DE60000364T2 - Verfahren zur herstellung von 5-cyanophthalid - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 5-cyanophthalidInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 5-Cyanophthalid, das eine Zwischenstufe ist, die zur Herstellung des wohlbekannten antidepressiven Arzneistoffs Citalopram, 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-(4- fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril, verwendet wird.
- Citalopram ist ein wohlbekannter antidepressiver Arzneistoff, der schon seit einigen Jahren auf dem Markt ist und die folgende Struktur hat:
- Es ist ein selektiver, zentral wirkender Serotonin-(5- hydroxytryptamin; 5-HT)-Wiederaufnahmehemmer, der entsprechend antidepressive Aktivitäten aufweist. Von der antidepressiven Aktivität der Verbindung wurde in verschiedenen Veröffentlichungen berichtet, z. B. J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295, und A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478-486.
- Citalopram kann durch das in US-PS 4 650 884 beschriebene Verfahren hergestellt werden, wonach 5-Cyanophthalid zwei aufeinanderfolgenden Grignard-Reaktionen unterworfen wird, d. h. mit 4-Fluorphenylmagnesiumhalogenid bzw. N,N- Dimethylaminopropylmagnesiumhalogenid, und die resultierende Verbindung der Formel:
- einer Ringschlussreaktion durch Dehydratisierung mit einer starken Säure unterworfen wird.
- Enantiomere von Citalopram können durch das in US-PS 4 943 590 beschriebene Verfahren hergestellt werden, d. h. durch Trennen der Enantiomere der Zwischenstufe der Formel (II) und Durchführen eines enantioselektiven Ringschlusses, um das gewünschte Enantiomer zu erhalten.
- Daher ist 5-Cyanophthalid eine wichtige Zwischenstufe zur Herstellung von Citalopram, und es ist wichtig, diesen Stoff in angemessener Qualität durch ein zweckmässiges Verfahren und in einer kostengünstigen Weise herzustellen.
- Ein Verfahren zur Herstellung von 5-Cyanophthalid wurde zuvor in Bull. Soc. Bei. Bretagne, 1951, 26, 35, und in Levy und Stephen, J. Chem. Soc., 1931, 867, beschrieben.
- Durch dieses Verfahren wird 5-Aminophthalid zum entsprechenden 5-Cyanophthalid durch Diazotierung, gefolgt von Reaktion mit CuCN, umgewandelt. 5-Aminophthalid wurde aus 4-Aminophthalimid durch ein zweistufiges Reduktionsverfahren erhalten.
- Die Synthese bestimmter Alkyl- und Phenylnitrile aus Säurechloriden wird in Tetrahedron Letters, 1982, 23, 14, 1505-1508, und in Tetrahedron, 1998. 54, 9281, beschrieben.
- Obwohl eine Anzahl anderer Verfahren versagte, wurde jetzt gefunden, dass 5-Cyanophthalid in hohen Ausbeuten durch ein zweckmässiges, kostengünstiges Eintopfverfahren aus 5-Carboxyphthalid hergestellt werden kann.
- Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung ein neues Verfahren zur Herstellung von 5-Cyanophthalid:
- bereit, umfassend die Reaktion von 5-Carboxyphthalid:
- mit einem Dehydratisierungsmittel und einem Sulfonamid der Formel H&sub2;N-SO&sub2;-R (Formel (V)), worin R
- (a) NH&sub2;, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Phenyloxy,
- (b) Phenyloxy, das mit Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Cyano, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylamino oder Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino substituiert ist, oder
- (c) Phenyl ist, das mit einem oder mehreren elektronenziehenden Substituenten substituiert ist,
- um 5-Cyanophthalid zu erhalten.
- Jedes geeignete Dehydratisierungsmittel kann verwendet werden, und das optimale Mittel kann leicht durch einen Fachmann bestimmt werden. Beispiele für geeignete Dehydratisierungsmittel sind SOCl&sub2;, POCl&sub3;, PCl&sub5;, SOBr&sub2;, POBr&sub3;, PBr&sub5;, SOI&sub2;, POI&sub3;, PI&sub5; und Oxalylchlorid. Bevorzugt wird ein chlorhaltiges Mittel, am meisten bevorzugt SOCl&sub2;, verwendet.
- Der Begriff "elektronenziehender Substituent" soll jeden Substituenten bezeichnen, der ausreichend elektronenziehend ist, um die Reaktion fortschreiten zu lassen, wie Nitro, Cyano, Halogen, Trifluormethyl oder Aminosulfonyl. 3,5-Dinitrophenyl ist ein Beispiel für eine solche Phenylgruppe, die mit elektronenziehenden Substituenten substituiert ist.
- Im erfindungsgemässen Verfahren reagiert das 5-Carboxyphthalid mit dem Dehydratisierungsmittel, um das entsprechende 5-Halogenformylderivat zu bilden, das dann mit dem Sulfonamid der Formel (V) reagiert, um dadurch das 5-Cyanophthalid zu bilden. Während der letzteren Reaktion kann eine katalytische Menge einer Säure notwendig sein. Das 5-Halogenformylderivat kann nach. Wunsch vor der weiteren Reaktion isoliert werden. Jedoch wird die Reaktion bevorzugt als ein Eintopf verfahren ohne Isolierung der 5-Halogenformyl-Zwischenstufe durchgeführt. Bevorzugt schreitet die Reaktion über das 5-Chlorformylphthalid fort.
- Das im Verfahren verwendete Sulfonamid der Formel (V) ist bevorzugt Sulfamid, d. h. eine Verbindung der Formel (V), worin R NH&sub2; ist.
- Die Reaktion wird unverdünnt oder in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt, wie Sulfolan oder Acetonitril. Bevorzugt wird Sulfolan als Lösungsmittel verwendet.
- Daher wird in einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung 5-Carboxyphthalid mit Sulfamid in Gegenwart von SOCl&sub2; in einer Sulfolanlösung umgesetzt.
- Die Reaktion wird bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Wenn Sulfolan als Lösungsmittel verwendet wird, dann wird die Reaktion bevorzugt bei ca. 120 bis 150ºC durchgeführt.
- 5-Cyanophthalid kann in herkömmlicher Weise isoliert werden, z. B. durch Zugabe von Wasser, Filtration und anschliessendes Waschen der Kristalle. Eine weitere Reinigung kann nach Wunsch durch Umkristallisation durchgeführt werden.
- Zweckmässig werden 1,0 bis 2,0 Äquivalente Sulfamid bzw. Dehydratisierungsmittel mit 1,0 Äquivalent 5,0-Carboxyphthalid umgesetzt. Bevorzugt werden 1,0 bis 1,2 Äquivalente Sulfamid verwendet.
- Durch das Verfahren der Erfindung wird 5-Cyanophthalid in hohen Ausbeuten (> ca. 70%) erhalten. Das Verfahren ist viel zweckmässiger als das bekannte Verfahren und verwendet zweckmässigere und günstigere Reaktanden und Bedingungen. Aufgrund der Tatsache, dass das Verfahren ein Eintopfverfahren ist, wird die Kapazität ferner wesentlich erhöht, und entsprechend sind die Kosten wesentlich reduziert.
- Das als Ausgangsstoff verwendete 5-Carboxyphthalid kann durch die in US-PS 3 607 884 oder DE-PS 26 30 927 beschriebenen Verfahren erhalten werden, d. h. durch Umsetzen einer konzentrierten Lösung von Terephthalsäure mit Formaldehyd in flüssigem 303 oder durch elektrochemische Hydrierung von Trimellitsäure.
- Die Erfindung wird ferner durch die folgenden Beispiele erläutert.
- 5-Carboxyphthalid (50 g, 0,28 mol) und Sulfamid (31 g, 0,32 mol) wurden in Sulfolan (150 ml) suspendiert. Thionylchlorid (41 g, 0,34 mol) wurde hinzugegeben, und die Temperatur wurde für 2 Stunden auf 130 bis 140ºC erhöht. Bei ca. 90ºC fand eine Gasentwicklung statt. Die Mischung wurde auf 90ºC abgekühlt und mit Wasser (150 ml) versetzt. Die Temperatur wurde für 15 Minuten auf 85 bis 90ºC gehalten, und dann wurde die Lösung auf 35ºC gekühlt. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit Wasser (250 ml) gewaschen. Die Titelverbindung wurde aus Essigsäure kristallisiert. Ausbeute: 34,5 g, 77%. DSC-Beginn: 203ºC. Reinheit: 98,5% (HPLC, Peakfläche). ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 500 MHz): 5,48 (2H, s), 8,03 (2H, s), 8,22 (1H, s). ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;, 125 MHz): 70,0, 116,1, 188,0, 126,0, 127,5, 129,0, 132,8, 147,7, 169,3.
- Nasses 5-Carboxyphthalid (14 kg, ca. 6,3 kg trocken, 35 mol) wurde in Sulfolan (23,5 kg) suspendiert. Das Wasser wurde durch azeotrope Destillation mit Toluol entfernt. Sulfamid (3,9 kg, 41 mol) und Thionylchlorid (5,8 kg, 48 mol) wurden hinzugegeben, und die Temperatur wurde für 5 Stunden auf 135 bis 140ºC erhöht. Bei ca. 90ºC fand eine Gasentwicklung statt. Die Mischung wurde auf 90ºC abgekühlt und mit Wasser (21,3 kg) versetzt. Die Temperatur wurde für 15 Minuten auf 35 bis 90ºC gehalten, und dann wurde die Lösung auf 35ºC abgekühlt. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit Wasser (14,2 kg) gewaschen. Die Titelverbindung wurde aus Essigsäure kristallisiert. Ausbeute: 3,8 kg, 68%. Reinheit: 99,5% (HPLC, Peakfläche).
- 5-Chlorcarbonylphthalid (24,3 g, 0,124 mol) wurde in Sulfolan (51 g) gelöst. Sulfamid (13,8 g, 0,144 mol) wurde hinzugegeben, und die Temperatur wurde für 3 Stunden auf 135ºC erhöht. Bei ca. 90ºC fand eine Gasentwicklung statt. Die Mischung wurde abgekühlt und mit Wasser (100 g) versetzt. Die Temperatur wurde für 5 Minuten auf 85 bis 90ºC gehalten, und dann wurde die Lösung auf 60ºC abgekühlt. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit Wasser (60 g) und Essigsäure (30 g) gewaschen. Dann wurde die Titel Verbindung im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 19 g, 96%. Reinheit: 98,2% (HPLC, Peakfläche).
Claims (10)
1. Verfahren zur Herstellung von 5-Cyanophthalid:
umfassend die Reaktion von 5-Carboxyphthalid:
mit einem Dehydratisierungsmittel und einem
Sulfonamid der Formel H&sub2;N-SO&sub2;-R (Formel (V)), worin R
(a) NH&sub2;, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Phenyloxy,
(b) Phenyloxy, das mit Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
Cyano, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro,
Amino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino oder Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino
substituiert ist, oder
(c) Phenyl ist, mit einem oder mehreren
elektronenziehenden Substituenten, das substituiert
ist.
2. Verfahren gemäss Anspruch 1, worin das verwendete
Dehydratisierungsmittel SOCl&sub2;, POCl&sub3;, PCl&sub5;, SOBr&sub2;,
POBr&sub3;, PBr&sub5;, SOI&sub2;, POI&sub3;, PI&sub5; oder Oxalylchlorid ist.
3. Verfahren gemäss Anspruch 2, worin das verwendete
Dehydratisierungsmittel SOCl&sub2;, POCl&sub3; oder PCl&sub5; ist,
bevorzugt SOCl&sub2;.
4. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, worin
das verwendete Sulfonamid eine Verbindung der Formel
(V) ist, worin R NH&sub2; ist.
5. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, worin
die Reaktion ohne Isolierung der
5-Halogenformylphthalid-Zwischenstufe durchgeführt
wird.
6. Verfahren gemäss Anspruch 1 oder 5, worin die
Reaktion unverdünnt durchgeführt wird.
7. Verfahren gemäss Anspruch 1 oder 5, worin die
Reaktion in Sulfolan oder Acetonitril durchgeführt
wird, bevorzugt in Sulfolan.
8. Verfahren gemäss Anspruch 5, worin 5-Carboxyphthalid
mit Sulfamid in Gegenwart von SOCl&sub2; in einer
Sulfolanlösung umgesetzt wird.
9. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, worin
die aus der Reaktion von 5-Carboxyphthalid mit
Dehydratisierungsmittel resultierende
5-Halogenformylphthalid-Zwischenstufe isoliert und
dann mit dem Sulfonamid umgesetzt wird.
10. Verfahren gemäss Anspruch 9, worin die Reaktion in
Sulfolan durchgeführt wird.
Applications Claiming Priority (2)
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Publications (2)
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