DE60001223T2

DE60001223T2 - Tris enthaltende propofol-formulierung

Info

Publication number: DE60001223T2
Application number: DE60001223T
Authority: DE
Inventors: Mathew Mary GEORGE; Pui-Ho Yuen; A. Martin JOYCE
Original assignee: Wyeth LLC
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1999-03-24
Filing date: 2000-03-23
Publication date: 2004-01-22
Anticipated expiration: 2020-03-24
Also published as: DK1163007T3; BR0009286A; US6177477B1; WO2000056364A1; AU3909400A; DE60001223D1; EP1163007A1; EP1163007B1; CA2367093A1; ES2189750T3; ATE231003T1

Description

Hintergrund der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige pharmazeutische Öl-in-Wasser Emulsionszusammensetzungen, welche 2,6-Diisopropylphenol, also Propofol enthalten.
Propofol ist ein injizierbares Anästhetikum, welches verwendet werden kann, um allgemeine Anästhesie herbeizuführen und aufrechtzuerhalten und zur Beruhigung, zum Beispiel auf Intensivstationen. Es gibt eine Anzahl an bekannten Propofol-Formulierungen. Siehe zum Beispiel UK-Patent 1472793, US-Patent Nr. 4452817 und US-Patent Nr. 5714520. Eine Formulierung von Propofol ist eine Öl-in-Wasser Emulsion.
Von sterilen Propofol-Formulierungen, einschließlich Öl-in-Wasser Emulsionsformulierungen von Propofol ist gelehrt worden, dass sie Konservierungsstoffe einschließen, um Verunreinigung von außen zu verhindern. Idealerweise wird die Konzentration an Konservierungsstoff bei einem Minimum gehalten, insbesondere wo Propofol für die Aufrechterhaltung allgemeiner Anästhesie und Beruhigung verabreicht wird, wo solch eine Behandlung die Möglichkeit eröffnet, dass einem Patienten im Verlauf der Behandlung,signifikante Mengen an Konservierungsstoff verabreicht werden. Zusätzlich sollte ein Konservierungsstoff, um für den beabsichtigten Zweck, nämlich die Verhinderung von Verunreinigung von außen, wirksam zu sein, ein Breitband-Konservierungsstoff sein, also wirksam gegen Gram-negativ (wie Pseudomonas aeruginosa) und Gram-positiv (also Staphylococcus aureus) Bakterien sein, als auch gegenüber Hefe (wie Candida albicans) bei brauchbaren Konzentrationen. Von Edetate ist gelehrt worden, dass es der einzige Konservierungsstoff ist, welcher eine antimikrobielle Breitbandwirkung hat und in der wässerigen Phase ohne Destabilisieren der Öl-in-Wasser Propofol-Formulierung angewendet werden kann. Siehe US-Patent 5714520.
Tromethamin (TRIS) ist ein bekanntes Puffermittel und Elektrolyt. Es ist ebenfalls vorhergehend vorgeschlagen worden, dass Tromethamin die antimikrobiellen Wirkungen von EDTA und anderen Wirkstoffen verstärken kann. Tjoelker et al., J. Dairy Science, 68, Suppl. 1, 196 (1985); Angus Chemical Company, Technology Review, p. 10–13. Von Tromethamin ist nicht gelehrt worden, dass es allein als antimikrobieller Wirkstoff wirksam ist. Ferner würde aufgrund seiner ionischen Natur von Tromethamin nicht er wartet, dass es mit einer Öl-in-Wasser Emulsion kompatibel ist, da von ionischen Verbindungen und Elektrolyten bekannt ist, dass sie Öl-in-Wasser Emulsionen destabilisieren. Siehe US-Patent 5714520.
Trotz dieser und anderer Lehren ist überraschend herausgefunden worden, dass Tromethamin als.Konservierungsstoff in einer Öl-in-Wasser Emulsion brauchbar ist. So sind Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung hervorragende Breitband-Konservierungsstoffe, welche in einer Propofol enthaltenden Öl-in-Wasser Emulsion brauchbar sind.
Beschreibung der Erfindung
Die Erfindung ist eine sterile pharmazeutische Zusammensetzung von Propofol zur parenteralen Verabreichung, welche eine Öl-in-Wasser Emulsion umfasst, in welcher Propofol in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel gelöst und mit Wasser, welches Tromethamin als Konservierungsstoff enthält, emulgiert ist. Der Konservierungsstoff ist in einer Menge eingeschlossen, welche ausreichend ist, um jedes signifikante Wachstum von Mikroorganismen für mindestens 24 Stunden im Falle von Verunreinigung von außen zu verhindern.
Mit einer Öl-in-Wasser Emulsion ist ein Zweiphasensystem gemeint, welches sich im Äquilibrium befindet und tatsächlich als Ganzes kinetisch stabil und thermodynamisch instabil ist.
Verhinderung von signifikantem Wachstum von Mikroorganismen meint Wachstum von Mikroorganismen, welches vorzugsweise nicht mehr als ein 10-facher Anstieg nach Verunreinigung von außen ist. Zum Zwecke dieser Definition beträgt die Verunreinigung im Allgemeinen etwa 10 bis etwa 200 Kolonie-bildende Einheiten / ml bei Temperaturen im Bereich von 20° bis etwa 25°C.
Tromethamin, wie es hierin verwendet wird, betrifft 2-Amino-2-hydroxymethyl-l,3-propandiol, auch als TRIS bekannt. Typischerweise ist Tromethamin in Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung im Mengen von nicht mehr als etwa 0,25 Gew.-% vorhanden. Vorzugsweise ist Tromethamin im Bereich von etwa 0,15 Gew.% bis 0,25 Gew.% vorhanden. In einigen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung ist Tromethamin im Mengen von etwa 0,2 Gew.-% vorhanden. In weiteren Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung ist Tromethamin in Mengen von etwa 0,24 Gew.-% vorhanden.
Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen typi scherweise von 0,1 bis 5 Gew.-% Propofol und bevorzugterweise von 1 bis 2 Gew.-% Propofol. Insbesondere umfassen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung 1 Gew.-% bis 2 Gew.-% Propofol.
Die Öl-in-Wasser Emulsion kann durch Lösen von Propofol und weiteren in Öl löslichen Inhaltsstoffen in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, Vorsehen einer wässerigen Phase, welche einen Surfactanten und weitere wasserlösliche Inhaltsstoffe umfasst, und Homogenisieren der öligen und wässerigen Phase hergestellt werden, um eine konzentrierte Emulsion vorzusehen. Die konzentrierte Emulsion wird mit Wasser auf ein Endvolumen gebracht und wieder homogenisiert. Die Emulsion kann filtriert werden. Schließlich wird Tromethamin zugegeben. Alternativ kann Tromethamin anfänglich in die wässerige Phase zugegeben werden. Die Formulierung wird sterilisiert.
Das mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel ist geeigneterweise in einer Menge vorhanden, welche bis zu 30 Gew.-% der Zusammensetzung, geeigneter 5–25%, vorzugsweise 10–20%-und insbesondere etwa 10% beträgt.
Eine große Bandbreite an mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln kann in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Typischerweise ist das mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel ein Pflanzenöl, zum Beispiel Sojabohnen-, Saflor-, Baumwollsamen-, Mais-, Sonnenblumen-, Arachis-Castor- oder Olivenöl. Vorzugsweise ist das Pflanzenöl Sojabohnenöl. Alternativ ist das mit Wasser nicht. mischbare Lösungsmittel ein Ester einer mittel- oder langkettigen Fettsäure, zum Beispiel ein Mono-, Di- oder Triglycerid; oder ein chemisch modifiziertes oder hergestelltes Palmitat, ein Glyceralester oder Polyoxyl-hydriertes Castoröl. In einer weiteren Alternative kann das mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel ein marines Öl sein, zum Beispiel Dorschleber-. oder anderes, von Fisch hergeleitetes Öl. Geeignete Lösungsmittel schließen ebenfalls fraktionierte Öle ein, zum Beispiel fraktioniertes Kokosöl oder modifiziertes Sojabohnenöl. Ferner können die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung ein Gemisch aus zwei oder mehr der obigen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel umfassen.
Die Ölphase, welche Propofol und ein mit.Wasser nicht mischbares Lösungsmittel umfasst, wird mit einer wässerigen Phase homogenisiert, welche einen Surfactanten umfasst, um eine konzentrierte Emulsion vorzusehen. Der Surfactant kann in Mengen von nicht mehr als etwa 2 Gew.-%, geeigneter etwa 1 Gew.-% bis etwa 2 Gew.-% und vorzugsweise etwa 1,2 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden sein. Geeignete Surfactanten schließen synthetische, nicht ionische Surfactanten ein, zum Beispiel ethoxylierte Ether und Ester und Polypropylen-Polyethylen Block-Copolymere, und Phosphatide, zum Beispiel natürlich vorkommende Phosphatide, wie Ei- und Soja-Phosphatide und modifizierte oder künstlich manipulierte Phosphatide (zum Beispiel durch physikalische Fraktionierung und/oder Chromatographie hergestellt), oder Gemische daraus. Bevorzugte Surfactanten sind Ei- und Soja-Phosphatide. Am meisten wird Eierlecithin bevorzugt.
Tonizitätsmodifikatoren sind Verbindungen, welche die Zusammensetzung mit Blut isotonisch machen. Tonizitätsmodifikatoren sind geeigneterweise in Mengen von nicht mehr als etwa 3 Gew.-%, bevorzugter etwa 1% bis etwa 2,5% und am meisten geeignet etwa 2,25 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung vorhanden. Geeignete Tonizitätsmodifikatoren schließen Glycerin ein.
Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden geeigneterweise so formuliert, dass sie einen alkalischen pH aufweisen. In einigen bevorzugten Ausführungsformen reicht der pH von etwa 8,5 bis etwa 10,0. In bevorzugteren.Ausführungsformen reicht der pH von etwa 9,5 bis etwa 10,0. Falls notwendig kann der pH mittels Alkali wie Natriumhydroxid, oder Säure wie Salzsäure angepasst werden.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind typischerweise sterile, wässerige Formulierungen und werden gemäß herkömmlicher Herstellungsverfahren unter Verwendung von zum Beispiel aseptischer Herstellung oder Endsterilisierung durch Behandlung im Autoklaven hergestellt.
Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind als Anästhetikum brauchbar, was Beruhigung und Herbeiführung und Aufrechterhaltung allgemeiner Anästhesie einschließt. Entsprechend sieht die vorliegende Erfindung in einem weiteren Aspekt ein Verfahren zum Herstellen von Anästhesie (einschließlich Beruhigung und Herbeiführung und Aufrechterhaltung allgemeiner Anästhesie) in warmblütigen Tieren, einschließlich Menschen vor, was parenterales Verabreichen einer sterilen, wässerigen, pharmazeutischen Zusammensetzung umfasst, welche eine Öl-in-Wasser Emulsion aus Propofol und Tromethamin umfasst.
Dosierungspläne werden durch die Fachleute geschätzt und können von Patient zu Patient variieren. Im Allgemeinen betragen Dosierungsgrade von Propofol zum Erzeugen von allgemeiner Anästhesie etwa 2,0–2,5 mg/kg für einen Erwachsenen. Die Dosierung zur Beibehaltung von Anästhesie beträgt im Allgemeinen etwa 4–12 mg/kg/Std. Beruhigende Wirkung kann zum Beispiel mit einer Dosierung von 0,3–4,5 mg/kg/Std. erreicht werden.
Die oben bezüglich dem Einschließen von Tromethamin in Propofol-Zusammensetzungen genannten Vorteile gelten auch für intravenöse Fettemulsionen, welche typischerweise über Perioden von einem Tag oder mehr an bedürftige Patienten verabreicht werden. Beispiele für solche intravenösen Fettemulsionen schließen Intralipid (vermarktet durch Pharmacia), Lipofundin (Braun) und Travamulsion (Baxter) ein. Intralipid, Lipofundin und Travamulsion sind alle Warenzeichen.
Diese Erfindung sieht somit sterile, intravenöse Fettemulsionen vor, welche eine Menge eines Konservierungsstoffs umfassen, welcher im Wesentlichen aus Tromethamin besteht und aus reicht, um signifikantes Wachstum von Mikroorganismen für mindestens 24 Stunden zu verhindern, also Verhinderung von einem mehr als zehnfachen Anstieg im Wachstum von Mikroorganismen nach Verunreinigung von außen. Insbesondere sieht die vorliegende Erfindung eine sterile, wässerige Zusammensetzung zur parenteralen Verabreichung vor, welche eine Öl-in-Wasser Emulsion umfasst, in welcher ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel mit Wasser emulgiert wird, welches eine Menge an Konservierungsstoff enthält, welche im Wesentlichen aus Tromethamin besteht, wobei besagte Menge an Konservierungsstoff ausreichend ist, signifikantes Wachstum von Mikroorganismen für mindestens 24 Stunden zu verhindern.
In weiteren Aspekten der Erfindung wird eine sterile, wässerige Zusammensetzung zur parenteralen Verwendung vorgesehen, welche eine Öl-in-Wasser Emulsion umfasst, in welcher ein pharmazeutischer Wirkstoff in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel gelöst und mit Wasser emulgiert wird, welches einen Konservierungsstoff enthält, welcher im Wesentlichen aus Tromethamin besteht. Geeignete pharmazeutische Wirkstoffe sind jene, die in der Lage sind, parenteral in einer Öl-in-Wasser Emulsion verabreicht zu werden, und typischerweise lipophil sind. Zum Beispiel Antipilzmittel, Antikrebsmittel, Antiemetika, Ste roide, Wirkstoffe, die auf das zentrale Nervensystem wirken, Barbiturate und Vitaminpräparate. Insbesondere werden Öl-in-Wasser Emulsionen vorgesehen, welche einem bedürftigen Patienten typischerweise für einen ausgedehnten Zeitraum, im Allgemeinen über 12 Stunden und mehr, typischerweise für eine Dauer von mehr als 24 Stunden verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele sind veranschaulichend gemeint und nicht so, dass sie die Erfindung eingrenzen.
Beispiele
Herstellung von Propofol-Formulierung
Tabelle I: Mengen

Bestandteil Gew.-%

Propofol 1,0

Sojabohnenöl 10,0

Eierlecithin 1,2

Glycerin 2,25

Tromethamin 0,2

Natriumhydroxid qs

Wasser für Injektion bis 100
Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung wird geeigneterweise bei pH 8,5–10,0 formuliert.
Herstellung:
Eine sterile, wässerige Öl-in-Wasser Emulsion zur parenteralen Verabreichung wird wie folgt hergestellt:

1. Eine wässerige Phase wird durch Zugeben von Glycerin und Eierlecithin in Wasser hergestellt.
2. Die Ölphase wird durch Zugeben von Propofol zum Sojabohnenöl hergestellt.
3. Die Ölphase wird bei 40°C zu der wässerigen Phase zugegeben und bei hohem Druck von größer als 15000 PSI homogenisiert.
4. Die konzentrierte Emulsion wird mit Wasser zum Endvolumen gebracht und bei hohem Druck homogenisiert. Nachdem die Endemulsion gebildet ist, wird sie filtriert und das Tromethamin wird zugegeben. Tromethamin kann hier oder in Schritt 1 zugegeben werden. Sie wird dann in Behälter unter Stickstoff gefüllt und im Autoklaven behandelt.

Alle Verfahrensstufen werden unter Stickstoff durchgeführt und die Gewichte beziehen sich auf das Gewicht im Endvolumen.
Öl-in-Wasser Emulsionen, welche 0%, 0,15% oder 0,24 Tromethamin und 1% Propofol enthalten, können auf ähnliche Weise unter Verwendung der Mengen an Inhaltsstoffen wie in Tabelle I beschrieben, und Anpassen des pH entsprechend mit Natriumhydroxid oder Salzsäure hergestellt werden.
Mikrobiologische Wirksamkeit
Öl-in-Wasser Formulierungen aus 1% Propofol (Tabelle I), welche verschiedene Zusatzstoffe und 0% 0,15, 0,2% und 0,24% Tromethamin enthielten, wurden wie oben beschrieben hergestellt. Kulturlösungen von Standard USP Konservierungsstoff-Wirksamkeits-Testorganismen Staphylococcus aureus (ATCC 6538), Pseudomonas aeruginosa (ATCC 9027) und Candida albicans (ATCC 10231) wurden bei etwa 100 Kolonien-bildenden Einheiten pro ml zu den Testformulierungen zugegeben. Die Aliquoten werden bei 20-25°C inkubiert und auf Wachstumsfähigkeitszählungen für die besagten Organismen nach 24 Stunden getestet. Die Daten für die Propofol-Emulsionsformulierungen werden unten angegeben. Tromethamin ist beim Verhindern von nicht mehr als 10-fachem Anstieg im Wachstum von Mikroorganismen für mindestens 24 Stunden nach mikrobieller Verunreinigung bei Konzentrationen von nicht mehr als etwa 0,25% wirksam.
Beispiel 1 Formulierung ohne Konservierungsstoff
Beispiel 2 Tromethamin 0,15%, pH 9,3 (angepasst mit NaOH)
Beispiel 3 Tromethamin 0,20%, pH 9,3 (angepasst mit NaOH)
Beispiel 4 Tromethamin 0,24%, pH 9,4 (angepasst mit NaOH)
Beispiel 5. Tromethamin 0,24%, pH 9,2 (angepasst mit HCl)
Beispiel 6 Tromethamin 0,24%, pH 8,9 (angepasst mit HCl)
Wie durch die obigen Ergebnisse gezeigt, ist Tromethamin wirksam beim Verhindern von nicht mehr als 10-fachem Anstieg im Wachstum von sowohl Gram-positiven, als auch Gram-negativen Bakterienstämmen, als auch Hefe.

Claims

Sterile pharmazeutische Zusammensetzung zur parenteralen Verabreichung, welche eine Öl-in-Wasser Emulsion umfasst, welche Propofol in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel und eine Menge an Tromethamin umfasst, wobei besagte Mengen ausreichend sind, um eine nicht mehr als zehnfache Steigerung des Wachstums von Mikroorganismen für mindestens vierundzwanzig Stunden nach zufälliger Verunreinigung von außen zu verhindern.
Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Mikroorganismen mindestens Staphylococcus aureus (ATCC 6538), Pseudomonas aeruginosa (ATCC 9027) und Candida albicans (ATCC 10231) einschließen.
Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, welche nicht mehr als etwa 0,25 Gew.-% Tromethamin umfasst.
Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, welche von etwa 0,15 bis etwa 0,25 Gew.-% Tromethamin umfasst.
Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, welche nicht mehr als etwa 30 Gew.-% eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels umfasst.
Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, welche von etwa 10 Gew.-% bis etwa 20 Gew.-% eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels umfasst.
Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, worin das mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel Pflanzenöl oder Ester einer Fettsäure ist.
Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, worin das mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel Sojabohnenöl ist.
Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin der pH etwa 8,5 bis etwa 10,0 beträgt.
Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, welche etwa 1% bis etwa 2% Propofol umfasst.
Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, welche etwa 1% Propofol umfasst.
Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, welche etwa 2% Propofol umfasst.
Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, welche ferner einen Surfactanten umfasst.
Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 13, worin der Surfactant ein natürlich vorkommendes Phosphatid ist.
Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 14, worin das natürlich vorkommende Phosphatid Eierlecithin ist.
Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 13, worin der Surfactant ein nicht natürlich vorkommendes Phosphatid ist.
Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, welche mit Blut isotonisch ist.
Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 17, welche durch Einschluss von Glycerin mit Blut isotonisch ist.
Sterile pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Öl-in-Wasser Emulsion, welche umfasst: a) etwa 2 Gew.-% Propofol; b) etwa 10 Gew.-% Sojabohnenöl; c) etwa 1,2 Gew.-% Eierlecithin; d) etwa 2,25 Gew.-% Glycerin; e) etwa 0,2 Gew.-% Tromethamin; f) Natriumhydroxid qs; g) Wasser bis 100.
Sterile pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Ö1-in-Wasser Emulsion, welche umfasst: a) etwa 1 Gew.-% Propofol; b) etwa 10 Gew.-% Sojabohnenöl; c) etwa 1,2 Gew.-% Eierlecithin; d) etwa 2,25 Gew.-% Glycerin; e) etwa 0,2 Gew.-% Tromethamin; f) Natriumhydroxid qs; g) Wasser bis 100.
Sterile, intravenöse Fettemulsion, welche eine Menge an Tromethamin umfasst, welche ausreichend ist, um eine mindestens zehnfache Steigerung des Wachstums von Mikroorganismen nach Verunreinigung von außen für mindestens 24 Stunden zu verhindern.
Verfahren zum Herstellen einer sterilen, pharmazeutischen Zusammensetzung zur parenteralen Verabreichung, welches die Schritt umfasst: a) Vorsehen einer Ölphase, welche ein Pharmazeutikum und ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel umfasst; b) Vorsehen einer wässerigen Phase, welche einen Surfactan ten umfasst; c) Homogenisieren der Ölphase und wässerigen Phasen, um eine konzentrierte Emulsion vorzusehen; d) Vorsehen von Konservierungsstoff in Wasser; e) Homogenisieren der konzentrierten Emulsion mit Konservierungsstoff in Wasser, um eine Endemulsion vorzusehen; und f) Sterilisieren der Endemulsion.
Verfahren zum Begrenzen von mikrobiellem Wachstum in einer sterilen Öl-in-Wasser Emulsion pharmazeutischen Zusammensetzung, nach Verunreinigung von außen von besagter steriler Zusammensetzung, welches Einschließen einer Menge an Tromethamin in besagte Öl-in-Wasser Emulsion umfasst, welche ausreichend ist, um mindestens einen zehnfachen Anstieg des Wachstums von Mikroorganismen für mindestens vierundzwanzig Stunden nach Verunreinigung von außen zu verhindern.