DE10392164T5

DE10392164T5 - Oral verabreichbare pharmazeutische Formulierung

Info

Publication number: DE10392164T5
Application number: DE10392164T
Authority: DE
Inventors: Ramachandran Rahakrishnan; Nehru Babu Gaddipati
Original assignee: Strides Arcolab Ltd
Current assignee: Strides Pharma Science Ltd
Priority date: 2002-02-20
Filing date: 2003-02-20
Publication date: 2004-10-28
Also published as: WO2003070155A3; WO2003070155A2; GB2398005A; GB0408964D0; US20060029661A1; GB2398005B; AU2003224419A1

Abstract

Oral verabreichbare pharmazeutische Formulierung, im wesentlichen bestehend aus einem in einer öligen Matrix eingeschlossenen pharmazeutischen Inhaltsstoff; Viskosität verleihenden Agenzien; Tensid; Suspendierungsmittel und Suspensionsmedium.

Description

Hintergrund der Erfindung
Diese Erfindung betrifft allgemein oral verabreichbare pharmazeutische Formulierungen und insbesondere eine in eine weiche Gelatinekapsel erstellte pharmazeutische Formulierung, die Pseudoephedrinhydrochlorid als aktiven Inhaltsstoff enthält.
Beschreibung des verwandten Standes der Technik
Pseudoephedrinhydrochlorid ist ein Medikament, das ein erhebliches Mißbrauchspotential besitzt. Dies ist der Fall, weil Pseudoephedrin oder Ephedrin aus verschiedenen, Pseudoephedrinhydrochlorid enthaltenden Arzneimittelprodukten extrahiert werden und in Amphetamine umgewandelt werden kann. Amphetamine besitzen potentiell letal stimulierende Wirkungen auf das zentrale Nervensystem und das Herz und sind unter den am häufigsten mißbrauchten Medikamenten. Dementsprechend ist es wichtig, ein solches Mißbrauchspotential zu minimieren. Pseudoephedrin HCl ist ein Vasokonsturiktor, der eine Gefäßverengung durch Stimulieren von (Alpha)-Rezeptoren innerhalb der Schleimhaut der Atemwege hervorruft. Klinisch schrumpft Pseudoephedrin die geschwollenen Schleimhautmembrane, verringert Gewebehyperämie, Ödeme und Nasenverstopfung, und erhöht den Atemwegsdurchgang durch die Nase. Ihre Verwendung ist daher bedeutsam bei der Befreiung von Nasenverstopfungen.
Pseudoephedrin HCl-Tabletten, die für eine zeitweilige Befreiung von Nasenverstopfung verwendet werden, wie sie durch eine gewöhnliche Erkältung hervorgerufen werden, sind in verschiedenen Stärken jederzeit erhältlich. Weiche Gelatineformulierungen, die nur Pseudoephedrin HCl als aktiven Inhaltsstoff enthalten, sind jedoch nicht kommerziell erhältlich. Die folgende Tabelle enthält Einzelheiten kommerziell erhältli cher weicher Gelatineformulierungen, die Pseudoephedrin HCl oder Pseudoephedrin in verschiedenen Kombinationen mit Antihystaminen und/oder Analgetiga enthalten.
US-Patent Nr. 5,409,907 für Blase et al. beschreibt eine pharmazeutische Suspension, die eine therapeutische Menge eines aktiven Pharmazeutikums enthält, das aus der aus Acetaminophen, Famotidin, Pseudoephedrinhydrochlorid, Chlorpheniraminmaleat, Astemiuzol, Dextromethorphanhydrobromid, Guaifenesin, Diphenhydraminhydrochlorid, Loperamidhydrochlorid, Simethicon, gegen Magensäure wirkende Mittel und Kombinationen hiervon ausgewählt ist. Das dort beschriebene Suspendierungssystem umfaßt jedoch eine wirksame Menge an Xanthangummi und mikrokristalline Zellulose als Suspensionsmedium und Suspendierungsmittel.
Eine Sojabohnenöl, gelbes Bienenwachs und Lecithin beinhaltende Zusammensetzung ist in dem US-Patent Nr. 6,309,667 für Horvath et al. offenbart worden. Diese Offenbarung spricht Pseudoephedrin HCl als Inhaltsstoff in Kombination mit den anderen Arzneistoffträgern nicht an. US-Patent Nr. 5,175,002 ist auf eine Suspensionformulierung gerichtet, die Sojabohnenöl, Lecithin und Wachs umfaßt. Das aktive Prinzip in dieser Formulierung ist jedoch Amantidinhydrochlorid.
US-Patent Nr. 5,112,602 für Beurline et al. offenbart eine oral verabreichbare, pharmazeutische, flüssige Suspension, die Theophyllin als aktiven Inhaltsstoff umfaßt, Siliziumdioxid, ein Benetzungsmittel und ein hydrokolloidales Gummi.
Zusammenfassung der Erfindung
Es wurde gefunden, daß die Patienten-Compliance verbessert wird, wenn eine weiche Gelatinekapsel zur Verabreichung von Medikamenten verwendet wird, weil sie weich ist und einen elastischen Charakter hat, was es im Vergleich mit herkömmlichen Tabletten oder harten Gelatinekapsel leichter macht, sie zu schlucken. Ferner ist es, da diese Dosierungsform allgemein ohne Kauen geschluckt wird, nicht erforderlich, irgendeinen unangenehmen Geschmack zu aromatisieren oder anderweitig zu maskieren. Schließlich, anders als Tabletten, zerbrechen oder pulverisieren weiche Gelatinekapseln nicht. Dementsprechend trachteten wir danach, eine Formulierung vom Pseudoephedrin HCl für eine weiche Gelatinekapsel aus diesen und anderen Gründen zu entwickeln.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird eine oral verabreichbare pharmazeutische Formulierung bereitgestellt, die im wesentlichen aus einem in eine ölige Matrix eingebrachten aktiven pharmazeutischen Inhaltsstoff besteht; Viskosität verleihenden Agenzien; Tensid; Suspendierungsmittel; und Suspensionmedium.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform werden weiche Gelatinekapseln einer pharmazeutischen Formulierung bereitgestellt, die im wesentlichen aus ungefähr 60 mg Gewicht Pseudoephedrin HCl, ungefähr 10 bis 20 mg Gewicht an gelbem Bienenwachs, ungefähr 15 bis 25 mg Gewicht an partiell hydriertem Pflanzenöl, ungefähr 2 bis 8 mg Gewicht Lecithin, ungefähr 2 bis 8 mg Gewicht Siliziumdioxid und ungefähr 150 bis 250 mg Gewicht an Sojabohnenöl besteht.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung bereitgestellt, welche die Schritte der Herstellung einer aus Sojabohnenöl und partiell hydrierten Pflanzenöl bestehenden öligen Matrix und Wärme behandeln der öligen Mischung mit Bienenwachs, damit sich das Bienenwachs auflöst oder in die Matrix schmilzt, umfaßt. Die Verfahrensschritte umfassen ferner das Mischen von Lecithin in die ölige Matrix und Mischen des aktiven pharmazeutischen Inhaltsstoffes in die Matrix. Kolloidales Siliziumdioxid wird zur Bildung einer homogenen Mischung zu der Matrix gegeben und zur Reduzierung wird der pharmazeutische Komplex in eine Kapsel eingeschlossen und enthält bevorzugt 60 mg Gewicht Pseudoephedrin HCl, ungefähr 10 bis 20 mg Gewicht gelbes Bienenwachs, ungefähr 15 bis 25 mg Gewicht partiell hydriertes Öl, ungefähr 2 bis 8 mg Gewicht Lecithin, ungefähr 2 bis 8 mg Gewicht Siliziumdioxid und ungefähr 150 bis 250 mg Gewicht Sojabohnenöl. In einer bevorzugten Ausführungsform ist der pharmazeutische Komplex in eine weiche Gelatinekapsel/Arzneimittelfreisetzungsvorrichtung eingeschlossen.
Ein möglicher Vorteil von bevorzugten Ausführungsformen ist der, daß der aktive Inhaltsstoff (entweder alleine oder zusammen mit einem oder mehreren Arzneimittelhilfsstoffen) mit Wachs beschichtet ist, was die Extraktion von Pseudoepehedrin und seinen Derivaten erschwert. Noch ein weiterer Vorteil der bevorzugten Ausführungsformen ist der, daß die Medikamentenfreisetzung der pharmazeutischen Formulierung mittels einer weichen Gelatinekapsel erreicht wird und dieses es für jemanden relativ schwierig macht, den pharmazeutisch aktiven Inhaltsstoff zu extrahieren, anders als im Fall einer Tablette als nicht verschreibungspflichtiges Medikamentenprodukt (OTC Drug Product). Somit wird die Mißbrauchsmöglichkeit des Medikaments minimiert.
Ein weiterer möglicher Vorteil der bevorzugten Ausführungsformen ist der, daß bevorzugte Formulierungen Arzneimittelhilfsstoffe wie gelbes Bienenwachs und Sojabohnen einschließen, welches natürliche Substanzen sind, welche die Extraktion weiter erschweren. Dies macht es in Verbindung mit der Einkapselung in weiche Gelatine zu einem relativ komplexen Mehrschrittverfahren, um Pseudoephedrin aus der öligen Matrix zu extrahieren. Somit verringern die bevorzugten Ausführungsformen das Mißbrauchspotential des Arzneimittelprodukts deutlich.
Ausführliche Beschreibung der bevorzugten Ausführungsform
Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Formulierungen mit Pseudoephedrin HCl als pharmazeutisch aktiven Inhaltsstoff zur oralen Verabreichung in der Form von weichen Gelatinekapseln. Die Formulierung umfaßt auch partiell hydriertes Pflanzenöl, gelbes Bienenwachs, kolloidales Siliziumdioxid, Sojabohnenöl und Lecithin.
In den bevorzugten Ausführungsformen haben wir Sojabohnenöl als Suspensionsmedium und gelbes Bienenwachs als Suspendierungsmittel verwendet. Hydriertes Pflanzenöl ist als Viskosität induzierendes Mittel verwendet worden und kolloidales Siliziumdioxid zum Erreichen einer einheitlichen Dosisdispersion in den bevorzugten Ausführungsformen. In einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die Kapseln keine anderen pharmazeutisch aktiven Materialien als Pseudoephedrin und/oder ein Salz desselben.
Gemäß den bevorzugten Ausführungsformen bildet Wachs einen Teil der Füllzusammensetzung, die sich innerhalb der Gelatinehülle befindet. Eine Beschichtung des vom pharmazeutisch aktiven Produkts in der Mischung aus Wachs und Öl wird erzielt, was es schwierig macht, die aktive Form der Formulierung zu isolieren.
Die folgenden Beispiele erläutern bevorzugte Ausführungsformen der pharmazeutischen Zusammensetzungen, die Pseudoephedrin HCl als hauptsächlichen Inhaltsstoff umfassen. BEISPIELE Beispiel 1
Obwohl Pseudoephedrin HCl eine bevorzugte Form des aktiven Inhaltsstoffes ist, wird die Verwendung der freien Base oder andererseits von Pseudoephedrin auch in Erwägung gezogen.
Im allgemeinen umfassen Gelatinekapselformulierungen für weiche Gelatinekapseln Rohgelatine, Weichmacher, Lösungsmittel und optionale Inhaltsstoffe, wie Aromen und Farbmittel. Typischerweise schließt der Weichmacher Glycerin oder Sorbitol ein. Ein bevorzugter Weichmacher ist Glycerin in diesem Fall. Eine bevorzugte Gelatineformulierung für die weiche Gelatinekapsel, die gemäß den bevorzugten Ausführungsformen verwendet wird, schließt Gelatine in der Menge von ungefähr 40 bis 45% ein und einen Weichmacher in dem Bereich von ungefähr 18 bis 25%. Die Kapselformulierung kann auch andere geeignete Additive enthalten, die der Kapsel verschiedene spezifische Eigenschaften verleihen, wie Aussehen und Textur.
Die folgenden Beispiele erläutern bevorzugt Ausführungsformen verschiedener Pseudoephedrin HCl-Formulierungen mit weicher Gelatinehülle. Diese Beispiele erläutern besondere Ausführungsformen der Erfindung und dienen nicht zur Beschränkung des Umfangs der Erfindung auf irgendeine Weise. Beispiel 2
Beispiel 3
Die verschiedenen oben beschriebenen Verfahren und Techniken geben eine Anzahl von Wegen zur Ausführung der Erfindung an. Es ist natürlich zu verstehen, daß nicht alle beschriebenen Ziele oder Vorteile gemäß einer hierin beschriebenen besonderen Ausführungsform erzielt werden können. So wird zum Beispiel der Fachmann erkennen, daß die Formulierungen und Verfahren auf eine Weise formuliert oder ausgeführt werden können, die einen Vorteil oder eine Gruppe von Vorteilen, wie sie hierin gelehrt werden, erzielt oder optimiert, ohne notwendigerweise andere Ziele oder Vorteile zu erzielen, die hierin gelehrt oder angegeben werden.
Ferner wird der Fachmann die Austauschbarkeit verschiedener Merkmale aus unterschiedlichen Ausführungsformen erkennen. Gleicherweise können die verschiedenen Merkmale und Schritte, wie sie oben diskutiert wurden, als auch andere bekannte Äquivalente für ein jedes solches Merkmal oder in jeden solchen Schritt vom Durchschnittsfachmann gemischt oder angepaßt werden, um die Verfahren in Übereinstimmung mit den hierin beschriebenen Grundsätzen auszuführen.
Obwohl die Erfindung in Zusammenhang mit bestimmten Ausführungsformen und Beispielen offenbart wurde, wird der Fachmann verstehen, daß die Erfindung sich über die spezifisch offenbarten Ausführungsformen auf alternative Ausführungsformen erstreckt und/oder verwendet sowie offensichtliche Modifikationen und Äquivalente derselben. Dementsprechend wird die Erfindung nicht durch die spezifischen Offenbarungen der hierin angegebenen bevorzugten Ausführungsformen beschränkt, sondern durch die beigefügten Ansprüche.
Oral verabreichbare pharmazeutische Formulierung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine oral verabreichbare pharmazeutische Formulierung mittels einer weichen Gelatinekapsel als Arzneimittelfreisetzungsvorrichtung, wobei die pharmazeutische Formulierung Pseudoephedrin HCl als aktiven pharmazeutischen Inhaltsstoff hat. Der aktive pharmazeutische Inhaltsstoff Pseudoephedrin HCl ist in eine ölige Matrix eingeschlossen, wobei die Formulierung auch Viskosität verleihende Agenzien beinhaltet, ein Tensid; ein Suspendierungsmittel; und ein Suspensiomedium. Die Viskosität verleihenden Agenzien sind partiell hydriertes Pflanzenöl und kolloidales Siliziumdioxid, das Tensid Lecithin ist, das Suspendierungsmittel aus gelbes Bienenwachs und das Suspensiosmnedium Sojaöl. In einer bevorzugten Ausführungsform besteht die Formulierung ausschließlich aus ungefähr 60 mg Gewicht Pseudoephedrin HCl, aus ungefähr 15 bis 25 mg Gewicht partiell hydriertem Pflanzenöl, aus ungefähr 10 bis 20 mg Gewicht gelbem Bienenwachs, aus ungefähr 2 bis 8 mg Gewicht Lecithin, aus ungefähr 2 bis 8 mg Gewicht Siliziumdioxid; und aus ungefähr 150 bis 250 mg Gewicht Sojabohnenöl. Außerdem wird ein Verfahren zur Herstellung der Formulierung offenbart.

Claims

Oral verabreichbare pharmazeutische Formulierung, im wesentlichen bestehend aus einem in einer öligen Matrix eingeschlossenen pharmazeutischen Inhaltsstoff; Viskosität verleihenden Agenzien; Tensid; Suspendierungsmittel und Suspensionsmedium.
Oral verabreichbare pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, wobei der aktive pharmazeutische Inhaltsstoff Pseudoephedrinhydrochlorid ist.
Oral verabreichbare pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, wobei die Viskosität verleihenden Agenzien partiell hydriertes Pflanzenöl und kolloidales Siliziumdioxid sind.
Oral verabreichbare pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, wobei das Tensid Lecithin ist.
Oral verabreichbare pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, wobei das Suspendierungsmittel gelbes Bienenwachs ist.
Oral verabreichbare pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, wobei das Suspensionsmedium Sojabohnenöl ist.
Oral verabreichbare pharmazeutische Formulierung, bestehend im wesentlichen aus ungefähr 60 mg Pseudoephedrin HCl, ungefähr 10 – 20 mg gelbem Bienenwachs, ungefähr 15 – 25 mg partiell hydriertem Pflanzenöl, ungefähr 2 – 8 mg Lecithin, ungefähr 2 – 8 mg kolloidalem Siliziumdioxid; und ungefähr 150 – 250 mg Sojabohnenöl.
Oral verabreichbare pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 7, wobei der in der öligen Matrix eingebettete pharmzeutische Komplex in eine Kapsel eingebracht ist.
Oral verabreichbare pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 8, wobei die Kapsel eine weiche Gelatinekapsel ist.
Oral verabreichbare pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 7, wobei das Tensid verwendet wird, um der Matrix Gleitfähigkeit zu verleihen.
Oral verabreichbare pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 10, wobei der in die ölige Matrix eingebettete pharmazeutische Komplex in eine Kapsel eingebracht ist.
Oral verabreichbare pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 11, wobei die Kapsel eine weiche Gelatinekapsel ist.
Oral verabreichbare pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 7, wobei das partiell hydrierte Pflanzenöl und das kolloidale Siliziumdioxid als Agenzien zur Verbesserung der Viskosität eingesetzt werden.
Verfahren zur Herstellung einer oral verabreichbaren pharmazeutischen Formulierung, umfassend: Herstellen einer öligen Matrix, bestehend aus Sojabohnenöl und partiell hydriertem Pflanzenöl; Wärmebehandeln der öligen Mischung mit Bienenwachs, wobei des Bienenwachs in die ölige Matrix hinein schmilzt; Einmischen von Lecithin in die ölige Matrix; Mischen des aktiven pharmazeutischen Inhaltsstoffs mit der Matrix; Zufügen des kolloidalen Siliziumdioxids zu der Matrix zur Bildung einer homogenen Mischung; und Einfügen des resultierenden pharmazeutischen Komplexes in eine Kapsel.
Verfahren zur Herstellung einer oral verabreichbaren pharmazeutischen Formulierung gemäß Anspruch 14, wobei der aktive pharmazeutische Inhaltsstoff Pseudoephedrinhydrochlorid ist.
Verfahren zur Herstellung einer oral verabreichbaren pharmazeutischen Formulie- rung gemäß Anspruch 14, wobei die Kapsel eine weiche Gelatinekapsel ist.