grupos bencilo) tal como por tratamiento con PdOH/C en un solvente apropiado tal como un alcohol (por ejemplo, MeOH) y la reacción con base (por ejemplo Cs2C03) y dualhaloalquilos, y tratamiento con el haloalquil-eter resultante con una amina (de cadena cíclica, ramificada o recta) a una temperatura por arriba de aproximadamente temperatura ambiente, de manera preferente a aproximadamente 50°C, de manera mas preferente a aproximadamente 60°C, para proporcionar el compuesto deseado 72. Los compuestos de inicio definidos en los Esquemas de reacción 1-13 también pueden estar presentes con grupos funcionales en la forma protegida si es necesario y/o en la forma de sales, con la condición que este presente un grupo formador de sal y la reacción en la forma de sal sea posible.

Si asi se desea, se puede convertir un compuesto de la Fórmula I en otro compuesto de la Fórmula I o un N-óxido del mismo; un compuesto de la Formula I se puede convertir en una sal; una sal de un compuesto de la Fórmula I se puede convertir en el compuesto libre u otra sal; y/o una mezcla de compuestos isoméricos de la Fórmula I se puede separar en los isómeros individuales. Se pueden obtener N-óxidos de una manera conocida al hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula I con un peróxido de hidrógeno, oxona, o un perecido, por ejemplo, mCPBA, en un solvente inerte, por ejemplo, CH2C12, o una mezcla de H20 y un alcohol tal como MeOH o EtOH, una temperatura entre aprox?madamente-10-35°C, tal como aproximadamente 0°C - temperatura ambiente. Si uno o más grupos funcionales diferentes, por ejemplo, carboxi, hidroxi, amino o mercapto, somn o necesitan ser protegidos en un compuesto de la Fórmula I o en la preparación de los compuestos de la Fórmula I, debido a que no deben tomar parte en la reacción, estos son grupos tal como se usan usualmente en la síntesis de compuestos peptidicos, y también de cefalospormas y penicilinas, asi como derivados de acido nucleico y azucares. Los grupos protectores pueden estar ya presentes en precursores y se deben proteger los grupos funcionales relacionados contra reacciones secundarias mdeseadas, tal como acilaciones, etereficaciones, estepficaciones, oxidaciones, solvólisis y reacciones similares. Es una característica de los grupos protectores que proporcionen por si mismos fácilmente, es decir, sin reacciones secundarias mdeseadas, para remoción, típicamente por solvólisis, reducción, fotolisis o también por actividad enzimática, por ejemplo bajo condiciones análogas a las condiciones fisiológicas, y que no estén presentes en los productos finales. El especialista conoce, o puede establecer fácilmente, que grupos protectores son adecuados con las reacciones mencionadas anteriormente y más adelante en la presente . La protección de estos grupos funcionales por estos grupos protectores, los grupos protectores mismos, y sus reacciones de remoción se describen por ejemplo en los trabajos de referencia normales, tal como J.F.W. McOmie, "Protective Groups ín Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York (1973), en T.W. Greene, "Protective Groups m Organic Síntesis", Wiley, New York (1981), en "The Peptides", Volume 3, E. Gross and J. Meienhofer editors, Academia Press, London and New York (1981), en "Methoden der Organischen Chemie" (Methods of organic chemistry) , Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974), m H.-D- Jakubke and H. Jescheit, "Ammosauren, Peptide, Proteme" (Ammo acids, peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel (1982), y en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate : Monosaccharide und Derívate" (Chemistry of carbohidratos: monosaccharides and depvatives) , Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974). En los pasos de proceso adicionales, llevados a cabo como se desee, los grupos funcionales de los compuestos de inicio que no debe tomar parte en la reacción pueden estar presentes en la forma no protegida o se pueden proteger por ejemplo por uno o mas de los grupos protectores mencionados mas adelante bajo "grupos protectores". Los grupos protectores entonces se remueven completa o parcialmente de acuerdo a uno de los métodos descritos en la presente. Las sales de un compuesto de la Formula I con un grupo formador de sal se pueden preparar de una manera conocida per se. Las sales de adición de acido de los compuestos de la Formula I de esta manera se pueden obtener por tratamiento con un acido o con un reactivo al cambio de intgercambio amónico. Una sal con dos moléculas de acido (por ejemplo, un dihalogenuro de un compuesto de la Formula I) también se puede convertir en una sal con una molécula de acido por compuesto (por ejemplo, un monohalogenuro); esto se puede hacer al calentar a una masa fundida, o por ejemplo al calentar como un solido bajo un alto vacio a temperatura elevada, por ejemplo de 130 a 170°C, una molécula del acido que se expulsa por molécula de un compuesto de la Formula I .

Las sales se pueden convertir usualmente a compuestos libres, por ejemplo, al tratar con agentes básicos adecuados, por ejemplo con carbonatos de metales alcalino, carbonatos ácidos de metales alcalinos, o hidróxidos de metales alcalinos, típicamente carbonato de potasio o hidróxido de sodio. Todos los pasos de proceso descritos en la presente se pueden llevar acabo bajo condiciones de reacción conocidas, de manera preferente bajo aquellas mencionadas específicamente, en la ausencia de o usualmente la presencia de solventes o diluyentes, preferentemente tal como son inertes a los reactivos usados y capaces de disolver estos, en la ausencia o presencia de catalizadores, agentes de condensación o agentes neutralizantes, por ejemplo intercabiadores iónicos, típicamente intercambiadores catiónicos, por ejemplo en la forma de H+, dependiendo del tipo de reacción y/o reactivos a temperatura reducida, normal o elevada, por ejemplo en el intervalo de aproximadamente -100CC a aproximadamente 190°C, de manera preferente de aproximadamente -80°C a aproximadamente 150°C, por ejemplo a aproximadamente -80 a aproximadamente 60°C, a temperatura ambiente, a aproximadamente -20 a aproximadamente 40°C o al punto de ebullición del solvente usado, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, donde es apropiado bajo presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo bajo argón o nitrógeno, Pueden estar presentes las sales en todos los compuestos de inicio y momentáneos, y si estos contienen grupos formadores de sal. También pueden estar presentes las sales durante la reacción de estos compuestos, con la condición que la reacción no se perturbe de este modo. En ciertos casos, típicamente en los procesos de hidrogenación, es posible lograr reacciones estereoselectivas , que permiten por ejemplo la recuperación más fácil de isómeros individuales. Los solventes de los cuales se pueden seleccionar estos que son adecuados para la reacción en cuestión incluyen por ejemplo H20, esteres, típicamente alquil-alcanoatos inferiores, por ejemplo, EtOAc, éteres, típicamente éteres alifáticos, por ejemplo Et0, o éteres cíclicos, por ejemplo, THF, hidrocarburos aromáticos líquidos, típicamente benceno o tolueno, alcoholes, típicamente MeOH, EtOH o 1-propanol, IPOH, nitrilos, típicamente CH3CN, hidrocarburos halogenados, típicamente CH2C12, amidas acidas, típicamente DMF, bases, típicamente bases de nitrógeno heterociclicas, por ejemplo, piridina, ácidos carboxilicos, típicamente ácidos alcanocarboxilicos inferiores, por ejemplo, AcOH, anhídridos de ácidos carboxilicos, típicamente anhídridos de ácidos de alcano inferior, por ejemplo, anhídrido acético, hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, típicamente ciclohexano, hexano o isopentano, o mezclas de estos solventes, por ejemplo, soluciones acuosas, a menos que se señale de otra manera en la descripción del proceso. Estas mezclas de solvente también se pueden usar en el procesamiento, por ejemplo en cromatografia. La invención también se refiere a aquellas formas del proceso en las cuales se inicia de un compuesto que se puede obtener en cualquier etapa como un momentáneo y se lleva a cabo los pasos ausentes, o se descompone el proceso en cualquier etapa, o forma un material de inicio bajo las condiciones de reacción, o usa de este material de inicio en la forma de un derivado o sal reactiva, o produce un compuesto obtenido por medio del proceso de acuerdo a la invención y procesa el compuesto ín situ. En la modalidad preferida, se inicia de aquellos materiales de inicio que conducen a los compuestos descritos anteriormente como preferidos . Los compuestos de la Fórmula I, incluyendo sus sales, también se pueden obtener en la forma de hidratos, o sus sales pueden incluir por ejemplo solvente usado para cristalización (presente como solvatos). Los nuevos materiales de inicio y/o compuestos intermedios, asi como los procesos para la preparación de los mismos, son igualmente la materia de esta invención. En la modalidad preferida, estos materiales de inicio se usan y las condiciones de reacción seleccionadas de este modo para permitir que se obtengan los compuestos preferidos. Los materiales de inicio de la invención, se conocen, y están comercialmente disponibles, se pueden sintetizar en la analogía a o de acuerdo a los métodos que se conocen en la técnica. En la preparación de los materiales de inicio, los grupos funcionales existentes que no participan en la reacción se deben proteger, si es necesario. Los grupos protectores preferidos, su introducción y su remoción se describen anteriormente o en los ejemplos. Se conocen todos los materiales de inicio restantes, capaces de ser preparados de acuerdo a procesos conocidos, o comercialmente obtenibles; en particular, se pueden preparar usando procesos como se describe en los ejemplos. Los compuestos de la presente invención pueden poseer, acelerar, uno o más átomos de carbono asimétricos y de esta manera son capaces de existir en la forma de isómeros ópticos asi como en la forma de mezclas racémicas o no racémicas de los mismos. Los isómeros ópticos se pueden obtener por resolución de las mezclas racémicas de acuerdo a los procesos convencionales, por ejemplo, por la formación de sales diastereoisoméricas, por tratamiento con un ácido base óptimamente activo. Los ejemplos de ácidos apropiados son ácido tartárico, diacetiltartárico, dienzoiltartárico, ditoluoiltartárico y camfosulfónico y luego la separación de la mezcla de los diastereoisómeros por cristalización seguido por liberación de las bases óptimamente activas de estas sales. Un proceso diferente para la separación de isómeros ópticos comprende el uso de una columna de cromatografia quiral elegida de manera óptima para aumentar al máximo la separación de los enantiómeros. Aun otro método de este disponible comprende la sintesis de moléculas diastereoisoméricas covalentes al hacer reaccionar compuestos de la invención con un ácido óptimamente puro en una forma activada o un isocianato óptimamente puro. Los diastereoisómeros sintetizados se pueden separar por medios convencionales tal como cromatografia, destilación, cristalización o sublimación, y luego hidrolizar para distribuir el compuesto enanioméricamente puro. Los compuestos óptimamente activos de la invención se pueden obtener igualmente al usar materiales de inicio óptimamente activos. Estos isómeros pueden estar en la forma de un ácido libre, o una base libre, un éster o una sal. Los compuestos de esta invención pueden contener uno o más centros asimétricos y de esta manera presentarse como racematos y mezclas racémicas, mezclas escalémicas, enantiomeros individuales, diastereómeros individuales y mezclas diastereoméricas. Todas estas formas isoméricas de estos compuestos incluyen expresamente la presente invención. Los compuestos de esta invención también se pueden representar en múltiples formas tautoméricas, por ejemplo, como se ilustra a continuación: La invención incluye de manera expresa todas las formas tautoméricas de los compuestos descritos en la presente . Los compuestos también pueden presentarse en formas isoméricas de doble enlace cis- o trans- ó E- ó Z-. Todas estas formas isoméricas de estos compuestos incluyen de manera expresa en la presente invención. Todas las formas cristalinas de los compuestos descritos en la presente se incluyen de manera expresa en la presente invención. Los sustituyentes en las porciones de anillo (por ejemplo, fenilo, tienilo, etc.) se pueden unir a átomos específicos, por lo que se propone que se fijen a ese átomo, o se pueden trazar unidos a un átomo especifico, por lo que se propone que se unan en cualquier átomo disponible que no este ya sustituido por un átomo diferente de H (hidrógeno) . Los compuestos de esta invención pueden contener sistemas de anillo heterociclicos unidos a otro sistema de anillo. Estos sistemas de anillo heterociclicos se pueden unir a través de un átomo de carbono o un heteroátomo en el sistema de anillo. De manera alternativa, un compuesto de cualquiera de las formulas delineadas en la presente se puede sintetizar de acuerdo a cualquiera de los procesos delineados en la presente. En los procesos delineados en la presente, los pasos se pueden realizar en un orden alterno y se puede proseguir, o seguir, por pasos adicionales de protección/desprotección como sea necesario. Los procesos pueden comprender adicionalmente el uso de condiciones apropiadas de reacción, incluyendo solventes inertes, reactivos adicionales, tal como bases (por ejemplo, LDA, DIEA, piridina, K2C03 y similares), catalizadores, y formas salinas de los anteriores. Los compuestos intermedios se pueden aislar o llevar a cabo in situ, con o sin purificación. Se conocen métodos de purificación en la técnica, e incluyen, por ejemplo, cristalización, cromatografia (de fase liquida y gaseosa, y similares), extracción, destilación, trituración, HPLC de fase inversa y similares. Las condiciones de reacción tal como la temperatura, duración, presión y atmósfera (gas inerte, ambiente) se conocen en la técnica y se pueden ajustar como sea apropiado para la reacción. Como se puede apreciar por el experto en la técnica, los esquemas de reacción recientes y anteriores no se propone que comprendan una lista comprensiva de todos los medios por los cuales se pueden sintetizar los compuestos descritos y reivindicados en esta solicitud. Los métodos adicionales serán evidentes por aquellos expertos en latécnica. Adicionalmente, se pueden realizar los varios pasos de síntesis descritos anteriormente en una secuencia alternativa u orden alternativa para dar los compuestos deseados, las transformaciones químicas de síntesis y las metodologías de los grupos protectores (protección y desproteccion) útiles en la síntesis de los compuestos inhibidores descritos en la presente se conocen en la técnica e incluyen, por ejemplo, aquellos tal como se describe en R.

Larock, "Comprehensive Organic Transformations' VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups m Organic Síntesis", 3rd edition, John Wiley and Sons (1999); L. Fieser y M. Fieser, "Fieser's and Fieser's Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons (1994); A. Katritzky and A. Pozharski, "Handbook of Hetepcyclic Chemistry", 2 >nnda edition (1992); M. Bodanszky, "The Practice of Peptide Shynthesis' Sprmger-Verlag, Berlín Heidelberg 1984 J. Seyden-Penne, "Reductions by Aluminio- and Borohydrides ín Organic Síntesis", 2nd edition, Wiley-VCH 1997); and L. Paquette, editor, "Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons (1995! Los compuestos de esta invención se pueden modificar al anexar funcionalidades apropiadas para mejorar las propiedades biológicas selectivas. Estas modificaciones se conocen en la técnica e incluyen aquellas que incrementar la penetración biológica en un compartimiento biológico determinado (por ejemplo, sangre, sistema linfático, sistema nervioso central), incrementa la disponibilidad oral, e incrementa la solubilidad para permitir la administración por inyección, alteran el metabolismo y altera la velocidad de excreción Esta descripción detallada esta dentro del alcance, y sirven para ejemplificar, los Procedimientos de Sintesis Generales descritos anteriormente y que forman parte de la invención. Estas descripciones detalladas están presentes para propósitos ilustrativos únicamente y no se proponen como una restricción en el alcance de la invención. A menos que se señale de otro modo, todos los materiales se obtienen de proveedores comerciales y se usan sin purificación adicional. Los solventes anhidros tal como DMF, THF, CH2C12 y tolueno se pueden obtener de Aldrich Chemical Company, EMD entre otros.

Ejemplo 1 2-Benc?l-5-(3-fluoro-4-[ 6-metox?-7- ( 3 -morf olm-4-?l-propox? ; qumolm-4-?lox?-fen?l} -3-met?l-3H-p?r?m?dm-4-ona Paso 1: Preparación de 2-benc?l-3H-p?pm?dm-4-ona Se preparo 2-benc?l-3H-p?r?m?dm-4-ona como se describe en la WO 94/26715.

Paso 2: Preparación de 2-benc?l-3-met?l-3H-p?r?m?dm-4-ona Se adiciono Cs2C03 (24.6 gm 75.7 mmol) a 2-benc?l-3H-p?pm?d?n-4-ona (Paso 1, 12.8 g) en DMF (80 mL) y THF (60 mL) a 0°C. Después de 10 minutos, se adicionó Mel (4.3 mL, 68.8 mmol), y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. Después de 3 horas, la reacción se decantó, se diluyó con CH2C12, y se lavó con H20, y solución de NaCl saturada acuosa. La capa orgánica se secó (Na2S04) y se concentró ba o presión reducida. Se adicionaron Et20 y Hexano (1:1) y el solvente se evaporó para proporcionar un sólido café. El sólido se trituro con 30 % de EtOAc/hexano al 30 % para dar el compuesto del titulo como un solido cafe claro. Al filtrado se purifico por cromatografía con MeH/CHCl3 al 0-5 % para dar el compuesto adicional. ME (ESI, pos. ion) m/z: 201.0. (M+H). Calculado para C?2H?2N20: 200.09.

Paso 3: Preparación de 2-benc?l-5-bromo-3-met?l-3H-p?r?m?dm-4-ona Se adiciono Br (2.62 mL, 52 mmol) a 2-benc?l-3-met?l-3H-p?pm?dm-4-ona (Paso 2,9.3 g, 47 mmol) en CHC13 (100 mL) y NaHC03 saturado (100 mL) . Después de 30 minutos, la capa orgánica se separo, se seco (Na2S04) y se filtro a través de un tapón de sílice. El filtrado se concentri bajo presión reducida, y se volvió azeotropo con CHCI3 (2x) . El producto crudo seco bajo alto vacio durante 16 h para proporcionar el compuesto del titulo. MS (ESI pos. ion) m/z: 279.0, 281.1. Calculado para C?2HuBrN20: 278.01.

Paso 4: Preparación de 2-benc?l-5- ( 3-fluoro-4-metox?fenil ) -3-met?l-3H-p?r?m?dm-4-ona Se calentaron 2-benc?l-5-bromo-3-met l-3H-p?pm?dm-4-ona (Paso 3, 11.1 g, 39.9 mmol), acido 4-metox?-fluorofenilboronico (10.12 g, 59 mmol) y Pd(PPh3)4 (2.3 g, 1.9 mmol) en Na2C03 2 M (100 mL) y dioxano (150 mL) a 90°C durante 1 hora. La reacción se enfrio a temperatura ambiente, y se diluyo con H20 y CH2C12. Las fases orgánicas se separaron y se lavaron con salmuera , se secaron (Na2S04 ) y se f iltraron a través de un tapón de silice . El f iltrado se concentró baj o presión reducida . Se adicionaron Et20/hexano ( 1 : 1 ) y la reacción se concentró bajo vacio a un sólido café. El sólido se trituró con Et20/hexano al 20 % para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo. MS (ESI pos . ion) m/z : 325.2 Calculado para C?9H?7FN202: 324 . 13.

Paso 5 : Preparación de 2-bencil-5- (3-f luoro-4-hidroxif enil) -3-metil- 3H-pirimidin-4-ona Se adicionó HBr (40 %, grado reactivo ACS) a 2-bencil-5- (3-fluoro-4-metoxifenil) -3-metil-3H-pirimidin-4-ona (Paso 4, 9 g, 26 mmol) en HOAc (90 mL) . La reacción se calentó a 130 °C y se monitorizó por HPLC. Después de 3 horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y el sólido se recolectó por filtración. El sólido se lavó con H20 y Et20 y se secó para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo. MS (ESI pos . ion) m/z : 311. 1 Calculado para C?9H?5FN202: 310. 11.

Paso 6: Preparación de 2-bencil-5- (3-fluoro-4- [6-metoxi-7- (3-morfolin-4-il-propoxi) -quinolin-4-iloxi) -fenil) -3-metil-3H-pirimidin-4-ona Se calentaron 2-bencil-5- (3-fluoro-4-hidroxifenil) -3-metil- 3H-pirimidin-4-ona (Paso 5, 200 mg, 0.64 mmol), 4-cloro-6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi) quinolina (217 mg, 0.64 mmol) y DMAP (39 mg, 0.32 mmol) en dioxano (3.5 mL) y NMP (1.2 L) a 90°C en un microondas CEM (150 W, 10 min, powermax) El dioxano se evaporó y el producto crudo se purificó por HPLC preparativa (CH3CN/H20 al 1. 95 % (TFA al 0. 1 % ) ) para dar la sal de TFA del compuesto del titulo como un vidrio amarillo . MS (ESI pos . ion) m/z : 611.2. Calculado para C35H35FN4O5 : 610.26. Los siguientes ejemplos en la Tabla 1 se prepararon de manera similar a los procedimientos descritos en el Ej emplo 1 . Tabla 1 Ej Estructura y Nombre Formula Masa MS Molecular :MH+: C29H24FN3?4 497.18 498.0 5- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4- quinolinil) oxi) -3- fluorofenil) -6-metil-2- (fenilmetil) -4 (3H) - pirimidinona Estructura y Nombre Formula Masa MS Molecular : MH+ : C28H22FN3?4 483.16 484.2 5- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4- quinolinil) oxi) -3- fluorofenil) -2- (fenilmetil) 4 (3H) -pirimidinona C29H22FN3O4 497.18 498.0 5- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4- quinolinil) oxi) -3-metil-2- (fenilmetil) -4 (3H) - pirimidinona Estructura y Nombre Formula Masa MS Molecular ;MH+) C30H26EN3O4 509.20 510.0 5- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -2-metoxif enil- 3-metil-2- (fenilmetil) -4 (3H) - pirimidinona C35H27FN4?6 626.5 627.2 5- (3-fluoro-4- ( ( 7- ( ( (2R) -2- hidroxi-3- (4- morf olinil) propil) oxi) -6- metoxi-4-quinolinil)oxi) fenil) -3-metil- 2- (fenilmetil) -4 (3H) - pirimidinona Ejemplo 10 5- [4- ( 6, 7-Dimetoxi-quinolin-4-iloxi) -3-fluoro-fenil] -2- (4- fluoro-fenilamino) -3-metil-3H-pirimidin-4-ona Paso 1: Preparación de 2-metiltio-3H-pirimidin-4-ona Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento de J. Spychala, Syn. Comm., 27 ( 11 ): 1943-1949 (1997) .

Paso 2: Preparación de 3-metil-2-metiltio-3H-pirimidin-4-ona Se suspendió 2-metiltio-3H-pirimidin-4-ona (Paso 1, 6.29 g, 44.2 mmol) en DMF (100 mL) , se enfrió a 0°C, y se adicionó DMF adicional (50 mL) . Se adicionó LiHMDS (9.58 g, 57.3 mmol) sólido en una porción, y la reacción se agitó a 0°C. Se adicionó Mel (3.6 mL 57.8 mmol) mediante jeringa, y la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 20.75 horas. En este momento, a la mezcla se virtió 300 mL de H20 y se extrajo exhaustivamente con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron, se concentraron, y se purificaron en gel de silice (hexanos/EtOAC 3:1 —» 3:2 ? 1:1) para dar el compuesto del titulo. MS (ESI pos. ion) m/z: 157. Calculado para C6H8N2OS: 156.04.

Paso 3: Preparación de 5-bromo-3-metil-2-metiltio-4 ( 3H) pirimidinona Se disolvió 3-metil-2-metiltio-3H-pirimidin-4-ona (Paso 2, 3.31 g, 21.2 mmol) se CHC13 (50 mL) y se enfrió a 0°C bajo Ar . Se adicionó Br2 (1.25 mL, 25.4 mmol) via jeringa, y la reacción se agitó a 0°C durante 35 minutos, tiempo en el cual el análisis por TLC indicó consumo completo del material de inicio. La reacción se extinguió con 40 mL de NaHC03 saturado, se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante la noche. La reacción se extrajo con CH2CI2 (3 x 25 mL) , y los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del titulo, que no requiere purificación adicional. MS (ESI pos. ion) m/z: 236. Calculado para C6H7BrN2OS: 233.95.

Paso 4: Preparación de 5- (3-fluoro-4-metoxifenil) -3-metil-2-metiltio-3H-pirimidin-4-ona Se suspendieron 5-Bromo-3-metil-2-metil-2-metiltio-4 (3H) -pirimidinona (Paso 3, 14.77 g, 62.8 mmol), ácido 3-fluoro-4-metoxifenilborónico (20.11 g, 118.3 mmol), Pd2(dba)3 (1.869 g, 2.04 mmol), ligando S-phos (Strem Chemical, 3.45 g, 8.40 mmol) y K3P04 (42.27 g, 199.1 mmol) en tolueno (200 mL) . Se burbujeo Ar a través de la solución durante 5 minutos, la reacción se colocó en un baño de aceite (100°C) y se agitó durante 6.25 h, tiempo en el cual el análisis por LCMS indicó una reacción completa. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dejó reposar durante la noche. Se diluyó con CH2CI2 (200 mL) y se filtró a través de un tapón de 1 pulgada de gel de silice que se lavó exhaustivamente con MeOH, EtOAC y CH2CI2. (Algún material sólido succionado en el matraz tiene que ser tomado en agua y extraido de manera separada con EtOAc) . El filtrado (y los extractos de EtOAc) se combinaron todos y se concentraron, dando por resultado un sólido naranja. Esto se trató con hexanos y se filtró, y el solido amarillo claro resultante se lavo de manera repetida con hexanos y luego se puso en alto vacio durante la noche. El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido amarillo claro. MS (ESI pos. ion) m/z: 281. Calculado para C13H13FN202S : 280.07.

Paso 5: Preparación de 5- (3-fluoro-4-h?drox?fenil) -3-met?l-2-met?lt?o-3H-p?r?m?dm-4-ona Se suspendió 5- ( 3-fluoro-4-metox?fenil) -3-met?l-2-met?lt?o-3H-p?r?m?dm-4-ona (Paso 4, 10.05 g, 35.85 mmol) en HOAc glacial (60 mL) y se adicionó HBr (240 mL, 4í La reacción se puso en un baño de aceite (110 'C) y se agito durante 1.5 h. La reacción se calentó a 120°C y se agitó durante 1.5 h adicionales, tiempo en el cual la LCMS mostró muy poco material de inicio. La reacción se enfrió a 0°C, y se adiciono ETOAc (300 mL) . Se adicionó NaHC03 saturado (0.2 L) , la reacción se transfirió a un matraz Erlenmeyer de 2 L, y se adicionaron 0.83 L de NaHC03 saturado. La reacción se agitó durante la noche, luego se adicionó más NaHC03 (300 mL) y NaOH 5 N (100 mL) , y la reacción se agito durante 30 minutos, luego se filtro. El sólido se recolectó en tanto que el pH del filtrado se ajustó a aproximadamente 5 usando NaOH 5 N y se filtró nuevamente. El sólido de ambas filtraciones se combinó y se secó in vacuo para dar el compuesto del titulo. MS (ESI pos. ion) m/z: 267. Calculado para C12HuFN202S Peso Molecular: 266.05.

Paso 6: Preparación de 5- ( 3-fluoro-4-hidroxifenil) -2- ( 4-fluorofenilamino) -3-metil-3H-pirimidin-4-ona Se suspendió 5- ( 3-fluoro-4-hidroxifenil ) -3-metil-2-metiltio-3H-pirimidin-4-ona (Paso 5, 0.39 g, 1.5 mmol) en 3.6 mL de p-fluoroanilina y se adicionó HCl concentrado (1 gota) . La reacción se calentó en un microondas a 120°C y 100 W durante 10 min (usando una característica Powermax en un microondas CEM) . La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (100 mL) . La fase orgánica se extrajo con NaOH ÍN (3 x 15 mL) y los extractos acuosos se neutralizaron con HCl concentrado. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL) , y los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto deseado. MS (ESI pos. ion) m/z: 330. Calculado para C17Hi3F2N3?2 : 329.10.

Paso 7: Preparación de 5- ( 4- ( 6, 7-dimetoxiquinoplin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -2- (4-fluorofenilamino) -3-metil-3H-pirimidin-4-ona Se suspendieron 5- ( 3-fluoro-4-hidroxifenilamino) -3- met?l-3H-p?nm?d?n-4-ona (Paso 6, 296.7 mg, 0.901 mmol), cloruro de 3, 4-d?metoc?qumolma (313.9 mg, 1.404 mmol) , y DMAP (28 mg, 0.23 mmol) en 1,4-d?oxano (3.0 ml) y se calentó en un microondas a 120CC y 300 W durante 20 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentro. La mezcla se purificó primero usando HPLC de fase inversa (CH3CN/H20 al 10 % ? 95 % con TFA al 0.1 %) y luego se filtraron 2x a través de un tapón de 0.5 pulgadas - 1 pulgada de gel de sílice con EtOAc. Las fracciones con el compuesto puro se recolectaron y concentraron para dar el compuesto del titulo. MS (ESI pos. ion) m/z: 517. Calculado para C22H22F2N4?4: 516.16.

Ejemplo 11 5- [4- (6, 7-D?metox?-qu?nolm-4-?lox?) -3-fluorofen?l]-2-(3-fluoro-fenilamino) -3-met ?l-3H-p?r?m?d?n-4 -ona Paso 1: Preparación de 5- (4- ( 6, 7-d?metox?qu?nolm-4-?lox? ) -3-fluorofen?l) -3-met?l-2-met?lt?o-3H-p?pm?d?n-4-ona Se suspendieron 5- ( 3-fluoro-4-h?drox?fenil ) -3- metil-2-metiltio-4 (3H) -pirimidinona (Ejemplo 12, 522.7 mg, 2.64 mmol), cloruro de 3, 4-dimetociquinolina (591 mg, 2.64 mmol), y DMAP (72 mg, 0.589 mmol) en 4 mL de 1,4-dioxano y se calentó en un microondas a 300 W y 120°C durante 20 minutos. Este proceso se repitió 3x usando 528 mg, 528 mg, y 536 mg del material de inicio. Las cuatro reacciones se combinaron, se concentraron y se filtraron a través de un tapón de gel de silice (EtOAc/hexanos 3:1) para dar el compuesto del titulo. MS (ESI pos. ion) m/z: 454. Calculado para C23H2oFN304S : 453.12.

Paso 2: Preparación de 5- ( 4- ( 6, 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi ) -3-fluorofenil) -2-hidroxi-3-metil-3H-pirimidin-4-ona Se disolvió 5- (4- ( 6, 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi ) -3-fluorofenil ) -3-metil-2-metiltio-3H-pirimidin-4-ona (Paso 1, 1.048 g, 2.3 mmol) en CH3CN (15 mL) y TFA (1.7 mL) y se enfrió a 0°C. Se adicionó peróxido ácido de urea (290 mg, 3.09 mmol), y la reacción se agitó durante 5 minutos. Se adicionó anhidrido trifluoroacético (0.43 mL, 3.09 mmol) y la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 40 minutos. La mezcla se extinguió con H2O (10 mL) y EtOAc (25 mL) y se dejó reposar durante la noche. Se adicionaron NaHC03 saturado (10 mL) y EtOAc, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, se concentraron y purificaron en gel de silice (EtOAc —» l:l/MeOH) para dar el compuesto del titulo. MS (ESI pos. ion) m/z: 411. Calculado para C2iHpFN305: 410.39.

Paso 3: Preparación de 2-cloro-5- (4- ( 6, 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -3-metilpirimidin-4 (3H)-ona Se disolvió 5- (4- (6, 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -2-hidroxi-3-metil-3H-pirimidin-4-ona (Paso 2, 678 mg, 1.605 mmol) en P0C13 (16 mL) y N,N-dimetilanilina (1.6 ml) y se calentó a 125°C durante 8.5 h luego se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reación se concentró, se diluyó con CH2CI2 (125 mL) y se lavó con NaJC03 saturado (25 mL, 17 mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. Debido a la proporción del compuesto del titulo a la hidrólisis, se usó el cloruro crudo para la siguiente reacción.

Paso 4 : Preparación de 5- (4- (6, 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi) -3-f luorof enil) -2- (3-f luoro fenilamino) -3-metil-3H-pirimidin-4-ona La 2-cloro-5- (4- (6, 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi) -3-f luorof enil) -3-metilpirimidin-4- (3H) -ona cruda del Paso 3 se disolvió en 15 mL de 1, -di oxano. A 5 mL de esta solución se adicionó m-fluoroanilina (0.2 mL) HCl concentrado (1 gota) . La reacción se calentó en el microondas a 60°C y 60 W durante 5 minutos antes de que se enf rie a temperatura ambiente . La mezcla se concentró y se filtró a través de un tapón de 1 pulgada de gel de silice con EtOAc - EtOAc/MeOH ? 2:1 ? MeOH/EtOAc ? 3:2. El filtrado se concentró y se purificó usando HPLC de fase inversa (MecN/H20 al 10 % ? 95 % con TFA al 0.1 %). Finalmente, el compuesto se filtró nuevamente a través de un tapón de 1 pulgada de gel de silice en una columna de etiqueta con EtOAC para dar el compuesto del titulo. MS (ESI pos. ion) m/z: 517. Calculado para C28H22F2N404 : 516.16. Los siguientes Ejemplos en la Tabla 2 se prepararon de manera similar a los procedimientos descritos en ya sea el Ejemplo 10 o el Ejemplo 11. Tabla 2 Los siguientes Ejemplos en la Tabla 3 se prepararon de manera similar a los procedimientos descritos en los Ejemplos anteriores Tabla 3 Estructuras Fórmula Peso MS Molecular Mol (MH+: a C3 H37FN4?5 600.27 601 4-Bencil-l-( 3-fluoro-4- [6- metoxi-7- (3-morfolin-4-il- propoxi) -quinolin-4-iloxi] fenil }-piperazin-2-ona b C34H35FN40e 614.25 615 l-Bencil-4-{3-fluoro-4- [6- metoxi-7- ( 3-morf olin-4-il- propoxi) -quinolin-4-iloxi] - fenil }-piperazin-2, 5-diona Estructuras Fórmula Peso MS Molecular Mol :MH+; g C33H32FN504S 613.22 614 5-{3-Fluoro-4-[ 6-metoxi-7- ( 3-morfolin-4-il-propoxi) - quinolin-4-iloxi] -fenil } -2- fenilamino-3H-pirimidin-4- t iona h C29H27 F4N505 601.19 602 5- [4- (6, -Dimetoxi-quinolin- 4-iloxi) -3-fluoro-fenil] -3- metil-2- [1- (2, 2, 2-trifluoro- acetil) -piperidin-3- ilamino] -3H-pirimidin-4-ona Estructuras Fórmula Peso MS Molecular Mol (MH+; k C28H3oFN5?4 519.23 520 5- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4- quinolinil) oxi) -3- fluorofenil) -3-metil-2- ( (2- piperidinilmetil) amino) - (3H) -pirimidinona 1 C27H28FN5?4 505.21 506 5- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4- quinolinil) oxi) -3- fluorofenil) -3-meti1-2- ( 3- piperidinilamino) -4 (3H) - pirimidinona Ej. Estructuras Fórmula Peso MS Molecular Mol (MH+) 37m CzsHzsFNsOs 533.21 534 2- ( 4-acetil-l-piperazinil) - 5- (4- ( (6, -bis (metoxi) -4- quinolinil) oxi) -3- fluorofenil) -3-metil-4 (3H) - pirimidinona 37n C22H18FN3?5 123.12 424 c%rtrt rt 5- (4- ( (6, -bis (metoxi) -4- quinolin) oxi) -3- fluorofenil) -2-hidroxi-3- metil-4 (3H) -pirimidinona Estructuras Fórmula Peso MS Molecular Mol :MH+: s C35H35FN406 626.25 627 5- (3-fluoro-4- ( (6-metoxi-7- ( (3- (4-morfolinil) - propil ) oxi) -4- quinolinil) oxi) fenil) -2- (hidroxi (fenil) metil) -3- metil-4 (3H) -pirimidinona t C28H 2F2N404 516.16 517 5- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4- quinolinil) oxi) -3- fluorofenil) -2- ( (4-f luoro-2- metil fenil) amino) -4 (3H) - pirimidinona Ej. Estructuras Fórmula Peso MS Molecular Mol :MH+: 37u C29H24F2N4? 530.18 531 5- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4- quinolinil) oxi) -3- fluorofenil) -2- ( (4-fluoro-2- metilfenil) amino) -3-metil- 4 (3H) -pirimidinona 37v C30H27FN4?4 526.20 527 5- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4- quinolinil) oxi) -3- fluorofenil) -3-metil-2- ( (2- feniletil) amino) -4 (3H) - pirimidinona Estructuras Fórmula Peso MS Molecular Mol ¡MH+: ac C35H36FN506 641.26 642 5- (3-fluoro-4- ( (6-metoxi-7- ((3-(4- morfolinil ) propil) oxi) -4- quinolinil) oxi) fenil) -3- metil-2- ( (4-metoxi- fenil)amino) -4 (3H) - pirimidinona Ej- Estructuras Fórmula Pe so MS Molecular Mol ( MH+ ; 7ad C35H36FN50; 625.27 626 5- (3-fluoro-4- ( (6-metoxi-7- ((3-(4- morfolinil) propil) oxi) -4- quinolinil)oxi) fenil) -3- metil-2- ( (4- metoxifenil) amino) -4 (3H) - pirimidinona 7ae C34H33C1FN505 645.22 646 2- ( (4 -clorofenil) amino) -5- (3-fluoro-4- ( (6-metoxi-7- ( (3-(4- morfolinil) propil) oxi) -4- quinolinil) oxi) fenil) -3- metil- (3H) -pirimidinona Estructuras Fórmula Peso MS Molecular Mol ; MH+ : a f C28H22FN304 483.16 484 5- (3-fluoro-4- ( (7-hidroxi-6- metoxi-4- quinolinil) oxi) fenil) -3- metil-2- (fenilmetil) -4 (3H) - pirimidinona ag C35H33FN406 624.24 625 5- (3-fluoro-4- ( (6-metoxi-7- ( (3-(4- morfolinil) propil ) oxi) -4- quinolinil) oxi) fenil) -3- metil-2- (fenilcarbonil) - 4 (3H) -pirimidinona Ej Estructuras Fórmula Peso MS Molecular Mol ÍMH+) 37ah C29H24FN4?; 4 97 . 18 4 98 5- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4- quinolinil) oxi) -3- fluorofenil) -3-metil-2- (fenilmetil) -4 (3H) - pirimidinona Ej emplo 3 i 5- (4- (6, 7-Dimetoxiquinolin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -N-fenilpirimidin-2-amina Paso 1: Preparación de 5- ( 3-fluoro-4-metoxifenil) pirimidin-2-amina En un matraz de fondo redondeo de 500 mL bajo N2, se mezclaron ácido 3-fluoro-4-metoxifenilborónico (5.0 g, 29.4 mmol) y 5-yodopirimidin-2-amina (5.5 g, 24.9 mmol) . Se adicionaron tolueno (100 mL) , EtOH (40 mL) y H20 (20 mL) , seguido par la adición de Na2C03 (3.0 g, 24.2 mmol) . Se burbujeo una corriente de N2 a través de la mezcla durante 5 minutos antes de que se adicionara el catalizador Pd(PPh)4 (0.30 g, 0.26 mmol) . La mezcla se calentó a 80°C bajo N2 durante 20 horas, por lo que se enfrió a temperatura ambiente. Se adicionó una solución de NaOH (5 N, 10 mL) a la mezcla y se continuó la agitación durante 10 minuto. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con H20 (3 x 10 mL) , seguido por una mezcla de hexanos-EtOAc (1:1, 30 mL) . El sólido se secó en el aire para dar el compuesto del titulo, MS (ESI pos. Ion) m/z: 220. Calculado para CnH10FN3O: 219.08.

Paso 2: Preparación de 5- (3-fluoro-4-metoxifenil) -N-fenilpirimidin-2-amina Una mezcla de 5- ( 3-fluoro-4-metoxifenil) pirimidin- 2-amina (Paso 1, 0.44 g, 2.0 mmol) y bromobenceno (0.60 g, 4.0 mmol) en N, N ' -dimetilacetamida (1.0 mL) y tolueno (1.0 mL) se colocó en un tubo de microondas y se trató con Pd(OAc)2 (0.024 g, 0.1 mmol), 2-bisciclohexil-l , 1-bifenil-fosfina (Strem Chemical, 0.070 g, 0.20 mmol), y KOfcBu (0.44 g, 4.0 mmol) . La mezcla se desgasificó con N2 (2x) y se sometió a calentamiento con microondas a 200°C durante un total de 20 minutos. Después la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de una almohadilla de CelitaMR. El sólido se lavó con EtOAc (3 x 10 mL) , y la fase orgánica combinada se lavó con H2O, NH4C1 (saturado), se secó con Na2S04, y se concentró a un aceite. La purificación en silice usando hexanos-EtOAc (3:1) dio por resultado el compuesto deseado como un sólido amarillo. MS (ESI pos. ion) m/z: 296. Calculado para C17H14FN30: 295.11 Paso 3: Preparación de 2-fluoro-4- (2- ( fenilamina) pirimidin-5-il) fenil Una mezcla de 5- ( 3-fluoro-4-metoxifenil) -N-fenilpirimidin-2-amina (Paso 2, 0.66 g, 0.22 mmol), tiofenol (0.20 g, 1.0 mmol), y K2C03 (0.15 g, 1.1 mmol) en NMP (2 mL) se calentó a 120°C durante 20 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con H20 (4 mL) . Después de la agitación durante 10 minutos, la suspensión resultante se filtró, y el sólido se lavó adicionalmente con H20. El sólido se lavó con hexanos para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido café. MS (ESI pos. ion) m/z: 282. Calculado para C16H?2FN30: 281.10.

Paso 4: Preparación de 5- ( 4- ( 6, 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -N-fenilpirimidin-2-amina Una mezcla de 4-cloro-6, 7-dimetoxiquinolina (0.064 g, 0.28 mmol) y 2-fluoro-4- (2- ( fenilamino) pirimidin-5-il) fenil (Paso 3, 0.48 g, 0.17 mmol) en dioxano (1.0 mL) y piridina (0.5 mL) se trató con una cantidad catalítica de DMAP (0.12 q, 0.1 mmol; La mezcla se calentó bají irradiación de microondas a 180°C durante 30 minutos. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con NaOH (0.2 N, 6 mL) , y la suspensión se filtró. El sólido resultante se purificó adicionalmente en silice con (NH3-MeOH en DCM) al 0-5 % para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco. MS (ESI pos. ion) m/z: 469.

Calculado para C27H2?FN403 : 468 . 16 Ej emplo 39 {2- [4- (6, 7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi) -3-fluoro-fenil] -pirimidin-5-il}-fenil-amina Paso 1: Preparación de 5-bromo-2- ( 3-fluoro-4-metoxifenil) pirimidma A una mezcla de 5-bromo-2-yodop?r?m?dma (3.0 g, 10 mmol) y ácido 3-fluoro-4-metox?fenilborónico (2.0 g, 12 mmol) en dioxano (15 mL) y H20 (5 mL) se adicionó Pd (dppf) C12-CH2C12 (0.1 g, 0.12 mmol) y Na2C03 (2.0 g, 19 mmol) bajo argón. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y se calentó adicionalmente a 80°C durante 20 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con H20, NH4C1 (saturado), se secó (Na2S04) y se concentró. El residuo crudo se dividió en eter-CH2C12 1:1 y se filtró para proporcionar el compuesto del titulo como una hojuela. El filtrado se concentró y se trituró con MeOH para proporcionar un segundo lote de producto sólido. MS (ESI pos. ion) m/z: 283, 285. Calculado para CnH8BrFN20: 281.98 Paso 2: Preparación de 2- (3-fluoro-4-metox?fem 1 ) -N-fen?lp?pm?dm-5-amma En un matraz de fondo redondo de 50 mL bajo nitrógeno se cargó 5-bromo-2- ( 3-fluoro-4-metoxifenil) pipmidma (Paso 1, 0.40 g, 1.41 mmol), anilina (0.28 g, 3.0 mmol), Pd(OAc)2, (0.015 g, 0.067 mmol), BINAP (0.090 g, 0.064 mmol), y NaOtBu (0.27 g, 2.8 mmol). Se adiciono tolueno (5.0 mL) y la mezcla se calentó a 100°C durante 24 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se dividió entre CH2C12 y H20. La fase orgánica se seco sobre Na2S04 y se concentro. La purificación en sílice con MeOH al 1 % en CH2C12 dio el compuesto del titulo como un solido purpura. MS (ESI pos. ion) m/z: 296. Calculado para C?H?4FN30: 295.11.

Paso 3: Preparación de {2- [4- ( 6, 7-d?metox?-qumolm-4-?lox?) -3-fluoro-fen?l] -p?r?m?dm-5-?l}-fenil-amina Una mezcla de 5- ( 3-fluoro-4-metox?fenil ) -N-fen?lp?pm?dm-2-amma (Paso 2, 0.23 g, 0.78 mmol), tiofenol (0.50 g, 4.6 mmol), y K2C03 (0.50 g, 3.6 mmol) en NMP (1.5 mL) se calentó a 120°C durante 20 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se diluyo con H20 (4 mL) . La extracción con CH2C12 seguida por cromatografía instantánea en sílice (MeOH al 1 % en EtOAc) dio el fenol deseado como una película naranja oscuro. (M+l/e: 282.). El fenol se mezclo con 4-cloro-6, 7-d?metox?qumolma (0.26 g, 1.2 mmol), DMAP (0.030 g, 0.25 mmol) en piridma (1.0 mL) y dioxano (1.0 mL) . La mezcla se calentó a 110°C durante 14 horas, se concentro y se calentó adicionalmente en tolueno (5 mL) . El residuo se purifico en sílice usando MeOH en CHC13 (0 - 3 %) . Parte de la fracción del producto se disolvió en EtOAc y se lavo con NaOH (1 N, 2x) para producir el compuesto del titulo. MS ?SI pos. ion) m/z: 469. Calculado para C27H2:LFN403: 468.16, Ejemplo 40 2 ( 4- ( 6, 7-Dimetoxinaftalen-1-iloxi) -3-fluorofenil) -N-isopentil-N-fenilpirimidin-5-amina En un matraz seco de 10 mL con barra de agitación se colocó {2- [4- ( 6, 7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi ) -3-fluorofenil] -pirimidin-5-il}-fenil-amina (Ejemplo 39, 0.030 g, 0.06 mmol) bajo N2. Se adicionó THF anhidro (1.5 mL) , seguido por la adición de NaH (dispersión al 60 %, 0.10 g, 2.5 mmol) . La mezcla amarilla resultante se calentó a 50°C durante 20 minutos, luego se enfrió a temperatura ambiente. Se adicionó l-bromo-3-metilbutano (0.20 mL) , y la mezcla amarilla resultante se calentó a 50°C durante 4.5 horas. La reacción se extinguió con NHC1 (medio saturado) y la suspensión espesa se filtró, luego se lavó con H20. El sólido café se disolvió en CH2C12 y se purificó en silice (EtOAc al 50 %-100 % en hexanos) para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo. MS (ESI pos. ion) m/z: 539. Calculado para C33H31FN4?3: 538.24.

Ejemplo 41 {6- [4- (6, 7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi) -fenil] -piridazin-3-il}-fenil-amina Paso 1: Preparación de 3-cloro-6- ( 4-metoxi-fenil ) -piridazina Una mezcla de ácido 4-metoxifenilborónico (3 g, 0.02 mol) y 3, 6-dicloro-piridazina (3.58 g, 0.024 mol) en Na2C03 2M/EtOH-tolueno (40 mL/20 mL/100 mL) se burbujeó a través de N2 durante 5 minutos. Se adicionó Pd(PPh3) (1.15 g, 0.001 mol) bajo N2 y la reacción se calentó a 80°C durante 16 horas. La mezcla se diluyó con 100 mL de EtOAc y 20 mL de agua La fase orgánica se separó, se lavó con 50 mL de salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo, El sólido obtenido se lavó con EtOAc al 50 %/hexano para proporcionar el compuesto del titulo como sólido blanquecino. MS (ESI pos. ion) m/z: 221.0 (M+H). Masa exacta calculada para CnH9ClN20: 220.65 Paso 2: Preparación de 4- ( 6-cloro-piridazin-3-il) -fenol Una solución de 3-cloro-6- (4-metoxi-fenil) -piridazina (Paso 1, 2.5 g, 0.0113 mol) en BBr3 1M/CH2C12 (34 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución se concentró in vacuo y el residuo se volvió a disolver en 100 mL de EtOAc. La fase orgánica se lavó con 40 mL de agua seguido por 40 mL de salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo. El sólido se lavó con EtOAc al 50 %/hexano en mezcla para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo, MS (ESI pos. ion) m/z: 207.2 (M+H). Masa exacta calculada para CIQH7C1N20: 206.63.

Paso 3: Preparación de 4- ( 6-fenilamino-piridazin-3-il ) -fenol A una solución de 4- ( 6-cloro-piridazin-3-il ) -f enol (Paso 2, 1 g, 4.84 mmol) y anilina (1.35 g, 14.52 mmol) en 20 mL de DMSO se adicionaron 5 gotas de TFA. La reacción se calentó a 80°C durante 16 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 100 mL de EtOAc. La fase orgánica se lavó con 40 mL de agua, 40 mL de salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografia (EtOAc al 50 %/hexano a EtOAc) para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco. MS (ESI pos. ion) m/z: 264.2 (M+H). Masa exacta calculada para Ci6H?3N30: 263.29.

Paso 4: Preparación de {6- [4- ( 6, 7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi) -fenil] piridazin-3-il}-fenil-amina Una mezcla de 4- ( 6-fenilamino-piridazin-3-il) -fenol (Paso 3, 0.25 g, 0.95 mmol), 4-cloro-6, 7-dimetoxi-quinolina (0.212 g, 0.95 mmol), polvo de Cu, 0.1 g, y granulo de NaOH (0.1 g) en DMF/piridina (1.5 mL/1.5 mL) se calentó en un microondas (CEM Discover, 60 W, 120°C, rampa 12 minutos, retención 18 minutos) . La mezcla de reacción entonces se diluyó con 50 mL de EtOAc y se lavó con 20 mL de agua seguido por salmuera (20 mL) . La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por columna (EtOAc al 50 %/hexano a EtOAc) para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco. MS (ESI pos. ion) m/z: 451.2 (M+H). Masa exacta calculada para C27H23N403: 450.49.

Ejemplo 42 4- [4- (6-bencil-piridazin-3-il) -2-fluoro-fenoxi] -6, 7 -dimetoxi-quinolina Paso 1: Preparación de 3-cloro-6- ( 3-fluoro-4-metoxi-fenil ) -piridazina Una mezcla de ácido 3-fluoro-4-metoxifenilborónico (10 g, 0.059 mol) y 3, 6-dicloro-piridazina (8.79 g, 0.059 mol) en Na2C03 2M/EtOH/tolueno (80 mL/40 mL/200 mL) se burbujeó a través de N2 durante 5 minutos. Se adicionó Pd(PPh3)4 catalítico (3.47 g, 0.003 mol) bajo N2 y la reacción se calentó a 80°C durante 16 horas. La mezcla se diluyó con 200 mL de EtOAc y 40 mL de agua. La fase orgánica se separó, se lavó con 80 mL de salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo. El sólido obtenido se lavó con EtOAc al 50 %/hexano para proporcionar el sólido blanquecino. MS (ESI pos. ion) m/z: 239.0 (M+H). Masa exacta calculada para CnH8ClFN20: 238.65.

Paso 2: Preparación de 3-bencil-6- ( 3-fluoro-4-metoxi-fenil) -piridazina Una solución de 3-cloro-6- (3-fluoro-4-metoxi-fenil) -piridazina (Paso 1, 2.0 g, 8.38 mmol), B-bencil-9-BBN (0.5 mL en THF, 20 mL) y K2C03 (3.5 g, 25.1 mmol) en 30 mL de DMF se desgasificó con N2 durante 5 minutos. Entonces se adicionó Pd(DPPF)Cl2 catalítico (731 mg, 1 mmol) y la reacción se calentó a 65°C durante 3 horas (baño de aceite precalentado) . La mezcla se vertió en agua con hielo y se extrajo con 50 mL de EtOAc 2x. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 50 mL de salmuera y se secaron sobre Na2S04. La solución se concentró in vacuo y el producto crudo se purificó por cromatografia en columna de gel de silice (EtOAc a 50 %/hexano a EtOAc) para dar sólido amarillo claro. MS (ESI pos. ion) m/z: 295.3 (M+H). Masa exacta calculada para C?8H?5FN20: 294.32.

Paso 3: Preparación de 4- ( 6-bencil-piridazin-3-il ) -2-fluoro-fenol Una solución de 3-bencil-6- (3-fluoro-4-metoxi-fenil ) -piridazina (Paso 2, 1.5 g, 5.1 mmol) en 25 mL de BBr3 1 M/CH2C12 se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución entonces se concentró in vacuo y el residuo se volvió a disolver en 100 mL de EtOAc. La fase orgánica se lavó con 40 mL de agua seguido por 40 mL de salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo para dar el compuesto del titulo. El sólido tiene pobre solubilidad en EtOAc y CH2C12 y se lavó con EtOAc al 50 %/hexano y luego se usó en el siguiente paso (sólido amarillo). MS (ESI pos. ion) m/z: 281.3 (M+H). Masa exacta calculada para C?7H?3FN20: 280.30.

Paso 4: Preparación de 4- [4- ( 6-bencil-piridazin-3-il) -2-fluoro-fenoxi] -6, 7-dimetoxi-quinolina Una mezcla de 4-cloro-6, 7-dimetoxi-quinolina (0.19 g, 0.85 mmol), 4- ( 6-bencil-piridazin-3-il ) -2-fluoro-fenol (Paso 3, 0.2 g, 0.71 mmol) y DMAP (0.1 g, 0.85 mmol) en 6 mL de tolueno se calentó en un microondas (Personal Chemistry, Emrys Optimizer) a 180°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 60 mL de EtOAc. La solución se lavó con 20 mL de salmuera 2x, se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo. El residuo se purificó adicionalmente con cromatografia en columna de gel de silice (EtOAc al 50 % al 100 % en hexanos) para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco. MS (ESI pos. ion) m/z: 487.3 (M+H). Masa exacta calculada para C28H22FN3?3: 467.49.

Ejemplo 43 4- [2-fluoro-4- (6-fenoxi-pirid zin-3-il) -fenoxi] -6, 7 -dime tox i -quinolina Paso 1: Preparación de 3- ( 3-fluoro-4-metoxi-fenil ) -6-fenoxi-piridazina Una mezcla de 3-cloro-6- ( 3-fluoro-4-metoxi-fenil ) -piridazina (1.0 g, 4019 mmol), fenol (0.26 g, 5.03 mmol) y Cs2C03 (1.64 g, 5.03 mmol) en 15 mL de DMF (en tubo de microondas) se calentó en un microondas (Personal Chemistry, Emrys Optimizer) a 150°C durante 15 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 60 mL de EtOAc. La solución se lavó con 20 mL de NaHC03 saturado, seguido por 20 mL de salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo. El sólido se lavó con EtOAc al 50 %/hexanos para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanquecino. MS (ESI pos. ion) m/z: 297.3 (M+H). Masa exacta calculada para Ci7Hi3FN202 : 296.30.

Paso 2: Preparación de 2-fluoro-4- ( 6-fenoxi-piridazin-3-il ) -fenol Una mezcla de 3- (3-fluoro-4-metoxi-fenil) -6-fenoxi-piridazina (Paso 1, 0.60 g, 2.0 mmol) y clorhidrato de piridina (3 g) se calentó en un baño de aceite a 170°C durante 8 horas. El clorhidrato de piridina sublimado en la parte superior del matraz de reacción se removió, y el residuo (0.65 g) se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (ESI pos. ion) m/z: 283.1 (M+H). Masa exacta calculada para C?6HnFN202: 282.27.

Paso 3: Preparación de 4- [2-fluoro-4- ( 6-fenoxi-piridazin-3-il) -fenoxi] -6, 7-dimetoxi-quinolina Una mezcla de 4-cloro-6, 7-dimetoxi-quinolina (0.4 g, 1.79 mmol), 2-fluoro-4- ( 6-fenoxi-piridazin-3-il) -fenol (Paso 2, 0.50 g, 1.79 mmol) y DMAP (0.22 g, 1.79 mmol) en 6 mL de tolueno (en tubo de microondas) se calentó en un microondas (Personal Chemistry, Emrys Optimizer) a 180°C durante 1 hora. Los siguientes ejemplos en la Tabla 4 se prepararon de manera similar a los procedimientos descritos en los ejemplos anteriores.

Tabla 4 Estructura Fórmula Peso MS molecular molecular (MH+; b C28H23FN4?3 482.18 483 6- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4- quinolinil)oxi) -3- fluorofenil) -N-metil-N- fenil-3-piridazinamina c C27H2oClFN40; 502.12 503 6- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4- quinolinil) oxi) -3- fluorofenil) -N- (2- clorofenil ) -3- piridazinamina d C27H2?ClN40: 484.13 485 6- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4- Estructura Fórmula Peso MS molecular molecular (MH+; quinolinil) oxi) -3- clorofenil) -N-fenil-3- piridazinamina e C29H23FN4?3 494.18 495 4- ( (4- (6- (2,3-dihidro-lH- indol-l-il)-3- piridazinil) -2- fluorofenil) oxi) -6, 7- bis (metoxi) quinolina f C27H2oF2N403 486.15 487 6- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4- quinolinil) oxi) -3- f luorofenil) -N- (3- fluorofenil) -3- piridazinamina Ej Estructura Fórmula Peso MS molecular molecular (MH+) trifluoroetil ; piridazinamina 431 C26H25FN403 460.19 461 6- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4- quinolinil) oxi) -3- fluorofenil) -N- ciclopentil-3- piridazinamina 43m C29H25FN40: 496.19 497 6- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4- quinolinil) oxi) -3- f luoro fenil) -N- (2, 3- dimetilfenil ) -3- piridazinamina Ej. Estructura Fórmula Peso MS molecular molecular :MH+; 43n C28H23FN403 482.18 483 6- (4- ( (6, 7 -bis (metoxi) -4- quinolmil) oxi) -3- fluorofenil) -N- (2- metilfenil ) -3- piridazmamina 43o C27H2oF2N ?3 486.15 487 6- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4- quinolmil) oxi) -2, 5- difluorofenil ) -N-fen?l-3- piridazmamma Ejemplo 44 1- (4- (6, 7 -dimetoxiquinolin-4-iloxi) fenil) -5-oxo-N-feniIpirrolidina-3-carboxamida Paso 1: Preparación de éster metílico del ácido l-(4-hidroxifenil)-5-oxo-pirrolidin-3-carboxilico Una mezcla de 4-amino-f enol (3 g, 0.027 mol) y éster dimetilico de ácido 2-metilen-succinico (4.35 g, 0.027 mol) se calentó a 110°C durante 16 horas. El cristal café oscuro se disolvió en EtOAc y se purificó por cromatografia en gel de silice (EtOAc al 20 %/hexano a EtOAc) para dar el compuesto del titulo como un aceite naranja. MS (ESI pos. ion) m/z 236.2 (M+H). Masa Exacta Calculada para C?2H13N?4: 235.24.

Paso 2: Preparación de 1- (4- ( 6, 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi) fenil) -5-oxopirrolidin-3-carboxilato de metilo Una mezcla de 4-cloro-6, 7-dimetoxi-quinolina (1.0 g, 4.45 mmol), éster metílico del ácido 1- ( 4-hidroxifenil) -5- oxo-p?rrol?dm-3-carbox?l?co (Paso 1, 1.6 g, 6.7 mmol) y DMAP (0.55 g, 4.45 mmol) en 30 mL de tolueno (en 5 tubos de microondas) se calentó en un microondas (Personal Chemistry, Emrys Optimizer) a 180°C durante 1 h. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se diluyo con 60 mL de EtOAc. La solución se lavo con 20 mL de NaHC03 saturado, seguido por 20 mL de salmuera, se seco sobre Na2S04 y se concentro in va cuo . El residuo se purifico adicionalmente con cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al 100 % a MeOH al 15 % en EtOAc) para proporcionar el compuesto del titulo como un cristal incoloro. MS (ESI pos. ion) m/z: 423.2 (M+H). Masa Exacta Calculada para C23H22 206: 422.43.

Paso 3: Preparación de acido 1- (4- ( 6, 7-d?metox?qumolm-4-íloxi) fenil) -5-oxop?rrol?dm-3-carbox?l?co A una solución de 1- ( 4- ( 6, 7-d?metox?qumolm-4-íloxi) fenil) -5-oxop?rrol?d?n-3-carbox?lato de metilo (Paso 2, 0.5 ng, 1.18 mmol) en solución de MeOH/THF (2 mL: 2 mL) se adicionaron 1.77 mL de NaOH 1 N. La reacción se agito a temperatura ambiente durante 8 horas. La solución se concentro m va cuo a sequedad y se acidifico con HCl 1 N. El precipitado blanco se recolecto por filtración y se lavo con EtOAc al 50 %/hexanos para dar el compuesto del titulo como un solido blanco. MS (ESI pos. ion) m/z: 409.3 (M+H). Masa Exacta Calculada para C22H20N2O6: 408.4.

Paso 4: Preparación de 1- ( 4- ( 6, 7-dimetoxiquinolin-4- iloxi) fenil) -5-oxo-N-f enilpirrolidin-S-carboxamida A una solución del ácido l-(4-(6,7- dimetoxiquinolin-4-iloxi ) fenil) -5-oxopirrolidin-3-carboxilico (Paso 3, 120 mg, 0.29 mmol), anilina (55 mg, 0.59 mmol) , HOBt (58 mg, 0.43 mmol) en 6 mL de DMF se adicionó EDC (82 mg, 0.43 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con 50 mL de EtOAc, y la solución resultante se lavó con 20 mL de 10 NaHC03 saturado seguido por 20 mL de salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografia en columna de gel de silice (EtOAc al 30 % a 100 %/hexano luego a MeOH al 5 % /EtOAc) para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco. MS (ESI pos. ion) m/z: 484.5 (M+H). Masa Exacta 15 Calculada para C28H25N3?5: 483.52.

Ejemplo 45 1- (4- (6, 7-Dimetoxiquinolin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -4-- r ( fenoximetil ) pirrolidin-2-ona Paso 1: Preparación de ácido 1- ( 3-fluoro-4-metoxifenil ) -5-oxopirrolidin-3-carboxilico Una mezcla de 3-fluoro-4-metoxibencenamina (7.5 g, 0.053 mmol) y ácido itacónico (6.9 g, 0.053 mmol) se calentó a 110°C durante 2 h. El sólido amarillo se disolvió en 100 mL de MeOH y se concentró in va cuo . El sólido resultante se lavó con EtOAc al 50 %/hexanos para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo claro. MS (ESI pos. ion) m/z: 254.2 (M+H) . Masa Exacta Calculada para C?2H?2FN04: 253.23.

Paso 2: Preparación de 1- ( 3-fluoro-4-metoxifenil ) -4-(hidroximetil )pirrolidin-2-ona A una solución del ácido 1- ( 3-fluoro-4-metoxifenil) -5-oxopirrolidin-3-carboxilico ácido (Paso 1, 2 g, 7.9 mmol), Et3N (1.65 mL, 9.48 mmol) en 30 mL de CH2C12 a 0°C se adicionó cloroformiato de isobutilo (1.23 mL, 9.48 mmol) mediante una jeringa. La reacción se agitó a 0°C durante 1 hora. El precipitado blanco se removió por filtración. El filtrado se enfrió a 0°C y se adicionó NaBH4 (0.9 g, 23.7 mmol) en solución acuosa (3 mL) a la reacción. Después de 1 h, la mezcla se diluyó con 100 mL de EtOAc y 30 mL de solución saturada de NaHC03. La fase orgánica se separó y se lavó con 30 mL de salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró in va cuo . El residuo se cromatografió por una columna de gel de silice (EtOAc al 5% a 80 %/hexano) para dar el compuesto del titulo como un cristal incoloro. MS (ESI pos. ion) m/z: 240.4 (M+H). Masa Exacta Calculada para C?2H?4FN03: 239.24.

Paso 3: Preparación de 1- (3-fluoro-4-metox?fenil ) -4-( fenoximetil )p?rrol?dm-2-ona. A una solución de 1- (3-fluoro-4-metox?fenil ) -4-(hidroximetil ) p?rrol?dm-2-ona (Paso 2, 1.0 g, 4.18 mmol), fenol (0.786 g, 8.36 mmol) y PPh3 (2.41 g, 9.2 mmol) en 50 mL de CH2C12 a 0°C se adicionó DIAD (1.65 mL, 9.2 mmol) lentamente mediante una jeringa. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se concentró m va cuo y el residuo se purifico por cromatografia (hexanos a EtOAc al 50 %/hexanos) para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco. MS (ESI pos. ion) m/z: 316.2 (M+H). Masa Exacta Calculada para C?8H18FN03: 315.34.

Paso 4: Preparación de 1- (3-fluoro-4-h?drox?fenil ) -4- ( fenoximetil) p?rrol?d?n-2-ona Una solución de 1- ( 3-fluoro-4-metox?fenil) -4- ( fenoximetil ) p?rrol?dm-2-ona (Paso 3, 1.0 g, 3.17 mmol) en 15.85 mL de BBr3/CHCl2 1 M se agitó a temperatura ambiente durante 10 h. La solución se concentró m va cuo y el residuo se diluyó con 100 mL de EtOAc. La fase orgánica se lavó con 40 mL de NaHC03 saturado seguido por 40 mL de salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró in va cuo . El residuo se purificó por cromatografia (EtOAc al 5 % a 60 %/hexano) para dar el compuesto del titulo como una espuma amarillo claro. MS (ESI pos. ion) m/z: 302.3 (M+H). Masa Exacta Calculada para dH?6FN03: 301.31.

Paso 5: Preparación de 1- ( 4- ( 6, 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi ) -3-fluorofenil) -4- ( fenoximetil) pirrolidin-2-ona Una mezcla de 4-cloro-6, 7-dimetoxiquinolina (0.185 g, 0.83 mmol), 1- ( 3-fluoro-4-hidroxifenil ) -4- ( fenoximetil ) pirrolidin-2-ona (Paso 4, 250 mg, 0.83 mmol) y DMAP (101 mg, 0.83 mmol) en 8 mL de tolueno (en un tubo de microondas) se calentó en un microondas (Personal Chemistry, Emrys Optimizer) a 180°C durante 1.5 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 50 mL de EtOAc. La solución se lavó con 20 mL de NaHC03 saturado seguido por 20 mL de salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo . El residuo se purificó por cromatografia (EtOAc al 50 % a 100 %/hexano) para proporcionar el producto como sólido blanco. MS (ESI pos. ion) m/z: 489.3 (M+H). Masa Exacta Calculada para C28H25FN205: 488.51.

Ejemplo 46 N- (1- (4- (6, 7-Dimetoxiquinolin-4-iloxi ) -3-fluorofenil) -5-oxopirrolidin-3-il) benzamida Paso 1: Preparación de 1- ( 3-fluoro-4-metoxifenil) -5-oxopirrolidin-3-ilcarbamato de bencilo. Una solución de ácido 1- ( 3-fluoro-4-metoxifenil) -5-oxopirrolidin-3-carboxilico (1.5 g, 5.92 mmol), BnOH (1.92 g, 17.76 mmol), Et3N (1.24 mL, 8.88 mmol) y DPPA (1.84 g, 7.12 mmol) en 100 mL de tolueno se calentó a 120°C durante 6 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo . El residuo se purificó por cromatografia en una columna de gel de silice (EtOAc al 10 % a 70 %/hexano) para dar el compuesto del titulo como un cristal incoloro. MS (ESI pos. ion) m/z: 359.4 (M+H). Masa Exacta Calculada para C?9H?9FN204: 358.36.

Paso 2: Preparación de 4-am?no-l- ( 3-fluoro-4-metox?fen?l)p?rrol?dm-2-ona En un matraz de fondo redondo que contiene una mezcla de 1- (3-fluoro-4-metox?fenil) -5-oxop?rrol?dm-3-ílcarbamato de bencilo (Paso 1, 1.5 g, 4.2 mmol) y 200 mg de Pd/C en 100 mL de EtOAc se aplico con un globo de H2. La reacción se agito a temperatura ambiente durante 8 h, y se filtro con la ayuda de Cel?taMR. El filtrado se concentro m va cuo para dar el compuesto del titulo como un solido blanco. MS (ESI pos. ion) m/z: 225.3 (M+H). Masa Exacta Calculada para C??H?3FN202: 224.23.

Paso 3: Preparación de N- ( 1- ( 3-fluoro-4-metox?fenil) -5-oxop?rrol?dm-3-?l) benzamida A una mezcla de 4-ammo-l- ( 3-fluoro-4-metox?fenil ) -p?rrol?d?n-2-ona (Paso 2, 0.8 g, 3.57 mmol) y K2C03 (0.99 g, 7.14 mmol) en 20 mL de CH2C12 se adiciono cloruro de benzoilo (0.75 g, 5.35 mmol) . La reacción se agito a temperatura ambiente durante 16 h. El solido en la reacción se removió por filtración y el filtrado se diluyo con 20 mL de CH2C12. La solución resultante se lavo con 20 mL de NaHC03 saturado seguido por 20 mL de salmuera, se seco sobre Na2S04 y se concentro m va cuo . El residuo se purifico por cromatografía (EtOAc al 30 % a 100 ./hexano) para proporcionar el compuesto del titulo como un solido blanco. MS (ESI pos. ion) m/z: 329 . 4 (M+H ) . Masa Exacta Calculada para C?8H?7FN203 : 328 . 34 Paso 4: Preparación de N- ( 1- ( 3-fluoro-4-hidroxifenil ) -5-oxopirrolidin-3-il) benzamida Una mezcla de N- ( 1- ( 3-fluoro-4-metoxifenil ) -5-oxopirrolidin-3-il) benzamida (Paso 3, 0.9 g, 2.74 mmol) en 14 mL de BBr3/CH2Cl2 1 M se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución se concentró in va cuo y el residuo se diluyó con 50 mL de MeOH y se concentró in va cuo nuevamente. El sólido amarillo resultante se lavó con EtOAc al 50 %/hexano para dar un sólido amarillo. MS (ESI pos. ion) m/z: 315.3 (M+H). Masa Exacta Calculada para C?7H15FN203: 314.31.

Paso 5: Preparación de N- ( 1- ( 4- ( 6, 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -5-oxopirrolidin-3-il) benzamida Una mezcla de 4-cloro-6, 7-dimetoxiquinolina (0.14 g, 0.6 mmol), N- ( 1- ( 3-fluoro-4-hidroxifenil ) -5-oxopirrolidin-3-il) benzamida (Paso 4, 0.20 g, 0.6 mmol) y DMAP (78 mg, 0.6 mmol) en 2 mL de dioxano (en un tubo de microondas) se calentó en un microondas (Personal Chemistry, Emrys Optimizer) a 160°C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 50 mL de EtOAc. La solución se lavó con 20 mL de NaHC03 saturado seguido por 20 mL de salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró in va cuo . El residuo se purificó por cromatografia (EtOAc al 50 % a 100 % en hexanos luego a MeOH al 5 %/EtOAc) para proporcionar un sólido blanco. MS (ESI pos. ion) m/z: 502.3 (M+H). Masa Exacta Calculada para C28H24FN305: 501. 51.

Ejemplo 47 4-Benzoil-l- (4- (6, 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi) -3-fluorofenil) pirrolidin-2-ona Paso 1: Preparación de 1- ( 3-fluoro-4-metoxifenil ) -N-metoxi-N-metil-5-oxopirrolidin-3-carboxamida A una solución del ácido 1- ( 3-fluoro-4-metoxifenil ) -5-oxopirrolidin-3-carboxilico (5 g, 19.7 mmol), clorhidrato de N-metoximetanamina (2.18 g, 22.4 mmol), HOBt (4.0 g, 29.7 mmol) y Et3N (4.2 mL, 29.7 mmol) en 60 mL de DMF se adicionó EDC (5.7 g, 29.7 mmol) a 0°C. La reacción se calentó a temperatura ambiente en 1 hora y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó con 100 mL de EtOAc, y la solución resultante se lavó con 50 mL de NaHC03 saturado seguido por 50 mL de salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró in va cuo . El residuo crudo se re-cristalizó en EtOAc al 80 %/hexano para dar un sólido blanco. MS (ESI pos. ion) m/z: 297.3 (M+H). Masa Exacta Calculada para C?4H?7FN204: 296.29.

Paso Preparación de 4-benzoil-l- (3-fluoro-4-metoxifenil )pirrolidin-2-ona A una solución de 1- ( 3-fluoro-4-metoxifenil ) -N-metoxi-N-metil-5-oxopirrolidin-3-carboxamida (Paso 1, 2 g, 6.75 mmol) en 30 mL de THF se adicionó cloruro de fenilmagnesio 2 M en THF (6.75 m) via jeringa temperatura ambiente. La solución se calentó a 50°C durante 2 h. La solución vertió a 50 mL de solución acuosa saturada de NH4C1. La mezcla resultante se extrajo con 100 mL de EtOAc. La fase orgánica se lavó con 50 mL de salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por una cromatografia en columna en gel de silice (EtOAc al 10 % a 80 %/hexano) para dar un sólido blanco. MS (ESI pos. ion) m/z: 314.2 (M+H). Masa Exacta Calculada para C?8H?6FN03: 313.32.

Paso 3: Preparación de 4-benzoil-l- ( 3-fluoro—4-hidroxifenil)pirrolidin-2-ona Una mezcla de 4-benzoil-l- ( 3-fluoro-4-metoxifenil) pirrolidin-2-ona (Paso 2, 1.0 g, 3.2 mmol) en 20 mL de BBr3/CH2Cl2 1 M se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución se concentró m va cuo y el residuo se diluyó con 50 mL de MeOH y se concentró m va cuo nuevamente. El sólido blanco resultante se levó con EtOAc al 50 %/hexano para dar el compuesto del titulo. MS (ESI pos. ion) m/z: 300.4 (M+H). Masa Exacta Calculada para C?7H?4FN03: 299.3.

Paso 4: Preparación de 4-benzo?l-l- ( - ( 6, 7-d?metox?qu?nolm-4-?lox?)-3-fluorofen?l)p?rrol?dm-2-ona Una mezcla de 4-cloro-6, 7-d?metox?qu?nolma (0.38 1.67 mmol' 4-benzo?l-l- (3-fluoro-4-hidroxifenil ) p?rrol?d?n-2-ona (Paso 3, 0.40 g, 1.67 mmol) y DMAP (0.204 g, 1.67 mmol) en 4 mL de dioxano (en un tubo de microondas) se calentó en un microondas (Personal Chemistry, Emrys Optimizer) a 160°C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 50 mL de EtOAc. La solución se lavó con 20 mL de NaHC03 saturado seguido por 20 mL de salmuera, se seco sobre Na2S04 y se concentró m va cuo . El residuo se purificó por cromatografia (EtOAc al 50 % a 100 en hexanos luego a MeOH a 5 %/EtOAc) para proporcionar un sólido blanco. MS (ESI pos. ion) m/z: 487.4 (M+H] Masa Exacta Calculada para C28H23FN205: 486.49.

Ejemplo 48 1- (4- (6, 7-D?metox?qumol?n-4-?lox?) -3-fluorofen?l) -4-(hidroxi ( fenil) metil) pirrolidin- 2-ona A una solución de 4-benzo?l-l- (4- (6,7-d?metox?qumol?n-4-?lox?) -3-fluorofenil) p?rrol?d?n-2-ona (Ejemplo 47, 0.2 g, 0.41 mmol) en 15 mL de MeOH se adicionó lentamente NaBH solido (50 mg, 1.32 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se enfrio con 10 mL de solución saturada de NH4CI . La solución se diluyo con 100 mL de EtOAc y se levó con 30 mL de NH4C1 saturado seguido por 30 mL de salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró m va cuo . El sólido crudo se purifico por cromatografía (EtOAc a MeOH al 5 %/EtOAc) para dar una película incolora. MS (ESI pos. ion) m/z: 489.3 (M+H). Masa Exacta Calculada para C28H25FN205: 488.51.

Ejemplo 49 1- (4- (6, 7-Dimetoxiquinolin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -4-(metoxi ( fenil) metil )pirrolidin-2-ona A una solución de 1- (4- ( 6, 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -4- (hidroxi (fenil) metil )pirrolidin-2-ona (Ejemplo 48, 0.1 g, 0.2 mmol) en THF/DMF (1 mL:l pmL) se adicionó NaH (0.1 g, 2.5 mmol) sólido. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se adicionó Mel (0.1 mL, 1.6 mmol) via una jeringa y la reacción se agitó durante 1 hora. La reacción se enfrió con 10 mL de solución saturada de NHC1 y 10 mL de agua. La solución se diluyó con 50 mL de EtOAc. La fase orgánica se separó y se lavó con 30 mL de salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró in va cuo . El aceite crudo se purificó por cromatografia (EtOAc al 10 %/hexanos a EtOAc) para dar una película incolora. MS (ESI pos. ion) m/z: 503.5 (M+H). Masa Exacta Calculada para C29H27FN205: 502.53.

Ejemplo 50 3- (4- (7- (Benciloxi) -6-metoxiquinolin-4-iloxi ) -3-fluorofenil) imidazolidin-2 , 4-diona Paso 1: Preparación de 7- (benciloxi ) -4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -6-metoxiquinolina A una suspensión agitada de 7- (benciloxi ) -6-metoxiquinolin-4-ol (4.0 g, 14.2 mmol) y Cs2C03 (11.5 g, 35.5 mmol) en DMF (40 mL) a 40°C bajo N2 se adicionó 3,4-difluoronitrobenzeno (1.6 mL, 14.2 mmol) . La suspensión se agitó a 40°C durante 45 min. Se removió el solvente bajo presión reducida y el residuo se división entre CH2C12 (150 mL) y NaOH 1 N (50 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (50 mL) y salmuera (25 mL) y se purificó a gel de silice produciendo el compuesto del titulo. Masa Calculada para C23H?7FN2?5, 420, MS (M+l) 421.

Paso 2: Preparación de 4- (7- (benciloxi ) -6-metoxiquinolin-4-iloxi) -3-fluorobenzenamina A una solución agitada de 7- (benciloxi ) -4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -6-metoxiquinolina (Paso 1, 4.5 g, 10.7 mmol) e hidrazina (2 mL, 61 mmol) en THF (200 mL) se adicionó níquel Raney 2400 (1 mL de suspensión espesa en agua) . La suspensión se agitó durante 30 minutos. La mezcla se filtró a través de un lecho de CelitaMR, luego los solventes se removieron bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo. Masa Calculada para C23H?9FN203, 390, MS (M+l) 391.

Paso 3: Preparación de 3- ( 4- (7- (benciloxi ) -6-metoxiquinolin-4-iloxi) -3-fluorofenil ) imidazolidin-2 , 4-diona A una solución agitada de 4- (7- (benciloxi ) -6-metoxiquinolin-4-iloxi) -3-fluorobenzenamina (Paso 2, 1.0 g, 2.6 mmol) en THF (15 mL) se adicionó isocianotoacetato de etilo (1 mL, 6 mmol) . Después de 3 horas a temperatura ambiente, se removió el solvente bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó en gel de silice, produciendo un sólido blanco. (M+l) = 520. Al sólido blanco (700 mg, 1.3 mmol) en dioxano (100 mL) se adicionó DBU (0.3 mL, 2.0 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo. Masa Calculada para C26H2oFN305, 473, MS (M+l) 474.

Ejemplo 51 l-Bencil-3- (4- (7- (benciloxi) -6-metoxiquinolin-4-iloxi) -3-fluorofenil) imidazolidin-2 , 4-diona A una suspensión de en agitación de 3- (4- (7- (benciloxi) -6-metoxiquinolin-4-iloxi) -3-fluorofenil ) imidazolidin-2 , -diona (Ejemplo 50, 200 mg, 0.42 mmol) y bromuro de bencilo (0.06 mL, 0.51 mmol) en THF (2 mL) y DMF (1 mL) se adicionó LiHMDS 1 M en THF (0.51 mL) . Después de 3 horas a temperatura ambiente, los solventes se removieron bajo presión reducida y el residuo se purificó en un gel de silice para dar el compuesto del titulo. Masa Calculada para C33H26FN3?5, 563, MS (M+l) 564.

Ejemplo 52 l-Benc?l-3- (3-fluoro-4- (6-metox?-7- (3-morfolm-propoxi) qumol?n-4-?lox?) fenil) ?m?dazol?d?n-2, 4-d?ona A una solución en agitación de l-benc?l-3- ( 4- ( 7-(benciloxi) -6-metox?qumolm-4-?lox? ) -3-fluorofenil) ?m?dazol?dm-2 , 4-d?ona (Ejemplo 51, 0.25 mg, 0.22 mmol) en THF (5 mL) y MeOH (1 mL) sobre una atmosfera de argón se adiciono hidroxido de paladio al 20 % en carbón (20 mg) . La suspensión se agito durante 3 horas a temperatura ambiente luego se agito a través de un lecho de Cel?taMR. El filtrado se concentro, y el residuo (75 mg, 0.16 mmol) y Cs2C03 (67 mg, 0.21 mmol) en THF (0.5 mL) y DMF (0.5 mL) se adiciono l-bromo-3-cloropropano (0.02 mL, 0.21 mmol). Después de 2 horas a temperatura ambiente, se removieron los solventes bajo presión reducida. El residuo resultante se purifico en gel de sílice para proporcionar una película incolora. A la película (60 mg, 0.11 mmol) y Nal (25 mg, 0.16 mmol) en DMF (0.5 mL) se adicionó morfolina (0.05 mL, 0.55 mmol) . La suspensión se agitó a 60°C durante la noche. Se removió el solvente bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó en gel de silice para dar el compuesto del titulo. Masa Calculada para C33H33FN405, 600, MS (M+l) 601.

Ejemplo 53 1- (4- (6, 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi) fenil) -5-oxo-N-feniIpirrolidin-3-carboxamida Paso 1: Preparación de éster metílico del ácido 1- ( 4-hidroxi-fenil)-5-oxo-pirrolidin-3-carboxilico Una mezcla de 4-amino-fenol (3 g, 0.027 mol) y éster dimetilico del ácido 2-metilen-succinico (4.35 g, 0.027 mol) se calentó a 110°C durante 16 horas. El cristal café oscuro se disolvió en EtOAc y se purificó por cromatografia en gel de silice (EtOAc al 20 %/hexano a EtOAc) para dar un aceite naranja. MS (ESI pos. ion) m/z: 236.2 (M+H). Masa Exacta Calculada para C?2H13N04: 235.24.

Paso 2: Preparación de 1- ( 4- ( 6, 7-d?metox?qu?nol?n-4-íloxi ) fenil ) -5-oxop?rrol?dm-3-carbox?lato de metilo Una mezcla de 4-cloro-6, 7-d?metox?-qumolina (1.0 g, 4.45 mmol), éster metílico del ácido 1- (4-h?drox?-fenil ) -5-oxo-p?rrol?dm-3-carboxil?co (1.6 g, 6.7 mmol) y DMAP (0.55 g, 4.45 mmol) en 30 mL de tolueno (en 5 tubos de microondas) se calentó en un microondas (Personal Chemistry, Emrys Optimizer) a 180°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 60 mL de EtOAc. La solución se lavó con 20 mL de NaHC03 saturado seguido por 20 mL de salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró m va cuo . El residuo se purificó adicionalmente con cromatografia en columna de gel de sílice (EtOAc al 100 % a MeOH al 15 % en EtOAc) para proporcionar cristal incoloro. MS (ESI pos. ion) m/z: 423.2 (M+H). Masa Exacta Calculada para C23H22N206: 422.43.

Paso 3: Preparación de ácido 1- ( 4- ( 6, 7-d?metox?qumolm-4-íloxi) fenil) -5-oxop?rrol?dm-3-carboxil?co A una solución de 1- ( - ( 6, 7-dimetox?qumolm-4-íloxi) fenil ) -5-oxop?rrol?d?n-3-carbox?lato de metilo (Paso 2, 0.5 g, 1.18 mmol) en solución de MeOH/THF (2 mL : 2 mL) se adicionó 1.77 mL de NaOH 1 N. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 h. La solución se concentró m vacuo a sequedad y se acidificó con HCl 1 N. El precipitado blanco se recolectó por filtración y se lavó con EtOAc al 50 %/hexanos para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco. MS (ESI pos. ion) m/z: 409.3 (M+H). Masa Exacta Calculada para C22H20N2O6: 408.4.

Paso 4: Preparación de 1- ( 4- ( 6, 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi) fenil) -5-oxo-N-fenilpirrolidin-3-carboxamida A una solución de ácido 1- ( 4- ( 6, 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi) fenil) -5-oxopirrolidin-3-carboxilico (Paso 3, 120 mg, 0.29 mmol), anilina (55 mg, 0.59 mmol), HOBt (58 mg, 0.43 mmol) en 6 mL de DMF se adicionó EDCl (82 mg, 0.43 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con 50 mL de EtOAc, y la solución resultante se lavó con 20 mL de NaHC?3 saturado seguido por 20 mL de salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2S0 y se concentró in va cuo . El residuo se purificó por cromatografia en columna de gel de silice (EtOAc al 30 % a 100 %/hexano luego a MeOH al 5 %/EtOAc) para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco. MS (ESI pos. ion) m/z: 484.5 (M+H). Masa Exacta Calculada para C28H25N305: 483.52.

Ejemplo 54 (3R) -1- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -5-oxo-3-pirrolidincarboxilato de metilo Ejemplo 55 1- (3-Fluoro-4- ( (6- (metoxi) -7- (3- ( -morfolinil) propoxi; quinolinil) oxi) fenil) -2-imidazolidinona Los siguientes Ejemplos en la Tabla 5 se prepararon de manera similar a los procedimientos descritos en los Ejemplos anteriores.

Tabla 5 Ej. Estructuras Fórmula Peso MS Molecular Mol ; MH+ ; 70 C34H27FN205 562.19 563 4-Benzoil-l- [4- (7-benciloxi- 6-metoxi-quinolin-4-iloxi) -3- fluoro-fenil] -pirrolidin-2- ona 7 1 C32H24 FN 3O5 549.17 550 3- [4- (7-Benciloxi-6-metoxi- quinolin-4-iloxi) -3-fluoro- fenil] -1-fenil-imidazolidin- 2 , 4-diona Los otros compuestos incluidos en esta invención se exponen en las Tablas 6-8 posteriores Tabla 6 10 91 metoxi 92 metoxi 93 metoxi fenilo 94. metoxi fenilo 95 metoxi NH NHCH3 96, me 97 me Tabla 7 98 metoxi NH fenilo 99 metoxi CH(CH2OH; fenilo Tabla 8 metoxi CH; fenilo metoxi ?H fenilo metoxi CH2 fenilo Tabla 9 Los siquientes compuestos adicionales se pueden sintetizar usando procedimientos conocidos por aquellos expertos en la técnica.

R R R R R R R R R Aunque las propiedades farmacolóqicas de los compuestos de las Fórmulas I-V varian con el cambio estructural, en qeneral, la actividad poseída por los compuestos de las Fórmulas I-V se puede demostrar in vivo . Las propiedades farmacolóqicas de los compuestos de esta invención se pueden confirmar por varios ensayos farmacolóqicos in vi tro . Los ensayos farmacolóqicos ejemplificados que siquen se han llevado a cabo con los compuestos de acuerdo con la invención y sus sales. Los compuestos de la presente invención mostraron inhibición de c-Met cinasa a dosis menores de 2 µM.

Pruebas Biológicas Se demuestra como sigue la eficacia de los compuestos de la invención como inhibidores de la actividad relacionada a HGF.

Ensayo de receptor de c-Met Clonación, Expresión y Purificación del Dominio de c-Met- Cinasa Un producto de PCR que cubre los residuos 1058-1365 5 de c-Met (dominio de c-Met-cinasa) se genera del ADNc QuickCloneMR (Invitrogen) Vida en Humano usando el cebador directo 5 ' -ATTGACGGATCCATGCTAAATCCAGAGCTGGTCCAGGCA-3 ' (SEQ ID NO: 1) y el cebador inverso 5'- ACAACAGAATTCAATACGGAGCGACACATTTTACGTT-3' (SEQ ID NO: 2). El 10 producto de PCR se clona en un vector de expresión pFastBacl modificado (que tiene el qen para la qlutationa S-transferasa de S. japoni cum inmediatamente en la dirección 5' del sitio de clonación múltiple) usando técnicas normales de bioloqia molecular. El gen de fusión de GST-dominio de c-Met-cinasa 15 (GST-Met) se transporta en ADN de baculovirus de longitud completa usando el sistema BacToBacMR (Invitrogen). Se infectan células High5 con el baculovirus recombinante durante 72 horas a 27°C. Las células infectadas se recolectan por centrifugación y el sedimento se almacena a -80°C. El 20 sedimento se vuelve a suspender en el amortiguador A (HEPES 50 mM, pH 8.0, NaCl 0.25 M, 2-mercaptoetanol 10 mM, glicerol al 10 % (p/v), cóctel de inhibidor de proteasa al 0.5 % (v/v) (Sigma P8340), agitado a 4°C a homogeneidad, y las células se rompen por microfluidización (Microfluidics ) a 10,000 ? lbs/pulg (703.06 kg/cm ). El lisado resultante se centrifuga a 50,000 x g durante 90 minutos a 4°C, el sobrenadante se adsorbe en 10 mL de glutationa-sefarosaMR 4B (Amersham) por el método de lote. La suspensión espesa se mece suavemente durante la noche a 4°C. La resina de glutationa se recolecta por centrifugación y se lava tres veces con 40 mL de amortiguador A por el método por lotes. La resina se lava tres veces con el amortiguador B (amortiguador A ajustado a NaCl 0.1 M, menos inhibidores de proteasa). La proteina se eluye con el amortiguador B que contiene glutationa reducida 25 mM. Se analizan las fracciones eluidas por SDS-PAGE y se concentran a <10 mL (aproximadamente 10 mg/mL de proteina total) . La proteina concentrada se separa por cromatografia de exclusión de tamaño SuperdexMR 200 (Amersham) en amortiguador C (Tris 25 mM, pH 7.5, NaCl 0.1 M, 2-mercaptoetanol 10 mM, glicerol al 10 Las fracciones se analizan por SDS-PAGE y las fracciones apropiadas se mezclan y concentran a aproximadamente 1 mg/mL. La proteina se toma en alícuotas y se almacena a -80°C.

Purificación alternativa de GST-cMET humano de células de Baculovirus Se rompen células de baculovirus en 5x (volumen/peso) de Amortiguador de Lisis (HEPES 50 mM, pH 8.0, NaCl 0.25 M, mercaptoetanol 5 mM, glicerol al 10 % más Inhibidores de Proteasa Completos (Roche (#10019600), 1 tableta por 50 mL de amortiguador) . La suspensión de células lisadas se centrifuga a 100,000 x g (29,300 rpm) en un rotor Ti45 ultracentrifuga Beckman durante 1 hora. El sobrenadante se incuba con 10 mL de Glutationa Sefarosa 4B de Amersham Biosciences (#27-4574-01) . La incubación se lleva a cabo durante la noche en un cuarto frió (aproximadamente 8°C) . La resina y el sobrenadante se vierten en una columna desechable de tamaño apropiado y se recolecta de flujo a través del sobrenadante. La resina se lava con 10 volúmenes de columna (100 mL) de Amortiguador de Lisis. El GET-cMET se eluye con 45 mL de Glutationa 10 mM (Sigma #G-4251) en Amortiguador de Lisis. La elución se recolecta como fracciones de 15 mL . Las alícuotas de las fracciones de elución se corren en SDS-PAGE (gel de tris-glicina al 12 %, Invitrogen, #EC6005BOX) . El gel se tiñe con tinción de Azul de Coomassie al 0.25 %. Se concentran las fracciones con GST-cMET con un concentrador Vivaspin de 20 mL (#VS2002; corte de peso molecular 10.00) a un volumen final de menos de 2.0 mL . La solución concentrada de GST-cMET se aplica a una columna Superdex 75 16/60 (Amersham Biosciences #17-1068-01) puesta en equilibrio con Tris 25 mM, pH 7.5, NaCl 100 mM, mercaptoetanol 10 mM, qlicerol al 10 %. El GST-cMET se eluye con una corrida isocrática del amortiquador anterior, con el eluyente recolectado en fracciones de 1.0 mL . Las fracciones con lecturas significativas de OD28o se corren en otro gel de Tris-glicina al 12 %. Los tubos pico con GST-cMET se mezclan y el OD28o se lee con el amortiguador de columna listado anteriormente como el amortiguador en blanco. La fosforilación del GST-cMET purificado se realiza por incubación de la proteina durante 3 horas a temperatura ambiente con lo siguiente: Concentración final a) ATP 100 mM (Sigma #A7699) 25 mM b) MgCl2 1.0 M (Sigma #M-0250) 100 mM c) Ortovanadato de Sodio 200 mM (Sigma #S-6508) 15 mM d) Tris-HCl 1.0 M, pH 7.00 (interno) 50 mM e) H20 f) GST-cMET 0.2 - 0.5 mg/mL Después de la incubación, la solución se concentró en un concentrador Vivaspin 20 mL a un volumen de menos de 2.00 mL . La solución se aplica a la misma columna Superdex 75 16/60 usada anteriormente después del re-equilibrio. El GST-cMET se eluye como se describe anteriormente. Las fracciones de elución que corresponden al primer pico eluido en el cromatogramo se corren en un gel de tris-glicina al 12 %, como antes, para identificar las fracciones con GST-cMET. Las fracciones se mezclan y el OD2so se lee con el amortiguador de columna usado como el blanco. Se prepara un amortiguador de reacción de cinasa como sigue: Por 1 L HEPES 60 mM pH 7.4 Solución 1 M 16.7 X 60 mL NaCl 50 mM Solución 5 M 100 X 10 mL MgCl2 20 mM Solución 1 M 50 X 20 mL MnCl2 5 mM Solución 1 M 200 X 5 mL Cuando se lleva a cabo el ensayo, se adiciona en forma reciente: DTT 2 mM Solución 1 M 500 X BSA al 0.05 % Solución al 5 % 100 X Na3OV4 0.1 mM Solución 0.1 M 1000 X El amortiguador de HTRF contiene: Tris-HCl 50 mM (pH 7.5), NaCl 100 mM, BSA al 0.1 %, Tween 20 al 0.05 %, EDTA 5 mM. Se adiciona reciente SA-APC (PJ25S Phycolink Conjugado de Estreptavidina-Aloficocianina, Prozyme Inc.) y Eu-PT66 (anticuerpo PT66 anti-fosforotirosina marcado con Eu- 1024, AD0069, Lote 168465, Perkin-Elmer Inc.), para alcanzar la concentración final: Eu-PT66 final 0.1 nM SA-APC final 11 nM Métodos : 1. Diluir la enzima GST-cMet (P) en amortiguador de cinasa como sigue: preparar solución de trabajo 8 nM de GST-cMet (P) (7.32 µM a 8 nM, 915 X, 10 µL a 9.15 mL) . En una placa clara de 96 cavidades [Costar # 3365] y adicionar 100 µL en once columnas, en una columna adicionar 100 µL de amortiguador de reacción de cinasa solo. 2. Preparación de placa de ensayo: Usar Biomek FX para transferir 10 µL de enzimas GST-cMet nM, 48.4 µL de amortiguador de reacción cinasa, 1.6 µL de compuesto (en DMSO) (Concentración de inicio a 10 mM, 1 mM y 0.1 mM, dilución secuencial 1:3 para alcanzar 10 puntos de prueba) en una placa clara costar de 96 cavidades [Costar # 3365], mezclar varias veces. Luego, incubar la placa a temperatura ambiente durante 30 minutos. 3. Preparar solución de trabajo de gastrina y ATP en amortiguador de reacción de cinasa como sigue: Preparar gastrina 4 µM y solución de trabajo de ATP 16 µM Por 10 mL Solución 4 µM de gastrina (500 µM a 4 µM, 125 X) 80 µL Solución 16 µM de ATP (1000 µM a 16 µM, 62.5 X) 160 µL Usar Biomek FX para adicionar 20 µl de ATP y solución de trabajo de Gastrina a la placa de ensayo para iniciar la reacción, incubar la placa a temperatura ambiente durante 1 hora. 4. Transferir 5 µL de producto de reacción al final de 1 hora en 80 µL de amortiguador de HTRF en placa negra [Costar # 3356] , leer en Discover después de 30 minutos de incubación .

Resumen de condición de ensayo: ATP KM * " 6 µM [ATP] - 4 µM Gastrina KM/p(EY) - 3.8 µM [gastrina] - 1 µM [enzima] - 1 nM ATP KM, gastrina KM para las varias enzimas se determinaron por marcación con HTRF/33P y métodos de HTRF. Los ejemplos 1-3, 6, 8-31, 33-37, 37b, 37d, 37f, 37h-37j, 37o-37p, 37s-37v, 37x-37z, 37ab-37ah, 39-43, 43a-43i, 43k-43n, 45-47, 49, 51-52, 55-56, 60, 63-64, 66-69, 71-73, 75, 78-81, 83 y 86 exhibieron actividad con valores de IC50 menores de 0.5 µM.

Ensayo de autofosforilación basado en células c-Met Células PC3 humanas y CT26 de ratón están disponibles obtenidas de ATCC. Las células se cultivaron en un medio de crecimiento que contiene RPMI 1640, penicilina/estreptomicina/glutamina (IX) y FBS al 5 % . Se sembraron en placa 2 x 104 células en el medio por cavidad en una placa de 96 cavidades y se incubaron a 37°C durante la noche. Las células se ayunaron en suero al reemplazar el medio de crecimiento con medio básico (bajo contenido de glucosa DMEM + 0.1 BSA, 120 µL por cavidad) a 37°C durante 16 horas. Los compuestos (ya sea de 1 mM y 0.2 mM) en 100 % de DMSO se diluyeron en serie (1:3) 3333 veces en una placa de 96 cavidades, diluyendo 1:3 con DMSO de la columna 1 a 11 (columnas 6 y 12 no reciben compuestos) . Se diluyeron las muestras del compuesto (2.4 µL por cavidad) con medio básico (240 µL) en una placa de 96 cavidades. Las células se lavaron una vez con medio básico (GIBCO, DMEM 11885-076) luego se adicionó la solución del compuesto (100 µL) . Las células se incubaron a 37°C durante 1 hora. Se diluyó una solución (2 mg/mL) de CHO-HGF (7.5 µL) con 30 mL de medio básico para proporcionar una concentración final de 500 ng/mL. Este medio que contiene HGF (120 µL) se transfirió a una placa de 96 cavidades. Se adicionaron los compuestos (1-2 µL) al medio que contiene HGF y se mezclaron bien. La mezcla de los medios/HGF/compuesto (100 µL) se adicionó a las células (concentración final de HGF-250 ng/mL) luego se incubó a 37 °C durante 10 minutos. Se preparó un amortiguador de lisado celular (20 mL) que contiene Tritón X-100 al 1 %, Tris 50 mM pH 8.0, NaCl 100 mM, inhibidor de proteasa (Sigma, #P-8340) 200 µL, inhibidor de Proteasa de Roche (Completo, # 1-697-498) 2 tabletas, Inhibidor II de Fosfatasa (Sigma, #P-5726) 200 µL, y una solución de vanadato de sodio (que contiene 900 µL PBS, 100 µL de NaV03 300 mM, 6 µL de H202 (solución al 30 %) y se aqitó a temperatura ambiente durante 15 minutos) (90 µL) . Las células se lavaron una vez con PBS IX enfriado con hielo (GIBCO, #14190-136) , lueqo se adicionó amortiguador de lisis (60 µL) y las células se incubaron en hielo durante 20 minutos El ensayo IGEN se realizó como sigue: cuentas de estreptavidina Dynabeads M-280 se pre-incubaron con HGFR anti-humano biotinilado (HGFR anti-humano 240 µL (R&D system, BAF527 o BAF328) @ 100 µg/mL + 360 µL de cuentas (IGEN #10029 + amortiguador de 5.4 µL PBS/BSA 1 %/Tween 20 0.1 %) al rotar durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se transfirieron las cuentas de anticuerpo (25 µL) a una placa de 96 cavidades. Se adicionó transfiriendo la solución de lisado celular (25 µL) y la placa se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se adicionó anti-fosfotirosina 4G10 (Upstate 05-321) (19.7 µL de anticuerpo + 6 mL de PBS IX) (12.5 µL) a cada cavidad, lueqo se incubó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se adicionó IgG anti-ratón ORI-Tag (ORIGEN # 110087) (24 µL de anticuerpo + 6 mL de amortiguador) (12.5 µL) se adicionó a cada cavidad, luego se incubó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se adicionó PBS IX (175 µL) a cada cavidad y la electroquimioluminiscencia se leyó por un IGEN M8 Se analizaron los datos al natural usando una ecuación de ajuste de 4 parámetros en XLFit. Entonces se determinaron los valores de IC50 usando el Software Grafit. Los ejemplos 1, 6, 8-10, 13, 15, 17, 20-22, 28, 30, 35-37, 37s, 37u, 37y, 37ab, 37ac-37ae, 37ah, 43c, 43f, 64, 67, 73, 75, 78 y 80 exhibieron actividad en células PC3 con valores de IC50 menores de 1.0 µM. Los ejemplos 1, 6, 9-10, 13, 15, 17, 20-22, 28, 30, 35-37, 37s, 37u, 37y, 37ac-37ae, 37ah, 43c, 43f, 64, 67, 73, 75 y 80 exhibieron actividad en células CT26 con valores IC50 menores de 1.0 µM.

Ensayo de Proliferación de HUVEC Se compraron células Endoteliales de Vena Umbilical Humana de Clonetics, Inc., como células crioconservadas recolectadas de una mezcla de donadores. Estas células, en el paso 1, se descongelaron y expandieron en medio completo EBM-2, hasta el paso 2 ó 3. Las células se trataron con tripsina, se lavaron en DMEM + FBS al 10 % + antibióticos, y se centrifugaron a 1000 rpm durante 10 minutos. Antes de la centrifugación de las células se recolectó una cantidad pequeña para una cuenta celular. Después de la centrifugación, el medio se descarta, y las células se re-suspendieron en el volumen apropiado de DMEM + FBS al 10 % + antibióticos para lograr una concentración de 3 x 105 células/mL. Se realiza otra cuenta celular para confirmar la concentración celular. Las células se diluyen a 3 x 104 células/mL en DMEM + FBS al 10 % + antibióticos, y se adicionan 100 µL de células a una placa de 96 cavidades. Las células se incuban a 37°C durante 22 horas. Antes de la terminación del periodo de incubación, se preparan diluciones de los compuestos. Se preparan diluciones en serie de cinco puntos, de cinco veces en DMSO, a concentraciones 400 veces mayores que las concentraciones finales deseadas. Se diluyen 2.5 µL de cada dilución de compuesto adicionalmente en un total de 1 mL de DMEM + FBS al 10 % + antibióticos (dilución 400x) . También se prepara el medio que contiene DMSO al 0.25 % para la muestra del compuesto 0 µM . En el punto de tiempo de 22 horas, el medio se remueve de las células, y se adicionan 100 µL de cada dilución de compuestos. Las células se incuban a 37 °C durante 2-3 horas Durante el periodo de pre-incubación del compuesto, se diluyen los factores de crecimiento a las concentraciones apropiadas . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la Fórmula I Rx-X-W-A-Y-R I caracterizado porque R se selecciona de arilo sustituido o insustituido, heterociclilo sustituido o insustituido, cicloalquilo sustituido o insustituido, cicloalquenilo sustituido o insustituido, H, -OH, alquilamino, alquilo sustituido o insustituido, y alquenilo sustituido o insustituido y alquinilo sustituido o insustituido; en donde R1 es en donde el anillo T se selecciona de fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros; en donde Z se selecciona de N o CH; en donde R10 es uno o más sustituyentes seleccionados de C?_6-alcoxi, C?-6-haloalcoxi, C?-6-alquilamino-C?_6-alcoxi, aril-C?-6-alcoxi, heterociclil-C?-6-alcoxi, cicloalquil-C?_6-alcoxi, heterociclil-Ci-g- (hidroxialcoxi) , cicloalquil-C?_6- ;hidroxialcoxi; aril-C?-6- (hidroxialcoxi; C? -6-alcoxialcoxi , ariloxi-C?-6-alcoxi heterocicliloxi-C?-6-alcoxi, cicloalquiloxi-Ci-6-alcoxi , ariloxi, heterocicliloxi , y cicloalquiloxi; en donde W es un arilo sustituido o insustituido o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o insustituido; en donde A es un heterociclilo que contiene nitróqeno, de 5-7 miembros, sustituido o insustituido, en donde X se selecciona de 0, S, NR y CR 3nR4 en donde Y se selecciona de un enlace directo, NRd(CR 3JrR4, -0(CRJ 3Rn4, - (CR 3JrRU, =0) t(CR 3JpR4. -CO; C(=0)NH- y -C(=0) (CR 3JpR4. en donde Y está en cualquier dirección, en donde se selecciona de H, alquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, R 5nR5rN ;c=0)-, y R -(=0); en donde Ra está opcionalmente sustituido; en donde R2 se selecciona de H, alquilo, haloalquilo, arilo, heterociclilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilc hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, alquiltioalquilo, alquenilo, alquinilo, y R -carbonilo; en donde R y R se seleccionan cada uno independientemente a partir de H, alquilo, arilo, heterociclilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, R y alquilo sustituido con en donde R" se selecciona de H, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, alquiltioalquilo, arilalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo; en donde R ,5~a se selecciona de H, alquilo, haloalquilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heterociclilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, alquiltioalquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo; en donde R se selecciona de ciano, -OR¿ -SX halo, -S02R , -C(=0)R" -S02NR 2pR5- -NRDC(=0)OR¿ -NRDC (=0) NR )5DpR>2 en donde R ,6a se selecciona de ciano, -0R - SX en donde p es 0, 1, 2 ó 3; y en donde t es 0, 1 ó 2 , en donde cada porción alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, y alcoxi de cualquiera de R, R1, R2, R3, R4, R5 y Ra está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, R 6a NH2 -OR ,5a, -C02H, (C?-C6) alquilamino, (C?-C6) alquilo, (C3- Cß ) cicloalquilo, (C?-C6) haloalquilo, di (Ci-Cß) alquilamino, (C?~ Ce) alquilamino- (C?-C6) alquilo, (C?-C6) hidroxialquilamino, (C?~ Cß) alquilamino- (C?-C6) alquilamino, fenilo y heterociclilo; con la condición que el compuesto no sea 6,7-dimetoxi-4- [ [ 6-metil-2- (3-tienil)-3-piridinil] oxi] -quinolina, con la condición que W no sea tiadiazol-3-ilo cuando A es piperazin-4-ilo, X es 0, Y es -C(=0)NH-, R es 3, 5-bis (trifluorometil ) fenilo y R1 es 6, -dimetoxiquinolin-4-ilo; con la condición que W no sea 2 , 3-dimetilpiridilo cuando A es pirid-2-ilo o pirid-3-ilo, X es O, Y es un enlace directo y R es metilo o H; con la condición que W no sea 2, 3-dimetilpiridilo cuando A es tiazol-2-ilo, X es 0, Y es un enlace directo y R es metilo o H; con la condición que W no sea 2-metilpi idilo cuando A es tiazol-2-ilo o 3-tienilo, X es 0, Y es un enlace directo y R es H; con la condición que W no sea 2-metiltiopiridilo cuando A es pirid-3-ilo, X es 0, Y es un enlace directo y R es H; con la condición que W no sea 2-metilpiridilo cuando A es pirazol-4-ilo, pirazol-3-ilo, isoxazol-5-ilo o pirazol-5-ilo, X es 0, Y es un enlace directo y R es metilo; con la condición que W no sea 2, 3-dimetilpiridilo cuando A es pirazol-4-ilo, X es 0, Y es un enlace directo y R es H, con la condición que W no sea 2 , 3-dimetilpiridilo cuando A es 6-oxo-pirid-3-ilo, X es 0, Y es un enlace directo y R es H, con la condición que no sea 2, 3-dimetilpiridilo cuando A es pirimidin-2-ilo, X es 0, Y es un enlace directo y R es H, con la condición que W no sea 2-metilpiridilo cuando A es pirimidin-5-ilo, X es 0, Y es un enlace directo y R es H; con la condición que W no sea 2-metilpiridilo cuando A es piridilo, X es 0, Y es un enlace directo y R es con la condición que W no sea 2-yodofenilo cuando A es imidazol-1-ilo, X es 0, Y es un enlace directo y R es H; con la condición que no sea dimetilfenilo o metilfenilo, cuando A es pirid-3-ilo, pirid-2-ilo o isoxazol-5-ilo, X es 0, Y es un enlace directo y R es H; con la condición que W no sea etoxicarbonilfenilo cuando A es pirrol-1-ilo, X es 0, Y es un enlace directo y R es H, con la condición que A no sea 3, 4-dihidro-2-oxo-lH-quinazolin-3-ilo, morfolin-1-ilo, o 1-imidazolilo cuando es fenilo, X es 0, Y es un enlace directo y R es H; y con la condición que A no sea 2-amino-3-ciano-pirid-6-ilo, 2-oxo-3-ciano-pirid-6-ilo o 2-tio-3-ciano-pirid-6-ilo cuando es fenilo, X es O, Y es un enlace directo y R es fenilo opcionalmente sustituido, y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. 2. Compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque R se selecciona de arilo sustituido o insustituido, heterociclilo sustituido o insustituido, cicloalquilo sustituido o insustituido, cicloalquenilo sustituido o insustituido, H, -OH, alquilamino, alquilo sustituido o insustituido, y alquenilo sustituido o insustituido y alquinilo sustituido o insustituido; en donde R1 es en donde el anillo T se selecciona de fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros; en donde Z se selecciona de N o CH; en donde R ,10 es uno o más sustituyentes seleccionados de C?-6~alcoxi , C?-6-haloalcoxi , C?_6-alqui lamino-C?-6-alcoxi , aril-C?-6-alcoxi , heterociclil-C?_6-alcoxi , cicloalquil-C?-6-alcoxi , heterocicl il-C? _6- ( hidroxialcoxi ; cicloalqui l-C 1-6" hidroxialcoxi aril-C?-6- (hidroxialcoxi; Ci -g-alcoxia lcoxi ari loxi-C?-6-alcoxi heterocicliloxi-C?-6-alcoxi cicloalquiloxi-C?-6-alcoxi , ariloxi , heterocicliloxi , cicloalqui loxi ; en donde A es un heterociclilo que contiene nitrógeno, de 5-7 miembros, sustituido o insustituido, en donde X se selecciona de 0, S, NR y CR 3Rn4 ;n donde Y se selecciona de un enlace directo, 3rU' NRd(CRJR -0(CR 3°pR4' - (CR 3JnR4. -S(=0)t (CR 3JpR4. -C02-, C(=0)NH- y -C(=0) (CR 3JrR,4, en donde Y está orientado en cualquier dirección, en donde Ra se selecciona de H, alquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, R 5nR5?N- ;C=0)-, y R -(=0); en donde Ra está opcionalmente sustituido; en donde R2 se selecciona de H, alquilo, haloalquilc arilo, heterociclilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, y R -carbonilo; en donde R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo, arilo, heterociclilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, haloalquilo, cicloalquilc cicloalquilalquilo, R y alquilo sustituido con R en donde R se selecciona de H, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, alquiltioalquilo, arilalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo; en donde R6 se selecciona de ciano, -OR2, -SR2, halo, -S02R -C(=0)R , -S02NR 2rR>5D, -NR3C(=0)0R\ -NRDC (=0) NR ,53nR2 en donde Rx se selecciona de H, halo, -NH2, -OH, C02H, (C?-C6) alquilamino, (C?-C6) alquilo, (C?-C6) alcoxi, y (C?~ Ce) haloalquilo; en donde p es 0, 1, 2 ó 3; y en donde t es 0, 1 ó 2 ; en donde cada porción alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, y alcoxi de cualquiera de R, R1, R2, R3, R4, R5 y Ra está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, -NH2, - OH, -C02H , 6a OR ,5a (C?-C6) alquilamino, (C?-C6) alquilo, (Ci C6)al COXl , ;C?-C6) haloalquilo, di (C?-C6) alquilamino, [Ci- Cd) alquilamino- (Ci-Cd) alquilo, (C?-C6) hidroxialquilamino, (C?~ Cd) alquilamino- (Ci-Cß) alquilamino, fenilo y heterociclilo; y y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R se selecciona de H, arilo de 6-10 miembros, heterociclilo de 4-10 miembros, cicloalquilo de 4-6 miembros, C?-6-alqu?lo, C2_6-alquen?lo y C2_6-alqu?n?lo; en donde R esta sustituido o insustituido . 4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R es fenilo opcionalmente sustituido. 5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R es un anillo de heterociclilo sustituido o insustituido seleccionado de pirrolidmilo, piperidmilo, piperazmilo, 2 , 3-d?h?dro?ndol?lo, pirrolilo, ímidazolilo, pirazolilo, pirazmilo, pirimidmilo, pipdilo, quinolmilo, ísoquinolmilo, 2 , 3-d?h?drobenzofurilo, 2,3-d?h?dro-1 , 4-benzod?ox?n?lo, 1 , 3-benzod?oxol?lo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, y tienilo. 6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R es cicloalquilo de 4-6 miembros seleccionado de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo 7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R se selecciona de metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, 3, 3-d?met?lprop?lo y pentilo 8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque A se selecciona de en donde R se selecciona de H, C?-3-alquilo, aril-C?_3-alquilo, y heterociclil-C?-3-alquilo; y en donde R2a se selecciona de H y metilo; y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo. 9. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque A se selecciona de y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo. 10. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque A es 11. Compuesto de conformidad con la reivindicación , caracterizado porque A es 12. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque A es 13. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 se selecciona de y en donde R ,10 se selecciona de C?-3-alcoxi, C?_ -alquilamino-C?-3-alcoxi, heterociclil-C?_3-alcoxi de 5 a 6 miembros, C4-6-cicloalquil-C1-3-alcoxi, heterociclil-C?-3- (hidroxialcoxi) de 5 a 6 miembros, C3-6-cicloalquil-C?-3- (hidroxialcoxi) , C?-2-alcox?-C?-3-alcox?, fen?lox?-C?_3-alcox?, heteroc?cl?lox?-C?-3-alcox? de 5 a 6 miembros, cicloalquiloxi-C?-3-alcox?, heterocicliloxi de 5 a 6 miembros, y C3-6-cicloalquiloxi. 14 Compuesto de conformidad con la reivindicadon 2, caracterizado porque R1 se selecciona de 6, 7-d?metox?-4-quinolinilo, 6-metox?-7- (dimetilammopropoxi) -4-qu?nol?n?lo, 6-metox?-7- (3-(morfol?n-4-?l)propox?)-4-qu?nol?n?lo, 6-metox?-7- (3- (p?rrol?dm-1-?l) propoxi ) -4-quinol?n?l( 6-metox?-7- (2-h?drox?-3- (morfolm-4-?l)propox?) -4-qumol?n?lo, 6-metox?-7- (3- (1, 2, 4-tr?azol-l-?l) propoxi) -4-qu?nol?n?lo, 6-m etox?-7- ( 3- ( 4-met?lp?perazm-l-?l ) propoxi ) -4-qumolin?lo , 6-metox?-7- (3- (p?pepd?n-4-?l)propox?) -4-qu?nol?n?lo, 6,7-d?metox?-4-qumazol?n?lo, y 6-metox?-7- (dimetilammopropoxi ) -4-qu?nazol?n?lo 15. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque Y se selecciona de un enlace directo, NRD (CRv3JpR4".)p-, 0(CR3JrR,44)p-, -C (=0) (CR 3JrR,44)p-; en donde p es 0 16. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque Y se selecciona de un enlace directo, -NH-, -NHCH2- y -CH2- 17. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R se selecciona de H, etilo, isopropilo, (CH3)3CCH2-, etenilo, y un anillo msustituido o sustituido seleccionado de fenilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 2-p?rrol?d?n?lo, 2-p?rrol?lo, 5-?m?dazol?lo, 5-pirazolilo, 2-p?raz?n?lo, 4-p?r?m?d?n?lo, 2-p?r?d?lo, 3-piridilo, 4-p?pd?lo, 8-qu?nol?n?lo, 2 , 3-d?h?drobenzofur-7-lio, 2 , 3-d?h?dro-l , 4-benzod?ox?n-5-?lo, 1 , 3-benzod?oxol-4-ílo, 4-?soxazol?lo, 3-?sot?azol?lo, 5-oxazol?lo, 4-t?azol?lo, 5-t?azol?lo, 2-furan?lo, 3-furan?lo, 3-t?en?lo y 2-t?en?lo; en donde x es -0-; y en donde Y se selecciona de un enlace directo, -CH2- y -NH-; y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo. 18. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque W es fenilo; y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo. 19. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracaterizado porque se selecciona de: 2-Benc?l-5- ( 3-fluoro-4 - [ 6-metox?-7- ( 3-morf ol?n-4 -íl-propoxi ) -qu?nolm-4 -?lox? ) -fenil ) -3-met?l-3H-p?nm?d?n-4 -ona ; 5- ( 4 - ( ( 6 , 7 -b?s (metoxi ) -4 -qu?nol?n?l ) -3-fluorofenil) -6-met?l-2- (fenilmetil) -4 (3H) -pirimidinona , 5- (4- ( (6, 7-b?s (metoxi) -4-qumol?n?l) oxi) -3-fluorofenil) -2- (fenilmetil) -4 (3H) -pipmidmona ; 5- (3-flúoro-4- ( (6-metox?-7- (3- (4-morfol?n?l)propox?) -4-qu?nol?n?l) oxi) fenil) -2- ( fenilmetil ) - 4 (3H) -pirimidinona; 5-(3-fluoro-4-( (7-( ( (2R) -2-hidroxi-3- ( 4-morfolinil) -propil) oxi) -6-metoxi-4-quinolinil) oxi) fenil) -3-metil-2- (fenilmetil) -4 (3H) -pirimidinona; 5- (3-fluoro-4- ( (6-metoxi-7- ( (3- (1-pirrolidinil) propil) oxi) -4-quinolinil) oxi) fenil) -3-meti1-2- (fenilmetil) -4 (3H) -pirimidinona; 5- [4- (6, 7-Dimetoxi-quinolin-4-iloxi ) -3-fluoro-fenil] -2- ( 4-fluoro-fenilamino) -3-metil-3H-pirimidin-4-ona; 5- [4- (6, 7-Dimetoxi-quinolin-4-iloxi ) -3-fluorofenil] -2- ( 3-fluoro-fenilamino) -3-metil-3H-pirimidin-4-ona , 5- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -3-metil-2-metiltio-4 (3H) -pirimidinona; 5- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -3-metil-2- (fenilamina) -4 (3H) -pirimidinona 5-(4-((6,7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -2- ( (2-fluorofenil ) amino) -3-metil-4 (3H) -pirimidinona; 5- (3-fluoro-4- ( (6-metoxi-7- (3H- ( 1H-1 , 2 , 4-triazol-l-il)propoxi)-4-quinolinil)oxi) fenil) -3-meti1-2- ( fenilmetil ) -4- (3H) -pirimidinona; 5- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -2-ciclopentil-3-metil-4 (3H) -pirimidinona, 5- (3-fluoro-4- ( (6-metoxi-7- (3- (4- morfolinil) propoxi ) -4-quinolinil) oxi) fenil) -2- ( (4-fluorofenil) amino) -3-metil-4 (3H) -pirimidinona; 5- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -3-metil-2- ( ( 4-metilfenil) -amino) -4- (3H) -pirimidinona; 5- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -3-metil-2- ( (4- (trifluorometil) -fenil) amino) -4 (3H) -pirimidinona; 2- ( (4- (dimetilamino) fenil) amino) -5- (3-fluoro-4- ( (6-metoxi-7-((3- ( -morfolinil) propil) oxi) -4-quinolinil) oxi) fenil) -3-metil-4 (3H) -pirimidinona; 2- ( (2 , 2-dimetilpropil ) amino) -5-(3-fluoro-4-( ( 6-metoxi-7- (3- ( 4 -morfolinil) propoxi ) -4-quinolinil) oxi) fenil) -3-metil-4 (3H) -pirimidinona; 5- (3-fluoro-4- ( (6-metoxi-7- ( (3- (4-morfolinil) propil) oxi) -4-quinolinil) oxi) fenil) -3-meti1-2- (fenilamina) -4- (3H) -pirimidinona; 5-(4-((6,7-bis (metoxi) -4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil) -3-metil-2- ( (2-metilpropil ) -amino) - (3H) -pirimidinona; 5- (4- (6, 7-bis (metoxi-4-quinoliniloxi) -3-fluorofenil) -3-metil-2- (metil (fenil) amino) -4 (3H) -pirimidinona; 5- (4- (6, 7-bis (metoxi) -4-quinoliniloxi ) -3-fluorofenil) -3-meti1-2- ( (1-feniletil) amino) -4 ( 3H) - pirimidinona; 5- (4- (6, 7-bis (metoxi) -4-quinoliniloxi) -3-fluorofenil) -3-metil-2-fenil) -4 (3H) -pirimidinona; 5- (4- ( (6,7-bis (metoxi)-4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -3-metil-2- ( 1-pirrolidinil) -4 (3H) -pirimidinona; 5- (3-fluoro-4- ( (6-metoxi-7- (3- (4-metil-l-piperazinil) propoxi) -4-quinolinil) oxi) fenil) -3-meti1-2- (fenilmetil) -4 (3H) -pirimidinona; 5- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -3-metil-2- ( (3-metilbutil) ( fenil) amino) 4 ( 3H) -pirimidinona ; 5- (3-fluoro-4- ( 6-metoxi-7- ( ( 3- ( 4 -morfolin) propoxi ; 4-quinolinil) oxi) fenil) -2- ( (4-fluorofenil) metil) -3-meti1-4 (3H) -pirimidinona; 5- (3-fluoro-4- 6-metoxi-7- fenilmetoxi) -4-quinolinil) oxi) fenil) -3-meti1-2- ( fenilmetil ) -4 (3H) -pirimidinona; 5-(4-((6,7-bis (metoxi ) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -2- ( (ciclopropilmetil) amino) -3-metil-4 (3H) -pirimidinona, 5- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -3-metil-2- (fenilmetil) amino- (3H) -pirimidinona; 5- (4- ( (7- (3- (4-etil-l-piperazinil) propoxi-6-metoxi- 4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -3-meti1-2- ( fenilmetil ; 4 (3H) -pirimidinona; 5- (3-fluoro-4- ( (6-metox?-7- (3- (4-morfolmil) propoxi ) -4-qu?nol?l) oxi) fenil) -3 -metí 1-2- ( (4-met?lfen?l)met?l)-4 (3H) -pirimidmona; 5- (3-fluoro-4- ( (7- ( (3- ( 4-h?drox?-l-piper ídmil) propil) oxi) -6-metox?-4-qu?nol?n?l ) oxi) fenil) -3-met?l-2- (fenilmetil) -4 (3H) -pirimidinona; l-benc?l-4-{3-fluoro-4- [ 6-metox?-7- (3 -morf olm-4-íl-propoxi) -qu?nol?n-4-?lox?] fen?l}-p?perazma-2, 5 -di ona; 5- [ 4- ( 6, 7-D?metox?-qu?nolm-4-?lox?) -3-fluoro-fenil] -3-met?l-2- (p?r?d?n-2-?lam?no) -3H-p?pm?d?n-4-ona; 2- (Ammo-fenil-metil) -5- [4- (6, 7 -dimetoxi-quinolm-4-?lox?) -3-fluoro-fenil] -3-met?l-3H-p?r?m?dm-4-ona; 5- [4- (6, 7-D?metox?-qu?nolm-4-?lox? ) -3-fluoro-fenil] - 3-met i 1-2- [l-(2,2,2-tr?fluoro-acet?l) -pipen din- 3-ílammo] -3H-p?r?m?dm-4-ona; 5- [4- (6, 7-D?metox?-qu?nolm-4-?lox? ) -3-fluoro-fenil] -3-met?l-2- ( l-prop?l-p?per?d?n-3-?lam?no) -3H-p?r?m?d?n- 4-ona, 2- ( l-Acet?l-p?r?d?n-3-?lammo) -5- [4- (6, 7-d?metox?-qumol?n-4-?lox?) -3-f luoro-f enil] -3-met?l-3H-p?r?m?dm-4-ona, 3- (4- ( (6, 7-b?s (metoxi) -4-qumol?n) oxi) -3-f luorofenil) -l-met?l-6- ( 3-p?r?d?n?lammo) -2- (ÍH) -piridinona 5- (4- ( (6, 7-b?s (metoxi) -4-qu?nol?n?l) oxi) -3-fluorofenil) -2- (ciclohexilammo) -3-met?l-4 (3H) -pirimidinona 5- (3-fluoro-4- ( (6-metox?-7- ( (3- ( 4-morfolinil ) - propil) oxi) -4-quinolinil) ox) fenil) -2- (hidroxi (fenil) metil) -3-metil-4 (3H) -pirimidinona; 5- (4- (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -2- ( ( 4-fluoro-2-metilfenil) amino) -4- ( 3H) -pirimidinona; 5- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -2- ( (4-fluoro-2-metilfenil ) amino) -3-metil ) - ( 3H) -pirimidinona; 5- (4- ( (6, 7-bis (metoxi-4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -3-meti1-2- ( (2-feniletil) amino) -4 (3H) -pirimidinona ; 5- (4- ((6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil)oxi)-3-fluorofenil) -2- ( 4-fluorofenil ) -3-metil) -4- (3H) -pirimidinona; 5- (3-fluoro-4- ( (6- (metoxi) -7- ( (3- (4-morfolinil) propil) oxi) -4-quinolinil) oxi) fenil) -2- (fenilamina) -4 (3H) -pirimidinona; 5- (4- (6, 7-bis (metoxi) -4- (quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -3-metil-2- (IR) -1-feniletil ) -4- (3H) -pirimidinona; 5- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -2- (fenilamina) -4 (3H) -pirimidinona; 5- (3-fluoro-4- ( (6-metoxi-7- ( (3- (4-morfolinil )propil)oxi)-4-quinolinil)oxi) fenil) -3-meti1-2- ( ( 4-metoxifenil) amino) -4 (3H) -pirimidinona; 2- ( (4-clorofenil) amino) -5- (3-fluoro- ( ( 6-metoxi-7- 3- ( 4 -morfolinil ) propil ) oxi-4-quinolinil) oxi) fenil) -3-metil- 4 (3H) -pirimidmona; 5- (3-fluoro-4- ( ( 7-h?drox?-6-metox?-4-quinolmil) oxi) fenil) -3-met11-2- ( fenilmetil ) -4 ( 3H) -pirimidinona; 5- (3-fluoro-4-( (6-metox?-7- ( (3- (4-morfolinil )prop?l)ox?)-4-qu?nol?n?l)ox?)fen?l) -3-met?l-2-( fenilcarbonil) -4- (3H) -pirimidmona; 5- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-qu?nol?n?l) oxi) -3-fluorofenil) -3-met?l-2- (fenilmetil) -4 (3H) -pirimidinona; 2- [4- (6, 7-D?metox?-qu?nolm-4-?lox? ) -3-fluoro-fenil] -p?pm?d?n-5-?l } -fenilamina; 2- (4- (6, 7-d?metoxmaf talen-1-?lox? ) -3-f luorof enil ; N-isopentil-N-f en?lp?r?m?dm-5-am?na; { 6- [4- (6, 7-D?metox?-qu?nol?n-4-?lox?) fenil] -p?r?daz?n-3-?l } -f enilamina; 4- [4- (6-Benc?l-p?r?dazm-3-?l) -2-fluoro-fenox?] -6, 7-d?metox?-qu?nol?na; 4- [2-Fluoro-4- (6-fenox?-p?r?dazm-3-?l) -fenoxi] -6, 7-d?metox?-qu?nol?na; 6- (4- ( (6, 7-b?s (metoxi) -4-qu?nol?n?l) oxi) -3-fluorofenil) -N- ( 3-clorofenil) -3-p?r?daz?nam?na; 6- (4- ( (6, -bis (metoxi) -4-qu?nol?n?l) oxi) -3-fluorofenil) -N-metil-N-fenil ) -3-p?r?daz?namma; 6- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-qu?nol?n?l) oxi) -3-fluorofenil) -N- (2-clorofenil ) -3-p?r?dazmam?na; 6- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-clorofenil) -N-feni1-3-piridazinamina; 4- ( (4- (6- (2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) -3-piridazinil) -2-fluorofenil) oxi) -6, 7-bis (metoxi) quinolinas, 6- (4- ((6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -N- (3-fluorofenil) -3-piridazinamina; 6- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -N- (2-metoxifenil ) -3-piridazinamina; 6- (3-fluoro-4- ( (6-metoxi-7- ( (3- (4-morfolinil) propil) oxi) -4-quinolinil) oxi) fenil) -N-fenil-3-piridazinamina ; 6- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -N-fenil-3-piridazinamina; 6- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -N- (2,2,2-trifluoroetil) -3-piridazinamina; 6- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -N-ciclopenti1-3-piridazinamina; 6- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -N- (2, 3-dimetilfenil ) -3-piridazinamina; 6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi' fluorofenil) -N- (2-metilfenil ) -3-piridazinamina; 1- (4- (6, 7-Dimetoxiquinolin-4-iloxi ) -3-fluorofenil 4- ( fenoximetil )pirrolidin-2-ona; N- (1- (4- (6, 7-Dimetoxiquinolin-4-iloxi ) -3-fluorofenil)-5-oxopirrolidin-3-il) benzamida; 4-Benzo?l-l- (4- (6, 7-d?metox?qu?nolm-4-?lox?) -3-fluorofen?l)p?rrol?d?n-2-ona; 1- (4- (6, 7-D?metox?qu?nolm-4-?lox? ) -3-f luorof enil ) -4- (metoxi (fen?l)met?l)p?rrol?d?n-2-ona; l-Benc?l-3- (4- (7-benc?lox?) -6-metox?qu?nolm-4-íloxi) -3-f luorof enil ) ?m?dazol?dma-2 , 4-d?ona; l-Benc?l-3- (3-fluoro-4- (6-metox?-7- ( 3-morf olino-propoxi) qumol?n-4-?lox? ) fenil) ?m?dazol?d?na-2 , 4-d?ona; 1- (3-Fluoro-4- ( (6-metox?-7- (3- (4-morfol?n?l)propox?-4-qu?nol?n?l)ox?)fen?l) -2-?m?dazol?d?nona; 1- (4- ( (6, 7-b?s (metoxi) -4-qu?nol?n?l) oxi) -3-fluorofenil) -4- ( (etoxi) ( fenil ) metil ) -2-p?rrol?d?nona; 1- (4- ( (6, 7 -bis (metoxi) -4-qu?nol?n?l) -3-fluorofenil) -4- (fenil (propoxi ) metil ) -2-p?rrol?d?nona; 6, 7-bis (metoxi) -4-qu?nol?n?l) oxi) -3-fluorofenil) -1- (fenilmetil) -2, 4-?m?dazol?dmod?ona; l-{3-Fluoro-4- [ 6-metox?-7- (3-morfol?n-4-?l-propoxi) -qu?nol?n-4-?lox? ] fenil) -4- (metoxi-fenil-metil ) -p?rrol?dm-2-ona; 3- (3-Fluoro-4- [ 6-metox?-7- ( 3-morfolm-4-?l-propoxi) -qu?nol?n-4-?lox?] -fenil} -5-met?l-?m?dazol?dma-2 , -diona, 5-Benc?l-3-{3-fluoro-4-[ 6-metox?-7- ( 3-morf ol?n-4-íl-propoxi) -qu?nol?n-4-?lox?] -fen?l}-?m?dazol?dma-2, 4-d?ona, 1- [4- (6, 7-D?metox?-qu?nolm-4-?lox?) -3-fluoro- fenil] -4- ( f enil-propoxi-metil) -p?rroll?d?n-2-ona; 1- [4- (6, 7-D?metox?-qu?nolm-4-?lox?) -3-fluoro-fenil] -4- ( f enil-propoxi-metil ) -p?rroll?dm-2-ona ; 3- [4- (7-Benc?lox?-6-metox?-qu?nolm-4-?lox?) -3-fluoro-fenil] -1-fen?l-?m?dazoll?d?na-2 , 4-d?ona; 3-(3-Fluoro-4-[ 6-metox?-7- ( 3-morfolm-4-?l-propoxi ) -qu?nolm-4-?lox?] -fenil} -l-isobutíl-imidazolidina- 2 , 4-d?ona, 5-Benc?l-3-{3-fluoro-4-[ 6-metox?-7- (3-morf ol?n-4-1-propoxi) -qumol?n-4-?lox?] -fenil) -l-met?l-?m?dazol?d?na-2 , 4-diona, 3-{3-Fluoro-4-[ 6-metox?-7- ( 3 -morf olm-4-?l-propoxi ) -qumolm-4-?lox?] -fen?l}-l-fenet?l-?m?dazol?d?na-2 , 4-d?ona; 1- [ 4- ( 6, 7-D?metox?-qumol?n-4-?lox? ) -3-fluoro-fenil] -4- ( fenil-propoxi-metil) p?rrol?d?n-2-ona; 1- [ 4- ( 6, 7-D?metox?-qu?nolm-4-?lox? ) -3-fluoro-fenil] -4- ( f enil-propoxi-metil) -p?rrol?d?n-2-ona; 4-Benc?l-l- (3-fluoro-4-[ 6-metox?-7- (3-morfol?n-4-íl-propoxi) -qu?nol?n-4-?lox?] fenil) -p?rrol?dm-2-ona, 4-Benc?l-l- [4- (6, 7-d?metox?-qu?nolm-4-?lox? ) -3-fluoro-fen?l]-p?rrol?dm-2-ona; 3-Benc?l-l-(3-fluoro-4- [ 6-metox?-7- ( 3-morfol?n-4-íl-propoxi) qu?nol?n-4-?lox?]-fen?l} -?m?dazol?d?na-2 , 4 -diona, 1- [ 4- ( 6, 7-Dimetoxi-quinolin-4 -iloxi ) -3-fluoro-fenil]-4-fenoximetil-pirrolidin-2-ona. 20. Compuesto de la Fórmula II caracterizado porque Ya se selecciona de un enlace directo, -NRb(CH2)p- y -CH2-; en donde p es 0, 1, 2 ó 3; en donde Rb es H ó C?_3-alquilo, en donde Z es CH ó N; en donde R' se selecciona de H, C?-6alquilo, di-Ci-3alquilamino y un anillo insustituido o sustituido seleccionado de fenilo, C3_6CÍcloalquilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 2 , 3-dihidroindolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 2 , 3-dihidrobenzofurilo, 2,3-dihidro-1 , -benzodioxinilo, 1, 3-benzodioxolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo y tienilo; en donde R8 se selecciona de H, fluoro, cloro y metilo; en donde R se selecciona de H, metilo y fluoro, en donde R 10a R ,110UbD y ,10c ,10d y R1 se selecciona cada uno independientemente a partir de C?_3-alcoxi, C?-3-alquilamino-C?-3-alcoxi, heterociclil-C?- -alcoxi de 5-6 miembros, C4-6-cicloalquil-C?_3-alcoxi, heterociclil-C?-3- (hidroxialcoxi ) de 5-6 miembros, C3_6-cicloalquil-C?-3- (hidroxialcoxi) , C?-2-alcoxi-C?-3-alcoxi, feniloxi-C?-3alcoxi, heterocicliloxi-C?-4alcoxi de 5-6 miembros, cicloalquiloxi-Ci- 3-alcoxi, heterocicliloxi de 5-6 miembros C 3-6" cicloalquiloxi; y en donde R ,11 es H o metilo, y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos 21. Compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque Z es CH; en donde Ya se selecciona de un enlace directo, -N(CH3; -N(CH2CH2CH(CH3)2) -, -NHCH2 NH(CH2)2-, NHCH2(CH; -NH- y CH2-; en donde R' se selecciona de etilo, isopropilo, isobutilo, (CH3)3CCH2-, dimetilamino, y un anillo insustituido o sustituido seleccionado de fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolilo, 5-imidazolilo, 5-pirazolilo, 2-pirazinilo, 4-pirimidinilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 8-quinolinilo, 2 , 3-dihidrobenzofur-7-ilo, 2,3-dihidro-1, 4-benzodioxin-5-ilc 1, 3-benzodioxol-4-ilo, 4- isoxazo).lilo, 3-isotiazolilo, 5-oxazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 3-tienilo y 2-tienilo; y en donde R10a y R10d son ambos H; y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo. 22. Compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque R11 es metilo; y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo. 23. Compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque R' se selecciona de isobutilo, (CH3)3CCH2-, dimetilamino, ciclopropilo, ciclopentilo, 1-pirrolidinilo, fenilo; 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, -metilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, y 4-{ dimetilamino } fenilo; y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo. 24. Compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque R8 es H; y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo. 25. Compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque R9 es H, metilo o fluoro; y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo. 26. Compuesto de conformidad con la reivindicación 20, y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo; caracterizado porque R10a y R10 son ambos H; y en donde R10b y R10c se seleccionan independientemente de 4-morfolinopropoxi, 2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi , pirrolidin-1-ilpropoxi , 1- pirrol idiniletoxi , 4 -p?pepd?n?lox?propox? , '4-met?lp?peraz?n-l-?l)propox?, 3- (4-met?lp?peraz?n-l-?l)propox?, 3- ( 1 , 2 , 4-tr?azol-l-?l) propoxi , triazinilpropoxi , 3- (p?per?d?n-4-?l) propoxi, dimetilaminoetoxi, dimetilammopropoxi y metoxi . 27. Compuesto de conformidad con la reivindicación 20, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque se selecciona de: 2-Benc?l-5-(3-fluoro-4- [ 6-metox?-7- ( 3-morfolm-4-íl-propoxi) -qumol?n-4-?lox?] fenil} -3-met?l-3H-p?pm?d?n-4-ona; 5- (3-fluoro-4- ( (6-metox?-7- (3- (4-morfolmil) propox?-4-qu?nol?n?l) oxi) fenil) -2- (fenilmetil) -4- (3H) -pipmidinona; 5-(3-fluoro-4-( (7- ;2R) -2-h?drox?-3- (4-morfolmil) -propil) oxi) -6-metox?-4-qu?nol?n?l ) oxi) fenil) -3-metil) -3-met?l-2- (fenilmetil) - (3H) -pirimidmona; 5- (3-fluoro-4- ( (6-metox?-7- ( (3- (1-p?rrol?d?n)prop?l)ox?)-4-qu?nol?n?l)ox?)fen?l) -3-metí1-2- (fenilmetil) -4 (3H) -pirimidinona; 5- [ 4 - ( 6 , 7 -D?metox?-qu?nolm-4 -?lox? ) -3- fluoro-fenil ] -2 - ( 4 -f luoro-f enilammo) -3-met?l-3H-p?r?m?dm-4 -ona 5- ( 4 - ( ( 6 , 7-b?s (metoxi ) -4 -qu?nol?n?l ) oxi ) -3-fluorofenil) -3-met?l-2- (fenilamma) -4 (3H) -pirimidmona; 5- (3-fluoro-4- ( (6-metox?-7- (3- (1H-1, 2, 4-tr?azol-l- il)propoxi)-4-quinolinil)oxi) fenil) -3-meti1-2- ( fenilmetil ) -4 (3H) -pirimidinona; 5- (3-fluoro-4- ( (6-metoxi-7- (3- (4-morfolinil) propoxi) -4-quinolinil) oxi) fenil) -2- ( (4-fluorofenil) amino) -3-metil-4 (3H) -pirimidinona; 2- ( ( 4- (dimetilamino) fenil ) amino) -5- (3-fluoro-4- ( (6-metoxi-7- ( (3- ( -morfolinil )propil)oxi)-4-quinolinil) oxi) fenil) -3-metil-4 (3H) -pirimidinona; 2- ( (2 , 2-dimetilpropil) amino) -5- (3-fluoro-4- ( (6-metoxi-7- (3- ( 4-morfolinil) propoxi ) -4-quinolinil) oxi) fenil) -3-metil-4 (3H) -pirimidinona; 5- (3-fluoro-4- ( (6-metoxi-7- ( (3- (4-morfolinil) propil) oxi) -4-quinolinil) oxi) fenil) -3-meti1-2- (fenilamina) -4 (3H) -pirimidinona; 5- (3-fluoro-4- ( (6-metoxi-7- (3- (4-metil-l-piperazinil) propoxi ) -4-quinolinil) oxi) fenil) -3-metil-2- (fenilmetil) -4 (3H) -pirimidinona; 5- (3-fluoro-4- (6-metoxi-7- ( (3- (4-morfolinil) propoxi) -4-quinolinil) oxi) fenil) -2- ( (4-fluorofenil ) metil ) -3-metil-4 (3H) -pirimidinona, 5- (4- ( (7- (3- (4-etil-l-piperazinil) propoxi ) -6-metoxi-4-quinolinil ) oxi) -3-fluorofenil ) -3-metil-2- ; fenilmetil) -4 (3H) -pirimidinona, 5- (3-fluoro-4- 6-metoxi-7- (3- (4-morfolinil) propoxi) -4-quinolinil)oxi) fenil) -3-meti1-2- ( (4- metilfenil) metil) - (3H) -pirimidinona; 5-(3-fluoro-4- ( (7-( (3- (4 -hidroxi-1-piperidinil) propil) oxi) -6-metoxi-4 -quinolinil) oxi) fenil) -3-metil-2- (fenilmetil) - (3H) -pirimidinona; 5- (3-fluoro-4- ( (6-metoxi-7- ( (3- (4-morfolinil) -propil) oxi) -4-quinolinil) oxi) fenil) -2- (hidroxi (fenil) metil) -3-metil-4 (3H) -pirimidinona; 5- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -2- ( ( 4-fluoro-2-metil fenil) amino) -3-meti1-4 (3H) -pirimidinona; 5- (3-fluoro-4- ( (6-metoxi-7- ( (3- (4-morfolinil) propil) oxi) -4-quinolinil) oxi) fenil) -2- ( fenilamina) -4- (3H) -pirimidinona; 5- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil)oxi) -3-fluorofenil) -2- (fenilamina) -4- (3H) -pirimidinona; 5- (3-fluoro-4- ( (6-metoxi-7- ( (3- (4-morfolinil) propil) oxi) -4-quinolinil) oxi) fenil) -3-meti1-2- ( ( 4-metoxifenil) amino) -4 (3H) -pirimidinona; 2- ( (4-clorofenil) amino) -5- (3-fluoro-4- ( ( 6-metoxi-7- ; 3- ( 4 -morfolinil) propil) oxi) -4-quinolinil) oxi) fenil) -3-metil-4 ( 3H) -pirimidinona ; y 5- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -3-metil-2- (fenilmetil) -4 (3H) -pirimidinona 28. Compuesto de la Fórmula Illa o Illb -, c caracterizado porque Ya se selecciona de un enlace directo, - NRD(CH 2 ) -CH2CH2- y -CH2-; en donde p es 0, 1, 2 3 ; en donde R es H ó C?-3-alquilo, en donde Z es CH ó N; en donde R' se selecciona de H, C?-6-alquilo, di-Ci- 20 3alquilamino y un anillo insustituido o sustituido seleccionado de fenilo, C3_6CÍcloalquilo, pirrolodinilo, piperidinilo, piperazinilo, 2 , 3-dihidroindolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 2 , 3-dihidrobenzofurilo, 2,3- 25 dihidro-1 , 4-benzodioxinilo, 1 , 3-benzodioxolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo y tienilo; en donde R8 se selecciona a partir de H, fluoro, cloro y metilo; en donde R se selecciona a partir de H, metilo y fluoro; y en donde R 10a R 10b R ,110c y R ,110d se selecciona cada uno independientemente de C?-3-alcox?, C?-3-alqu?lammo-C?-3-alcox?, heteroc?cl?l-C?-3-alcox? de 5-6 miembros, C4-.6-c1cloalqu1l-C1-.3-alcoxi, heteroc?cl?l-C?-3- (hidroxialcoxi ) de 5-6 miembros, C-6_c?cloalqu?l-C?-3- (hidroxialcoxi) , fen?l-C?-3- (hidroxialcoxil ) , C?-2-alcox?-C?-3-alcox?, fen?lox?-C?-alcox?, heteroc?cl?lo ?-C?-4alcox? de 5-6 miembros, c?cloalqu?lox?-C?-3-alcox?, heterocicliloxi de 5-6 miembros y C3-6-c?cloalqu?lox? ; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos 29. Compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque R' se selecciona de H, etilo, isopropilo, isobutilo, (CH3)3CCH2-, dimetilammo, y un anillo insustituido sustituido seleccionado de fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-pirrolidinilo, 2-p?rrol?lo, 5-?m?dazol?lo, 5-p?razol?lo, 2-pirazinilo, 4-p?r?m?d?n?lo, 2-p?pd?lo, 3-p?pd?lo, 4-pipdilo, 8-qu?nol?n?lo, 2 , 3-d?h?drobenzofur-7-?lo, 2,3-d?h?dro-1, 4-benzod?oxm-5-?lo, 1, 3-benzod?oxol-4-?lo, 4-isoxazolilo, 3-?sot?azol?lo, 5-oxazol?lo, 4-t?azol?lo, 5- tiazolilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 3-tienilo y 2-tienilo; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. 30. Compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque R' se selecciona de H, isobutilo, (CH3)3CCH2-, dimetilamino, ciclopropilo, ciclopentilo, 1-pirrolidinilo, fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-metilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, y 4-{ dimetilamino } fenilo; y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo. 31. Compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque R8 es H; y en donde R9 es H, metilo o fluoro; y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo. 32. Compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque R10a y R10d son ambos H; y en donde R ,10?bu y R ,110Uc se seleccionan independientemente de 4-morfolinopropoxi, 2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi , pirrolidin-1-ilpropoxi, 1-pirrolidiniletoxi, 4-piperidiniloxipropoxi, ( 4-metilpiperazin-l-il ) propoxi, 3- (4-metilpiperazin-1-il) propoxi, 3-(l,2,4-triazol-l-il) propoxi, triazinilpropoxi, 3-(piperidin-4-il) propoxi, dimetilaminoetoxi, dimetilaminopropoxi y metoxi; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 33. Compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque Z es CH; y en donde Ya se selecciona de un enlace directo, -N(CH3)-, -N (CH2CH2CH (CH3) 2) -, -NHCH2-, - NH(CH2)2-, NHCH2 (CH3 ) - , -NH- y CH2-; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 34. Compuesto de conformidad con la reivindicación 28, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo caracterizado porque son seleccionadas de 5-Bencil-3- {3-fluoro-4- [6-metoxi-7- (3-morfolin-4-il-propoxi ) -quinolin-4-iloxi] -fenil ) -imidazolidina-2 , -diona; 5-Bencil-3- {3-fluoro-4- [6-metoxi-7- (3-morfolin-4-il-propoxi) -quinolin-4-iloxi] -fenil} -1-metil-imidazolidina-2 , 4-diona; y 3- {3-Fluoro-4- [ 6-metoxi-7- (3-morfolin-4-il-propoxi ) -quinolin-4-iloxi ] -fenil} -1-fenetil-imidazolidina-2 , 4-diona . 35. Compuesto de la Fórmula IV caracterizado porque Ya se selecciona de enlace directo, -C02-, -C(=0)NH -NRb(CH2)p-, -CH20-, y -CH2-; en donde p es 0, 1, 2 ó 3; en donde R es H o C1-3" alquilo, en donde Z es CH o N; en donde R' se selecciona de H, C?_6alqu?lo, d?-C?-3-alquilamino un anillo insustituido sustituido seleccionado de fenilo, C3-6-c?cloalqu?lo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazmilo, 2 , 3-d?h?dromdol?lo, pirrolilo, ímidazolilo, pirazolilo, pirazmilo, pipmidinilo, pipdilo, quinolinilo, ísoquinolmilo, 2, 3-d?h?drobenzofuran?lo, 2,3-d?h?dro-1 , 4-benzod?ox?n?lo, 1 , 3-benzod?oxol?lo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, y tienilo; en donde R se selecciona a partir H, fluoro, cloro y metilo; en donde R se selecciona partir de H, metilo y fluoro; y en donde R 10a R 10b R ,110c y x ,10d se selecciona cada uno independientemente a partir de C?_3-alcox?, Ci^-alquilamino-Cx-3-alcox?, heteroc?cl?l-C?-3-alcox? de 5-6 miembros, C4-6- c?cloalqu?l-C?-3-alcox?, heteroc?cl?l-C?-3- (hidroxialcoxi ) de 5-6 miembros, C3_6-c?cloalqu?l-C?_3- (hidroxialcoxi ) , fenil-C 1-3" (hidroxialcoxi ) , C?_2-alcox?-C?-3-alcox?, fen?lox?-C?_3alcox?, heteroc?cl?lox?-C?-4-alcox? de 5-6 miembros, c?cloalqu?lox?-C?-3-alcox?, heterocicliloxi de 5-6 miembros y C3-.6-cicloalquiloxi; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos 36. Compuesto de conformidad con la reivindicadon 35, caracterizado porque Z es CH; en donde Ya se selecciona de un enlace directo, -C05 -C(=0)NH-; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. 37. Compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque R' se selecciona de metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, (CH3)3CCH2-, dimetilammo, y un anillo insustituido sustituido seleccionado de fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-pirrolidmilo, 2-p?rrol?lo, 5-?m?dazol?lo, 5-p?razol?lo, 2-pirazinilo, 4-p?r?m?d?n?lo, 2-p?pd?lo, 3-p?r?d?lo, 4-piridilo, 8-qu?nol?n?lo, 2 , 3-d?h?drobenzofur-7-?lo, 2,3-d?h?dro-1, 4-benzod?ox?n-5-?lo, 1, 3-benzod?oxol-4-?lo, 4-ísoxazolilo, 3-?sot?azol?lo, 5-oxazol?lo, 4-t?azol?lo, 5-tiazolilo, 2-furan?lo, 3-furan?lo, 3-t?en?lo y 2-t?en?lo; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. 38. Compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque R' se selecciona de metilo, fenilo, 2-fluorofen?lo, 3-fluorofen?lo, 4-fluorofenilo, metilfenilo, 4-tr?fluorometilfenilo, ' dimetilamíno } fenilo, derivados farmacéuticamente aceptables del mis mo 39 . Compuesto de conformidad con la reivmdicacioi 35, caracterizado porque R es H; y en donde R es H, metilo o fluoro; y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo. 40. Compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque R ,10a y RlOd son ambos H; y en donde R 10b y R ,10c se seleccionan independientemente de morfolinopropoxi, 2-h?drox?-3-morfol?n-4-?l-propox? , p?rrol?d?n-1-?lpropox?, 1-p?rrol?d?n?letox?, 4 -piperidiniloxipropoxi , ( 4 -met?lp?perazm-l-?l ) propoxi , 3- ( 4 -met?lp?perazm-1-?l ) propoxi , 3- ( l , 2 , 4 -tr?azol-l-?l ) propoxi , triazinilpropoxi, 3- (p?pepdm-4-?l)propox?, dimetilaminoetoxi, dimetilammopropoxi y metoxi; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 41. Compuesto de conformidad con la reivindicación 35, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque se selecciona de: l-(3-Fluoro-4-[ 6-metox?-7- ( 3-morfol?n-4-?l-propoxi) -qu?nolm-4-?lox?] -fen?l}-4- (metoxi-feni1-metíl ) -p?rrol?d?n-2-ona; 1- [ 4- ( 6, 7-D?metox?-qu?nolm-4-?lox? ) -3-fluoro-fenil] -4- ( fenil-propoxi-metil) -p?rrol?d?n-2-ona; y 4-Benc?l-l-{3-fluoro-4- [ 6-metox?-7- ( 3-morfol?n-4-íl-propoxi ) -qumolin-iloxi] -fen?l}-p?rrol?dm-2-ona. 42. Compuesto de la Formula V caracterizado porque Ya es un enlace directo -NR (CH; CH2-; en donde p es 0, 1, 2, ó 3; en donde R es H C 1-3" alquilo, en donde Z es CH ó N, en donde R' se selecciona de H, Ci-ßalquilo, di-C?_3-alquilamino y un anillo insustituido o sustituido seleccionado de fenilo, C3_6-cicloalquilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 2 , 3-dihidroindolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 2 , 3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidro-1 , 4-benzodioxinilo, 1, 3-benzodioxolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, y tienilo; en donde R8 se selecciona a partir H, fluoro, cloro y metilo, en donde R se selecciona a partir de H, metilo y fluoro; y en donde R 10a R ,10b R ,10c y R ,10d se selecciona cada uno independientemente a partir de C?_3-alcoxi , C?-3-alquilamino-C;? 3-alcoxi, heterociclil-C?-3-alcoxi de 5-6 miembros, C4_6- cicloalquil-C?-3-alcoxi, heterociclil-C?-3- (hidroxialcoxi ) de 5-6 miembros, C3-6-cicloalquil-C?-3- (hidroxialcoxi ) , C?_2-alcoxi-C?_3-alcoxi, feniloxi-C?_3alcoxi, heterocicliloxi-Ci-4alcoxi de 5-6 miembros, cicloalquiloxi-C?-3-alcoxi , heterocicliloxi de 5-6 miembros y C3-6-cicloalquiloxi; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos . 43. Compuesto de conformidad con la reivindicación 42, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque se selecciona de 6- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -N- (2-clorofenil ) -3-piridazinamida; y 6- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -N- (3-fluorofenil) -3-piridazinamina . 44. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-43. 45. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-43, para la preparación de un medicamento, para el tratamiento de cáncer en un sujeto. 46. Uso de conformidad con la reivindicación 45, en donde comprende una combinación con un compuesto seleccionado de agentes tipo antibióticos, agentes alquilantes, agentes antimetabolitos, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes tipo interferón y agentes misceláneos. 47. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-43, para la preparación de un medicamento, para el tratamiento de angiogénesis en un sujeto. 48. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-43, para la preparación de un medicamento, para la reducción de metástasis en un tumor en un sujeto. 49. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-43, para la preparación de un medicamento, para reducir el tamaño de un tumor en un sujeto. 50. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-43, para la preparación de un medicamento, para tratar trastornos mediados de HGF en un sujeto.