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DE60017923T2 - Quetiapin granulat - Google Patents

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DE60017923T2
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DE
Germany
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granules
formulation
range
dibenzol
thiazepine
Prior art date
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DE60017923T
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Boyd Daniel BROWN
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AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
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Publication date
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Publication of DE60017923D1 publication Critical patent/DE60017923D1/de
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine neuartige pharmazeutische Formulierung, umfassend 11-[4[2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzol[b,f][1,4]thiazepin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon (hiernach bezeichnet als der „Stoff"), Verfahren für ihre Herstellung und ihre Verwendung. Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere eine Formulierung, die in wässrigem Medium leicht suspendiert oder aufgelöst wird.
  • Der „Stoff" kann verwendet werden, um Erkrankungen des Zentralnervensystems und Psychosen zu behandeln. Ein besonderes Beispiel des „Stoffes" ist Quetiapinfumarat (verkauft unter dem Handelsnamen Seroquel®). Quetiapinfumarat wird seit einer Reihe von Jahren für die Behandlung von Schizophrenie und verwandten Krankheitszuständen vermarktet. Ein umfangreicher Kanon an Literatur beschreibt, wie Quetiapinfumarat verwendet wird. Spezifische Bezugsverweise für die Herstellung und Verwendung des „Stoffes" sind das europäische Patent EP 240,228 und 282,236 , US-Patent 4,879,288 und die internationale Patentanmeldung WO 97/45124.
  • Quetiapinfumarat wird als Tablette vermarktet. Obwohl Ärzte, Schwestern und andere Pflegekräfte versuchen sicherzustellen, dass die Patienten die Tablette(n) einnehmen, gibt es bei psychotischen Patienten häufig ein Problem mit Nicht-Compliance. Beispielsweise behält der Patient die Tablette in der Backentasche, was dazu führt, dass eine Dosis ausgelassen wird. Compliance-Probleme wären geringer, wenn der „Stoff" in Form einer oralen Lösung oder Suspension verabreicht werden könnte. Eine orale Lösung oder Suspension hat den zusätzlichen Vorteil, leichter zu schlucken zu sein, und ist daher ein besseres Verabreichungsverfahren für solche Patienten, die Probleme beim Schlucken von Tabletten haben.
  • Um Probleme mit der Verschlechterung des „Stoffes" zu vermeiden, ist die Formulierung der vorliegenden Erfindung als Granula mit geringem Feuchtigkeitsgehalt bereit gestellt, die vor der Verabreichung in wässrigem Medium leicht aufgelöst oder suspendiert werden. Die Granula sind außerdem frei fließend, was eine einheitliche Befüllung und Entleerung der Beutel ermöglicht, so dass eine genaue Dosis des therapeutischen Produktes verabreicht werden kann.
  • Verschiedene Formulierungen des „Stoffes" mit geringem Feuchtigkeitsgehalt wurden hergestellt, erwiesen sich aber als ungeeignet, da entweder die Granula zu hart waren und sich daher nicht leicht verteilten oder nicht frei fließend waren und sich beim Stehen oder bei Vibration zusammenlagerten.
  • Wir haben schließlich eine Granulaformulierung des Stoffes" gefunden, die frei fließend war und trotzdem überraschend einfach in wässrigem Medium gelöst oder suspendiert wurde. Die vorliegende Erfindung stellt daher eine Granulaformulierung des „Stoffes" bereit, die frei fließend ist und einfach in wässrigen Medien gelöst oder suspendiert wird. Sie sollte beispielsweise solange für die Verabreichung geeignet sein, wie eine Person für ihre Verabreichung benötigt. Typischerweise sollte sie für eine Verabreichung in weniger als 15 Minuten geeignet sein, vorzugsweise in weniger als 5 Minuten und mehr bevorzugt in weniger als 2 Minuten.
  • Die vorliegende Erfindung stellt insbesondere eine Granulaformulierung umfassend 11-[4[2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzol[b,f][1,4]thiazepin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ein frei oder sehr wasserlösliches Bindemittel bereit, wobei die Granula eine Schüttdichte im Bereich von 0,15 g/ml bis 0,60 g/ml und eine Rütteldichte im Bereich von 0,2 g/ml bis 0,70 g/ml haben und 80% der Granula eine Größe im Bereich von 75 bis 850 μm haben.
  • Die Herstellung, physikalischen Eigenschaften und die vorteilhaften pharmakologischen Eigenschaften des „Stoffes" sind in den veröffentlichten europäischen Patenten EP B 240,228 und 282,236 sowie in U.S. B 4,879,288 beschrieben.
  • Der „Stoff" ist vorzugsweise 11-[4[2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzol[b,f][1,4]thiazepin oder ein hoch wasserlösliches, pharmazeutisch annehmbares Salz davon. Mehr bevorzugt ist der „Stoff" 11-[4[2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzol[b,f][1,4]thiazepin oder ein Dihydrochlorid-, Maleat-, Citrat- oder ein Fumaratsalz davon. Am meisten bevorzugt ist der „Stoff" Quetiapinfumarat (Seroquel).
  • Ein frei oder sehr wasserlösliches Bindemittel ist ein Bindemittel, das sich in weniger als 10 Teilen Wasser pro 1 Gewichtsanteil Bindemittel auflöst, und umfasst Maltodextrin, Mannitol, Xylitol, vorgelatinisierte Stärke, Saccharose oder Poly[1-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)ethylen](povidon). Das Bindemittel löst sich vorzugsweise in weniger als 1 Teil Wasser pro 1 Teil Bindemittel.
  • Das sehr wasserlösliche Bindemittel ist vorzugsweise Maltodextrin.
  • Die vorliegende Erfindung stellt vorzugsweise eine Granulaformulierung umfassend Seroquel® und Maltodextrin bereit, wobei die Granula eine Schüttdichte im Bereich von 0,15 g/cm3 bis 0,60 g/cm3 und eine Rütteldichte im Bereich von 0,20 g/cm3 bis 0,7 g/cm3 haben und 80% der Granula eine Größe im Bereich von 75 bis 850 μm haben.
  • Die Schüttdichte ist die Dichte eines frei fließenden Pulvers. Die Rütteldichte ist die Dichte des Pulvers, nachdem es mehrere Male auf einer Oberfläche vibriert oder gerüttelt wurde. Die Schüttdichte wird bestimmt, indem ein Volumen von 100 ml des Pulvers in einen Messzylinder gegossen und das Gewicht des Pulvers gemessen wird. Die Rütteldichte wird bestimmt, indem derselbe Zylinder, der die zur Messung der Schüttdichte verwendeten 100 ml des Pulvers enthält, auf ein Stück Ausrüstung gestellt wird, das den Zylinder 200 Mal anhebt und fallen lässt (die Amplitude des Anhebens und Absenkens dieses Standardtests ist 1,7 (0,5 Inch)). Das neue Volumen des Pulvers wird gemessen und da das Gewicht des Pulvers bereits bekannt ist, kann die Rütteldichte berechnet werden.
  • Die Granula haben vorzugsweise eine Schüttdichte im Bereich von 0,261 g/ml bis 0,400 g/ml; insbesondere 0,261 g/ml bis 0,368 g/ml.
  • Die Granula haben vorzugsweise eine Rütteldichte im Bereich von 0,342 g/ml bis 0,500 g/ml; insbesondere 0,342 g/ml bis 0,464 g/ml.
  • Granula mit den gewünschten Schüttdichte-, Rütteldichte- und Größenbereichseigenschaften können gebildet werden, indem ein Wirbelschichtverfahren verwendet wird. Das fluide Bett umfasst das Fluidisieren der Bestandteile der Formulierung auf einem Bett aus Luft, die Zugabe von Wasser und dann Trocknen. Bestandteile der Formulierung könnten alternativ als eine Lösung oder Suspension mit dem Wasser zugegeben werden.
  • Entsprechend stellt die Erfindung in einem weiteren Aspekt ein Verfahren zum Herstellen einer Formulierung wie oben definiert bereit, das umfasst:
    • (i) Fluidisieren eines oder mehr Bestandteile auf einem Bett aus Luft in einem fluiden Bett;
    • (ii) Hinzufügen von Wasser enthaltend einen oder mehrere Bestandteile zu dem fluiden Bett;
    • (iii) Trocknen.
  • Vorzugsweise sind der „Stoff" und das frei oder sehr lösliche Bindemittel und andere Bestandteile auf dem Bett aus Luft fluidisiert.
  • Das Wirbelschichtverfahren ist aus dem Stand der Technik gut bekannt, siehe beispielsweise Schaefer T., Worts O., Control of Fluidized Bed Granulation I, Effect of spray angle, nozzle height and starting materials on granule size and size distribution, Arch. Pharm. Chemi Sci. Ed. 5, 1977, 51–60; Schaefer T., Worts O., Control of Fluidized Bed Granulation II, Estimation of Droplet Size of Atomized Binder Solutions, Arch. Pharm. Chemi Sci. Ed. 5, 1977, 178–193; Schaefer T., Worts O., Control of Fluidized Bed Granulation III, Effects of Inlet Air Temperature and Liquid Flow Rate on Granule Size and Size Distribution, Control of Moisture Content on Granules in the Drying Phase, Arch. Pharm. Chemi Sci. Ed. 6, 1978, 1–13; Schaefer T., Worts O., Control of Fluidized Bed Granulation IV, Effects of Binder Solution and Atomization on Granule Size and Size Distribution, Arch. Pharm. Chemi Sci. Ed. 6, 1978, 14–25; Schaefer T., Worts O., Control of Fluidized Bed Granulation V, Factors Affecting Granule Growth, Arch. Pharm. Chemi Sci. Ed. 6, 1978, 69–82; Kawai S., Granulation and Drying of Powdery or Liquid Materials by Fluidized Bed Technology, Drying technology, 11(4), 1993, 719–731; und Kokubo H., Sunada H., Effects of Process Variable on the Properties and Binder Distribution of Granules Prepared in a Fluidized Bed, Chem. Pharm. Bull. 45(6), 1997, 1069–1072.
  • Die Größe und Dichte der Granula kann durch Verändern von in dem Wirbelschichtverfahren verwendeten Bedingungen, wie Temperatur, Atomisierungsluftdruck, Verfahrensluftvolumen und Wasserzugabe-Sprührate, beeinflusst werden. Ein Kernparameter, der die Eigenschaften der Granula beeinflusst, ist die Feuchtigkeitsmenge in den Granula; diese Feuchtigkeitsmenge resultiert aus der Feuchtigkeitsmenge, die sich im fluiden Bett aufbaut. Granula mit den gewünschten Eigenschaften können erhalten werden, indem die in dem fluiden Bett aufgebaute Feuchtigkeitsmenge mithilfe von aus dem Stand der Technik bekannten Standardverfahren verändert wird, bis Granula im geeigneten Größenbereich und mit der geeigneten Dichte erhalten werden. Beispielsweise ist die Feuchtigkeitsmenge in den Granula im Maßstab von 15 kg normalerweise zwischen 4 und 10%. Typische Bedingungen im Maßstab von 15 kg sind eine Einlasslufttemperatur von 55–70°C, ein Atomisierungsluftdruck von 50 kPa bis 350 kPa (0,5 bis 3,5 Bar), ein Verfahrensluftvolumen von 4274 l bis 6371 l (150 bis 225 cfm) (Kubikfuß pro Minute)) und eine Wasserzugabe-Sprührate von 100 bis 150 ml/Min. Granula mit den gewünschten physikalischen Eigenschaften könnten auch durch Verwendung von Bedingungen außerhalb dieser Bereiche gebildet werden. Beispielsweise wurden erfindungsgemäße Granula in größerem Maßstab (225 kg) hergestellt, indem eine Einlasslufttemperatur von 55–80°C, ein Atomisierungsluftdruck von 100 kPa bis 300 kPa (1,0 bis 3,0 Bar), ein Verfahrensluftvolumen von (1600 cfm bis 2200 cfm) und eine Wasserzugabe-Sprührate von 600 bis 900 ml/Min. verwendet wurden.
  • In einem bevorzugten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Wirbelschichtverfahren bereit, wobei der Feuchtigkeitsgehalt kontrolliert ist, um Granula mit einer Feuchtigkeitsmenge im Bereich von 1,5 bis 15% zu ergeben.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung Granula mit einem Feuchtigkeitsgehalt im Bereich von 1,5 bis 15%, vorzugsweise 3 bis 10%, mehr bevorzugt 4 bis 8%, bereit.
  • Die Feuchtigkeitsmenge in dem fluiden Bett führt vorzugsweise zu Granula mit einer Feuchtigkeitsmenge im Bereich von 3 bis 10%. Mehr bevorzugt führt die Feuchtigkeitsmenge in dem fluiden Bett zu Granula mit einer Feuchtigkeitsmenge im Bereich von 4 bis 8%.
  • In einem bevorzugten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Wirbelschichtverfahren bereit, wobei der Atomisierungsluftdruck im Bereich von 50 kPa bis 350 kPa (0,5 bis 3,5 Bar), beispielsweise 100 kPa bis 300 kPa (0,1 bis 3,0 Bar), liegt.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Granulaformulierung bereit, umfassend den „Stoff" und ein frei oder sehr wasserlösliches Bindemittel, hergestellt in einem Wirbelschichtverfahren, wobei die Feuchtigkeitsmenge in den Granula vor dem Trocknen im Bereich von 1,5 bis 15% liegt.
  • In einem bevorzugten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Granulaformulierung bereit, umfassend den „Stoff" und ein frei oder sehr wasserlösliches Bindemittel, hergestellt in einem Wirbelschichtverfahren, wobei der Atomisierungsluftdruck im Bereich von 50 kPa bis 350 kPa (0,5 bis 3,5 Bar), beispielsweise 100 kPa bis 300 kPa (0,1 bis 3,0 Bar), liegt.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Granulaformulierung bereit, umfassend den „Stoff" und ein frei oder sehr wasserlösliches Bindemittel, wobei die Granula eine Schüttdichte im Bereich von 0,15 g/ml bis 0,60 g/ml und eine Rütteldichte im Bereich von 0,20 g/ml bis 0,70 g/ml haben und 80% der Granula eine Größe im Bereich von 75 bis 850 μm (45,3 bis 62,3 m)3 haben; hergestellt in einem Wirbelschichtverfahren.
  • Vorzugsweise stellt die vorliegende Erfindung eine Granulaformulierung umfassend Seroquel® und Maltodextrin bereit, wobei die Granula eine Schüttdichte im Bereich von 0,15 g/ml bis 0,6 g/ml und eine Rütteldichte im Bereich von 0,20 g/ml bis 0,70 g/ml haben und 80% der Granula eine Größe im Bereich von 75 bis 850 μm haben; hergestellt in einem Wirbelschichtverfahren.
  • Die Formulierung enthält vorzugsweise ein Süßungsmittel oder Süßungsmittel, um seinen Geschmack zu verstärken. Geeignete Süßungsmittel umfassen Aspartam, MagnaSweet®, Saccharose, Saccharin, Natriumcyclamat und Acesulfam-Kalium. Bevorzugte Süßungsmittel sind Aspartam und MagnaSweet®.
  • Der Formulierung können andere Inhaltsstoffe, beispielsweise Suspendierungsmittel, zugegeben werden, die mit dem „Stoff" kompatibel sind, um den Zeitraum, während dem die Formulierung als eine Suspension in dem wässrigen Medium bleibt, zu verlängern. Beispiele von Suspendierungsmitteln umfassen Natriumstärkeglycolat, Stärke, Guar-Gummi und Povidon. Wir haben aber herausgefunden, dass sich die Formulierung löst oder bemerkenswert gut suspendiert bleibt, ohne dass Suspendierungs- oder Verdickungsmittel zugegeben werden müssen, und dies bildet einen weiteren Aspekt der Erfindung. Die in den Beispielen unten beschriebene 25 mg-Granulaformulierung bildet beispielsweise überraschenderweise in etwa 15–20 Sekunden eine Lösung in 30 ml Wasser. Die in den Beispielen unten beschriebene 150 mg-Granulaformulierung bildet unter Rühren in 30 ml Wasser in etwa 10 Sekunden eine Suspension und verbleibt etwa 10 Minuten lang als eine Suspension. Sie kann innerhalb von Sekunden mit sanftem Rühren leicht resuspendiert werden.
  • Überraschenderweise wird in der Regel nicht nur kein Suspendierungsmittel benötigt, sondern wir haben auch festgestellt, dass das typische Suspendierungsmittel, Xanthangummi, in den Formulierungen der vorliegenden Erfindung im Allgemeinen nicht geeignet ist.
  • Die Formulierung enthält vorzugsweise kein Suspendierungsmittel.
  • Desgleichen können der Formulierung oberflächenaktive Stoffe zugegeben werden, die mit dem „Stoff" kompatibel sind, beispielsweise Polysorbate, Glycerylmonooleat und Sorbitanester, aber wir haben festgestellt, dass die Granulaformulierung auch ohne deren Zugabe gut funktioniert.
  • Die Formulierung enthält vorzugsweise keinen oberflächenaktiven Stoff.
  • Die vorliegende Erfindung stellt vorzugsweise eine Granulaformulierung bestehend aus 11-[4[2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzol[b,f][1,4]thiazepin oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, ein frei oder sehr wasserlösliches Bindemittel und ein Süßungsmittel bereit, wobei die Granula eine Schüttdichte im Bereich von 0,15 g/ml bis 0,60 g/ml und eine Rütteldichte im Bereich von 0,20 g/ml bis 0,70 g/ml haben und 80% der Granula eine Größe im Bereich von 75 bis 850 μm haben. In einem bevorzugten Aspekt liegt 11-[4[2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzol[b,f][1,4]thiazepin in der Form eines Fumaratsalzes vor.
  • Die Granula der vorliegenden Erfindung werden in wässrigem Medium einfach aufgelöst oder suspendiert. Das wässrige Medium ist nicht notwendigerweise Wasser, sondern umfasst Substanzen mit einem ausreichenden Wassergehalt, beispielsweise Frucht-/Gemüsesäfte, Saucen oder Pürees, beispielsweise Desserts.
  • Der pH-Wert der resultierenden Lösung/Suspension liegt zwischen pH 4 und pH 9. Mehr bevorzugt liegt der pH-Wert der resultierenden Lösung/Suspension zwischen pH 5 und pH 6.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung eine Granulaformulierung wie oben definiert, die in wässrigem Medium entweder gelöst oder suspendiert ist.
  • Die verabreichte Dosis der Verbindung der vorliegenden Erfindung muss notwendigerweise nach den aus dem Stand der Technik gut bekannten Prinzipien variiert werden, wobei der Weg der Verabreichung, die Dauer der Behandlung, die Schwere des psychotischen Zustands, die Größe und das Alter des Patienten, die Potenz des aktiven Bestandteils und die Reaktion des Patienten darauf berücksichtigt werden. Eine wirksame Dosismenge des aktiven Bestandteils kann so vom Arzt nach Berücksichtigung aller Kriterien und unter Verwendung seiner besten Beurteilung im Sinne des Patienten einfach bestimmt werden. Die Verbindung wird im Allgemeinen einem Warmblüter (beispielsweise dem Menschen) verabreicht, so dass eine wirksame Dosis empfangen wird, im Allgemeinen eine tägliche Dosis im Bereich von 0,01 bis 40 mg/kg Körpergewicht. Bei oraler Verabreichung wird sie im Allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 40 mg/kg Körpergewicht verabreicht.
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung wird vorzugsweise in einer Stärke von etwa 25, 50, 100, 125 oder 150 mg verabreicht.
  • Für Experten ist offensichtlich, dass die Formulierung zusammen mit anderen therapeutischen oder prophylaktischen Mitteln und/oder Medikamenten verabreicht werden kann, die medizinisch damit nicht inkompatibel sind. Die Verbindung der vorliegenden Erfindung zeigt bei mehreren Wiederholungen der kleinsten wirksamen Dosis des aktiven Inhaltsstoffes im Allgemeinen bei Laborversuchstieren keine Indikation einer offenen Toxizität.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung ist eine Granulaformulierung wie oben definiert für die Verwendung als Medikament bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung ist ein Verfahren für die Behandlung von Psychosen, insbesondere Schizophrenie, bereit gestellt, indem einem Säugetier, das eine solche Behandlung benötigt, eine wirksame Menge der Granulaformulierung wie oben definiert verabreicht wird.
  • Die Erfindung ist durch die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht, in denen Temperaturen in Grad Celsius ausgedrückt sind. Der „Stoff" kann hergestellt werden, wie in den veröffentlichten europäischen Patenten EP 240,228 oder 282, 236 sowie in US-Patent 4,879,288 beschrieben ist.
  • Beispiele
  • Beispiel 1
  • Es wurden zwei Formulierungen mit verschiedenen Stärken hergestellt. Die erste enthielt 25 mg Quetiapin als freie Base (die 25 mg-Formulierung) und die zweite 150 mg Quetiapin freie Base (die 150 mg-Formulierung).
  • Die Zusammensetzung der Formulierungen ist unten gezeigt.
  • Figure 00120001
  • Quetiapinfumarat entspricht 86,8% Quetiapin freie Base. Gereinigtes Wasser wurde in einer ausreichenden Menge und Art und Weise versprüht, um Granula mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 5,6% bereit zu stellen. Maltodextrin kann als Maltrin M-100 beispielsweise von der Grain Processing Corporation erworben werden, MagnaSweet135® kann von der MAFCO Worldwide Corporation erworben werden.
  • Die Formulierungen wurden mithilfe von Wirbelschichttechnologie hergestellt. Es wurde ein Glatt GPCG-60-Wirbelschichtprozessor im Maßstab von 15 kg und 50 kg verwendet. Für einen Maßstab von 225 kg wurde ein Glatt GPCG-300-Wirbelschichtprozessor verwendet. Der Wirbelschichtprozessor war auf Top-Spray-Wirbelschicht-Granulierung und wie unten gezeigt konfiguriert:
  • Figure 00120002
  • Es wurden die folgenden Verfahrensbedingungen verwendet:
    Figure 00130001
  • Alle Inhaltsstoffe wurden in die Schüssel des Wirbelschichtgranulators gegeben. Das Material wurde dann fluidisiert. Nach etwa 2 bis 3 Minuten wurde Wasser (186 ml pro 1 Gramm der Bestandteile) in die Expansionskammer gesprüht. Die Gesamtverfahrensdauer für jede Charge war weniger als eine Stunde.
  • Figure 00140001
  • Beispiel 2
  • Die Formulierungen von Beispiel 1 oben werden in üblicher Art und Weise in Beutel gefüllt.

Claims (16)

  1. Granulaformulierung umfassend 11-[4-[2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzol[b,f][1,4]thiazepin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ein frei oder sehr wasserlösliches Bindemittel, wobei die Granula eine Schüttdichte im Bereich von 0,15 g/cm3 bis 0,60 g/cm3 und eine Rütteldichte im Bereich von 0,20 g/cm3 bis 0,70 g/cm3 haben und 80% der Granula eine Größe im Bereich von 75 bis 850 μm haben.
  2. Formulierung nach Anspruch 1, wobei 11-[4-[2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzol[b,f][1,4]thiazepin in der Form eines Fumaratsalzes vorliegt.
  3. Formulierung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das frei oder sehr wasserlösliche Bindemittel Maltodextrin, Mannitol, Xylitol, vorgelatinisierte Stärke, Saccharose oder Poly[1-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)ethylen] umfasst.
  4. Formulierung nach Anspruch 3, wobei das Bindemittel Maltodextrin ist.
  5. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Schüttdichte im Bereich von 0,26 g/cm3 bis 0,400 g/cm3 und die Rütteldichte im Bereich von 0,342 g/cm3 bis 0,500 g/cm3 liegt. II
  6. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, die des Weiteren ein Süßungsmittel umfasst.
  7. Granulaformulierung, bestehend aus 11-[4-[2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzol[b,f][1,4]thiazepin oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, einem frei oder sehr wasserlöslichen Bindemittel und einem Süßungsmittel, wobei die Granula eine Schüttdichte im Bereich von 0,15 g/cm3 bis 0, 60 g/cm3 und eine Rütteldichte im Bereich von 0,20 g/cm3 bis 0,70 g/cm3 haben und 80% der Granula eine Größe im Bereich von 75 bis 850 μm haben.
  8. Formulierung nach Anspruch 7, wobei 11-[4-[2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzol[b,f][1,4]thiazepin in der Form eines Fumaratsalzes vorliegt.
  9. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei der Feuchtigkeitsgehalt in den Granula zwischen 1,5 und 15% beträgt.
  10. Formulierung nach Anspruch 9, wobei der Feuchtigkeitsgehalt in den Granula zwischen 4 und 8% beträgt.
  11. Verfahren zur Herstellung einer Formulierung wie definiert in Anspruch 1, wobei das Verfahren umfasst i) Fluidisieren eines oder mehrerer Bestandteile auf einem Bett aus Luft in einem fluiden Bett; ii) Hinzufügen von Wasser enthaltend einen oder mehrere Bestandteile zu dem fluiden Bett; iii) Trocknen.
  12. Verfahren nach Anspruch 11, wobei 11-[4[2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzol[b,f][1,4]thiazepin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und das frei oder sehr wasserlösliche Bindemittel auf einem Bett aus Luft fluidisiert werden.
  13. Granulaformulierung wie definiert in Anspruch 1 zur Verwendung in einem Verfahren der therapeuti schen Behandlung eines Patienten, der dieses benötigt.
  14. Verwendung einer Granulaformulierung wie definiert in Anspruch 1 bei der Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems, wie beispielsweise Psychosen, insbesondere Schizophrenie.
  15. Ein Kit umfassend (i) eine Granulaformulierung wie in einem der Ansprüche 1 bis 10 definiert; (ii) ein wässriges Medium; (iii) wahlweise Anleitungen zur Verwendung, derart dass die Granula in dem wässrigen Medium zur Verabreichung aufgelöst oder suspendiert werden können.
  16. Beutel enthaltend eine Granulaformulierung wie in einem der Ansprüche 1 bis 10 definiert.
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