DE1617275C - Röntgenkontrastmittel - Google Patents

Description

ι ²

Die Erfindung bezieht sich auf ein Kontrastmittel, stand einer wasserfreien oder nahezu wasserfreien

das insbesondere für die röntgenologische Sichtbar- Emulsion gelagert, die im folgenden als »Grundemul-

machung des Lymphgefäßsystems (Lymphographie) sion« bezeichnet wird. In der Grundemulsion soll nur

verwendet wird, jedoch auch für andere Zwecke, bei- so viel Wasser vorhanden sein, wie laut den bestehen-

spielsweise die Hepatographie, zur Anwendung ge- 5 den Vorschriften (z. B. in der US. Pharmacopoeia) in

langen kann. Glyzerin zulässig ist. Die erwähnte Emulsion besteht

Röntgenkontrastmittel sind in einer Vielzahl be- aus der genannten Zusammensetzung, insbesondere

kannt und werden beispielsweise unmittelbar durch aus 35 bis 55°/o des jodierten pflanzlichen Öls oder

Injektion in den Körper des zu untersuchenden Lebe- des jodierten niedermolekularen Alkylesters eines

wesens eingegeben. Die Lymphographie hat sich als io pflanzlichen Öles im Gemisch mit 40 bis 60 °/₀ Glyzerin

ein wertvolles diagnostisches Hilfsmittel bei der Er- und 4 bis 8°/₀ des äthanollöslichen Lezithins als

mittlung von Störungen des lymphatischen Systems Emulgator.

erwiesen. Das Verfahren ermöglicht die Sichtbar- Eine Wasserrrienge bis zu etwa 10 °/₀ des Gewichtes

machung der Lymphknoten und Lymphkanäle. Es ist des Glyzerins, das normalerweise darin vorhanden ist,

besonders geeignet zur Untersuchung der Becken- 15 ist zulässig und verursacht keine schädlichen oder

knoten und der hinter dem Bauchfell liegenden Kno- unerwünschten Wirkungen. Natürlich ist es schwierig,

ten, die bislang einer Untersuchung nicht zugänglich ein absolut wasserfreies Glyzerin herzustellen, da

waren. dieses stark hygroskopisch ist, und daher würde die

Zwar ist es an sich bekannt, jodierte pflanzliche öle, technische Herstellung eines absolut wasserfreien beispielsweise jodiertes Mohnöl, oder die jodierten 20 Glyzerins im Grunde äußerst kostspielig sein. Glück-Ester pflanzlicher öle zu verwenden. Das öl wird licherweise ist dies nicht erforderlich,
vorzugsweise direkt in ein Lymphgefäß injiziert, Die Grundemulsion wird insbesondere in folgender welches mittels einer subkutanen Injektion eines nicht- Weise hergestellt. Das Lezithin wird in dem Glyzerin toxischen Farbstoffes sichtbar gemacht worden ist. mittels einer geeigneten Dispergiervorrichtung disper-Die jodierten öle weisen jedoch gewisse Nachteile auf; 25 giert, beispielsweise mit Hilfe einer Emulgiermaschine, sie können beispielsweise eine Lungen-ÖI-Embolie mit die mit hoher Tourenzahl rotiert. Das jodierte öl wird anschließender Atemnot, erhöhtem Puls und Brust- der erwähnten Vorrichtung zugeführt und dprt mit schmerzen und ebenso einen respiratorischen und der Lezithin-Glyzerin-Dispersion innig vermischt. Die bzw. oder cardiovasculären Kollaps verursachen. Zur Tröpfchen der Grundemulsion weisen eine Größe bis Vermeidung dieser Nachteile wurde versucht, jodierte 30 zu etwa 0,5 μ, in der Hauptsache von 0,1 bis 0,5 μ, pflanzliche Öle in einer wäßrigen Emulsion zu ver- auf. Wird die Grundemulsion bei einer Temperatur wenden. Die Herstellung einer geeigneten Emulsion von etwa +4⁰C gelagert, so bleibt sie stabil und ist bereitet jedoch beträchtliche technische Schwierig- mindestens 20 Monate lang gebrauchsfähig. Nach keiten. So neigen die Tröpfchen des jodierten Öles, 3tägigem Stehen ist die Stoffmischung autosteril, wie die zu Beginn recht klein sind, dazu, sich bei der 35 weiter unten näher ausgeführt wird. Sie weist keine Lagerung zu größeren Tröpfchen zu vereinigen, und befriedigende Autosterilität auf, ehe nicht sowohl das nach der Injektion solcher Emulsionen besteht natür- Glyzerin als auch das jodierte öl oder der jodierte lieh gleichfalls die Gefahr einer Embolie. Darüber Ester anwesend sind. .₅

hinaus sind die jodierten öle selbst keine stabilen Vor der Injektion in den Körper des Lebewesens Substanzen, und in Gegenwart von Wasser kann 4° wird zunächst die für den Endgebrauch bestimmte Hydrolyse unter Bildung der freien Fettsäuren und Emulsion hergestellt durch Vermischen und Durch-Jodide eintreten. Es ist bekannt, daß die freien Fett- schütteln der Grundemulsion mit einer sterilen, isosäuren unerwünschte pharmakologische Nebenwirkun- tonischen Wasserlösung, z. B. einer Glukose- oder gen entfalten und daß das Jodid Überempfindlichkeits- Natriumchloridlösung. Die so hergestellte Emulsion reaktionen verursachen kann. Ein weiterer Nachteil 45 weist dann einen Feinheitsgrad und eine Stabilität auf, der Emulsionen der jodierten öle des bekannten Typs die für die Zwecke der vorliegenden Erfindung völlig liegt in der Schwierigkeit, sie in steriler Form zu befriedigend sind. Die öltröpfchen der für den Enderhalten. Eine Sterilisierung der Emulsion durch Er- gebrauch bestimmten Emulsion schwanken in ihrer hitzen ist wegen der Zersetzlichkeit des jodierten Öles Größe zwischen etwa 0,1 und etwa 0,5 μ.
und des Brechens der Emulsion nicht möglich. 5° Selbst bei wechselnden Verhältnissen zwischen

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Grundemulsion und Wasserlösung bleibt die für den

steriles Röntgenkontrastmittel zu schaffen, bei dessen Endgebrauch bestimmte Emulsion, wenn sie bei einer

VerwendungLungenembolien und andereGesundheits- Temperatur von etwa +4 bis +8⁰C gelagert wird,

Störungen vermieden werden können. unverändert, und sie bleibt auch mehrere Wochen

Das Röntgenkontrastmittel, das in Form einer im 55 gebrauchsfähig.

wesentlichen wasserfreien Emulsion vorliegt und nach Die jodierten öle, nämlich jodierte pflanzliche öle

Verdünnen mit sterilem Wasser für eine sterile Injek- oder jodierte niedermolekulare Alkylester von pflanz-

tion geeignet ist, enthält erfindungsgemäß liehen ölen, werden hergestellt z. B. durch Jodieren

20 bis 65% eines jodierten pflanzlichen Öls oder eines von pflanzlichen ölen oder Estern derselben, die eine

jodierten niedermolekularen Alkylesters ^6o verhältnismäßig hohe Jodzahl aufweisen, was bekannt-

eines pflanzlichen Öles, »!^{ch das} Vorhandensein von zahlreichen Doppelb.n-

. durigen anzeigt, wobei die Jodierung in an sich ub-

^!^S JL " ^yZe»'u " ,, ,·,.,·,.· , r- . licher Weise erfolgt. Die für gewöhnlich verwendeten

3 bis 10% eines athanolloslichen Lezithins als Emul- _{jodierten p}fl_an2lichen öle oder die jodierten Ester

8^atoren· 65 derselben enthalten üblicherweise etwa 30 bis 50,

Die Prozentangaben beziehen sich hier und im fol- vorzugsweise etwa 40 Gewichtsprozent Jod.

genden jeweils auf Gewichtsprozente. Das als Emulgiermittel verwendete Lezethin muß

Das erfindungsgemäße Kontrastmittel wird im Zu- natürlich nichttoxisch sein, und aus Gründen der

Reinheit und der Nichttoxizität wird daher äthanollösliches Lezithin verwendet.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, sie aber in keiner Weise einschränken.

Beispiel 1

Glyzerin 52 Gewichtsprozent

Lezithin (äthanollösliches Soja-

bohenlezithin) 8 Gewichtsprozent

jodiertes Mohnöl 40 Gewichtsprozent

Das Lezithin wird in dem Glyzerin mittels der Dispergiervorrichtung dispergiert, worauf das jodierte Mohnöl zugesetzt und mit der Lezithin-Glyzerin-Dispersion in der obenerwähnten Vorrichtung durchgemischt wird.

Beispiel 2

Glyzerin 45 Gewichtsprozent

Lezithin (äthanollösliches Eierlezithin) 10 Gewichtsprozent

jodierter Äthylester des Mohnöls 45 Gewichtsprozent Die Emulsion wird in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 beschrieben, hergestellt.

Be i s pi el 3

Glyzerin 45 Gewichtsprozent

Lezithin (äthanollösliches Sojabohnenlezithin) 5 Gewichtsprozent

jodierter Äthylester des Mohnöls 50 Gewichtsprozent Die Emulsion wird in der gleichen Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, hergestellt.

B e i s ρ i e 1 4

Glyzerin 50 Gewichtsprozent

Lezithin (äthanollösliches Sojabohnenlezithin) 5 Gewichtsprozent

jodiertes Sesamöl ........'..... 45 Gewichtsprozent

Die Emulsion wird in der gleichen Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, hergestellt.

B ei sp i el 5

Die Herstellung der Stoffmischungen der vorangehenden Beispiele wird wiederholt mit der Abweichung, daß als jodiertes öl jodiertes Rapsöl verwendet wird.

Einer der Vorteile, die mit der vorliegenden Erfindung verbunden sind, besteht darin, daß die Grundemulsion im wesentlichen wasserfrei gemacht ist, wodurch die Gefahr einer Hydrolyse und der Jodidbildung ausgeschaltet wird. Zwar hat man bereits früher wasserfreie oder im wesentlichen wasserfreie Emulsionen aus pflanzlichen ölen hergestellt, doch sind offenbar bisher noch keine im wesentlichen wasserfreie Emulsionen von jodierten pflanzlichen ölen oder von jodierten niedermolekularen Alkylestern von pflanzlichen ölen hergestellt worden. Es ist daher überraschend, daß eine Emulsion dieser Art mit jodierten ölen hergestellt werden kann, die doch völlig verschiedene chemische und physikalische Eigenschaften aufweisen, beispielsweise ein höheres spezifisches Gewicht besitzen als pflanzliche öle.

Ein weiterer Vorteil von entscheidender Bedeutung liegt in der überraschenden Tatsache, daß eine erfindungsgemäße Emulsion steril wird, wenn sie einige Tage, z. B. 3 Tage oder mehr, bei Zimmertemperatur gelagert wird. Es ist bekannt, daß jodierte öle eine gewisse bakterizide Wirkung haben, die aber, was die Zwecke der vorliegenden Erfindung anbelangt, völlig unangemessen ist. Es ist daher außerordentlich überraschend, daß eine erfindungsgemäße Emulsion autosteril ist, und zwar um so mehr überraschend, als bekannt ist, daß Lezithin der Wirkung zahlreicher bakterizider Verbindungen entgegenwirkt.

Sterilisationstest.

Die Sterilisierwirkung der erfindungsgemäßen Emulsionen ist an Hand spezieller bakteriologischer Tests

ίο untersucht worden.

Bouillonkulturen von Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas pyocyaneus, Bacillus subtilis und Proteus vulgaris wurden in folgenden Reihen verdünnt: 1:100, 1:1000 000 und 1:100 000 000.

Von jeder dieser Lösungen wurden 0,05 ml in Reagenzgläser gefüllt, die 2,5 ml der erfindungsgemäßen Grundemulsion enthielten. Die das Gemisch enthaltenden Gläser wurden gründlich durchgeschüttelt und dann bei einer Temperatur von +4⁰C gelagert.

Nach IV₂ Stunden und nach 2, 3, 4, 5 und 14 Tagen wurde 0,1 ml des Bakterien-Emulsions-Gemisches in Reagenzgläser mit Polysorbate 80 (Polyoxyäthylensorbitan-monooleat)/Lezithin-Bouillon gefüllt. Die Gläser wurden bei 37°C bebrütet. Nach 1 und 3 Tagen wurde eine Platinöse voll des Gemisches auf Blutagarplatten übertragen, worauf die Platten 24 Stunden lang bei +37⁰C bebrütet wurden.

A. Escherichia
coli ..

B. Proteus vulgaris .....

C. Pseudomonas pyocyaneus

D. Staphylococcus
aureus ....

E. Bacillus

subtilis ...

Die bei +4⁰C gelagerte Grundemulsion

kann in l'/a Stunden 24 Stunden

■*H aSn (a) (na)

240

1600

1700

20

42 000

400

1000 !-

1 100

1,7 · 10' 2,0 · 10⁵

2,4 · 10*

4,2-10* 1,6-1O⁸

j :

1,1 · 10« j 4,4 · 10*

50	A	48 Sti a	nden na	72 Stunden a ι na
	B	1,7 · 105 1,6 · 106
	C		4,4 · 104
	D
55	E	4,4 · 10*

Diese Zahlenwerte haben sich für alle Stoffmischungen der Erfindung, die getestet wurden, als zutreffend erwiesen.

Wie aus Tabelle 1 zu ersehen ist, vermag die Grundemulsion sämtliche Bakterien der Species Bacillus subtilis innerhalb l'/₂ Stunden abzutöten. Nach 24 Stunden sind sämtliche Bakterien des Typs Proteus vulgaris abgetötet, und nach 48 Stunden sind alle Bakterien der Typen Escherichia coli und Pseudomonas pyocyaneus abgetötet. Nach Ablauf von 72 Stunden sind sämtliche Bakterien des Typs Staphyl-

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ococcus aureus gleichfalls abgetötet. Die erfindungsgemäße Grundemulsion hat demzufolge eine deutliche autosterilisierende Wirkung.

Um die Wirkung einer bekannten Emulsion eines jodierten Öles mit einer erfindungsgemäßen Emulsion in Vergleich zu setzen, wurden die folgenden Versuche durchgeführt.

Für weitere bakterizide und fungizide Vergleichsversuche wurden, die folgenden Emulsionen verwendet, wobei die Mengen der Bakterien, die Emulsionsmengen und alle übrigen Bedingungen in jedem Versuch die gleichen waren.

A = erfindungsgemäße Grundemulsion mit destilliertem Wässer im Verhältnis 1: 1 verdünnt;

B = jodiertes - Öl, Lezithin (gemäß der erfindungsgemäßen Grundemulsion), aber destilliertes Wasser an Stelle von-Glyzerin, und gleichfalls mit destilliertem Wasser im Verhältnis 1:1 verdünnt;

C '== Kontrollversüch;.

D = Lezithin, Glyzerin und Erdnußöl mit destilliertem Wasser im Verhältnis 1:1 verdünnt.

Zu den genannten Emulsionen wurden verschiedene Bakterienarten und auch Candida albicans zugesetzt.

Tabellen	7 A	2 Sti B	jnde C	η D	168St A j B	a a na	undc C	η D
	a a a	a a na	na na na	a a na	PPP'		na na na	a a na
Staphylococcus aureus Pseudomonas aeruginosa Candida albicans .....

Aus den Ergebnissen dieser Vergleichsversuche ist ersichtlich, daß die Emulsion B und die Stoff mischung D eine bakterizide Wirkung auf einige der ausgewählten Testbakterien nach 72 Stunden ausüben. Die einzige Emulsion, welche gegen die resistente Art Candida albicans wirksam ist, ist die Emulsion A gemäß der vorliegenden Erfindung. Bei dieser Wirkung handelt es sich um eine synergistische Wirkung, da weder die Stoffmischüng B und D, welche jodiertes öl bzw. Glyzerin enthalten, gegen die resistente Art Candida albicans wirksam sind.

Klinische Tests

Mit den neuen, erfindungsgemäßen Röntgenkontrastmitteln wurden sowohl Tierversuche als auch klinische Versuche mit bestem Erfolg durchgeführt. Hierbei wurden die folgenden Verdünnungen der Grundemulsion angewendet:

Grundemulsion

Glucoselösung (5,5%ig)

1 Teil

Das sterile Wasser, das für die Endverdünnung der Emulsion unmittelbar vor Gebrauch verwendet wurde, wurde für gewöhnlich in Form einer isotonischen Lösung, d. h. einer Glukose- oder Natriumchloridlösung, zugegeben, und der Wassergehalt der für den Endgebrauch bestimmten wäßrigen Emulsion betrug vorzugsweise etwa 15 bis 60°/₀ des Gewichtes der für den Endgebrauch bestimmten Emulsion.

Es wurden auch mit anderen Mengenverhältnissen zwischen der Grundemulsion und der sterilen isotonischen Lösung In-vitro-Versuchc durchgeführt. Mikroskopische Untersuchungen der genannten, für den Endgebrauch bestimmten und mil Scrum und Blut vermischten Emulsionen ergaben eine gute Verträglichkeit und eine gute Stabilität gegenüber den roten Blutkörperchen.

In diesen Stoffmischungen kann als weitere Komponente auch öllösliches Chlorophyll vorhanden sein, und zwar in der Regel bis zu etwa 2⁰J₀, vorzugsweise 1%, bezogen auf das Gewicht der Grundemulsion. Die Anwesenheit des Chlorophylls hat sich von großem Wert auf Grund der Tatsache erwiesen, daß die Lymphknoten und. Lymphkanäle wegen ihrer charakteristisehen grünen Färbung noch besser sichtbar gemacht werden.

Die klinischen Versuche beziehen sich auf die röntgenologiscjie Sichtbarmachung des Lymphgefäßsystems (Lymphographie) bei etwa 40 Patienten. Die Ergebnisse waren äußerst zufriedenstellend; die röntgenologische Sichtbarmachung gelang hervorragend, und etwaige Nebenwirkungen waren unbeachtlich. Wie aus den· Versuchsprotokollen hervorgeht, wurde der Farbstoff zunächst· subkutan verabfolgt, um die Sichtbarmachung der Lymphgefäße zu ermöglichen, und kurz danach wurde die Emulsion direkt in die sichtbar zu machenden Lymphgefäße injiziert.

Zur Kontrolle durchgeführte Lungen^-Röntgenuntersuchungen waren in keinem Fall positiv, was die Ab-

Wesenheit von gefährlichen Lungen-Öl-Embolien unter Beweis stellte.

Die Anwendung der erfindungsgemäßen Emulsionen ist jedoch nicht auf die eigentliche Lymphographie beschränkt. Ein weiteres Anwendungsgebiet ist die röntgenologische Sichtbarmachung der Leber (Hepatographie), wofür man Emulsionen von jodierten ölen oder Suspensionen von jodierten ölen zwar bereits verwendet hat, hiervon aber auf Grund der Unstabilität und aus anderen Ursachen wieder abgekommen ist.

Bei solchen Anwendungszwecken soll Chlorophyll vorzugsweise nicht anwesend sein.

Der hohe Gebrauchswert und die Eignung. der erfindungsgemäßen Stoff mischungen erstrecken sich, wie Tierversuche erwiesen, sowohl auf die Anwendung bei Menschen als auch bei niederen Tieren; das lassen die vorstehend angeführten Versuche erkennen. Die klinische Überprüfung an Menschen ist allerdings noch nicht vollständig abgeschlossen.

Claims (3)

Patentansprüche:

1. In Form einer im wesentlichen wasserfreien Emulsion vorliegendes, autosteriles Röntgenkontrastmittel, das nach Verdünnen mit sterilem Wasser für eine sterile Injektion geeignet ist_r dadurch gekennzeichnet, daß es

20 bis 65% eines jodierten pflanzlichen Öls oder eines jodierten niedermolekularen Alkylesters eines pflanzlichen Öls,

30 bis 75% Glyzerin und

3 bis 10% eines äthanollöslichen Lezithins als

Emulgator
enthält.

2. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es

35 bis 55% des jodierten pflanzlichen Öls bzw.

Alk.ylesters,
40 bis 60% Glyzerin und

4 bis 8% des äthanollöslichen Lezithins
enthält.

3. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich bis zu etwa 2% öllösliches Chlorophyll enthält.