BRPI0407116B1 - Partícula revestida baseada em princípio ativo, composição farmacêutica ou cosmética, e, método para produção de partícula revestida baseada em princípio ativo - Google Patents

Abstract

"partícula revestida baseada em princípio ativo, composição farmacêutica ou cosmética, e, método para produção de partícula revestida com princípio ativo". partícula revestida baseada em princípio ativo na qual ambos, o núcleo e o revestimento, contêm princípio ativo, na qual o núcleo contém um primeiro princípio ativo enquanto o revestimento contém um segundo princípio ativo, o qual é de natureza diferente.

Description

(54) Título: PARTÍCULA REVESTIDA BASEADA EM PRINCÍPIO ATIVO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA OU COSMÉTICA, E, MÉTODO PARA PRODUÇÃO DE PARTÍCULA REVESTIDA BASEADA EM PRINCÍPIO ATIVO (73) Titular: ETHYPHARM, Companhia Francesa. Endereço: 21 Rue Saint Mathieu, 78550 Houdan, FRANÇA(FR) (72) Inventor: PHILIPPE CHENEVRIER; DOMINIQUE MARECHAL

Prazo de Validade: 10 (dez) anos contados a partir de 03/04/2018, observadas as condições legais

Expedida em: 03/04/2018

Assinado digitalmente por:

Júlio César Castelo Branco Reis Moreira

Diretor de Patente “PARTÍCULA REVESTIDA BASEADA EM PRINCÍPIO ATIVO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA OU COSMÉTICA, E, MÉTODO PARA PRODUÇÃO DE PARTÍCULA REVESTIDA BASEADA EM PRINCÍPIO ATIVO”

A presente invenção está relacionada a partículas revestidas que compreendem dois princípios ativos, ao método de preparação das mesmas e a tabletes multiparticulados que compreendem as ditas partículas.

As formas farmacêuticas que compreendem dois princípios ativos já existem, em formas unitárias tais cápsulas de gelatina ou tabletes.

Nessas formas farmacêuticas uma primeira alternativa consiste em formular cada princípio ativo de uma forma individual.

As duas populações são então, ou comprimidas sem uma etapa prévia de mistura, na forma de tabletes em duas camadas, tecnicamente complexa para ser estabelecida e requerendo um material específico para a compressão, ou misturadas, antes de serem comprimidas, e colocadas em cápsulas de gelatina ou sachês.

Essas misturas são com freqüência complicadas de controlar uma vez que elas trazem juntas diversas populações de princípios ativos e de excipientes com seus respectivos tamanhos, massas e formas heterogêneos. Resulta disto um risco aumentado de segregação, que leva a uma gradual desmistura das duas populações de partículas ativas durante a própria mistura ou em operações farmacêuticas se seguem à mistura, como por exemplo, a compressão ou a colocação em cápsulas de gelatina. A forma unitária final contém um conteúdo altamente variável de cada um dos dois princípios ativos.

A seleção das populações dos princípios ativos e dos excipientes necessita de grandes cuidados mas que não são, no entanto, suficientes para eliminar por completo esse risco.

No caso de uma mistura de princípios ativos, o risco de segregação, já elevado devido à presença de uma população adicional, se • · * · · · · · ·· «· · • · ······ · · · ·· • ···«···· · · ·« • · * · · ······ · toma ainda mais desfavorável quando a relação de dosagem entre o princípio ativo presente na dosagem mais elevada e aquele presente na dosagem mais baixa, é elevada, em particular quando ele chega a ser igual ou acima de 5, sendo de preferência igual ou acima de 10.

Para compensar essa relação de dosagem desfavorável e para manter uma relação das respectivas massas de cada fração próxima de 1, um diluente é usualmente adicionado à fração presente na dosagem mais baixa com a qual o dito princípio ativo é granulado.

A adição do diluente à formulação da partícula leva a um aumento no tamanho unitário e no peso da forma farmacêutica a ser administrada ao paciente, o que vem a criar um obstáculo adicional a ser superado na formulação do produto medicinal, e toma o mesmo mais difícil de administrar a pacientes que apresentam dificuldade em engolir.

Um segundo problema aparece no caso de combinações de princípios ativos nas quais pelo menos um dos princípios ativos, ou mesmo ambos, requer(em) um revestimento para mascarar seu(s) gosto(s) desagradável(is).

Neste caso, o tamanho das partículas é aumentado pela camada de revestimento polimérico que mascara o gosto.

Deverá ser portanto vantajoso possuir uma composição que seja de tal forma que os riscos de heterogeneidade em termos de massa e de tamanho e, onde apropriado, de conteúdo, acima estabelecidos, sejam evitados, e que seja apropriada para qualquer formulação subseqüente, como por exemplo, compressão ou colocação em cápsulas de gelatina ou ainda revestimento.

Para resolver esse problema o Requerente tem desenvolvido partículas revestidas que combinam dois princípios ativos de natureza diferente, respectivamente um primeiro princípio ativo que é um constituinte de todo ou de parte do núcleo, e um segundo princípio ativo que um constituinte de todo ou de parte do revestimento.

No restante da descrição, a expressão “revestimento” designa um revestimento que compreende pelo menos uma camada de revestimento. Devendo o revestimento consistir de diversas camadas, cada camada deverá apresentar a mesma composição, e aplicada na prática por pulverização sobre o núcleo. No entanto, deverá ser observado que, uma vez que um dos objetivos é obter partículas revestidas tão pequenas quanto possíveis em tamanho, a partícula deverá ser de modo vantajoso revestida com uma única camada. O revestimento aplicado em tomo do núcleo é para ser distinguido da camada funcional adicional à qual será feita referência adiante, e que indica uma camada adicional aplicada ao revestimento básico.

Em outras palavras, e de acordo com a invenção, a mesma partícula combina dois diferentes princípios ativos, tomando possível resolver os problemas acima mencionados em relação à heterogeneidade das populações de partículas usadas, em termos de tamanho e de forma.

A invenção está relacionada portanto em uma partícula com revestimento baseado em um princípio ativo, na qual ambos, o núcleo e o revestimento contêm princípio ativo, onde o núcleo contém um primeiro princípio ativo enquanto o revestimento contém um segundo princípio ativo, e que é de natureza diferente.

Foi apresentado, no pedido de patente WO 02/39981, um microgrânulo substancialmente esférico consistindo de um núcleo revestido com pelo menos uma camada de revestimento, o núcleo e a dita camada de revestimento contendo cada um entre 80 e 95% em peso de princípio ativo, e o restante para 100% consistindo de pelo menos um agente aglutinante. De acordo com aquele documento, o princípio ativo que constitui o núcleo é o mesmo que aquele contido na camada de revestimento. Além disso, o conjunto de exemplos descreve somente formas de realização com base em um único princípio ativo.

Para resolver o problema de heterogeneidade do conteúdo de princípio ativo em casos portanto onde os dois princípios ativos possuem diferentes concentrações na partícula revestida, o núcleo contém o princípio ativo presente na dosagem mais elevada, ao passo que o revestimento contém o princípio ativo presente na dosagem mais baixa.

Em uma forma de realização vantajosa, a relação de dosagem entre o princípio ativo presente na dosagem mais elevada (primeiro princípio ativo) e aquele presente na dosagem mais baixa (segundo princípio ativo) é igual ou maior que 5, sendo de preferência igual ou maior que 10.

A partícula revestida compreende dois princípios ativos que podem ser selecionados de qualquer família de compostos, como por exemplo, sedativos gastrintestinais, antiácidos, analgésicos, antiinflamatórios, vasodilatadores coronários, vasodilatadores periféricos e para cérebro, agentes anti-infecciosos, antibióticos, agentes antivirais, agentes antiparasitários, agentes anti-câncer, ansiolíticos, neurolépticos, estimulantes do sistema nervoso central, antidepressivos, anti-histamínicos, agentes antidiarréicos, laxantes, suplementos nutricionais, imunossupressores, agentes redutores de colesterol sanguíneo, hormônios, enzimas, antiespasmódicos, agentes anti-angina, produtos medicinais que afetam o ritmo cardíaco, produtos medicinais usados no tratamento da hipertensão arterial, agentes anti-enxaqueca, produtos medicinais que afetam a coagulação do sangue, antiepilépticos, relaxantes musculares, produtos medicinais usados no tratamento de diabetes, produtos medicinais usados no tratamento de disfunções da tireóide, diuréticos, agentes anoréticos, anti-asmáticos, expectorantes, antitussígenos, muco-reguladores, descongestionantes, hipnóticos, agentes antináusea, agentes hematopoéticos, agentes uricosúricos, extratos de plantas e agentes de contraste, ou qualquer outra família de compostos, os princípios ativos combinados no tablete sendo possivelmente selecionados da mesma família ou de famílias diferentes.

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As combinações, que dizem respeito a produtos medicinais da mesma família ou de famílias diferentes, são particularmente estudadas pela indústria farmacêutica para o tratamento de condições patológicas sérias que venham a requer a receita de vários produtos especiais em conjunto, uma vez que elas tomam possível melhorar a constância aos tratamentos pela diminuição do número de unidades a serem tomadas pelo paciente, e algumas vezes tomam possível obter uma sinergia dos efeitos.

As combinações de princípios ativos são de particular uso no campo da analgesia, quando um efeito sinérgico no tratamento da dor é procurado pela combinação de dois analgésicos razoavelmente poderosos, tais como, por exemplo, oxicodona e paracetamol, hidrocodona e paracetamol, paracetamol e tramadol, ou combinações combinando um analgésico opióide, como por exemplo, oxicodona, com um antagonista receptor opióide, tal como naloxona ou naltrexona, de modo a evitar o uso incorreto de produtos medicinais por toxicômanos.

No campo dos agentes anti-úlcera, as combinações preferidas combinam um antiácido com um agente anti-úlcera, como por exemplo, antiácidos e omeprazol ou lansoprazol, antiácidos e famotidina ou ranitidina.

No campo dos agentes redutores de colesterol do sangue e agentes anti-diabetes, as combinações preferidas combinam fenifíbrate com metformina ou fenofibrate com simvastatina.

Outros campos são estudados em particular, tais como aqueles de produtos medicinais efetivos contra o vírus da AIDS ou agentes anticâncer.

De acordo com a invenção, a composição das partículas revestidas deverá variar como uma função do tamanho das partículas dos princípios ativos usados e da quantidade de cada princípio ativo na partícula revestida final.

Em uma primeira forma de realização, o núcleo contém 100% « * * a«· a a -» a a a » « a a a w a ···«·««· em peso do primeiro princípio ativo, enquanto o revestimento contém de 60 a 99% em peso do segundo princípio ativo, sendo vantajosamente de 80 a 99% em peso, e o restante até 100% consistindo de pelo menos um agente aglutinante e opcionalmente um agente anti-estático.

Nesta primeira forma de realização, o restante até 100% do revestimento pode consistir exclusivamente do agente aglutinante.

Em uma segunda forma de realização, o núcleo contém de 60 a 99% em peso do primeiro princípio ativo, vantajosamente de 80 a 99% em peso, enquanto o revestimento contém de 60 a 99% em peso do segundo princípio ativo, vantajosamente de 80 a 95% em peso, sendo o restante até 100% do núcleo e do revestimento consistindo de pelo menos um agente aglutinante e opcionalmente um agente anti-estático.

Nesta segunda forma de realização, o restante até 100% em peso do núcleo e do revestimento pode consistir exclusivamente de um agente aglutinante, o qual poderá ser idêntico ou diferente.

Conforme já mencionado, em todos os casos, a adição de um agente anti-estático à suspensão ou à solução usada para o revestimento poderá ser considerada.

A escolha do agente aglutinante vai ser determinada como uma função não somente da sua capacidade de aglutinar as partículas de princípio ativo umas às outras dentro do núcleo revestido, mas também das características funcionais para o núcleo revestido desejado, se na presença ou na ausência de um revestimento funcionai subseqüente. A expressão “característica funcional” designa em particular, mas de uma maneira nãolimitante, as propriedades de mascaramento de gosto e de liberação modificada ou não-modificada do princípio ativo.

Na prática, o agente aglutinante é selecionado do grupo que compreende em particular polímeros celulósicos, polímeros acrílicos, povidonas, copovidonas, polivinil álcoois, ácido algínico, alginato de sódio,

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amido, amido pré-gelatinizado, sacaroses e derivados das mesmas, goma guar, polietileno glicóis, e as misturas dos mesmos.

No momento da produção do núcleo ou do revestimento, o agente aglutinante é pulverizado em um solvente selecionado do grupo que compreende água e solventes orgânicos, tais como, etanol, isopropanol ou acetona, sozinhos ou como uma mistura.

Como já mencionado, o núcleo e o revestimento compreendem um agente anti-estático que se acha presente, em princípio, em proporções que variam possivelmente até 10% em peso, sendo de preferência até 3% em peso, em relação ao peso do núcleo, e até 10% em peso, sendo de preferência até 3% em peso, em relação ao peso do revestimento, e que pode ser selecionado do grupo que compreende talco micronizado ou não-micronizado, sílica coloidal (Aerosil® 200), sílica tratada (Aerosil® R972) ou sílica precipitada (Syloid® FP244), e as misturas dos mesmos.

Em virtude de suas estruturas consistirem de um núcleo que é ele próprio revestido com uma camada que proporciona a ele uma forma substancialmente esférica, as partículas da invenção podem ser então vantajosamente revestidas com uma camada funcional adicional, cuja composição é selecionada como uma função das características desejadas, para mascaramento de gosto e/ou liberação dos princípios ativos.

A composição da camada funcional adicional é selecionada como uma função das características físico-químicas de cada princípio ativo, e consiste de pelo menos um polímero de revestimento.

O polímero de revestimento é selecionado vantajosamente do grupo que compreende polímeros celulósicos, polímeros acrílicos e as misturas dos mesmos.

Entre os polímeros celulósicos, etil celulose, hidroxipropil celulose (HPC) e hidroxipropilmetil celulose (HPMC), sozinhos ou como uma mistura, poderão ser vantajosamente selecionados.

Entre os polímeros acrílicos, o copolímero amônio metacrilato (Eudragit® RL e RS), o poliacrilato (Eudragit® NE) e o polimetacrilato (Eudragit® E) poderão ser vantajosamente selecionados, Eudragit® sendo uma marca registrada da ROHM.

A camada funcional adicional é aplicada pela pulverização de uma solução, ou uma suspensão, ou então uma dispersão coloidal, do polímero de revestimento em um solvente ou em uma mistura de solventes, de modo a formar um filme contínuo que cobre a superfície inteira de cada partícula, seja qual for o acabamento da superfície, em uma quantidade suficiente para obter, por exemplo, um mascaramento do gosto que seja efetivo no momento em que o produto medicinal é tomado e por todo o tempo em que as partículas revestidas permanecem na cavidade bucal.

A espessura do filme, a qual é geralmente entre 5 e 75 pm, depende mais comumente da solubilidade do princípio ativo contido no revestimento (segundo princípio ativo) no pH da saliva e da mais ou menos pronunciada natureza amarga do mesmo.

O polímero da camada funcional adicional é aplicado à superfície das partículas revestidas da invenção em proporções que variam possivelmente até 40%, de preferência até 20%, calculado como ganho de peso em relação à massa a ser revestida.

O solvente selecionado para pulverizar o polímero de revestimento contido na camada funcional adicional poderá ser água, um solvente orgânico, tal como etanol, isopropanol ou acetona, ou uma mistura de solventes.

A camada funcional adicional poderá compreender também, de modo opcional, um plastifícante, um tensoativo, um agente anti-estático ou um lubrificante.

O plastifícante é usado em uma proporção de no máximo 40%, sendo de preferência entre 15 e 30%, expressa em peso em relação ao peso

seco do polímero, e selecionado do grupo que compreende trietil citrato, acetiltributil citrato, triacetina, tributil citrato, dietil ftalato, polietileno glicóis, polisorbatos, glicerídeos mono- e diacetilados, e as misturas dos mesmos.

O tensoativo é selecionado de tensoativos aniônicos, catiônicos, não-iônicos e anfotéricos.

O agente anti-estático é usado em uma proporção de no máximo 10% em peso, sendo de preferência entre 0 e 3%, e mais preferivelmente menos de 1 % em peso, calculado em relação ao peso seco do polímero, e selecionado do grupo que compreende talco micronizado e nãomicronizado, sílica coloidal (Aerosil® 200), sílica tratada (Aerosil® R972) ou sílica precipitada (Syloid® FP244), e as misturas dos mesmos.

O lubrificante é usado em uma proporção de no máximo 10% em peso, sendo de preferência entre 0 e 3%, e de modo mais preferido menos de 1% em peso, calculado em relação ao peso seco do polímero e é selecionado do grupo que compreende estearato de magnésio, ácido esteárico, sódio estearil fumarato, poli(oxietileno glicóis), sódio benzoato e as misturas dos mesmos.

O tamanho das partículas revestidas é convencionalmente entre 50 pm e 2 mm, sendo de preferência entre 100 e 800 pm, e de modo mais preferido entre 200 e 500 pm, sendo determinado por meio de métodos convencionais, como por exemplo, usando um conjunto de peneiras com tamanho de tela calibrado, ou por difração de laser.

Um objeto da presente invenção é também uma composição farmacêutica ou cosmética contendo as ditas partículas revestidas.

As partículas revestidas, possivelmente recobertas com uma camada funcional adicional, podem ser usadas em qualquer tipo de formulação pretendida para administração oral, mas são particularmente apropriadas quando a forma farmacêutica selecionada envolve colocar as partículas revestidas em contato com a saliva.

As formas farmacêuticas preferidas em particular são pós pretendidos para administração oral, embalados na forma de sachês, ou de suspensões para beber na forma líquida ou para serem reconstituídas pela adição extemporânea de um determinado volume de água, ou então tabletes, em particular tabletes multiparticulados que são orodispersáveis ou são dispersáveis em um pequeno volume de água. Tabletes orodispersáveis definem tabletes pretendidos para se desintegrarem ou solubilizarem na boca sem mastigar, pelo contato com a saliva, em menos de 60 segundos, de preferência menos de 40 segundos, formando uma suspensão de partículas, as quais podem ser ou não revestidas, que sejam fáceis de engolir.

O tempo de desintegração corresponde ao período de tempo entre o momento no qual o tablete é colocado na boca em contato com a saliva e o momento no qual a suspensão resultante da desintegração, ou da dissolução sem mastigação do tablete, em contato com a saliva, é engolida.

Este tipo de tablete está descrito, por exemplo, nos documentos EP 548356, EP 636364, EP 1003484, EP 1058538, WO 98/46215, WO 00/06126, WO 00/27357 e WO 00/51568, embora a partícula da invenção possa ser usada também em qualquer outra formulação equivalente a aquelas descritas nesses documentos mencionados.

Inicialmente, as partículas revestidas são liberadas na cavidade bucal após o tablete ter se desintegrado ou dissolvido pela ação da saliva, e em seguida elas liberam os princípio ativo rapidamente no trato gastrointestinal, no estômago ou no duodeno.

O tablete orodispersável consiste das partículas da invenção e de uma mistura de excipientes que compreendem pelo menos um agente de desintegração, um diluente solúvel, um lubrificante e, opcionalmente, um agente de intumescimento, um agente permeabilizante, adoçantes e flavorizantes.

A proporção da mistura excipiente em relação às partículas • · · ···

revestidas é, de modo convencional, entre 0,4 e 10, sendo de preferência entre 1 e 5 partes, em peso.

O agente de desintegração é selecionado do grupo que compreende em particular carboximetilcelulose sódica reticulada, designada no comércio pelo termo croscarmelose, crospovidona e as misturas das mesmas.

O agente de desintegração é usado em uma proporção entre 1 e 20% em peso, de preferência entre 5 e 15% em peso, e no caso de uma mistura, cada agente de desintegração estando entre 0,5 e 15% em peso, sendo de preferência entre 5 e 10% em peso, calculado em relação ao peso do tablete.

O diluente pode ser selecionado do grupo que compreende em particular agentes solúveis com propriedades aglutinantes, de preferência polióis com menos de 13 átomos de carbono, lactose, derivados de celulose e preferencialmente celulose microcristalina.

O poliol preferido com menos de 13 átomos de carbono é selecionado de manitol, xilitol, sorbitol e maltitol.

O diluente é usado em uma proporção entre 20 e 90% em peso, sendo de preferência entre 30 e 50% em peso, calculada em relação ao peso do tablete.

O diluente solúvel é na forma de um produto diretamente compressível, o diâmetro médio das partículas do mesmo sendo de 100 a 500 pm, ou na forma de um pó, o diâmetro médio das partículas do mesmo sendo de menos de 100 pm, o dito pó sendo usado sozinho ou como uma mistura com o produto diretamente compressível.

Em uma forma de realização preferida, o poliol é usado na forma do produto diretamente compressível.

Em uma segunda forma de realização preferida, um poliol diretamente compressível e um poliol na forma de um pó são misturados, o

poliol neste caso sendo idêntico ou diferente, e as respectivas proporções do poliol diretamente compressível e o poliol em pó sendo de 99/1 a 20/80, sendo de preferência de 80/20 a 20/80.

O lubrificante é selecionado do grupo que compreende de magnésio estearato, ácido esteárico, sódio estearil fumarato, poli(oxietileno glicóis), sódio benzoato e as misturas dos mesmos.

O lubrificante é usado em uma proporção entre 0,02 e 2% em peso, sendo de preferência entre 0,5 e 1% em peso, calculada em relação ao peso do tablete.

O lubrificante é dispersado na mistura de excipientes para compressão, pulverizado na superfície do tablete no momento da compressão, de forma completa ou parcial.

O agente de intumescimento é selecionado do grupo que compreende celulose microcristalina, amidos e amidos modificados.

O agente de intumescimento é usado em uma proporção entre 1,0 e 15% em peso, calculada em relação ao peso do tablete.

O agente permeabilizante é selecionado do grupo compreendendo em particular sílicas que possuem grande afinidade para solventes aquosos, tal como a sílica precipitada, mais bem conhecida pela marca registrada Syloid®, maltodextrinas, β-ciclodextrinas, e as misturas dos mesmos.

O agente permeabilizante é usado em uma proporção entre 0,5 e 5,0% em peso, calculada em relação ao peso do tablete.

O agente anti-estático pode ser selecionado do grupo que compreende talco micronizado ou não-micronizado, sílica coloidal (Aerosil® 200), sílica tratada (Aerosil® R972) ou sílica precipitada (Syloid® FP244), e as misturas dos mesmos.

O agente anti-estático é usado em uma proporção entre 0,5 e 5,0% em peso, calculada em relação ao peso do tablete.

O adoçante pode ser selecionado do grupo que compreende em particular, aspartame, potássio acesulfame, sódio sacarinato, neoesperidina, dihidrocalcona, sucralose, monoamônio glicirrizinato, e as misturas dos mesmos.

Os flavorizantes e corantes são aqueles usados de maneira convencional em farmácia para a preparação de tabletes.

A invenção está relacionada também ao método para preparação das partículas revestidas descritas acima.

O método de acordo com a invenção compreende as seguintes etapas:

- preparar um núcleo que compreende o primeiro princípio ativo,

- revestir o núcleo assim obtido pela pulverização de uma solução ou suspensão compreendendo o segundo princípio ativo e pelo menos um agente aglutinante,

- secar.

Em uma primeira forma de realização preferida, as partículas são preparadas de acordo com as etapas a seguir:

- granulação do primeiro princípio ativo na forma de um pó, 20 usando um agente aglutinante na forma de uma solução aquosa ou orgânica, ou uma mistura de solventes, secando em seguida,

- revestimento do núcleo assim obtido pela pulverização de uma solução ou uma suspensão compreendendo o segundo princípio ativo e pelo menos um agente aglutinante,

- secagem.

Em uma segunda forma de realização preferida, as partículas são preparadas de acordo com as etapas a seguir:

- seleção granulométrica dos microcristais com tamanho entre 50 pm e 400 pm constituindo o primeiro princípio ativo,

- revestimento dos microcristais pela pulverização da solução ou da suspensão compreendendo o segundo princípio ativo e pelo menos um agente aglutinante,

- secagem.

De acordo com esta forma de realização, as etapas podem ser levadas a efeito em diferentes dispositivos ou no mesmo dispositivo.

Para a granulação, um granulador de alta potência, um misturador planetário ou leito fluidizado a ar são utilizados com vantagem.

No caso de granulação em um leito fluidizado a ar, a mistura de pó contendo o princípio ativo, e opcionalmente o diluente e o agente antiestático, é introduzida no dispositivo, antes de ser granulada, sendo pulverizada na dita mistura de pó uma solução ou uma suspensão dos excipientes compreendendo pelo menos um agente aglutinante.

Quando os dois princípios ativos são incompatíveis um com o outro, de tal forma que uma degradação acelerada de um deles pode ser observada, é possível aplicar, entre o núcleo que compreende o primeiro princípio ativo e o revestimento que compreende o segundo princípio ativo, uma camada opcional de polímero separando os dois princípios ativos. A dita camada consiste então de um polímero que pode ser usado como um agente aglutinante, sendo ideal o mesmo polímero que aquele usado como agente aglutinante em uma ou em outra das etapas da preparação da partícula, e a quantidade aplicada do polímero não excedendo 15%, de preferência não excedendo 5%, calculada como ganho de peso em relação à massa a ser revestida.

Caso as características organolépticas da partícula tomem a mesma necessária, uma etapa adicional de revestimento dos núcleos revestidos assim obtidos é conduzida com a pulverização de uma camada funcional adicional que venha a mascarar o gosto, seguida de uma secagem.

Todas as etapas do método de acordo com a invenção podem

ser levadas a efeito em uma panela para revestimento com açúcar ou uma panela perfurada, ou ainda em um leito fluidizado com ar.

Em uma forma de realização preferida do método de acordo com a invenção, todas as etapas para a preparação do núcleo revestido e para revestimento com a camada adicional são levadas a efeito em um leito fluidizado com ar.

O leito fluidizado com ar é equipado com um bocal de pulverização cuja direção e posição da pulverização podem ser selecionados.

Esta seleção toma possível controlar a cinética do crescimento das partículas e evitar o fenômeno de pegajosidade, relacionado com a natureza do princípio ativo, na composição do aglutinante pulverizado ou na composição de revestimento, e para os diversos parâmetros do método (por exemplo, temperatura, pressão do ar e vazão da solução}.

De acordo com uma forma de realização vantajosa, o agente aglutinante usado para preparação da partícula e o polímero usado para mascarar o gosto da dita partícula são idênticos.

A invenção está relacionada também ao método para preparação de tabletes multiparticulados compreendendo as partículas revestidas.

O método de acordo com a invenção compreende as etapas a seguir:

- misturar a seco as partículas, obtidas de acordo com o método descrito acima, com os excipientes de compressão,

- comprimir a mistura para obter uma forma unitária.

A compressão da mistura pode ser levada a efeito em uma máquina para compressão alternativa ou rotativa.

As forças exercidas durante a etapa de compressão poderão variar de 5 kN a 50 kN, sendo de preferência de 5 kN a 15 kN.

A dureza desses tabletes é de preferência entre 1 e 10 kp,

sendo mais preferido entre 1 e 5 kp, medida de acordo com o método da Farmacopéia Européia (2.9.8), 1 kp sendo igual a 9,8 N.

De preferência a dureza do tablete multiparticulado é apropriada para obter uma friabilidade, medida de acordo com o método da Farmacopéia Européia, de menos de 2%, embora conservando ao mesmo tempo um perfil de dissolução idêntico a aquele das partículas revestidas sozinhas e para tabletes multiparticulados, e permitindo um tempo de desintegração para o tablete na boca de menos de, ou igual a, 60 segundos, sendo de preferência de menos de, ou igual a, 40 segundos.

Os tabletes podem possuir um diâmetro entre 6 mm e 17 mm. Eles podem ser de forma redonda, oval ou oblonga, possuir uma superfície plana ou côncava, e opcionalmente possuir uma fenda.

No caso de tabletes orodispersáveis, podem ser usados também punções de forma “pólo”.

Os tabletes possuem uma massa entre 0,1 grama e 2,0 gramas.

A invenção deverá ser entendida de forma mais clara por meio dos exemplos de preparação das partículas revestidas e dos tabletes multiparticulados de acordo com a invenção. Esses exemplos são proporcionados somente na forma de ilustrações e formas de realização vantajosas da invenção, sendo que de modo algum constituem uma limitação da mesma.

MATERIAIS E MÉTODOS ANALÍTICOS

Excipientes usados

Manitol: Pearlitol® 200SD, comercializado pela ROQUETTE. Celulose microcristalina: Avicel® PH102, comercializada pela

FMC.

Sílica coloidal: Syloid® 244FP, comercializada pela BASF. HPMC: Pharmacoat® 603, comercializada pela SHIN-ETSU. Copolímero metacrilato: Eudragit® E100, comercializado pela ··· · · · ·· *· · ·»·*·· · · · · · ··«·»··· · · ·· * · · · · · · ··· « · · · ······ ·

ROHM.

Aspartame: comercializado pela Nutrasweet.

Método para dissolução pH 1,2

- dispositivo: USP tipo II

- velocidade da lâmina: 50 rpm

- volume: 900 ml

- temperatura: 37,0° C +/- 0,5° C

- detecção: espectrofotometria UV a 210 nm para hidrocodona bitartarato, 280 nm para oxicodona cloridreto, 298 nm para paracetamol.

-meio de dissolução: HCI 0,1 N.

EXEMPLO 1: partículas revestidas combinando oxicodona cloridreto e paracetamol

Uma solução aquosa contendo 30,8 gramas de oxicodona HCI (“oxicodona”) e 8,0 gramas de hidroxipropilmetil celulose (“HPMC”) como agente aglutinante (25% em peso em relação à oxicodona) é pulverizada em 1000 gramas de cristais de paracetamol possuindo um tamanho médio de 350 μιη, em um leito fluidizado com ar do tipo GPCG-3, equipado com um bocal Würster (“pulverização pelo fundo”).

1038 gramas das partículas obtidas após a etapa de construção descrita acima são revestidas, em um leito fluidizado com ar GLATT GPCG3 equipado com um inserto Würster, pulverizando uma solução de álcool de Eudragit® El00, compreendendo 10% em peso de sílica coloidal, calculada em relação ao peso seco do polímero.

Uma quantidade total de Eudragit® El00 correspondendo a 20%, calculada como ganho de peso em relação à massa de partida da partícula, é aplicada às partículas.

A formulação final das partículas revestidas se acha na tabela

1:

Tabela 1

	% (p/p)
Paracetamol	78,9
Oxicodona cloridreto	2,4
HPMC	0,6
Eudragit El00	16,5
Sílica coloidal	1,6
Álcool desnaturado	n/d
Água purificada USP	n/d
TOTAL	100

EXEMPLO 2: tabletes orodispersáveis contendo 325 mg de paracetamol e 10 mg de oxicodona cloridreto

As partículas revestidas obtidas no Exemplo 1 são misturadas 5 com excipientes, de acordo com a tabela 2, e a mistura assim obtida é então comprimida em uma prensa SVIAC PR6 equipada com 6 punções planos, redondos, de 15 mm de diâmetro, de modo a obter uma dose unitária média de

325 mg de paracetamol e 10 mg de oxicodona.

A formulação final dos tabletes assim obtidos se acha na tabela 2:

Tabela 2

	% (p/p)	mg/tablete
Partículas revestidas	42,6	447,61
Manitol	33,0	346,1
Crospovidona CL	10,0	105,0
Celulose microcristalina	10,0	105,0
Aspartame	2,0	21,0
Sabor hortelã	0,5	5,25
Sílica coloidal	0,5	5,25
Magnésio estearato	1,25	13,13
TOTAL	100	1050

Esses tabletes possuem as seguintes características (tabela 3):

Tabela 3

Peso (mg)	1050
Dureza (kp)	3,5
Friabilidade (%)	0,6
Desintegração na boca (s)	25

Um teste de dissolução em um meio com pH 1,2 é levado a efeito de acordo com o método anteriormente descrito, com a finalidade de determinar a cinética de liberação in vitro de cada um dos dois princípios ativos (tabela 4):

Tabela 4

Tempo	%(p/p)	% (p/p)
(minutos)	paracetamol liberado	oxicodona HCI liberada
2,5	45	80
15	100	100
30	100	100
60	100	100

EXEMPLO 3: Partículas revestidas combinando hidrocondona bitartarato e paracetamol

Uma solução aquosa contendo 30,8 gramas de hidrocondona bitartarato (“hidrocondona”) e 9,2 gramas de hidroxipropilmetil celulose (“HPMC”) como aglutinante (30% em peso em relação à hidrocodona) é pulverizada em 1000 gramas de cristais de paracetamol possuindo um tamanho médio de 350 pm, em um leito fluidizado com ar do tipo GPCG-3, equipado com um bocal Würster (“pulverização pelo fundo”).

1039 gramas das partículas obtidas após a etapa de construção descrita acima são revestidas, em um leito fluidizado com ar GLATT GPCG3 equipado com um inserto Würster, pulverizando uma solução alcoólica de Eudragit® El00, compreendendo 10% em peso de sílica coloidal, calculada em relação ao peso seco do polímero.

Uma quantidade total de Eudragit® El00 correspondendo a 20%, calculada como ganho de peso em relação à massa de partida da partícula, é aplicada às partículas.

A formulação final das partículas revestidas se acha na tabela

5:

Tabela 5

	% (p/p)
Paracetamol	79,5
Hidrocodona bitartarato	2,5
HPMC	0,7
Eudragit El 00	15,7
Sílica coloidal	1,6
Álcool desnaturado	n/d
Água purificada USP	n/d
TOTAL	100

EXEMPLO 4: tabletes orodispersáveis contendo 325 mg de paracetamol e 10 mg de hidrocodona bitartarato

As partículas revestidas obtidas do Exemplo 3 são misturadas 5 com excipientes, de acordo com a tabela 5, e a mistura assim obtida é então comprimida em uma prensa SVIAC PR6 equipada com 6 punções planos, redondos, de 15 mm de diâmetro, de modo a obter uma dose unitária média de

325 mg de paracetamol e 10 mg de hidrocodona.

A formulação final dos tabletes assim obtidos se acha na tabela

6:

Tabela 6

	%(p/p)	mg/tablete
Partículas revestidas	30,6	428,0
Manitol	55,7	780.0
Crospovidona CL	10,0	140,0
Aspartame	2,0	28,0
Sabor hortelã	0,2	3,5
Sílica coloidal	0,5	7,0
Magnésio estearato	1,0	14,0
TOTAL	100	1400

Esses tabletes possuem as seguintes características (tabela 7):

Tabela 7

Peso (mg)	1400
Dureza (kp)	4,0
Friabilidade (%)	0,4
Desintegração na boca (s)	30

Um teste de dissolução em um meio com pH 1,2 é levado a

efeito de acordo com o método anteriormente descrito, com a finalidade de determinar a cinética de liberação in vitro de cada um dos dois princípios ativos (tabela 8):

Tabela 8

Tempo	% (p/p)	%(p/p)
(minutos)	paracetamol liberado	hidrocodona bitartarato liberado
2,5	35	80
15	75	100
30	90	100
60	100	100

1/3

Claims (11)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Partícula revestida baseada em princípio ativo caracterizada pelo fato de ter tamanho entre 50 pm e 2 mm, consistindo em um núcleo e um revestimento revestido adicionalmente com uma camada funcional adicional, na qual ambos, o núcleo e o revestimento, contêm um princípio ativo,

   - em que o núcleo contém 100% em peso de um primeiro princípio ativo enquanto o revestimento contém de 60 a 99% em peso de um segundo princípio ativo, o peso restante do revestimento consistindo de um agente aglutinante selecionado do grupo compreendendo polímeros celulósicos, polímeros acrílicos, povidonas, copovidonas, pobvinil álcoois, ácido algínico, alginato de sódio, amido, amido pré-gelatinizado, sacaroses, goma guar, pobetilenogbcóis, e misturas dos mesmos, e opcionaimente um agente anti-estático selecionado do grupo que compreende síbca coloidal, sílica tratada ou síbca precipitada, e as misturas dos mesmos,

   - em que o primeiro e o segundo princípios ativos são escolhidos dentre o grupo consistindo de oxicodona e paracetamol, hidrocodona e paracetamol, paracetamol e tramadol, oxicodona e um antagonista receptor opióide, o antagonista receptor opióide sendo escolhido a partir do grupo que consiste de naloxona e naltrexona, e

   - em que a camada funcional adicional consiste de pelo menos um revestimento pobmérico escolhido a partir do grupo compreendendo polímeros celulósicos, polímeros acrílicos e misturas dos mesmos.
2. 2. Partícula revestida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a relação em peso entre o primeiro princípio ativo e o segundo princípio ativo é igual ou superior a 5 peso/peso, de preferência igual ou superior a 10 peso/peso.
3. 3. Partícula revestida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o núcleo contém 100% em peso do primeiro princípio ativo, enquanto o revestimento contém de 80 a 99% em peso do

   2/3 segundo princípio ativo.
4. 4. Partícula revestida, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o peso restante do revestimento consiste exclusivamente de um agente aglutinante.
5. 5. Partícula revestida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o revestimento contém um agente anti-estático em proporções até 10% em peso, de preferência até 3% em peso, em relação ao peso do revestimento.
6. 6. Partícula revestida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que os polímeros celulósicos da camada funcional adicional são escolhidos a partir da lista consistindo de etil celulose, hidroxipropil celulose (HPC) e hidroxipropilmetil celulose (HPMC) e misturas dos mesmos.
7. 7. Partícula revestida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que os polímeros acrílicos da camada funcional adicional são escolhidos a partir da lista consistindo de copolímero amônio metacrilato, poliacrilato e polimetacrilato.
8. 8. Composição farmacêutica ou cosmética caracterizada pelo fato de que compreende as partículas revestidas conforme definidas em qualquer uma das reivindicações 1 a 7.
9. 9. Composição, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que está na forma de comprimidos, em particular comprimidos multiparticulados que são orodispersíveis ou dispersíveis.
10. 10. Método para produção de partícula revestida baseada em princípio ativo tendo tamanho entre 50 pm e 2 mm, a mesma partícula combinando um primeiro e um segundo princípio ativo que são dois princípios ativos diferentes, na qual o núcleo contém um primeiro princípio ativo e o revestimento contém um segundo princípio ativo, em que o primeiro e o segundo princípios ativos são escolhidos dentre o grupo consistindo de

    3/3 oxicodona e paracetamol hidrocodona e paracetamol, paracetamol e tramadol, oxicodona e um antagonista receptor opióide, o antagonista receptor opióide sendo escolhido a partir do grupo consistindo de naloxona e naltrexona, caracterizado pelo fato de compreender as etapas a seguir:

    - preparar o núcleo compreendendo 100% em peso de um primeiro princípio ativo;

    - revestir o núcleo assim obtido pulverizando uma solução ou suspensão compreendendo um segundo princípio ativo e um agente aglutinante selecionado do grupo compreendendo polímeros celulósicos, polímeros acrílicos, povidonas, copovidonas, polivinil álcoois, ácido algínico, alginato de sódio, amido, amido pré-gelatinizado, sacaroses e, goma guar e polietilenoglicóis, sozinhos ou como uma mistura, e opcionalmente um agente anti-estático selecionado do grupo que compreende sílica coloidal, sílica tratada ou sílica precipitada, e as misturas dos mesmos, em que a proporção do segundo princípio ativo é de 60 a 99% em peso do peso do revestimento;

    - secar;

    - pulverizar uma camada funcional adicional que mascara o sabor, em que a camada funcional adicional consiste de pelo menos um revestimento polimérico escolhido a partir do grupo que compreende polímeros celulósicos, polímeros acrílicos e misturas dos mesmos;

    - secar.
11. 11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a preparação do núcleo consiste da seleção granulométrica de micropartículas de um primeiro princípio ativo entre 50 pm e 400 pm de tamanho.